Роль фосфолипидных мицелл в усилении обратного транспорта холестерина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат наук Кудинов Василий Андреевич

• Кудинов Василий Андреевич
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Кудинов Василий Андреевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Дислипидемия как один из факторов риска развития атеросклероза

1.2 Липопротеины крови и их участие в метаболизме холестерина

1.2.1 Атерогенные липопротеины (Липопротеины низкой и очень низкой плотности)

1.2.2 Антиатерогенные липопротеины (Липопротеины высокой плотности)

1.2.3 Дисфункциональность липопротеинов высокой плотности как фактор риска развития атеросклероза

1.3 Молекулярные механизмы обратного транспорта холестерина

1.3.1 Роль клеточных белков в ОТХ

1.3.1.1 Белки, транспортирущие холестерин (АВСА1, ABСG1, SR-Ы, КРС1, NPC2)

1.3.1.2 Ядерные рецепторы (РРАЯ, LXR)

1.3.2 Роль фосфолипидов в обратном транспорте холестерина

1.3.3 Опыт клинического применения фосфолипидных препаратов

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Реактивы и субстанции

2.2 Опухолевые клеточные линии и штаммы

2.3 Экспериментальные животные

2.4 Биообразцы

2.5 Получение фосфолипидных мицелл и липосом

2.6 Изучение физико-химических свойств фосфолипидных мицелл

2.7 Расчет размера фосфолипидных наночастиц методом молекулярной динамики

2.8 Изучение взаимодействия фосфолипидных мицелл с липопротеинами крови

2.9 Оценка акцепции холестерина из макрофагов липопротеинами высокой плотности

2.10 Оценка влияния фосфолипидных мицелл на гемолиз эритроцитов

2.11 Моделирование гиперлипидемии у кроликов

2.12 Анализ влияния фосфолипидных мицелл на экспрессию генов, вовлеченных в метаболизм холестерина

2.13 Клинические исследования препарата Фосфолиповит

2.14 Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Получение и физико-химические свойства фосфолипидных мицелл

3.1.1 Выбор условий получения фосфолипидных мицелл

3.1.2 Теоретический расчет размера фосфолипидных частиц методом молекулярной динамики

3.1.3 Экспериментальное определение размера фосфолипидных мицелл

3.1.4 Изучение физико-химических свойств фосфолипидных мицелл

3.2 Изучение свойств фосфолипидных мицелл в экспериментах in vitro

3.2.1 Изучение влияния фосфолипидных частиц на гемолиз эритроцитов

3.2.2 Влияние фосфолипидных мицелл на состав ЛВП плазмы крови

3.2.2.1 Изменение соотношения индивидуальных фосфатидилхолинов в ЛВП по данным масс-спектрометрии

3.2.2.2 Взаимодействие фосфолипидных мицелл с липопротеинами плазмы. Оценка влияния размера частиц на фосфолипидирование ЛВП

3.2.3 Влияние фосфолипидных мицелл на антиатерогенные свойства ЛВП

3.2.3.1 Изучение влияния фосфолипидирования на эффективность акцепции холестерина ЛВП из макрофагов

3.2.3.2 Изучение влияния фосфолипидирования ЛВП на экспрессию ABCG1 транспортера в макрофагах

3.3 Антиатерогенное действие фосфолипидных мицелл при экспериментальном атеросклерозе при различных способах введения

3.4 Фосфолипидные мицеллы при пероральном использовании у человека

3.4.1 Изучение безопасности перорального приема фосфолипидных мицелл здоровыми добровольцами

3.4.2 Влияние фосфолипидной терапии на систему липопротеинов плазмы у пациентов с дислипидемией при пероральном приеме фосфолипидных мицелл

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

БЛАГОДАРНОСТИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

ABCG1 - ATP-binding cassette transporter G1

АВСА1 - ATP-binding cassette transporter A1

CE - эфиры холестерина

CETP - cholesterol ester transfer protein

DBD - ДНК связывающий домен

eNOS -эндотелиальная NO-синтаза

EL - эндотелиальная липаза

FC - свободный холестерин

FXR - farnezoid X receptors

HL - печеночная липаза

ICAM-1 - inter-Cellular Adhesion Molecule

IFNy - interferon у

IL-ip - interleukin ip

LBD - лиганд связывающий домен

LCAT- lecithin-cholesterol acyltransferase

LPL - липопротеинлипаза

LXR - liver X receptors

MESA - multi-ethnic study of atherosclerosis

MPO - миелопероксидаза

MSD - membane spanning domain

NBD - nucleotide-binding domain

NPC1 - Niemann-Pick type C1

NPC2 - Niemann-Pick type C2

OSPB - oxysterol-binding protein

PPAR - peroxisome proliferator-activated receptors

PPRE - peroxisome proliferating responsive elements

РМА - phorbol 12-myrictate-13 acetate РМА - phorbol 12-myrictate-13 acetate PLA2- секреторная фосфолипазы А2 PON-1 - параоксоназа 1 RXR - рецептор Х ретиноевой кислоты SAA - serum amyloid A

SCAP -sterol regulatory element binding protein cleavage activating protein SR-B1- scavenger receptor B1

SREBP-1c - sterol regulatory element-binding protein-1c

SSD - sterol-sensing domain

TGF-P - transforming growth factor P

TLR4 -toll-like receptor

TNFa - tumor necrosis factor a

TR - рецептор тиреоидных гормонов

VCAM-1 - vascular cell adhesion molecule

VDR - рецептор витамина D

VLDL - липопротеины очень низкой плотности

АСМ - атомно-силовая микроскопия

АФК - активные формы кислорода

Апо А1 - апопротеин А1

Апо В - апопротеин В

ДЛП - делипидированная плазма

ДПФХ - дипальмитоилфосфатидилхолин

ЖК - жирные кислоты

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ЛВП - липопротеины высокой плотности

ЛЛ - лизолецитин

ЛНП - липопротеины низкой плотности

ЛП - липопротеины

ЛОНП - липопротеины очень низкой плотности

ЛХАТ - лецитин-холестерин-ацилтрансфераза

мЛНП - модифицированные ЛНП

МС - масс-спектрометрия

ОТХ - обратный транспорт холестерина

ОХС - общий холестерин

ПЦР - полимеразная цепная реакция

СМ - сфингомиелин

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

СЭМ -сканирующая электронная микроскопия

ТГ - триглицериды

ФК - фосфатидная кислота

ФЛ - фосфолипиды

ФС - фосфатидилсерин

ФХ - фосфатидилхолин

ХМ - хиломикроны

ХС - холестерин

ЭГ - эссенциальная гипертензия

ЭПР - эндоплазматический ретикулум

ЭХС - эфиры холестерина

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль фосфолипидных мицелл в усилении обратного транспорта холестерина»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности. В настоящее время известно, что повышенный уровень липидов крови - дислипидемия - является одним из факторов риска атеросклероза сосудов и обусловленных им сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [Nelson, 2013]. Несмотря на широкий выбор гиполипидемических лекарственных препаратов, проблема лечения атеросклероза до сих пор окончательно не решена, и ССЗ остаются главной причинной смертности населения [Zullig et al., 2017]. Схема лечения дислипидемии главным образом ориентирована на количественные показатели, характеризующие уровень отдельных фракций ЛП крови, в частности снижение холестерина (ХС) проатерогенных фракций липопротеинов (ЛП) - липопротеинов низкой плотности (ЛНП). При этом антиатерогенные липопротеины высокой плотности (ЛВП) в большей степени рассматриваются клиницистами как вспомогательный прогностический фактор при оценке риска развития атеросклероза. Высокий уровень ХС ЛВП связывают с уменьшением смертности от ССЗ [Miller et al., 1977; Gordon et al., 1989; Assmann & Schulte, 1992; Robins et al., 2001]. Защитное действие ЛВП обеспечивается их участием в целом ряде биологических процессов, среди которых особое значение имеет обратный транспорт ХС (ОТХ). В последние годы были изучены молекулярные механизмы, лежащие в основе ОТХ, открыты мембранные белки-транспортеры, цитоплазматические ферменты и переносчики ХС, транкрипционные факторы, регулирующие метаболизм и транспорт ХС из клеток периферических тканей в печень для последующей экскреции.

Накопленные данные указывают на то, что помимо количественных показателей липидного обмена, не менее важными с точки зрения снижения смертности от ССЗ являются еще и функциональные свойства ЛВП. Поэтому стратегия лечения дислипидемии должна включать не только нормализацию уровня отдельных фракций ЛП, но и нормализовать липидный статус пациента в целом. Эта точка зрения подтверждается результатами клинических исследований на примере ХС ЛВП. Было показано, что лекарственное селективное увеличение только уровня ХС ЛВП не влияет на развитие атеросклероза сосудов и инфаркта миокарда [Rosenson, 2016]. Улучшение функциональности ЛВП может достигаться различными путями, в частности, за счет применения препаратов, влияющих на белковый и липидный состав ЛВП частиц. Если для нормализации белкового состава ЛВП разработано довольно большое количество решений, начиная от введения Апо А1 до применения различных пептидов, то для нормализации липидного состава ЛВП таких решений значительно меньше [Stoekenbroek et al., 2015]. В то же время, согласно данным ряда авторов [Pownall & Ehnholm, 2006, Tchoua et al., 2010], в наибольшей степени за ХС-

акцептирующие свойства ЛВП ответственны локализующиеся в их поверхностном слое фосфолипиды (ФЛ), обладающие множественными метаболическими функциями [Ипато-ва, 2005, Vessby 2000]. Было показано, что обогащение ЛВП фосфолипидами - «фосфоли-пидирование» [Pownall & Ehnholm, 2006] - приводит к повышению способности частиц ЛВП извлекать меченый ХС из предварительно нагруженных им клеток. Проводятся исследования возможностей практической реализации такого подхода. Одним из них может стать применение эссенциальных ФЛ в новых лекарственных формах.

Цель диссертационной работы: исследовать влияние фосфолипидных мицелл на процесс обратного транспорта ХС на 4-х уровнях: липопротеины, клетки, животные, человек.

В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

• Исследовать взаимодействие фосфолипидных частиц с липопротеинами крови

• Оценить влияние фосфолипидных мицелл на холестерин-акцептирующие свойства ЛВП in vitro на макрофагах в культуре клеток

• Исследовать антиатерогенное и гиполипидемическое действие фосфолипидных мицелл in vivo на модели экспериментального атеросклероза

• Исследовать влияние 3х месячного приема препарата на основе фосфолипидных мицелл, Фосфолиповит, на показатели липидного обмена у пациентов с умеренной дисли-пидемией (IIb по Фредриксону).

