Роль эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудов легких в формировании легочной гипертензии у больных хронической обструктивной болезнью легких и идиопатическим легочным фиброзом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, доктор медицинских наук Неклюдова, Галина Васильевна

• Неклюдова, Галина Васильевна
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Неклюдова, Галина Васильевна

список сокращении;. введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Пациенты и материалы исследования.

2.2. Дизайн исследования.

2.3. Методы исследования.

2.4. Статистический анализ.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1.1. Состояние кардиореспираторной системы у больных ХОБЛ.

3.1.2. Легочная гипертензия и мозговой натрийуретический пептид при ХОБЛ.

3.1.3. Вазореактивность при легочной гипертензии у больных ХОБЛ тест с ингаляционным оксидом азота и илопростом).

3.1.4. Морфометрическое и иммуногистохимическое исследование мелких ветвей легочной артерии и бронхиальных артерий при ХОБЛ.

3.2.1. Состояние кардиореспираторной системы у больных ИЛФ.

3.2.2. Легочная гипертензия и мозговой натрийуретический пептид при ИЛФ.

3.2.3. Вазореактивность при легочной гипертензии у больных ИЛФ тест с ингаляционным оксидом азота и илопростом).

3.2.4. Морфометрическое и иммуногистохимическое исследование мелких ветвей легочной артерии и бронхиальных артерий при ИЛФ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль эндотелиальной дисфункции и ремоделирования сосудов легких в формировании легочной гипертензии у больных хронической обструктивной болезнью легких и идиопатическим легочным фиброзом»

Актуальность проблемы

Легочная гипертензия (ЛГ) может быть как самостоятельным заболеванием - идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ), так и осложнением ряда патологических процессов. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) являются одними из наиболее частых причин вторичной легочной гипертензии (ВЛГ). При ХОБЛ и ИЛФ ЛГ обнаруживается у 25-40% больных (Kessler R. et al., 1999; Nathan S. et al., 2007). ХОБЛ и ИЛФ представляют собой заболевания с различным характером патофизиологических изменений легких: обструктивные и рестриктивные нарушения.

Развитие ВЛГ у больных с ХОБЛ, ИЛФ уменьшает переносимость физической нагрузки, увеличивает выраженность одышки, частоту госпитализаций (Kessler R. et al., 1999), снижает выживаемость больных (Weitzenblum Е. et al., 1981; Bishop J.M., 1975; Semmens M., Reid L., 1974; MacNee W, 1994), что определяет актуальность ранней диагностики ЛГ.

В основе ЛГ лежит повышение сопротивления кровотоку в легочных артериях, что приводит к увеличению нагрузки на правый желудочек, с последующей его гипертрофией, дилатацией и, в конечном итоге, к развитию сердечной недостаточности (Rubin L. et al. 1993).

Патогенез развития прекапиллярной легочной гипертензии при хронических заболеваниях легких достаточно хорошо изучен (Замотаев И.П.

1978; Weitzenblum Е. et al., 1984; Ландышева И.В., 1980; Nakamura А. et al.,

2000). В последние годы активно изучается роль дисфункции эндотелия легочных сосудов при ЛГ различного генеза (Dinh-Xuan А.Т. et al., 1991). Эндотелиальные клетки регулируют синтез вазоактивных веществ, баланс которых определяет тонус сосудов, пролиферацию клеточных элементов, синтез межклеточного матрикса в сосудистой стенке. Остается не изученным актуальный вопрос о соотношении гипоксической вазоконстрикции при респираторной патологии и повышения тонуса сосудов, обусловленного эндотелиальной дисфункцией.

Работы, посвященные изучению патологической анатомии сосудов при легочной гипертензии, носят преимущественно описательный характер. В имеющейся литературе описаны единичные исследования, в которых проведена количественная оценка ремоделирования легочных артерий и определена связь с изменениями кардиореспираторной системы при ВЛГ. Кроме того, недавно появились сообщения, противоречащие ранее признанным представлениям. Так, обсуждается вопрос ангиогенеза сосудов системы легочной микроциркуляции у взрослых здоровых лиц и при некоторых патологических состояниях (Hopkins N., McLoughlin Р., 2002). В свете недавно полученных данных, роль структурных изменений сосудистой стенки в развитии легочной гипертензии нуждается в уточнении и пересмотре. В связи с этим, комплексное исследование ВЛГ позволит объективизировать изменения сосудов системы легочной артерии и определить морфофункциональные взаимосвязи изменений кардиореспираторной системы.

Для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) используют кислород, антагонисты кальция, простациклины, ингибиторы фосфодиэстеразы-5, антагонисты эндотелиновых рецепторов (ОаНе N. е! а1., 2004), которые регулируют тонус и проницаемость сосудов, структуру сосудистой стенки (^пагго Ь., 1989).

Оксид азота и аэрозольные формы простациклина обладают селективным воздействием на сосуды малого круга кровообращения. Однако имеется неоднозначный взгляд на соотношение эффективности и целесообразности применения вазоактивных препаратов (ингаляционный оксид азота и аэрозольная форма простациклина) для лечения ВЛГ при респираторной патологии. Остается до конца не уточненным вопрос о связи выраженности гемодинамического ответа на вазодилатирующее воздействие с морфологическими изменениями сосудов системы легочной артерии.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Изучить функциональные особенности кардиореспираторной системы и морфофункциональное состояние легочных сосудов при хронической обструктивной болезни легких и идиопатическом легочном фиброзе и уточнить отдельные звенья патогенеза вторичной легочной гипертензии.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

1. Определить особенности развития ВЛГ и в связи с этим оценить состояние кардиореспираторной системы у больных ХОБЛ и ИЛФ, используя показатели эхокардиографии и функциональные параметры внешнего дыхания.

2. Изучить возможность использования мозгового натрийуретического пептида (BNP), как раннего маркера диагностики ВЛГ у больных ХОБЛ и ИЛФ.

3. Сравнить вазореактивность системы легочной артерии при ВЛГ, обусловленной ХОБЛ и ИЛФ, и оценить гемодинамический ответ на ингаляционный оксид азота (iNO) и простациклин (илопрост).

4. Оценить взаимосвязь гистоморфометрических показателей ветвей легочной артерии (ЛА) и кардиореспираторной системы при ВЛГ.

5. Изучить иммуногистохимические особенности состояния сосудов легких у больных с ХОБЛ и ИЛФ при ВЛГ.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. На формирование и прогрессировать ВЛГ при ХОБЛ наибольшее влияние оказывает не только гипоксия, но и гипервоздушность легких, деструкция легочной ткани и редукция легочных капилляров, при ИЛФ -рестриктивные изменения легочной ткани и редукция капиллярного русла.

2. Мозговой натрийуретический пептид отражает степень тяжести ЛГ при респираторной патологии и может быть рассмотрен как ранний маркер ЛГ.

3. В патогенезе ВЛГ при ХОБЛ и ИЛФ большое значение имеет однотипный характер изменений интимы и медии. Однако при ХОБЛ это

10 связано с гипертрофией миоцитов мышечной оболочки, а при ИЛФ - с ее миоэластофиброзом, что подтверждается иммуногистохимическими исследованиями и вазореактивностью ЛА.

