Роль белка предшественника амилоида в ишемическом повреждении нервных клеток тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Калюжная Юлия Николаевна

• Калюжная Юлия Николаевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Калюжная Юлия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Экспрессия, локализация и протеолиз АРР

1.2 Роль секретаз и пептидов АРР в функционировании клеток мозга в норме и после повреждения

1.3 Взаимосвязь фактора транскрипции p53 и белка предшественника амилоида

1.4 Патобиохимические механизмы ишемического повреждения

1.5 Транзиторные ишемические атаки

1.5.1 Микроинфаркты

1.5.2 Способы выявления микроинфарктов

1.5.3 Модели транзиторной ишемической атаки

ГЛАВА

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Эксперименты на животных

2.1.1 Модель одностороннего фототромботического инсульта

2.1.2 Модели транзиторной ишемической атаки без микроинсульта и с микроинсультом

2.1.3 Лазерная спекл-контрастная визуализация

2.2 Методы исследования

2.2.1 Используемые антитела

2.2.2 Иммунофлуоресцентная микроскопия срезов мозга

2.2.3 Получение цитоплазматической и ядерной фракций

2.2.4 Иммуноблоттинг

2.2.5 Ко-иммунопреципитация

2.2.6 Электронная иммуногистохимия

2.2.7 Световая микроскопия

2.2.8 Ингибиторный анализ

2.2.9 Определение объема инфаркта

2.2.10 Оценка количества апоптотических клеток

2.2.11 Рандомизация и ослепление

2.2.12 Статистический анализ

ГЛАВА

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Разработка модели транзиторной ишемической атаки «с» и «без» микроинфаркта

3.1.1 Фототромбоз и спонтанное восстановления кровотока в венуле коры мозга мыши

3.1.2 Модель фототромботической ишемии-реперфузии артериолы коры головного мозга мыши с образованием микроинфаркта

3.1.3 Модель фототромботической ишемии-реперфузии артериолы коры головного мозга мыши без образования микроинфаркта

3.2 Изменение уровня АРР в коре головного мозга грызунов в моделях фототромботического инсульта и транзиторной ишемической атаки

3.2.1 Уровень АРР в коре головного мозга крыс после фототромботического инсульта

3.2.2 Субклеточное распределение N и С- концевых фрагментов АРР в клетках мозга крыс в норме и в первые сутки после фототромботического инсульта

3.2.3 Изменение уровня АРР после транзиторной ишемической атаки

3.3 Изменение уровня ферментов процессинга АРР в клетках перифокальной области фототромботического инфаркта

3.3.1 Изменение уровня АОАШО в коре мозга крысы после фототромботического инсульта

3.3.2 Изменение уровня ВАСЕ1 в коре мозга крысы после фототромботического инсульта

3.3.3 Изменение уровня белков у-секретазного комплекса пресенилина-1 и никастрина в коре головного мозга крыс после фототромботического инсульта

3.4 Изменение уровня кавеолина-1 и его взаимодействие с С- и N концевыми фрагментами АРР или АОАМЮ в коре мозга крыс после фототромботического инсульта

3.5 Влияние ингибиторов а-, Р-, у-секретазы, а также кавеолина-1 на объем

инфаркта, уровень апоптоза и экспрессию GFAP в мозге мышей после фототромботического инсульта

3.6 Изменение уровня р53 в коре головного мозга грызунов в моделях фототромботического инсульта и транзиторной ишемической атаки

3.7 Влияние ингибиторов р53 на уровень АРР, Ар и апоптоз клеток мозга мышей после фототромботического инсульта и ТИА с образованием микроинфаркта

ГЛАВА

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Модель транзиторной ишемической атаки на основе фототромбоза мелких сосудов мозга мышей

4.2 Участие АРР, а также ферментов его протеолиза в гибели клеток мозга грызунов при фототромботическом повреждении разной степени тяжести

4.3 Влияние р53 на уровень АРР и Ар при фототромботическом

повреждении разной степени тяжести

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль белка предшественника амилоида в ишемическом повреждении нервных клеток»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Инсульт является одной из ведущих причин инвалидности и смертности среди взрослых во всем мире и оказывает огромное социально-экономическое влияние. Нарушение кровоснабжения мозга приводит к некрозу клеток мозга в ядре инфаркта и возможной вторичной дегенерации нейронов в окружающих или удаленных от первоначально поврежденного участка мозга областях.

Белок АРР (amyloid precursor protein) интенсивно изучается в связи с его центральной ролью в развитии болезни Альцгеймера (БА). АРР — древний, эволюционно консервативный белок. Это крупный трансмембранный гликопротеин, однократно пересекающий плазматическую мембрану. Его большой N-терминальный домен обращен во внеклеточную среду, а малый С-терминальный домен - в цитоплазму. АРР подвергается протеолитическому расщеплению a-, ß- и у-секретазами с образованием ряда пептидов: sAPPa (soluble amyloid precursor protein alpha) с нейропротекторными свойствами; sAPPß (soluble amyloid precursor protein beta); Aß (ß-амилоидный пептид); AICD (amyloid precursor protein intracellular domain), который в комплексе с белком Tip60 играет роль фактора транскрипции; некоторых менее изученных и, видимо, менее важных пептидов. Продукты протеолиза АРР обладают самостоятельной активностью и вовлечены в разнообразные клеточные процессы. Высокий уровень его экспрессии в мозге указывает на важную роль в нервной системе. Он участвует в процессах развития, дифференцировки и функционирования нейронов, в росте нейритов и образовании синапсов, в формировании долговременной памяти и поддержании целостности мозга, а также в реакциях нейронов на повреждающие воздействия (Müller et al., 2017). Однако конкретные биохимические и физиологические функции АРР и продуктов его протеолиза до сих пор неизвестны даже при нейродегенеративных заболеваниях, не говоря уже об острых повреждениях мозга.

Сдвиг процессинга АРР в сторону амилоидогенного пути и образование Ар, а также экспрессия полноразмерного АРР может быть связующим звеном между сердечно-сосудистыми и нейродегенеративными заболеваниями. С одной стороны, нарушение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) при инсульте может вызывать повышение уровня АРР и Ар в крови и накопление их в тканях периферических органов, нарушая обмен веществ. С другой стороны, повышение уровня Ар в головном мозге после ишемии и его токсичность для клеток мозга может способствовать их гибели, развитию воспаления, нарушению процессов репарации и последующей дегенерации нейронов. Участие самого АРР и его пептидов в патогенезе инсульта не вызывает сомнения, но каковы механизмы и последствия изменений его уровня и протеолиза при ишемически-реперфузионных повреждениях разной тяжести, только предстоит выяснить.

Цель работы. Исследовать уровень и локализацию белка АРР и а-, Р- и у-секретаз, участвующих в протеолизе АРР, в нейронах и глиальных клетках мозга грызунов при фототромботическом инсульте (ФТИ) и в моделях транзиторных ишемических атак (ТИА). Оценить участие АРР в апоптозе клеток мозга и его связь с глобальным регулятором апоптоза фактором транскрипции р53.

Задачи:

1. Разработать модели ишемически-реперфузионного повреждения «с» и «без» образования микроинфаркта путем фототромбирования с последующим спонтанным восстановлением кровообращения в артериоле коры мозга мыши, имитирующие транзиторные ишемические атаки у человека.

2. Исследовать уровень и локализацию белка С- и ^концевых фрагментов АРР в нейронах и глиальных клетках мозга грызунов при ФТИ и ТИА «с» и «без» образования микроинсульта в перифокальной области повреждения. Методом иммуноэлектронной микроскопии оценить внутриклеточную локализацию АРР в нервных клетках после инсульта.

3. Исследовать уровень и локализацию а-, в- и у-секретаз, участвующих в протеолизе АРР, а также изменение уровня кавеолина-1 и его взаимодействие с С- и №АРР или а-секретазой АОАШО в нейронах и глиальных клетках мозга крысы после фототромботического инсульта.

4. Провести ингибиторный анализ роли а-, в- и у-секретаз в изменении объема повреждения и уровня апоптоза в мозге мышей после фототромботического инсульта.

5. Оценить изменение уровня р53 и его способности взаимодействовать с АРР в коре головного мозга грызунов в моделях фототромботического инсульта и транзиторной ишемической атаки.

6. Провести ингибиторный анализ влияния р53 на уровень АРР, Ав и апоптоз клеток мозга мышей после ФТИ и ТИА с образованием микроинфаркта.

Научная новизна. В настоящей работе впервые проведено комплексное

исследование уровня и внутриклеточной локализации АРР и секретаз,

участвующих в его протеолизе в моделях острого ишемического повреждения

мозга на клеточном и внутриклеточном уровнях в первые 24 часа после

повреждения и в ранний восстановительный период. Показано, что

ишемические повреждения разной степени тяжести, ведущие к формированию

инфаркта, вызывают рост как С-, так и ^концевых фрагментов АРР уже через

24 часа после повреждения. Причем высокий уровень ^АРР сохраняется в

астроцитах, но не в нейронах и в ранний восстановительный период после

инсульта за счет сохранения активности а-секретазы АОАМЮ в этот период.

Было установлено, что АРР и АОАМЮ располагаются в структурах нейронов,

богатых кавеолином: в эндоплазматическом ретикулуме, в аксонах и

дендритах, в зонах химических синапсов, поэтому баланс кавеолина-1 во

время ишемии может влиять на процессинг АРР и степень повреждения

клеток головного мозга после инсульта, а мотив связывания кавеолина-1

расположен на С-концевом цитоплазматическом фрагменте АРР. Снижение

уровня АОАМЮ в клетках мозга, увеличение экспрессии белков у-

7

секретазного комплекса на фоне снижения кавеолина-1 способствуют сдвигу процессинга АРР по амилоидогенному пути, что приводит к накоплению Ар, апоптозу нейронов, развитию астроглиоза и воспаления в раннем восстановительном периоде после ишемии. В связи с этим разработка селективных ингибиторов у-секретазы может быть перспективным направлением для терапии инсульта. Снижение активности р53 может способствовать выживанию клеток мозга после ишемического инсульта, но не после транзиторной ишемической атаки. Однако этот эффект не связан с регуляцией уровня АРР. Напротив, значительное снижение уровня АРР на фоне роста уровня р53 может приводить к увеличению гибели клеток мозга после острого ишемического повреждения.

Научно-практическая значимость. Для выполнения задач работы были подобраны условия фотодинамического воздействия для моделирования ишемии-реперфузии отдельных артериол путем фототромбоза с образованием и без образования микроинфаркта. Модель транзиторной ишемической атаки (ТИА) без образования микроинфаркта может использоваться для изучения патогенеза ТИА и тестирования терапевтических средств. Модель ТИА с образованием микроинфаркта может использоваться для изучения патогенеза спонтанно развивающихся церебральных микроинфарктов при нейродегенерации.

Удалось оценить влияние ишемического повреждения разной тяжести на уровень АРР и р53 в нейронах и астроцитах и роли этих изменений для выживания клеток перифокальной области повреждения. Эти знания лягут в основу теоретической базы при разработке новых селективных ингибиторов для терапии инсульта и ТИА.

Результаты работы оригинальны и научно значимы, поскольку механизмы и последствия изменений АРР и его протеолиза при ишемии во многом не известны.

Результаты исследования могут быть использованы в курсах лекций по биохимии и патофизиологии инсульта, неврологии, клеточной биологии при подготовке специалистов биологического и медицинского профиля.

Положения, выносимые на защиту:

1. Фототромботический инсульт и ишемически-реперфузионное повреждение с образованием микроинфаркта вызывают рост как С-, так и N концевых фрагментов АРР уже через 24 часа после повреждения. Высокий уровень ^АРР сохраняется в астроцитах, но не в нейронах и в ранний восстановительный период после инсульта. АРР локализован в аксонах и дендритах, в зонах химических синапсов.

2. Снижение уровня а-секретазы АОАМЮ в первые сутки после фототромботического инсульта, увеличение экспрессии белков у-секретазного комплекса пресенилина-1 и никастрина в острый период и спустя 7 суток после повреждения способствуют сдвигу процессинга АРР по амилоидогенному пути, что приводит к накоплению Ар, апоптозу клеток пенумбры и развитию астроглиоза в раннем восстановительном периоде после фототромботического инсульта.

3. Снижение уровня кавеолина-1 вызывало 6-кратное увеличение С-концевого фрагмента АРР, повышение уровня глиального фибриллярного кислого белка (GFAP) в астроцитах перифокальной области инфаркта, а также более чем 2-кратное увеличение уровня Ар в восстановительный период после инсульта. Установлено, что мотив связывания кавеолина-1 расположен на С-концевом цитоплазматическом фрагменте АРР.

4. Снижение активности у-секретазы ингибитором ЭАРТ (N-[N-(3,5-дифторфенацетил)-Ь-аланил]-Б-фенилглицин трет-бутиловый эфир) препятствует накоплению Ар и чрезмерной активации астроцитов, способствуя снижению уровня апоптоза и, как следствие, уменьшению объема повреждения после фототромботического инсульта.

5. Ингибирование транскрипционной активности р53 пифитрином-а

повышает уровень АРР и снижает апоптоз клеток мозга после ишемического

9

инсульта у мышей. Однако при образовании микроинфарктов подобного эффекта не наблюдается.

6. Нутлин-За, ингибитор MDM2 - негативного регулятора p53 или ингибитор экспрессии АРР - позифен снижают уровень как С-, так и N-концевых фрагментов АРР, но ни позифен, ни сочетанное введение нутлина -За и позифена не оказывают выраженного влияния на апоптоз клеток перифокальной области фототромботического инфаркта.

