Роль аутофагии и апоптоза в формировании радиойодрезистентности у больных дифференцированным раком щитовидной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гарипов Карим Альбертович

• Гарипов Карим Альбертович
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Гарипов Карим Альбертович

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ РАК

ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

1.1.Эпидемиология дифференцированного рака щитовидной железы и основные методы его лечения

1.2.Радиойодрезистентность у больных дифференцированным раком щитовидной железы как основная причина безуспешности лечения и ее молекулярные механизмы

1.3.Состояние аутофагии при дифференцированном раке щитовидной железы и ее возможная роль в формировании резистентности к радиойодтерапии

1.4. Состояние апоптоза при дифференцированном раке щитовидной железы

и его возможная роль в формировании радиойодрезистентности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинических наблюдений

2.2 Методы исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. СОСТОЯНИЕ АУТОФАГИИ И АПОПТОЗА У БОЛЬНЫХ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫМ РАКОМ И ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1. Состояние аутофагии и апоптоза у больных дифференцированным раком щитовидной железы до начала противоопухолевого лечения

3.2. Состояние аутофагии и апоптоза у больных дифференцированным раком щитовидной железы после противоопухолевого лечения

3.3. Состояние аутофагии и апоптоза у больных доброкачественными опухолями щитовидной железы из фолликулярного эпителия

3.4. Диагностика йодрефрактерности по уровню белка аутофагии LC3-I в

лимфоцитах больных дифференцированным раком щитовидной железы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль аутофагии и апоптоза в формировании радиойодрезистентности у больных дифференцированным раком щитовидной железы»

Актуальность темы исследования

Дифференцированный рак щитовидной железы (ДРЩЖ) является самой распространенной формой опухоли среди эндокринных злокачественных новообразований [11]. Доля ДРЩЖ в структуре этой патологии достигает 91-94% случаев [18]. Данные отечественных и международных исследований показывают, что заболеваемость раком щитовидной железы каждое десятилетие возрастает в среднем в 1,4-1,8 раза [5, 14, 27, 129, 164]. Авторы отмечают, что рост заболеваемости раком щитовидной железы (РЩЖ) растет за счет выявления дифференцированных форм рака.

В Российской Федерации в 2019 г. в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями рак щитовидной железы (РЩЖ) составил 2,2% случаев. Стандартизированная заболеваемость РЩЖ в Российской Федерации в 2019 г. составила 6,76 случаев на 100 тыс. населения (среди мужчин - 2,57; среди женщин - 10,33). Показатели заболеваемости населения России злокачественными новообразованиями щитовидной железы в 2009-2019 гг. демонстрируют, что среднегодовой темп прироста (оба пола) составил 4,41%, прирост (оба пола) - 58,22% («грубые» показатели на 100 000 населения) [14]. Средний возраст пациентов составляет 54 года. Медико-социальное значение ДРЩЖ во многом определяется тем, что наиболее часто заболевают лица трудоспособного возраста.

Раком щитовидной железы женщины болеют в 2-3 раза чаще, чем мужчины [177]. Во всем мире РЩЖ признан пятой по частоте формой рака у женщин [72]. ДРЩЖ - это прерогатива женщин фертильного возраста, что делает проблему социально значимой [157]. Доля РЩЖ в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского

населения России в 2019 г. составила 3,4%. Отмечается высокая частота встречаемости РЩЖ у молодых женщин (13,6%) [14].

Дифференцированные формы РЩЖ поддаются лечению, но рефрактерные к радиоактивному йоду местно распространенные и метастатические формы заболевания являются наиболее сложными для лечения, сопряжены с ухудшением результатов выживаемости больных [2, 38, 169]. По данным исследований у 25-66% пациентов с высокодифференцированным раком щитовидной железы с отдаленными метастазами развивается частичная или полная резистентность к терапии радиоактивным йодом (1-131) [40, 47, 124, 135]. Устойчивость к радиоактивному йоду - самая большая проблема в диагностике и лечении ДРЩЖ. Больные с радиойодрезистентным раком составляют достаточно высокую долю среди больных с ДРЩЖ. Такие пациенты нуждаются в особых подходах к лечению, но при этом не существует четко обоснованной терапевтической тактики.

В настоящее время отечественные и зарубежные ученые предполагают, что применение таргетных препаратов, а именно мультикиназных ингибиторов может представлять один из возможных способов увеличения противоопухолевого эффекта в лечении ДРЩЖ [64]. Два из этих соединений - сорафениб и ленватиниб продемонстрировали значительные объективные показатели ответа, однако пока оценка эффективности мультикиназных ингибиторов продолжает изучаться.

В этой связи, некоторые вопросы лечения ДРЩЖ требуют дальнейшего детального изучения, поиска путей и способов, которые могут обеспечить более эффективную терапию заболевания, чем определена и актуальность наших исследований. Степень разработанности темы исслеледования

Причины радиойодрезистентности являются предметом изучения молекулярной онкологии. Механизмы устойчивости опухоли к радиоактивному йоду связаны со многими факторами. В развитии

радиойодрезистентности опухоли некоторые исследователи признают значимость нарушения процессов аутофагии и апоптоза [83, 163, 201]. В литературе имеются немногочисленные работы, посвященные аутофагии и апоптозу при РЩЖ, в том числе и при дифференцированных формах. Так в работе H.M. Kim и соавторов (2017) было показано, что активность аутофагии в опухолях щитовидной железы может варьировать в зависимости от типа рака: дифференцированный, медуллярный, анапластический [163]. Данные работ о роли аутофагии и апоптоза в патогенезе дифференцированного рака и в формировании его радиойодрезистенетности противоречивы, т.е. остается не до конца изученной их роль на течение заболевания [83, 201]. Не встретили работ, изучающих эти два явления одновременно при различных стадиях дифференцированного рака in vivo.

