Роль эндотелия в механизмах ответа на прерывистую нормобарическую гипоксию тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат медицинских наук Макаренко, Владислав Вячеславович

• Макаренко, Владислав Вячеславович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Макаренко, Владислав Вячеславович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. (Обзор литературы)

Современные прёдставления о механизмах влияния прерывистой нормобарической гипоксии на сердечно-сосудистую систему.

1.1. Основные закономерности реакции организма на гипоксическую гипоксию.

1.2. Физиологические изменения в оганизме здорового человека при воздействии прерывистой нормобарической гипоксии.

1.3. Реакции эндотелия на воздействие гипоксии

1.4 Клеточные механизмы ответа на гипоксию.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Объекты исследования

2.2. Воздействие.

2.2.1. Прерывистая нормобарическая гипоксия здоровых добровольцев

2.2.2. Прерывистая нормобарическая гипоксия в культуре эндотелиоцитов микрососудов легких человека.

2.3. Функциональные методы обследования добровольцев.

2.3.1. Исследование артериального давления и частоты сердечных сокращений.

2.3.2. Биомикроскопия конънюктивальных сосудов.

2.4. Схема лабораторного обследования здоровых добровольцев.

2.5. Лабораторные методы обследования здоровых добровольцев.

2.5.1. Измерение показателей оксидантного статуса организма.

2.5.2. Определение активности антиоксидантных ферментов.

2.5.3. Измерение концентрации большого эндотелина и васкулярного эндотелиального фактора роста в сыворотке крови.

2.5.4. Определение уровня эндотелиальных микрочастиц в плазме крови.

2.6. Методы исследования в культуре эндотелиальных клеток микрососудов легких человека.

2.6.1. Определение тиобарбитуратреактивных продуктов в лизате эндотелиальных клеток микрососудов легких человека.

2.6.2. Определение образования активных форм кислорода.

2.6.3. Измерение концентрации васкулярного эндотелиального фактора роста в клеточной среде.

2.6.4. Оценка проницаемости монослоя культуры эндотелиальных клеток микрососудов легких человека.

2.6.5. Определение концентрации индуцируемых гипоксией факторов HIF-la, H3F-2a в лизате культуры эндотелиоцитов микрососудов легких человека.

2.7. Статистическая обработка результатов.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

ГЛАВА 3. Исследование влияния курса прерывистой нормобарической гипоксии на биохимические маркеры повреждения и активации процессов регенерации эндотелия у здоровых людей.

ГЛАВА 4. Исследование влияния курса прерывистой нормобарической гипоксии на показатели метаболизма активных форм кислорода у здоровых людей.

ГЛАВА 5. Исследование влияния прерывистой нормобарической гипоксии на культуру эндотелиоцитов.

5.1. Исследование изменений межклеточных контактов в культуре эндотелиоцитов при воздействии прерывистой нормобарической гипоксии.

5.2. Исследование влияния прерывистой нормобарической гипоксии на продукцию активных форм кислорода и перекисное окисление липидов в культуре эндотелиоцитов.

5.3. Влияние активных форм кислорода на показатели состояния межклеточных контактов эндотелиоцитов при прерывистой нормобарической гипоксии.

5.4. Исследование влияния прерывистой нормобарической гипоксии на продукцию васкулярного эндотелиального фактора роста сосудов в культуре эндотелиоцитов.

5.5. Влияние прерывистой нормобарической гипоксии на содержание индуцируемых гипоксией факторов HIF-la и HIF-2a в эндотелиоцитах микрососудов легких человека.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль эндотелия в механизмах ответа на прерывистую нормобарическую гипоксию»

Актуальность темы. Общепризнано, что продуцируемые эндотелием биологически активные вещества играют ведущую роль в регуляции функциональной активности, пролиферации и апоптоза клеток сосудистой стенки, ее взаимодействии с форменными элементами и компонентами плазмы крови (Pohlman Т.Н., Harlan J.M., 2000; Galley H.F., Webster N.R., 2004; Marti H.H., 2005). Скорость синтеза и секреции эндотелиальных факторов, в свою очередь, регулируются множеством вазоактивных сигнальных молекул - ацетилхолином, брадикинином, ангиотензином II и другими, а также локальными изменениями скорости кровотока (Karimova A., Pinsky D.J., 2001; Michiels С., 2003). Одним из мощных факторов, модулирующих метаболизм эндотелиоцитов, является гипоксия (Faller D.V., 1999; Michiels С. et al., 2000; Li J.M., Shah A.M., 2004; Jernigan N.L. et al., 2004; Fike C.D. et al., 2005).

Воздействие разными вариантами гипоксии и, в частности, прерывистой нормобарической гипоксией (ПНГ) уже долгие годы используется для профилактики и лечения многих хронических заболеваний, повышения неспецифической резистентности организма (Меерсон Ф.З., 1973; Караш Ю.М. и др., 1988; Стрелков Р.Б., Чижов А .Я., 2001). Установлено, что под влиянием курса ПНГ у здоровых людей развивается комплекс адаптивных изменений в различных системах организма, включающий возрастание потребления и эффективности использования кислорода, увеличение кислородной емкости крови, уменьшение реактивности симпатоадреналовой системы (Горанчук В.В. и др., 2003; Кривощеков С.Г. и др., 2004; Serebrovskaya T.V. et al., 2005).

Показано изменение артериального давления, частоты сердечных сокращений, тонуса резистивных сосудов при ПНГ у здоровых людей, а также возможность коррекции с использованием ПНГ дисфункции эндотелия, нарушений гемодинамики у больных с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца (Стрелков Р.Б., Чижов А .Я., 2001; Ельчанинова С.А. и др., 2002, 2005; Потиевская В.И., 2005). Анализ данных литературы позволил нам предположить, что механизмы адаптивных преобразований сердечно-сосудистой системы под воздействием ПНГ включают изменения функционирования эндотелия, его активацию с развитием устойчивости к действию повреждающих факторов.

Цель работы: Изучить роль эндотелия кровеносных сосудов в механизмах ответа на прерывистую нормобарическую гипоксию.

Задачи исследования:

1. Исследовать влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на биохимические маркеры повреждения и активации процессов регенерации эндотелия у здоровых людей — концентрацию в крови эндотелиальных микрочастиц CD31+, большого эндотелина-1 1-38, васкулярного эндотелиального фактора роста.

2. Изучить влияние курса прерывистой нормобарической гипоксии на показатели окислительного стресса и активность внутриклеточных антиоксидантных ферментов — супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы — у здоровых людей.

3. В первичной культуре эндотелиальных клеток человека оценить воздействие прерывистой нормобарической гипоксии на показатели состояния межклеточных контактов, участие в их изменениях активных форм кислорода.

4. Исследовать изменение продукции активных форм кислорода, накопления тиобарбитуратреактивных продуктов в первичной культуре эндотелиоцитов при воздействии прерывистой нормобарической гипоксии.

5. Изучить динамику концентрации васкулярного эндотелиального фактора роста в клеточной среде первичной культуры эндотелиоцитов при воздействии прерывистой нормобарической гипоксии.

6. Оценить влияние прерывистой нормобарической гипоксии на содержание индуцируемых гипоксией факторов - HIF-la и HIF-2a, в клетках первичной культуры эндотелиоцитов человека.

Научная новизна.

Впервые показано, что механизм воздействия ПНГ (20 ежедневных одночасовых сеансов чередования вдыхания воздуха с вдыханием гипоксической газовой смеси, содержащей 10-12 об.% кислорода) у здоровых людей включает снижение концентрации в крови маркеров повреждения эндотелия на фоне повышения концентрации васкулярного эндотелиального фактора роста, активности внутриклеточных антиоксидантных ферментов и снижения концентрации продуктов перекисного окисления липидов.

На культуре эндотелиоцитов человека впервые показано, что ПНГ оказывает прямое влияние на эндотелиоциты: приводит к опосредованному активными формами кислорода кратковременному ослаблению межклеточных контактов эндотелиоцитов с их укреплением к третьему сеансу гипоксии, возрастанию продукции васкулярного эндотелиального фактора роста, накоплению в эндотелиоцитах индуцируемых гипоксией факторов транскрипции HIF-la и HIF-2a.