Научная новизна

Новизна работы заключается в выявлении возможности стимуляции сниженного часто при атеросклерозе обратного транспорта ХС путем воздействия мицелл наноразме-ра, приготовленных из эссенциальных ФЛ. Известно, что эссенциальные ФЛ оказывают влияние на состояние печени и обмен липопротеинов. Предполагается, что одним из механизмов антиатерогенного действия ФЛ является обогащение ЛВП крови полиненасыщенными фосфатидилхолинами, что положительно влияет на их ХС акцептирующие свойства. В свою очередь, акцепция ХС из мембран клеток является первым этапом процесса обратного транспорта ХС, вклад которого в защиту сосудов от атеросклероза доказан большим количеством научных исследований [Yamamoto et al., 2016]. Акцептирующие свойства ЛВП, а не их уровень (выражаемый в виде концентрации ХС ЛВП), как показано в последние годы, является более важным для проявления функций этой фракции ЛП. Так нарушение функциональных свойств ЛВП выявлено у пациентов с атеросклеро-

зом, ИБС, метаболическим синдромом [Rothblat & Phillips, 2010; Bhatt & Rohatgi, 2016; Annema et al, 2016; Khera et al, 2011].

Справедливость данного утверждения во многом подтверждается результатами исследования ингибиторов CETP (Cholesterol ester transfer protein), которые, повышая ХС ЛВП, тем не менее, не снизили смертность от ССЗ. Более того, в некоторых исследованиях смертность даже была выше, что привело к досрочному завершению клинических испытаний [Rosenson et al, 2016].

В ИБМХ ведется многолетняя работа с эссенциальными ФЛ и созданию на их основе лекарственных препаратов и транспортных систем. В результате данных исследований была разработана оригинальная технология получения ФЛ наночастиц, размер которых составляет 20-30 нм [Арчаков, 2010, Ипатова, 2012]. Была сформулирована рабочая гипотеза о возможности применения фосфолипидных мицелл в форме лекарственного препарата «Фосфолиповит» для усиления ОТХ и нормализации липидного обмена и снижения степени атеросклеротического поражения сосудов.

Теоретическая и практическая значимость

- Подтверждена гипотеза о том, что фосфолипидные мицеллы повышают акцепцию

холестерина ЛВП из макрофагов.

- Исследование активности ФЛ мицелл на кроликах с экспериментальным атероскле-

розом выявило выраженное антиатерогенное действие препарата.

- Установлено, что ФЛ мицеллы безопасны при пероральном введении здоровым доб-

ровольцам.

- Исследовано влияние ФЛ мицелл на показатели липидного обмена у пациентов с

умеренной дислипидемией при 3х месячном пероральном применении, и показано

достоверное улучшение липидного профиля под влиянием препарата.

Положения, выносимые на защиту

1. Фосфолипидные мицеллы осуществляют эффективное фосфолипидирование ли-попротеинов высокой плотности

2. Фосфолипидные мицеллы усиливают холестерин-акцептирующие свойства ли-попротеинов высокой плотности

4. Внутривенное и пероральное введение фосфолипидных мицелл оказывает выраженное антиатерогенное и гиполипидемическое действие при экспериментальном моделировании атеросклероза у кроликов

3. Фосфолипидные мицеллы безопасны при пероральном и внутривенном применении у человека

4. Курсовое пероральное применение препарата на основе фосфолипидных мицелл приводит к нормализации липидного обмена у пациентов с умеренной дислипидемией IIb по Фредриксону

Личный вклад автора состоит в выполнении экспериментальных исследований, а также анализе и обобщении полученных результатов. Исследования морфологии и размера фосфолипидных мицелл были проведены совместно с лабораторией Нанобиотехноло-гии ИБМХ, а также при участии Института проблем лазерных и информационных технологий Российской академии наук (ИПЛИТ РАН). Молекулярное моделирование размера фосфолипидных частиц было проведено совместно с лабораторией Структурной биоинформатики ИБМХ. Моделирование экспериментального атеросклероза у кроликов было проведено на базе центральной научно-исследовательской лаборатории Федерального Государственного Бюджетного Образовательного Учреждения Высшего Образования «Приволжский исследовательский медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Клинические исследования препарата Фосфолиповит проводились базе 4-х клинических центров в Москве, Санкт-Петербурге, Нижнем Новгороде и Ярославле. Автор принимал личное участие в проведении исследований биообразцов крови от животных и пациентов (выделение ЛП, биохимические исследования), выполнении клеточных, биохимических и молекулярно-генетических исследований in vitro. Автором проведена обработка и описание полученных результатов, сформулированы положения и выводы. По результатам проведенных исследований автором работы были подготовлены публикации в научных журналах.

Степень достоверности и апробация результатов

Методы диссертации были выбраны и спланированы в полном соответствии с целями и задачами исследований. Достоверность полученных результатов подтверждается использованием адекватных статистических методов, а также проведением повторных серий экспериментов.

Результаты диссертационной работы были представлены на VIII «Московском международном конгрессе «Биотехнология: состояние и перспективы развития» (Россия, Москва, 2015), на конференции молодых ученых ИБМХ (Россия, Москва, 2015), на международной научно-практической конференции «Фосфолипиды», 2016, г. Краснодар, конференции «ЛИПИДЫ ХХ! ВЕКА. ПЕРВАЯ ЧЕТВЕРТЬ». К 100-летию рождения Л.Д.Бергельсона, основателя науки о липидах в России». Москва.

Сведения о публикациях по теме диссертации

Результаты исследований опубликованы в 13 печатных работах, из них 8 статей в журналах из перечня рецензируемых научных журналов ВАК Минобрнауки РФ, 11 тезисов в материалах российских и международных конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа изложена на 109 страницах компьютерного текста и состоит из списка сокращений, введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов и их обсуждения, выводов и списка цитированной литературы. Диссертационная работа содержит 13 таблиц и 25 рисунков. Библиографический указатель включает 211 литературных источников.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Дислипидемия как один из факторов риска развития атеросклероза

Атеросклероз продолжает оставаться проблемой номер один в современной медицине. ССЗ остаются ведущей причиной смертности в мире. По данным Национального центра здоровья США, от ишемической болезни сердца (ИБС) умирает в 86 раз больше людей, чем от эссенциальной гипертензии (ЭГ), хотя у большей части больных гипертонией смерть связана с осложнениями коронарного или мозгового атеросклероза [Шулутко, 2007]. Согласно данным Росстата смертность от ССЗ в России в 2016 году составила 616 на 100 000 населения, а абсолютные потери - около 900 000 человек.

Атеросклероз - это системное заболевание, которое поражает крупные и средние артерии эластического и мышечного типа, и представляет собой совокупность изменений всех слоев сосудистой стенки, в виде локального воспаления, отложения липидов, дисфункции эндотелия, пролиферации и изменений сократимости гладкомышечных клеток, развития фиброзной ткани и кальцификации с последующим стенозом или окклюзией, приводящими к гемодинамическим нарушениям в пораженном сегменте сосуда [Гуревич, 2006].

В развитии атеросклероза принимает участие большое количество факторов риска, среди которых можно выделить хорошо известные клиницистам - артериальную гипер-тензию, ожирение и дислипидемию. Эти факторы напрямую связаны с образом жизни (life stile) ^временного человека, который часто характеризуется повышенным потреблением пищи, богатой углеводами и жирами, курением и низкой физической активностью. Все эти факторы в значительной степени способствуют развитию ССЗ. За прошедший век были внесены существенные дополнения в представления о причинах развития атеросклероза. В настоящее время многофакторный патогенез атеросклероза доказан в ряде популя-ционных, клинических и экспериментальных исследований [Marleau et al., 2014; Remaley et al., 2014]. В то же время этиопатогенетические механизмы атеросклероза остаются все еще окончательно не ясными. Среди таких механизмов выделяют накопление липопроте-инов в интиме сосудов, дисфункция эндотелия, воспалительные и инфекционные заболевания, нарушения антиоксидантной системы (Орехов, 2013)

При этом нарушение липидного обмена, или дислипидемия, рассматривается как один из ключевых патогенетических факторов. Само же заболевание - атеросклероз - по

мнению большинства исследователей напрямую связывается с повышенным уровнем ХС [Salazar et al., 2015].

Моделирование атеросклероза на животных, использованное в начале прошлого века Н.Н.Аничковым, заключалось во введении в рацион кроликов высоких доз ХС. Спустя какое-то время животные погибали в результате закупорки коронарных артерий. Отложения на стенках коронарных артерий содержали сгустки жира, ХС и солей кальция («атероматозные бляшки»), напоминающие атеросклеротические поражения сосудов человека. [Шулутко, 2007]. Именно эти исследования заложили представления о роли ХС в патогенезе атеросклероза сосудов, и легли в основу так называемой «холестериновой теории атерогенеза».

Патогенетическая роль дислипидемии в развитии атеросклероза была впоследствии доказана во многих эпидемиологических исследованиях, в том числе в Фраменгемском клиническом исследовании [Mahmood et al, 2014]. Нарушение обмена ЛП крови приводит к повышению уровня проатерогенных фракций и часто дополняется снижением уровня антиатерогенных ЛП в плазме крови. Считается, что наиболее атерогенной фракцией ли-попротеинов являются липопротеины низкой плотности (ЛНП), которые транспортируют ХС из печени в периферические ткани. Установлено, что снижение уровня ХС липопроте-инов низкой плотности (ХС ЛНП) на 1,0 ммоль/л уменьшает риск сердечно-сосудистых осложнений на 20%, независимо от исходного уровня ХС [Stoekenbroek et al., 2015]. Это связано с тем, что метаболизм ЛПН в организме идет двумя путями. Первый - связывание с Апо В/Е рецепторами печени, клеток надпочечников и периферических клеток, включая гладкомышечные клетки и фибробласты. В норме около 75% ЛНП удаляется из кровеносного русла через рецепторы ЛНП (ЛНПр). После проникновения в клетку частицы ЛНП распадаются и высвобождают свободный ХС. Избыток ХС в клетке подавляет синтез ЛНПр по механизму обратной связи, и, наоборот, при низком уровне внутриклеточного ХС синтез ЛНПр возрастает [Шулутко, 2007]. Альтернативный путь метаболизма ЛНП -окисление. Окисленные формы ЛНП слабо распознаются ЛНПр, но быстро распознаются и захватываются CD36 скэвенджер рецепторами (от англ. scavenger - мусорщик) макрофагов. Этот путь катаболизма не подавляется при возрастании количества внутриклеточного ХС [Шулутко, 2007]. Аккумуляция липидов активирует макрофаги (фенотип M1) и превращает их в пенистые клетки. В интиму мигрируют гладкомышечные клетки, приобретающие пролиферативный фенотип с экспрессией факторов роста и молекул адгезии, что способствует задержке в интиме мигрировавших ранее макрофагов и Т-лимфоцитов [Lawson, 2009]. В условиях накопления в субэндотелиальном пространстве модифицированных ЛНП (мЛНП) вместо усиления гомеостатической функции макрофагов происходит ее ослабление с одновременным повышением воспалительного потенциала клеток.