4. Ингаляционный N0 и аэрозольная форма простациклина (илопрост) являются эффективными и безопасными вазодилатирующими препаратами у больных с ВЛГ при респираторной патологии, причем выраженность гемодинамического ответа зависит от исходного уровня ЛГ при ХОБЛ и ИЛФ. Использование этих препаратов в тесте на вазореактивность позволяет улучшить подбор терапии ЛГ.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

Впервые:

- представлена комплексная оценка кардиореспираторной системы у больных ХОБЛ и ИЛФ и определены факторы, оказывающие наибольшее влияние на формирование ЛГ у данных групп больных (при ХОБЛ - гипоксия, респираторный ацидоз, гипервоздушность и деструкция легочной ткани, сопровождаемая редукцией капиллярного русла; при ИЛФ - рестриктивные изменения легочной ткани и редукция капиллярного русла);

- доказано, что мозговой натрийуретический пептид является ранним маркером ВЛГ при ХОБЛ и ИЛФ;

- представлена детальная функциональная и морфометрическая оценка легочных артерий при ХОБЛ и ИЛФ. Умеренно выраженная ВЛГ при ХОБЛ и

ИЛФ характеризуется значимыми изменениями в структуре сосудистой стенки мелких ветвей легочной артерии, сужением просвета сосуда, значительным утолщением интимы, гипертрофией мышечной оболочки;

- установлены взаимосвязи между функциональными параметрами кардиореспираторной системы и морфометрическими характеристиками мелких ветвей легочной артерии. Выявлены корреляционные зависимости между выраженностью ЛГ и изменениями морфометрических параметров сосудов при ХОБЛ и ИЛФ;

- проведено сравнение выраженности гемодинамического ответа при ингаляции оксид азота и аэрозольной формы простациклина (илопрост) при ХОБЛ и ИЛФ. Было выявлено, что, несмотря на однотипность морфометрических изменений сосудистой стенки мелких ветвей ЛА, обнаружен различный характер ответа на вазоактивное воздействие у больных ХОБЛ и ИЛФ. Это связано с изменениями стенок ветвей ЛА, выявленными при иммуногистохимических реакциях: преимущественная гипертрофия медии при ХОБЛ и миофибробластическая реакция интимы и медии при ИЛФ, что обуславливает разнонаправленный эффект действия вазоактивных препаратов за счет различий в патогенезе ВЛГ при двух видах патологии;

- обнаружено, что ингаляции оксид азота и аэрозольной формы простациклина (илопрост) являются эффективными при лечении ВЛГ, обусловленной ХОБЛ и ИЛФ, однако илопрост вызывает наибольший гемодинамический эффект.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

Для выявления BJIT при ХОБЛ и ИЛФ необходимо комплексное изучение эхокардиографических параметров и показателей функции внешнего дыхания, что существенно повышает уровень диагностики на разных этапах заболевания.

Высокая чувствительность и специфичность измерения концентрации BNP в плазме крови при ЛГ у больных ХОБЛ и ИЛФ определяет целесообразность ее использования для ранней диагностики.

Применение тестов на вазореактивность с использованием кислорода, ингаляционного оксид азота, аэрозольной формы простациклина позволяет оцепить функциональное состояние сосудов системы ЛА, выбрать наиболее адекватный лекарственный препарат и повысить эффективность медикаментозной терапии ВЛГ.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ

Разработанные и апробированные методы оценки вазореактивности у больных ХОБЛ и ИЛФ с использованием кислорода, оксид азота и илопроста и подбора терапии больных с легочной гипертензией внедрены в работу пульмонологического отделения ГКБ № 57 и ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России. Результаты исследования включены в учебные лекции курса повышения квалификации при ФУВ ГОУ ВПО РГМУ.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные положения работы доложены и обсуждены на:

10-м, 11-м, 13-м, 14-м Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Флоренция, 2000; Берлин, 2001; Вена, 2003; Глазго, 2004);

11-м, 12-м, 13-м, 16-м, 18-м, 19-м Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2001; Москва, 2002; Москва, 2003; Санкт-Петербург, 2006; Екатеринбург, 2008; Москва, 2009);

Российских Национальных Конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2002; Москва, 2003);

3-м Конгрессе ШАТЬБ Европейского региона (Москва, 2004);

Научных сессиях НИИ Пульмонологии (Москва, 2002, 2003, 2005, 2008,

2009);

Научно-практической региональной конференции «Состояние здоровья ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС в отдаленном периоде» (Москва, 2004);

Научно-практической конференции, посвященной проблемам ХОБЛ (Самара, 2008).

Апробация диссертации проведена на совместном заседании сотрудников ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России, кафедры патофизиологии ФППО врачей ММА имени И.М. Сеченова, кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ, кафедры пульмонологии ФУВ ГОУ ВПО РГМУ (07.10.2009).

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 33 печатные работы в отечественных и зарубежных изданиях, из них 8 в реферируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Неклюдова, Галина Васильевна

выводы

1. Формирование ВЛГ является многофакторным процессом. При ХОБЛ прогрессирование ВЛГ в большей степени ассоциировано с гипоксией, респираторным ацидозом, а также с гипервоздушностью и деструкцией легочной ткани, сопровождаемой редукцией капиллярного русла, о чем свидетельствуют корреляционные зависимости между выраженностью ЛГ и функциональными признаками гипервоздушности легких, нарушением диффузионной способности легких.

2. При ИЛФ прогрессирование ВЛГ обусловлено рестриктивными изменениями легочной ткани с вовлечением в патологический процесс капиллярного русла, о чем свидетельствуют корреляционные зависимости между выраженностью легочной гипертензии и снижением жизненной емкости легких, нарушением диффузионной способности легких.

3. В патогенезе развития легочной гипертензии при ХОБЛ и ИЛФ основное значение принадлежит эндотелиальной функции сосудов малого круга кровообращения. Дефицит эндогенного N0 и простациклина 12 в результате эндотелиальной дисфункции играет одну из ключевых ролей в формировании легочной гипертензии при респираторной патологии, что доказано достоверным снижением систолического давления в легочной артерии в ответ на ингаляцию N0 и илопроста.

4. У больных ХОБЛ и ИЛФ развитие ВЛГ связано с однотипным разной степени выраженности изменением структуры сосудистой стенки в виде пролиферации интимы и гипертрофии мышечного слоя мелких ветвей легочной артерии.

5. В патогенезе ВЛГ при ХОБЛ ведущую роль играет гипертрофия мышечного слоя, в то время как при ИЛФ — пролиферация миофибробластов в интиме и медии, о чем свидетельствует преобладание актина гладких мышц при ХОБЛ и виментина при меньшем объеме актина гладких мышц при ИЛФ в стенке артериол при иммуногистохимическом исследовании.

6. Различия в патогенезе ВЛГ при двух видах патологии легких доказано тем, что при ингаляции N0 и илопроста при ХОБЛ выраженность гемодинамического ответа возрастает по мере повышения систолического давления в легочной артерии, в то время как при ИЛФ выраженность гемодинамического ответа снижается по мере прогрессирования легочной гипертензии за счет более выраженных миофибробластических процессов в интиме и медии, что увеличивает ригидность стенки сосуда при ИЛФ.

7. Показано, что, несмотря на умеренно выраженный .характер повышения давления в легочной артерии, ВЛГ вызывает нарушение глобальной систоло-диастолической функции обоих желудочков сердца.

8. Снижение толерантности к физической нагрузке при респираторной патологии обусловлено не только изменением легочной функции, но и наличием и выраженностью легочной гипертензии, изменением глобальной систоло-диастолической функции ЛЖ.

9. Концентрация BNP в плазме крови является маркером легочной гипертензии и отражает степень ее выраженности при ХОБЛ и ИЛФ, так как обладает высокой чувствительностью и специфичностью при выявлении легочной гипертензии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Терапия JIT при ХОБЛ и ИЛФ необходима и целесообразна, поскольку формирование и прогрессировать ЛГ приводит к ухудшению функционального состояния больных (снижению толерантности к физической нагрузке, увеличению выраженности одышки), к нарушению глобальной систоло-диастолической функции ПЖ и ЛЖ.

2. У больных с ВЛГ, ассоциированной с ХОБЛ и ИЛФ, ингаляции как N0, так и илопроста в комбинации с кислородом позволяют значительно улучшить показатели легочной гемодинамики, не приводя к развитию системных эффектов и ухудшению газообмена.

3. Эффективность терапии ЛГ при ИЛФ выше на ранних стадиях формирования ЛГ.

4. Концентрация BNP в плазме крови отражает степень выраженности повышения давления в ЛА, обладает высокой чувствительностью и специфичностью при диагностике ЛГ и может быть использован как ранний маркер ВЛГ. Наряду с традиционными методами оценки выраженности ЛГ определение концентрации BNP в плазме крови больных может быть полезно в выборе эффективных терапевтических процедур и в оценке эффективности проводимой терапии.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Неклюдова, Галина Васильевна, 2010 год

1. Авдеев С.Н., Царева H.A., Чучалин А.Г. Лечение легочной гипертензии при хронических обструктивных болезнях легких. Серд. Недост. 2002; 3: 144148.

2. Автандилов Г.Г. Морфометрия в патологии. М.: Медицина, 1973. 248с.

3. Алехина М.Н. Возможности практического использования тканевого допплера. Лекция 1. Тканевой допплер, принципы метода и его особенности. Основные режимы, методика регистрации и анализа. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2002; 3: 115-125.

4. Архипова Д.В., Попова E.H., Корнев Б.М. и соавторы. Лёгочная гипертензия при интерстициальных болезнях лёгких. Пульмонология (Приложение 2002): Национальный конгресс по болезням органов дыхания. Москва. 2002: С. 135.