Теоретическая и практическая значимость.

Результаты работы свидетельствуют об участии эндотелия в механизмах адаптации к прерывистой нормобарической гипоксии, о возможности формирования не опосредованного системными регуляторными факторами ответа эндотелиоцитов на это воздействие.

Установленные закономерности указывают на перспективность исследования применения ПНГ для первичной профилактики артериальной гипертензии и атеросклероза - заболеваний сердечно-сосудистой системы, центральным звеном патогенеза которых является дисфункция эндотелия.

Положения, выносимые на защиту.

1. У здоровых людей курс прерывистой нормобарической гипоксии вызывает транзиторную активацию эндотелия, которая проявляется увеличением в крови концентрации эндотелиальных CD31+ микрочастиц, большого эндотелина-1 1-38, концентрации васкулярного эндотелиального фактора роста и сопровождается кратковременным усилением окислительного стресса и повышением активности супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы.

2. В первичной культуре эндотелиоцитов микрососудов легких человека прерывистая нормобарическая гипоксия (3 одночасовых сеанса чередования воздуха с гипоксической газовой смесью, содержащей 1 об.% кислорода с одночасовым перерывом между сеансами) вызывает формирование не опосредованных системными регуляторами приспособительных реакций эндотелиоцитов, включающих зависимое от активных форм кислорода кратковременное ослабление межклеточных контактов эндотелиоцитов с их укреплением к третьему сеансу гипоксии, ослабление индуцированного гипоксией окислительного стресса, прогрессивное возрастание продукции васкулярного эндотелиального фактора роста.

3. Механизм реализации эффектов прерывистой нормобарической гипоксии на эндотелиоциты включает активацию системы индуцируемых гипоксией факторов транскрипции HIF-la и HIF-2a.

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на III научной конференции «Белки-маркеры патологических состояний» (Астрахань-Москва, 2003), VI научно-практической конференции молодых ученых «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2004), VII научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2005), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), VIII Международном конгрессе по адаптационной медицине (Москва, 2006), совместном заседании кафедр биохимии и физиологии (Барнаул, 2009), проблемной комиссии по физиологии и патофизиологии сердечнососудистой системы ГОУВПО «Алтайский государственный медицинский университет Росздрава» (Барнаул, 2009).

Публикации: По материалам диссертации опубликовано 12 работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, - ■ обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, четырех глав с результатами собственного исследования, их обсуждения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 137 страницах, иллюстрирована 15 рисунками и 9 таблицами. Список литературы включает / 224 литературных источников, из них 65 - на русском языке и 159 - на иностранных.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Макаренко, Владислав Вячеславович

ВЫВОДЫ

1. Курс прерывистой нормобарической гипоксии (20 ежедневных одночасовых сеансов чередования вдыхания воздуха с вдыханием гипоксической газовой смеси, содержащей 10-12 об.% кислорода) у здоровых людей сопровождается выравниванием калибра сосудов микроциркуляторного русла, увеличением артериоло-венулярного соотношения, уменьшением зон запустевания капилляров по данным конъюктивальной микроскопии, а также в первые 5-10 сеансов возрастанием систолического артериального давления и частоты сердечных сокращений, ограниченным временем сеанса.

2. После курса прерывистой нормобарической гипоксии в крови здоровых людей транзиторно повышается концентрация .маркеров активации и повреждения эндотелия - эндотелиальных CD31+ микрочастиц, большого эндотелина-1 1-38, а также васкулярного эндотелиального фактора роста.

3. В первые дни после курса прерывистой нормобарической гипоксии в крови здоровых людей увеличивается общая прооксидантная активность и концентрация тиобарбитурагреактивных продуктов в сочетании с повышением активности супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы.

4. В первичной культуре эндотелиоцитов микрососудов легких человека прерывистая нормобарическая гипоксия (3 одночасовых сеанса чередования воздуха с гипоксической газовой смесью, содержащей 1 об.% кислорода с одночасовым перерывом между сеансами) вызывает ослабляющееся с повторением сеансов 1ранзиторное усиление продукции активных форм кислорода, накопление в эндотелиоцитах тиобарбитуратреактивных продуктов и прогрессивное возрастание продукции васкулярного эндотелиального фактора роста.

5. В первичной культуре эндотелиоцитов микрососудов легких человека прерывистая нормобарическая гипоксия вызывает зависимое от активных форм кислорода изменение импеданса монослоя эндотелиоцитов, указывающее на ослабление межклеточных контактов эндотелиоцитов с их укреплением к третьему сеансу гипоксии.

6. Прерывистая нормобарическая гипоксия сопровождается накоплением в эндотелиоцитах микрососудов легких человека индуцируемых гипоксией факторов транскрипции HIF-la и HIF-2a.

7. В механизмы формирования адаптации организма человека к прерывистой нормобарической гипоксии вовлечены реакции эндотелиоцитов на это воздействие.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последние годы в комплексе тренировок, профилактики и лечения заболеваний системы кровообращения все шире используются альтернативные методы, способствующие развитию адаптивного потенциала организма. К числу таких методов относятся разнообразные воздействия гипоксии. Внимание ученых к гипоксии обусловлено тем, что дефицит кислорода сопровождает воздействие на организм разнообразных экстремальных факторов, таких как температурные колебания, изменения атмосферного давления, физические нагрузки и другие. Поэтому считается, что способность переносить гипоксию относится к числу наиболее древних и совершенных средств адаптации (Агаджанян Н.А. и др., 1987). Это универсальное свойство гипоксии дает основание использовать ее в качестве эффективного тренировочного и лечебного воздействия (К Меерсон Ф.З., 1973; Агаджанян Н.А. и др., 1987; Колчинская А.З., 1992; Стрелков Р.Б., Чижов А.Я., 2001).

Среди множества вариантов гипоксических воздействий особого внимания, по мнению специалистов, заслуживает прерывистая нормобарическая гипоксия (ПНГ), что связано с возможностью контроля и индивидуализации схем этого воздействия на основе особенностей резистентности организма к гипоксии (Стрелков Р.Б., Чижов А .Я., 2001). Несмотря на большое количество исследований, касающихся ПНГ, следует отметить дефицит сведений о клеточных механизмах этого воздействия. По-прежнему неизвестны реакции отдельных типов клеток, таких как эндотелий сосудов, хромофинные клетки надпочечников и каротидных тел, нейроны головного мозга и другие, которые могут иметь определяющее значение в комплексе регуляторных механизмов в процессе формирования адаптации. Так, в частности, правомерно предполагать, что реакции сердечно-сосудистой системы в ответ на ПНГ в значительной степени обусловлены изменением регуляторных воздействий на сосудистую стенку эндотелия. Основанием для такого предположения служат следующие общепризнанные научные факты. Эндотелий, продуцируемые им биологически активные вещества играют ведущую роль в комплексной регуляции функциональной активности и структурных изменений сосудистой стенки - контролируют метаболизм клеточных элементов кровеносного сосуда, их пролиферацию, взаимодействие с сосудистой стенкой клеток и компонентов плазмы крови (Gimbrone М.А., 1995; Michiels С., 2005). Более того, эндотелий является мишенью и опосредует эффект многих системных и локальных регуляторов сосудистой функции (Michiels С., 2005). Известно также, что при воздействии постоянной гипоксией изменяется продукция ряда эндотелиальных факторов - оксида азота, аденозина, эндотелина, VEGF, участвующих в регуляции приспособления сердечно-сосудистой системы к гипоксии, таких как изменение частоты сердечных сокращений, артериального давления и другие (Меерсон Ф.З.,

1973; Liu Y. et al., 1995; Giordano E. et al., 1999; Boron W.F., Boulpaep E.L., 2003; Semenza G.L., 2005; Fraigle M. et al., 2008).

Поэтому нам представлялось особенно важным провести оценку реакций эндотелия в ответ на ПНГ. Для этого на первом этапе были исследованы эффекты ПНГ на основные гемодинамические показатели -артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений (ЧСС), а также на состояние сосудов микроциркуляторного русла здоровых людей. Выбор в качестве участников исследования здоровых добровольцев был связан с тем, что в случае выявления изменений в указанных выше параметрах сердечнососудистой системы, будет правомерным сопоставление этих изменений с результатами экспериментов в культуре эндотелиоцитов, которые планировались на последующем этапе работы.

