Роль факторов роста в дифференцировке фибробластов при постинфарктной репаративной регенерации миокарда тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.02, кандидат наук Каня, Олег Витославович

• Каня, Олег Витославович
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Каня, Олег Витославович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Обозначения и сокращения

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материал и методы, использованные в исследовании

3.1. Характеристика исследованного патологоанатомического материала

3.2. Моделирование ишемического повреждения миокарда

3.3. Морфологические и морфометрические исследования

3.4. Иммуногистохимические исследования

3.5. Имму но флюоресцентные исследования

3.6. Методы статистического анализа

Глава 3. Результаты собственных исследований

3.1. Анализ экспрессии маркеров дифференцировки фибробластов при инфаркте миокарда

3.2. Морфометрический анализ влияния факторов роста на фибробластическую фазу воспаления при экспериментальном инфаркте миокарда

3.3. Неоангиогенез в условиях измененной концентрации факторов роста при экспериментальном инфаркте миокарда

3.4. Влияние факторов роста на состояние процессов окислительного фосфорилирования при экспериментальном инфаркте миокарда

3.5. Влияние факторов роста на репарацию и ремоделирование миокарда

в зоне ишемического повреждения

3.6. Влияние изменения уровня факторов роста на апоптоз в зоне формирования постинфарктного кардиосклероза

Заключение

Выводы

Список использованных источников

ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

aHTnFGF- антитела к фибробластическому фактору роста;

aHTiiVEGF - антитела к вазоэндотелиальному фактору роста;

ИМ - инфаркт миокарда;

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз;

a-SMA - гладкомышечный актин а;

CD (cluster designation) - маркер клеточной поверхности;

Col 1А1 - коллаген 1А1;

CTGF - фактор роста соединительной ткани;

EGF (epidermal growth factor) - эпидермальный фактор роста;

ERK - киназа, регулируемая внеклеточными сигналами;

ЕТ - эндотелии;

FGF (fibroblast growth factor) - фибробластический фактор роста; FGF1 - кислый фибробластический фактор роста; FGF2 - основной фибробластический фактор роста; IGF (insulin-like growth factor) — инсулинподобный фактор роста; IL-6 - интерлейкин 6;

HMGB1 - белок из группы ядерных негистоновых белков HMG;

JNK - киназа N-концевой части фактора транскрипции Jun;

GM-CSF - колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов;

LSP (Lymphocyte-specific protein) — лимфоцитспецифический протеин;

МАРК - митогенактивируемая протеинкиназа;

ММР - матриксная металлопротеаза;

OxPhos - окислительное фосфорилирование;

PDGF - тромбоцитарный фактор роста;

РКС - фосфокиназа С;

PLC - фосфолипаза С;

PLD - фосфолипаза D;

SAPK - активируемая стрессом протеинкиназа; STAT - -активатор транскрипции;

TGF (transforming growth factor) — трансформирующий фактор роста; TNF-a - фактор некроза опухоли альфа; TLR4 - толл-подобный рецептор 4;

VEGF (vasoendothelial growth factor) - вазоэндотелиальный фактор роста.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль факторов роста в дифференцировке фибробластов при постинфарктной репаративной регенерации миокарда»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Увеличение среднего возраста населения привело к тому, что заболевания, сопровождающиеся нарушением кровоснабжения тканей, такие как атеросклероз и его варианты в виде ишемической болезни сердца и инсультов головного мозга, стали одной из наиболее актуальных проблем медицины. Эти заболевания являются ведущей причиной инвалиди-зации и смертности населения в развитых странах. Несмотря на определенные успехи в профилактике и лечении ишемических повреждений органов, в том числе и сердца, проблема все еще далека от разрешения [Avezum А. et al., 2005, Fox К. et al.,2006].

Изучение процессов репаративной регенерации миокарда и попытки управления этим процессом являются одними из основных научных направлений медико-биологических исследований в связи с высоким уровнем заболеваемости инфарктом миокарда, а также с быстрым развитием и прогресси-рованием сердечной недостаточности у лиц, перенесших инфаркт миокарда.

Репаративные процессы в миокарде после перенесенного инфаркта обусловливают так называемое постинфарктное ремоделирование миокарда, для которого характерны развитие крупноочагового или диффузного мелкоочагового кардиосклероза и, как правило, гипертрофическое ремоделирование кардиомиоцитов. Изучению структурных основ и молекулярно-биоло-гических механизмов постинфарктного ремоделирования миокарда посвящено большое количество работ [Вихерт A.M., 1974; Митин К.С., 1974; Нагор-нев В.А., 1977; Непомнящих JLM., 1991; Автандилов Г.Г. и др., 1984; Park Т.-S. et al., 2008; Wende A.R. et al., 2012]. В то же время следует отметить, что каждое десятилетие появляются новые подходы к исследованию механизмов регуляции репаративных процессов в миокарде и новые подходы к их стимуляции, что имеет большое практическое значение.

В последние годы достигнуты значительные успехи в разработке методов восстановления поврежденной мышцы сердца с использованием достижений клеточных биотехнологий. Однако серьезная проблема заключается в том, что естественная репарация поврежденного миокарда происходит преимущественно за счет быстрого развития соединительнотканного рубца, который после своего формирования крайне медленно подвергается трансфор-

мации и существенно замедляет (или делает невозможным) восстановление контрактильной способности поврежденного миокарда [ChinM.T., Murry С.Е.,2012].

В то же время ранее проведенными в Научном центре реконструктивной и восстановительной хирургии СО РАМН и Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии СО РАМН исследованиями была показана возможность активного влияния на развитие рубцовой ткани в очаге постинфарктного кардиосклероза, а также пролиферативный потенциал кардиомиоцитов и эндотелиоцитов при изменении в крови и миокарде уровня таких факторов роста, как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и основной фактор роста фибробластов (FGF2) [Шурыгин М.Г. и др., 2007; Дремина H.H., Шурыгин М.Г., 2008; Дремина H.H. и др., 2009]. В этих исследованиях были изучены возможности индукции регенераторных реакций миокарда в постинфарктный период и установлены основные морфоге-нетические эффекты фактора роста эндотелия сосудов и имплантированных в мышцу сердца клеток мононуклеарной фракции костного мозга [Ларионов П.М. и др., 2009; Непомнящих Л.М. и др., 2009, 2010].

С учетом данных о неоднородности популяции клеток фибробластиче-ского ряда, а также способности клеток мезенхимального происхождения при наличии определённых стимулов менять направление дифференцировки [Мао Q. et al., 2013], представляется актуальным исследование соотношения популяций клеток фибробластического ряда и их синтетических потенций при подобных воздействиях. Это позволит лучше понять механизмы репарации миокарда после инфаркта при естественном течении и при изменении уровня регуляторных пептидов из группы ростовых факторов.

Цель исследования - изучить взаимосвязь дифференцировки фибробластов и репаративной регенерации миокарда в постинфарктный период с концентрацией в крови факторов роста FGF2 и VEGF.

Задачи исследования:

1. Определить роль в развитии постинфарктного кардиосклероза резидентных и гематогенных клеток-предшественников фибробластов.

2. Изучить соотношение различных форм клеток фибробластического ряда на разных стадиях репарации при инфаркте миокарда.

3. Определить роль основного фактора роста фибробластов и VEGF в

дифференцировке клеток фибробластического ряда и их синтетической активности в процессе репарации при инфаркте миокарда.

4. Исследовать связь неоангиогенеза в зоне инфаркта миокарда с количественными изменениями пула клеток фибробластического ряда.

Научная новизна. Определен вклад резидентных и циркулирующих клеток-предшественников фибробластов в развитие репаративной регенерации миокарда в постинфарктный период. Впервые показано, что наряду с резидентными фибробластами повышение уровня фактора роста эндотелия сосудов обусловливает миграцию в очаг поражения гематогенных клеток-предшественников фибробластов с фенотипом С034+СБ45+, которые в качестве источников пластического материала способствуют репарации зоны инфаркта миокарда.

Впервые исследован процесс постинфарктной репарации миокарда с точки зрения популяционной динамики клеток фибробластического ряда. Установлено, что дифференцировка фибробластов в области формирования постинфарктного кардиосклероза в фиброкласты стимулируется при повышенном уровне УЕвК Дифференцировка в неактивные фиброциты нарушается как при уменьшении, так и при увеличении уровня факторов роста фибробластов и эндотелия сосудов, при этом активные клетки подвергаются кас-паз-зависимому апоптозу.

Впервые изучена синтетическая активность клеток фибробластического ряда (экспрессия проколлагена и матриксной металлопротеазы) в области развития крупноочагового кардиосклероза при разных уровнях ростовых факторов. Продемонстрировано значительное усиление процесса ремодели-рования формируемого рубца при увеличении уровня факторов роста, особенно УЕОР.

На основании исследования уровня продукции эндотелина и состояния системы окислительного фосфорилирования выявлены новые патогенетические механизмы регуляции обеспечения трофики в зоне репаративной регенерации, связанные с уровнем стимуляции тирозинкиназных рецепторов УЕОР. Установлено значительное повышение продукции эндотелина при высоком уровне УЕОР. Гиперпродукция эндотелина при отсутствии гладкомы-шечных клеток в сосудах грануляционной ткани способна поддерживать повышенный объемный кровоток в области репарации за счет известного меха-

низма повышенной выработки N0 при связывании эндотелина ЕТВ рецепторами.