По-видимому, этот процесс обуславливает трансформацию макрофагов в пенистые клетки, формирующие ядро атеросклеротической бляшки. Взаимодействие с мЛНП существенно усиливает воспалительный потенциал макрофагов и, наоборот - воспалительные стимулы усиливают продукцию макрофагами активных форм кислорода и вызывают усиленное образование мЛНП в сосудистой стенке с формированием «порочного круга» воспалительного ответа [Панасенко и соавт., 2007; Ланкин, 2004; Залесский, 2012].

Процессом, препятсвующим накоплению избытка ХС в сосудах, считается обратный транспорт ХС (ОТХ), который осуществляет другая фракция ЛП - ЛВП. Ранее в ходе эпидемиологических исследований была установлена обратная связь между уровнем ХС ЛВП и риском развития ССЗ [Miller et al., 1977; Gordon et al., 1989; Assmann & Schulte, 1992; Robins et al., 2001]. Снижение ХС ЛВП плазмы ниже 40 мг/дл у мужчин и 50 мг/дл у женщин ассоциировано с высоким риском ССЗ [Barter et al., 2007]. В связи с этим ЛВП рассматриваются как антиатерогенная фракция ЛП. Как уже было сказано выше, антиате-рогенная функция ЛВП заключается в участии этой фракции ЛП в ОТХ. Начальным этапом этого процесса является выход ХС из перегруженных липидами макрофагов сосудистой стенки во внеклеточный акцептор - ЛВП. Акцептирующие свойства ЛВП могут быть нарушены при атеросклерозе [Yamamoto et al., 2016]. Более того, была обнаружена четкая обратная связь между степенью атеросклеротического поражения сосудов и акцептирующей способностью ЛВП, поэтому сегодня акцептирующие свойства ЛВП рассматривается как индекс функционального состояния ЛВП, который имеет большее клиническое значение, чем уровень ХС ЛВП [Yamamoto et al., 2016].

Доказано, что дислипидемия в значительной степени генетически детерминирована. Выявлены множественные значимые генетические локусы, ассоциированные с развитием атеросклероза. Американские учёные Д. Гольдштейн и М. Браун в 1973 году получили нобелевскую премию за открытие ЛНПр, участвующего в катаболизме атерогенных ЛНП. В то же время большое значение для понимания патогенеза и лечения больных с первичными гипертриглицеридемиями имело открытие особенностей метаболизма белка аполипопротеина Е (Апо Е) и мутаций гена липопротеинлипазы [Шулутко, 2007].

Таким образом, атеросклероз - это полиэтиологичное заболевание, в патогенезе которого участвуют алиментарные, аутоиммунные, окислительные, генетические и другие факторы [Залесский, 2008]. Дислипидемия при этом, по-видимому, играет главную роль как в инициации, так и в прогрессировании атеросклеротического процесса. Несмотря на имеющиеся успехи фармакологической коррекции дислипидемии, направленной на нормализацию количественных показателей липидного обмена, таких как ХС ЛНП и тригли-цериды (ТГ), за счет применение статинов и ряда других лекарственных препаратов, до

сих пор не удалось добиться существенного прогресса в области снижения смертности от ССЗ. Поэтому лечение дислипидемии должно быть комплексным и воздействовать на разные патогенетические звенья данного заболевания. Возможно, что усиление антиате-рогенных свойств ЛВП, включая ХС акцептирующие, ангиопротекторные и антиокси-дантные свойства, позволит улучшить результаты лечения и профилактики кардиоваску-лярных расстройств в будущем. Тем не менее, способ усиления функциональных свойств ЛП до сих пор не найден, в связи с чем проведение дальнейших исследований в этой области является актуальной задачей.

1.2 Липопротеины крови и их участие в метаболизме холестерина

1.2.1 Атерогенные липопротеины (Липопротеины низкой и очень низкой плотности)

ЛП очень низкой плотности (ЛОНП) (пре^-липопротеины) и ЛНП (ß-липопротеины) считаются атерогенными фракциями ЛП, а переносимый в их составе ХС получил название «плохого» ХС. ЛОНП секретируются гепатоцитами, в то время как ЛНП образуются за счет липолиза ЛОНП [Thompson, 1989].

По структуре и составу ЛОНП сходны с хиломикронами (ХМ), формирующимися в стенке кишечника при всасывании жиров, но обладают меньшими размерами (диаметр варьирует от 30 до 70 нм) и содержат меньше ТГ, но больше ХС, ФЛ и белка (~50% ТГ, 20% ХС, 20% ФЛ, 10% белки) [Ikonen, 2008]. Белковый компонент представлен смесью Апо С, Апо Е и Апо В100. ЛОНП отличаются от ХМ по двум основным параметрам - месту синтеза и источнику транспортируемых ТГ. ЛОНП образуются главным образом в печени и служат для переноса эндогенных ТГ. Однако, некоторая часть ЛОНП синтезируется в тонком кишечнике, где эти частицы опосредуют реабсорбцию эндогенных жирных кислот (ЖК) и ХС желчи. В результате липолиза, которому подвергаются ЛОНП, образуются частицы меньшего размера - ремнанты ЛОНП, или ЛПП [Маркин и соавт., 2016].

ЛНП - главный из классов ЛП плазмы, переносящих ХС. Эти частицы отличаются от своих предшественников, ЛОНП, значительно более низким содержанием ТГ и присутствием только одного из разнообразных апопротеинов, обнаруживаемых в ЛОНП, а именно Апо В100. Их состав - ~45% ХС, 20% ФЛ, 10% ТГ, 25% белки. [Ikonen, 2008]. Изучение скоростей обмена ЛНП и ЛОНП показывает, что процессы исчезновения ЛОНП и появление ЛНП протекают в плазме синхронно [Маркин и соавт., 2016].

В настоящее время именно ЛНП считаются главной атерогенной фракцией ЛП крови [Yang et al., 2012]. Повышение уровня ЛНП частиц в плазме приводит к их накоплению в сосудистой стенке и сопряжено с целым рядом нежелательных явлений. Аккуму-

ляция ЛНП в интиме сосудов происходит за счет взаимодействия ЛНП с протеогликанами межклеточного вещества. Задерживаясь в интиме, ЛП могут подвергаться различным модификациям, таким как окисление и гликозилирование. Образующиеся в результате мЛНП являются токсичными и играют ключевую роль в развитии воспалительной реакции в стенке сосуда и образовании атеросклеротической бляшки [Mitra et al., 2011]. Дополнительно мЛНП могут индуцировать повреждение эндотелия за счет стимулирования апоптоза эндотелиальных клеток [Yang et al., 2012]. Показано, что мЛНП активно захватываются макрофагами, что приводит к их патологической активации. В результате усиливается секреция провоспалительных медиаторов и молекул адгезии: VCAM-1 (vascular cell adhesion molecule 1), ICAM-1 (inter-Cellular Adhesion Molecule 1) и Р-селектинов. Все это лавинообразно усиливает воспаление в стенке сосуда и стимулирует зарождение и самоподдержание атеромы [Орехов, 2013]. Помимо этого, мЛНП активируют секрецию матриксных металлопротеиназ - ММР9, что может вызвать разрыв фиброзного покрытия атероматозной бляшки [Hagemann et al., 2012].

Таким образом, в настоящее время установлено, что токсические эффекты, индуцированные мЛНП, присутствуют на всех стадиях развития атеросклероза [Mitra et al., 2011].

1.2.2 Антиатерогенные липопротеины (Липопротеины высокой плотности)

Обратное соотношение между риском прогрессирования коронарного атеросклероза и концентрацией в плазме крови ЛВП известно уже около 40 лет, и уровень этих ЛП, измеряемый по концентрации транспортируемого ими ХС, входит в список традиционных клинических показателей. Основным биологическим механизмом антиатерогенного действия ЛВП считают их способность акцептировать ХС из мембран клеток, особенно из макрофагов сосудистой стенки, транспортируя его в печень для катаболизма и препятствуя тем самым образованию пенистых клеток - основы формирующейся атеросклероти-ческой бляшки [Nicholls et al, 2007].

ЛВП (а-липопротеины) являются самыми мелкими среди всех ЛП, их размер составляет от 8 до 12 нм, плотность 1,063 - 1,210 г/мл. ЛВП могут быть фракционированы на отдельные подклассы различными физико-химическими методами. Так, в зависимости от плотности, ЛВП подразделяются на 2 подкласса - ЛВП2 (1.063 - 1.125 г/мл) и ЛВПз (1.125 - 1.21 г/мл) [Havel at al, 1955]. По электрофоретической подвижности оба подкласса одинаковы и соответствуют а-липопротеинам, но ЛВП2 содержит меньше белка, чем ЛВПз и присутствуют в плазме в меньших количествах [Thompson, 1989].

На долю ЛВП приходится 20-30% ХС крови, но именно эти ЛП содержат наибольшее количество белка и ФЛ. В среденем ЛВП состоят на 50% из белков, на 25% из ФЛ, на 15% из ХС и на 5% из ТГ. Свыше 90% белка ЛВП представлено белками Апо А I и А-II, отношение Апо А I: Апо А II равно примерно 3:1 как в ЛВП2, так и в ЛВПз. Считается, что ЛВП служит резервуаром Апо С, поступающего из ХМ и ЛОНП в процессе липолиза [Thompson, 1989]. Впоследствии, с использованием альтернативных методов, были идентифицированы по крайней мере 12 подфракций ЛВП [Asztalos & Brunzell, 2010]. Состав подфракций ЛВП также отличается гетерогенностью (Табл. 1). Недавние протеомные исследования показали, что в состав ЛВП входит более 80 белков [Heinecke 2009; Hoofnagle & Heinecke 2009; Davidsson et al. 2010; Shah et al. 2013]. Так, в составе ЛВП помимо апо-липопротеинов были обнаружены и другие белки, в частности, ферменты, липидоперено-сящие белки, белки острой фазы, белки системы комплемента, ингибиторы протеиназ и др.

Таблица 1.