Учитывая данные литературы о неоднозначной роли апоптоза в формировании радиойодрезистентности при ДРЩЖ, требуется дальнейшее изучение его молекулярных механизмов, его взаимосвязи с таким процессом как аутофагия, а также влияния мультикиназных ингибиторов на молекулярные основы двух этих процессов и на преодоление йодрезистентности [31, 41, 45, 59]. Убедительные доводы ученых о том, что апоптоз играет важную роль в развитии радиойодрефрактерности ДРЩЖ (а это значит, что регуляторы апоптоза могут иметь большой терапевтический потенциал) побудили к изучению аутофагии и апоптоза как потенциальных мишений для преодоления радиойодрезистентности при ДРЩЖ. Исследование роли апоптоза в формировании радиойодрезистентности при ДРЩЖ, изучение его молекулярных механизмов и взаимосвязи с таким процессом как аутофагия, а также определение влияния мультикиназных ингибиторов на его молекулярные основы и на преодоление йодрезистентности не теряют своей актуальности в связи с поиском новых таргетных мишеней для воздействия на его отдельные этапы с целью их регуляции.

Определение роли аутофагии и апоптоза при формировании радиойодрезистентности представляется перспективным для создания и применения новых таргетных препаратов против определенных молекулярных мишеней, связанных с аутофагией и апоптозом, поскольку противоопухолевая терапия не достигает полного эффекта в лечении ДРЩЖ, а ряд авторов сообщает о серьезных осложнениях [47, 55]. Клинической практике необходимы высокоэффективные методы лечения, сочетающие адекватность воздействия, как на пролиферацию и ангиогенез опухолевых клеток, так и на апоптоз и аутофагию. Цель исследования

Изучение молекулярных особенностей аутофагии и апоптоза у больных дифференцированным раком щитовидной железы для улучшения диагностики йодрефратерности и ее лечения. Задачи

1. Изучить аутофагию и апоптоз у больных дифференцированным раком щитовидной железы до начала противоопухолевого лечения.

2. Определить влияние радиойодтерапии на процессы аутофагии и апоптоза у больных дифференцированным раком щитовидной железы.

3. Изучить состояние аутофагии и апоптоза при развитии радийодрезистентности дифференцированного рака щитовидной железы.

4. Оценить аутофагию и апоптоз у больных доброкачественными опухолями щитовидной железы.

Научная новизна исследования

Представлен детальный анализ уровня белков аутофагии и апоптоза у больных дифференцированным раком щитовидной железы до начала противоопухолевого лечения, после лечения и у больных доброкачественными опухолями щитовидной железы. Получены новые знания о состоянии процессов аутофагии и апоптоза у больных раком до начала противоопухолевого лечения. Проведен сравнительный анализ состояния аутофагии и апоптоза при дифференцированном раке и

доброкачественных опухолях щитовидной железы. Определена динамика изучаемых процессов при ДРЩЖ, связанная с лечебным воздействием. Доказано влияние радиойодтерапии и таргетной терапии на состояние аутофагии и апоптоза. В результате комплексного изучения проблемы впервые установлена и описана роль аутофагии и апоптоза в формировании радиойодрезистентности у больных ДРЩЖ. Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты исследования существенно расширили представления о роли аутофагии и апоптоза при дифференцированном раке и доброкачественных фолликулярных опухолях щитовидной железы. Изучены особенности состояния аутофагии и апоптоза в зависимости от распространенности злокачественного процесса на шее. Проведен анализ влияния противоопухолевого лечения - радиойодтерапии и таргетной терапии на состояние аутофагии и апоптоза.

Результаты проведенного исследования позволили определить роль аутофагии и апоптоза в формировании радиойодрезистентности.

Обоснована необходимость определения уровня аутофагического белка LC3-I для диагностики радиойодрезистентности у больных дифференцированным раком щитовидной железы.

Применение в повседневной клинической практике определения уровня аутофагического белка LC3-I с дополнительным определением антиапоптотического белка proCASP-3 позволит у пациента своевременно диагностировать резистентность дифференцированного рака щитовидной железы к Ы31-терапии и начать таргетную терапию, что позволит улучшить результаты лечения данных больных.

Результаты исследований могут способствовать созданию и применению новых таргетных препаратов, действующих против определенных молекулярных мишеней, которые связаны с процессами аутофагии и апоптоза.

Методология и методы исследования

Данная работа - результат клинических и биомолекулярных исследований, в основе которых лежит метод научного познания с последовательным применением доказательств. В работе были использованы общенаучные методы: наблюдение, измерение, анализ, синтез, сравнение, обобщение и другие. Кроме того, применены клинический, инструментальный, морфологический, лабораторный и статистический методы исследования. В основу исследования положено изучение результатов наблюдения 98 пациентов дифференцированным раком щитовидной железы и аденомами и 33 здоровых добровольцев. Исследование включало проспективный анализ результатов обследования, лечения и молекулярных маркеров аутофагии и апоптоза у наблюдаемых пациентов и здоровых добровольцев. На основании результатов, полученных в ходе изучения молекулярных маркеров аутофагии и апоптоза, с помощью методов статистического анализа обосновано определение молекулярных маркеров аутофагии и апоптоза для диагностики йодрефрактерности дифференцированного рака щитовидной железы, с одной стороны, и поиск новых лекарственных препаратов для модуляции аутофагии и апоптоза, с другой.

Положения, выносимые на защиту

1. Состояние аутофагии и апоптоза при тиреоидной опухолевой патологии из фолликулярного эпителия зависит от характера опухоли: дифференцированный рак или фолликулярная аденома щитовидной железы.

2. При дифференцированном раке щитовидной железы аутофагия и апоптоз зависят от распространенности опухолевого процесса.

3. Радиойодтерапия у больных дифференцированным раком щитовидной железы оказывает разнонаправленное влияние на процессы аутофагии и апоптоза в виде активации первой и инактивации второго.