Личный вклад автора. Автор лично участвовал в проведении операций по моделированию фототромботического инсульта и ТИА, а также при постановке и проведении исследований, в получении всех видов изображений, систематизации, обработке и интерпретации полученных данных. Планирование исследований, обсуждение, обобщение полученных результатов осуществлялось совместно с д.б.н., ведущим научным сотрудником С.В. Демьяненко. Проведение вестерн-блота осуществлялось совместно с младшим научным сотрудником В.В. Гузенко. Электронная микроскопия проведена совместно со с.н.с. А.К. Логвиновым. Оборудование, программное обеспечение и помощь в проведении лазерной спекл-контрастной визуализации (ЛСКВ) в ходе разработки модели ТИА были предоставлены сотрудниками НТЦ «Биомедицинская фотоника» Орловского государственного университета им. И.С. Тургенева: д.т.н., в.н.с. Дунаевым А.В., к.т.н., с.н.с. Потаповой Е.В., а также стажерами-исследователями Серегиной Е.С. и Голубовой Н.В.

Степень достоверности. Выводы и положения, выносимые на защиту,

основаны на статистически значимых данных. Статистический анализ

проводили в SigmaPlot 12.5. и/или Statistica 7. Все эксперименты выполнены

минимум в 3-х независимых биологических повторах. Статистическую оценку

различий между экспериментальными группами проводили с помощью t-

теста, а также 1-Way ANOVA и 2- Way ANOVA. Высокая степень

достоверности результатов достигалась путем верификации полученных

данных альтернативными методами, использования сертифицированного

10

научного оборудования и реагентов, что позволило сопоставлять полученные результаты с результатами других авторов.

Апробация, внедрение, публикации. Материалы диссертации были представлены на 13-й (Амстердам, Нидерланды, 2021) и 14-й (Сингапур, 2022) международных конференциях World Stroke Organization и 7-м съезде биофизиков России (Краснодар, Россия, 2023), международной конференции «Рецепторы и внутриклеточная сигнализация» (Пущино, Россия, 2023), ежегодной студенческой научной конференции Южного федерального университета «Неделя науки» (Ростов-на-Дону, Россия, 2022-2024), XXVII Международной медико-биологической конференции молодых исследователей: Фундаментальная наука и клиническая медицина (Санкт-Петербург, Россия, 2024).

Результаты научных исследований вошли в отчеты по грантам Минобрнауки России FENW-2020-0028 и FENW-2023-0018 и Российского научного фонда № 21-15-00188.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 5 статей в изданиях, входящих в базы данных международных индексов научного цитирования Scopus и Web of Science, и 5 тезисов, из которых 4 индексируются в Web of Science.

Конкурсная поддержка работы. Проведенные исследования поддержаны проектами Минобрнауки России FENW-2020-0028 и FENW-2023-0018 и Российского научного фонда № 21-15-00188 и № 24-15-00268.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа изложена на 175 страницах, включает 4 таблицы, 23 рисунка и 1 приложение. Список литературы содержит 235 источников, из них 233 зарубежных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Экспрессия, локализация и протеолиз АРР

Белок-предшественник амилоида (amyloid precursor protein, АРР) представляет собой большой трансмембранный гликопротеин, однократно пересекающий цитоплазматическую мембрану. Это эволюционно консервативный белок от Caenorhabditis elegans до человека. Беспозвоночные, такие как C. elegans или Drosophila, имеют один ген, родственный APP - apl-1 или appl соответственно, тогда как у млекопитающих экспрессируется APP и два дополнительных гена, связанных с APP: белок-предшественник амилоида 1 (amyloid precursor-like protein 1, APLP1) и белок, подобный предшественнику амилоида 2 (amyloid precursor-like protein 2, APLP2) (Poeck et al., 2012).

Структура гена и белка АРР

Ген APP человека расположен на 21 хромосоме и имеет 18 экзонов, которые можно альтернативно сплайсировать в три основные изоформы, названные в зависимости от количества аминокислот: APP695, APP751 и APP770 (Рис. 1 а).

Впервые АРР был идентифицирован как белок-предшественник амилоида ß (Aß), который способен образовывать агрегаты и накапливаться в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера (БА) (Glenner, Wong, 1984) и патологиями, связанными с БА, такими как синдром Дауна (СД) (Masters et al., 1985). Согласно «амилоидной гипотезе», накопление нейротоксичного Aß способствует развитию БА, поэтому, амилоидогенный процессинг APP хорошо изучен. Напротив, о физиологических и биохимических функциях АРР, как и о пептидных продуктах его протеолиза помимо БА, известно мало.

Рисунок 1 - Структура гена и белка АРР695. а) Ген АРР расположен на хромосоме 2Ц21.3., имеет 18 экзонов. б) Домены с известной атомной структурой (включая Е1 и Е2) и трансмембранный домен (ТМО) изображены в виде лент, а сайты расщепления секретазой указаны стрелками. Е1 можно разделить на домен, подобный фактору роста (GFLD), который содержит первый гепаринсвязывающий домен (HBD), и медь-связывающий домен (CuBD), кислый домен (AcD, который богат глутаминовой и аспарагиновой кислотами), связывающий домены Е1 с Е2.

АРР представляет собой интегральный трансмембранный белок I типа с

большим внеклеточным гликозилированным ^концевым доменом (остатки от

18 до 624, без учета сигнального пептида, цифры относятся к нейрональной

форме сплайсинга АРР695, UniPROT: Р05067-4), и более коротким

цитоплазматическим С-концевым доменом (AICD, остатки с 649 по 695),

который располагается за единственным гидрофобным трансмембранным

доменом (ТМО, остатки с 625 по 648) (Рис. 1 б). АРР млекопитающих и

родственные ему белки обладают высокой гомологией с консервативными

областями, включая внеклеточные домены Е1 и Е2 и внутриклеточный домен

13

AICD (Muller et al., 2017) (Рис. 1 б). Хотя APP эволюционно консервативен, последовательность Ав является уникальной особенностью человеческого APP, поскольку она не присутствует в APLP1, APLP2 или в других APP-подобных белках. В нейрональной форме АРР695 N-концевой домен E1 представляет собой двухдольную структуру, состоящую из домена, подобного фактору роста (GFLD, остатки 18-123) и медьсвязывающего домена (CuBD, остатки 124-189), которые содержат смешанные топологии ав, связанные дисульфидными связями (Dahms et al., 2010). За доменом Е1 следует сильнокислый и, вероятно, развернутый участок из примерно 100 аминокислотных остатков, который переходит в домен Е2 (остатки от 290 до 495), состоящий из двух спиралей, соединенных непрерывной центральной спиралью, напоминающий по строению спектрины (Dahms et al., 2010). Домены E1 и E2 участвуют в димеризации APP, которая модифицируется внеклеточным матриксом и оказывает значительное влияние на локализацию и протеолиз АРР (Gralle et al., 2006). Димеризация может затрагивать область TMD. Помимо димеризации, на архитектуру APP (и, вероятно, функцию) также влияет ряд посттрансляционных модификаций, главным образом N- и O-гликозилирование и фосфорилирование (Suzuki, Nakaya, 2008). Эктодомен АРР между E2 и TMD, так называемая юкстамембранная область (остатки с 496 по 624), представляет собой внутренне неупорядоченую структуру и содержит сайты расщепления для а- и в-секретаз. Домен TMD вероятно является а-спиральным, хотя и имеет склонность к образованию в-структур. Эта способность к образованию в-структур распространяется также на околомембранную область с фатальным последствием: после расщепления секретазой амилоидный пептид сворачивается в структуру в-шпильки и агрегирует с образованием токсичных олигомеров и впоследствии амилоидных фибрилл. Наконец, сам фрагмент AICD по данным ЯМР спектроскопии снова внутренне неупорядочен и может принимать различные конформации, что обуславливает многообразие его функций (Ramelot et al.,

2000). Сообщается, что более 20 различных белков способны взаимодействовать с AICD (Müller et al., 2008).

Экспрессия и клеточная локализация АРР

У мышей экспрессия мРНК АРР обнаружена уже на 7,5 день эмбрионального развития (Ott, Bullock, 2001). На более поздних стадиях развития экспрессия мРНК АРР695 обнаруживается в нейроэктодерме и особенно в нервной трубке. Возбуждающие нейроны и ГАМК-ергические интернейроны в мозгу экспрессирует APP695, особенно в коре головного мозга и гиппокампе, тогда как APP751 и APP770 обнаружены во многих периферических тканях и фибробластах (Hick et al., 2015). Экспрессия всех трех основных изоформ APP наблюдается в культивируемых астроцитах и микроглии (Haass et al., 1991). Однако, по одним данным, АРР в астоцитах in vivo не экспрессируется (Guo et al., 2012), а по другим, АРР присутствует в астроцитах и его уровень значительно увеличивается при их активации (Velezmoro et al., 2024).

Процессинг и трафик АРР

Процессинг и трафик АРР, а также расщепляющих его секретаз детально описан в ряде обзоров (Thinakaran, Koo, 2008; Haass et al., 2012; Yuksel, Tacal, 2019). После синтеза рибосомами шероховатого эндоплазматического ретикулума (ШЭР) АРР подвергается процессингу на пути ШЭР — аппарат Гольджи (АГ) — везикулы TGN (trans-Golgi network) — плазматическая мембрана (ПМ) (Рис. 2). При этом только около 10% АРР достигает нейрональной мембраны в составе везикул TGN, а остальная часть локализуется в АГ и TGN. После встраивания в ПМ АРР за несколько минут интернализуется и попадает в эндосомы. Часть его количества рециклизируется и снова попадает в ПМ, а другая часть деградирует в лизосомах. В нейронах после прохождения TGN транспортные везикулы переносятся вдоль микротрубочек аксонов и дендритов на периферию этих нейритов. В аксонах они транспортируются кинезином-1, а как транспортируются в дендритах, пока не известно.

Рисунок 2 — Процессинг и трафик АРР. Вновь синтезированные APP, BACE1, а- и у-секретазы (1) транспортируются к плазматической мембране (2). Кавеолы обеспечивает платформу для регулирования протеолиза APP. АРР расщепляется на плазматической мембране а-секретазой, высвобождая sAPPa. После расщепления АРР a-секретазой sAPPa высвобождается во внеклеточное пространство в растворимой форме, тогда как CTFa остается связанным с мембраной, где он расщепляется в лизосомах или далее расщепляется у-секретазой. Большая часть APP, BACE1 и у-секретазы интернализуется в ранние эндосомы с клеточной поверхности обратно в клетку и деградирует в лизосомах (3). Доставка АРР или снижение его интернализации с поверхности клетки путем связывания с кавеолином-1 способствует неамилоидогенному

процессингу АРР. Амилоидогенный процессинг начинается с интернализации АРР в эндосомы. Р-секретаза, расположенная на эндосомальной мембране, расщепляет АРР при низком pH на две формы в липидном бислое: растворимый фрагмент АРР (sAPPP) и мембраносвязанный р-карбоксильный концевой фрагмент (CTFP) (4). Дальнейшее расщепление CTFP у-секретазой приводит к образованию мономеров Ар и внутриклеточного домена APP (AICD).

АРР подвергается протеолитическому расщеплению с помощью а-, Р- и у-секретаз с образованием нескольких пептидов: sAPPa (soluble amyloid precursor protein alpha, растворимый белок-предшественник амилоида альфа), sAPPp (soluble amyloid precursor protein beta, бета-растворимый белок-предшественник амилоида), Ap (Р-амилоидный пептид), AICD (amyloid precursor protein intracellular domain, внутриклеточный домен АРР), р3, CTFa (APP карбокси-концевой фрагмент a), CTFP (APP карбокси-концевой фрагмент P) (Рис. 3).

В норме протеолиз АРР проходит по неамилоидогенному пути, при котором не происходит образования Ap. a-секретаза расщепляет АРР примерно в середине участка Ap, отщепляя большой N-концевой фрагмент sAPPa и CTFa или C83, в котором отсутствует аминоконцевая часть домена Ap. При последующем внутримембранном протеолизе за счет работы у-секретазы высвобождается усеченный пептид Ap, названный p3 (García- Ayllón et al., 2017), который, по-видимому, не имеет патологического значения, и внутриклеточный пептид AICD. Протеолиз АРР а-секретазой происходит в основном на клеточной поверхности, хотя некоторая часть АРР расщепляется внутри клетки (Haass et al., 2012).

Амилоидогенный процессинг АРР происходит в специализированных

областях клеточных мембран, липидных рафтах. Р-секретаза, представленная

двумя основными изоформами: BACE1 (в нейронах, астроцитах и

олигодендроцитах) и BACE2 (периферические ткани), — расщепляет АРР на

17

фрагменты sAPPp и CTFp, который затем расщепляется у-секретазой в гидрофобной среде биологических мембран. При действии у-секретазы высвобождается Ар, который затем можно обнаружить во внеклеточных жидкостях, таких как плазма или спинномозговая жидкость, и AICD, который высвобождается в цитозоль клеток и может участвовать в передаче сигнала в ядро (Haass et al., 2012).

'' Неомилоидогенный путь }\ Амилоидогенный путь

Рисунок 3 — Протеолиз АРР и ферменты его осуществляющие. В неамилоидогенном пути а-секретаза (а) расщепляет АРР в области Ар с высвобождением в среду растворимого нейропротекторного фрагмента sAPPа и фрагмента CTFa, а затем у-секретаза (у) расщепляет CTFa до пептида р3 и AICD, который переходит в цитоплазму, где подвергается деградации. В

амилоидогенном пути Р-секретаза (Р) отщепляет растворимый фрагмент sAPPp, а затем у-секретаза (у) расщепляет оставшийся в мембране фрагмент АРР с высвобождением в среду амилоидного пептида Ар и высвобождением в цитоплазму короткого пептида AICD, который с помощью белка Fe65 (F) переносится в ядро, где в комплексе с белком Tip60 (T) играет роль фактора транскрипции. Для sAPPa и Ар модулируют ряд сигнальных путей.