Разработан способ патоморфологического определения давности наступления инфаркта миокарда, основанный на оценке динамики клеточной и внеклеточной локализации матриксной металллопротеиназы в зоне ишеми-ческого повреждения.

Теоретическая и практическая значимость. Теоретическая значимость работы определяется получением новых знаний о роли факторов роста фибробластов и эндотелия сосудов в реализации фибробластической фазы репарации при инфаркте миокарда, регуляции синтетической функции фибробластов и изменении соотношений между пулами активных синтезирующих фибробластов, фиброкластов и фиброцитов. Большое значение имеет выявление повышенной продукции эндотелина и связанной с ним высокой активности системы окислительного фосфорилирования, что позволяет с учетом известных фактов о эффектах эндотелина предложить патогенетический механизм поддержания высокого уровня процессов энергообеспечения в области репаративной регенерации.

Установление факта наличия в зоне репарации при повышенном уровне вазоэндотелиального фактора роста плюрипотентных мезенхимальных клеток костномозгового происхождения, способных дифференцироваться, в том числе, и в кардиомиоцитарном направлении, открывает дополнительные перспективы разработки новых способов оптимизации репаративных процессов при инфаркте миокарда.

Для патологоанатомической практики важное значение имеет разработка способа определения давности инфаркта миокарда, основанная на оценке распределения матриксной металлопротеазы внутри клеток и во внеклеточном матриксе в зоне инфаркта миокарда.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1.При естественном течении инфаркта миокарда и при снижении концентрации факторов роста - РОБ2 или УЕОБ - основным источником пластического материала для репаративного процесса являются резидентные фибробласты. При повышении уровня циркулирующего фактора роста эндотелия сосудов в зону формирования постинфарктного кардиосклероза в дополнение к резидентным клеткам мигрируют костномозговые клетки-

предшественники фибробластов.

2. Локализация и уровень экспрессии матриксной металлопротеазы ММР9 в зоне репарации позволяет определять давность инфаркта миокарда, в том числе и в случае рецидивирующего течения и повторных инфарктов миокарда.

3. Изменение естественной динамики факторов роста приводит к нарушению процесса трансформации фибробластов в фиброциты, с преимущественной их элиминацией путем апоптоза.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на международной конференции «International Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology» (Новосибирск, 2010); международной научной конференции «Проблемы экологии: чтения памяти проф. М.М.Кожова» (Иркутск, 2010); международной конференции «OZBI02010 combined conferences» (Melbourne, 2010); международной конференции «Ге-нетична i регенеративна медицина: проблеми та перспективи» (Кшв, 2010); международном конгрессе «Asian Congress on Biotechnology» (Shanghai, 2011); ежегодных научно-практических конференциях Иркутского отделения Российского общества патологоанатомов (Иркутск, 2010, 2011, 2012, 2013), конференциях Иркутского областного патологоанатомического бюро (2013, 2014), межлабораторной научной конференции в ФГБУ Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 2014).

Внедрение результатов исследований. В рамках выполнения диссертационной работы разработан оригинальный способ патоморфологического определения давности наступления инфаркта миокарда (патент RU 2518333 от 06 декабря 2012 г. «Способ патоморфологического определения давности наступления инфаркта миокарда»; опубл. 10.06.2014 Бюл. № 16).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 6 в ведущих рецензируемых научных журналах по списку ВАК.

1. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., Каня О.В. Факторы роста как индукторы ангиогенеза// Проблемы экологии: чтения памяти проф. М.М.Кожова: Тезисы докл. междунар. научн. конф. - Иркутск, 2010. - С. 347.

2. Shurygin M.G., Shurygina I.A., Dremina N.N., Kanya O.V. Regulatory

effects of fibroblast and vasoendothelial growth factors in experimental myocardial infarction // International Conference on Bioinformatics of Genome Regulation and Structure/Systems Biology (BGRS/SB-2010) in Novosibirsk, Russia, 20-27 June 2010.

http://conf.nsc.ru/files/conferences/BGRSSB2010/abstracts/6532/6533/Shurygin_f gf_NSC_2010.doc

3. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., Каня O.B. Динамика плотности рецепторов к фактору роста фибробластов при экспериментальном инфаркте миокарда // Сибирский медицинский журнал. - 2010. - № 2. - С. 20-22.

4. Shurygin M.G., Shurygina I.A., Dremina N.N., Kanya O.V. Cardioprotective effect of vasoendothelial growth factor at myocardial infarction // OZBI02010 combined conferences. - Melbourne, 2010. - P. 219.

5. Shurygin M.G., Dremina N.N., Shurygina I.A., Kanya O.V. Modulation of postinfarction cardiosclerosis by changes of FGF2 and VEGF level in early stages of myocardial infarction // Asian Congress on Biotechnology. - Shanghai, 2011.-P. 238.

6. Шурыгина И.А., Шурыгин М.Г., Аюшинова Н.И., Каня O.B. Фиб-робласты и их роль в развитии соединительной ткани // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2012. - Т. 110, № 3. - С. 8-12.

7. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., Дремина Н.Н., Каня О.В. Экспрессия эндотелина при экспериментальном инфаркте миокарда в условиях измененной концентрации фибробластического и вазоэндотелиального факторов роста // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. -2013. - № 1 (89). - С. 125-129.

8. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., Дремина Н.Н., Каня О.В. Мат-риксная металлопротеаза 9 и ремоделирование при инфаркте миокарда // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2013. -№ 2-1 (90). - С. 138-141.

9. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., Дремина Н.Н., Каня О.В. Прекон-диционирование как защита от ишемического повреждения миокарда // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2013. -№2-2 (90).-С. 206-210.

10. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., Дремина Н.Н., Каня О.В. Ангиоге-нез как адаптивный механизм при ишемии // Бюллетень Восточно-

Сибирского научного центра СО РАМН. - 2013. - № 5 (93). - С. 192-195.

11. Шурыгина H.A., Шурыгин М.Г., Дремина H.H., Каня О.В. Способ патоморфологпческого определения давности наступления инфаркта миокарда // Патент RU 2518333; Заявка № 2012152730 от 06 декабря 2012 г.; опубл. 10.06.2014 Бюл. № 16.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

В последние десятилетия исследованиям возможностей регенерации тканей и органов уделяется чрезвычайное внимание. Даже произошло формирование целого раздела отрасли медицинской науки - регенеративной медицины. В рамках этого направления активно изучаются возможности добиться полноценной репаративной регенерации с восстановлением (или минимизацией потери) структуры и функции органов, повреждённых в результате заболевания, механической травмы или других неблагоприятных воздействий [Gersh В .J. et al., 2009; Nakagawa Т., 2014]. При этом диапазон методов, применяемых для достижения конечной цели, чрезвычайно широк - от использования клеточных технологий до биоинженерных решений с попытками воссоздания структуры сложных тканей из набора единичных клеток аналогами метода 3D печати [Kanashiro-Takeuchi R.M. et al., 2011; Templin С. et al., 2011; Ye K.Y., Black L.D., 2011; Schulman I.H., Hare J.M., 2012; Kawaguchi N. et al., 2013; Di Stefano В., Graf Т., 2014].

Одним из наиболее активно изучаемых разделов репаративной регенерации является репарация миокарда, особенно после его ишемического повреждения. Такое внимание к исследованиям восстановительных процессов при инфарктах миокарда отчасти обусловлено высоким уровнем заболеваемости, быстрым развитием и прогрессированием сердечной недостаточности у лиц, перенёсших инфаркт миокарда в анамнезе, а также крайне плохой способностью миокарда к регенерации в постнатальный период [Rozenberg V.D., Nepomnyashchikh L.M., 2003; Roger У.Ь. et al, 2011; Лушникова Е.Л. и др., 2013; Шальнова С.А. и др., 2012; Rui L. et al., 2014].

К настоящему времени достигнуты значительные успехи в разработке методов восстановления повреждённой мышцы сердца.

Направлений в данных исследованиях несколько - это попытки минимизации ишемического повреждения, как профилактического характера (т. н. «прекондиционириование миокарда») [Fryer R.M. et al., 2002; Salloum F. et al., 2003; Liem D.A. et al., 2005. Downey J.M., Cohen M.V., 2009], так и воздействия после эпизода ишемического повреждения («посткондиционирование») [Zhao Z.Q. et al., 2003; Vinten-Johansen J. et al., 2005; McFalls E.O. et al., 2007;

Zang W.J. et al., 2007; Argaud L. et al., 2008; Murphy E., Steenbergen C., 2008]. Активно используется введение локально в миокард или удалённо в другие ткани культур клеток, как дифференцированных зрелых, так и стволовых клеток с разной степенью потенций к дифференцировке [Непомнящих JI.M. и др., 2005; Ларионов П.М. и др., 2009; Larionov P.M. et al., 2009; Сергеевичев Д.С. и др., 2010; Abdelwahid Е. et al., 2011; Laflamme М.А., Murry C.E., 2011; Karantalis V. et al., 2012; Pawani H., Bhartiya D., 2013; Hastings C.L. et al., 2014; Matar A.A., Chong J.J., 2014].

In vitro удалось добиться формирования культур клеток с кардиомиоци-тарным вектором дифференцировки из первичных стволовых клеток [Min J.Y. et al., 2002; Laflamme M.A. et al., 2007; Fernandes S. et al., 2010; Pearl J.I. et al., 2011] или плюрипотентных клеток, полученных из зрелых фибробластов [Budniatzky I. et al., 2014]. Даже проведены успешные попытки ex vivo заселения соединительнотканного каркаса сердца грызуна клетками миоцитарно-го ряда и эндотелиоцитами, что привело к формированию стенок полостей, обладающих способностью к сокращению и по строению очень близких к естественно сформированному сердцу [Thavandiran N. et al., 2013; Soler-Botija С. et al., 2014].