К четвертому-пятому сеансу ПНГ наблюдалось повышение • систолического АД и ЧСС. Эти изменения ограничивались временем сеанса и выявлялись не более, чем в пяти последующих сеансах. Важно, что изменение АД и ЧСС не выходило за пределы физиологической нормы, и, вероятно, отражало процесс формирования адаптации к повторяющимся гипоксическим стимулам (Горанчук В.В. и др., 2003). Примечательно, что в первые дни после завершения курса ПНГ не выявлено изменений АД и ЧСС относительно их уровня до курса. После курса ПНГ в системе микроциркуляции выявлено выравнивание калибра сосудов, увеличение артериоло-венулярного соотношения и уменьшение зон запустевания ' капилляров. Эти изменения гемодинамики и микроциркуляции указывали на участие системы кровообращения в комплексной реакции организма здоровых людей в ответ на ПНГ, что согласовывалось с данными о воздействии ПНГ на организм больных с хроническими сердечнососудистыми заболеваниями и позволяло считать целесообразным исследование биохимических изменений при гипоксической тренировке (Смагина И.В., 2002; Ельчанинова С.А. и др., 2004).

Как было уже отмечено, при воздействии постоянной гипоксии происходит изменение продукции эндотелиоцитами множества ' биологически активных соединений, участвующие в формировании адаптивного ответа стенки сосуда, таких как VEGF, простагландины, эндотелины и оксид азота (Minchenko A. et al, 1994; Liu У. et al, 1995; Ni Z., 1998; Fryer R.M., et al, 2002; Semenza G.L., 2005). Кроме того, ранее нашими коллегами было установлено, что при воздействии ПНГ на организм больных артериальной гипертензией ослабляется повреждение эндотелия, одновременно с уменьшением выраженности окислительного стресса при возрастании активности основных антиоксидантных ферментов (Смагина И.В., 2002; Павловская Л.И., 2004). В связи с этим, в плазме крови здоровых людей был измерен уровень эндотелиальных факторов, которые могут рассматриваться как маркеры повреждения эндотелиоцитов — большого ЭТ-1 1-38, эндотелиальные микрочастицы (ЭМ), а также маркер репарации эндотелия - VEGF (Chong A.-Y. et al., 2003; Horstman L.L. et al., 2004). Следует отметить, что способность VEGF тормозить апоптоз и активировать пролиферацию эндотелиоцитов позволяют рассматривать повышение его уровня в плазме крови как стимул для процессов регенерации эндотелия (Zachary I et al., 2000; Marti H.H., 2005; Breen E.C., 2007; Karamysheva A.F., 2008).

Выявленное повышение содержания ЭМ и большого ЭТ-1 1-38 в плазме крови участников исследования в первый день после завершения курса ПНГ согласуется с данными об умеренном транзиторном повреждении клеток при интермиттирующей гипоксии (Prabhakar N., 2001). Однако, нельзя исключить, что повышение плазменного уровня ЭМ может быть связано и с так называемой активацией клеток эндотелия, при которой усиливается их поступление в кровь в отсутствии морфологических признаков повреждения эндотелиоцитов (Zwaal R.F. et al., 1997; Sabatier F. et al., 2002).

Исследования показали, что после курса ПНГ в плазме крови участников регистрировалось два пика повышения концентрации VEGF. Возрастание VEGF, выявленное в первый день после ПНГ, можно считать следствием проходящего повреждения/активации эндотелиоцитов. Поскольку активация экспрессии гена VEGF в течение первых дней после гипоксии была отмечена в ряде экспериментальных работ (Sodhi A. et al.,

2000), можно полагать, что второй пик плазменной концентрации VEGF связан с усилением его биосинтеза эндотелиоцитами.

Принимая гипотезу о транзиторном повреждении эндотелиоцитов мы предположили, что одним из повреждающих и/или активирующих эндотелиоциты факторов при действии ПНГ могут быть активные формы кислорода. Об усилении продукции активных форм кислорода при действии гипоксического стимула свидетельствуют многочисленные данные (Леденев А.Н. и др., 1985; Меныцикова Е.Б. и др., 2006; Littauer A., de Groot Н. 1992; Yang W. et al., 1995; Zulueta JJ. et al., 1997; Pearlstein D.P. et al., 2002; Schumacker P., 2006), поэтому одной из задач исследования стала оценка влияния ПНГ на показатели оксидативного метаболизма здоровых людей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Макаренко, Владислав Вячеславович, 2009 год

1. Агаджанян Н.А. Организм и газовая среда обитания / Н.А. Агаджанян. М.: Медицина, 1972.- 246 с.

2. Агаджанян Н.А. Адаптация к гипоксии и биоэкономика внешнего дыхания / Н.А. Агаджанян, В.В. Гневушев, А.Ю. Катков. М.: Изд. УДН, 1987.- 186 с.

3. Аулик И.В. Определение физической работоспособности в клинике и спорте / И.В. Аулик. М.Медицина, 1990. - 192 с.

4. Ахмедов К.Ю. Дыхание человека при высокогорной гипоксии / К.Ю. Ахмедов. Душанбе: Илим, 1971. - 182 с.

5. Барбашова З.И. Акклиматизация к гипоксии и ее физиологические механизмы / З.И. Барбашова. Л.:Изд-во АН СССР, 1960. - 256 с.

6. Барбашова З.И. Клеточный уровень адаптации к гипоксии и перспективы развития этой проблемы / З.И. Барбашова //

7. Актуальные вопросы физиологии и медицины. 1979. - Т.136. - с. 45-51.

8. Биленко М.В. Ишемические и реперфузионныс повреждения органов (молекулярные механизмы, пути предупреждения и лечения) / М.В. Биленко. М.:Медицина, 1989. - 368 с.

9. Бобылева О.В. Динамика показателей вегетативной реактивности и устойчивости к острой дозированной гипоксии и в курсе интервальной гипоксической тренировки / О.В. Бобылева, О.С. Глазачев // Физиол. Человека. 2007. - Т.ЗЗ. - №2. - с. 81 -89.

10. Бобылева О.В. Особенности микроциркуляции у практически здоровых людей при острой гипоксии и в курсе интервальной гипоксической тренировки / О.В. Бобылева, О.С. Глазачев // Физиол. Человека. 2008. - Т.34. - №6. - с. 92-99.

11. Владимиров Ю.А. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах / Арчаков А.И. М., 1972. - 252 с.

12. Владимиров Ю.А. Свободные радикалы в живых системах / Ю.А. Владимиров, О.А. Азизова, А.И. Деев. // Биофизика. 1991.- Том 29. - С. 211.

13. Войткевич В.И. Хроническая гипоксия. Приспособительные реакции организма / В.И. Войткевич. JI.,1973. - 191 с.

14. Волков B.C. Оценка состояния микроциркуляции методом коньюктивальной биомикроскопии / B.C. Волков, Н.Н. Высоцкий,

15. B.В.Троцюк, В.И. Мишин // Клин, медицина.-1976.-№ 7.-С. 115-118.

16. Гаркави Л.Х. Адаптационные реакции и резистентность организма / Л.Х. Гаркави, Е.Б. Квакина, М.А. Уколова. Изд. 3-е., доп. -М.,1990.- 224 с.

17. Голиков М.А. Применение метода прерывистой нормобарической гипокситерапии в комплексе методов экологически истого немедикаментозного лечения / М.А. Голиков, К.Ф. Закощиков // Докл. Академии проблем гипоксии РФ. М., 1997. - Т.1.1. C. 103-107.

18. Горанчук В.В. Гипокситерапия / В.В. Горанчук, Н.И. Сапова, Л.О. Иванов. Спб.: ООО «Элби-Спб», 2003. - 537 с.

19. Ельчанннова С.А. Активность внутриклеточных антиоксидантных энзимов у больных гипертонической болезнью / С.А. Ельчанинова, Л.П. Галактионова, Н.В. Толмачева, Б.Я. Варшавский // Тер. Архив.-2000. -№4.-С.51-53.