5. Гриппи М.А. Патофизиология легких. М.: Бином. 1999; 266с.

6. Гурфинкель B.C., Капуллер Л.Л. О значении жомов устьев легочных вен у человека. Бюлл. экспер. биол. 1961; 6: 14-17.

7. Есипова И.К. Патологическая анатомия легких. М.: Медицина. 1976. С.16-35.

8. Заволовская Л.И., Орлов В.А. Современный взгляд на патогенез лёгочной гипертензии, формирование хронического лёгочного сердца и некоторые аспекты терапии. Пульмонология. 1996; 1: 62-67.

9. Замотаев И.П. Легочно-сердечная недостаточность. М.: Медицина. 1978. 200с.

10. Изаксон Э. О патолого-анатомических изменениях легочных сосудов при эмфизематозном процессе в легких. Пульмонология. 2005; 4: 41-52.

11. Корнев Б.М., Ахипова Д.В., Попова E.H. и соавторы. Роль оксида азота и ангиотензинпревращающего фермента в генезе лёгочной гипертензии у больных ИБЛ. Пульмонология. 2002; 11: 136.

12. Ландышева И.В. Хроническое легочное сердце. Благовещенск, 1980. 173с.

13. Манухина Е.Б., Машина С.Ю., Власова М.А., Смирин Б.В., Покидышев Д.А., Малышев И.Ю. Роль свободного и депонированного оксида азота в адаптации к гипоксии сердечно-сосудистой системы. Регионарное кровообращение и микроциркуляция. 2004; 3 (3): 4-11.

14. Миррахимов М.М. Сердечно-сосудистая система в экстримальных природных условиях. Фрунзе. 1983. 130с.

15. Осипенко В.И., Терновой С.К., Мухин H.A. и соавторы. Лёгочная гипертензия у больных с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом. Пульмонология. 2002; 11: 148.

16. Федорова Т.А. Хроническое легочное сердце. В книге: «Хронические обструктивные болезни легких» под ред. Чучалина А.Г. М.: Бином. 1998. С. 192216.

17. Черняев A.Jl., Самсонова М.В. Патологическая анатомия хронических обструктивных заболеваний легких. Хронические обструктивные болезни легких. Под ред. Чучалина А.Г. М.: Бином. 1998. С.366-401.

18. Чучалин А.Г. Белая книга. Пульмонология. Россия. М. 2003. 67с.

19. Чучалин А.Г. Идиопатический легочный фиброз. Тер архив. 2000; 3: 512.

20. Шаталов Н.Н., Гусейнов С.Н. Лёгочная гипертензия при ИФА. Проблемы туберкулёза. 1984; 12: 29-33.

21. Шмелев Е.И. Идиопатический фиброзирующий альвеолит. Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2004; 1: 3-8.

22. Шульцев Г.П., Висин А.Н. Системные эффекты курения. Кл. мед. 1992; 2: 17-22.

23. Adnot S., Raffestin В., Eddahibi S. et al. Loss of endothelium-dependent relaxant activity in the pulmonary of rats exposed to chronic hypoxia. J. Clin. Invest. 1991; 87: 155-162.

24. Ahearn G.S., Tapson V.F., Rebeiz A. et al. Electrocardiography to define clinical status in primary pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension secondary to collagen vascular disease. Chest. 2002; 122: 524-527.

25. American Thoracic Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment; international consensus statement American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS). Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161: 646-664.

26. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 165: 277-304.

27. Appleton C.P., Hatle L.K., Popp R.L. Demonstration of restrictive ventricular physiology by Doppler echocardiography. J. Am. Coll. Cardiol. 1988; 11: 757-768.

28. Archer S.L., Mike D., Crow J. et al. A placebo-controlled trial of prostacyclin in acute respiratory failure in COPD. Chest. 1996; 109: 750-755.

29. Ashutosh K., Phadke K., Jackson J.F., Steele D. Use of nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2000; 55: 109-113.

30. Ask K., Martin G.E., Kolb M., Gauldie J. Targeting genes for treatment in idiopathic pulmonary fibrosis: challenges and opportunities, promises and pitfalls. Proc. Am. Thorac. Soc. 2006; 3: 389-393.

31. Badesch D.B., Abman S.H., Ahearn G.S. et al. American College of Chest Physicians. Medical therapy for pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2004; 126 (1 Suppl): 35S-62S.

32. Bando M., Ishii Y., Sugiyama Y. et al. Elevated plasma brain natriuretic peptide levels in chronic respiratory failure with cor pulmonary. Respir. Med. 1999; 93: 507-514.

33. Barbera J.A., Peinado V.I., RamirezJ. et al. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in pulmonary arteries of smokers. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 164: 709-713.

34. Barbera J.A., Riverola A., Roca J. et al. Pulmonary vascular abnormalities and ventilation-perfusion relationships in mild chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Crit. Care Med. 1994; 149: 423-429.

35. Barbera J. A., Roger N., Roca J. et al. Worsening of pulmonary gas exchange with nitric oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet. 1996; 347: 436-440.

36. Berger M., Haimovitz A., Van Tosh A. et al. Quantitative assessment of pulmonary hypertension in patients with tricuspid regurgitation using continuous wave Doppler ultrasound. J. Am. Coll. Cardiol. 1985; 6: 359-365.

37. Bignon J., Khoury F., Even P. et al. Morphometric study in chronic obstructive broncho- pulmonary disease. Pathologic, and physiologic correlations. Am. Rev. Respir. Dis. 1969; 99: 669-695.

38. Bishop J.E. Hypoxia and pulmonary hypertension in chronic bronchitis. Prog. Respir. Res. 1975; 9: 10-16.

39. Bishop J.E., Guerreiro D., Laurent G.J. Changes in the composition and metabolism of arterial collagens during the development of pulmonary hypertension in rabbits. Am. Rev. Dis. 1990; 141: 450-455.

40. Boutin-Forzano S., Moreau D., Kalaboka S. et al. Reported prevalence and co-morbidity of asthma, chronic bronchitis and emphysema: a pan-European estimation. Int J. Tuberc. Lung. Dis. 2007; 11: 695-702.

41. Bozkanat E., Tozkoparan E., Baysan O. et al. The significance of elevated brain natriuretic peptide levels in chronic obstructive pulmonary disease. J. Int. Med. Res. 2005; 33 (5): 537-544.

42. Budhiraja R., Tuder R.M., Hassoun P.M. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. Circulation. 2004; 109: 159-165.

43. Burgess M.I., Mogulkoc N., Bright-Thomas R.J. et al. Comparison of echocardiographic markers of right ventricular function in determining prognosis in chronic pulmonary disease. J. Am. Soc. Echocardiogr. 2002; 15 (6): 633-639.

44. Burrows B., Fletcher C.M., Heard B.E. et al. Clinical types of chronic obstructive lung disease in London and in Chicago: a study of 100 patients. Am. Rev. Respir. Dis. 1964; 90: 14-27.

45. Burrows B., Kettel L.J., Niden A.H. et al. Patterns of cardiovascular dysfunction in chronic obstructive lung disease. N. Engl. J. Med. 1972; 286: 912-918.

46. Butler J., Schrijen F., Henriquez A. et al. Cause of the raised wedge pressure on exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Dis. 1988; 138: 350-354.

47. Cabanes L., Richand-Thiriez B., Fulla Y. et al. Brain natriuretic peptide blood levels in the differential diagnosis of dyspnea. Chest. 2001; 120: 2047-2050.

48. Cadogan E., Hopkins N., Giles S. et al. Enhanced expression of inducible nitric oxide synthase without vasodilator effect in chronically infected lung. Am. J. Physiol. 1999; 277: L616-L627.

49. Cargill R.I., Lipworth B.J. Acute effects of ANP and BNP on hypoxic pulmonary vasoconstriction in humans. Br. J. Clin. Pharmacol. 1995; 40: 585-590.

50. Cargill R.I., Lipworth B.J. Atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in cor pulmonary: hemodynamic and endocrine effects. Chest. 1996; 110: 1220-1225.

51. Carrington C. B., Gaensler E. A., Coutu R. E. et al. Natural history and treated course of usual and desquamative interstitial pneumonia. Engl. J. Med., 1978; 298: 801-809.