Однако вследствие низкого пролиферативного потенциала кардиомио-цитов естественная репарация повреждённого миокарда происходит за счёт быстрого развития соединительнотканного рубца, который после своего формирования крайне медленно подвергается трансформации и служит серьёзным препятствием для восстановления контрактильной части миокарда [Ро-зенберг В.Д., Непомнящих Л.М., 2003; Непомнящих Л.М., 2007; Chin М.Т., Murry С.Е., 2012].

Поэтому остаётся актуальным вопрос регуляции пролиферативной активности клеток в очаге ишемического повреждения, целью которого должно являться разумное снижение пролиферативной и синтетической активности фибробластов и одновременное усиление регенераторной способности кар-диомиоцитов или клеток-предшественников с кардиомиоцитарным направлением дифференцировки.

Большинство изменений, развивающихся как вследствие ишемического

повреждения, так и в качестве адаптивного ответа на него, замыкаются на достаточно узкий спектр внутриклеточных путей реализации ответа.

Показано, что адаптация ткани к ишемии сопровождается активацией ряда тирозинкиназ [Maslov L.N. et al., 2009; Zhang J. et al., 2009; Cheng Y. et al., 2013]. Рецепторные тирозинкиназы играют важную роль в редокс-сигнализации путем аутофосфорилирования их собственных тирозинов внутри клеток. Фосфорилирование тирозинкиназ связано с активацией фосфоли-паз С (PLC) и D (PLD), приводящих к активации множества киназ, включая фосфокиназу С (РКС) и митоген-активирующую протеинкиназу (МАРК).

Механические напряжения, например, в периинфарктной зоне, действуют через потенциальные механорецепторы (интегрины, цитоскелетные и сарколеммаотные протеины) и являются триггером для многих внутриклеточных путей передачи сигнала - МАР-киназ, JAK-, активатора транскрипции STAT, кальцийневрин-зависимого пути. Активация по этим путям приводит к активации сходных последующих факторов транскрипции, таких как NF-kB и АР-1, что требуется для индукции основных генов, ответственных за синтез цитокинов, включая TNF-a и IL-6 [Beg A.A., Baltimore D., 1996].

В процессе функционирования внутриклеточных сигнальных механизмов необходимы один или несколько участков МАР-киназного каскада. Среди трех различных семейств МАР-киназ известны два, регулируемые внеклеточным стрессом: активируемая стрессом протеинкиназа (SAPK), известная также как c-Jun-концевая киназа (JNK), и р38 МАР-киназа [Шурыгина И.А. и др., 2009; Lochner А. et al., 2009; Sucher R. et al., 2009]. Каждая из киназ выполняет в клетке различные функции, так как они имеют разные клеточные мишени и участвуют в различных механизмах передачи сигнала. По-видимому, активация индуцируемых стрессом протеинкиназ необходима для адаптации тканей к ишемии [Flacke J.P. et al., 2009].

Раздельные исследования миогенного и ангиогенного эффектов ишемии in vitro на миобластах и эндотелиальных клетках выявили, что миобла-сты экспрессируют рецепторы HMGB1 RAGE и TLR4 и в процессе диффе-ренцировки эта экспрессия уменьшается. HMGB1 экскретируется дифференцированными миобластами и усиливает хемотаксическую активность мио-

генных клеток. Этот эффект частично связан с RAGE и ингибируется при введении BoxA. HMGB1 стимулирует образование тубулярных структур эн-дотелиоцитами посредством активации путей трансдукции, связанных с extracellular signal-regulated kinase (ERK) и JNK [De Mori R. et al., 2007].

С киназными механизмами очень тесно связаны регуляторы клеточного роста, относящиеся к различным группам ростовых факторов. При этом многие из них являются индукторами нуклеарных сигналов, изменяющих геном-кодируемое состояние клетки.

Наибольшее значение в сигнальных системах при ишемическом повреждении среди ростовых факторов отводится 2 группам - фактору роста эндотелия сосудов (Vasoendothelial Growth Factor, VEGF) и фактору роста фиб-робластов (Fibroblast Growth Factor, FGF) [Isner J.M., Asahara Т., 1999].

Проведёнными ранее исследованиями показано, что уровень VEGF и FGF меняется при развитии инфаркта миокарда [Шурыгин М.Г. и др., 2007]. VEGF и FGF существенно влияют на постинфарктное ремоделирование, в частности улучшают реперфузию за счёт неоваскуляризации [Шурыгин М.Г. и др., 2005; Дремина Н.Н. и др., 2009; Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., 2010], действуют как факторы выживания эндотелия [Дремина Н.Н. и др., 2008], влияют на динамику фаз воспаления [Шурыгин М.Г. и др., 2006, 2007; Дремина Н.Н., Шурыгин М.Г., 2007; Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., 2010], изменяют плотность коллагеновых волокон в зоне формирования постинфарктного кардиосклероза [Шурыгин М.Г. и др., 2006, 2008].

Кроме того, установлено, что вазоэндотелиальный фактор роста стимулирует митотическую активность кардиомиоцитов [Дремина Н.Н. и др., 2009; Непомнящих JI.M. и др., 2010].

Отмечено, что FGF2 ограничивает цитолиз при инфаркте миокарда [Шурыгин М.Г. и др., 2008], в то время как VEGF таким эффектом не обладает [Шурыгин М.Г. и др., 2008].

С точки зрения возможностей пролиферации органспецифических клеточных элементов все органы и ткани могут быть классифицированы на три группы:

1. Органы и ткани, клеточные элементы которых обладают активной

или практически неограниченной пролиферацией, достаточной для полного восполнения дефекта структуры в зоне повреждения (эпителий кожи, слизистых оболочек дыхательных путей, слизистой желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы; гемопоэтическая ткань и др.) [Schepeler Т., et al., 2014].

2. Ткани с ограниченными регенерационными способностями (сухожилия, хрящи, связки, костная ткань, периферические нервные волокна) [Rothrauff В.В., Tuan R.S., 2014].

3. Органы и ткани, где органоспецифические клеточные элементы, как считалось до последнего времени, практически не способны к пролиферации (сердечная мышца, клетки центральной нервной системы) [Kikuchi К., Poss K.D., 2012; Doppler S.A. et al, 2013].

При повреждении тканей и органов 1 группы возможно полное восстановление повреждённых тканей, ткани второй и третьей труппы из-за ограниченных способностей к регенерации способны к несовершенной репарации через развитие грануляционной соединительной ткани с формированием на месте повреждения соединительно-тканного рубца. Неадекватное формирование рубца порой приводит к развитию заболеваний. Например, избыточный рост соединительной ткани является одним из основных факторов патогенеза (кардиосклероз и связанная с ним сердечная недостаточность, контрактуры суставов, спаечная болезнь, пневмосклероз, цирроз печени, келоид-ные рубцы), а недостаточное образование соединительной ткани сопровождается несостоятельностью швов, что является актуальной проблемой в хирургии [Järvinen Т.А, Ruoslahti Е, 2013].

Соединительная ткань является комплексом клеток, волокон и основного вещества, которые объединяются общностью происхождения и выполняемых функций и представляют собой единое целое.

Универсальность определяется широким распространением соединительной ткани в организме: она образует строму внутренних органов, основу кожи, серозной и синовиальной оболочек, связки, сухожилия, апоневрозы, оболочки мышц и нервов, участвует в образовании сосудистой стенки. Именно повсеместное распространения соединительной ткани в организме опре-

деляет её универсальные свойства и участие в регуляторных механизмах.

Разновидности соединительной ткани различаются между собой составом и соотношением клеток, волокон, а также физико-химическими свойствами аморфного межклеточного вещества [Омельяненко Н.П., Слуцкий Л.И., 2009]. Соединительные ткани подразделяются на три вида:

1. Собственно соединительную ткань (рыхлая волокнистая, плотная неоформленная, плотная оформленная);

2. Соединительные ткани со специальными свойствами (ретикулярная, жировая, слизистая);

3. Скелетные ткани (хрящевая, костная, цемент и дентин зуба).

Регуляция функций соединительной ткани осуществляется на всех

уровнях организации — на уровне клетки, органа, организма. На клеточном уровне имеют значение межклеточные контакты посредством эффекторных веществ, тесно связанных с мембраной клетки, и медиаторов, выделяемых в межклеточное пространство.

Взаимоотношение между элементами соединительной ткани осуществляется по принципу обратной связи, что в нормальных условиях обеспечивает адекватность ответов, а при патологии высокую приспособляемость и надёжность [Омельяненко Н.П., Слуцкий Л.И., 2009].

Постэмбриональный гистогенез соединительной ткани в нормальных физиологических условиях направлен на поддержание тканевого гомеостаза. Существенную роль в этих процессах играют межклеточные внутритканевые взаимодействия, индуцирующие и ингибирующие факторы (такие как инте-грины, межклеточные адгезивные факторы, функциональные нагрузки, гормоны, оксигенация, факторы роста).

Главными компонентами соединительных тканей являются:

1. волокнистые структуры коллагенового и эластического типов;

2. основное (аморфное) вещество;

3. клеточные элементы (фибробласты, макрофаги, лаброциты, адвенти-циальные клетки, плазматические клетки, перициты, адипоциты).