Пути амилоидогенного и неамилоидогенного процессинга конкурируют друг с другом. Распределение APP и его секретаз в различных доменах мембран и компартментах клетки может влиять на баланс между амилоидогенными и неамилоидогенными путями процессинга. Считается, что неамилоидогенный процессинг с помощью a-секретазы ADAM 10 в нервных клетках происходит в нерафтовом участке мембраны (Kojro et al., 2001; Harris et al., 2009; Carey et al., 2011). Исследования на клеточных линиях показали, что конвергенция APP и BACE1 происходит на плазматической мембране в детергент-устойчивых областях мембраны (Kojro et al., 2001; Harris et al., 2009) или, возможно, вблизи нее, но более поздние данные (также в основном полученные на ненейрональных клетках или нейрональных клеточных линий) предполагают, что эти два белка конвергируют внутри ранних эндосом (Sannerud et al., 2011; Yuksel, Tacal, 2019). Совместная локализация APP с P- и у-секретазами в липидных рафтах, как и исключение ADAM 10 из них, способствует протеолизу АРР с образованием Ap (Harris et al., 2009). С другой стороны, неамилоидогенный процессинг АРР происходит на клеточной поверхности, где иммобилизована a-секретаза, в то время как процессинг АРР по амилоидогенному пути идет после интернализации АРР с клеточной поверхности путем эндоцитоза и лишь частично на цитоплазматической мембране клеток (Lee et al., 2008; Manucat-Tan et al., 2019). Таким образом, степень колокализации секретаз остается неясной, поскольку генерация Ap происходит в основном в эндоплазматическом ретикулуме, тогда как

продукция sAPPa происходит как в эндоплазматическом ретикулуме, так и на плазматической мембране.

Важно знать, где внутри клетки происходит протеолиз АРР и где в основном локализуются его продукты. Есть данные о том, что значительная фракция домена sAPPa связывается a-секретазой внутри везикул TGN и после их встраивания в ПМ экспортируется в наружную среду. BACE1 сначала экспрессируется в везикулах TGN, а затем, как и АРР, концентрируется в липидных рафтах плазматической мембраны. После достижения ПМ большая часть ВАСЕ1 интернализуется и попадает в эндосомы, где кислая среда способствует протеолизу АРР (рН 4,5 оптимален для ВАСЕ1). Большая часть везикул, несущих APP и BACE-1, пространственно сегрегирована как в культивированных нейронах, так и в мозге мыши и человека (Das et al., 2017). Хотя и АРР и ВАСЕ1синтезируются через ЭР^АГ, BACE-1 впоследствии присутствует в рециклирующих эндосомах. Таким образом, АРР и ВАСЕ1 транспортируются в разных везикулах, и такое простое пространственное разделение ограничивает расщепление APP с помощью BACE-1 в нормальных условиях.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Калюжная Юлия Николаевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Albers G. W. Transient ischemic attack — proposal for a new definition / G. W. Albers, L. R. Caplan, J. D. Easton, P. B. Fayad, J. P. Mohr, J. L. Saver, D.

G. Sherman // New England Journal of Medicine. - 2002. - Vol. 347. - № 21.

- P. 1713-1716.

2. Allen C. L. Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke / C. L. Allen, U. Bayraktutan // International journal of stroke. - 2009. - Vol. 4. - № 6. - P. 461-470.

3. Alsbrook D. L. Pathophysiology of Early Brain Injury and Its Association with Delayed Cerebral Ischemia in Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: A Review of Current Literature / D. L. Alsbrook, M. Di Napoli, K. Bhatia, M. Desai, A. Hinduja, C. A. Rubinos, G. Mansueto, P. Singh, G. G. Domeniconi, A. Ikram, S. Y. Sabbagh, A. A. Divani // J Clin Med. - 2023. - Vol. 12. - № 3.

- P. 1015.

4. Alves da Costa C. Presenilin-dependent gamma-secretase-mediated control of p53-associated cell death in Alzheimer's disease / C. Alves da Costa, C. Sunyach, R. Pardossi-Piquard, J. Sevalle, B. Vincent, N. Boyer, T. Kawarai, N. Girardot, P. St George-Hyslop, F. Checler. // J Neurosci. - 2006. - Vol. 26. -№ 23. - P. 6377-85.

5. Andrew R. J. A Greek tragedy: the growing complexity of Alzheimer amyloid precursor protein proteolysis / R. J. Andrew, K. A. Kellett, G. Thinakaran, N. M. Hooper // Journal of Biological Chemistry. - 2016. - Vol. 291. - № 37. - P. 19235-19244.

6. Anrather J. Inflammation and stroke: an overview / J. Anrather, C. Iadecola // Neurotherapeutics. - 2016. - Vol. 13. - № 4. - P. 661-670.

7. Arumugam T. V. Evidence that y-secretase-mediated notch signaling induces neuronal cell death via the nuclear factor-KB-Bcl-2-interacting mediator of cell death pathway in ischemic stroke / T. V. Arumugam, Y. L. Cheng, Y. Choi, Y.

H. Choi, S. Yang, Y. K. Yun, J. S. Park, D. K. Yang, J. Thundyil, M.

Gelderblom, V. T. Karamyan, S. C. Tang, S. L. Chan, T. Magnus, C. G. Sobey, D. J. Jo // Molecular Pharmacology. - 2011. - Vol. 80. - № 1. - P. 23-31.

8. Arumugam T. V. Gamma secretase-mediated Notch signaling worsens brain damage and functional outcome in ischemic stroke / T. V. Arumugam, S. L. Chan, D.-G. Jo, G. Yilmaz, S.-C. Tang, A. Cheng, M. Gleichmann, E. Okun, V. D. Dixit, S. Chigurupati, M. R. Mughal, X. Ouyang, L. Miele, T. Magnus, S. Poosala, D. N. Granger, M. P. Mattson // Nature Medicine. -2006. - Vol.

12. - № 6. - P. 621-623.

9. Asahi M. Role for matrix metalloproteinase 9 after focal cerebral ischemia: effects of gene knockout and enzyme inhibition with BB-94 / M. Asahi, K. Asahi, J. C. Jung, G. J. del Zoppo, M. E. Fini, E. H. Lo // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2000. - Vol. 20. - № 12. - P. 1681-1689.

10. Austin S.A. Amyloid precursor protein mediates a tyrosine kinase-dependent activation response in endothelial cells / S. A. Austin, M. A. Sens, C. K. Combs // J. Neurosci. - 2009. - Vol. 29. - № 46. - P. 14451-14462.

11. Awooda H. A. Pathophysiology of cerebral ischemia: role of oxidative/nitrosative stress / H. A. Awooda //Journal of Biosciences and Medicines. - 2019. - Vol. 7. - № 3. - P. 20.

12. Babenko V. A. The Role of Matrix Metalloproteinases in Hemorrhagic Transformation in the Treatment of Stroke with Tissue Plasminogen Activator / V. A. Babenko, K. S. Fedulova, D. N. Silachev, P. Rahimi-Moghaddam, Y. N. Kalyuzhnaya, S. V. Demyanenko, E. Y. Plotnikov // J Pers Med. - 2023. - Vol.

13. - № 7. - P. 1175.

13. Babusikova E. Effect of global brain ischemia on amyloid precursor protein metabolism and expression of amyloid-degrading enzymes in rat cortex: role in pathogenesis of Alzheimer's disease / E. Babusikova, D. Dobrota, A. J. Turner, N. N. Nalivaeva // Biochemistry (Moscow). - 2021. - Vol. 86. - № 6. - P. 680692.

14. Banerjee G. Novel imaging techniques in cerebral small vessel diseases and

vascular cognitive impairment / G. Banerjee, D. Wilson, H. R. Jäger, D. J.

145

Werring // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease.

- 2016. - Vol. 1862. - № 5. - P. 926-938.

15. Blochet C. Involvement of caveolin-1 in neurovascular unit remodeling after stroke: Effects on neovascularization and astrogliosis / C. Blochet, L. Buscemi, T. Clément, S. Gehri, J. Badaut, L. Hirt // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2020.

- Vol. 40. - № 1. - P. 163-176.

16. Bonaventura A. Update on inflammatory biomarkers and treatments in ischemic stroke / A. Bonaventura, L. Liberale, A. Vecchié, M. Casula, F. Carbone, F. Dallegri, F. Montecucco // International journal of molecular sciences. - 2016. - Vol. 17. - № 12. - P. 1967.

17. Bouillot C. Axonal amyloid precursor protein expressed by neurons in vitro is present in a membrane fraction with caveolae-like properties / C. Bouillot, A. Prochiantz, G. Rougon, B. Allinquant // J. Biol. Chem. - 1996. - Vol. 271- № 13. - P. 7640-7644.

18. Braak H. Two histological methods for recognition and study of cortical microinfarcts in thick sections / H. Braak, S. Feldengut, J. Kassubek, D. Yilmazer-Hanke, K. Del Tredici // European journal of histochemistry. - 2018.

- Vol. 62. - № 4. - P. 2989.

19. Brazzelli M. Diffusion-weighted imaging and diagnosis of transient ischemic attack / M. Brazzelli, F.M. Chappell, H. Miranda, K. Shuler, M. Dennis, P.A.G. Sandercock, K. Muir, J.M. Wardlaw // Annals of Neurology. - 2014. - Vol. 75.

- № 1. - P. 67-76.

20. Broughton B. R. S. Apoptotic mechanisms after cerebral ischemia / B. R. S. Broughton, D. C. Reutens, C. G. Sobey // Stroke. - 2009. - Vol. 40. - № 5. -P. E331-E9.

21. Brundel M. Cerebral microinfarcts: a systematic review of neuropathological studies / M. Brundel, J. De Bresser, J. J. Van Dillen, L. J. Kappelle, G. J. Biessels // Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2012. -Vol. 32. - № 3. - P. 425-436.

22. Buchman A. S. Cerebrovascular disease pathology and Parkinsonian signs in old age / A. S. Buchman, S.E. Leurgans, S. Nag, D. A. Bennett, J. A. Schneider // Stroke. - 2011. - Vol. 42. - № 11. - P. 3183-3189.

23. Cai Z. Chronic cerebral hypoperfusion promotes amyloid-beta pathogenesis via activating p/y-secretases / Z. Cai, Z. Liu, M. Xiao, C. Wang, F. Tian // Neurochemical research. - 2017. - Vol. 42. - № 12. - P. 3446-3455.

24. Cam J. A. Modulation of beta-amyloid precursor protein trafficking and processing by the low density lipoprotein receptor family / J.A. Cam, G. Bu // Mol. Neurodegener. - 2006. - Vol. 1. - P. 8.

25. Carey R. M. Surface expression and limited proteolysis of ADAM10 are increased by a dominant negative inhibitor of dynamin / R. M. Carey, J. K. Blusztajn, B. E. Slack // BMC Cell Biology. - 2011. - Vol. 12. - P. 20.

26. Chang C.F. Caveolin-1 deletion reduces early brain injury after experimental intracerebral hemorrhage /, C.F. Chang, S.F. Chen, T.S. Lee, H.F. Lee, S.F. Chen, S.K. Shyue // Am. J. Pathol. - 2011. - Vol. 178. - № 12. - P. 17491761.

27. Chapman G. A. Fractalkine cleavage from neuronal membranes represents an acute event in the inflammatory response to excitotoxic brain damage / G. A. Chapman, K. Moores, D. Harrison, C. A. Campbell, B. R. Stewart, P. J. Strijbos // The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. - 2000. - Vol. 20. - № 15. - P. RC87.

28. Chen H. S. Targeting RNS/caveolin-1/MMP signaling cascades to protect against cerebral ischemiareperfusion injuries: Potential application for drug discovery / H. S. Chen, X. Chen, W. T. Li, J. G. She // Acta pharmacologica Sinica. - 2018. - Vol. 39. - № 5. - P. 669-682.

29. Chen P. Inosine induces axonal rewiring and improves behavioral outcome after stroke / P. Chen, D. E. Goldberg, B. Kolb, M. Lanser, L. I. Benowitz // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2002. - Vol. 99. - № 13. - P. 9031-9036.

30. Cheng G. Phosphatidylinositol-3-kinase-Akt kinase and p42/p44 mitogen-activated protein kinases mediate neurotrophic and excitoprotective actions of a secreted form of amyloid precursor protein / G. Cheng, Z. Yu, D. Zhou, M.P. Mattson // Exp Neurol. - 2002. - Vol. 175. - № 2. - P. 407-414.

31. Choi B. Neurobehavioural deficits correlate with the cerebral infarction volume of stroke animals: A comparative study on ischaemia-reperfusion and photothrombosis models / B. Choi, D. Park, S. H. Lee, D. K. Bae, G. Yang, Y. H. Yang, T. K. Kim, E. K. Choi, H. J. Lee, K. C. Choi, S. S. Nahm, Y. B. Kim // Environ Toxicol Pharmacol. - 2012. - Vol. 33. - № 1. - P. 60-69.

32. Chun H. Reactive astrocytes in Alzheimer's disease: A double-edged sword /

H. Chun, C.J. Lee // Neurosci. Res. - 2018. - Vol. 126. - P. 44-52.

33. Clarkson A. N. Reducing excessive GABA-mediated tonic inhibition promotes functional recovery after stroke / A. N. Clarkson, B. S. Huang, S. E. MacIsaac,

I. Mody, S. T. Carmichael. // Nature. - 2010. - Vol. 468. - № 7321. - P. 305309.

34. Covini N. ZFM1/SF1 mRNA in rat and gerbil brain after global ischaemia / N. Covini, M. Tamburin, G. Consalez, P. Salvati, L. Benatti // European Journal of Neuroscience. - 1999. - Vol. 11. - № 3. - P. 781-787.