Состав подфракций ЛВП [Rosenson et al., 2012]

I

Показатель

HDL-

VL HDLib

HDL-L HDL2a

HDL-M HDL3

HDL-S

ТТ1Л T

HDL-VS

HDL3c

Pre-P-HDL

Apo A-I

Плотность, 1063- 1090- 1120- 1150-1180 1180- х х

г/л 1090 1120 1150 1210

Состав, %

ТГ 4 4 3 2 1 0 0

ХС 4 3 2 1 0,1 0,1 0

ЭХС 29 27 25 23 17 0 0

ФЛ 30 33 29 24 16 16 0

Белки 33 34 41 50 66 84 100

Апобелки

Апо А! 3,6 4,1 4,4 3,7 3 1 1

моль/моль

Апо AII 0,8 1,1 1,4 1 0,4 0 0

моль/моль

Другие Аpo С, Apo D, Apo E Аpo С, Apo D х Apo E

В настоящее время роль различных подфракций ЛВП в метаболизме ЛП и в развитии атеросклероза активно исследуется и до конца неизвестна.

Метаболизм ЛВП можно условно разделить на три фундаментальных этапа: образование ЛВП частиц, их созревание и удаление из кровотока ^а^аг et а1., 2015].

Жизненный цикл ЛВП начинается с Апо А1 - основного белка ЛВП, который синтезируется в печени и в тонком кишечнике, в отличие от Апо Е и Апо С, синтез которых происходит преимущественно в печени. Затем Апо А1 секретируется в плазму, где при участии АТФ-зависимого кассетного транспортера АВСА1 (ATP-binding cassette transporter A1) начинается процесс «созревания» частиц ЛВП и включения в их состав ХС и ФЛ (Рис. 1). Взаимодействие Апо А1 с АВСА1 приводит к образованию насцентных (вновь образованных) частиц, имеющих дискоидальную форму и содержащих в своем составе 2-3 молекулы Апо А1. Дальнейшая фосфолипидация частиц, приводит к снижению их сродства к АВСА1 и переключает их на взаимодействие с другим транспортером -АВСG1 (ATP-binding cassette transporter G1) [Duong et al, 2006]. Чрезвычайная важность взаимодействия Апо А1 с АВСА1 для его фосфолипидации подтверждается полным отсутствием ЛВПз и ЛВП2 в плазме животных и пациентов с генетическим дефектом гена АВСА1 (болезнь Танжера). В крови таких пациентов присутствуют только пре-Р-ЛВП частицы - то есть слабо липидированные ("lipid poor") [Asztalos & Brunzell, 2010]. Общая схема биогенеза ЛВП приведена на рисунке 1.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кудинов Василий Андреевич, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Abe-Dohmae S., Ikeda Y., Matsuo M. et al. Human ABCA7 supports apolipoprotein- mediated release of cellular cholesterol and phospholipid to generate high density lipoprotein. //J. Biol. Chem.

- 2004 - V.279, P.604-611.

2. Agarwala A.P., Rodrigues A., Risman M. High-density lipoprotein (HDL) phospholipid content and cholesterol efflux capacity are reduced in patients with very high HDL cholesterol and coronary Disease. //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2015 - V.35, №6 - P.1515-1519.

3. Akerele O.A., Cheema S.K. Fatty acyl composition of lysophosphatidylcholine is important in atherosclerosis. //Med Hypotheses. - 2015 - V.85, № 6 - P.754-760.

4. Al-Jarallah A., Trigatti B.L. A role for the scavenger receptor, class B type I in high density lipoprotein dependent activation of cellular signaling pathways. //Biochim. Biophys. Acta - 2010 -V.1801, № 12 - P.1239-1248.

5. Alwaili K., Bailey D., Awan Z. et al. The HDL proteome in acute coronary syndromes shifts to an inflammatory profile. //Biochim. Biophys. Acta. - -2012 - V 1821, №3 - P.405-415.

6. Annema W., von Eckardstein A. Dysfunctional high-density lipoproteins in coronary heart disease: implications for diagnostics and therapy. // Transl. Res. - 2016 - V.173. - P.30-57.

7. Arakawa R., Hayashi M., Remaley A.T. et al. Phosphorylation and stabilization of ATP binding cassette transporter A1 by synthetic amphiphilic helical peptides. //J Biol Chem. - 2004- V.279, № 8

- P.6217-6220.

8. Arakawa R., Hayashi M., Remaley A.T. et al. Phosphorylation and stabilization of ATP binding cassette transporter A1 by synthetic amphiphilic helical peptides. //J.Biol.Chem. - 2004 - V.279, №8

- P.6217-6220.

9. Assmann G., Schulte H. Relation of high-density lipoprotein cholesterol and triglycerides to incidence of atherosclerotic coronary artery disease (the PROCAM experience). Prospective Cardiovascular Münster study. // Am J Cardiol. - 1992 - V.70, №7 - P.733-737.

10. Asztalos B. F., Brunzell J. The Kinetics and Remodeling of HDL Particles: Lessons from Inborn Errors of Lipid Metabolism. In book "High Density Lipoproteins, Dyslipidemia, and Coronary Heart Disease" (E. J. Schaefer, Ed.) NY, Springer New York, - 2010- P. 33-44.

11. Auboeuf D., Rieusset J., Fajas L. et al. Tissue distribution and quantifi cation of the expression of mRNAs of peroxisome proliferator-activated receptors and liver X receptor-alpha in humans: no alteration in adipose tissue of obese and NIDDM patients. //Diabetes - 1997 - V.46 - P.1319-1327.

12. Barter P., Gotto A.M., LaRosa J.C., Maroni J. et al. HDL cholesterol, very low levels of LDL cholesterol, and cardiovascular events. //N. Eng. J. Med. - 2007 - V.357 - P.1301-1310.

13. Berger J.P., Akiyama T.E., Meinke P.T. PPARs: therapeutic target for metabolic diseases. //Trends. Pharmacol. Sci. - 2005 - V.26, P.244-251.

14. Besler C., Luscher T.F., Landmesser U. Molecular mechanisms of vascular effects of high-density lipoprotein: alterations in cardiovascular disease. // EMBO Mol. Med. -2012- V.4,№.4, -P.251-268.

15. Bhatt A., Rohatgi A. HDL cholesterol efflux capacity: cardiovascular risk factor and potential therapeutic target. // Curr atheroscler rep. 2016 - V.18.:2.

16. Bouhassani M. El., Gilibert S., Moreau M. et al. Cholesteryl ester transfer protein expression partially attenuates the adverse effects of SR-BI receptor deficiency on cholesterol metabolism and atherosclerosis. //J. Biol. Chem. - 2011 -V. 286, № 19 - P.17227-17238.

17. Bouhassani M.El., Gilibert S., Moreau M. et al., Cholesteryl ester transfer protein expression partially attenuates the adverse effects of SR-BI receptor deficiency on cholesterol metabolism and atherosclerosis. //J. Biol. Chem. -2011 - V.286, №19 - P.17227-17238.

18. Bouhlel M.A., Derudas B., Rigamonti E.et al. PPARgamma activation primes human monocytes into alternative m2 macrophages with anti-inflammatory properties. //Cell .Metab. - 2007 - V.6 -P.137-143.

19. Brunham LR, Kruit JK, Iqbal J, Fievet C. et al. Intestinal ABCA1 directly contributes to HDL biogenesis in vivo. //J Clin Invest. - 2006 - V.116, № 4 - 1052-1062.

20. Calpe-Berdiel L., Rotllan N., Palomer X. et al. Direct evidence in vivo of impaired macrophag-especific reverse cholesterol transport in ATP-binding cassette transporter A1-deficient mice. //Biochim. Biophys. Acta. -2005 - V.1738 - P.6-9.

21. Camont L., Lhomme M., Rached F. et al. Small, dense high-density lipoprotein-3 particles are enriched in negatively charged phospholipids: relevance to cellular cholesterol efflux, antioxidative, antithrombotic, anti-inflammatory, and antiapoptotic functionalities. //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2013 - V.33, №12 - P. 2715-2723.

22. Cavigiolio G., Shao B., Geier E.G. et al. The interplay between size, morphology, stability, and functionality of high-density lipoprotein subclasses. //Biochemistry - 2008 - V.47 - P.4770-4779.

23. Chansela P., Goto-Inoue N., Zaima N. et al. Composition and localization of lipids in penafus merguiense ovaries during the ovarian maturation cycle as revealed by imaging mass spectrometry. //PLoS One. - 2012 - V.7, №3 - e33154.

24. Chawla A., Boisvert W.A., Lee C.H. et al. PPAR gamma-LXR-ABCA1 pathway in macrophages is involved in cholesterol efflux and atherogenesis. //Mol. Cell. - 2001 - V.7, №1 - P.161-171.

25. Chen M., Beaven S., Tontonoz P. Identifi cation and characterization of two alternatively spliced transcript variants of human liver X receptor alpha. //J. Lipid Res.- 2005 - V.46 - P.2570-2579/

26. Chiang J.Y., Kimmel R., Stroup D. Regulation of cholesterol 7a-hydroxylase gene (CYP7A1) transcription by the liver orphan receptor (LXRa). //Gene - 2001 - V.262- - P.257-265.

27. Chinetti G., Lestavel S., Bocher V. et al. PPAR-alpha and PPARgamma activators induce cholesterol removal from human macrophage foam cells through stimulation of the ABCA1 pathway. //Nat. Med. - 2001 - V.7 - P.53-58.

28. Chinetti G., Lestavel S., Fruchart J.C.et al. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha reduces cholesterol esterification in macrophages. //Circ. Res. - 2003 -V.92, №2 - 212-217.

29. Chinetti-Gbaguidi G., Rigamonti E., Helin L. et al. Peroxisome proliferator-activatedreceptor alpha controls cellular cholesterol trafficking in macrophages. //J. Lipid Res. - 2005 - V.46, №12 -P.2717-2725.

30. Costet P., Luo Y., Wang N., Tall A.R.: Sterol-dependent transactivation of the ABC1 promoter by the liver X receptor/retinoid X receptor. //J. Biol. Chem. - 2000 - V.275 - P.28240-28245.

31. Dashti M., Kulik W., Hoek F. et al. A phospholipidomic analysis of all defined human plasma lipoproteins. //Sci. Rep. - 2011 - 1, 139.

32. Davidson W.S., Rodrigueza W.V., Lund-Katz S.et al. Effects of acceptor particle size on the efflux of cellular free cholesterol. //J Biol Chem. -1995 - V.270 - P.17106-17113.

33. Davidsson P., Hulthe J., Fagerberg B., Camejo G. Proteomics of apolipoproteins and associated proteins from plasma high-density lipoproteins. //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010- V.30, №2, - P.156-163.