Особый интерес представляют фибробласты - именно они являются преобладающей популяцией клеток рыхлой волокнистой соединительной

ткани, занимают одно из ключевых мест при формировании соединительной ткани [Flavell S .J. et al, 2008].

К дифферону фибробластов относятся следующие клетки:

1. малодифференцированные фибробласты;

2. прогениторные клетки фибробластического ряда;

3. дифференцированные или зрелые клетки, или собственно фибробласты;

4. фиброциты;

5. миофибробласты;

6. фиброкласты.

Различные формы фибробластов образуют межклеточное вещество соединительной ткани (коллаген, эластин, протеогликаны, гликопротеины) (фибробласты) [Flavell S.J. et al, 2008], поддерживают его в определённом структурном состоянии (фиброциты), и разрушают его при определённых условиях (фиброкласты). Благодаря этим свойствам фибробластов осуществляется одна из функций волокнистой соединительной ткани — репаративная (пластическая). Плазмолемма фибробластов является важной рецепторной зоной, которая опосредует воздействие различных регуляторных факторов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Каня, Олег Витославович, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Автандилов Г.Г., Яблучанский Н.И., Салбиев К.Д., Непомнящих JI.M. Количественная морфология и математическое моделирование инфаркта миокарда. - Новосибирск: Наука, 1984. - 288 с.

2. Бузиашвили Ю.И., Picaño Е., Амбатьелло С.Г. , Мацкеплишвили С.Т. Ангиогенез как антиишемический механизм // Кардиология. - 2000. - № 12. -С. 82-86.

3. Вихерт A.M. К вопросу об этиологии, патогенезе и гистогенезе атеросклероза // Кардиология. - 1974. - № 12. - С. 61-66.

4. Гланц С. Медико-биологическая статистика. - М.: Практика, 1999 —

459 с.

5. Гозмаков O.A. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты (обзор) // Кардиология. - 2001. - № 2. - С. 50-58.

6. Волкова О.В., Елецкий Ю.К. Основы гистологии с гистологической техникой. - М.: Медицина, 1982 - 302 с.

7. Дремина H.H. Морфофункциональный анализ влияния фактора роста эндотелия сосудов на репаративные процессы при моделировании инфаркта миокада. Автореф. дис. ... канд. биол. наук / Научно-исследовательский институт региональной патологии и патоморфологии СО РАМН. - Новосибирск, 2008. - 24 с.

8. Дремина H.H., Шурыгин М.Г. Влияние фактора роста эндотелия сосудов на ремоделирование миокарда при инфаркте левого желудочка// Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2008. - № 2. - С. 8687.

9. Дремина H.H., Шурыгин М.Г. Влияние FGF2 на динамику клеток фибробластического ряда в зоне формирования постинфарктного кардиосклероза // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. -2007. -№ 1.-С. 210-211.

10. Дремина H.H., Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А. Изменение микро-циркуляторного компонента миокарда под воздействием фактора роста эндотелия сосудов в постинфарктный период // Бюллетень Восточно-Сибирского

научного центра СО РАМН. - 2008. - № 4. - С. 73-75.

11. Дремнна H.H., Шурыгина И.А., Лушннкова Е.Л., Непомнящих Л.М. Влияние эндотелиального фактора роста на постинфарктное ремоделирова-ние миокарда крыс // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2009. - Т. 148, № 9. - С. 330-336.

12. Ларионов П.М., Чернявский A.M., Кузнецова И.В., Лушникова Е.Л., Бондарь В.Ю., Углова Е.В., Бочарова A.B., Субботина O.A., Непомнящих Л.М., Караськов A.M. Регенерация кардиомиоцитов перирубцовой зоны миокарда при лазерном тоннелировании и имплантации мононуклеарных клеток костного мозга // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2009. - № 4.-С. 201-205.

13. Лебединский В.Ю., Шурыгин М.Г., Дудкин В.В. Внутримиокар-диальное давление (природа, способы измерения и регистрации). - Иркутск, 1991.-76 с.

14. Лушникова Е.Л., Непомнящих Л.М., Клинникова М.Г., Молодых О.П., Южик Е.И., Непомнящих Р.Д., Пичигин В.И. Пролиферативная активность кардиомиоцитов при хронической гиперхолестеринемии // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2013. - № 4. - С. 231-237.

15.Митин К.С. Электронно-микроскопический анализ изменений сердца при инфаркте. - М.: Медицина, 1974. - 203 с.

16. Мордовии В.Ф., Рипп Т.М., Соколов С.Е. и др. Динамика показателей эндотелийзависимой вазодилатации и гипотензивная эффективность эналаприла у пациентов с артериальной гипертензией // Кардиология. - 2001. -№ 6. - С. 31-33.

17. Нагорнев В.А. Морфологические основы ишемической болезни сердца // Ишемическая болезнь сердца. - Л., 1977. - С. 14-25.

18. Непомнящих Л.М. Морфогенез важнейших общепатологических процессов в сердце. - Новосибирск: Наука, 1991. - 352 с.

19. Непомнящих Л.М. Регенераторно-пластическая недостаточность сердца: молекулярно-биологические механизмы и морфологические основы // Архив патологии. - 2007. - Т. 69, № 3. - С. 3-12.

20. Непомнящих Л.М., Лушникова Е.Л., Гольдштейн Д.В. Способны ли

современные клеточные технологии устранить биологические ограничения тканеспецифической регенерации миокарда? // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2005. - № 2. - С. 63.

21. Непомнящих JI.M., Лушникова Е.Л., Ларионов П.М., Шурыгин М.Г. Регенерация миокарда: пролиферативный потенциал кардиомиоцитов и индукция кардиомиогенеза при альтернативной и пластической недостаточности сердца // Вестник Российской академии медицинских наук. - 2010. - № 5. -С. 3-11.

22. Непомнящих Л.М., Молодых H.A., Лушникова Е.Л., Клинникова М.Г., Молодых О.П. Регенераторные реакции миокарда при развитии пластической недостаточности кардиомиоцитов в онтогенезе // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2009. - Т. 148, № 12. - С. 693-699.

23. Омельяненко Н.П., Слуцкий Л.И. Соединительная ткань (гистофи-зиология и биохимия) / под ред. С. П. Миронова. Т. 1. - Москва, 2009. - 380 с.

24. Патарая С.А., Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Масенко В.П. Биохимия и физиология семейства эндотелинов // Кардиология. - 2000. -Т.40, № 6. - С. 78-85.

25. Розенберг В.Д., Непомнящих Л.М. Патоморфологические критерии ремоделирования постинфарктного сердца// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 2003.- Т. 135, № 1.- С. 110.

26. Сергеевичев Д.С., Ларионов П.М., Субботин Д.В., Лушникова Е.Л., Новрузов Р.Б., Караськов A.M., Непомнящих Л.М. Морфологический и молекулярный анализ ангиогенеза при интрамиокардиальной имплантации клеток мононуклеарной фракции аутологичного костного мозга // Клеточные технологии в биологии и медицине. - 2010. - № 2. - С. 82-87.

27. Соловьева H.H. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции // Журн. Биоорганической химии. - 1998. - Т. 24. - С. 217-226.

28. Соловьева H.H. Матриксные металлопротеиназы: регуляция активности и роль в процессе онкогенеза // Вопр. мед. химии. - 2000. - № 5. - С. 30-31.

29. Суворов A.B., Горева В.В., Суворов М.А. Изменение липидного профиля, пероксидазных свойств крови и уровня эндотелина-1 у больных

стенокардией напряжения при лечении нифедипином GITS и фелодипином // Нижнегородский мед. журн. - 2002. - № 3. - С. 7-11.

30. Шальнова С.А., Конради А.О., Карпов Ю.А., Концевая A.B., Деев А.Д., Капустина A.B., Худяков М.Б., Шляхто Е.В., Бойцов С.А. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России» // Российский кардиологический журнал.-2012.-№ 5 (97).-С. 6-11.

31. Шурыгин М.Г. Роль ангиотензиновой системы и фактора роста фибробластов в патогенезе постинфарктного кардиосклероза. Автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Восточно-Сибирский научный центр СО РАМН. - Иркутск, 2007.-38 с.

32. Шурыгин М.Г., Дремина H.H. Влияние фактора роста фибробластов на механические свойства левого желудочка при постинфарктном кардиосклерозе // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. -2006.-№6.-С. 178-179.

33. Шурыгин М.Г., Дремина H.H., Малышев В.В., Шурыгина И.А. Динамика клеточных реакций в зоне формирования постинфарктного кардиосклероза при подавлении активности FGFb в эксперименте // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2006. - № 5. - С. 251-256.

34. Шурыгин М.Г., Дремина H.H., Малышев В.В., Шурыгина И.А. Количественная гистопатология инфаркта миокарда при воздействии основного фактора роста фибробластов // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2006. - № 5. - С. 257-261.

35. Шурыгин М.Г., Дремина H.H., Шурыгина И.А., Мачхин И.Н. Основные активаторы ангиогенеза и их применение в кардиологии (обзор литературы) // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. -2005.-№6.-С. 199-207.

36. Шурыгин М.Г., Дремина H.H., Шурыгина И.А., Мачхин И.Н., Антипина C.JI. Способ определения относительной площади волокон коллагена в гистологическом препарате. - Патент на изобретение RUS 2332665, 29.11.2006.