52. Celli B.R., MacNee W. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur. Respir. J. 2004; 23: 932-946.

53. Chabot F., Schrijen F., Poincelot F., Polu J.M. Interpretation of high wedge pressure on exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Cardiology. 2001; 95: 139-145.I

54. Champion H.C., Bivalacqua T.J., DSouza F.M. et al. Gene transfer of endothelial nitric oxide to the lung of the mouse in vivo. Effect on agonist-induced and flow-mediated vascular responses. Circ. Res. 1999; 84: 1422-1432.

55. Channick R.N., Hoch R.C., Newhart J.W. et al. Improvement in pulmonary hypertension and hypoxemia during nitric oxide inhalation in a patient with end-stage pulmonary fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: 811-814.

56. Chaouat A., Begnet A.S., Kadaoui N. et al. Severe pulmonary hypertension and chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Crit. Care Med. 2005; 172: 189194.

57. Chemla D., Castelain V., Hervé P. et al. Haemodynamic evaluation of pulmonary hypertension. Eur. Respir. J. 2002; 20 (5): 1314-1331.

58. Chiche J-D, Dhainaut J-F.A. Inhaled nitric oxide for right ventricular dysfunction in chronic obstructive pulmonary disease patients: Fall or rise of an idea? Critical Care Medicine. 1999; 27: 2299- 2301.

59. Clini E., Cremona G., Campana M. et al. Production of endogenous nitric oxide in chronic obstructive pulmonary disease and patients with cor pulmonale. Correlates with Echo-Doppler assessment. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 162: 446- 450.

60. Clutton-Brock J. Two cases of poisoning by contamination of nitrous oxide with higher oxides of nitrogen during anaesthesia. Br. J. Anaesth. 1967; 39: 388-92.

61. Cosgrove G.P., Brown K.K., Schiemann W.P. et al. Pigment epithelial-derived factor in idiopathic pulmonary fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170: 242-251.

62. Costabel U., King T.E. International Consensus Statement on idiopathic pulmonary fibrosis. Eur. Respir. J. 2001; 17: 163- 167.

63. Cotes J.E., Chinn D.J., Quanjer Ph.H. et al. Standartization of the measurement of transfer factor (diffusing capacity). Eur. Respir. J. 1993; 6 (suppl.16): 41-52.

64. Deffebach M.E., Charan N.B., Lakshminarayan S., Butter J. The bronchial circulation. Small, but vital attribute of the lung. Am.Rev.Resp.Dis. 1987; 135: 463470.

65. Delorme G., Dubourg O., Jondeau G. et al. Etude clinique et echocardiographique en double insue de l'enoximone oral contre placebo dans l'insuffisance cardiaque severe. Arch. Mal. Coeur Vaiss. 1992; 85: 1023-1029.

66. Denton C.P., Cailes J.B., Phillips G.D. et al. Comparison of Doppler echocardiography and right heart catheterization to assess pulmonary hypertension in systemic sclerosis. Br. J. Rheumatol. 1997; 36: 239-243.

67. Dinh-Xuan A.T., Higgenbottam T.W., Clelland C.A. et al. Impairment of endothelium-dependent pulmonary-artery relaxation in chronic obstructive lung disease. N. Engl. J. Med. 1991; 324: 1539-1547.

68. Dittrich H.C., Chow L.C., Nicod P.H. Early imrovement in left ventricular diastolic function after relief of chronic right ventricular pressure overload. Circulation. 1989; 80 (4): 823-830.

69. Doi M., Nakano K., Hiramoto T., Kohno N. Significance of pulmonary artery pressure in emphysema patienys with mild-to-moderate hypoxemia. Respir. Med. 2003; 97(8): 915-920.

70. Ebina M., Shimizukawa M., Shibuta N. et al. Heterogenous increase in CD-34-positive alveolar capillaries in idiopathic pulmonary fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 169: 1203-1208.

71. Eddahibi S., Chaouat A., Tu L. et al. Interleukin-6 gene polymorphism confers susceptibility to pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Pros. Am. Thoras. Soc. 2006; 3: 475-476.

72. Emery C.J., Bee D., Berer G.R. Mechanical properties and reactivity of vessels in isolated perfused lungs chronically hypoxic rats. Clin. Sci. 1981; 61: 569580.

73. Enright P.L., McBurnie M.A., Bittner V. et al. The 6-min walk test. A quick measure of functional status in elderly adults. Chest. 2003; 123 (2): 387-398.

74. Enright P.L., Sherrill D.L. Reference equations for the six-minute walk in healthy adults. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998; 158: 1384-1387.

75. Epler G.R., McLoud T.C., Gaensler E.A. et al. Normal chest roentgenograms in chronic diffuse infiltrative lung disease. N. Engl. J. Med. 1978; 298: 934-939.

76. Eysmann S.B., Palevsky H.I., Reichek N. et al. Two-dimensional and Doppler-echocardiographic and cardiac catheterization correlates of survival in primary pulmonary hypertension. Circulation. 1989; 80: 353-360.

77. Faller D.V. Endothelial cell responses to hypoxic stress. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1999; 26: 74-84.

78. Fijalkowska A., Kurzyna M., Torbicki A. et al. Serum N-terminal brain natriuretic peptide as a prognostic parameter in patients with pulmonary hypertension. Chest. 2006; 129: 1313-1321.

79. Finlay M., Barer G.R., Suggett A.J. Quantitative changes in the rat pulmonary vasculature in chronic hypoxia relation to haemodynamic changes. Q. J. Exp. Physiol. 1986; 71: 151-163.

80. Fishman A.P. State of the art: chronic cor pulmonale. Amer. Rev. Respir. Dis. 1976; 114: 775-794.

81. Fishman A.P. The respiratory system. In American Handbook of Physiology (eds Fishman A.P., Fisher A.B.). Bethesda, MD: American Physiological Society. 1985; 93-165.

82. Fujii T., Otsuka T., Tanaca S. et al. Plasma endothelin-1 level in chronic obstructive pulmonary disease: relationship with natriuretic peptide. Respiration. 1999; 66:212-219.

83. Gagermeier J., Dauber J., Yousem S. et al. Abnormal vascular phenotypes in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and secondary pulmonary hypertension. Chest. 2005; 128: 601S.

84. Gaine Sean P., Lewis J. Primary pulmonary hypertension. Lancet. 1998; 352: 719-725.

85. Galie N., Hinderliter A.L., Torbicki A. et al. Effects of the oral endothelin-receptor antagonist bosentan on echocardiographic and doppler measures in patients with pulmonary arterial hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2003; 41: 1380-1386.

86. Galie N., Rubin L.J., et al. Pulmonary Arterial Hypertension: epidemiology, pathobiology, assessment, and therapy. Am. Coll. of Cardiology. J. 2004; 12: 5S -12S.

87. Gerbes A.L, Dagnino L., Nguyen T., Nemer M. Transcription of brain natriuretic peptide genes in human tissues. J. Clin. Endocrinol. Metad. 1994; 78: 1307-1311.

88. Germann P., Braschi A., Delia Rocca G. et al. Inhaled nitric oxide therapy in adults: European expert recommendations. Intensive Care Med. 2005; 31: 10291041.

89. Germann P., Ziesche R., Leitner C. et al. Addition of nitric oxide to oxygen improves cardiopulmonary function in patients with severe COPD. Chest. 1998; 114: 29- 35.

90. Giaid A., Michel R. P., Stewart D. J. et al. Expression of endothelin-1 in lungs of patients with cryptogenic fibrosing alveolitis. Lancet. 1993; 341: 15501554.

91. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD (updated 2008). www.goldcopd.org.

92. Gossage J.R., Christman B.W. Mediators of acute and chronic pulmonary hypertension. Semin. Respir. Crit. Care Med. 1994; 15: 453- 462.

93. Gossage J.R., Kanj G. Pulmonary arteriovenous malformations: A state of the art review. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 158: 643-661.

94. Graham L.M., Vasil A., Vasil M.L. et al. Decreased pulmonary vasoreactivity in an animal model of chronic Pseudomonas pneumonia. Am. Rev. Respir. Dis. 1990; 142: 221-229.

95. Greenbaum R., Bay J., Hargreaves M.D. et al. Effects of higher oxides of nitrogen on the anesthetized dog. Br. J. Anaesth. 1967; 39: 393-404.

96. Griffioen A.W., Molema G. Angiogenesis. Potentials for pharmacologic intervention in the treatment in the treatment of cancer, cardiovascular diseases, and chronic inflammation. Pharmacol. Rev. 2000; 52: 237-268.