35. Crumrine R. C. Attenuation of p53 expression protects against focal ischemic damage in transgenic mice / R. C. Crumrine, A. L. Thomas, P. F. Morgan // Journal of cerebral blood flow and metabolism: official journal of the International Society of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 1994. - Vol. 14. - № 6. - P. 887-891.

36. Cuesta A. The tumour suppressor p53 regulates the expression of amyloid precursor protein (APP) / A. Cuesta, A. Zambrano, M. Royo, A. Pascual // Biochemical Journal. - 2009. - Vol. 418. - № 3. - P. 643-650.

37. Culmsee C. A synthetic inhibitor of p53 protects neurons against death induced by ischemic and excitotoxic insults, amyloid P-peptide / C. Culmsee, X. Zhu, Q. S. Yu, S. L. Chan, S. Camandola, Z. Guo, N. H. Greig, M. P. Mattson // Journal of Neurochemistry. - 2001. - Vol. 77. - № 1. - P. 220-228.

38. Culmsee C. p53 in neuronal apoptosis / C. Culmsee, M. P. Mattson // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2005. - Vol. 331. -№ 3. - P. 761-77.

39. Culmsee C. Reciprocal inhibition of p53 and nuclear factor-K transcriptional activities determines cell survival or death in neurons / C. Culmsee, J. Siewe, V. Junker, M. Retiounskaia, S. Schwarz, S. Camandola, S. El-Metainy, H. Behnke, M. P. Mattson, J. Krieglstein // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 2003. - Vol. 23. - № 24. -P. 8586-8595.

40. Dahms S. O. Structure and biochemical analysis of the heparin-induced E1 dimer of the amyloid precursor protein / S. O. Dahms, S. Hoefgen, D. Roeser, B. Schlott, K. H. Guhrs, M. E. Than // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2010. - Vol. 107. - № 12. - P. 5381-5386.

41. Dar N. J. Deciphering the neuroprotective and neurogenic potential of soluble amyloid precursor protein alpha (sAPPa) / N. J. Dar, G. W. Glazner // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2020. - Vol. 77. - № 12. - P. 2315-2330.

42. De Strooper B. Lessons from a failed y-secretase Alzheimer trial / B. De Strooper // Cell. - 2014. - Vol. 159. - № 4. - P. 721-726.

43. Dekeryte R. The BACE1 inhibitor LY2886721 improves diabetic phenotypes of BACE1 knock-in mice / R. Dekeryte, Z. Franklin, C. Hull, L. Croce, S. Kamli-Salino, O. Helk, P. A. Hoffmann, Z. Yang, G. Riedel, M. Delibegovic, B. Platt // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. -2021. - Vol. 1867. - № 7. - P. 166149.

44. Delafontaine-Martel P. Targeted capillary photothrombosis via multiphoton excitation of Rose Bengal / P. Delafontaine-Martel, C. Zhang, X. Lu, R. Damseh, F. Lesage, P.J. Marchand // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2023. - Vol.43. - № 10. - P. 0271678X2311515.

45. Demyanenko S. V. The neuroprotective effect of the HDAC2/3 inhibitor

MI192 on the penumbra after photothrombotic stroke in the mouse brain / S. V.

149

Demyanenko, V. V. Nikul, A. B. Uzdensky // Molecular Neurobiology. -2020. - Vol. 57. - № 1. - P. 239-248.

46. Demyanenko S. Profiling of signaling proteins in penumbra after focal photothrombotic infarct in the rat brain cortex / S. Demyanenko, A. Uzdensky // Molecular Neurobiology. - 2017. - Vol. 54. - № 9. - P. 6839-6856.

47. Demyanenko S. V. The focal-focal preconditioning effect of photothrombotic impact on the signaling protein profile in the penumbra surrounding the ischemic core induced by another photothrombotic impact / S. V. Demyanenko, A. B. Uzdensky // Molecular Neurobiology. - 2018. - Vol. 55. -№ 1. - P. 229-248.

48. Deyts C. APP receptor? To be or not to be / C. Deyts, G. Thinakaran, A. T. Parent // Trends in Pharmacological Sciences. - 2016. - Vol. 37. - № 5. - P. 390-411.

49. Deyts C. Loss of presenilin function is associated with a selective gain of APP function / C. Deyts, M. Clutter, S. Herrera, N. Jovanovic, A. Goddi, A. T. Parent // Elife. - 2016. - Vol. 19. - P. e15645.

50. Deyts C. Novel GaS-protein signaling associated with membrane-tethered amyloid precursor protein intracellular domain / C. Deyts, K. S. Vetrivel, S. Das, Y. M. Shepherd, D. J. Dupre, G. Thinakaran, A. T. Parent // The Journal of Neuroscience: The Official Journal of the Society for Neuroscience. - 2012. - Vol. 32. - № 5. - P. 1714-1729.

51. Dovey H. F. Functional y-secretase inhibitors reduce P-amyloid peptide levels in brain / H. F. Dovey, V. John, J. P. Anderson, L. Z. Chen, P. de Saint Andrieu, L. Y. Fang, S. B. Freedman, B. Folmer, E. Goldbach, E. J. Holsztynska, K. L. Hu, K. L. Johnson-Wood, S. L. Kennedy, D. Kholodenko, J. E. Knops, L. H. Latimer, M. Lee, Z. Liao, I. M. Lieberburg, R. N. Motter, L.

C. Mutter, J. Nietz, K. P. Quinn, K. L. Sacchi, P. A. Seubert, G. M. Shopp, E.

D. Thorsett, J. S. Tung, J. Wu, S. Yang, C. T. Yin, D. B. Schenk, P. C. May, L.

D. Altstiel, M. H. Bender, L. N. Boggs, T. C. Britton, J. C. Clemens, D. L.

Czilli, D. K. Dieckman-McGinty, J. J. Droste, K. S. Fuson, B. D. Gitter, P. A.

150

Hyslop, E. M. Johnstone, W. Y. Li, S. P. Little, T. E. Mabry, F. D. Miller, J. E. Audia // Journal of Neurochemistry. - 2001. - Vol. 76. - № 1. - P. 173-181.

52. Dubrovskaya N. M. Effects of an inhibitor of alpha-secretase, which metabolizes the amyloid peptide precursor, on memory formation in rats / N. M. Dubrovskaya, N. N. Nalivaeva, A. J. Turner, I. A. Zhuravin // Neuroscience and behavioral physiology. - 2006. - Vol. 36. - № 9. - P. 911-913.

53. Ejaz S. Cortical selective neuronal loss, impaired behavior, and normal magnetic resonance imaging in a new rat model of true transient ischemic attacks / S. Ejaz, J. V. Emmrich, S. J. Sawiak, D. J. Williamson, J.-C. Baron // Stroke. - 2015. - Vol. 46. - № 4. - P. 1084-1092.

54. El Bejjani R. Notch Signaling Inhibits Axon Regeneration / R. El Bejjani, M. Hammarlund // Neuron. - 2012. - Vol. 73. - № 2. - P. 268-278.

55. Endres K. Regulation of Alpha-Secretase ADAM10 In vitro and In vivo: Genetic, Epigenetic, and Protein-Based Mechanisms / K. Endres, T. Deller // Frontiers in Molecular Neuroscience. - 2017. - Vol. 10. - № 56. - P. 1-18.

56. Fagan S. C. Tactics for Vascular Protection After Acute Ischemic Stroke / S. C. Fagan, D. C. Hess, L. S. Machado, E. J. Hohnadel, D. M. Pollock, A. Ergul // Pharmacotherapy. - 2005. - Vol. 25. - № 3. - P. 387-395.

57. Fanutza T. APP and APLP2 interact with the synaptic release machinery and facilitate transmitter release at hippocampal synapses / T. Fanutza, D. Del Prete, M. J. Ford, P. E. Castillo, L. D'Adamio // Elife. - 2015. - Vol. 4. - P. e09743.

58. Fissel J. A. Macrophage-specific deletion of BACE1 does not enhance macrophage recruitment to the injured peripheral nerve / J. A. Fissel, M. H. Farah // Journal of Neuroimmunology. - 2020. - Vol. 349. - P. 577423.

59. Fogarty M. P. A role for p53 in the P-amyloid-mediated regulation of the lysosomal system / M. P. Fogarty, R. M. McCormack, J. Noonan, D. Murphy, A. Gowran, V. A. Campbell // Neurobiology of Aging. - 2010. - Vol. 31. - № 10. - P. 1774-1786.

60. Fricker M. Neuronal cell death / M. Fricker, A. M. Tolkovsky, V. Borutaite, M. Coleman, G. C. Brown // Physiological Reviews. - 2018. - Vol. 98. - № 2. -P. 813-880.

61. Fukuda M. Depth-targeted intracortical microstroke by two-photon photothrombosis in rodent brain / M. Fukuda, T. Matsumara, T. Suda, H. Hirase // Neurophotonics. - 2022. - Vol. 9. - № 2. - P. 021910

62. García-Ayllón M.-S. C-terminal fragments of the amyloid precursor protein in cerebrospinal fluid as potential biomarkers for Alzheimer disease / M.-S. García-Ayllón, I. Lopez-Font, C. P. Boix, J. Fortea, R. Sánchez-Valle, A. Lleó, J.-L. Molinuevo, H. Zetterberg, K. Blennow, J. Sáez-Valero //Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - №. 1. - P. 2477.

63. Geng Y. p53 transcription-dependent and -independent regulation of cerebellar neural precursor cell apoptosis / Y. Geng, R.S. Akhtar, J. J. Shacka, B. J. Klocke, J. Zhang, X. Chen, K. A. Roth // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. - 2007. - Vol. 66. - № 1. - P. 66-74.

64. Gil-Perotin S. Loss of p53 induces changes in the behavior of subventricular zone cells: implication for the genesis of glial tumors / S. Gil-Perotin, M. Marin-Husstege, J. Li, M. Soriano-Navarro, F. Zindy, M. F. Roussel, J. M. Garcia-Verdugo, P. Casaccia-Bonnefil // Journal of Neuroscience. - 2006. -Vol. 26. - № 4. - P. 1107-1116.

65. Glenner G. G. Alzheimer's disease: initial report of the purification and characterization of a novel cerebrovascular amyloid protein / G. G. Glenner, C. W. Wong // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1984. - Vol. 120. - № 3. - P. 885-890.

66. Gold G. Identification of Alzheimer and vascular lesion thresholds for mixed dementia / G. Gold, P. Giannakopoulos, F. R. Herrmann, C. Bouras, E. Kovari // Brain. - 2007. - Vol. 130. - P. 2830-2836.

67. Goss K. J. Differing effects of endogenous and synthetic inhibitors of metalloproteinases on intestinal tumorigenesis / K. J. Goss, P. D. Brown, L. M.

Matrisian // International Journal of Cancer. - 1998. - Vol. 78. - № 5. - P. 629-635.

68. Gralle M. Neuroprotective secreted amyloid precursor protein acts by disrupting amyloid precursor protein dimers / M. Gralle, M. G. Botelho, F. S. Wouters // Journal of Biological Chemistry. - 2009. - Vol. 284. - № 22. - P. 15016-15025.

69. Gralle M. Solution conformation and heparin-induced dimerization of the full-length extracellular domain of the human amyloid precursor protein / M. Gralle, C. L. Oliveira, L. H. Guerreiro, W. J. McKinstry, D. Galatis, C. L. Masters, R. Cappai, M. W. Parker, C. H. Ramos, I. Torriani, S. T. Ferreira // Journal of Molecular Biology. - 2006. - Vol. 357. - № 2. - P. 493-508.

70. Grassi S. Lipid rafts and neurodegeneration: Structural and functional roles in physiologic aging and neurodegenerative diseases / S. Grassi, P. Giussani, L. Mauri, S. Prioni, S. Sonnino, A. Prinetti // Journal of lipid research. - 2020. -Vol. 61. - № 5. - P. 636-654.

71. Guo Q. Amyloid precursor protein revisited: neuron-specific expression and highly stable nature of soluble derivatives / Q. Guo, H. Li, S. S. Gaddam, N. J. Justice, C. S. Robertson, H. Zheng // J Biol Chem. - 2012. - Vol. 287. - № 4. -P. 2437-45.

72. Guo Y. Functions of amyloid precursor protein in metabolic diseases / Y. Guo, Q. Wang, S. Chen, C. Xu // Metabolism. - 2021. - Vol. 115. - P. 154454.

73. Gupta A. Alteration in memory cognition due to activation of caveolin-1 and oxidative damage in a model of dementia of Alzheimer's type / A. Gupta, A. Sharma, A. Kumar, R. Goyal // Indian Journal of Pharmacology. - 2019. - Vol. 51. - № 3. - P. 173-180.

74. Haass C. Processing of beta-amyloid precursor protein in microglia and astrocytes favors an internal localization over constitutive secretion / C. Haass, A. Y. Hung, D. J. Selkoe // Journal of Neuroscience. - 1991. - Vol. 11. - № 12. - P. 3783-3793.

75. Haass C. Trafficking and proteolytic processing of APP / C. Haass, C. Kaether, G. Thinakaran, S. Sisodia // Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine. -2012. - Vol. 2. - № 5. - P. a006270.

76. Ham J. A. The Impact of Cortical Cerebral Microinfarcts on Functional Outcomes in Patients With Ischemic Stroke / J. A. Ham, Y. J. Jeong, M. K. Ma, H. I. Moon // Brain & Neurorehabilitation. - 2022. - Vol. 15. - № 3. - P. e30.