37. Шурыгин М.Г., Малышев В.В., Дремина H.H. Закономерности ре-моделирования миокарда при постинфарктном кардиосклерозе. - Иркутск, 2007.- 196 с.

38. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А. Влияние уровня FGF2 на динамику фаз воспаления при постинфарктном кардиосклерозе // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2010. - № 4. - С. 34-37.

39. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А. Фактор роста фибробластов как стимулятор ангиогенеза при инфаркте миокарда // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2010. - Т. 30, № 6. - С. 89-92.

40. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., Дремина H.H. Влияние основного фибробластического фактора роста на выраженность цитолиза при экспериментальном инфаркте миокарда // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2008. - № 6. - С. 58-60.

41. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., Дремина H.H. Влияние фактора роста фибробластов на механоморфоз левого желудочка при экспериментальном постинфарктном кардиосклерозе // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. - 2008. - № 2. - С. 73-77.

42. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., Дремина H.H. Влияние фактора роста эндотелия сосудов на выраженность цитолиза при экспериментальном инфаркте миокарда // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН.-2008.-№ 1.-С. 68-71.

43. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., Дремина H.H. Влияние фактора роста эндотелия сосудов на уровень коллагенообразования в процессе развития постинфарктного кардиосклероза // Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). - 2008. - Т. 78, № 3. - С. 53-55.

44. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., Дремина H.H. Динамика факторов роста эндотелия сосудов и фибробластического фактора роста при экспериментальном инфаркте миокарда // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. - 2007. - № 6. - С. 169-174.

45. Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А., Дремина H.H. Способ коррекции плотности соединительной ткани. Патент на изобретение RUS 2392960,

26.09.2008.

46. Шурыгина И.А., Шурыгин М.Г., Зеленин Н.В., Гранина Г.Б. Роль МАР-киназных механизмов в регуляции клеточного роста (обзор литературы) // Сибирский медицинский журнал (г. Иркутск). - 2009. - Т. 89. № 6. - С. 3640.

47. Abe R., Donnelly S.C., Peng Т., Bucala R., Metz C.N. Peripheral blood fibrocytes: differentiation pathway and migration to wound sites // J. Immunol. -2001.-Vol. 166.-P. 7556-7562.

48. Abdelwahid E., Siminiak Т., Guarita-Souza L.C., Teixeira de Carvalho K.A., Gallo P., Shim W., Condorelli G. Stem cell therapy in heart diseases: a review of selected new perspectives, practical considerations and clinical applications // Curr. Cardiol. Rev. - 2011. - Vol. 7, N 3. - P. 201-212.

49. Argaud L., Gateau-Roesch O., Augeul L. et al.Increased mitochondrial calcium coexists with decreased reperfusion injury in postconditioned (but not preconditioned) hearts // J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2008. - Vol. 294, N 1. - P. H386-H391.

50. Avezum A., Makdisse M., Spencer F. et al.Impact of age on management and outcome of acute coronary syndrome: observations from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) // Am. Heart J. - 2005. - Vol. 149, N 1. - P. 67-73.

51. Bashir R., Vale P.R., Isner J.M., Losordo D.W. Angiogenic gene therapy: pre-clinical studies and phase I clinical data // Kidney Int. - 2002. - Vol. 61, Suppl. l.-S. 110-114.

52. Beg A.A., Baltimore D. An essential role for NF-kappaB in preventing TNF-alpha-induced cell death // Science. - 1996. - Vol. 274. - P. 782-784.

53. Bellini A., Mattoli S. The role of the fibrocyte, a bone marrow-derived mesenchymal progenitor, in reactive and reparative fibroses // Laboratory Investigation. - 2007. - Vol. 87. - P. 858-870.

54. Bergers, G., Javaherian K., Lo K.M., Folkman J., Hanahan D. Effects of angiogenesis inhibitors on multistage carcinogenesis in mice // Science. - 1999. -N284 (5415).-P. 808-812.

55. Bode W., Fernandez-Catalan C., Tschesche H. et al. Structural properties

of matrix metalloproteinases // Cell. Mol. Life Sci. - 1999. - Vol. 55. - P. 639-652.

56. Bohm F., Beltran E., Pernow J. Endothelin receptor blockade improves endothelial function in atherosclerotic patients on angiotensin converting enzyme inhibition // J. Intern. Med. - 2005. - Vol. 257. - P. 263-271.

57. Budniatzky I., Gepstein L. Concise review: reprogramming strategies for cardiovascular regenerative medicine: from induced pluripotent stem cells to direct reprogramming // Stem Cells Transl. Med. - 2014. - Vol. 3, N 4. - P. 448-457. doi: 10.5966/sctm.2013-0163.

58. Buehler M.J. Nature designs tough collagen: explaining the nanostruc-ture of collagen fibrils // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 103, N 33. - P. 12285-12290.

59. Carmeliet P. Angiogenesis in life, disease and medicine // Nature. -2005. - Vol. 438. - P. 932-936.

60. Carmeliet P., Jain R.K. Angiogenesis in cancer and other diseases // Nature. - 2000. - Vol. 407. - P. 249-257.

61. Chad H.G., Biswas S.S., Yin B. et al.Therapeutic angiogenesis in chronically ischemic porcine myocardium: comparative effects of bFGF and VEGF // Ann. Thor. Surg.-2004.-Vol. 77, N3.-P. 812-818.

62. Chen W., Frangogiannis N.G. Fibroblasts in post-infarction inflammation and cardiac repair // Biochim. Biophys. Acta. - 2013. - Vol. 1833, N 4. - P. 945953. doi: 10.1016/j.bbamcr.2012.08.023.

63. Cheng Y., Jiang S., Hu R., Lv L. Potential mechanism for endothelial progenitor cell therapy in acute myocardial infarction: Activation of VEGF-PI3K/Akte-NOS pathway // Ann. Clin. Lab. Sci. - 2013. - Vol. 43, N 4. - P. 395401.

64. Chin M.T., Murry C.E. Is it possible to transform cardiac scar tissue into beating heart muscle in humans? // Regen. Med. - 2012. - Vol. 7, N 5. - P. 623625. doi: 10.2217/rme.l2.54.

65. Close D. R. Matrix metalloproteinase inhibitors in rheumatic diseases // Ann. Rheum. Dis. - 2001. - Vol. 60, № 3. - P. 62-67.

66. Conway E.M., Collen D., Carmeliet P. Molecular mechanisms of blood vessel growth // Cardiovasc. Res. - 2001. - Vol. 49, N 3. - P. 507-521.

67. De Mori R., Straino S., Di Carlo A. et al. Multiple effects of high mobility group box protein 1 in skeletal muscle regeneration // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2007. - Vol. 27, N 11. - P. 2377-2383.

68. Di Stefano B., Graf T. Hi-TEC reprogramming for organ regeneration // Nat. Cell Biol.-2014.-Vol. 16, N 9.-P. 824-825. doi: 10.1038/ncb3032.

69. Dobaczewski M., Gonzalez-Quesada C., Frangogiannis N.G. The extracellular matrix as a modulator of the inflammatory and reparative response following myocardial infarction // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2010. - Vol. 48, N 3. - P. 504511. doi: 10.1016/j.yjmcc.2009.07.015.

70. Doppler S.A., Deutsch M.A., Lange R., Krane M. Cardiac regeneration: current therapies-future concepts // J. Thorac. Dis. - 2013.- Vol. 5, N 5. - P. :683-697. doi: 10.3978/j.issn.2072-1439.2013.08.71.

71. Downey J.M., Cohen M.V. Why do we still not have cardioprotective drugs? // Circ. J. -2009. - Vol. 73, N 7. - P. 1171-1177.

72. Dulak J., Zagorska A., Wegiel B, Loboda A., Jozkowicz A. New strategies for cardiovascular gene therapy: regulatable pre-emptive expression of pro-angiogenic and antioxidant genes // Cell Biochem. Biophys. - 2006. - Vol. 44, N 1. -P. 31-42.

73. Fernandes S., Naumova A.V., Zhu W.Z., Laflamme M.A., Gold J., Murry C.E. Human embryonic stem cell-derived cardiomyocytes engraft but do not alter cardiac remodeling after chronic infarction in rats // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2010. -Vol. 49, N6. -P. 941-949.

74. Flacke J.P., Kumar S., Kostin S.et al. Acidic preconditioning protects endothelial cells against apoptosis through p38- and Akt-dependent Bcl-xL overexpression // Apoptosis. - 2009. - Vol. 14, N 1. - P. 90-96.

75. Flavell S.J., Hou T.Z., Lax S., Filer A.D., Salmon M., Buckley C.D. Fibroblasts as novel therapeutic targets in chronic inflammation // Brit. J. Pharmacol. -2008.-Vol. 153. - P. S241-246.

76. Fox K., Garcia M.A., Ardissino D. et al. Task force on the management of stable angina pectoris of the European Society of Cardiology; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines on the management of stable angina pectoris: executive summary: the task force on the management of stable angina

pectoris of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 2006. - Vol. 27, N 11.-P. 1341-1381.

77. Freedman S.B., Isner J.M. Therapeutic angiogenesis for coronary artery disease // Ann. Intern. Med. - 2002. - Vol. 136. - P. 54-71.

78. Fryer R.M., Auchampach J.A., Gross G.J. Therapeutic receptor targets of ischemic preconditioning // Cardiovasc. Res. - 2002. - Vol. 55, N 3. - P. 520 -525.