4. Радиойодрезистентность дифференцированного рака щитовидной железы связана с активацией аутофагии.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования определяется достаточным и репрезентативным объёмом выборки пациентов, использованием современных методов диагностики и лечения, применением высокоинформативных молекулярных методов определения аутофагических и апоптотических белков, а также использованием четких методологических подходов к решению поставленных задач и методов статистического анализа полученных результатов.

Основные положения диссертационного исследования доложены на:

- XXVII Российском симпозиуме «Калининские чтения» -«Современные аспекты хирургической эндокринологии» (г. Судак, Республика Крым, 2017 г.);

- IX Конференции молодых ученых с международным участием «Трансляционная медицина: возможное и реальное» (г. Москва, 2017 г.);

- конференции молодых ученых по актуальным проблемам медицины имени проф. Р.А. Лурия (г. Казань, 2018 г.) (работа признана лучшей в номинации «Лучшая печатная работа молодых ученых 2017 г.»);

- VII Международной научно-практической конференции «Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли» (г. Казань, 2019г.);

- XXIX Российском симпозиуме по эндокринной хирургии с участием эндокринологов «Калининские чтения» - «Мультидисциплинарный подход к диагностике, лечению и реабилитации больных с заболеваниями эндокринных желез» (г. Казань, 2019 г.) (работа признана лучшей в конкурсе молодых ученых).

Результаты исследования используются в материалах лекций и при проведении практических занятий на кафедре онкологии, радиологии и

паллиативной медицины КГМА - филиала ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ России, кафедре онкологии и лучевой диагностики и терапии ФГБОУ ВО «Казанский ГМУ» МЗ РФ. Полученные результаты исследования внедрены также в клиническую практику ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер МЗ РТ имени профессора М.З. Сигала».

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫЙ РАК ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ: СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

1.1. Эпидемиология дифференцированного рака щитовидной железы и основные методы его лечения

Злокачественные опухоли щитовидной железы являются наиболее распространенными злокачественными новообразованиями эндокринной системы, составляющими примерно 1-3,4% всех злокачественных опухолей [210, 251] и около 90% эндокринных новообразований [66, 220]. За последние несколько десятилетий заболеваемость РЩЖ значительно увеличилась во многих странах, включая Россию, по данным исследований на 4,5% в год [16, 32, 245, 247, 257]. Ежегодная заболеваемость варьируется в разных странах и, по оценкам исследований, во всем мире заболевание регистрируется у 1,2-2,6 мужчин и 2,0-3,8 женщин на 100 000 человек [106]. По последним данным в США наблюдается высокий темп роста РЩЖ, заболеваемость ежегодно увеличивается на 4% [247, 248]. Исследование J. Lukas и соавт. (2013) показало, что заболеваемость РЩЖ в Чехии с начала 80-х годов увеличилась в 4 раза [230]. РЩЖ вошел в десятку основных видов рака, которые серьезно угрожают здоровью жителей Китая [248]. В последние годы значительно возросла заболеваемость ДРЩЖ, особенно небольшими папиллярными карциномами [210]. Только в некоторых странах (особенно в Норвегии и Швеции) снижается рост заболеваемости РЩЖ, и в настоящее время регистрируется 3 случая на 100 000 человек [257].

По прогнозу исследований уровень заболеваемости РЩЖ будет только увеличиваться. Объяснение мирового роста заболеваемости РЩЖ обсуждается. Существуют разные мнения о влиянии факторов на частоту заболеваемости РЩЖ. Некоторые специалисты считают, что увеличение

числа новых случаев онкологических заболеваний связано с повышенной диагностической интенсивностью в сочетании с усилением медицинского наблюдения и доступом к медицинским услугам [65, 148, 231, 254]. «Более частое использование чувствительных диагностических процедур, включая ультразвуковое, допплеровское исследование и другие методы визуализации, а также определение биохимических маркеров увеличило обнаружение многих типов рака» [58, 70, 155, 156]. В частности, использование ультразвука способствовало выявлению небольших узлов щитовидной железы (только 40% узлов щитовидной железы размером менее 1,5 см в максимальном диаметре выявляются во время физического обследования) [ 7, 8, 113, 179]. Другие эксперты полагают, что: «истинное увеличение числа случаев связано с изменениями окружающей среды и образа жизни» [34, 136,164, 230]. Хорошо продемонстрированным фактором риска ДРЩЖ является воздействие внешнего излучения, которое также коррелирует с наличием перегруппировок RET/папиллярного рака [55, 234]. Причины глобального роста заболеваемости РЩЖ до сих пор неясны, факторы риска, скорее всего, многочисленные, и проблема заболеваемости РЩЖ имеет медицинское и социально-экономическое значение.

Показатели заболеваемости населения России злокачественными новообразованиями щитовидной железы за период 2009-2019 гг. демонстрируют, что среднегодовой темп прироста (оба пола) составил 4,41%, прирост (оба пола) - 58,22% («грубые» показатели на 100 000 населения) [14]. По данным статистики, число заболевших ДРЩЖ в России каждый год увеличивается чуть менее чем на 10 тыс. человек [14].

ДРЩЖ, на который приходится более 90% злокачественных новообразований щитовидной железы, включает папиллярный и фолликулярный виды. Основная доля злокачественных образований щитовидной железы приходится на папиллярный рак, примерно 90% [46, 67, 71, 72]. Фолликулярный РЩЖ диагностируется примерно у 5-20% заболевших [54].

Долгосрочный прогноз при ДРЩЖ хороший, выживаемость больных составляет 92-98% при 10-летнем наблюдении [72, 128]. Невзирая на общий хороший прогноз у 5-20% пациентов развиваются местные или региональные рецидивы, требующие дальнейшего лечения, а у 10-15% развиваются отдаленные метастазы [146, 112]. Несмотря на неуклонный рост заболеваемости, смертность от РЩЖ стабильна и годовой уровень составляет примерно 0,5 случая на 100 000 человек, как среди мужчин, так и среди женщин [247], не увеличиваются показатели выявляемых агрессивных форм РЩЖ [121], хотя риск местного рецидива высок [243].