20. Ельчанинова С.А. Влияние интервальной гипоксической тренировки на процессы перикисного окисления липидов и активность антиоксидантных ферментов / С.А. Ельчанинова, И.В. Смагина, Н.А. Кореняк // Физиология человека. 2003. -Т.29, №3.-С. 72-75.

21. Караш Ю.М. Волнообразные колебания внутриматочного давления в интервалах между схватками в родах / Ю.М. Карат // Бюл. Экспер. Биол. 1970,- Т.78 - №8. - С. 16-18.

22. Караш Ю.М. Нормобарическая гипоксия в лечении, профилактике и реабилитации / Ю.М. Караш, Р.Б. Стрелков, А.Я. Чижов. -М.:Мсдицииа, 1988.-351 с.

23. Колчинская А.З. Кислородный режим организма ребенка и подростка / А.З. Колчинская. Киев: Наукова думка, 1973. - 326 с.

24. Колчинская А.З. О классификации гипоксических состояний / А.З. Колчинская // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1981. - №4. -С.3-10.

25. Колчинская. А.З. Вторичная тканевая гипоксия / Под ред. А.З. Колчинской. Киев: Наукова думка, 1983. - 255 с.

26. Колчинская А.З. Интервальная гипоксическая тренировка (эффективность, механизмы действия) / А.З. Колчинская. К.: КГИФК, 1992.- 108 с.

27. Кошелев В.Б. Симпатические нервы контролируют процесс новообразования сосудов, индуцированный адаптацией к гипоксии / В.Б. Кошелев, М.В. Кондашевская, И.М. Родионов // Доклады АН СССР. 1990. - № 3,- С. 756-758.

28. Кривощсков С.Г. Системообразующая роль антигипоксических механизмов при адаптации организма к экстремальным условиям среды.//Физиология человека. 1998.- Т. 24,- №4.- С. 29-37.

29. Кривощеков С.Г. Влияние кратковременной прерывистой нормобарической гипоксии на регуляцию внешнего дыхания у человека / С.Г. Кривощеков, Г.М. Диверт, В.Э. Диверт // Физиол. Человека. 2002. - Т.28. - №6. - с. 45.

30. Кривощеков С.Г. Регуляция внешнего дыхания и газообмена организма при 20-дневном воздействии сеансами прерывистой нормобарической гипоксии / С.Г. Кривощеков, Г.М. Диверт, В.Э. Диверт // Физиол. Человека. 2004. - Т.ЗО. - №3. - с.88-94.

31. Кудряшева О.В. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и её роль в развитии атеросклероза и его осложнений / О.В. Кудряшева, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000. - 40. - №8. - С.65-70.

32. Лебединский А.В. Влияние пониженного барометрического давления на функции анализаторов / А.В. Лебединский, А.П. Попов. М.: Воениздат, 1953. - С. 125-154

33. Леденев А.Н. Генерация еупероксидных радикалов митохондриями сердца в условиях ишемии / А.Н. Леденев, Э.К. Руге // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1985.- №9 - С. 303-305

34. Лсутин В.П. Инверсия полушарного доминирования как психофизиологический механизм интервальнойгипоксической тренировки./ Платонов Я.Г., Диверт Г.М.// Физиология человека. -1999. Т. 25. - №3.- С. 65-70

35. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетическая гипоксия: понятие, механизмы, коррекция / Л.Д. Лукьянова // БЭБМ. 1997. - Т. 124. - №9. -с. 244-254.

36. Лукьянова Л.Д. Регуляторная роль митохондрий при гипоксии и их взаимодействие с транскрипционной активностью / Л.Д. Лукьянова, A.M. Дудченко, Т.А. Цыбина // БЭБМ 2007. - №12. - с. 644-651.

37. Лукьянова Л.Д. Сигнальная функция митохондрий при гипоксии и адаптации / Л.Д. Лукьянова // Патогенез. 2008. - №3. - с. 4-12.

38. Малкин В.Б. Острая и хроническая гипоксия / В.Б. Малкин, Е.Б. Гиппенрейтер. М.: Наука, 1977. - 319 с.

39. Манухина Е.А. Влияние адаптации к физической нагрузке на эндотелий опосредованные реакции изолированных сосудов и продукцию NO у крыс / Е.А. Манухина, К.К. Лапшин // Физиологический журнал им. Сеченова. - 1996. - т.82. - №7. -С.29-32.

40. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики.-М.,1973.-180 с.

41. Меерсон Ф.З. Адаптация, деадаптация и недостаточность сердца / Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1978. - 344 с.

42. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. М.: Наука, 1981.-78 с.

43. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики / Ф.З. Меерсон. М:Медицина,1973.- 180 с.

44. Меерсон Ф.З. Феномен адаптации и стабилизации структур и защиты сердца / Ф.З. Меерсон, И.Ю. Малышев. М.:Медицина, 1981. - 158 с.

45. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и физическим нагрузкам / Ф.З. Меерсон, М.Г. Пшенникова. М.: Медицина, 1988. -256 с.

46. Меньшиков В.В. Лабораторные методы исследования в клинике./

47. B.В. Меньшиков, Л.Н. Делекторская, Р.П. Золотницкая. М., 1987.1. C. 107-108.

48. Миррахимов М.М. Адаптация сердечно-сосудистой системы человека к высокогорной гипоксии / М.М. Миррахимов // Кардиология. 1978. - Т. 18. - №10. - С. 11-18.

49. Моин В.М. Простой и специфический метод определения активности глутатионпероксидазы в эритроцитах / В.М. Моин // Лаб. дело. 1986. - № 12. - С.724-727.

50. Молчанов А.В., Галактионова Л.П. Способ определения про оксид антной активности биологического материала // Патент на изобретение. № 97101937/14 (002066). - 1997.

51. Новиков B.C. Гипобарическая гипоксия как метод коррекции функционального состояния / B.C. Новиков, С.И. Лустин // Авиакосмическая и экологическая медицина. 1994. - Т.28. - №1. -с.40-44.

52. Павловская Л.И : Интервальная нормобарическая гипокситсрапия в комплексном лечении больных с хронической вертебральнобазилярной недостаточностью / Автореф. дис. .канд. мед. наук. -Барнаул, 2002. 22 с.

53. Петрищев Н.Н. Патогенетическое значение дисфункции эндотелия / Н.Н. Петрищев // Омский научный вестник. 2005. - №3. - С. 20-22.

54. Сазонтова Т.Г. Антиоксидантная защита и чувствительность миокарда к свободнорадикальному окислению у крыс Вистар и Август при ишемии и реперфузии / Т.Г. Сазонтова, А.Г. Жукова, Т.А. Зенина, JI.M. Белкина // Hypoxia Med. J. 2002. - №3-4.- с. 25-31

55. Серебровская Т.В. Чувствительность к гиперкапническому и гипоксическому стимулам как отражение индивидуальной резистентности организма человека / Т.В. Серебровская // Патол. физиол. и эксперим. терапия. 1985.- №5,- С.65.

56. Смагина И.В. Влияние интервальной гипоксической гипоксии на активность антиоксидантных ферментов у больных с дисциркуляторной энцефалопатией на фойе артериальной гипертонии: Автореф. дис. .канд. мед. наук. Барнаул, 2002. - 22 с.

57. Стрелков Р.Б. Метод повышения неспецифической резистентности организма с помощью нормобарической гипоксической стимуляции: Метод. Рекомендации / Р.Б. Стрелков, Ю.А. Караш, А .Я. Чижов. -М., 1985 10 с.

58. Стрелков Р.Б. Прерывистая нормобарическая гипоксия в профилактике, лечении и реабилитации / Р.Б. Стрелков, А.Я. Чижов. Екатеринбург: Уральский рабочий, 2001. - С. 177.

59. Чарный A.M. Патофизиология гипоксичсских состояний / A.M. Чарный. М.: Медгиз, 1961. - 343 с.

60. Чевари С., Андял Т., Штренгер Я. Определение антиоксидантных параметров крови и их диагностическое значение в пожилом возрасте // Лаб. дело. 1991. - № 10. - С. 11-13.

61. Чижов А.Я. О механизмах адаптации организма к дозированной гипоксической гипоксии / А.Я. Чижов, А.В. Осипенко // Пат. физиол. 1980. -№1.- С. 69-72.