79. Hastings C.L., Roche E.T., Ruiz-Hernandez E., Schenke-Layland K., Walsh C.J., Duffy G.P. Drug and cell delivery for cardiac regeneration// Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2014. - Aug 27. pii: S0169-409X(14)00180-X. doi: 10.1016/ j.addr.2014.08.006.

80. Hidalgo M., Eckhardt G.S. Development of matrix metalloproteinase inhibitors in cancer therapy // J. Nation. Cancer Inst. - 2001. - Vol. 93, № 3. - P. 178-193.

81. Hoekstra R., Eskens F.A.L.M., Verweij J. Matrix metalloproteinase inhibitors: current developments and future perspectives // The Oncologist. - 2001. -Vol. 6, №5.-P. 415-427.

82. Hohenester E., Yurchenco P.D. Laminins in basement membrane assembly//Cell Adh. Migr.-2013.-Vol. 7, N 1. - P. 56-63. doi: 10.4161/cam.21831.

83. House S.L., House B.E., Glascock B., Kimball T., Nusayr E., Schultz J.E., Doetschman T. Fibroblast Growth Factor 2 Mediates Isoproterenol-induced Cardiac Hypertrophy through Activation of the Extracellular Regulated Kinase // Mol. Cell. Pharmacol. - 2010. - Vol. 2, N 4. - P. 143-154.

84. Ieda M. Heart development and regeneration via cellular interaction and reprogramming // Keio J. Med. - 2013. - Vol. 62, N 4. - P. 99-106.

85. Inoue A., Yanagisawa M., Kimura S. et al. The human endothelin family: three structurally and pharmacologically distinct isopeptides predicted by three separate genes // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1989. - Vol. 86, N 8. - P. 28632867.

86. Isner J.M., Asahara T. Angiogenesis and vasculogenesis as therapeutic strategies for postnatal neovascularization // J. Clin. Invest. - 1999. - Vol. 103, N 9.-P. 1231-1236.

87. Itoh N., Ohta H. Pathophysiological roles of FGF signaling in the heart // Front. Physiol. -2013. - Vol. 4. - P. 247. doi: 10.3389/fphys.2013.00247.

88. Itoh Y., Yanagisawa M., Ohkubo S. et al. Cloning and sequence analysis of cDNA encoding the precursor of a human endothelium-derived vasoconstrictor peptide, endothelin: identity of human and porcine endothelin // FEBS Lett. -1988. - Vol. 231, N 2. - P. 440-444.

89. Jarvinen T.A., Ruoslahti E. Targeted Antiscarring Therapy for Tissue Injuries //Adv. Wound Care (New Rochelle). - 2013. - Vol. 2, N 2. - P. 50-54.

90. Jefferis B.J., Whincup P., Welsh P. et al. Prospective study of matrix metalloproteinase-9 and risk of myocardial infarction and stroke in older men and women //Atherosclerosis. - 2010. - Vol. 208, N 2. - P. 557-563.

91.Jobson T.M., Billington C.K., Hall I.P. Regulation of proliferation of human colonic subepithelial myofibroblasts by mediators important in intestinal inflammation // J. Clin. Invest. - 1998. - Vol. 101. - P. 2650-2657.

92. Galis Z.S., Sukhova G.K., Lark M.W. Increased expression of matrix metalloproteinase and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques // J. Clin. Invest. - 1994. - Vol. 94, № 6. - P. 2493-2503.

93. Gersh B.J., Simari R.D., Behfar A., Terzic C.M., Terzic A. Cardiac cell repair therapy: a clinical perspective // Mayo Clin. Proc. - 2009. - Vol. 84, N 10. -P. 876-892. doi: 10.1016/S0025-6196(ll)60505-3.

94. Giacca M., Zacchigna S. VEGF gene therapy: therapeutic angiogenesis in the clinic and beyond // Gene Ther. - 2012. - Vol. 19, N 6. - P. 622-629. doi: 10.1038/gt.2012.17.

95. Glantz S.A., Slinker B.K. Primer of applied regression and analysis of variance. -N.Y.: McGraw-Hill / Appleton & Lange, 2000. - 949 p.

96. Grinnell F., Toda K., Takashima A. Role of fibronectin in epithelializa-tion and wound healing // Prog. Clin. Biol. Res. - 1988. - Vol. 266. - P. 259-272.

97. Kajdaniuk D., Marek B., Borgiel-Marek H., Kos-Kudla B. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - part 1: in physiology and pathophysiology // En-dokrynol. Pol. - 2011. - Vol. 62, N 5. - P. 444-455.

98. Kalluri R., Neilson E.G. Epithelial-mesenchymal transition and its implications for fibrosis // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol. 112. - P. 1776-1784.

99. Kanashiro-Takeuchi R.M., Schulman I.H., Hare J.M. Pharmacologic and genetic strategies to enhance cell therapy for cardiac regeneration // J. Mol. Cell. Cardiol.-2011.-Vol. 51, N4.-P. 619-625. doi: 10.1016/j.yjmcc.2011.05.015.

100. Karantalis V., Balkan W., Schulman I.H., Hatzistergos K.E., Hare J.M. Cell-based therapy for prevention and reversal of myocardial remodeling // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2012. - Vol. 303, N 3. - P. H 256-270. doi: 10.1152/ajpheart.00221.2012.

101.Katoh M. Therapeutics targeting angiogenesis: genetics and epigenet-ics, extracellular miRNAs and signaling networks // Int. J. Mol. Med. - 2013. -Vol. 32, N 4. - P. 763-767. doi: 10.3892/ijmm.2013.1444.

102. Kawaguchi N., Hatta K., Nakanishi T. 3D-culture system for heart regeneration and cardiac medicine // Biomed. Res. Int. - 2013. - Vol. 89. - P. 59-67. doi: 10.1155/2013/895967.

103. Kelly D., Cockerill G., Ng L.L., Thompson M., Khan S., Samani N.J., Squire I.B. Plasma matrix metalloproteinase-9 and left ventricular remodelling after acute myocardial infarction in man: a prospective cohort study // Eur. Heart. J. -2007.-Vol. 28.-P. 711-718.

104. Kesic L.G., Petrovic A.S., Buric N.B. et al. Fibroclast as a helping factor of collagenolysis in periodontal disease of diabetic patients // Acta Stomatolog-ica Naissi. - 2005. - Vol. 21. - P. 365-370.

105. Kikuchi K., Poss K.D. Cardiac regenerative capacity and mechanisms // Annu Rev. Cell Dev. Biol. - 2012.- Vol. 28. - P. 719-41. doi: 10.1146/annurev-cellbio-101011-155739.

106. Kim H.E., Dalai S.S., Young E. et al. Disruption of the myocardial extracellular matrix leads to cardiac dysfunction // J. Clin. Invest. - 2000. - Vol. 106. -P. 857-866.

107. Khurana R., Martin J.F., Zachary I. Gene therapy for cardiovascular disease: a case for cautious optimism // Hypertension. - 2001. - Vol. 38, N 5. - P. 1210-1216.

108. Klingberg F., Hinz B., White E.S. The myofibroblast matrix: implications for tissue repair and fibrosis // J. Pathol. - 2013. - Vol. 229, N 2. - P. 298309. doi: 10.1002/path.4104.

109. Krenning G., Zeisberg E.M., Kalluri R. The origin of fibroblasts and mechanism of cardiac fibrosis // J. Cell Physiol. - 2010. - Vol. 225, N 3. - P. 631637. doi: 10.1002/jcp.22322

110. Laflamme M.A., Chen K.Y., Naumova A.V., Muskheli V., Fugate J.A. et al. Cardiomyocytes derived from human embryonic stem cells in pro-survival factors enhance function of infarcted rat hearts // Nat. Biotechnol. - 2007. - Vol. 25, N9.-P. 1015-1024.

111. Laflamme M.A., Murry C.E. Heart regeneration // Nature. - 2011. -Vol. 473 (7347). - P. 326-335.

112. Larionov P.M., Sergeevichev D.S., Chernyavskii A.M., Novruzov R.B., Subbotin D.V., Karaskov A.M., Lushnikova E.L., Nepomnyashchikh L.M. Angiomatosis and ectopic ossification in the dog myocardium after intramyocardial implantation of autologous bone marrow mononuclears in experimental coronary disease // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2009. - Vol. 147, N 5. -P. 644-649.

113. Lavu M., Gundewar S., Lefer D.J. Gene therapy for ischemic heart disease // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2011. - Vol. 50, N 5. - P. 742-750. doi: 10.1016/ j.yjmcc.2010.06.007.

114. Lazarous D.F., Scheinowitz M., Shou M., et al. Effects of chronic systemic administration of basic fibroblast growth factor on collateral development in the canine heart // Circulation. - 1995. - Vol. 91, N 1. - P. 145-153.

115. Lee Y.S., Wysocki A., Warburton D., Tuan T.L. Wound healing in development // Birth. Defects Res. C Embryo Today. - 2012. - Vol. 96, N 3. - P. 213222. doi: 10.1002/bdrc.21017.

116. Lehrke M., Greif M., Broedl U.C. et al. MMP-1 serum levels predict coronary atherosclerosis in humans // Cardiovasc. Diabetol. - 2009. - Vol. 8. - P. 50-58.