Что касается гендерных различий, то РЩЖ чаще наблюдается у женщин. Среди женщин заболеваемость в 4 раза выше, чем среди мужчин, причем в разных странах наблюдается сходная картина. Самые высокие показатели (>25 случаев на 100 000 женщин) наблюдались в Республике Корея, Израиле, Канаде, Соединенных Штатах, Италии, Франции, Турции, Коста-Рике, Бразилии и Эквадоре [239]. «Показатели статистики свидетельствуют, что у женщин РЩЖ занимает 5-е место среди онкологических заболеваний» [257, 220].

Существуют данные, что у мужчин РЩЖ имеет более агрессивное течение [63]. ДРЩЖ у женщин встречается в 2-4 раза чаще, относительно мужчин [27, 62, 240, 254]. У женщин заболеваемость РЩЖ наблюдается во всех возрастных группах, но особенно часто в возрасте от 40 до 49 лет, данная категория является группой самого высокого риска и, по мнению авторов, должна быть онконастороженность к этой группе населения, особенно в йододефицитном регионе [5, 62, 104, 217, 230, 233]. В Италии это второй по частоте рак у женщин до 45 лет [153, 257]. В США среди пациентов с РЩЖ большинство пациентов - в возрасте около 45 лет [122]. Среди женского населения Китая самый быстрый рост заболеваемости наблюдается у женщин детородного возраста, что согласуется с данными других стран [156]. Исследователи обратили внимание, что заболеваемость РЩЖ у женщин быстро увеличивается с возрастом до 45 лет. Однако быстро

снижается после 60-летнего возраста, что может указывать на то, что уровни эстрогена играют роль в развитии заболевания у женщин [154, 248].

Доля РЩЖ в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями среди женского населения России в 2019 г. составила 3,4%, среди них 13,6% - молодые женщины [14].

Максимальные показатели заболеваемости регистрировались среди мужского населения в возрасте 65-69 лет (8,3 на 100 тыс. населения), среди женщин - в возрасте 55-64 года (27,3 на 100 тыс. населения). На территориях Российской Федерации в гендерном аспекте отмечается варьирование показателей заболеваемости. Как среди мужского, так и среди женского населения максимальные показатели заболеваемости регистрируются в Северо-Западном и Сибирском федеральных округах, а ниже среднероссийских - в Приволжском и Северо-Кавказском [10]. Средний возраст постановки диагноза РЩЖ для женщин составляет 49 лет и 55-59 лет для мужчин, для папиллярных опухолей - 40-45 лет и 50-55 лет - для фолликулярных опухолей [121]. «Согласно данным статистики, пик по заболеваемости приходится на возраст 50-60 лет. Таким образом, заболеванию подвержены люди трудоспособного возраста, что делает эту проблему медицинской и социально значимой» [14]. Приведенные в литературе результаты исследований позволяют сделать вывод, что в ближайшее время не следует ожидать заметного уменьшения заболеваемости РЩЖ.

Пациентам с установленным диагнозом рекомендовано хирургическое лечение в необходимом объеме [2, 37, 110, 115]. Хирургия - это стратегия первой линии лечения различных подтипов РЩЖ. Но существуют значительные разногласия относительно объема хирургического вмешательства на щитовидной железе при первичной операции по поводу ДРЩЖ [116, 243]. Это осложняется отсутствием рандомизированных проспективных исследований, которые могли бы помочь в выборе оптимального объема оперативного вмешательства. За последние годы

возросло количество показаний к выполнению органосохраняющих операций.

Клиническая значимость тиреоидэктомии признана у пациентов из группы высокого риска и при запущенном заболевании [111]. По мнению R.M. ^Ик (2018) тиреоидэктомия должна быть рекомендована при ДРЩЖ с первичными опухолями более 1 см, поскольку полное удаление щитовидной железы может улучшить выживаемость, уменьшить рецидивы, позволить использование терапии радиоактивным йодом, облегчает послеоперационное ведение больных [249]. Авторы отмечают, что повышенный риск хирургических осложнений, связанных с тиреоидэктомией, можно свести к минимуму, если процедура проводится опытными хирургами [75].

Лечение ДРЩЖ включает не только тиреоидэктомию, но и терапию радиоактивным йодом (РЙТ) для абляции остаточной ткани щитовидной железы и накапливающих радиоактивный йод очагов опухоли. Успешность этого лечения зависит от накопления радиоактивного йода в метастазах [75, 111, 253]. «РЙТ заболеваний щитовидной железы основана на механизме активного транспорта Ы31 из крови посредством натрий-йодного симпортера (НЙС) в фолликулярный эпителий щитовидной железы, накоплении его в фолликулах в связанном с тиреоглобулином виде и секреции с эффективным периодом полувыведения в несколько дней» [45]. «РЙТ оказывает положительное влияние на общую и безрецидивную выживаемость в группе пациентов промежуточного и высокого риска, поскольку достоверно уменьшает вероятность прогрессирования заболевания и увеличивает выживаемость» [47, 107]. Назначение РЙТ необходимо пациентам из группы высокого риска. Широкое применение послеоперационной РЙТ обуславливает большой интерес исследователей к вопросу влияния уровня экспрессии НЙС на риск рецидива высокодифференцированного рака щитовидной железы (ВДРЩЖ). По мнению исследователей, данный показатель может являться достаточно достоверным параметром для определения чувствительности РЩЖ к РЙТ. В

исследовании S. Wei и соавт. (2013), показано, что при склонных к рецидивированию после РЙТ агрессивных формах папиллярного РЩЖ отмечается существенное снижение экспрессии НЙС, что может обуславливать необходимость в использовании больших доз I-131 для улучшения прогноза [175].