34. Duong P.T., Collins H.L., Nickel M. et al. Characterization of nascent HDL particles and micro-particles formed by ABCA1-mediated efflux of cellular lipids to apoA-I. //J. Lipid Res. - 2006 -V.47 - P.832-843.

35. Duval C., Touche V., Tailleux A. Niemann-Pick C1 like 1 gene expression is downregulated by LXR activators in the intestine. //Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006 - V.340, 1259-1263.

36. Edwards P.A., Kennedy M.A., Mak P.A. LXRs; oxysterol-activated nuclear receptors that regulate genes controlling lipid homeostasis. //Vascul. Pharmacol. - 2002 - V.38 - P.249-256.

37. Fang C., Yoon S., Tindberg N. Hepatic expression of multiple acute phase proteins and down-regulation of nuclear receptors after acute endotoxin exposure. //Biochem. Pharmacol. - 2004; - V.67

- P.1389-1397.

38. Favari E., Calabresi L., Adorni M.P. et al. Smalldiscoidal pre-beta1 HDL particles are efficient acceptors of cell cholesterol via ABCA1 and ABCG1. //Biochemistry -2009 - V.48 - P.11067-11074.

39. Feng B., Tabas I. ABCA1-mediated cholesterol efflux is defective in free cholesterol-loaded macrophages. Mechanism involves enhanced ABCA1 degradation in a process requiring full NPC1 activity. //J. Biol. Chem. - 2002 - V.277, № 45 - P.43271-43280.

40. Fielding C.J., Fielding P.E. Molecular physiology of reverse cholesterol transport. //J. Lipid Res. -1995 - V.36 - P.211-228.

41. Fournier N., Atger V., Cogny A. et al. Analysis of the relationship between triglyceridemia and HDL-phospholipid concentrations: consequences on the efflux capacity of serum in the Fu5AH system. //Atherosclerosis. -2001 - V.157, № 2 - P.315-323.

42. Fournier N., Paul J.L., Atger V. et al. HDL phospholipid content and composition as a major factor determining cholesterol efflux capacity from Fu5AH cells to human serum. //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1997 - V.17, №11 - P.2685-2689.

43. Frikke-Schmidt R., Nordestgaard B.G., Schnohr P., Tybj^rg-Hansen A. Single nucleotide polymorphism in the low-density lipoprotein receptor is associated with a threefold risk of stroke: a case-control and prospective study. //Eur. Heart J. - 2004 - V.25, №11 - P.943-951.

44. Glomset J.A. The plasma lecithin: cholesterol acyltransferase reaction. //J Lipid Res. -1968 - V.9

- P.155-167.

45. Gordon D.J., Probstfield J.L., Garrison R.J. et al. High-density lipoprotein cholesterol and cardiovascular disease. Four prospective American studies. //Circulation. - 1989 - V.79, №1 - P.8-15.

46. Grefhorst A., Elzinga B.M., Voshol P.J et al. Stimulation of lipogenesis by pharmacological activation of the liver X receptor leads to production of large, triglyceride-rich very low density lipoprotein particles. J. Biol. Chem., 2002; 277: 34182-34190

47. Gundermann K-J. The essential phospholipids as a membrane therapeutic. Polish Section of European Society of Biochemical. Pharmacology, Institute of Pharmacology and Toxicology, Medical Academy. Szczecin. 1993.

48. Gundermann K-J., Kuenker A., Kuntz E., Drozdzik M. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases. //Pharmacol. Rep. - 2011 - V.63, №3 - P.643-659.

49. Gursky O. Structural stability and functional remodeling of high-density lipoproteins. //FEBS Lett. - 2015 - V.589, P.2627-2639.

50. Hafiane A., Genest J. HDL, Atherosclerosis, and Emerging Therapies. //Cholesterol, - 2013 -V.2013. Article ID 891403, 18 pages. doi:10.1155/2013/891403.

51. Hagemann C., Anacker J., Ernestus R.I., Vince G.H. A complete compilation of matrix metallo-proteinase expression in human malignant gliomas. //World J. Clin. Oncol. - 2012 - V.3, № 5 -P.67-79.

52. Hajj Hassan H., Blain S., Boucher B. et al. Structural modification of plasma HDL by phospholipids promotes efficient ABCA1-mediated cholesterol release. //J. Lipid Res. - 2005 - V.46, №7 -P.1457-1465.

53. Havel R. J. Hunninghake D.B, Illingworth D.R et al. Lovastatin (mevinolin) in the treatment of heterozygous familial hypercholesterolemia: A multicenter study. //Ann. Intern. Med. - 1987 -V.107, №5, P.609-615.

54. Havel R.J., Eder H.A., Bragdon J.H. The distribution and chemical composition of untracentrif-ugally separated lipoproteins in human serum. //J Clin Invest. -1955 - V.34 - P.1345-1353.

55. Heinecke J. W. The HDL proteome: a marker and perhaps mediator of coronary artery disease. //J. Lipid Res.- 2009 - V.50, supplement, S167-171.

56. Hergene G., Onat A., Sari I. Serum total and high-density lipoprotein phospholipid levels in a population-based study and relationship to risk of metabolic syndrome and coronary disease. //Angiology - 2008; - V.59, № 1 - P.26-35..

57. Heurtault B. Physico-chemical stability of colloidal lipid particles //Biomaterials. - 2003 - V.24. - P.4283-4300.

58. Hiebl V., Ladurner A., Latkolik S., Dirsch V.M. Natural products as modulators of the nuclear receptors and metabolic sensors LXR, FXR and RXR. //Biotechnol. Adv. - 2018- Mar 13. doi: 10.1016/j.biotechadv.2018.03.003. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 29548878.

59. Hoang A., Murphy A. J., Coughlan M. T. et al. Advanced glycation of apolipoprotein A-I impairs its anti-atherogenic properties. //Diabetologia. - 2007 - V.50, №8, - P.1770-1779. 2007.

60. Hong C., Tontonoz P. Liver X receptors in lipid metabolism: opportunities for drug discovery. //Nat. Rev. Drug Discov. - 2014 - V.13, №6 - P.433-444.

61. Hoofnagle A. N. and Heinecke J. W. Lipoproteomics: using mass spectrometry-based prote-omics to explore the assembly, structure, and function of lipoproteins. //J. Lipid Res. -2009 - V.50, №10 - P.1967-1975.

62. Ikonen E. Cellular cholesterol trafficking and compartmentalization.//Nat.Rev.Mol.Cell Biol.-2008 -V.9, №2 - P.125-138.

63. Illter A., Tusun E., Besli F., Sezen H. Current hyperlipidemia therapy based on Adult Treatment Panel (ATP) IV. // Eur. J. Health Sci. - 2016 - V.2, №1. - P.15-19.

64. Israelachvili J.N., Mitchell D.J., Ninham B.W. Theory of self-assembly of hydrocarbon am-phiphiles into micelles and bilayers. //J. Chem. Soc., Faraday Trans. 2, - 1976 - V.72 - P.1525-1568.

65. Ivan-Charvet L., Ranalletta M., Wang N. et al. Combined deficiency of ABCA1 and ABCG1 promotes foam cell accumulation and accelerates atherosclerosis in mice. //J. Clin. Invest. - 2007 -V.117 - P.3900-3908.

66. Ivan-Charvet L., Wang N., Tall A.R. Role of HDL, ABCA1, and ABCG1 transporters in cholesterol efflux and immune responses. //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2010 - V.30 - P.139-143.

67. Janowski B.A., Willy P.J., Devi T.R. et al. An oxysterol signalling pathway mediated by the nuclear receptor LXR alpha. Nature - 1996 - V.383 - P.728-731.

68. Jian B., de la Llera-Moya M., Royer L., Rothblat G.H. et al. Modification of the cholesterol efflux properties of human serum by enrichment with phospholipid. //J. Lipid Res. - 1997 - V.38 -P.152-162.

69. Jiang X.C., Beyer T.P., Li Z. et al. Enlargement of high density lipoprotein in mice via liver X receptor activation requires apolipoprotein E and is abolished by cholesteryl ester transfer protein expression. //J. Biol. Chem. - 2003 - 278 - P.49072-49078.

70. Joseph S.B., Laffitte B.A., Patel P.H et al. Direct and indirect mechanisms for regulation of fatty acid synthase gene expression by liver X receptors. //J. Biol. Chem. - 2002 - V.277 - P.11019-11025.

71. Khera A.V., Cuchel M., de la Llera-Moya M., Rodrigues A. et al. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis. //N. Engl. J. Med. -2011 - V.364, №2. - P.127-135.

72. Khera A.V., Rader D.J. Cholesterol efflux capacity: full steam ahead or a bump in the road? //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2013 - V.33 - P.1449-1451.

73. Kita T., Kume N., Minami M., et al. Role of oxidized LDL in atherosclerosis. //Ann. N Y Acad. Sci. - 2001 - V.947 - P.199-205.

74. Kontush A., Chapman M. J. Antiatherogenic function of HDL particle subpopulations: focus on antioxidative activities.// Curr. Opin. Lipidol. - 2010 - V.21, № 4, -. P.312-318.

75. Kostara C.E., Papathanasiou A., Psychogios N. et al. NMR-based lipidomic analysis of blood lipoproteins differentiates the progression of coronary heart disease. //J. Proteome Res. - 2014 -V.13, № 5 - P.2585-2598.

76. Kostner G.M., Marth E., Pfeiffer K.P., Wege H. Apolipoproteins AI, AII and HDL phospholipids but not Apo-B are risk indicators for occlusive cerebrovascular disease. //Eur Neurol. - 1986 -V.25 № 5 - P.346-354.

77. Kunz F., Pechlaner C., Erhart R.et al. HDL and plasma phospholipids in coronary artery disease. Arterioscler. Thromb. - 1994 - V.14, №7 - P.1146-1150.

78. Lawson C., Wolf S. ICAM-1 signaling in endothelial. // Pharmacol. Rep. - 2009 - V.61, №1 - P. 22-32.

79. Lefebvre P., Chinetti G., Fruchart J., Staels B. Sorting out the roles of PPAR alpha in energy metabolism and vascular homeostasis. //J. Clin. Invest. - 2006 - V.116 - P.571-580.

80. Lewis G.F., Rader D.J. New insights into the regulation of HDL metabolism and reverse cholesterol transport. //Circ. Res. - 2005 - V96, - P.1221-1232.

81. Li G., Gu H.M., Zhang, D.W. ATP-binding cassette transporters and cholesterol translocation. //IUBMB Life. -2013 -V.65, №6 - P.505-512.

82. Li Y., Bolten C., Bhat B.G., Woodring-Dietz J., Li S., Prayaga S.K., Xia C., Lala D.S.: Induction of human liver X receptor alpha gene expression via an autoregulatory loop mechanism. Mol. Endocrinol., 2002; 16:506-514

83. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. //Circulation, - 2002 -V.105 - P.1135-1143.