62. Чижов А.Я. Прерывистая нормобарическая гипоксия в профилактике и лечении гипертонической болезни / А.Я. Чижов, В.И. Потиевская. М.: Издательство Университета Дружбы Народов., 2002. - С. 9-19.

63. Улумбеков Э.Г. Гистология (введение в патологию) / Под ред. Э.Г. Улумбекова, Ю.А. Челышева. -М.: ГЭОТАР, 1997. С. 139

64. Acker Т. The good, the bad and the ugly in oxygen-sensing: ROS, cytochromes and prolyl-hydroxylases / T. Acker, J. Fandrey, H. Acker // Cardiovascular Research. 2006.-№71. - p. 195 - 207.

65. Alexander J.S. Reciprocal regulation of endothelial substrate adhesion and barrier function. / J.S. Alexander, Y. Zhu, J.W. Elrod, B. Alexander, L. Сое, T.J. Kalogeris // Microcirculation. №8. - 2001. - p.389^101.

66. Alexander J. S. Extracellular matrix, junctional integrity and matrix metalloproteinase interactions in endothelial permeability regulation / J. S. Alexander, J. W. Elrod // J. Anat. 2002. - №200. - p.561-574.

67. Alstrom T. Recomendations Concerning the collection of reference values in clinical chemistry and activity report / T. Alstrom, R. Grasbeck, M. Hjelm, S. Scandsen // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1975. - Vol.35. -Suppl.144.

68. Asano G. Pathogenesis and protection of ischemia and reperfusion injury in myocardium. / G. Asano, E. Takashi, T. Ishiwata, M. Onda, M.Yokoyama, Z. Naito, M. Ashraf, Y. Sugisaki // J. Nippon. Med. Sch. -№70(5).-2003.-p.384-92.

69. Antoniucci D. The vascular tree as an endocrine organ: Paracrine and autocrine effects of endothelin / D. Antoniucci, L. Fitzpatrick // Endocrinologist. 1996. - № 6. - P. 481-487.

70. Arthur P.G. Lack of oxygen sensing by mitochondria in platelets / P.G. Arthur, C.T. Ngo, P. Moretta, M. Guppy // Eur J Biochem. 1999. -№266(1).-p.215-219.

71. Barry O.P. Transcellular activation of platelets and endothelial cells by bioactive lipids in platelet microparticles / O.P. Barry, D. Pratico, J A. Lawson, G.A. Fitzgerald // J. Clin. Invest. №99. - 1997. - p.2118-2127.

72. Bazzoni G. Endothelial cell-to-cell junctions: molecular organization and role in vascular homeostasis / G. Bazzoni, E. Dejana // Physiol. Rev. -№84(3).- 2004. p.869-901.

73. Bellien J. Contribution of endothelium-derived hyperpolarizing factors to the regulation of vascular tone in humans / J. Bellien, C. Thuillez, R. Joannides // Fundam. Clin. Pharmacol. №22(4). - 2008. -p.363-377.

74. Berry C.E. Xantine oxidoreductase and cardiovascular disease: molecular mechanisms and pathophysiological implications // C.E. Berry, J.M. Hare // J. Physiol №55. - 2004 - p.5 89-606.

75. Bertuglia S. Intermittent hypoxia modulates nitric oxide-dependent vasodilation and capillary perfusion during ischcmia-reperfusion-induced damage / S. Bertuglia // Am J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. №294(4). -2008. -p.1914-1922.

76. Blokhina O. Antioxidants, oxidative damage and oxygen deprivation stress: a review / O. Blokhina, E. Virolainen, K.V. Fagerstedt // Ann. Bot. (Lond). 2003 Jan; 91 Spec No: 179-94.

77. Boron W.F. Medical physiology / W.F. Boron, E.L. Boulpaep.- USA: Saunders, 2003. 674 p.

78. Boulanger C.M. Circulating microparticles from patients with myocardial infarction cause endothelial dysfunction / C.M. Boulanger, A. Scoazec, T. Ebrahimian, P. Henry, E. Mathieu, A. Tedgui, Z. Mallat // Circulation. -2001. №104(22). -p.2649-52.

79. Bradford М.М. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding / M.M. Bradford // Anal Biochem. 1976. - №72. - p.248-254.

80. Breen E.C. VEGF in biological control / E.C. Breen // J. Cell. Biochem. 2007. - №15(6). - p.1358-1367

81. Breen E. Skeletal muscle capillarity during hypoxia: VEGF and its activation / E. Breen, K. Tang, M. Olfert, A. Knapp, P. Wagner // High. Alt. Med. Biol.-2008. -№9(2).-p.158-166.

82. Brune B. Nitric oxide and superoxide: interference with hypoxic signaling / B. Brune, J. Zhou // Cardiovasc. Res. 2007. - №75(2). -p.275-282.

83. Burnstock G. Dual control of vascular tone and remodelling by ATP released from nerves and endothelial cells / G. Burnstock // Pharmacol. Rep. 2008.- №60(1) - p. 12-20.

84. Chong A.-Y. Assessment of endothelial damage and dysfunction: observations in relation to heart failure / A.-Y. Chong, A.D. Blann, G.Y.H. Lip // Q. J. Med. 2003. - №96. - p.253-267.

85. Crawford D.W. Arterial wall oxygenation, oxyradicals, and atherosclerosis / D.W. Crawford, D.H. Blankenhorn // Atherosclerosis. -1991.,-№89(2-3).-p.97-108.

86. Cummins E.P. Hypoxia-responsive transcription factors // E.P. Cummins, C.T. Taylor // Eur. J. Physiol. 2005. - №450. - p. 363-371.

87. Orleans-Juste et al. // Proc Natl Acad Sci USA. 1988. - № 85. - P. 9797-9780.

88. Dehler M. Hypoxia causes permeability oedema in the constant-pressure perfused rat lung / M. Dehler, E. Zessin, P. Bartsch, H. Mairbaurl // Eur. Respir. J. 2006. -№27. - p.600-606.

89. Dejana E. Organization and signaling of endothelial cell-to-cell junctions in various regions of the blood and lymphatic vascular trees / E. Dejana, F. Orsenigo, C. Molendini, P. Baluk, D.M. McDonald // Cell. Tissue. Res. 2009. - №335(1). - p. 17-25.

90. Dejana E. The role of adherens junctions and VE-cadherin in the control of vascular permeability / E. Dejana, F. Orsenigo, M.G. Lampugnani // J. Cell. Sci.-2008. -№121(Pt 13). p.2115-2122.

91. Eckardt K.U. Role of hypoxia in the pathogenesis of renal disease / K.U. Eckardt, W.M. Bernhardt, A. Weidemann, C. Warnecke, C. Rosenberger, M.S. Wiesener, C. Willam // Kidney Int. Suppl. 2005. - №99. - p.46-51.

92. Ellis A. Endothelium-derived reactive oxygen species: their relationship to endothclium-dependent hyperpolarization and vascular tone / A. Ellis,

93. C.R. Triggle // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2003. - №81(11). - p.1013-1028.

94. Epstein F.H. Mechanisms of disease / F.H. Epstein // New Engl J Med. 1995.-№333.-P. 356-363

95. D.L. Hamilton, P. Jaakkola, R. Barstead, J. Hodgkin, P.H. Maxwell,

96. C.W. Pugh, C.J. Schofield, P.J. Ratcliffe // Cell. 2001. - №107 -p.43-54.

97. Erzurum S.C. Higher blood flow and circulating NO products offset high-altitude hypoxia among Tibetans / S.C. Erzurum, S. Ghosh, A.J. Janocha, W. Xu, S. Bauer, N.S. Bryan, J. Tejero, C. Hemann, R. Hille,

98. D.J. Stuehr, M. Feclisch, C.M. // Beall. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2007. №6. -p. 104.

99. Escobales N. Oxidative-nitrosative stress in hypertension / N. Escobales, M.J. Crespo // Curr Vase Pharmacol. 2005. - №3(3). - p.231 -246.

100. Ellis A. Endothelium-derived reactive oxygen species: their relationship to endothelium-dependent hyperpolarization and vascular tone / A. Ellis, C.R. Triggle // Can J Physiol Pharmacol. 2003. - №81(11). -p.1013-1028.