Заместительная терапия направлена на коррекцию послеоперационного гипотиреоза, супрессивная терапия левотироксином также широко используется для длительного лечения ДРЩЖ и направлена на подавление ТТГ-зависимого роста остаточных опухолевых клеток [11, 135]. Мультимодальный терапевтический подход адаптирован для достижения оптимального лечения ДРЩЖ. В исследовании A.S. Alzahrani и соавт. (2021) показано, что у больных ДРЩЖ возраст и метастазы в лимфатических узлах являются сильными предикторами неполного ответа на терапию [118]. В отдельных случаях рекомендуется дистанционная лучевая терапия [68, 127].

Химиотерапия отличается высокой токсичностью и малой эффективностью [24, 219]. Результаты применения химиопрепаратов не позволяют рекомендовать их в качестве терапии выбора [28].

По данным исследований большинство пациентов проходят лечение РЙТ с 40% вероятностью достижения полного и стойкого ответа [40, 50]. Однако оставшиеся 60% демонстрируют первичную или приобретенную резистентность к терапии радиоактивным йодом, что требует дополнительных вариантов лечения [57, 125]. У 25-66% пациентов с ВДРЩЖ с отдаленными метастазами развивается их частичная или полная резистентность к РЙТ [17, 22]. В последнее десятилетие были широко изучены молекулярные механизмы, способствующие развитию и прогрессированию РЩЖ. Это привело к лучшему пониманию онкогенеза опухолей и к идентификации новых терапевтических мишеней [187]. В последние годы для йодорезистентных опухолей были разработаны многоцелевые ингибиторы тирозинкиназы (сорафениб и ленватиниб), которые представляют собой относительно новый подход к системной

терапии в случаях радиойодрезистентности. В настоящее время препараты доступны для лечения ДРЩЖ [38, 166, 186]. Системная таргетная терапия РЩЖ ингибиторами тирозинкиназы (TKI) рекомендуется при неэффективности РЙТ и доказанном прогрессировании опухоли в течение 3-12 мес. согласно критериям RECIST 1.1 с целью увеличения выживаемости пациентов [11].

Рецепторы тирозинкиназы представляют собой трансмембранные белки, которые опосредуют выживание и пролиферацию клеток [192]. В случае мутации они могут вызывать неконтролируемую пролиферацию клеток, дедифференцировку и снижение апоптоза. Во множестве водительских мутаций клинически важную группу составляют таргетируемые мутации [203]. Большая часть ДРЩЖ демонстрирует, по крайней мере, одну мутацию RAF, RET или парного гена бокса 8 (PAX8) / гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом (PPARy), что делает их мишенями для терапии TKI. Кроме того, TKI блокируют рецепторы фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [12, 42, 96, 170]. TKI являются новыми эффективными средствами лечения ДРЩЖ. Сорафениб и ленватиниб были одобрены после плодотворных многоцентровых исследований фазы III (DECISION и SELECT соответственно) (Sorafenib in radioactive, Lenvatinib versus placebo), которые показали значительно улучшенную выживаемость без прогрессирования среди пациентов ДРЩЖ, резистентным к терапии радиоактивным йодом [133, 171, 223].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гарипов Карим Альбертович, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Апоптоз и аутофагия в клетках гепатокарциномы, индуцированные различными формами солей лития / Бгатова Н.П., Коненков В.И., Макарова В.В. [и др.] // Цитология. - 2017. - № 59 (3). - С. 178-184.

2. Афанасьева, З.А. Клинико-морфологические особенности полинеоплазий с поражением щитовидной железы / З.А. Афанасьева, С.Ф. Бакунин, С.В. Петров // Медицинский альманах. - 2010. - № 3. - С. 66-70.

3. Белушкина, Н.Н. Клеточная гибель и особенности её регуляции в опухолевых клетках / Белушкина Н.Н., Хомякова Т.И., Хомяков Ю.Н. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2009. - № 95 (10). - С. 1093-1107.

4. Борискова, М.Е. Влияние молекулярно-генетического профиля высокодифференцированного рака щитовидной железы на хирургическую тактику: автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук: специальность 14.01.12; 14.01.17 / Борискова Марина Евгеньевна. - Санкт-Петербург, 2019. - 47 с.

5. Валдина, Е.А. Заболевания щитовидной железы: руководство / Валдина Е.А. - 3-е изд. - Санкт-Петербург: Питер, 2006. - 368 с.

6. Варга, О.Ю. Апоптоз: понятие, механизмы реализации, значение / Варга О.Ю., Рябков В.А. // Экология человека. - 2006. - № 7. - С. 28-32.

7. Возможности дооперационной диагностики йодрезистентности регионарных местастазов дифференцированного рака щитовидной железы / Солодкий В.А., Каприн А.Д., Иванов С.А. [и др.] // Вопросы онкологии. -2019. - Т. 65, № 1. - С. 83-87.

8. Возможности ультразвукового метода исследования в ранней диагностике рака щитовидной железы / Шулутко А.М., Семиков В.И., Паталова А.Р. [и др.] // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. - 2017. - Т. 176, № 2. - С. 38-44.

9. Гарипов, К.А. Роль апоптоза в формировании радиойодрезистентности при дифференцированном раке щитовидной железы / Гарипов К.А., Афанасьева З.А., Гафиуллина А.Д. // Вестник Авиценны. - 2020. - Т. 22, № 2. - С. 301-310.

10. Гендерные и возрастные особенности заболеваемости раком щитовидной железы / С.Н. Пузин, Г.Э. Погосян, М.А. Шургая [и др.] // Проблемы социальной гигиены, здравоохранения и истории медицины. -2020. - Т. 28, № 5. - С. 928-933.

11. Дифференцированный рак щитовидной железы / Д.Г. Бельцевич, А.М. Мудунов, В.Э. Ванушко [и др.] // Современная онкология. - 2020. - Т. 22, № 4. - С. 30-44.