117. Levin E.R. Endothelins // N. Engl. J. Med. - 1995. - Vol. 333, N 6. - P. 356-363.

118. Liem D.A., Hekkert M.L., Manintveld O.C. et al. Myocardium tolerant to an adenosine-dependent ischemic preconditioning stimulus can still be protected by stimuli that employ alternative signaling pathways // Am. J. Physiol. Heart.

Circ. Physiol. - 2005. - Vol. 288, N 3. - H. 1165-1172.

119. Liotta L.A., Steeg P.S., Stetler-Stevenson W.G. Cancer metastasis and angiogenesis: an imbalance of positive and negative regulation // Cell. - 1991. -Vol. 64, N2.-P. 327-336.

120. Lochner A., Marais E., Genade S. et al. Protection of the ischaemic heart: investigations into the phenomenon of ischaemic preconditioning // Cardio-vasc. J. Afr. - 2009. - Vol. 20, N 1. - P. 43-51.

121. Loftus I.M., Naylor A.R., Goodall S. et al. Increased matrix MMP9 activity in unstable carotid plaques: a potential role in acute plaque disruption // Stroke. - 2000. - Vol. 31, № 1. - P. 40-47.

122. Lygnos M.C., Pappa K.I., Papadaki H.A., Relakis C., Koumantakis E., Anagnou N.P., Eliopoulos G.D. Changes in maternal plasma levels of VEGF, bFGF, TGF-betal, ET-1 and sKL during uncomplicated pregnancy, hypertensive pregnancy and gestational diabetes // In Vivo. - 2006. - Vol. 20, N 1. - P. 157-163.

123. Ma Y., Halade G.V., Lindsey M.L. Extracellular matrix and fibroblast communication following myocardial infarction // J. Cardiovasc. Transl. Res. -2012. - Vol. 5, N 6. - P. 848-857. doi: 10.1007/sl2265-012-9398-z.

124. Macdonald T.T., Pender S.L. Proteolytic enzymes in inflammatory bowel disease // Inflamm. Bowel Dis. - 1998. - Vol. 4. - P. 157-164.

125. Mac Gabhann F., Popel A.S. Systems biology of vascular endothelial growth factors // Microcirculation. - 2008. - Vol. 15, N 8. - P. 715-738

126. Mao Q., Lin C.X., Liang X.L., Gao J.S., Xu B. Mesenchymal stem cells overexpressing integrin-linked kinase attenuate cardiac fibroblast proliferation and collagen synthesis through paracrine actions // Mol. Med. Rep. - 2013. - Vol. 7, N 5.-P. 1617-1623. doi: 10.3892/mmr.2013.1348.

127. Marti H.H., Risau W. Angiogenesis in ischemic disease // Thromb. Haemost. - 1999. - Vol. 82, Suppl. 1. - P. 44-52.

128. Maslov L.N., Lishmanov Y.B., Oeltgen P.R. et al. Activation of peripheral delta2 opioid receptors increases cardiac tolerance to ischemia/reperfusion injury. Involvement of protein kinase C, NO-synthase, KATP channels and the autonomic nervous system // Life Sci. - 2009. - Vol. 84, N 19-20. - P. 657-663.

129. Matar A.A., Chong J.J. Stem cell therapy for cardiac dysfunction //

Springerplus. - 2014. -Vol. 3.-P. 440. doi: 10.1186/2193-1801-3-440.

130. Matrisian L.M., Cancer biology: extracellular proteinases in malignancy // Curr. Biol. - 1999. - Vol. 9, N 20. - P. R776-778.

131. McFalls E.O., Kelly R.F., Hu Q. et al. The energetic state within hibernating myocardium is normal during dobutamine despite inhibition of ATP-dependent potassium channel opening with glibenclamide // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 293, N 5. - P. H 2945-2951.

132. Min J.Y., Yang Y., Converso K.L., Liu L., Huang Q., Morgan J.P., Xiao Y.F. Transplantation of embryonic stem cells improves cardiac function in postinfarcted rats // J. Appl. Physiol. - 2002. - Vol. 92, N 1. - P. 288-296.

133. Mohammed F.F., Smookler D.S. Metalloproteinases, inflammation, and rheumatoid arthritis //Ann. Rheum. Dis. - 2003. - Vol. 62, N 2. - P. 1143-1147.

134. Monti M., Donnini S., Morbidelli L., Giachetti A., Mochly-Rosen D., Mignatti P., Ziche M. PKCs activation promotes FGF-2 exocytosis and induces endothelial cell proliferation and sprouting // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2013. - Vol. 63.-P. 107-117. doi: 10.1016/j.yjmcc.2013.07.006.

135. Moore B.B., Kolodsick J.E., Thannickal V.J., Cooke K., Moore T.A., Hogaboam C., Wilke C.A., Toews G.B. CCR2-mediated recruitment of fibrocytes to the alveolar space after fibrotic injury // Am. J. Pathol. - 2005. - Vol. 166, N 3. -P. 675-684.

136. Murphy E., Steenbergen C. Mechanisms underlying acute protection from cardiac ischemia-reperfusion injury // Physiol. Rev. - 2008. - Vol. 88, N 2. -P. 581-609.

137. Musso O., Rehn M., Saarela J. et al. Collagen XVIII is localized in sinusoids and basement membrane zones and expressed by hepatocytes and activated stellate cells in fibrotic human liver // Hepatology. - 1998. - Vol. 28. - P. 98107.

138. Nagase H., Woessner J.F. Matrix Metalloproteinases // J. Biol. Chem. -1999. - Vol. 274, N 31. - P. 21491-21494.

139. Nakagawa T. Strategies for developing novel therapeutics for sensorineural hearing loss // Front Pharmacol. - 2014. - Vol. 5. - P. 206. doi: 10.3389/fphar.2014.00206.

140. Park T.S., Hu Y., Noh H.L., Drosatos K. et al. Ceramide is a cardiotoxin in lipotoxic cardiomyopathy // J. Lipid. Res. - 2008. - Vol. 49, N 10. - P. 21012112. doi: 10.1194/jlr.M800147-JLR200.

141. Parsonage G., Filer A.D., Haworth O., Nash G.B., Rainger G.E., Salmon M. et al. A stromal address code defined by fibroblasts // Trends Immunol. -2005.-Vol. 26. -P. 150-156.

142. Pawani H., Bhartiya D. Pluripotent stem cells for cardiac regeneration: overview of recent advances & emerging trends // Indian J. Med. Res. - 2013. -Vol. 137, N2.-P. 270-282.

143. Pearl J.I., Lee A.S., Leveson-Gower D.B., Sun N. et al. Short-term immunosuppression promotes engraftment of embryonic and induced pluripotent stem cells//Cell Stem Cell.-2011.-Vol. 8,N3.-P. 309-317.

144. Perumal S., Antipova O., Orgel J.P. Collagen fibril architecture, domain organization, and triple-helical conformation govern its proteolysis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2008. - Vol. 105, N 8. - P. 2824-2829. doi: 10.1073/ pnas.0710588105.

145. Phillips R.J., Burdick M.D., Hong K., Lutz M.A., Murray L.A., Xue Y.Y. et al. Circulating fibrocytes traffic to the lungs in response to CXCL12 and mediate fibrosis // J. Clin. Invest. - 2004. - Vol. 114. - P. 438-446.

146. Ponticos M., Smith B.D. Extracellular matrix synthesis in vascular disease: hypertension, and atherosclerosis // J. Biomed. Res. - 2014. - Vol. 28, N 1. -P. 25-39. doi: 10.7555/JBR.27.20130064.

147. Poole T.J., Finkelstein E.B., Cox C.M. The role of FGF and VEGF in angioblast induction and migration during vascular development // Dev. Dyn. -2001.-Vol. 220, N 1. - P. 1-17.

148. Postlethwaite A.E., Shigemitsu H., Kanangat S. Cellular origins of fibroblasts: possible implications for organ fibrosis in systemic sclerosis // Curr. Opin. Rheumatol. - 2004. - Vol. 16. - P. 733-738.

149. Powell D.W. Myofibroblasts: paracrine cells important in health and disease // Ttransactions of the American clinical and climatological association-2000.-Vol. 111.-P. 271-293.

150. Powell D.W., Mifflin R.C., Valentich J.D., Crowe S.E., Saada J.I., West

A.B. Myofibroblasts: I. Paracrine cells important in health and disease // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 1999. - Vol. 46. - P. C1-C19.

151. Powell D.W., Mifflin R.C., Valentich J.D., Crowe S.E., Saada J.I., West A.B. Myofibroblasts: II. Intestinal subepithelial myofibroblasts // Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 1999. - Vol. 46. - P. C183-C201.

152. Quan T.E., Cowper S., Wu S.P., Bockenstedt L.K., Bucala R. Circulating fibrocytes: collagensecreting cells of the peripheral blood // Int. J. Biochem. Cell. Biol. - 2004. - Vol. 36. - P. 598-606.

153. Ricard-Blum S. The collagen family // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2011. - Vol. 3, N 1. - a004978. doi: 10.1101/cshperspect.a004978.

154. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M., Adams R.J. et al. Heart disease and stroke statistics-2011 update: a report from the American Heart Association // Circulation.-2011.-Vol. 123, N4.-P. el8-e209.

155. Rozenberg V.D., Nepomnyashchikh L.M. Postinfarction remodeling of the heart: types of pathomorphological changes in the right ventricle // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2003. - Vol. 136, N 3. - P. 291-295.

156. Rothermund L., Pinto Y.M., Hocher B. et al. Cardiac endothelin system impairs left ventricular function in rennin-dependent hypertension via sarcoplasmic reticulum Ca 2+ uptake // Circulation. - 2000. - Vol. 102. - P. 1582-1588.