84. Lill R., Kispal G. ABC transporters in mitochondria. In book "ABC proteins from bacteria to man." Eds. Holland B., Cole S.., Kuchler K., Higgins C.F. Academic Press. - 2003 - P.515-531.

85. Lindgren F.T. Preparative ultracentrifugal laboratory procedures and suggestions for lipoprotein analysis. In book "Analysis of lipids and lipoproteins." Perkins E.G. (ed.) American Oil Chemists. Society, Champaign, III - 1975 - P 204-224.

86. Liu J.P. New functions of cholesterol binding proteins. Mol. Cell Endocrinol. - 2009 - V.303 -P.1-6.

87. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)). //Method. Methods. - 2001 - V.25, №4 - P.402-408.

88. Lu R., Arakawa R., Ito-Osumi C. et al. ApoA-I facilitates ABCA1 recycle/accumulation to cell surface by inhibiting its intracellular degradation and increases HDL generation. //Arterioscler. Thromb. Vasc .Biol. - 2008 - V.28 - P.1820-1824.

89. Ma L., Dong F., Zaid M., Kumar A., Zha X. ABCA1 protein enhances Toll-like receptor 4 (TLR4)-stimulated interleukin-10 (IL-10) secretion through protein kinase A (PKA) activation. //J Biol Chem. - 2012 - V.287 V.48, 40502-40512.

90. Mabuchi H., Nohara A., Inazu A. Cholesteryl ester transfer protein (CETP) deficiency and CETP inhibitors.//Mol. Cells, -2014 - V.37, №11 - P.777-784.

91. Mackey R.H., Greenland P. et al. High-density lipoprotein cholesterol and particle concentrations, carotid atherosclerosis, and coronary events: MESA (multi-ethnic study of atherosclerosis). //JACC. -2012 - V.60, № 6 - P. 508-516.

92. Mahmood S.S., Levy D., Vasan R.S., Wang T.J. The framingham heart study and the epidemiology of cardiovascular disease: a historical perspective.// Lancet. - 2014 - V.383 - P.999-1008.

93. Marcil V., Delvin E., Sane A.T., Tremblay A., Levy E. Oxidative stress influences cholesterol efflux in THP-1 macrophages: role of ATPbinding cassette A1 and nuclear factors. //Cardiovasc. Res. - 2006 - V.72 - P.473-482.

94. Marleau S., Mellal K., Huynh D.N., Ong H. Potential peptides in atherosclerosis therapy.// Front Horm. Res. - 2014 - V.43 - P.93-106.

95. Masson D., Jiang X.C., Lagrost L., Tall A.R. The role of plasma lipid transfer proteins in lipoprotein metabolism and atherogenesis. //J. Lipid Res. - 2009 - 50 S - 201-206.

96. Miller N.E., Thelle D.S., Forde O.H., Mjos O.D.The troms0 heart-study. High-density lipoprotein and coronary heart-disease: a prospective case-control study. //Lancet. - 1977 - V.1 - P.965-968.

97. Mitra S., Goyal T., Mehta J.L. Oxidized LDL, LOX-1 and atherosclerosis. //Cardiovasc Drugs Ther. - 2011 - V.25, № 5 - P.419-429.

98. Mitro N., Mak P.A., Vargas L. The nuclear receptor LXR is a glucose sensor. //Nature. - 2007 -V.445 - P.219-223.

99. Miyazaki O, Ogihara J, Fukamachi I, Kasumi T. Evidence for the presence of lipid-free mono-molecular apolipoprotein A-1 in plasma. //J. Lipid Res. - 2014 - V.55, № 2 - P.:214-225.

100.Morgantini C., Meriwether D., Baldi S. et al. HDL lipid composition is profoundly altered in patients with type 2 diabetes and atherosclerotic vascular disease. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. -2014 - V.24, № 6 - 594-599.

101.Movva R., Rader D.J. Laboratory assessment of HDL heterogeneity and function. //Clin. Chem. -2008 - V.54 - P.788-800.

102.Nagle J.F. Area/lipid of bilayers from NMR. //Biophys. J. - 1993 - V.64, №5 - P.1476-1481.

103.Nagy L., Tontonoz P.,.Alvarez J.G. Oxidized LDL regulates macrophage gene expression through ligand activation of PPARy. //Cell - 1998 - V.93 - P.229-240.

104.Navab M., Hama S. Y., Hough G. P., Subbanagounder G.et al. A cell-free assay for detecting HDL that is dysfunctional in preventing the formation of or inactivating oxidized phospholipids. //J. Lipid Res.- 2001 - V.42, №8 - P.1308-1317.

105.Nelson R.H. Hyperlipidemia as a Risk Factor for Cardiovascular Disease. // Prim. Care. - 2013 -V.40, №1. - P.195-211.

106.Nicholls S.J.., Nissen S.E. New targets of high-density lipoprotein therapy. //Curr Opin Lipidol. -2007 - V18 - P.421-426.

107.Norato G.D. Established and emerging approaches for the management of dyslipidaemia, Scien-tifica - 2012 -V.2012 Article ID 482423.

108.0hgami N., Ko D.C., Thomas M. et al. Binding between the Niemann-Pick C1 protein and a photoactivatable cholesterol analog requires a functional sterol-sensing domain. //Proc. Nat.l Acad. Sc.i U S A. - 2004 - V.101 - P.12473-12478.

109.0lkkonen V.M., Li S. Oxysterol-binding proteins: sterol and phosphoinositide sensors coordinating transport, signaling and metabolism. //Prog. Lipid. Res. - 2013 - V.52 - P.529-538.

110.Oram J.F. Tangier disease and ABCA1.// Biochim. Biophys. Acta -2000 - V.1529 - P.321-330.

111.Oram J.F., Heinecke J W. ATP-binding cassette transporter A1: a cell cholesterol exporter that protects against cardiovascular disease. //Physiol. Rev. - 2005 - V.85, №4 - p.1343-1372.

112.Paavola T., Kuusisto S., Jauhianen M. Impaired hdl2-mediated cholesterol efflux is associated with metabolic syndrome in families with early onset coronary heart desease and low hdl-cholesterol level.//PLoS One.- 2017 -V.12, №2 - e0171993.

113.Panousis C.G., Evans G., Zuckerman S.H. TGF-beta increases cholesterol efflux and ABC-1 expression in macrophage-derived foam cells: opposing the effects of IFN-gamma. //J. Lipid Res. -2001 - V.42 - P.856-863.

114.Panousis C.G., Zuckerman S.H. Interferon-gamma induces downregulation of Tangier disease gene (ATP-binding-cassette transporter 1) in macrophage-derived foam cells. //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2000 - V.20.-.P.1565-1571.

115.Panzenboeck U., Kratzer I., Sovic A. Regulatory effects of synthetic liver X receptor- and perox-isome-proliferator activated receptor agonists on sterol transport pathways in polarized cerebrovascu-lar endothelial cells. //Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2006- - V.3 - P.1314-1329.

116.Phillips M.C. Molecular mechanisms of cellular cholesterol efflux. //J. Biol. Chem. - 2014 -V.289, №35 - P.24020-24029.

117.Phillips M.C., Johnson W.J., Rothblat G.H. Mechanisms and consequencesof cellular cholesterol exchange and transfer. //Biochim. Biophys. Acta. - 1987 - V.906 - P.223-276.

118.Pownall H.J., Ehnholm C. Enhancing reverse cholesterol transport: the case for phosphatidylcholine therapy. //Curr. Opin. Lipidol. - 2005 - V.16, № - P.265-268.

119.Pownall H.J., Ehnholm C. The unique role apolipoprotein A-I in HDL remodeling and metabolism. //Curr. Opin. Lipidol. -2006 - V.17 - P.209-213.

120.R. B. Hildebrand, B. Lammers, I. Meurs et al., "Restoration of high-density lipoprotein levels by cholesteryl ester transfer protein expression in scavenger receptor class B Type i (SR-BI) knockout mice does not normalize pathologies associated with SR-BI deficiency," Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 30, no. 7, pp. 1439-1445, 2010.

121.Rached F., Lhomme M., Camont L. et al. Defective functionality of small, dense HDL3 subpopulations in ST segment elevation myocardial infarction: Relevance of enrichment in lysophosphati-dylcholine, phosphatidic acid and serum amyloid A. //Biochim. Biophys. Acta. - 2015 - V.1851, № 9 - P.1254-1261.

122.Rea P.A., Li Z.S., Lu Y.P. et al. From vacuolar GS-X pumps to multispecific ABC transporters. //Annu. Rev. Plant Physiol Plant Mol Biol. -1998 - V.49 - P.727-760.

123.Remaley A.T., Shamburek R.D., Amar M. The new ACC/AHA cardiovascular risk guidelines: impact and controversies.// Clin Chem. - 2014 - V.60, №11 - P. 1365-1367.

124.Repa J.J., Berge K.E., Pomajzl C. Regulation of ATP-binding cassette sterol transporters ABCG5 and ABCG8 by the liver X receptors a and p. //J. Biol. Chem. - 2002 - V.277 - P.18793-18800.

125.Repa J.J., Mangelsdorf D.J. The role of orphan nuclear receptors in the regulation of cholesterol homeostasis. //Annu. Rev. Cell Dev. Biol. - 2000 - V.16 - P.459-481.

126.Repa J.J., Turley S.D., Lobaccaro J.A. et al. Regulation of absorption and ABC1-mediated efflux of cholesterol by RXR heterodimers. //Science- - 2000 V.289 - P.1524-1529.

127.Rigamonti E., Helin L., Lestavel S. Liver X receptor activation controls intracellular cholesterol trafficking and esterification in human macrophages. //Circ. Res. - 2005 - V.97 - P.682-689.

128.Robins S.J,. Collins D., Wittes J.T. et al. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events: VA-HIT: a randomized controlled trial. // JAMA. - 2001 - V. 285, №12 -P.1585-1591.

129.Rosenson R. The high-density lipoprotein puzzle: Why classic epidemiology, genetic epidemiology, and clinical trials conflict? // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2016 -V.36, №5. - P.777-782.

130.Rosenson R.S., Brewer H.B., Davidson W.S. et al. Cholesterol efflux and atheroprotection advancing the concept of reverse cholesterol transport. //Circulation - 2012 - V.125, № 15 - P.1905-1919.

131.Rothblat G. H., de la Llera-Moya M., Atger V. et al. Cell cholesterol efflux: integration of old and new observations provided new insights. //J. Lipid Res. - 1999 - V.40 - P.781-796.