12. Дифференцированный рак щитовидной железы: гистологические особенности, молекулярные аспекты и возможности таргетной терапии / Мурашко Р.А., Шатохина А.С., Стукань А.И., Дулина Е.В. // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. -2017. - № 4-2. - С. 350-353.

13. Животовский, Б.Д. Смерть ради жизни, или терапевтический потенциал «клеточного самоубийства» / Животовский Б.Д. // Наука из первых рук. -2017. - № 73 (1). - С. 50-57.

14. Злокачественные новообразования в России в 2019 году: заболеваемость и смертность; под редакцией: Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О.. - Москва, 2017.

15. Иванов, А.А. Мутация BRAF V600E при папиллярном раке щитовидной железы, клинико-морфологические параллели и прогноз / Иванов А.А., Авдалян А.М., Гервальд В.Я. [и др.] // Российский онкологический журнал. -2017. - Т. 22, № 1. - С. 15-20.

16. Идиатуллин, Р.М. Эпидемиологическая характеристика новообразований щитовидной железы в развитом промышленном регионе / Идиатуллин Р.М., Стяжкина С.Н. // Сибирский онкологический журнал. -2020. - Т. 19, № 5. - С. 15-20.

17. Изучение особенностей экспрессии натрий-йодного симпортера, тиреоглобулина и глюкозотранспортера-1 при высокодифференцированном раке щитовидной железы / Фарафонова У.В., Рамазанова Э.А., Быков М.А. [и др.] // Белые ночи - 2018: материалы IV Петербургского международного онкологического форума: тезисы. - Санкт-Петербург, 2018. - С. 11.

18. Йодрезистентный рак щитовидной железы: патогенез и подходы к лечению / Авилов О.Н., Солодкий В.А., Фомин Д.К., Измайлов Т.Р. // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. - 2017. - Т. 17, № 4. - С. 2.

19. К вопросу о таргетной терапии онкологических патологий / Кумыкова З.Ю., Аджиева А.Х., Дадова А.А. [и др.] // Успехи современной науки и образования. - 2016. - № 1 (8). - С. 158-164.

20. Качко, В.А. Прогностическое значение тестирования соматических мутаций и различных методов лечения при высокодифференцированном раке щитовидной железы низкого риска / Качко В.А., Ванушко В.Э., Платонова Н.М. // Эндокринная хирургия. - 2019. - Т. 13, № 2. - С. 75-88.

21. Киназа MTOR: регуляция, роль в поддержании клеточного гомеостаза, развитии опухолей и старении / А.А. Пархитько, О.О. Фаворова, Д.И. Хабибуллин [и др.] // Биохимия. - 2014. - Т. 79, № 2. - С. 128-143.

22. Клинические и молекулярно-генетические факторы прогноза высокодифференцированного рака щитовидной железы / Качко В.В., Платонова Н.М., Ванушко В.Э., Зарецкий А.Р. // Инновационные технологии в эндокринологии: сборник тезисов III Всероссийского эндокринологического конгресса с международным участием. - Москва, 2017. - С. 348.

23. Клинические наблюдения эффективности терапии метастатического радиойодрефрактерного высокодифференцированного рака щитовидной железы мультикиназными ингибиторами / Поляков А.П., Мордовский А.В., Никифорович П.А. [и др.] // Эндокринная хирургия. - 2018. - Т. 12, № 2. - С. 81-88.

24. Лечение токсических побочных эффектов у пациентов с распространенным медуллярным раком щитовидной железы / Brose M.S., Bible K.C., Chow L.Q.M. [et al.] // Опухоли головы и шеи. - 2019. - № 9 (1). -С. 51-67.

25. Маньковская, С.В Клинико-морфологические особенности папиллярного рака щитовидной железы при наличии мутации в "Горячей точке" 15 экзона гена BRAF / Маньковская С.В., Фридман М.В. // Молекулярная диагностика 2017: сборник трудов IX Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Москва, 2017. - С. 190-191.

26. Маркеры апоптоза и пролиферации у больных с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы / Цыган В.Н., Казаков С.П., Заботина Т.Н., Кушлинский Н.Е. // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2010. - № 4. - С. 197-204.

27. Мерабишвили, В.М. Злокачественные новообразования щитовидной железы в Санкт-Петербурге. Заболеваемость, смертность, достоверность учета, погодичная летальность и выживаемость больных / Мерабишвили В.М. // Вопросы онкологии. - 2020. - Т. 66, № 5. - С. 479-488.

28. Молекулярно-генетические маркеры таргетной химиотерапии низкодифференцированного рака щитовидной железы / Цыганов М.М., Ибрагимова М.К., Дерюшева И.В. [и др.] // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2018. - Т. 81, № 5. - С. 37-42.

29. Мутация BRAF V600E при папиллярном раке щитовидной железы, клинико-морфологические параллели и прогноз / Иванов А.А., Авдалян А.М., Гервальд В.Я. [и др.] // Российский онкологический журнал. - 2017. -Т. 22, № 1. - С. 15-20.

30. Навроцки, С.Т. Способы лечения рака с применением ингибитора аутофагии на основе тиоксантона / Навроцки С.Т., Кэрью Д.С., Редди Г. Патент № 2627588 Российская Федерация. Заявка № 2012135396 от 08.03.2011: опубл. 09.08.2017.

31. NA+/I- симпортер (nis): структура, функции, экспрессия в норме и опухолях / Джикия Е.Л., Авилов О.Н., Киселева Я.Ю. [и др.] // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. - 2018. - Т. 18, № 1. - С. 3.

32. Нечаева, О.А. Дифференцированный рак щитовидной железы: современные подходы к диагностике, терапии и динамическому наблюдению / Нечаева О.А., Бавыкина Л.Г., Древаль А.В. // Русский медицинский журнал. - 2016. - № 1. - С. 9-12.

33. Нижегородова, К.С. Резистентность к радиойодтерапии дифференцированного рака щитовидной железы / Нижегородова К.С., Румянцев П.О., Трошина Е.А. // Инновационные технологии в эндокринологии: сборник тезисов III Всероссийского эндокринологического конгресса с международным участием. - Москва, 2017. - С. 412.