97. Grover R.F., Wagner W.W., McMurtry I.F., Reeves J.T. In The Cardiovascular System (eds Shepard J.T., Aboud F.M.). Bethesda, MD: American Physiological Society. 1983; 3: 103-136.

98. Grunig E., Mereles D., Hildebrandt W. et al. Stress Doppler echocardiography for identification of susceptibility to high altitude pulmonary edema. J. Am. Coll. Cardiol. 2000; 35: 980-987.

99. Gurubhagavatula I., Palevsky H.I. Pulmonary hypertension in systemic autoimmune disease. Rheum. Dis. Clin. North Am. 1997; 23: 365-394.

100. Halbert R.J., Natoli J.L., Gano A. et al. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis. Eur. Respir. J. 2006; 28: 523-532.

101. Hale K.A., Niewoehner D.E., Cosio M.G. Morphologic changes in the muscular pulmonary arteries: relationship to cigarette smoking, airway disease, and emphysema. Am. Rev. Respir. Dis. 1980; 122: 273-278.

102. Hamada K., Nagai S., Tanaka S. et al. Significance of pulmonary arterial pressure and diffusion capacity of the lung as prognosticator in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2007; 131(3): 650-656.

103. Harris P., Heath D. The pulmonary circulation at high altitude. In: Harris P, Heath D, eds. The Human Pulmonary Circulation. Edinburgh, Churchill Livingstone. 1986; 493-506.

104. Hart C.M. Nitric oxide in adult lung disease. Chest. 1999; 115: 1407- 1417.

105. Heath D., Edwards C., Winson M., Smith P. Effects on the right ventricle, pulmonary vasculature, and carotid bodies of the rat of exposure to, and recovery from, simulated high altitude. Thorax. 1973; 28: 24-28.

106. Higham M.A., Dawson D., Joshi J. et al. Utility of echocardiography in assessment of pulmonary hypertension secondary to COPD. Eur. Respir. J. 2001; 17 (3): 350-355.

107. Hill N.S., Klinger J.R., Warburton R.R. et al. Brain natriuretic peptide: possible role in the modulation of hypoxic pulmonary hypertension. Am. J. Physiol. 1994; 266: L308-315.

108. Hodgkin J.E. Prognosis in chronic obstructive pulmonary disease. Clin. Chest Med. 1990; 11:55- 69.

109. Hopkins N., Cadogan E., Giles S., McLoughlin P. Chronic airway infection leads to angiogenesis in the pulmonary circulation. J. Appl. Physiol. 2001; 91: 919928.

110. Hopkins N., McLoughlin P. The structural basis of pulmonary hypertension in chronic lung disease: remodeling, rarefaction or angiogenesis? J.Anat. 2002; 201: 335-348.

111. Hopkins S.R., Johnson E.C., Richardson R.S. et al. Effects of inhaled nitric oxide on gas exchange in lungs with shunt or poorly ventilated areas. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 156: 484- 491.

112. Hsia C.C., Herazo L.F., Fryder-Doffey F., Weibel E.R. Compensatory lung growth occurs in abult dogs after right pneumonectomy. J. Clin. Invest. 1994; 94: 405-412.

113. Hubbard R., Johnston I., Britton J. Survival in patients with cryptogenic fibrosing alveolitis: a population-based cohort study. Chest. 1998; 113: 396-400.

114. Huez S., Retailleau K., Unger P. et al. Right and left ventricular adaptation to hypoxia: a tissue Doppler imaging study. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005; 289 (4): H1391-1398.

115. Ignarro L.J. Biological actions and properties of endothelium-derived nitric oxide formed and released from artery and vein. Circ. Res. 1989; 65: 1-21.

116. Ishii J., Nomura M., Ito M., et al. Plasma concentration of brain natriuretic peptide as a biochemical marker for the evaluation of right ventricular, overload and mortality in chronic respiratory disease. Clin. Chim. Acta. 2000; 301: 19-30.

117. Janicki J.S., Weber K.T. The pericardium and ventricular interaction, distensibility and function. Am. J. Physiol. 1980; 238: H494-H503.

118. Jones R. Ultrastructural analysis of contractile cell development in lung microvessels in hyperoxic pulmonary hypertension. Fibroblasts and intermediate cells selectively reorganize nonmuscular segments. Am. J. Pathol. 1992; 141: 1491-1505.

119. Jones R., Reid L. In Pulmonary Vascular Remodelling (eds Bishop J.E., Reeves J.T., Laurent G.J.). London: Portland Press Ltd. 1995; 47-116.

120. Joppa P., Petrasova D., Stancak B., Tkacova R. Systemic inflammation in patients with COPD and pulmonary hypertension. Chest. 2006; 130: 326-333.

121. Kay J.M., Suyama K.L., Keane P.M. Failure to show decrease in small pulmonary blood vessels in rats with experimental pulmonary hypertension. Thorax. 1982; 37: 927-930.

122. Keller R., Ragaz A., Borer P. Predictors for early mortality in patients with long-term oxygen home therapy. Respiration. 1985; 48: 216-221.

123. Kessler R., Faller M., Fourgaut G. et al. Predictive factors of hospitalization for acute exacerbation in a series of 64 patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 159(1): 158-164.

124. King T.E., Tooze J.A., Schward M.I. et al. Predicting survival in idiopathic pulmonary fibrosis: scoring system and survival model. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001; 1; 164(7): 1171-1181.

125. Kircher B., Himelman R.B., Schiller M.B. Noninvasive estimation of right atrial pressure from the inspiratory collapse of the inferior vena cava. Am J Cardiol. 1990; Aug 15; 66 (4): 493-496.

126. Kirmse M., Hess D., Fujino Y. et al. Delivery of inhaled nitric oxide using the Ohmeda INOvent delivery system. Chest. 1998; 113 (6): 1650-1657.

127. Kitabatake A., Inoue M., Asao M. et al. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique. Circulation. 1983; 68(2): 302-309.

128. Klinger J.R., Houtchens J.E., Thaker S. et al. Acute cardiopulmonary hemodynamic effects of brain natriuretic peptidein patients with pulmonary arterial hypertension. Chest. 2005; 128 (6 Suppl): 618S-619S.

129. Kouyoumdjian C., Adnot S., levame M. et al. Continuous inhalation of nitric oxide protects against development of pulmonary hypertension in chronically hypoxic rats. J. Clin. Ivest. 1994; 94: 578-584.

130. Krayenbuehl H.P., Turino J., Hess O. Left ventricular function in chronic pulmonary hypertension. Am. J. Cardiol. 1978; 41: 1150-1158.

131. Kubo K., Ge R.L., Koizumi T. et al. Pulmonary artery remodeling modifies pulmonary hypertension during exercise in severe emphysema. Respir Physiol. 2000; 120(1): 71-79.

132. Kuwahira I., Iwamoto T. Pulmonary hypertension and cor pulmonale in CORD. Nippon Rinsho. 2003; 61 (12): 2138-2143.

133. LaManna J.C., Vendel L.M., Farrell R.M. Brain adaptation to chronic hypobaric hypoxia in rats. J. Appl. Physiol. 1992; 72: 2238-2243.

134. Lang C.C, Coutie W.J, Struthers A.D. et al. Elevated levels of brain natriuretic peptide in acute hypoxaemic chronic pulmonary disease. Clin. Sci. (Lond). 1992; 83: 529-533.

135. Laurell C.B., Enksson S. The electrophoretic alpha-1 globulin pattern of serum in alpha-1 antitrypsin deficiency. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1963; 15: 132140.

136. Le Cras T.D., McMurtry I.F. Nitric oxide production in the hypoxic lung. Am J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2001; 280: L575-L582.

137. Le Cras T.D., Tyler R.C., Horan M.P., et al. (1998) Effects of chronic hypoxia and altered hemodynamic on endothelial nitric oxide synthase expression in the adult rat lung. J. Clin. Invest. 1998; 101: 795-801.

138. Le Cras T.D., Xue C., Rengasamy A., Johns R.A. Chronic hypoxia upregulates endothelia and inducible NO synthase gene and protein expression in rat lung. Am. J. Physiol. 1996; 279: L164-L170.

139. Lee J.H., Lee D.S., Kim E.K. et al. Simvastatin Inhibits Cigarette Smoking-induced Emphysema and Pulmonary Hypertension in Rat Lungs. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005; 172 (8): 987-993.