101. Faigle M. ATP release from vascular endothelia occurs across Cx43 hemichannels and is attenuated during hypoxia / M. Faigle, J. Seessle, S. Zug, K.C. El Kasmi, H.K. Eltzschig // PLoS ONE. 2008. - №3(7). -p.44-48.

102. Faller D.V. Endothelial cell responses to hypoxic stress / D.V. Faller // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol.- 1999. №26(1). - p.74-84.

103. Fike C.D. Cyclooxygenase-2 and an early stage of chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension in newborn pigs / C.D. Fike, M.R. Kaplowitz, Y. Zhang, S.L. Pfister // J. Appl. Physiol. 2005. - №98(3). -p.1111-1118.

104. Ferrara N. The Biology of Vascular Endothelial Growth Factor / N. Ferrara, D.-S. Terri // Endocrine Reviews. 1997.-V.18.-№1.- p.4-25.

105. Forster C. Tight junctions and the modulation of barrier function in disease / C. Forster // Histochem. Cell. Biol. 2008. - №130(1). -p.55-70.

106. Forsythe J.A. Activation of vascular endothelial growth factor gene transcription by hypoxia-inducible factor 1/ J.A. Forsythe, B.H. Jiang,

107. N.V. Iyer, F. Agani, S.W. Leung, R.D. Koos, G.L. Semenza // Mol. Cell. Biol. 1996. №16. - p. 4604-4613.

108. Franco A.A. Regulation of antioxidant enzyme gene expression in response to oxidative stress and during differentiation of mouse skeletal muscle / A.A. Franco, R.S. Odom, T.A. Rando // Free Radic Biol Med. -1999. №27(9-10). - p.l 122-1132.

109. Fryer R.M. Therapeutic receptor targets of ischemic preconditioning / R.M. Fryer, J.A. Auchampach, G.J. Gross // Cardiovasc. Res. 2002. -№55. — p.520-525.

110. Furchgott R.E. Nutrie oxide as a signaling molecule in the cardiovascnlar system / R.E. Furchgott, L.S. Ignore, F. Murad // Press Relcause: The 1998 Nobel Prize in Physiology of Mcdicinc.

111. Galley H.F. Physiology of the endothelium / H.F. Galley, N.R. Webster // Br. J. Anaesth. 2004. - №93(1). - p. 105-113.

112. Garrido-Urbani S. Vascular and epithelial junctions: a barrier for leucocyte migration / S. Garrido-Urbani, P.F. Bradfield, B.P. Lcc, B.A. Imhof // Biochem. Soc. Trans. -2008. №36. -p.203-211.

113. Giordano E. Molecular mechanisms of response to low oxygen tension in the vascular wall / E. Giordano, C. Guarnieri, C. Muscari, C.M. Caldarera // Cardiologia. 1999. - №44(9). -p.779-782.

114. Gregg D. Integrins and coagulation: a role for ROS/redox signaling? / D. Gregg, D.D. de Carvalho, H. Kovacic // Antioxid. Redox. Signal. 2004. - №6(4). -p.757-764.

115. Grover R.P. Pulmonary vasoconstriction in stress in high altitude / R.P. Grover // J. Appl. Physiol. 1963. - Vol. 18. - №3. - p.567-574.

116. Guzy R.D. Oxygen sensing by mitochondria at complexIII: the paradox of increased reactive oxygen species during hypoxia / R.D. Guzy, P.T. Schumacker // Exp. Physiol. 2006. - №91. - p.807-819.

117. Hardie D. G. AMPK: a key sensor of fuel and energy status in skeletal muscle / D. G. Hardie, K. Sakamoto // Physiology. 2006. - №21. -p.48-60.

118. Henley W.N. Attenuation of alpha-adrenergic responsiveness in hypoxic SI-IR. / W.N. Henley, A. Tucker // Clin Exp Hypertens A. 1986. -№8(8). -p.1355-1371.

119. Heitzer T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease / Heitzer Т., Schlinzig Т., Krohn K., Meinertz Т., Miinzel T. // Circulation. 2001. -№104(22).- p.2673-2678.

120. Hirsila M. Characterization of the human prolyl 4-hydroxylases that modify the hypoxia-inducible factor / M. Hirsila, P. Koivunen, V. Gunzler, K.I. Kivirikko, J. Myllyharju // J. Biol. Chem. 2003. - №278. -p.30772-30780.

121. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions / J. Hladovec // Physiol. Bohemoslov. 1978. - Vol.27. - p. 140-144.

122. Ho F.M. Nitric oxide prevents apoptosis of human endothelial cells from high glucose exposure during early stage / F.M. Ho, S.H. Liu, C.S. Liau, P.J. Huang, S.G. Shiah, S.Y. Lin-Shiau // J Cell Biochem. 1999. -№75(2). -p.258-263.

123. Holmquist-Mengelbier L. Recruitment of HIF-la and HIF-2a to common target genes is differentially regulated in neuroblastoma: HIF-2a promotes an aggressive phenotype / L. Holmquist-Mengelbier // Cancer Cell. 2006. - № 10. - p.413^123.

124. Horstman L.L. Endothelial microparticles as markers of endothelial dysfunction / L.L. Horstman, W. Jy, J.J. Jimenez, Y.S. Ahn // Frontiers in Bioscience. 2004. - №9. -p.l 118-1135.

125. Howell К. Chronic hypoxia causes angiogenesis in addition to remodelling in the adult rat pulmonary circulation / K. Howell, R.J. Preston, P. McLoughlin// J. Physiol. 2003. - №15. - p. 133-145.

126. McQuillan L.P. Hypoxia inhibits expression of eNOS via transcriptional and posttranscriptional mechanisms / L.P. McQuillan, G.K. Leung, P.A. Marsden, S.K. Kostyk, S. Kourembanas // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1994. - №267. -p. 1921-1927.

127. Jackson R.M. Effects of hypoxia on expression of superoxide dismutases in cultured ATII cells and lung fibroblasts / R.M. Jackson, G. Parish, Y.S. Ho // Am J Physiol. 1996. - №271(6). - p.955-962.

128. Johnson G.D. Hydrolysis of peptide hor mones by indothelin-converting enzyme-1. A comparison with neprilysin / G.D. Johnson, T. Stevenson, K.H. Ahn // J Biol Chemestry. 1999. -№ 274. -P. 4053-4058.

129. Jung O. Inactivation of extracellular superoxide dismutase contributes to the development of high-volume hypertension / O. Jung, S.L. Marklund, N. Xia, R. Busse, R.P. Brandes // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2007. №27(3). -p.470-477.

130. Inoue A. The human pre-proendothelin-1 gene // A. Inoue, M.Yanagisawa, Y. Takuwa // J Biol Chem. 1989. - № 264. - P. 14954 -14959.

131. Kallio P.J. Regulation of the hypoxia-inducible transcription factor ID by the ubiquitin-proteasome pathway / P.J. Kallio, W.J. Wilson, S. O'Brien, Y. Makino, L. Poellinger// J. Biol. Chem. 1999. - №274. -p.6519-6525.

132. Kamura T. Activation of HIF1D ubiquitination by a reconstituted von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor complex / T. Kamura, S. Sato, K.1.ai, M. Czyzyk-Krzeska, R.C. Conaway, J.W. Conaway // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2000. №97. -p.10430-10435.

133. Karamysheva A.F. Mechanisms of Angiogenesis / A.F. Karamysheva // Biochemistry (Moscow). 2008. - Vol. 73. - №37. - p.751-762.

134. Karimova A. The endothelial response to oxygen deprivation: biology and clinical implications / A. Karimova, D.J. Pinsky// Intensive Care Med.-2001. -№27(1). -p. 19-31.

135. Kemp P.J. Detecting acute changes in oxygen: will the real sensor please stand up? / P.J. Kemp // Exp. Physiol. 2006. - №91.5. - p.829-834.

136. Keyhani E. Antioxidant enzymes during hypoxia-anoxia signaling events in Crocus sativus L. corm. / E. Keyhani, L. Ghamsari, J. Keyhani, M. Hadizadeh // Ann NY Acad Sci. 2006. - №1091. - p .65-75.