34. Николаева, И.С. Генетические и экологические факторы рака щитовидной железы / Николаева И.С., Радкевич Л.А. // Norwegian journal of development of the international science. - 2019. - № 27-1. - С. 42-45.

35. О состоянии аутофагии и апоптоза у больных йодрезистентным дифференцированным раком щитовидной железы / Гарипов К.А., Афанасьева З.А., Абрамова З.И., Семаков Г.П. // Белые ночи - 2019: материалы V Петербургского международного онкологического форума: тезисы. - Санкт-Петербург, 2019. - С. 147-148.

36. О состоянии аутофагии у больных йодрефрактерным дифференцированным раком щитовидной железы на этапе таргетной терапии / Гарипов К.А., Афанасьева З.А., Абрамова З.И. [и др.] // Новые концепции механизмов воспаления, аутоиммунного ответа и развития опухоли: материалы VI международной научно-практической конференции. - Казань, 2019. - С. 17-19.

37. Обоснование возможности использования стимулированного тиреоглобулина как дополнительного критерия для определения целесообразности радиойодтерапии дифференцированного рака щитовидной

железы / Паламарчук В.А., Товкай А.А., Куц В.В. [и др.] // Кишчна ендокринолопя та ендокринна хiрургiя. - 2019. - № 4. - С. 14-21.

38. Опыт применения таргетной терапии у больных с радиойодрезистентными формами рака щитовидной железы в Челябинском областном клиническом центре онкологии и ядерной медицины / Васильева Е.Б., Важенин А.В., Гелиашвили Т.М. [и др.] // Опухоли головы и шеи. -2018. - № 1. - С. 24-27.

39. Особенности клинической картины папиллярного рака щитовидной железы с мутацией BRAF V600E / Никифорович П.А., Ребрикова И.В., Куценко И.И. [и др.] // Актуальные вопросы фундаментальной и клинической онкологии: сборник материалов XII Всероссийской конференции молодых ученых-онкологов, посвящ. памяти академика РАМН Н.В. Васильева. -Томск, 2017. - С. 91-92.

40. Оценка эффективности радиойодтерапии у больных йод-рефрактерным раком щитовидной железы по уровню тиреоглобулина в сыворотке крови / Северская Н.В., Чеботарева И.В., Гарбузов П.И. [и др.] // Радиация и организм: материалы научно-практической конференции. - Обнинск, 2015. -С. 126.

41. Парахонский, А.П. Взаимовлияние аутофагии и апоптоза в опухолевых клетках / Парахонский А.П. // Заметки учёного. - 2016. - № 6. - С. 54-58.

42. Переводчикова, Н.И. Таргетные препараты и их место в современной терапии опухолевых заболеваний / Переводчикова Н.И. // Клиническая онкогематология. - 2009. - № 4. - С. 367-373.

43. Поиск маркеров молекулярной диагностики для оптимизации хирургической тактики при заболеваниях щитовидной железы / Зима Д.В., Безруков О.Ф., Зяблицкая Е.Ю. [и др.] // Таврический медико-биологический вестник. - 2020. - Т. 23, № 3. - С. 14-20.

44. Прогностическое значение экспрессии натрий-йодного симпортера для высокодифференцированного рака щитовидной железы / Семенов Д.Ю.,

Борискова М.Е., Фарафонова У.В., Грозов Р.В. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2015. - Т. 11, № 1. - С. 50-58.

45. Радиойодтерапия рака щитовидной железы / Гарбузов П.И., Дроздовский Б.Я., Родичев А.А. [и др.] // Практическая онкология. - 2007. -Т. 8, № 1. - С. 42-45.

46. Рак щитовидной железы: ретроспективный анализ прооперированных пациентов (опыт одного центра) / Рогова М.О., Мартиросян Н.С., Трухина Л.В. [и др.] // Медицинский совет. - 2020. - № 9. - С. 283-288.

47. Рак щитовидной железы: современные подходы к диагностике и лечению / Румянцев П.О., Ильин А.А., Румянцева У.В., Саенко В.А. -Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009.

48. Результаты лечения больных с диагностированными регионарными метастазами дифференцированного рака щитовидной железы / Авилов О.Н., Солодкий В.А., Каприн А.Д. [и др.] // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. - 2018. - Т. 18, № 2. - С. 2.

49. Роль аутофагии в развитии опухолей щитовидной железы, связь с активацией AKT/M-TOR сигнального пути / Спирина Л.В., Чижевская С.Ю., Кондакова И.В., Тарасенко Н.В. // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2019. - Т. 15, № 3. - С. 110-117.

50. Романов, И.С. Возможности современной химиотерапии высокодифференцированного рака щитовидной железы / Романов И.С. // Фарматека. - 2014. - № 8. - С. 8-12.

51. Рябая, О.О. Взаимодействие аутофагии и эпителиально-мезенхимального перехода в развитии опухолевой прогрессии / Рябая О.О., Прокофьева А.А. // Успехи молекулярной онкологии. - 2020. - Т. 7, № 2. - С. 8-19.

52. Рябая, О.О. Роль аутофагии в механизмах гибели опухолевых клеток / Рябая О.О., Егорова А.В., Степанова Е.В. // Успехи современной биологии. -2015. - Т. 135, № 2. - С. 177-188.

53. Сазонов, М.Е. Исследование экспрессии иммуногистохимических маркеров апоптозаи пролиферации в тканях фоликулярных неоплазий щитовидной железы / Сазонов М.Е., Корчагин Е.П., Гойденко Н.И. // Международный эндокринологический журнал. - 2017. - Т. 13, № 8. - С. 541-545.

54. Семейный дифференцированный рак щитовидной железы / Румянцева У.В., Ильин А.А., Румянцев П.О. [и др.] // Вопросы онкологии. - 2006. - Т. 52, № 1. - С. 42-46.