77. Harris B. Targeting ADAM10 to lipid rafts in neuroblastoma SH-SY5Y cells impairs amyloidogenic processing of the amyloid precursor protein / B. Harris, I. Pereira, E. Parkin // Brain Research. - 2009. - Vol. 1296. - P. 203-215.

78. Harrison S. M. BACE1 (P-secretase) transgenic and knockout mice: identification of neurochemical deficits and behavioral changes / S. M. Harrison, A. J. Harper, J. Hawkins, G. Duddy, E. Grau, P. L. Pugh, P. H. Winter, C. S. Shilliam, Z. A. Hughes, L. A. Dawson, M. I. Gonzalez, N. Upton, M. N. Pangalos, C. Dingwall // Molecular and Cellular Neuroscience. - 2003. -Vol. 24. - № 3. - P. 646-655.

79. Hartmann D. A. Does pathology of small venules contribute to cerebral microinfarcts and dementia? / D. A. Hartmann, H. I. Hyacinth, F.-F. Liao, A. Y. Shih // Journal of Neurochemistry. - 2018. - Vol. 144. - № 5. - P. 517-526.

80. Hattori C. BACE1 interacts with lipid raft proteins / C. Hattori, M. Asai, H. Onishi, N. Sasagawa, Y. Hashimoto, T. C. Saido, K. Maruyama, S. Mizutani, S. Ishiura // Journal of Neurochemistry. - 2006. - Vol. 84. - № 4. - P. 912917.

81. Head B. P. Loss of caveolin-1 accelerates neurodegeneration and aging / B. P. Head, J. N. Peart, M. Panneerselvam, T. Yokoyama, M. L. Pearn, I. R. Niesman, J. A. Bonds, J. M. Schilling, A. Miyanohara, J. Headrick, S. S. Ali, D. M. Roth, P. M. Patel, H. H. Patel // PLoS One. - 2010. - Vol. 5. - № 12. -P. e15697.

82. Hick M. Acute function of secreted amyloid precursor protein fragment APPsa

in synaptic plasticity / M. Hick, U. Herrmann, S. W. Weyer, J. P. Mallm, J. A.

154

Tschäpe, M. Borgers, M. Mercken, F. C. Roth, A. Draguhn, L. Slomianka, D. P. Wolfer, M. Korte, U. C. Müller // Acta Neuropathologies - 2015. - Vol. 129. - № 1. - P. 21-37.

83. Horste G. M. Z. Neuronal ADAM10 promotes outgrowth of small-caliber myelinated axons in the peripheral nervous system / G. M. Z. Horste, A. Derksen, R. Stassart, F. Szepanowski, M. Thanos, M. Stettner, C. Boettcher, H. C. Lehmann, H. P. Hartung, B. C. Kieseier // Journal of Neuropathology & Experimental Neurology. - 2015. - Vol. 74. - № 11. - P. 1077-1085.

84. Hsu J. Contralesional neural plasticity and functional changes in the less-affected forelimb after large and small cortical infarcts in rats / J. Hsu, T. Jones // Experimental Neurology. - 2006. - Vol. 201. - № 2. - P. 479-494.

85. Huang Q. A review of the role of cav-1 in neuropathology and neural recovery after ischemic stroke / Q. Huang, W. Zhong, Z. Hu, X. Tang // Journal of neuroinflammation. - 2018. - Vol. 15. - № 1. - P. 348.

86. Ikezu T. Caveolae, plasma membrane microdomains for alpha-secretase-mediated processing of the amyloid precursor protein / T. Ikezu, B. D. Trapp, K. S. Song, A. Schlegel, M. P. Lisanti, T. Okamoto // Journal of Biological Chemistry. - 1998. - Vol. 273. - № 17. - P. 10485-10495.

87. Jasmin J. F. Caveolin-1 deficiency increases cerebral ischemic injury / J. F. Jasmin, S. Malhotra, M. Singh Dhallu, I. Mercier, D. M. Rosenbaum, M. P. Lisanti // Circulation research. - 2007. - Vol. 100. - № 5. - P. 721-729.

88. Jin R. Inflammatory mechanisms in ischemic stroke: role of inflammatory cells / R. Jin, G. Yang, G. Li // Journal of Leukocyte Biology. - 2010. - Vol. 87. -№ 5. - P. 779-789.

89. Jin Z. Neuroprotective effects of irisin against cerebral ischemia/reperfusion injury via Notch signaling pathway / Z. Jin, P. Guo, X. Li, J. Ke, Y. Wang, H. Wu // Biomedicine & Pharmacotherapy. - 2019. - Vol. 120. - P. 109452.

90. Johnston S. C. Clinical practice. Transient ischemic attack / S. C. Johnston // New England Journal of Medicine. - 2002. - Vol. 347. - № 21. - P. 16871692.

91. Jordán B. D. Apolipoprotein Ee 4 associated with chronic traumatic brain injury in boxing / B. D. Jordan, N. R. Relkin, L. D. Ravdin, A. R. Jacobs, A. Bennett, S. Gandy // JAMA. - 1997. - Vol. 278. - № 2. - P. 136-140.

92. Jurcau A. Neuroinflammation in cerebral ischemia and ischemia/reperfusion injuries: from pathophysiology to therapeutic strategies / A. Jurcau, A. Simion // International Journal of Molecular Sciences. - 2021. - Vol. 23. - № 1. - P. 14.

93. Kaether C. Assembly, Trafficking and Function of y-Secretase / C. Kaether, C. Haass, H. Steiner // Neuro-degenerative Diseases. - 2006. - Vol. 3. - № 4-5. -P. 275-283.

94. Kalyuzhnaya Y. N. Modeling transient ischemic attack via photothrombosis / Y. N. Kalyuzhnaya, A. M. Khaitin, S. V. Demyanenko // Biophysical Reviews. - 2023. - Vol. 15. - № 5. - P. 1279-1286.

95. Kapoor A. Caveolin-1 regulates y-secretase-mediated A0PP processing by modulating spatial distribution of y-secretase in membrane / A. Kapoor, W. M. Hsu, B. J. Wang, G. H. Wu, T. Y. Lin, S. J. Lee, C. T. Yen, S. M. Liang, Y. F. Liao // Journal of Alzheimer's disease. - 2010. - Vol. 22. - № 2. - P. 423-442.

96. Kim J. Y. Inflammation after ischemic stroke: the role of leukocytes and glial cells / J. Y. Kim, J. Park, J. Y. Chang, S. H. Kim, J. E. Lee // Experimental Neurobiology. - 2016. - Vol. 25. - № 5. - P. 241.

97. Kleindorfer D. O. 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack: A Guideline From the American Heart Association/American Stroke Association / D. O. Kleindorfer, A. Towfighi, S. Chaturvedi, K. M. Cockroft, J. Gutierrez, D. Lombardi-Hill, H. Kamel, W. N. Kernan, S. J. Kittner, E. C. Leira, O. Lennon, J. F. Meschia, T. N. Nguyen, P. M. Pollak, P. Santangeli, A. Z. Sharrief, S. C. Smith, T. N. Turan, L. S. Williams // Stroke. - 2021. - Vol. 52. - № 7. - P. e364-e467.

98. Knecht T. Adjunctive Therapy Approaches for Ischemic Stroke: Innovations to Expand Time Window of Treatment / T. Knecht, J. Story, J. Liu, W. Davis, C.

V. Borlongan, I. C. Dela Peña // International Journal of Molecular Sciences. -2017. - Vol. 18. - № 12. - P. 2756.

99. Knecht T. Combination therapy for ischemic stroke: Novel approaches to lengthen therapeutic window of tissue plasminogen activator / T. Knecht, C. Borlongan, I. Dela Peña // Brain Circulation. - 2018. - Vol. 4. - № 3. - P. 99108.

100. Koike M. A. APP Knockout Mice Experience Acute Mortality as the Result of Ischemia / M. A. Koike, A. J. Lin, J. Pham, E. Nguyen, J. J. Yeh, R. Rahimian, B. J. Tromberg, B. Choi, K. N. Green, F. M. LaFerla // PLoS ONE. - 2012. -Vol. 7. - № 8. - P. e42665

101. Kojro E. Low cholesterol stimulates the nonamyloidogenic pathway by its effect on the alpha-secretase ADAM 10 / E. Kojro, G. Gimpl, S. Lammich, W. Marz, F. Fahrenholz // Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA. - 2001. - Vol. 98. - № 10. - P. 5815-5820.

102. Kovari E. Cortical microinfarcts and demyelination affect cognition in cases at high risk for dementia / E. Kovari, G. Gold, F. R. Herrmann, A. Canuto, P. R. Hof, C. Bouras, P. Giannakopoulos // Neurology. - 2007. - Vol. 68. - № 12. -P. 927-931.

103. Kumar D. Secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer's disease: Long road ahead / D. Kumar, A. Ganeshpurkar, D. Kumar, G. Modi, S. K. Gupta, S. K. Singh // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2018. - Vol. 148. - P. 436-452.

104. LaFerla F. M. Extracellular deposition of beta-amyloid upon p53-dependent neuronal cell death in transgenic mice / F. M. LaFerla, C. K. Hall, L. Ngo, G. Jay // Journal of Clinical Investigation. - 1996. - Vol. 98. - № 7. - P. 16261632.

105. Lai T. W. Excitotoxicity and stroke: identifying novel targets for neuroprotection / T. W. Lai, S. Zhang, Y. T. Wang // Progress in Neurobiology. - 2014. - Vol. 115. - P. 157-188.

106. Lambertsen K. L. Inflammatory cytokines in experimental and human stroke / K. L. Lambertsen, K. Biber, B. Finsen // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2012. - Vol. 32. - № 9. - P. 1677-1698.

107. Lapchak P. A. Metalloproteinase inhibition reduces thrombolytic (tissue plasminogen activator)-induced hemorrhage after thromboembolic stroke / P. A. Lapchak, D. F. Chapman, J. A. Zivin // Stroke. - 2000. - Vol. 31. - № 12. -P. 3034-3040.

108. Lee J. Adaptor protein sorting nexin 17 regulates amyloid precursor protein trafficking and processing in the early endosomes / J. Lee, C. Retamal, L. Cuitino, A. Caruano-Yzermans, J. E. Shin, P. van Kerkhof, M. P. Marzolo, G. Bu // The Journal of biological chemistry. - 2008. - Vol. 283. - № 17. - P. 11501-11508.

109. Lee P. H. Effect of ischemic neuronal insults on amyloid precursor protein processing / P. H. Lee, E. M. Hwang, H. S. Hong, J. H. Boo, I. Mook-Jung, K. Huh // Neurochemical Research. - 2006. - Vol. 31. - № 6. - P. 821-827.

110. Lee R. H. C. Cerebral ischemia and neuroregeneration / R. H. C. Lee, M. H. H. Lee, C. Y. C. Wu, A. Couto E Silva, H. E. Possoit, T. H. Hsieh, A. Minagar, H. W. Lin // Neural regeneration research. - 2018. - Vol. 13. - № 3. - P. 373-385.

111. Lee S.-G. Mechanism of ceftriaxone induction of excitatory amino acid transporter-2 expression and glutamate uptake in primary human astrocytes / S.-G. Lee, Z.-Z. Su, L. Emdad, P. Gupta, D. Sarkar, A. Borjabad, D. J. Volsky, P. B. Fisher // Journal of Biological Chemistry. - 2008. - Vol. 283. - №. 19. -P. 13116-13123.

112. Lei L. P53 protein and the diseases in central nervous system / L. Lei, Q. Lu, G. Ma, T. Li, J. Deng, W. Li // Front Genet. - 2023. - Vol. 13. - P. 1051395.

113. Leong Y. Q. Mechanisms of action of amyloid-beta and its precursor protein in neuronal cell death / Y. Q. Leong, K. Y. Ng, S. M. Chye, A. P. K. Ling, R. Y. Koh // Metabolic brain disease. - 2020. - Vol. 35. - № 1. - P. 11-30.

114. Li M. The amyloid precursor protein (APP) intracellular domain regulates

translation of p44, a short isoform of p53, through an IRES-dependent

158

mechanism / M. Li, M. Pehar, Y. Liu, A. Bhattacharyya, S. C. Zhang, K. J. O'Riordan, C. Burger, L. D'Adamio, L. Puglielli // Neurobiol Aging. - 2015. -Vol. 36. - № 10. - P. 2725-2736.

115. Li P. Oxidative stress and DNA damage after cerebral ischemia: potential therapeutic targets to repair the genome and improve stroke recovery / P. Li, R. A. Stetler, R. K. Leak, Y. Shi, Y. Li, W. Yu, M. V. L. Bennett, J. Chen // Neuropharmacology. - 2018. - Vol. 134. - P. 208-217.

116. Li S. DAPT protects brain against cerebral ischemia by down-regulating the expression of Notch 1 and nuclear factor kB in rats / S. Li, X. Zyang, Y. Wang, H. Ji, Y. Du, H. Liu // Neurological sciences: official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology. -2012. - Vol. 33. - P. 1257-1264.

117. Li W.P. Cell-specific targeting of caveolin-1 to caveolae, secretory vesicles, cytoplasm or mitochondria / W. P. Li, P. Liu, B. K. Pilcher, R. G. Anderson // Journal of cell science. - 2001. - Vol. 114. - № 7. - P. 1397-1408.

118. Li Y. p53-immunoreactive protein and p53 mRNA expression after transient middle cerebral artery occlusion in rats / Y. Li, M. Chopp, Z. G. Zhang, C. Zaloga, L. Niewenhuis, S. Gautam // Stroke. - 1994. - Vol. 25. - № 4. - P. 849-855.