137. Killy D.G. Nitric oxide and cardiac function / D.G. Killy, S.L. Baffigand, T.W. Smith // Cireulat. Res. 1996. - V.79. - p.363-380.

138. LaManna J.C. Structural and functional adaptation to hypoxia in the rat brain / J.C. LaManna, J.C. Chavez, P.J. Pichiule // Exp. Biol. 2004. -№207.-p.3163-3169.

139. Lage R. AMPK: a metabolic gauge regulating whole-body energy homeostasis / R. Lage, C. Dieguez, A. Vidal-Puig, M. Lopez // Trends Mol. Med. 2008. - №14(12). - p.539-549.

140. Leach R.M. Hypoxia, energy state and pulmonary vasomotor tone / R.M. Leach, H.S. Hill, V.A. Snetkov, J.P. Ward // Respir. Physiol. Neurobiol. -2002. №22. - p.55-67.

141. Li C. Reactive species mediated injury of human lung epithelial cells after hypoxia-reoxygenation / C. Li, M.M. Wright, R.M. Jackson // Exp. Lung. Res. 2002. - №28(5). - p.373-389.

142. Li J.M. Endothelial cell superoxide generation: regulation and relevance for cardiovascular pathophysiology / J.M. Li, A.M. Shah // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2004. - №287(5). - p.1014-1030.

143. Liebner S. The multiple languages of endothelial cell-to-cell communication / S. Liebner, U. Cavallaro, E. Dejana // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006. - №26. -p.1431-1438.

144. Littauer A. Release of reactive oxygen by hepatocytes on reoxygenation: three phases and role of mitochondria / A. Littauer, H. de Groot // Am. J. Physiol. 1992. - №262. - p.233-239.

145. Liu Y. Hypoxia regulates vascular endothelial growth factor gene expression in endothelial cells. Identification of a 5' enhancer / Y. Liu, S.R. Cox, T. Morita, S. Kourembanas// Circ. Res. 1995. - №77(3). -p.638-643.

146. Lundberg J.O. NO generation from nitrite and its role in vascular control arterioscler / J.O. Lundberg, E. Weitzberg // Thromb. Vase. Biol. 2005. -№24.-p. 155-157.

147. Manalo D.J. Transcriptional regulation of vascular endothelial cell responses to hypoxia by HIF-1 / D.J. Manalo, A. Rowan, T. Lavoie, L. Natarajan, B.D. Kelly, S.Q. Ye, J.G.N. Garcia, G.L. Semenza // Blood. -2005. №105-2. - p. 659-670.

148. Marti H.H. Angiogenesis—a self-adapting principle in hypoxia / H.H. Marti// EXS. -2005. №94. -p.163-180.

149. Maulik N. Redox signaling in vascular angiogenesis / N. Maulik, D.K. Das // Free Radic. Biol. Med. 2002. - Vol.15. - №33(8). - p. 1047-1060.

150. Mchta D. Signaling mechanisms regulating endothelial permeability / Mehta D, Malik A.B. // Physiol Rev. 2006 Jan;86(l):279-367.

151. Menger M.D. Role of oxygen radicals in the microcirculatory manifestations of postischemic injury / M.D. Menger, H.A. Lehr, K. Messmer// Klin. Wochenschr. 1991. - №69(21-23). - p.l050-1055.

152. Michiels С. Endothelial cell responses to hypoxia: initiation of a cascade of cellular interactions / C. Michiels, T. Arnould, J. Remacle // Biochim. Biophys. Acta. 2000. - №1497(1). - p.1-10.

153. Michiels C. Endothelial cell functions / C. Michiels// J. Cell. Physiol. -2003.-№196.-p. 430-443.

154. Michiels C. Physiological and pathological responses to hypoxia / C. Michiels // American Journal of Pathology. 2004. - Vol. 164. - №6. -p.l 875-1882.

155. Mitchell J.A. Role of nitric oxide and prostacyclin as vasoactive hormones released by the endothelium / J.A. Mitchell, F. Ali, L. Bailey, L. Moreno, L.S. Harrington // Exp. Physiol. 2008. - №93(1). -p.141-147.

156. Minchenko A. Hypoxic stimulation of vascular endothelial growth factor expression in vitro and in vivo / A. Minchenko, T. Bauer, S. Salceda, J. Caro Lab. Invest. 1994. - №71(3). - p.374-379.

157. Mitra P. Electric measurements can be used to monitor the attachment and spreading of cells in tissue culture / P. Mitra., C.R.Keese, I. Giaever // Biotechniques.- 1991. №11(4). -p.504-510.

158. Nagy J.A. Vascular permeability, vascular hyperpermeability and angiogenesis / J.A. Nagy, L. Benjamin, H. Zeng, A.M. Dvorak, H.F. Dvorak Angiogenesis. 2008. - №11(2). - p. 109-119.

159. Nanduri J. Transcriptional responses to intermittent hypoxia / J. Nanduri, G. Yuan, G.K. Kumar, G.L. Semenza, N.R. Prabhakar // Respir. Physiol. Neurobiol. 2008. - №164(1-2). -p.277-281.

160. Neufeld G. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors / G Neufeld., T. Cohen, S. Gengrinovitch, Z. Poltorak // FASEB J. -1999. №13(1). -p.9-22.

161. Ni Z. Role of endothelin and nitric oxide imbalance in the pathogenesis of hypoxia-induced arterial hypertension / Z. Ni, S. Bemanian, S.D. Kivlighn, N.D. Vaziri // Kidney Int. 1998. - №54. - p. 188-192.

162. Nilsson I. Differential activation of vascular genes by hypoxia in primary endothelial cells / I. Nilsson, M. Shibuya, S. Wcnnstrom // Exp Cell Res. 2004. - №299(2). - p.476-485.

163. Parfenova H. Cerebroprotective functions of HO-2 / Parfenova H., Leffler C.W.//Curr. Pharm. Des. 2008. - №14(5). -p.443-453.

164. Partridge C. Hypoxia and reoxygenation stimulate biphasic changes in endothelial monolayer permeability / C. Partridge // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 1995. -№13. -p.52- 58.

165. Pinsky D.J. Hypoxia and modification of the endothelium: implications for regulation of vascular homeostatic properties / D.J. Pinsky, S.F. Yan,

166. C. Lawson, Y. Naka, J.X. Chen, E.S. Jr. Connolly, D.M. Stern // Semin. Cell Biol. 1995. - №6(5). - p.283-294.

167. Prabhakar N.R. Carbon monoxide: a role in carotid body chemoreception / N.R. Prabhakar, J.L. Dinerman, F.H. Agani, S.H. Snyder//Proc. Natl. Acac. Sci. USA. 1995. - №92. - p. 1994-1997.

168. Prabhakar N. Invited review: oxygen sensing during intermittent hypoxia: cellular and molecular mechanisms / Prabhakar N. // J. Appl. Physiol. 2001. - №90. - p. 1986-1994.

169. Prabhakar N.R. Intermittent hypoxia: cell to system / N.R. Prabhakar, R.

170. D. Fields, T. Baker, E.C. Fletcher. // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. 2001. - №281. - p.524—528.

171. Prabhakar N.R. 02 sensing at the mammalian carotid body: why multiple O2 sensors and multiple transmitters? / N.R. Prabhakar // Exp. Physiol. -2006. -№91.1- p. 17-23.

172. Pohlman Т.П. Adaptive responses of the endothelium to stress / Т.Н. Pohlman, J.M. Harlan // J. Surg. Res. 2000. - №89(1). - p.85-119.

173. Pugh C.W. Activation of hypoxia-inducible factor-1; definition of regulatory domains within the subunit / C.W. Pugh, J.F. O'Rourke, M. Nagao, J.M. Gleadle, P.J. Ratcliffe // J. Biol. Chem. 1997. - №272. -p.l 1205-11214.

174. Ratcliffe PJ. HIF-l and HIF-2: working alone or together in hypoxia? / P.J. Ratcliffe // J. Clin. Invest. 2007. - №117(4). - p.862-865.

175. Russell F.D. Evidence using immunoelectron microscopy for regulated and constitutive pathways in the transport and release of endothelin / F.D. Russell, J.N. Skepper, A.P. Davenport// J Cardiovasc Pharmacol. -1998. №31.-P. 424-430.