140. Lee K.H., Tan P.S., Rico P. et al. Low levels of nitric oxide as contaminant in hospital compressed air: physiologic significance? Crit. Care Med. 1997; 25: 11431146.

141. Leeman M. Pulmonary hypertension in acute respiratory distress syndrome. Monaldi. Arch. Chest Dis. 1999; 54: 146-149.

142. Leopold J.G., Goeff J. The centrilobular form of hypertrophic emphysema and its relation to chronic bronchitis. Thorax. 1957; 12: 219-235.

143. Lettieri C.J., Nathan S.D., Barnett S. et al. Prevalence and outcomes of pulmonary arterial hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2006; 129: 746-752.

144. Leuchte H.H., Holzapfel M., Baumgartner R. et al. Characterization of brain natriuretic peptide in long-term follow-up of pulmonary arterial hypertension. Chest. 2005; 128: 2368-2374.

145. Leuchte H.H., Holzapfel M., Baumgartner R. et al. Clinical significance of brain natriuretic peptide in primary pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2004;43:764-770.

146. Leuchte H.H., Neurohr C., Baumgartner R., et al. Brain natriuretic peptide and exercise capacity in lung fibrosis and pulmonary hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170: 360-365.

147. Leuchte H.H., Nounou M., Tuerpe J.C. et al. N-Terminal pro-brain natriuretic peptide and renal insufficiency as predictor of mortality in pulmonary hypertension. Chest. 2007; 131: 402-409.

148. Ley S., Kreitner K.F., Fink C. et al. Assessment of pulmonary hypertension by CT and MR imaging. Eur. Radiol. 2004; 14: 359-368.

149. Lopez-Candales A., Dohi K., Rajagopalan N. et al. Right ventricular dyssynchrony in patients with pulmonary hypertension is associated with disease severity and functional class. Cardiovasc. Ultrasound. 2005; 3: 23-32.

150. Louie E.K., Rich S., Levitsky S., Brundage B.H. Doppler echocardiography demonstration of the differential effects of right ventricular pressure and volume overload on left ventricular geometry and filling. J. Am. Coll. Cardiol. 1992; 19 (1): 84-90.

151. Luhr O., Aardal S., Nathorst-Westfelt U. et al. Pulmonary function in adult survivors of severe acute lung injury treated with inhaled nitric oxide. Acata Anaesthesiol. Scand. 1998; 42: 391-398.

152. MacLean M.R. Endothelin-1 and serotonin: mediators of primary and secondary pulmonary hypertension? J. Lab. Clin. Med. 1999; 134: 105-114.

153. MacNee W. State of the art: Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease (Part 1). Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 150: 833- 852.

154. MacNee W. State of the art: Pathophysiology of cor pulmonale in chronic obstructive pulmonary disease (Part 2). Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 150: 1158- 1168.

155. Magee F., Wright J.L., Wiggs B.R. et al. Pulmonary vascular structure and function in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1988; 43; 183-189.

156. Mahler D., Weinberg D., Wells C., Feinstein A. The measurement of dyspnea: contents, interobserver agreement and physiologic correlates of two new clinical indexes. Chest. 1984; 85 (6): 751-758.

157. Maisel A.S., Krishnaswamy P., Nowak RM. et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N. Engl. J. Med.2002;347:161-167.

158. Malik A.B.: Pulmonary microembolism. Physiol. Rev. 1983; 63: 1114-1207.

159. Maruyama J., Maruyama K. Impaired nitric oxidedependent responses and in hypertensive pulmonary arteries of rats. Am. J. Physiol. 1994; 266: H2476-H2488.

160. Maruyama K., Kobayasi H., Taguchi O. et al. Higher doses of inhaled nitric oxide might be less effective in improving oxygenation in patient with interstitial pulmonary fibrosis. Anesth. Analg. 1995; 81: 204-213.

161. McCormack D.G., Paterson N.A. Loss of hypoxic pulmonary vasoconstriction in chronic pneumonia is not mediated by nitric oxide. Am. J. Physiol. 1993; 265: H1523-H1528.

162. McLean K. Pathogenesis of pulmonary emphysema. Am. J. Med. 1958; 25: 62-74.

163. Meyrick B., Brigham K.L. Repeated Escherichia coli endotoxin-induced pulmonary inflammation causes chronic pulmonary hypertension in sheep. Structural and functional changes. Lab. Invest. 1986; 55: 164-176.

164. Meyrick B., Gamble W., Reid L. Development of Crotalaria pulmonary hypertension: hemodynamic and structural study. Am. J. Physiol. 1980; 239: H692-H702.

165. Meyrick B., Reid L. Development of pulmonary arterial changes in rats fed Crotalaria spectabilis. Am. J. Pathol. 1979; 94: 37-51.

166. Meyrick B., Reid L. Hypoxia and incorporation of 3H-thymidine by cells of the rat pulmonary arteries and alveolar wall. Am. J. Pathol. 1979; 96: 51-70.

167. Meyrick B., Reid L. Pulmonary hypertension. Anatomic and physiologic correlates. Clin. Chest Med. 1983; 4: 199-217.

168. Meyrick B., Reid L. The effect of continued hypoxia on rat pulmonary arterial circulation. An ultrastructural study. Lab. Invest. 1978; 38: 188-200.

169. Michel R.P. Arteries and veins of the normal dog lung: Qualitative and quantitative structural differences. Am. J. Anat. 1982; 164: 227-241.

170. Moinard J., Manier G., Pillet O., Castang Y. Effect of inhaled nitric oxide on hemodynamics and V'a/Q' inequalities in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994; 149: 1482-1487.

171. Morgan W.J. Maternal smoking and infant lung function. Further evidence for an in untero effect. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 158: 689-690.

172. Morrison L.K., Harrison A., Krishmaswamy P.I. et al. Utility of a rapid B-natriuretic peptide assay in differentiating congestive heart failure from lung disease in patients presenting with dyspnoea. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39: 202-205.

173. Mueller C., Scholer A., Laule-Kilian K. et al. The use of B-type natriuretic peptide in the evaluation and management of acute dyspnea. N. Engl. J. Med. 2004; 350: 647-654.

174. Mukoyama M., Nakao K., Nosoda K. et al. Brain natriuretic as a novel cardiac hormone in humans: evidens for a dual natriuretic peptide system, atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide. J. Clin. Invest. 1991; 87: 1402-1412.

175. Mullen J.B., Wrigth J.L., Wiggs B.R., et al. Reassessment of inflammation of airways in chronic bronchitis. BMJ. 1985; 291: 1235-1239.

176. Murray C.L., Lopez A.D. Evidence-based health policy-lessons from the global burden of disease study. Science. 1996; 274: 740-743.

177. Nadrous H.F., Pellikka P.A., Krowka M.J. et al. Pulmonary hypertension in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2005; 128; 2393-2399.

178. Naeije R., MacNee W. Pulmonary circulation. In: Calverley P., MacNee W., Pride P., Rennard S., editors. Chronic obstructive pulmonary disease, 2nd edition. London: Arnold Health Sciences; 2003: 228-242.

179. Naeije R., Rondelet B. Pathobiology of pulmonary arterial hypertension. Bull. Mem. Acad. R. Med. Belg. 2004; 159 (Pt 2): 219-226.

180. Nagaya N., Nishikimi T., Okano Y., et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 1998; 31: 202-208.

181. Nagaya N., Nishikimi T., Uematsu M. et al. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation. 2000; 102: 865-870.

182. Nagueh S.F., Middleton K.J., Kopelen H.A. et al. Doppler tissue imaging: a noninvasive technique for evaluation of left ventricular relaxation and estimation of filling pressures. J. Am. Coll. Cardiol. 1997; 30: 1527-1533.

183. Nakamura A., Kasamatsu N., Hashizume I. et al. Effects of hemoglobin on pulmonary arterial pressure and pulmonary vascular resistance in patients with chronic emphysema. Respiration. 2000; 67: 502- 506.

184. Nathan S., Shlobin O., Ahmad S. et al. Pulmonary hypertension and pulmonary function testing in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2007; 131: 657663.

185. Nathan S.D., Noble P.W., Tuder R.M. Idiopathic pulmonary fibrosis and pulmonary hypertension: connecting the dots. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 175(9): 875-880.

186. National Heart, Lung, and Blood Institute. Morbidity ant mortality: chartbook on cardiovascular lung, and blood diseases. Bethesda, MO: US Department of Health and Human Services, Public Health Service, National Institute of Health, 1998.