119. Li Z. Acute blockage of Notch signaling by DAPT induces neuroprotection and neurogenesis in the neonatal rat brain after stroke / Z. Li, J. Wang, C. Zhao, K. Ren, Z. Xia, H. Yu, K. Jiang // Translational stroke research. - 2016. - Vol. 7.

- № 2. - P. 132-140.

120. Lin H. p38 MAPK is a major regulator of amyloid beta-induced IL-6 expression in human microglia / H. Lin, S. G. Dixon, W. Hu, E. D. Hamlett, J. Jin, A. Ergul, G. Y. Wang // Molecular neurobiology. - 2022. - Vol. 59. - № 9.

- P. 5284-5298.

121. Liu C. APP upregulation contributes to retinal ganglion cell degeneration via

JNK3 / C. Liu, C.-W. Zhang, Y. Zhou, W. Q. Wong, L. C. Lee, W. Y. Ong, S.

O. Yoon, W. Hong, X. Y. Fu, T. W. Soong, E. H. Koo, L. W. Stanton, K. L.

159

Lim, Z. C. Xiao, G. S. Dawe // Cell Death & Differentiation. - 2017. - Vol. 25. - № 4. - P. 663-678.

122. Liu Y.-H. Assessment of neurovascular dynamics during transient ischemic attack by the novel integration of micro-electrocorticography electrode array with functional photoacoustic microscopy / Y.-H. Liu, L.-D. Liao, S.S.H. Tan, K.Y. Kwon, J.M. Ling, A. Bandla, Y.-Y.I. Shih, E.T.W. Tan, W. Li, W.H. Ng, H.-Y. Lai, Y.-Y. Chen, N.V. Thakor // Neurobiology of Disease. - 2015. - Vol. 82. - P. 455-465.

123. Liu Z. Deep cortical microinfarction induced by femtosecond laser in mice: long-term secondary pathological changes in corresponding superficial cortex / Z. Liu, B. He, X. Wang, J. Peng, Q. Sun, C. Luo // Neurosci Lett. - 2023. -Vol. 802. - P. 137170.

124. Majno G. Apoptosis, oncosis, and necrosis - an overview of cell death / G. Majno, I. Joris // American Journal of Pathology. - 1995. - Vol. 146. - № 1. -P. 3-15.

125. Mañucat-Tan N. B. Cellular trafficking of amyloid precursor protein in amyloidogenesis: physiological and pathological significance / N. B. Mañucat-Tan, K. Saadipour, Y. J. Wang, L. Bobrovskaya, X. F. Zhou // Molecular neurobiology. - 2019. - Vol. 56. - № 2. - P. 812-830.

126. Manzanero S. Neuronal oxidative stress in acute ischemic stroke: sources and contribution to cell injury / S. Manzanero, T. Santro, T. V. Arumugam // Neurochemistry international. - 2013. - Vol. 62. - № 5. - P. 712-718.

127. Marsh E. B. Multidomain cognitive dysfunction after minor stroke suggests generalized disruption of cognitive networks / E. B. Marsh, S. Khan, R. H. Llinas, K. A. Walker, J. Brandt // Brain Behav. - 2022. - Vol. 12. - № 5. - P. e2571.

128. Masserini M. Glycolipid-enriched caveolae and caveolae-like domains in the nervous system / M. Masserini, P. Palestini, M. Pitto // Journal of neurochemistry. - 1999. - Vol. 73. - № 1. - P. 1-11.

129. Masters C. L. Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome / C. L. Masters, G. Simms, N. A. Weinman, G. Multhaup, B. L. McDonald, K. Beyreuther // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1985. - Vol. 82. - № 12. - P. 4245-4249.

130. Mattson M. P. Apoptosis in neurodegenerative disorders / M. P. Mattson // Nature reviews Molecular cell biology. - 2000. - Vol. 1. - № 2. - P. 120-130.

131. Maulik N. Regulation of cardiomyocyte apoptosis by redox-sensitive transcription factors / N. Maulik, H. Sasaki, S. Addya, D. K. Das // FEBS Lett. - 2000. - Vol. 485. - № 1. - P. 7-12.

132. May P. C. The potent BACE1 inhibitor LY2886721 elicits robust central Aß pharmacodynamic responses in mice, dogs, and humans / P. C. May, B. A. Willis, S. L. Lowe, R. A. Dean, S. A. Monk, P. J. Cocke, J. E. Audia, L. N. Boggs, A. R. Borders, R. A. Brier, D. O. Calligaro, T. A. Day, L. Ereshefsky, J. A. Erickson, H. Gevorkyan, C. R. Gonzales, D. E. James, S. S. Jhee, S. F. Komjathy, L. Li, T. D. Lindstrom, B. M. Mathes, F. Martényi, S. M. Sheehan, S. L. Stout, D. E. Timm, G. M. Vaught, B. M. Watson, L. L. Winneroski, Z. Yang, D. J. Mergott // The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. - 2015. - Vol. 35. - № 3. - P. 1199-1210.

133. Milosch N. Holo-APP and G-protein-mediated signaling are required for sAPPa-induced activation of the Akt survival pathway / N. Milosch, G. Tanriöver, A. Kundu, A. Rami, J. C. François, F. Baumkötter, S. W. Weyer, A. Samanta, A. Jäschke, F. Brod, C. J. Buchholz, S. Kins, C. Behl, U. C. Müller, D. Kögel // Cell Death Dis. - 2014. - Vol. 5. - № 8. - P. e1391.

134. Miranda A. Selective Secretase Targeting for Alzheimer's Disease Therapy / A. Miranda, E. Montiel, H. Ulrich, C. Paz // Journal of Alzheimer's disease: JAD. - 2021. - Vol. 81. - № 1. - P. 1-17.

135. Müller T. The amyloid precursor protein intracellular domain (AICD) as modulator of gene expression, apoptosis, and cytoskeletal dynamics— relevance for Alzheimer's disease / T. Müller, H. E. Meyer, R. Egensperger, K. Marcus // Prog Neurobiol. - 2008. - Vol. 85. - № 4. - P. 393-406.

136. Müller U. C. Not just amyloid: physiological functions of the amyloid precursor protein family / U. C. Müller, T. Deller, M. Korte // Nature reviews. Neuroscience. - 2017. - Vol. 18. - № 5. - P. 281-298.

137. Nhan H. S. The multifaceted nature of amyloid precursor protein and its proteolytic fragments: friends and foes / H. S. Nhan, K. Chiang, E. H. Koo // Acta Neuropathol. - 2015. - Vol. 129. - № 1. - P. 1-19.

138. Nihashi T. Expression and distribution of beta amyloid precursor protein and beta amyloid peptide in reactive astrocytes after transient middle cerebral artery occlusion / T. Nihashi, S. Inao, Y. Kajita, T. Kawai, T. Sugimoto, M. Niwa, R. Kabeya, N. Hata, S. Hayashi, J. Yoshida // Acta Neurochir. - 2001. -№ 143. - P. 287-295.

139. Niizuma K. Mitochondrial and apoptotic neuronal death signaling pathways in cerebral ischemia / K. Niizuma, H. Yoshioka, H. Chen, G. S. Kim, J. E. Jung, M. Katsu, N. Okami, P. H. Chan // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2010. - Vol. 1802. - №. 1. - P. 92-99.

140. Nishimura N. Limitations of collateral flow after occlusion of a single cortical penetrating arteriole / N. Nishimura, N. L. Rosidi, C. Iadecola, C. B. Schafer // J Cereb Blood Flow Metab. - 2010. - Vol. 30. - № 12. - P. 1914-1927.

141. Nishimura N. Penetrating arterioles are a bottleneck in the perfusion of neocortex / N. Nishimura, C. B. Schaffer, B. Friedman, P. D. Lyden, D. Kleinfeld // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2007. - Vol. 104. - № 1. - P. 365370.

142. Nour M. Ischemia-reperfusion injury in stroke / M. Nour, F. Scalzo, D. S. Liebeskind // Interventional neurology. - 2013. - Vol. 1. - № 3-4. - P. 185199.

143. Ott M. O. A gene trap insertion reveals that amyloid precursor protein expression is a very early event in murine embryogenesis / M. O. Ott, S. L. Bullock // Dev Genes Evol. - 2001. - Vol. 211. - № 7. - P. 355-7.

144. Ozaki T. The intracellular domain of the amyloid precursor protein (AICD)

enhances the p53-mediated apoptosis / T. Ozaki, Y. Li, H. Kikuchi, T. Tomita,

162

T. Iwatsubo, A. Nakagawara // Biochem Biophys Res Commun. - 2006. - Vol. 351. - № 1. - P. 57-63.

145. Paez Pereda M. High levels of matrix metalloproteinases regulate proliferation and hormone secretion in pituitary cells / M. Paez Pereda, M.F. Ledda, V. Goldberg, A. Chervin, G. Carrizo, H. Molina, A. Muller, U. Renner, O. Podhajcer, E. Arzt, G.K. Stalla // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2000. - Vol. 85. - № 1. - P. 263-269.

146. Palmeri A. Amyloid-P Peptide Is Needed for cGMP-Induced Long-Term Potentiation and Memory / A. Palmeri, R. Ricciarelli, W. Gulisano, D. Rivera, C. Rebosio, E. Calcagno, M. R. Tropea, S. Conti, U. Das, S. Roy, M. A. Pronzato, O. Arancio, E. Fedele, D. Puzzo // The Journal of Neuroscience. -2017. - Vol. 37. - № 29. - P. 6926-6937.

147. Paschkowsky S. Alternative Processing of the Amyloid Precursor Protein Family by Rhomboid Protease RHBDL4 / S. Paschkowsky, M. Hamze, F. Oestereich, L. M. Munter // The Journal of biological chemistry. - 2016. - Vol. 291. - № 42. - P. 21903-21912.

148. Pinheiro L. P. Activation and function of murine primary microglia in the absence of the prion protein / L. P. Pinheiro, R. Linden, R. M. Mariante // Journal of neuroimmunology. - 2015. - Vol. 286. - P. 25-32.

149. Pleiss M. M. Calcineurin proteolysis in astrocytes: Implications for impaired synaptic function / M. M. Pleiss, P. Sompol, S. D. Kraner, H. M. Abdul, J. L. Furman, R. P. Guttmann, D. M. Wilcock, P. T. Nelson, C. M. Norris // Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. - 2016. - Vol. 1862. - № 9. - P. 15211532.

150. Pluta R. Alzheimer-associated presenilin 2 gene is dysregulated in rat medial temporal lobe cortex after complete brain ischemia due to cardiac arrest / R. Pluta, J. Kocki, M. Ulamek-Koziol, A. Bogucka-Kocka, P. Gil-Kulik, S. Januszewski, M. Jablonski, A. Petniak, J. Brzozowska, J. Bogucki, W. Furmaga-Jablonska, S. J. Czuczwar // Pharmacological Reports. - 2016. - Vol. 68. - № 1. - P. 155-161.

151. Pluta R. Astroglial expression of the beta-amyloid in ischemia-reperfusion brain injury / R. Pluta // Ann. NY Acad. Sci. - 2002. - № 977. - P. 102-108.

152. Poeck B. Analysis of amyloid precursor protein function in Drosophila melanogaster / B. Poeck, R. Strauss, D. Kretzschmar // Exp Brain Res. - 2012. - Vol. 217. - № 3-4. - P. 413-421.

153. Potapova E. V. Laser speckle contrast imaging of blood microcirculation in pancreatic tissues during laparoscopic interventions / E. V. Potapova, E. S. Seryogina, V. V. Dremin, D. D. Stavtsev, I. O. Kozlov, E. A. Zherebtsov, A. V. Mamoshin, Y. V. Ivanov, A. V. Dunaev // Quantum Electronics. - 2020. -Vol. 50. - № 1. - P. 33-40.

154. Prox J. Postnatal disruption of the disintegrin/metalloproteinase ADAM10 in brain causes epileptic seizures, learning deficits, altered spine morphology, and defective synaptic functions / J. Prox, C. Bernreuther, H. Altmeppen, J. Grendel, M. Glatzel, R. D'Hooge, S. Stroobants, T. Ahmed, D. Balschun, M. Willem, S. Lammich, D. Isbrandt, M. Schweizer, K. Horré, B. De Strooper, P. Saftig // The Journal of neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. - 2013. - Vol. 33. - № 32. - P. 12915-12928.

155. Qiao M. Development of a model of recurrent stroke consisting of a mild transient stroke followed by a second moderate stroke in rats / M. Qiao, Z. Zhao, P. A. Barber, T. Foniok, S. Sun, U. I. Tuor // Journal of Neuroscience Methods. - 2009. - Vol. 184. - № 2. - P. 244-250.

156. Qin C. Signaling pathways involved in ischemic stroke: molecular mechanisms and therapeutic interventions / C. Qin, S. Yang, Y. H. Chu, H. Zhang, X. W. Pang, L. Chen, L. Q. Zhou, M. Chen, D. S. Tian, W. Wang // Signal transduction and targeted therapy. - 2022. - Vol. 7. - № 1. - P. 215.

157. Radak D. Link between oxidative stress and acute brain ischemia / D. Radak, I. Resanovic, E. R. Isenovic // Angiology. - 2014. - Vol. 65. - № 8. - P. 667676.

158. Ramelot T. A. Transient structure of the amyloid precursor protein cytoplasmic

tail indicates preordering of structure for binding to cytosolic factors / T. A.

164

Ramelot, L. N. Gentile, L. K. Nicholson // Biochemistry. - 2000. - Vol. 39. -№ 10. - P. 2714-2725.

159. Rapp J. H. Cerebral ischemia and infarction from atheroemboli <100 microm in Size / J. H. Rapp, X. M. Pan, B. Yu, R. A. Swanson, R. T. Higashida, R. Simpson, D. Saloner // Stroke. - 2003. - Vol. 34. - № 8. - P. 1976-1980.