176. Ryter S.W. Mechanisms of cell death in oxidative stress / S.W. Ryter, H.P. Kim, A. Hoetzel, J.W. Park, K. Nakahira, X. Wang, A.M. Choi // Antioxid. Redox. Signal. 2007. - №9(1). - p.49-89.

177. Sabatier F. Type 1 and type 2 diabetic patients display different patterns of cellular microparticles / F. Sabatier, P. Darmon, B. Hugel, V. Combes, M. Sanmarco, J.G. Velut, D. Arnoux, P. Charpiot, J.M. Freyssinet, C.

178. Oliver, J. Sampol, F. Dignat-George I I Diabetes. 2002. - №51. -p .2840-2845.

179. Schiffrin E.L. Vascular biology of endothelin / E.L. Schiffrin // J Cardiovasc Pharmacol. 1998. - Vol. 32, № 3. - P. 2-13.

180. Schofield C.J. Oxygen sensing by HIF hydroxylases / C.J. Schofield, P.J. Ratcliffe // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2004. - №5. - p.343-354.

181. Shpargel K.B. Preconditioning paradigms and pathways in the brain / K.B. Shpargel, W. Jalabi, Y. Jin, A. Dadabayev, M.S. Pcnn, B.D. Trapp // Cleve. Clin. J. Med. 2008. - №75. - p.77-82.

182. Shweiki D. Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis / Shweiki D., Itin A., Soffer D., Keshet E. // Nature. 1992. - №359(6398). - p.843-845.

183. Semenza G.L. A nuclear factor induced by hypoxia via de novo protein synthesis binds to the human erythropoietin gene enhancer at a site required for transcriptional activation / G.L. Semenza, G.L. Wang // Mol. Cell. Biol. 1992. -№12. - p.5447-5454.

184. Semenza G.L. Hydroxylation of HIF-1: Oxygen Sensing at the Molecular Level / G.L. Semenza // Physiology. 2004. - №19 -p. 176-182.

185. Semenza G.L. New insights into nNOS regulation of vascular homeostasis / G.L. Semenza // J. Clin. Invest. 2005. - №115(11). -p.2976-2978.

186. Serebrovskaya T.V. Intermittent Hypoxia: Cause of or Therapy for Systemic Hypertension? / T.V. Serebrovskaya, E.B. Manukhina, M.L. Smith, H.F. Downey, R.T. Mallet // Experimental Biology and Medicine. 2008. - №233. - p.627-650.

187. Solodushko V. Pulmonary microvascular endothelial cells form a tighter monolayer when grown in chronic hypoxia / V. Solodushko, J.C. Parker,

188. B. Fouty // AJRCMB Articles in Press. 2007. - №10. - p.l 165.

189. Steiner D.R. Interaction between rcactive oxygen species and nitric oxide in the microvascular response to systemic hypoxia / D.R. Steiner, N.C. Gonzalez, J.G. Wood // J Appl Physiol. 2002. - №93(4). - p. 14111418.

190. Strydom D. J. The angiogenins / D. J. Strydom // CMLS, Cell. МоГ. Life Sci.- 1998. -№54.-p.811-824.

191. Sims P.J. Assembly of the platelet prothrombinase complex is linked to vesiculation of the platelet plasma membrane / P.J. Sims, T. Wiedmer,

192. C.T. Esmon, H.J. Weiss, S.J. Shattil // J. Biol. Chem. 1989. - №264. -p.17049-17057.

193. Steiner D.R. Interaction between reactive oxygen species and nitric oxide in the microvascular response to systemic hypoxia / D.R. Steiner, N.C. Gonzalez, J.G. Wood // J. Appl. Physiol. 2002. - №93(4). -p.1411-1418.

194. Ten V.S. Endothelial response to hypoxia: physiologic adaptation and pathologic dysfunction / V.S. Ten, D.J. Pinsky // Curr. Opin. Crit. Care. -2002. №8(3). - p.242-250.

195. Ileitzcr T. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease / T. Heitzer, T. Schlinzig, K. Krohn, T. Meinertz, T. Miinzel // Circulation. 2001. -№104.- p.2673.

196. Thomas S.R. Redox control of endothelial function and dysfunction: molecular mechanisms and therapeutic opportunities / S.R. Thomas, P.K. Witting, G.R. Drummond // Antioxid. Redox. Signal. 2008. - №10(10). -p.1713-1765.

197. Tkachuk V.A. Hypoxia and reactive oxygen species in regulation of vascular growth and remodeling / V.A. Tkachuk, N.I. Kalinina, E.V. Parfyonova // International society for adaptive medicine (ISAM) VIII world congress . Moscow, 2006. - P. 12-13.

198. Vestweber D. Adhesion and signaling molecules controlling the transmigration of leukocytes through endothelium / D. Vestweber // Immunol. Rev. -2007. №218. - p.178-196.

199. Van Slyke D.D. Oxygen physiology, normal and abnormal; the filth Edsel B. Ford lecture, 1956 / Van Slyke D.D. // Henry Ford Hosp. Med. Bull. 1957. - №5(1). - p.25-30.

200. Waltenberger J. Modulation of growth factor action: implications for the treatment of cardiovascular diseases / J. Waltenberger // Circulation. — 1997. №96(11). - p.4083-4094.

201. Wang G.L. Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular 02 tension / G.L. Wang, B.-H. Jiang, E.A. Rue, G.L. Semenza // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1995. - №92. -p.5510-5514.

202. Williams S.E. Hemoxygenase-2 is an oxygen sensor for a calcium-sensitive potassium channel / S.E. Williams, P. Wootton, H.S. Mason, J. Bould, D.E. lies, D. Riccardi, C. Peers, P.J. Kemp // Science. 2004. -№306. -p.2093-2097.

203. Wilkie M.E. Hypoxia-induced von Willebrand factor release / M.E. Wilkie, C.R. Stevens, J. Cunningham, D. Blake // Miner Electrolyte Metab. 1992. - №18(2-5). - p. 141-144.

204. Wu M.H. Endothelial focal adhesions and barrier function / M.H. Wu // J. Physiol. 2005. - №569. - p.359-366.

205. Zwaal R.F.A. Pathophysiologic implications of membrane phospholipid asymmetry in blood cells / R.F.A. Zwaal, A.J. Schroit // Blood. 1997. -Vol. 89. -№4. - p. 1121-1132.

206. Xie K. Constitutive and inducible expression and regulation of vascular endothelial growth factor / K. Xie, D. Wei, Q. Shi, S. Huang // Cytokine Growth Factor Rev. 2004. - №15(5). - p.297-324.

207. Yang W. Effect of hypoxia and reoxygenation on the formation and release of reactive oxygen species by porcine pulmonary arteryendothelial cells / W. Yang, E.R. Block // J. Cell. Physiol. 1995. -№164(2).-p.414-423.

208. Yuan G. Activation of HIF-2a by intermittent hypoxia requires CaMKII / G. Yuan, G. Adhikary, N.R. Prabhakar // FASEB J In press.

209. Yuan G. Role of oxidative stress in intermittent hypoxia-induced immediate early genes activation in rat PC 12 cells / G. Yuan, G. Adhikary, A.A. McCormic, J.J. Holcroft, J.K. Kumar, N.K. Prabhakar // J. Phyiol. 2004. - №557. - p.773-783.у I

210. Zhou X. Late ischemic preconditioning is mediated in myocytes by enhanced endogenous antioxidant activity stimulated by oxygen-derived free radicals / X. Zhou, X. Zhai, M. Ashraf // Circulation. 1996. -№94(11). - p.2992-2993.

211. Zhang L. Adaptation of pharmacomechanical coupling of vascular smooth muscle to chronic hypoxia / L. Zhang // Сотр. Biochem. Physiol. A. Mol. Integr. Physiol. 1998. - №119(3). -p.661 -667.

212. Zulueta J.J. Intracellular generation of reactive oxygen species in endothelial cells exposed to anoxia-reoxygenation / J.J. Zulueta, R. Sawhney, F.S. Yu, C.C. Cote, P.M. Hassoun // Am. J. Physiol. 1997. -p.897-902.