187. Niewoehner D.E. Anatomic and pathophysiological correlations in COPD. In: Baum G.L., Crapo J.D., Celli B.R., Karlinsky J.B., eds. Textbook of pulmonary diseases. Philadelphia: Lippincott-Raven. 1998; 823-842.

188. Nunes H., Humbert M., Capron F. et al. Pulmonary hypertension associated with sarcoidosis: mechanisms, haemodynamics and prognosis. Thorax. 2006; 61: 6874.

189. O'Driscoll B.R., Howard L.S., Davison A.G. British Thoracic Society. BTS guideline for emergency oxygen use in adult patients. Thorax. 2008; 63(Suppl VI): vil-vi68.

190. O'Shaughnessy T.C., Ansari T.W., Barnes N.C., Jeffery P.K. Inflammation in bronchial biopsies of subject with chronic bronchitis: inverse relationship of CD8+T-lymphocytes withFEVi. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1997; 155: 852-857.

191. Ogawa Y., Nkao K., Mukoyama M. et al. Natriuretic peptide as cardiac hormones in normotensive and spontaneously hypertensive rats: the ventricle is a major site of synthesis and secretion of brain natriuretic peptide. Circ. Res. 1991; 69: 491-500.

192. Olschewski H., Ghofrani H.A., Walmrath D. et al. Inhaled prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension secondary to lung fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 160: 600-607.

193. Olschewski H., Walmrath D., Schermuly R. et al. Aerosolized prostacyclin and iloprost in severe pulmonary hypertension. Ann. Intern. Med. 1996; 124: 820824.

194. Orens J.B., Martinez F.J., Linch J.P. Pleurepulmonary manifestations of systemic lupus. Reum. Dis. Clin. North. Am. 1994; 20: 159-193.

195. Oswald-Mammosser M., Apprill M., Bachez P. et al. Pulmonary hemodynamics in chronic obstructive pulmonary disease of the emphysematous type. Respirantion. 1991; 58: 304-310.

196. Oswald-Mammosser M., Weitzenblum E., Quoix E. et al. Prognostic factors in COPD patients receiving long-term oxygen therapy. Importance of pulmonary artery pressure. Chest. 1995; 107: 1193-1198.

197. Panos R.J., Mortenson R., Niccoli S.A., King T.E. Clinical deterioration in patients with idiopathic pulmonary fibrosis: causes and assessment. Am. J. Med. 1990; 88: 396-404.

198. Partovian C., Adnot S., Raffestin B. et al. Adenovirus-mediated lung vascular endothelial growth factor overexpression protects against hypoxic pulmonary hypertension in rats. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000; 23: 762-771.

199. Peinado V.l., Barbera J.A., Abate P. et al. Inflammatory reaction in pulmonary muscular arteries of patients with mild chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999; 159: 1605-1611.

200. Peinado V.l., Barbera J.A., Ramirez J. et al. Endothelial dysfunction in pulmonary arteries of patients with COPD. Am. J. Physiol. 1998; 274: L908-L913.

201. Pepke-Zaba J., Higenbottam T.W., Dinh-Xuan A.T. et al. Inhaled nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilatation in pulmonary hypertension. Lancet. 1991; 338 (8776): 1173- 1174.

202. Petty T.L. Controversial indications for long-term respiratory care: long-term oxygen therapy. Monaldi Arch. Chest Dis. 1999; 54 (1): 58- 60.

203. Pietra G.G., Capion F., Stewart S. et al. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2004. 16; 43 (12 Suppl S): 25S-32S.

204. Prescott E., Lange P., Vestbo J. Socioeconomic status, lung function and admission to hospital for COPD: results from the Copenhagen City Heart Study. Eur. Respir. J. 1999; 13: 1109-1114.

205. Quanjer Ph.H., Tammeling G., Cotes J.E. et al. Lung volumes and forced ventilatory flows. Eur. Respir. J. 1993; 6 (suppl. 16): 5-40.

206. Rabinovitch M. Pathobiology of pulmonary hypertension. Extracellular matrix. Clin. Chest Med. 2001; 22: 433-449.

207. Rabinovitch M., Gamble W., Nadas A.S. et al. Rat pulmonary circulation after chronic hypoxia: hemodynamic and structural features. Am. J. Physiol. 1979; 236: H818-H827.

208. Rahman I. Oxidative stress in pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease: cellular and molecular mechanisms. Cell. Biochem. Biophys. 2005; 43(1): 167-188.

209. Rahman I. The role of oxidative stress in the pathogenesis of COPD: implications for therapy. Treat. Respir. Med. 2005; 4(3): 175-200.

210. Raymond R.J., Hinderliter A.L., Willis P.W. et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2002; 39: 1214-1219.

211. Renzoni E.A., Walsh D.A., Salmon M. et al. Interstitial vascularity in fibrosing alveolitis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003; 167: 438-443.

212. Repine J.E., Bast A., Lankhorst I. Oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease. Oxidative Stress Study Group. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997; 156: 341-357.

213. Resta T.C., Gonzales R.J., Dail W.G., et al. (1997) Selective uprequlation of arterial endothelial nitric oxide synthase in pulmonary hypertension. Am. J. Physiol. 1997; 272: H806-H813.

214. Rich S., Rubin L.L., Abenhaim L. et al. Executive summary from the World Symposium on primary Pulmonary hypertension (Evian, France, September 6-10, 1998). Geneva, WHO, 1998.

215. Richter A., Yeager M.E., Zaiman A. et al. Impaired transforming growth factor-P signaling in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170: 1340-1348.

216. Riley D.J., Thakker-Vana S., Poiani G. J., Tozzi C. A. Vascular Remodeling in; Crystal R. G., West J. B., Barnes P. j., Weibel E. R., eds. The lung: scientific foundations Philadelphia: Lippincott-Raven. 1977; 1589-1607.

217. Rubin L.J. Primary pulmonary hypertension. Chest. 1993; 104 (1): 236-250.

218. Ryland D., Reid L. The pulmonary circulation in cystic fibrosis. Thorax. 1975; 30: 285-292.

219. Saetta M., Di Stefano A., Turato G., et al. CD8+T-lymphocytes in peripheral airways of smokers with chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157: 822-826.

220. Saetta M., Stefano A., Maestrelli P. et al. Activated T-lymphocytes and macrophages in bronchial mucosa of subject with chronic bronchitis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1993; 147: 301-306.

221. Santos S., Peinado V.l., Ramirez J. et al. Characterization of pulmonary vascular remodelling in smokers and patients whith mild COPD. Eur. Respir. J. 2002; 19: 632-638.

222. Scharf S.M., Iqbal M., Keller C. et al. Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002; 166: 314-322.

223. Schermuly R.T., Dony E., Ghofrani H.A. et al. Reversal of experimental pulmonary hypertension by PDGF inhibition. J. Clin. Invest. 2005; 115: 2811-2821.

224. Schraufhagel D.E., Sekosan M., McGee T., Thakkar M.B. Human, alveolar capillaries undergo anqioqenesis in pulmonary veno-occlusive disease. Eur. Respir. J. 1996; 9: 346-350.

225. Sekhon H.S., Wright J.L., Churg A. Cigarette smoke causes rapid cell proliferation in small airways and associated pulmonary arteries. Am. J. Physiol. 1994; 267: L557-L563.

226. Semmens M., Reid L. Pulmonary arterial muscularity and right ventricular hypertrophy in chronic bronchitis and emphysema. Br. J. Dis. Chest. 1974; 68: 253263.

227. Shorr A.F., Cors C., Littieri C.J. et al. Pulmonary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis: epidemiology and clinical correlates. Chest. 2005; 128: 218S.

228. Siddons T.E., Asif M., Higenbottam T.W. Therapeutic role of nitric oxide inrespiratory disease. Medscape. 2000; 4(2), Inc.

229. Simion C.P., Armadans L., Fonollosa V. et al. Survival prognostic factor and marchers of morbidity in Spanish datirnts with systemic sclerosis. Annals. Reum. Dis. 1997; 56: 723-728.

230. Singh S, Evans TW. Nitric oxide, the biological of the decade: fact or fiction? Eur. Respir. J. 1997; 10: 699- 707.

231. Siobal M. Aerosolized Prostacyclins. Respir. Care. 2004; 49: 640-652.

232. Sitbon O., Brenot F., Denjean A. et al. Inhaled nitric oxide as a screening vasodilator agent in primary pulmonary hypertension. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995; 151:384-389.