160. Rapp J.H. Microemboli Composed of Cholesterol Crystals Disrupt the Blood-Brain Barrier and Reduce Cognition / J.H. Rapp, X.M. Pan, M. Neumann, M. Hong, K. Hollenbeck, J. Liu // Stroke. - 2008. - Vol. 39. - № 8. - P. 23542361.

161. Rasmussen H. S. Matrix metalloproteinase inhibition as a novel anticancer strategy: a review with special focus on batimastat and marimastat / H. S. Rasmussen, P. P. McCann // Pharmacology & therapeutics. - 1997. - Vol. 75.

- № 1. - P. 69-75.

162. Redha N. Biochemical Determinants of Cognitive Impairment Post-Stroke in a Bahraini Population / N. Redha // Doctoral dissertation, Royal College of Surgeons in Ireland, 2018.

163. Ren B. Cerebral Small Vessel Disease: Neuroimaging Features, Biochemical Markers, Influencing Factors, Pathological Mechanism and Treatment / B. Ren, L. Tan, Y. Song, D. Li, B. Xue, X. Lai, Y. Gao // Frontiers in neurology.

- 2022. - Vol. 13. - P. 843953.

164. Rodrigues S. F. Role of blood cells in ischaemia-reperfusion induced endothelial barrier failure / S. F. Rodrigues, D. N. Granger // Cardiovascular research. - 2010. - Vol. 87. - № 2. - P. 291-299.

165. Rothwell P. M. Recent advances in management of transient ischaemic attacks and minor ischaemic strokes / P. M. Rothwell, A. Buchan, S. C. Johnston // The Lancet. Neurology. - 2006. - Vol. 5. - № 4. - P. 323-331.

166. Saftig P. The alpha secretase ADAM10: A metalloprotease with multiple functions in the brain / P. Saftig, S. F. Lichtenthaler // Progress in Neurobiology. - 2015. - Vol. 135. - P. 1-20.

167. Sannerud R. ADP ribosylation factor 6 (ARF6) controls amyloid precursor protein (APP) processing by mediating the endosomal sorting of BACE1 / R. Sannerud, I. Declerck, A. Peric, T. Raemaekers, G. Menendez, L. Zhou, B. Veerle, K. Coen, S. Munck, B. De Strooper, G. Schiavo, W. Annaert. // Proc Natl Acad Sci USA. - 2011. - Vol. 108. - № 34. - P. E559-68.

168. Satir T. M. Partial reduction of amyloid p production by P-secretase inhibitors does not decrease synaptic transmission / T. M. Satir, L. Agholme, A. Karlsson, M. Karlsson, P. Karila, S. Illes, P. Bergstrom, H. Zetterberg // Alzheimer's Research & Therapy. - 2020. - Vol. 12. - P. 1-9.

169. Schaffer C.B. Two-Photon Imaging of Cortical Surface Microvessels Reveals a Robust Redistribution in Blood Flow after Vascular Occlusion / C.B. Schaffer, B. Friedman, N. Nishimura, L.F. Schroeder, P.S. Tsai, F.F. Ebner, P.D. Lyden, D. Kleinfeld // PLoS Biology. - 2006. - Vol. 4. - № 2. - P. e22.

170. Sekerdag E. Cell death mechanisms in stroke and novel molecular and cellular treatment options / E. Sekerdag, I. Solaroglu, Y. Gursoy-Ozdemir // Current neuropharmacology. - 2018. - Vol. 16. - №. 9. - P. 1396-1415.

171. Serwer L. Systemic and local drug delivery for treating diseases of the central nervous system in rodent models / L. Serwer, R. Hashizume, T. Ozawa, C. D. James // JoVE (Journal of Visualized Experiments). - 2010. - №. 42. - P. e1992.

172. Shanina E. V. Behavioral recovery from unilateral photothrombotic infarcts of the forelimb sensorimotor cortex in rats: Role of the contralateral cortex / E. V. Shanina, T. Schallert, O. W. Witte, C. Redecker // Neuroscience. - 2006. -Vol. 139. - № 4. - P. 1495-1506.

173. Sharifulina S. Expression of Amyloid Precursor Protein, Caveolin-1, Alpha-, Beta-, and Gamma-Secretases in Penumbra Cells after Photothrombotic Stroke and Evaluation of Neuroprotective Effect of Secretase and Caveolin-1 Inhibitors / S. Sharifulina, A. Khaitin, V. Guzenko, Y. Kalyuzhnaya, V. Dzreyan, A. Logvinov, N. Dobaeva, Y. Li, L. Chen, B. He, S. Demyanenko // Biomedicines. - 2022. - Vol. 10. - № 10. - P. 2655.

174. Sharp F. R. Multiple molecular penumbras after focal cerebral ischemia / F. R. Sharp, A. Lu, Y. Tang, D. E. Millhorn // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2000. - Vol. 20. - №. 7. - P. 1011-1032.

175. Shih A. Y. The smallest stroke: occlusion of one penetrating vessel leads to infarction and a cognitive deficit / A. Y. Shih, P. Blinder, P. S. Tsai, B. Friedman, G. Stanley, P. D. Lyden, D. Kleinfeld // Nature Neuroscience. -2013. - Vol. 16. - № 1. - P. 55-63.

176. Silasi G. A mouse model of small-vessel disease that produces brain-wide-identified microocclusions and regionally selective neuronal injury / G. Silasi, J. She, J. D. Boyd, S. Xue, T. H. Murphy // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2015. - Vol. 35. - № 5. - P. 734-738.

177. Siman R. Expression of beta-amyloid precursor protein in reactive astrocytes following neuronal damage / R. Siman, J.P. Card, R.B. Nelson, L.G. Davis // Neuron. - 1989. - № 3. - P. 275-285.

178. Sims N. R. Mitochondria, oxidative metabolism and cell death in stroke / N. R. Sims, H. M. Muyderman // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2010. - Vol. 1802. - № 1. - P. 80-91.

179. Siopi E. Etazolate, an a-secretase activator, reduces neuroinflammation and offers persistent neuroprotection following traumatic brain injury in mice / E. Siopi, G. Llufriu-Dabén, A.H. Cho, S. Vidal-Lletjos, M. Plotkine, C. Marchand-Leroux, M. Jafarian-Tehrani // Neuropharmacology. - 2013. - Vol. 67. - P. 183-92.

180. Stakos D. A. The Alzheimer's Disease Amyloid-Beta Hypothesis in Cardiovascular Aging and Disease: JACC Focus Seminar / D. A. Stakos, K. Stamatelopoulos, D. Bampatsias, M. Sachse, E. Zormpas, N. I. Vlachogiannis, S. Tual-Chalot, K. Stellos // Journal of the American College of Cardiology. -2020. - Vol. 75. - № 8. - P. 952-967.

181. Stanga S. Specificity of presenilin-1- and presenilin-2-dependent y-secretases towards substrate processing / S. Stanga, C. Vrancx, B. Tasiaux, C.

Marinangeli, H. Karlstrom, P. Kienlen-Campard // Journal of cellular and molecular medicine. - 2018. - Vol. 22. - № 2. - P. 823-833.

182. Steliga A. Neurovascular unit as a source of ischemic stroke biomarkers— limitations of experimental studies and perspectives for clinical application / A. Steliga, P. Kowianski, E. Czuba, M. Waskow, J. Morys, G. Lietzau // Translational stroke research. - 2020. - Vol. 11. - № 4. - P. 553-579.

183. Suh S. W. Glucose and NADPH oxidase drive neuronal superoxide formation in stroke / S. W. Suh, B. S. Shin, H. L. Ma, M. Van Hoecke, A. M. Brennan, M. A. Yenari, R. A. Swanson // Annals of Neurology. - 2008. - Vol. 64. - № 6. - P. 654-663.

184. Sumii T. Involvement of matrix metalloproteinase in thrombolysis-associated hemorrhagic transformation after embolic focal ischemia in rats / T. Sumii, E. H. Lo // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - № 3. - P. 831-836.

185. Summers P. M. Functional deficits induced by cortical microinfarcts / P. M. Summers, D. A. Hartmann, E. S. Hui, X. Nie, R. L. Deardorff, E. T. McKinnon, J. A. Helpern, J. H. Jensen, A. Y. Shih // Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2017. - Vol. 37. - № 11. - P. 3599-3614.

186. Suzuki T. Regulation of amyloid beta-protein precursor by phosphorylation and protein interactions / T. Suzuki, T. Nakaya // J Biol Chem. - 2008. - Vol. 283. - № 44. - P. 29633-29637.

187. Tallon C. Beta secretase activity in peripheral nerve regeneration / C. Tallon, M. H. Farah // Neural Regen Res. - 2017. - Vol. 12. - № 10. - P. 1565-1574.

188. Tamayev R. The interactome of the amyloid p precursor protein family members is shaped by phosphorylation of their intracellular domains / R. Tamayev, D. Zhou, L. D'Adamio // Mol Neurodegener. - 2009. - Vol. 4. - P. 28.

189. Tamayev R. p- but not y-secretase proteolysis of APP causes synaptic and memory deficits in a mouse model of dementia / R. Tamayev, S. Matsuda, O. Arancio, L. D'Adamio // EMBO Mol Med. - 2012. - Vol. 4. - № 3. - P. 171179.

190. Tang W. Caveolin-1, a novel player in cognitive decline / W. Tang, Y. Li, Y. Li, Q. Wang // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. - 2021. - Vol. 129. -P. 95-106.

191. Tang X. Amyloid-P precursor-like protein APLP1 is a novel p53 transcriptional target gene that augments neuroblastoma cell death upon genotoxic stress / X. Tang, M. Milyavsky, N. Goldfinger, V. Rotter // Oncogene. - 2007. - Vol. 26. - № 52. - P. 7302-7312.

192. Tao T. Natural medicine in neuroprotection for ischemic stroke: Challenges and prospective / T. Tao, M. Liu, M. Chen, Y. Luo, C. Wang, T. Xu, Y. Jiang, Y. Guo, J. H. Zhang // Pharmacology & Therapeutics. - 2020. - P. 107695.

193. Taylor Z. J. Targeted occlusion of individual pial vessels of mouse cortex / Z. J. Taylor, A. Y. Shih // Bio-protocol. - 2013. - Vol. 3. - № 17. - P. e897-e897.

194. Thinakaran G. Amyloid precursor protein trafficking, processing, and function / G. Thinakaran, E. H. Koo // The Journal of biological chemistry. - 2008. -Vol. 283. - № 44. - P. 29615-29619.

195. Thonda S. Extracellular-Signal-Regulated Kinase Inhibition Switches APP Processing from P- to a-Secretase under Oxidative Stress: Modulation of ADAM10 by SIRT1/NF-kB Signaling / S. Thonda, S. N. Puttapaka, S. V. Kona, S. V. Kalivendi // ACS chemical neuroscience. - 2021. - Vol. 12. - № 21. - P. 4175-4186.

196. Tolia A. Structure and function of y-secretase / A. Tolia, B. De Strooper // Seminars in Cell & Developmental Biology. - 2009. - Vol. 20. - № 2. - P. 211-218.

197. Tomasevic G. Activation of p53 and its target genes p21(WAF1/Cip1) and PAG608/Wig-1 in ischemic preconditioning / G. Tomasevic, M. Shamloo, D. Israeli, T. Wieloch // Brain Res Mol Brain Res. - 1999a. - Vol. 70. - № 2. - P. 304-313.

198. Tomasevic G. The tumor suppressor p53 and its response gene p21WAF1/Cip1 are not markers of neuronal death following transient global cerebral ischemia /

G. Tomasevic, F. Kamme, P. Stubberod, M. Wieloch, T. Wieloch // Neuroscience. - 1999b. - Vol. 90. - № 3. - P. 781-792.

199. Tuor U. I. Model of minor stroke with mild peri-infarct ischemic injury / U. I. Tuor, Q. Deng, D. Rushforth, T. Foniok, M. Qiao // Journal of Neuroscience Methods. - 2016. - Vol. 268. - P. 56-65.

200. Uberti D. Blockade of the tumor necrosis factor-related apoptosis inducing ligand death receptor DR5 prevents p-amyloid neurotoxicity / D. Uberti, G. Ferrari-Toninelli, S. A. Bonini, I. Sarnico, M. Benarese, M. Pizzi, L. Benussi, R. Ghidoni, G. Binetti, P. Spano, F. Facchetti, M. Memo // Neuropsychopharmacology. - 2007. - Vol. 32. - №. 4. - P. 872-880.

201. Uzdensky A. B. Apoptosis regulation in the penumbra after ischemic stroke: expression of pro-and antiapoptotic proteins / A. B. Uzdensky // Apoptosis. -2019. - Vol. 24. - № 9. - P. 687-702.

202. Uzdensky A. B. Photothrombotic Stroke as a Model of Ischemic Stroke / A. B. Uzdensky // Translational stroke research. - 2018. - Vol. 9. - № 5. - P. 437451.

203. van Veluw S. J. Detection, risk factors, and functional consequences of cerebral microinfarcts / S. J. van Veluw, A. Y. Shih, E. E. Smith, C. Chen, J. A. Schneider, J. M. Wardlaw, S. M. Greenberg, G. J. Biessels // The Lancet Neurology. - 2017. - Vol. 16. - № 9. - P. 730-740.