132.Rothblat G.H., Phillips M.C. High-density lipoprotein heterogeneity and function in reverse cholesterol transport.// Curr. Opin. Lipidol. - 2010 - V.21. - P.229-238.

133.Rotllan N., Ribas V., Calpe-Berdiel L. et al. Overexpression of human apolipoprotein A-II in transgenic mice does not impair macrophage-specific reverse cholesterol transport in vivo. //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005 - V.25 - e128-e132.

134.Rye K.A., Bursill C.A., Lambert G. et al. The metabolism and antiatherogenic properties of HDL. //J. Lipid Res. -2009- 50 S -195-200.

135.Rye K.A., Duong M.N. Influence of phospholipid depletion on the size, structure, and remodeling of reconstituted high density lipoproteins. //J. Lipid Res. - 2000 - V.41, №10 - P.1640-1650.

136.Rye K.A., Ong K.L. HDL function as a predictor of coronary heart disease events: time to reassess the HDL hypothesis? //Lancet Diabetes Endocrinol. - 2015 - V.3, №7 - P.488-489.

137.Sabin J., Prieto G, Ruso J.M. et al. Size and stability of liposomes: a possible role of hydration and osmotic forces. //Eur. Phys. J. E. Soft Matter. - 2006 - V.20 - P.401-408.

138.Salazar J., Olivar L.C., Ramos E. Bermudez V. et al. Dysfunctional high-density lipoprotein: an innovative target for proteomics and lipidomics.// Cholesterol. - 2015 - V.2015 - ID 296417.

139.Sankaranarayanan S., Oram J.F., Asztalos B.F. et al. Effects of acceptor composition and mechanism of ABCG1-mediated cellular free cholesterol efflux. //J. Lipid Res. -2009 - V.50 - P.275-284.

140.Schmitz G., Langmann T., Heimerl S. Role of ABCG1 and other ABCG family members in lipid metabolism. //J Lipid Res. - 2001 - V.42, №10 - P.1513-1520.

141.Shah A.S., Tan L., Long J.L., Davidson W.S. Proteomic diversity of high density lipoproteins: our emerging understanding of its importance in lipid transport and beyond. //J. Lipid Res. - 2013 -V.54, № 10, - P.2575-2585.

142.Singaraja R.R., Kang M.H., Vaid K. et al. Palmitoylation of ATP-binding cassette transporter A1 is essential for its trafficking and function. //Circ Res. -2009 - V.105 - P.138-147.

143.Small D.M., Shipley G.G. Physical-chemical basis of lipid deposition in atherosclerosis. //Science - 1974 -V.185, №4147 - P.222-229.

144.Staels B., Dallongeville J., Auwerx J. et al. Mechanism of action of fibrates on lipid and lipoprotein metabolism. //Circulation - 1998 - V.98 - P.2088-2093.

145.Stahlman M., Fagerberg B., Adiels M. Dyslipidemia, but not hyperglycemia and insulin resistance, is associated with marked alterations in the HDL lipidome in type 2 diabetic subjects in the DIWA cohort: impact on small HDL particles. //Biochim. Biophys. Acta - 2013 - V.1831, № 11 -P.1609-1617.

146.Steinberg D. Low density lipoprotein oxidation and its pathobiological significance. //J. Biol. Chem. - 1997 - V.272 - P.20963-20966.

147.Stoekenbroek R.M., Stroes E.S., Hovingh G.K. in: Handbook of experimental pharmacology, High Density Lipoproteins (A.Eckardstein and D.Kardassis eds), Springer. - 2015 - V.224. -P.633-643.

148.Sun Y., Hao M., Luo Y., et al. Stearoyl-CoA desaturase inhibits ATP-binding cassette transporter A1-mediated cholesterol efflux and modulates membrane domain structure. //J. Biol. Chem. -2003 - V.278 - 5813-5820.

149.Tabet F., Rye K-A. High-density lipoproteins, inflammation and oxidative stress. //Clin. Sci. -2009 - V.116 - P.87-98.

150.Tall A.R. Cholesterol efflux pathways and other potential mechanisms involved in the atheropro-tective effect of high density lipoproteins. //J. Internal Med. - 2008 - V.263.- P.256-273.

151.Tall R., Costet P., Wang N. Regulation and mechanisms of macrophage cholesterol efflux.//J. Clin. Invest. -2002 - V.110, № 7 - P.899-904

152.Tanaka M., Dhanasekaran P., Nguyen D. et al. Contributions of the N- and C-terminal helical segments to the lipid-free structure and lipid interaction of apolipoprotein A-I. //Biochemistry. - 2006 - V.45, №34 - P.10351-10358.

153.Tarling E.J., Edwards P.A. ATP binding cassette transporter G1 (ABCG1) is an intracellular sterol transporter. //Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2011 - V.108 - P.19719-19724.

154.Tchoua U., Gillard B. K., Pownall H.J. HDL superphospholipidation enhances key steps in reverse cholesterol transport. //Atherosclerosis. - 2010 - V.209. - P.430-435.

155.Thompson G. R. A handbook of hyperlipidaemia. London, Current Science, 1989.

156.Thuahnai S.T., Lund-Katz S., Dhanasekaran P. et al. SR-BI-mediated cholesteryl ester selective uptake and efflux of unesterified cholesterol: influence of HDL size and structure. //J. Biol. Chem. -2004 - V.279 - P.12448-12455.

157.Tobin K.A., Ulven S.M., Schuster G.U. Liver X receptors as insulin-mediating factors in fatty acid and cholesterol biosynthesis. //J. Biol. Chem. - 2002 - V.277 - P.10691-10697.

158.Tontonoz P., Spiegelman B.M. Fat and beyond: the diverse biology of PPARgamma. //Annu. Rev. Biochem. - 2008 - V.77 - P.289-312.

159.Torhovskaya T.J., Khalilov E.M., Kaliman M.A. et al. Phosphatidilcholine (Polyenphasphatidil-choline /PPC): Effect on Cell Membranes and Transport of cholesterol. Archakov A.I., Gunderemann K-J. Eds. Bingen / Rhein. - 1989 - P.99-110.

160.Trigatti S., Rizvi A. Scavenger receptor class B type I in high-density lipoprotein metabolism, atherosclerosis and heart disease: Lessons from gene-targeted mice.//Biochemical. Society Transactions. -2004 - V.32 - P.116-120.

161.Triolo M., Annema W., Boer J.F. et al. Simvastatin and bezafibrate increase cholesterol efflux in men with type 2 diabetes. //Eur. J. Clin. Invest. - 2013 - V.44 - P.240-248.

162.van Eck M., Bos I.S., Kaminski W.E. et al. Leukocyte ABCA1 controls susceptibility to atherosclerosis and macrophage recruitment into tissues. //Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 2002 -V.99 -P.6298-6303.

163.van Eck, M. Singaraja RR, Ye D et al. Macrophage ATP-binding cassette transporter A1 overexpression inhibits atherosclerotic lesion progression in lowdensity lipoprotein receptor knockout mice. //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2006 - V 26 - P. 929-934.

164.Vedhachalam C., Duong P.T., Nickel M. et al. Mechanism of ATP-binding cassette transporter A1-mediated cellular lipid efflux to apolipoprotein A-I and formation of high density lipoprotein particles. //J Biol Chem. - 2007 - V.282 - P.25123-25130.

165.Venkateswaran A., Repa J.J., Lobaccaro J.M.et al. Human white/murine ABC8 mRNA levels are highly induced in lipid-loaded macrophages. A transcriptional role for specifi c oxysterols. //J. Biol. Chem. - 2000 - V.275 - P.14700-14707.

166.Voight F., Peloso M., Orho-Melander M. et al. Plasma HDL cholesterol and risk ofmyocardial infarktrion: a mendelian randomisaton study. //Lancet, - 2012 - V.380, №9841 - P.572-580.

167.Voloshyna I., Reiss A.B. The ABC transporters in lipid flux and atherosclerosis. //Prog Lipid Res. - 2011 - V.50, № 3 - P.213-224.

168.von Eckardstein A., Nofer J.-R., Assmann G. High density lipoproteins and apolipoproteins. Role of cholesterol efflux and reverse cholesterol transport. //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. -2001 - V.21 - P.13-27.

169.Wang M.D., Franklin V., Marcel Y.L. In vivo reverse cholesterol transport from macrophages lacking ABCA1 expression is impaired. //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2007 - V.27 P.1837-1842.

170.Wang T.D., Chen W.J., Lin J.W. et al Efficacy of fenofibrate and simvastatin on endothelial function and inflammatory markers in patients with combined hyperlipidemia: relations with baseline lipid profiles. //Atherosclerosis - 2003- V.170 - P.315-323.

171.Wang X, Collins HL, Ranalletta M, et al. Macrophage ABCA1 and ABCG1, but not SR-BI, promote macrophage reverse cholesterol transport in vivo. J. Clin. Invest. - 2007 - V.117 - P.2216-2224.

172.Wang Y., Kurdi-Haidar B., Oram J.F. LXR-mediated activation of macrophage stearoyl-CoA desaturase generates unsaturated fatty acids that destabilize ABCA1. //J. Lipid Res. - 2004 - V.45, № 5 - P.972-980.

173.Whitehead S., de Beer M. C., Steel D. M. et al. Identification of novel members of the serum amyloid A protein superfamily as constitutive apolipoproteins of high density lipoprotein //J. Biol. Chem. - 1992 - V.267, №6 - P.3862-3867.

174.Wójcicka G., Jamroz-Wisniewska A., Horoszewicz K. et al. Liver X receptors (LXRs). Part I: structure, function, regulation of activity, and role in lipid metabolism. Postepy Hig Med Dosw (Online). - 2007 - V.61 - 736-759.

175.Woodward C., Majors R. The HPLC preparative scale-up of soybean phospholipids. Agilent Technologies, Inc., Wilmington April 28, 2005.

176.Wróblewska M., Czyzewska M., Wolska A.. Apo A-II participates in HDL-liposome interaction by the formation of new pre-P mobility particles and the modification of liposomes. //Biochim. Bio-phys. Acta. - 2010 - V.1801, №12 - P.1323-1329.

177.Wróblewska M., Kortas-Stempak B., Szutowicz A., Badzio T. Phospholipids mediated conversion of HDLs generates specific apoA-II pre-beta mobility particles. //J. Lipid Res. - 2009 - V.50, №4 - P.667-675.

178.Wroblewski J. M., Jahangiri A., Ji A. et al.Nascent HDL formation by hepatocytes is reduced by the concerted action of serum amyloid A and endothelial lipase. //J. Lipid Res. - 2011 -V.52, № 12 -P.2255-2261.