233. Skwarski K., MacNee W., Wraith P.K. et al. Predictors of survival in patients with chronic obstructive pulmonary disease treated with long-term oxygen therapy. Chest. 1991; 100: 1522-1527.

234. Smith K., Marshall J.M. Physiological adjustments and arteriolar remodeling within skeletal muscle during acclimation to chronic hypoxia in the rat. J. Physiol. 1999; 521 Part 1:261-272.

235. Smith P., Rodgers B., Heath D., Yacoub M. The ultrastructure of pulmonary arteries and arterioles in emphysema. J. Pathol. 1992; 167: 69-75.

236. Snider G.L., Fairley H.B., Palmer J.D., Weg J.C. Scientific basis of oxygen therapy. Chest. 1984; 86: 236-39.

237. Spiropoulos K., Charokopos N., Petsas T. et al. Non-invasive estimation of pulmonary arterial hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Lung. 1999; 177: 65-75.

238. Stolz D., Breidthardt T., Christ-Crain M. et al. Use of B-type natriuretic peptide in the risk stratification of acute exacerbations of COPD. Chest. 2008; 133 (5): 1088-1094.

239. Strieter R.M., Belperio J.A., Keane M.P. CXC chemokines in angiogenesis related to pulmonary fibrosis. Chest. 2002; 122: 298-301.

240. Strieter R.M., Starko K.M., Enelow R.I. et al. Idiopathic Pulmonary Fibrosis Biomarkers Study Group. Effects of interferon-y 1 b on biomarker expression in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004; 170: 133-140.

241. Tanaka T., Kanda T., Takahashi T. et al. Interleukin-6-induced reciprocal expression of SERCA and natriuretic peptides mRNA in cultured rat ventricular myocytes. J. Int. Med. Res. 2004; 2(1): 57-61.

242. Tei C., Dujardin K.S., Hodge D.O. et al. Doppler echocardiographic index for assessment of global right ventricular function (see comments). J. Am. Soc. Echocardiogr. 1996; 9: 838-847.

243. Thabut G., Dauriat G., Stern J.B. et al. Pulmonary hemodynamics inadvanced COPD candidates for lung volume reduction surgery or lung transplantation. Chest. 2005; 127: 1531-1536.

244. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. Europ. Heart. J. 2004; 25: 2243-2278.

245. Tyler R.C., Muramatsu M., Abman S.H. et al. Variable expression of endothelial NO synthase in three forms of rat pulmonary hypertension. Am. J. Physiol. 1999; 276: L297-L303.

246. Vachiery J.L., Me Donagh T., Moraine J.J. et al. Doppler assessment of hypoxic pulmonary vasoconstriction and susceptibility to high altitude pulmonary oedema. Thorax. 1995; 50: 22-27.

247. Vizza C.D., Lynch J.P., Ochoa L.L. et al. Right and left ventricular dysfunction in patients with severe pulmonary disease. Chest. 1998; 113: 576-583.

248. Voelkel N.F., Tuder R.M. Cellular and molecular mechanisms in thepathogenesis of severe pulmonary hypertension. Eur. Respir. J. 1995; 8: 2129-2138.195

249. Von Euler U., Lijestrand G. Observations on the pulmonary arterial blood pressure in cat. Acta Physiol. Scand. 1946; 12: 301-320.

250. Wagenvoort C.A, Mulder P.G. Thrombotic lesions in primary plexogenic arteriopathy. Similar pathogenesis or complication? Chest. 1993; 103: 844-849.

251. Wagner E.M. Bronchial circulation. In Crystal R.G, West J.B., Weibel E.R., Barnes P.J. (eds): The Lung: Scientific Foundations (2nd ed). New York: LippincottRaven, 1997; 1093-1105.

252. Wagner P.D., Dantzker D.R., Dueck R. et al. Ventilation-perfusion inequality in chronic obstructive pulmonary disease. J. Clin. Invest. 1977; 59: 203- 216.

253. Wallace L.S. Pulmonary hypertension: a deadly threat. R.N. 1998; 61 (10): 48-52.

254. Walmrath D., Schneider T., Pilch J. et al. Aerosolized prostacyclin in adult respiratory distress syndrome. Lancet. 1993; 342: 961-962.

255. Walmrath D., Schneider T., Schermuly R. et al. Direct comparison of inhaled nitric oxide and aerosolized prostacyclin in acute respiratory distress syndrome. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996; 153: 991-996.

256. Warren J.B., Higenbottam T. Caution with the use of inhaled NO. Lancet. 1996; 348: 629.

257. Weitzenblum E., Hirth C., Ducolone A., et al. Prognostic value of pulmonary artery pressure in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 1981; 36: 752-758.

258. Weitzenblum E., Sautegeau A., Ehrrhart M. et al. Long-term course of pulmonary arterial pressure in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am. Rev. Respir. Rev. 1984; 130: 993- 998.

259. Weitzenblum E., Demedts M. Treatment of pulmonary hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Eur. Respir. Mon. 1998, 7: 180- 188.

260. Welte M., Zwissler B., Habazettl H., Messmer K. PGI2 aerosol versus nitic oxide for selective pulmonary vasodilation in hypoxic pulmonary vasoconstriction. Eur. Surg. Res. 1993; 25: 329-340.

261. Wilkinson M., Langhorne C.A., Heath D. et al. A pathophysiological study of 10 cases of hypoxic cor pulmonale. Q. J. Med. 1988; 66: 65-85.

262. Williams I.P., Boyd M.J., Humberstone A.M. et al. Pulmonary arterial hypertension and emphysema. Br. J. Dis. Chest. 1984; 78: 211-216.

263. Wright J.L., Lawson L., Pare P.D. et al. The structure and function of the pulmonary vasculature in mild chronic obstructive pulmonary disease. The effect of oxygen and exercise. Am. Rev. Respir. Dis. 1983; 128: 702-707.

264. Wright J.L., Petty T., Thurlbeck W.M. Analysis of the structure of the muscular pulmonary arteries in patients with pulmonary hypertension and COPD: National Institutes of Health nocturnal oxygen therapy trial. Lung. 1992; 70: 109124.

265. Xie C.Y., Berk M.R., Smith M.D. et al. Relation of Dopplet transmitral flow patterns to functional status in congestive heart failure. Am. Heart J. 1996: 131: 766771.

266. Yap L.B., Mukerjee D., Timms P.M. et al. Natriuretic peptides, respiratory disease, and the right heart. Chest. 2004; 126: 1330-1336.

267. Yasui H., Gabazza E.C., Taguchi O. et al. Decreased protein C activation is associated with abnormal collagen turnover in the intraalveolar space of patients with interstitial lung disease. Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2000; 6 (4): 202-205.

268. Yock P.G., Popp R.L. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure by Doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation. Circulation. 1984; 70(4): 657-662.

269. Yoshida M., Taguchi O., Gabazza E.C. et al. The effect of low-dose inchalation of nitric oxide in patients with pulmonary fibrosis. Eur. Respir. J. 1997; 10: 2051-2054.

270. Zieche R., Petkov V., Williams J. et al. Lipopolysaccharide and interleukin 1 augment the effects of hypoxia and inflammation in human pulmonary arterial tissue. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1996; 29; 93 (22): 12478-12483.

271. Zielinski J., MacNee W., Wedzicha J. et al. Causes of death in patients with COPD and chronic respiratory failure. Monaldi Arch. Chest Dis. 1997; 52: 43- 47.

272. Zisman D.A., Lynch J.P., Strieter R.M. et al. Pulmonary arterial hypertension (PAN) is common in patients with idiopathic pulmonary fibrosis referred for lung transplantation. Am. J. Resper. Crit. Care Med. 2005; 2: A123.

273. Автор выражает искреннюю благодарность за помощь и поддержку при выполнении работы:

274. Александру Григорьевичу Чучалину2. Андрею Львовичу Черняеву

275. Сергею Николаевичу Авдееву

276. Сергею Бранковичу Болевичу

277. Марии Викторовне Самсоновой

278. Александру Владимировичу Черняку

279. Жанне Константиновне Науменко

280. Наталье Анатольевне Царевой

281. Зыкову Кириллу Алексеевичу

282. Ю.Елене Николаевне Калмановой11 .Людмиле Михайловне Михалевой

283. Анастасии Владимировне Быкановой

284. Коллективу ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России

285. Коллективу пульмонологического отделения ГКБ №57