204. Velezmoro Jauregui G. Amyloid precursor protein induces reactive astrogliosis / G. Velezmoro Jauregui, D. Vukic, I. G. Onyango, C. Arias, J. S. Novotny, K. Texlova, S. Wang, K. L. Kovacovicova, N. Polakova, J. Zelinkova, M. Carna, V. Lacovich, B. P. Head, D. Havas, M. Mistrik, R. Zorec, A. Verkhratsky, L. Keegan, M. A. O'Connell, R. Rissman, G. B. Stokin // Acta Physiol (Oxf). -2024. - Vol. 240. - № 6. - P. e14142.

205. Venkat P. White matter damage and glymphatic dysfunction in a model of vascular dementia in rats with no prior vascular pathologies / P. Venkat, M. Chopp, A. Zacharek, C. Cui, L. Zhang, Q. Li, M. Lu, T. Zhang, A. Liu, J. Chen // Neurobiology of Aging. - 2017. - Vol. 50. - P. 96-106.

206. Venugopal C. Beta-Secretase: Structure, Function, and Evolution / C. Venugopal, C. M. Demos, K. S. Rao, M. A. Pappolla, K. Sambamurti // CNS & Neurological Disorders - Drug Targets. - 2008. - Vol. 7. - № 3. - P. 278294.

207. Walz W. Neutrophil Infiltration and Matrix Metalloproteinase-9 in Lacunar Infarction / W. Walz, F. S. Cayabyab // Neurochemical Research. - 2017. -Vol. 42. - № 9. - P. 2560-2565.

208. Wang D. B. Neuronal susceptibility to beta-amyloid toxicity and ischemic injury involves histone deacetylase-2 regulation of endophilin-B1 / D. B. Wang, C. Kinoshita, Y. Kinoshita, B. L. Sopher, T. Uo, R. J. Lee, J. K. Kim, S. P. Murphy, C. Dirk Keene, G. A. Garden, R. S. Morrison // Brain Pathology. -2019a. - Vol. 29. - № 2. - P. 164-175.

209. Wang J. J. Neuroprotective effect of Notch pathway inhibitor DAPT against focal cerebral ischemia/reperfusion 3 hours before model establishment / J. J. Wang, J. D. Zhu, X. H. Zhang, T. T. Long, G. Ge, Y. Yu // Neural Regeneration Research. - 2019b. - Vol. 14. - № 3. - P. 452-461.

210. Wang M. Cognitive deficits and delayed neuronal loss in a mouse model of multiple microinfarcts / M. Wang, J. J. Iliff, Y. Liao, M. J. Chen, M. S. Shinseki, A. Venkataraman, J. Cheung, W. Wang, M. Nedergaard // Journal of Neuroscience. - 2012. - Vol. 32. - № 50. - P. 17948-17960.

211. Wang Y. Molecular and cellular mechanisms of excitotoxic neuronal death / Y. Wang, Z. Qin // Apoptosis. - 2010. - Vol. 15. - № 11. - P. 1382-1402.

212. Wang Z. Chronic valproate treatment enhances postischemic angiogenesis and promotes functional recovery in a rat model of ischemic stroke / Z. Wang, L. K. Tsai, J. Munasinghe, Y. Leng, E. B. Fessler, F. Chibane, P. Leeds, D. M. Chuang // Stroke. - 2012. - Vol. 43. - № 9. - P. 2430-2436.

213. Wang Z. Risk factors and cognitive relevance of cortical cerebral microinfarcts in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack / Z. Wang, S. J. van Veluw, A. Wong, W. Liu, L. Shi, J. Yang, Y. Xiong, A. Lau, G. J. Biessels, V. C. Mok // Stroke. - 2016. - Vol. 47. - № 10. - P. 2450-2455.

214. Warren K. M. MT5-MMP, ADAM-10, and N-Cadherin Act in Concert To Facilitate Synapse Reorganization after Traumatic Brain Injury / K. M. Warren, T. M. Reeves, L. L. Phillips // Journal of Neurotrauma. - 2012. - Vol. 29. - № 10. - P. 1922-1940.

215. Watanabe H. Increase in p53 protein expression following cortical infarction in the spontaneously hypertensive rat / H. Watanabe, S. Ohta, Y. Kumon, S. Sakaki, M. Sakanaka // Brain Res. - 1999. - Vol. 837. - № 1-2. - P. 38-45.

216. Wei Y. Cortical microinfarcts associated with worse outcomes in patients with acute ischemic stroke receiving endovascular treatment / Y. Wei, Y. Pu, Y. Pan, X. Nie, W. Duan, D. Liu, H. Yan, Q. Lu, Z. Zhang, Z. Yang, M. Wen, W. Gu, X. Hou, N. Ma, X. Leng, Z. Miao, L. Liu // Stroke. - 2020. - Vol. 51. - № 9. - P. 2742-2751.

217. Weinstein J. R. Microglia in ischemic brain injury / J. R. Weinstein, I. P. Koerner, T. Möller // Future neurology. - 2010. - Vol. 5. - № 2. - P. 227-246.

218. Wen Y. Increased ß-secretase activity and expression in rats following transient cerebral ischemia / Y. Wen, O. Onyewuchi, S. Yang, J. W. Simpkins, J. Ren // Brain Research. - 2004. - Vol. 1009. - № 1-2. - P. 1-8.

219. Willem M. n-Secretase processing of APP inhibits neuronal activity in the hippocampus / M. Willem, S. Tahirovic, M. A. Busche, S. V. Ovsepian, M. Chafai, S. Kootar, D. Hornburg, L. D. Evans, S. Moore, A. Daria, H. Hampel, V. Müller, C. Giudici, B. Nuscher, A. Wenninger-Weinzierl, E. Kremmer, M. T. Heneka, D. R. Thal, V. Giedraitis, L. Lannfelt, U. Müller, F. J. Livesey, F. Meissner, J. Herms, A. Konnerth, H. Marie, C. Haass // Nature. - 2015. - Vol. 526. - № 7573. - P. 443-447.

220. Wood D. R. Intracellular retention of caveolin 1 in presenilin-deficient cells / D. R. Wood, J.S. Nye, N. J. Lamb, A. Fernandez, M. Kitzmann // The Journal of biological chemistry. - 2005. - Vol. 280. - № 8. - P. 6663-6668.

221. Woodruff T. M. Pathophysiology, treatment, and animal and cellular models of human ischemic stroke / T. M. Woodruff, J. Thundyil, S. C. Tang, C. G.

Sobey, S. M. Taylor, T. V. Arumugam // Molecular neurodegeneration. - 2011.

- Vol. 6. - № 1. - P. 1-19.

222. Wu A. Deltamethrin induces altered expression of P53, Bax and Bcl-2 in rat brain / A. Wu, T. Ren, Q. Hu, Y. Liu // Neurosci Lett. - 2000. - Vol. 284. - № 1-2. - P. 29-32.

223. Xiong B. Precise Cerebral Vascular Atlas in Stereotaxic Coordinates of Whole Mouse Brain / B. Xiong, A. Li, Y. Lou, S. Chen, B. Long, J. Peng, Z. Yang, T. Xu, X. Yang, X. Li, T. Jiang, Q. Luo, H. Gong // Frontiers in Neuroanatomy. -2017. - Vol. 11. - P. 128.

224. Xu X. Wild-type but not Alzheimer-mutant amyloid precursor protein confers resistance against p53-mediated apoptosis / X. Xu, D. Yang, T. Wyss-Coray, J. Yan, L. Gan, Y. Sun, L. Mucke // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1999. - Vol. 96.

- № 13. - P. 7547-7552.

225. Yamamoto R. Neuroprotective effects of ß-secretase inhibitors against rat retinal ganglion cell death / R. Yamamoto, S. Yoneda, H. Hara // Neuroscience Letters. - 2004. - Vol. 370. - № 1. - P. 61-64.

226. Yilmazer-Hanke D. Histological correlates of postmortem ultra-high-resolution single-section MRI in cortical cerebral microinfarcts / D. Yilmazer-Hanke, T. Mayer, H. P. Müller, H. Neugebauer, A. Abaei, A. Scheuerle, J. Weis, K. M. E. Forsberg, K. Althaus, J. Meier, A. C. Ludolph, K. Del Tredici, H. Braak, J. Kassubek, V. Rasche // Acta Neuropathol Commun. - 2020. - Vol. 8. - № 1. -P. 33.

227. Yoo H.-J. Quantification of stroke lesion volume using epidural EEG in a cerebral ischaemic rat model / H.-J. Yoo, J. Ham, N. T. Duc, B. Lee // Sci Rep.

- 2021. - Vol. 11. - № 1. - P. 2308.

228. Yuksel M. Trafficking and proteolytic processing of amyloid precursor protein and secretases in Alzheimer's disease development: An up-to-date review / M. Yuksel, O. Tacal // Eur J Pharmacol. - 2019. - Vol. 856. - P. 172415.

229. Zhang G. S. The y-secretase blocker DAPT reduces the permeability of the

blood-brain barrier by decreasing the ubiquitination and degradation of

173

occludin during permanent brain ischemia / G. S. Zhang, Y. Tian, J. Y. Huang, R. R. Tao, M. H. Liao, Y. M. Lu, W. F. Ye, R. Wang, K. Fukunaga, Y. J. Lou, F. Han // CNS neuroscience & therapeutics. - 2013. - Vol. 19. - № 1. - P. 5360.

230. Zhang Y. The Notch signaling pathway inhibitor Dapt alleviates autism-like behavior, autophagy and dendritic spine density abnormalities in a valproic acid-induced animal model of autism / Y. Zhang, Z. Xiang, Y. Jia, X. He, L. Wang, W. Cui // Progress in neuro-psychopharmacology & biological psychiatry. - 2019. - Vol. 94. - P. 109644.

231. Zhang Z. BACE1-Dependent Neuregulin-1 Signaling: An Implication for Schizophrenia / Z. Zhang, J. Huang, Y. Shen, R. Li // Frontiers in molecular neuroscience. - 2017. - Vol. 10. - P. 302.

232. Zhao Y. Treadmill Exercise Promotes Neurogenesis in Ischemic Rat Brains via Caveolin-1/VEGF Signaling Pathways / Y. Zhao, Q. Pang, M. Liu, J. Pan, B. Xiang, T. Huang, F. Tu, C. Liu, X. Chen // Neurochemical research. - 2017. -Vol. 42. - № 2. - P. 389-397.

233. Zhao Z. Q. Progressively developed myocardial apoptotic cell death during late phase of reperfusion / Z. Q. Zhao, D. A. Velez, N. P. Wang, K. O. Hewan-Lowe, M. Nakamura, R. A. Guyton, J. Vinten-Johansen // Apoptosis. - 2001. -Vol. 6. - № 4. - P. 279-290.

234. Рыбакова А. В. Существующие требования и подходы к дозированию лекарственных средств лабораторным животным / А. В. Рыбакова, М. Н. Макарова, А. Е. Кухаренко, А. С. Вичаре, Р. Фрауке-Регина // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2018. -Т. 8. - № 4. - С. 207-217.

235. Узденский А. Б. Фототромботический инсульт. Биохимия пенумбры. / А. Б. Узденский, С. В. Демьяненко - 2016. - С. 127.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 1 - Антитела, использованные в работе

Торговое название Фирма Каталожный номер Разведен ие для вестерн-блоттинга Разведен ие для ИГХ Разведен ие для ко- иммуноп реципита ции и Duolink

Anti-Amyloid Precursor Protein, C-Terminal antibody produced in rabbit Merck (Москва, Россия) A8717 1:500 1:500

Anti-APP (N-terminal region) antibody produced in rabbit Merck (Москва, Россия) SAB4200536 1:500 — 1:500

Monoclonal Anti-ß-Actin antibody produced in mouse «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) A5441 1:5000 — —

Anti-ß-Amyloid antibody, Mouse monoclonal «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) A8354 1:500 — —

Anti-ADAM-10, C-terminal antibody produced in rabbit «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) A2726 1:500 1:500 1:500

Anti-BACEl antibody produced in rabbit «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) SAB2100200 1:500 1:500 —

Anti-Nicastrin (abl) antibody produced in rabbit «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) PRS3983 1:500 1:500 —

Anti-Presenilinl antibody produced in rabbit «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) PRS4203 1:500 1:500 —

Caveolin-1 Rabbit mAb ABclonal (Воберн, Массачусетс, США) A19006 1:500 — —

Monoclonal Anti-Caveolin-1 antibody produced in mouse «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) SAB4200216 1:500

Anti-p53 antibody produced in rabbit «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) SAB4503000 1:500 1:500 1:250

Monoclonal Anti- GFAP antibody produced in mouse «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) SAB5201104 — 1:1000 —

Monoclonal Anti-CD68 antibody produced in mouse «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) AMAb90873 — 1:1000 —

Monoclonal Anti-Ibal antibody produced in mouse «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) SAB2702364 — 1:1000 —

Monoclonal Anti-ß-Actin antibody produced in mouse «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) A5441 1:5000 — —

Anti-NeuN Antibody, clone A60, Alexa Fluor™ 555 Conjugate «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) MAB377A5 — 1:1000 —

Anti-NeuN Antibody, clone A60 «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) MAB377 — 1:1000 —

Anti-Rabbit IgG (H+L), highly cross-adsorbed, CF™ 488A antibody produced in goat «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) SAB4600045 1:1000

Anti-Mouse IgGl (y1), CF™555 antibody produced in goat «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) SAB4600302 — 1:1000 —

Anti-Rabbit IgG (whole molecule)-Peroxidase antibody produced in goat «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) A6154 1:1000 1:1000

Peroxidase labelled anti-mouse antibody Amersham International plc (Амершам, Великобритания) NIF825 1:5000 1:1000

Anti-acetyl-Histone H4 Antibody Merck (Москва, Россия) 06-866 1:500 — —

Anti-GAPDH antibody produced in rabbit «Сигма-Олдрич-Рус» (Москва, Россия) G9545 1:1000 — —