179.Yamamoto S., Narito I., Kotany K. The macrophage and its related cholesterol efflux as a HDL function index in atherosclerosis. //Clin.Chim.Acta. - 2016 - V.457 - P.117-122.

180.Yancey P.G., Kawashiri M.A., Moore R. et al. In vivo modulation of HDL phospholipid has opposing effects on SR-BI- and ABCAl-mediated cholesterol efflux. //J. Lipid Res. - 2004 - V.45, №2 - P.337-346.

181.Yang H, Mohamed A.S.S., Zhou S. Oxidized low density lipoprotein, stem cells, and atherosclerosis. //Lipids Health Dis. - 2012 - V.11, 85. doi:10.1186/1476-511X-11-85.

182.Yu J.G., Javorschi S., Hevener A.L. et al. The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetic subjects. //Diabetes - 2002 - V.51 - P.2968-2974.

183.Yu X.H., Jiang N., Yao P.B. NPC1, intracellular cholesterol trafficking and atherosclerosis. //Clin. Chim. Acta - 2014 - V.429 - P.69-75.

184.Zarubica A., Trompier D., Chimini G. ABCA1, from pathology to membrane function. //Pflugers Arch. - 2007 - V.453, № 5 - P.569-579.

185.Zhang J.R., Coleman T., Langmade S.J. et al. Niemann-Pick C1 protects against atherosclerosis in mice via regulation of macrophage intracellular cholesterol trafficking. //J. Clin. Invest. -2008 -V..118 - P.2281-2290.

186.Zhang Y., Repa J.J., Gauthier K., Mangelsdorf D.J.: Regulation of lipoprotein lipase by the oxys-terol receptors, LXRa and LXRb. //J. Biol. Chem. 2001, V.276 - P.43018-43024.

187.Zheng L., Settle M., Brubaker G. et al., Localization of nitration and chlorination sites on apolipoprotein A-I catalyzed by myeloperoxidase in human atheroma and associated oxidative impairment in ABCA1-dependent cholesterol efflux from macrophages. //J. Biol. Chem. - 2005 -V.280, №1 - P.38-47.

188.Zimetti F., Weibel G.K., Duong M., Rothblat G.H. Measurement of cholesterol bidirectional flux between cells and lipoproteins. //J.Lipid Res. - 2006 - V.47 - ,P.605-613.

189.Арчаков А.И., Нанобиотехнологии в медицине: нанодиагностика и нанолекарства, Биомедицинская химия, 2010, том: 56(1), 7-25.

190.Гуревич В. С. Современные представления о патогенезе атеросклероза.// Болезни сердца и сосудов. - 2006 - Т.1, № 4. - С.4-7.

191.Залесский В.Н. Аутоиммунные и иммуновоспалительные процессы при атеросклерозе, его нутриентопрофилактика и терапия //В монографии Залесский В.Н., Гавриленко Т.И. Этюды современной иммунологии и иммунонутриентологии. К, Вшол, 2008.

192.Ипатова О.М. Фосфоглив: механизм действия и применение в клинике. Изд. ГУ НИИ биомедицинской химии РАМН, Москва, 2005.

193.Ипатова О.М., Медведева Н.В., Арчаков А.И., Григорьев А.И., Трансляционная медицина - путь от фундаментальной биомедицинской науки в здравоохранение, Вестник РАМН, 2012, том:(6), стр:57-65.

194.Маркин С.С., Ольбинская Л.И., Торховская Т.И. Фосфолипидная терапия атеросклероза. М, Белый Ветер, 2016.

195.Орехов А.Н. Атеросклероз. Молекулярно-клеточные механизмы атерогенеза человека. Антиатеросклеротическая терапия. Изд-во Palmarium Academic Publishing, Германия, - 2013 -C.544.

196.Руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств» (под редакцией А.Н.Миронова). М, Гриф и К, 2012, Часть 1., С.944.

197.Шулутко Б.И., Макаренко С.В. Стандарты диагностики и лечения внутренних болезней. СПб, ЭЛБИ-СПБ, 2007.

198.Основы гистологии с гистологической техникой / О.В. Волкова, Ю.К. Елецкий. - М.: Медицина, 1984. - 304 с.

199.Стрекалова О.С. Фосфолипидные наночастицы: получение, характеристика, использование для транспорта лекарств в организме. Автореферат дисссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук, Москва, 2010.- 24 с.

200.Yu Nie, Li Ji, Hong Ding, Li Xie, Li Li, Bin He, Yao Wu, Zhongwei Gu. Cholesterol Derivatives Based Charged Liposomes for Doxorubicin Delivery: Preparation, In Vitro and In Vivo Charac-terization.Theranostics, 2012; 2(11):1092-1103. doi: 10.7150/thno.4949

201.Панасенко О.М., Сергиенко В.И. Свободнорадикальная модификация липопротеинов крови и атеросклероз // Биол. мембраны. - 1993. - Т. 10, № 4. - С. 341-381.

202.Панасенко О.М., Чеканов А.В., Арнхольд Ю., Сергиенко В.И., Осипов А.Н., Владимиров Ю.А. Образование свободных радикалов при распаде гидропероксида в присутствии миелопе-роксидазы или активированных нейтрофилов. Биохимия. 2005. Т. 70. №9. С. 1209-1217.

203.Панасенко О.М., Вахрушева Т.В., Власова И.И., Чеканов А.В., Баранов Ю.В., Сергиенко В.И. Роль опосредованной миелопероксидазой модификации липопротеинов крови человека в развитии атеросклероза. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2007. Приложение 2. С. 57-60.

204.Ланкин В.З., Тихазе А.К., Беленков Ю.Н. «Антиоксиданты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra» Кардиология, 2004, 2, 72-81

205.Greenwood, R; Kendall, K (1999). "Electroacoustic studies of moderately concentrated colloidal suspensions". Journal of the European Ceramic Society. 19 (4): 479-488.

206.Low, H., Hoang, A., Sviridov, D. Cholesterol Efflux Assay. J. Vis. Exp. (61), e3810, doi:10.3791/3810 (2012).

207.Yvan-Charvet L, Wang N, Tall AR. Role of HDL, ABCA1, and ABCG1 transporters in cholesterol efflux and immune responses. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010 Feb;30(2):139-43. doi: 10.1161/ATVBAHA.108.179283. Epub 2009 Oct 1. Review. PubMed PMID: 19797709; PubMed Central PMCID: PMC2812788.

208.0ut R, Hoekstra M, Habets K, Meurs I, de Waard V, Hildebrand RB, Wang Y,Chimini G, Kui-per J, Van Berkel TJ, Van Eck M. Combined deletion of macrophage ABCA1 and ABCG1 leads to massive lipid accumulation in tissue macrophages and distinct atherosclerosis at relatively low plasma cholesterol levels. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008 Feb;28(2):258-64. Epub 2007 Nov 15. PubMed PMID: 18006857.

209.Yvan-Charvet L, Ranalletta M, Wang N, Han S, Terasaka N, Li R, Welch C, Tall AR. Combined deficiency of ABCA1 and ABCG1 promotes foam cell accumulation and accelerates atherosclerosis in mice. J Clin Invest. 2007 Dec;117(12):3900-8. PubMed PMID: 17992262; PubMed Central PMCID: PMC2066200.

210.Yvan-Charvet L, Welch C, Pagler TA, Ranalletta M, Lamkanfi M, Han S, Ishibashi M, Li R, Wang N, Tall AR. Increased inflammatory gene expression in ABC transporter-deficient macrophages: free cholesterol accumulation, increased signaling via toll-like receptors, and neutrophil infiltration of atherosclerotic lesions. Circulation. 2008 Oct 28;118(18):1837-47. doi: 10.1161/CIRCULATI0NAHA.108.793869. Epub 2008 Oct 13. PubMed PMID: 18852364; PubMed Central PMCID: PMC2756536.

211.Залесский, В. Н. Инфламмагенная модуляция липидной сигнализации в макрофагах сосудистой стенки при атеросклерозе и его таргетная нутриентопрофилактика / В. Н. Залесский. -С.29-39.

БЛАГОДАРНОСТИ

Автор хотел бы выразить глубокую благодарность за неоценимую помощь на всех этапах выполнения диссертационной работы научному руководителю, ведущему научному сотруднику лаборатории фосфолипидных нанолекарств и транспортных систем ИБМХ, д.б.н. Татьяне Ивановне Торховской, заведующей отделом нанолекарств ИБМХ, д.б.н. Ольге Михайловне Ипатовой, старшему научному сотруднику лаборатории фосфолипидных нанолекарств и транспортных систем ИБМХ, к.б.н. Тамаре Станиславовне Захаровой.

Автор выражает искреннюю благодарность ведущему научному сотруднику лаборатории биосинтеза белка, к.б.н. Галине Евгеньевне Морозевич за помощь в организации клеточных работ для оценки акцепции холестерина из макрофагов.

Автор выражает благодарность заведующему лабораторией структурной биоинформатики отдела биоинформатики ИБМХ, д.б.н. Александру Владимировичу Веселовскому за проведение биоинформационных исследований.

Автор выражает благодарность сотрудникам лаборатории нанобиотехнологии ИБМХ под руководством д.б.н. Юрия Дмитриевича Иванова за помощь в проведении атомно-силовой микроскопии фосфолипидных мицелл.

Автор выражает искреннюю благодарность за проведение масс- спектрометрического анализа образцов заведущему лаборатории масс- спектрометрической метаболомной диагностики ИБМХ, д.б.н. Петру Генриевичу Лохову и коллективу сотрудников лаборатории.

Автор выражает благодарность заведующей центральной научно-исследовательской лаборатории Федерального Государственного Бюджетного Образовательного Учреждения Высшего Образования «Приволжский исследовательский медицинский университет» МЗ РФ Ирине Васильевыне Мухиной за помощь в проведении исследований антиатерогенного и гипо-липидемического действия фосфолипидных мицелл на кроликах с экспериментальнымс атеросклерозом.

Автор выражает огромную благодарность ведущему научному сотруднику лаборатории клинической липидологии отдела проблем атеросклероза ФГБУ "НМИЦ Кардиологии" Минздрава России, к.м.н. Марине Юрьевне Зубаревой за помощь в проведении сбора клинического материала от пациентов, а также в статистической обработке результатов биохимических исследований образцов крови пациентов с дислипидемией.

Автор выражает глубокую блгодарность научному руководителю ИБМХ, д.б.н., академику Александру Ивановичу Арчакову, а также заместителю директора ИБМХ по научно-клиническим вопросам, д.м.н. Сергею Сергеевичу Маркину за ценные практические замечания, помощь в подготовке рукописей.