157. Rothrauff BB, Tuan RS. Cellular therapy in bone-tendon interface regeneration // Organogenesis. - 2014. - Vol. 10, N 1. - P. 13-28. doi: 10.4161/ org.27404.

158.Rudek M.A., Figg W.D., Dyer V. et al. Phase I clinical trial of oral COL-3, a matrix metalloproteinase inhibitor, in patients with refractory metastatic cancer // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19, N 2. - P. 584-592.

159. Rui L., Yu N., Hong L., Feng H., Chunyong H., Jian M., Zhe Z., Sheng-shou H. Extending the time window of mammalian heart regeneration by thymosin beta 4//J. Cell Mol. Med.-2014.-Oct 6. doi: 10.1111/jcmm.l2421.

160. Salloum F., Yin C., Xi L., Kukreja R.C. Sildenafil induces delayed preconditioning through inducible nitric oxide synthase-dependent pathway in mouse heart // Circ. Res. - 2003. - Vol. 92, N 6. - P. 595-597.

161. Sato K., Laham R.J., Pearlman J.D. et al. Efficacy of intracoronary ver-

sus intravenous FGF-2 in a pig model of chronic myocardial ischemia // Ann. Thorac. Surg.-2000.-Vol. 70, N6.-P. 2113-2118.

162. Schaper W., Ito W.D. Molecular mechanisms of coronary collateral vessel growth//Circ. Res. - 1996.-Vol. 79, N5.-P. 911-919.

163. Schepeler T., Page M.E., Jensen K.B. Heterogeneity and plasticity of epidermal stem cells // Development. - 2014. - Vol. 141, N 13. - P. 2559-2567. doi: 10.1242/dev.l04588.

164. Schmidt M., Sun G., Stacey M.A., Mori L., Mattoli S. Identification of circulating fibrocytes as precursors of bronchial myofibroblasts in asthma // J. Immunol.-2003.-Vol. 171, N 1.-P. 380-389.

165. Schulman I.H., Hare J.M. Key developments in stem cell therapy in cardiology // Regen. Med. - 2012. - Vol. 7, Suppl. 6. - P. 17-24.

166. Schuppan D., Schmid M., Somasundaram R. et al. Collagens in the liver extracellular matrix bind hepatocyte growth factor // Gastroenterology. - 1998. -Vol. 114.-P. 139-152.

167. Senger D.R., Van De Water L. VEGF expression by epithelial and stromal cell compartments: resolving a controversy // Am. J. Pathol. - 2000. - Vol. 157, N1.-P. 1-3.

168. Shoulders M.D., Raines R.T. Collagen structure and stability // Annu Rev. Biochem. - 2009. - Vol. 78. - P. 929-958.

169. Soler-Botija C., Bago J.R., Llucia-Valldeperas A., Valles-Lluch A. et al. Engineered 3D bioimplants using elastomeric scaffold, self-assembling peptide hydrogel, and adipose tissue-derived progenitor cells for cardiac regeneration // Am. J. Transl. Res. - 2014. - Vol. 6, N 3. - P. 291-301.

170. Sternlicht M.D., Werb Z. How matrix metalloproteinases regulate cell behavior // Annu. Rev. Cell. Dev. Biol. - 2001. - Vol. 17. - P. 463-516.

171. Stramer B.M., Mori R., Martin P. The Inflammation - Fibrosis Link? A Jekyll and Hyde Role for Blood Cells during Wound Repair // J. Investigative Dermatology. - 2007. - Vol. 127. - P. 1009-1017.

172. Sucher R., Gehwolf P., Kaier T. et al. Intracellular signaling pathways control mitochondrial events associated with the development of ischemia/ reper-fusion-associated damage // Transpl. Int. - 2009. - Vol. 22, N 9. - P. 922-930.

173. Sun Y., Weber K.T. Infarct scar: a dynamic tissue 11 Cardiovasc. Res. -2000. - Vol. 46, N 2. - P. 250-256.

174. Templin C., Luscher T.F., Landmesser U. Cell-based cardiovascular repair and regeneration in acute myocardial infarction and chronic ischemic cardio-myopathy-current status and future developments // Int. J. Dev. Biol. - 2011. - Vol. 55, N4-5.-P. 407-417. doi: 10.1387/ijdb.l03219ct.

175.Timâr J., Dôme B., Fazekas K., Janovics A., Paku S. Angiogenesis-dependent diseases and angiogenesis therapy // Pathol. Oncol. Res. - 2001. -VI. 7, N2.-P. 85-94.

176. Thavandiran N., Dubois N., Mikryukov A., Massé S. et al. Design and formulation of functional pluripotent stem cell-derived cardiac microtissues // Proc. Natl. Acad. Sci USA. - 2013. - Vol. 110, N 49. - P. E4698-4707. doi: 10.1073/pnas. 1311120110.

177. Troeberg L., Nagase H. Analysis of TIMP expression and activity // Methods Mol. Med. - 2007. - Vol. 135. - P. 251-267.

178. Unger E.F., Banai S., Shou M. et al. Basic fibroblast growth factor enhances myocardial collateral flow in a canine model // Am. J. Physiol. - 1994. -Vol. 266, N4, Pt. 2.-P.H. 1588-1595.

179. Van den Steen P.E., Dubois B., Nelissen I., Rudd P.M., Dwek R.A., Opdenakker G. Biochemistry and molecular biology of gelatinase B or matrix metal loproteinase-9 (MMP-9) // Critical. Rev. Biochem. Mol. Biol. - 2002. - Vol. 37, N6.-P. 375-536.

180. Valenick L.V., Hsia H.C., Schwarzbauer J.E. Fibronectin fragmentation promotes alpha4betal integrin-mediated contraction of a fibrin-fibronectin provisional matrix // Exp. Cell. Res. - 2005. - Vol. 309, N 1. - P. 48-55.

181. Vinten-Johansen J., Zhao Z.Q., Zatta A.J. et al. Postconditioning - a new link in nature's armor against myocardial ischemia-reperfusion injury // Basic. Res. Cardiol. -2005. - Vol. 100, N4. - P. 295-310.

182. Wende A.R., Symons J.D., Abel E.D. Mechanisms of lipotoxicity in the cardiovascular system // Curr. Hypertens. Rep. - 2012. - Vol. 14, N 6. - P. 517531. doi: 10.1007/sl 1906-012-0307-2.

183. Willey K.E. Davenport A.P. Nitric oxide-medulation of the endothelin-1

signaling pathway in the human cardiovascular system // Brit. J. Pharmacology. -2001.-Vol. 132.-P. 213-220.

184. Williams P.D., Kingston P.A. Plasmid-mediated gene therapy for cardiovascular disease // Cardiovasc. Res. - 2011. - Vol. 91, N 4. - P. 565-576. doi: 10.1093/cvr/cvrl97.

185. Woessner J.F. Matrix metalloproteinases and their inhibitors in connective tissue remodeling // FASEB J. - 1991. - Vol. 5, N 8. - P. 2145-2154.

186. Yanagasawa M., Kurihara H., Kimura S., Tomobe Y. et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells // Nature. -1988. - Vol. 332, N 6163. - P. 411-415.

187. Yanagisawa M., Masaki T. Molecular biology and biochemistry of the endothelins // Trend. Pharmacol. Sci. - 1989. - Vol. 10. - P. 374-378. ;

188. Spinar J., Spinarova L., Vitovec J. et al. Big endothelin and chronic heart failure // Vnitr. Lek. - 2002. - Vol. 48. - P. 3-7.

189. Yang L. Peripheral blood fibrocytes from burn patients: identification and quantification of fibrocytes in adherent cells cultured from peripheral blood mononuclear cells // Lab. Invest. - 2002. - Vol. 82, N 9. - P. 1183-1192.

190. Ye K.Y., Black L.D. Strategies for tissue engineering cardiac constructs to affect functional repair following myocardial infarction // J. Cardiovasc. Transl. Res. -2011. - Vol. 4,N 5. - P. 575-591. doi: 10.1007/sl2265-011-9303-1.

191. Yla-Herttuala S., Rissanen T.T., Vajanto I., Hartikainen J. Vascular endothelial growth factors: biology and current status of clinical applications in cardiovascular medicine // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 49, N 10. - P. 10151026.

192. Zang W.J., Sun L., Yu X.J. Cardioprotection of ischemic postcondition-ing and pharmacological post-treatment with adenosine or acetylcholine // Sheng. Li. Xue. Bao. - 2007. - Vol. 59, N 5. - P. 593-600.

193. Zeisberg M., Hanai J., Sugimoto H., Mammoto T., Charytan D., Strutz F. et al. BMP-7 counteracts TGF-betal-induced epithelial-tomesenchymal transition and reverses chronic renal injury // Nat. Med. - 2003. - Vol. 9. - P. 964-968.

194. Zhang J., Li X.X., Bian H.J.et al. Inhibition of the activity of Rho-kinase reduces cardiomyocyte apoptosis in heart ischemia/reperfusion via sup-

pressing JNK-mediated AIF translocation // Clin. Chim. A6ta. - 2009. - Vol. 401, N 1-2.-P. 76-80.

195. Zhao Z.Q., Corvera J.S., Halkos M.E. et al. Inhibition of myocardial injury by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with ischemic preconditioning //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. - Vol. 285, N 2. - P. H. 579-588.