55. Сидоров, Д.Б. Дифференцированный рак щитовидной железы: некоторые аспекты диагностики, лечения, реабилитации / Сидоров Д.Б., Забелин М.В., Анфилов С.В. // Врач скорой помощи. - 2013. - № 3. - С. 6569.

56. Сидорова, И.С. Роль апоптоза и клеточной пролиферации в патогенезе гладкомышечных опухолей матки / Сидорова И.С., Рыжова О.В., Репин А.Б. // Российский медико-биологический вестник им. И.П. Павлова. - 2001. - № 3-4. - С. 26-31.

57. Современные возможности лечения дифференцированного рака щитовидной железы, резистентного к терапии радиоактивным йодом: резолюция по итогам Экспертного совета / П.О. Румянцев, В.А. Горбунова, С.О. Подвязников [и др.] // Современная онкология.—2016.—Т. 18, № 3.— С.48—51.

58. Современные тренды оптимизации диагностики рака щитовидной железы / Ларин А.С., Черенько С.М., Крушинская З.Г. [и др.] // Кшшчна ендокринолопя та ендокринна хiрургiя. - 2017. - № 2 (58). - С. 19-28.

59. Современный взгляд на механизмы и классификацию клеточной гибели / Дворяшина И.А., Великородная Ю.И., Почепцов А.Я., Фёдорова О.В. // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. -2016. - № 3 (59). - С. 137-139.

60. Спирина, Л.В. Экспрессия транскрипционных, ростовых факторов и компонентовАКТ/m-TOR сигнального пути в ткани папиллярного

ракащитовидной железы / Спирина Л.В., Чижевская С.Ю., Кондакова И.В. // Проблемы эндокринологии. - 2018. -Т. 64, № 4. - С. 208-215.

61. Сравнительный анализ клеток с комбинированными маркерами апоптоза и пролиферации в образцах тканей щитовидной железы при раке, аденоме и аутоиммунных заболеваниях / Казаков С.П., Заботина Т.Н., Короткова О.В., Кушлинский Н.Е. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2010. - Т. 150, № 10. - С. 427-432.

62. Стяжкина, С.Н. Опухоли щитовидной железы в йододефицитном регионе / Стяжкина С.Н., Идиатуллин Р.М. // Пермский медицинский журнал. - 2019. - Т. 36, № 5. - С. 58-64.

63. Стяжкина, С.Н. Рак щитовидной железы на фоне узлового зоба у мужчин / Стяжкина С.Н., Колесникова Е.Т., Люкина А.Н. // Наука через призму времени. - 2018. - № 5. - С. 223-225.

64. Таргетная терапия дифференцированного рака щитовидной железы / К.И. Мишин, П.Б. Зотов, А.И. Фадеева, Е.А. Шмальц // Академический журнал Западной Сибири. - 2020. - Т. 16, № 2. - С. 43-44.

65. Тимофеева, Л.А. Опыт применения современных методов лучевой визуализации в ранней диагностике рака щитовидной железы по Чувашской Республике / Тимофеева Л.А., Алешина Т.Н. // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 1. - С. 33.

66. Чертовикова, Л.Н. Эпидемиология рака щитовидной железы в России и Тюменской области за 2008-2018 / Чертовикова Л.Н., Кадушкин А.В., Петров Е.Б. // Неделя молодежной науки - 2020: материалы Всероссийского научного форума с международным участием, посвящ. 75-летию победы в Великой Отечественной войне. - Санкт-Петербург, 2020. - С. 254-255.

67. A birth cohort analysis of the incidence of papillary thyroid Cancer in the United States, 1973-2004 / Zhu C., Zheng T., Aschebrook-Kilfoy B. [et al.] // Thyroid. - 2009. - Vol. 19, № 10. - Р. 1061-1066.

68. ACR appropriateness criteria spinal bone metastases. Expert panel on radiation oncology-bone metastases / Lo S.S., Lutz S.T., Chang E.L. [et al.] // J. Palliat. Med. - 2013. - Vol. 16, № 1. - P. 9-19.

69. Advanced radioiodine-refractory differentiated thyroid cancer: the sodium iodide symporter and other emerging therapeutic targets / Spitzweg C., Bible K.C., Hofbauer L.C., Morris J.C. // The lancet diabetes & endocrinology. - 2014. - Vol. 10, № 2. - C. 830-842.

70. Advanced ultrasound application - impact on presurgical risk stratification of the thyroid nodules / Stoian D., Ivan V., Sporea I. [et al.] // Ther. Clin. Risk. Manag. - 2020. - Vol. 21. - P. 21-30.

71. Agate, L. New and old knowledge on differentiated thyroid cancer epidemiology and risk factors / Agate L., Lorusso L., Elisei R. // J. Endocrinol. Invest. - 2012. - Vol. 35, Suppl. 6. - P. 3-9.

72. American thyroid association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer / Haugen B.R.M., Alexander E.K., Bible K.C. [et al.] // Thyroid. - 2016. - Vol. 26. - P. 1-133.

73. Apatinib promotes autophagy and apoptosis through VEGFR-2/STAT3/BCL-2 signaling in osteosarcoma / Liu K, Tingting R., Yi H. [et al.] // Cell. Death. Dis. -2017. - № 8:e3015.

74. Apatinib-induced protective autophagy and apoptosis through the AKT-mTOR pathway in anaplastic thyroid cancer / Feng H., Cheng X., Kuang J. [et al.] // Cell. Death. Dis. - 2018. - Vol. 9 (10). -P. 1030.

75. Application of the new American thyroid association guidelines leads to a substantial rate of completion total thyroidectomy to enable adjuvant radioactive iodine / Kluijfhout W.P., Pasternak J.D., Drake F.T. [et al.] // Surgery. - 2017. -Vol. 161. - P. 127-133.

76. Appraisal of radioiodine refractory thyroid cancer: advances and challenges / Liu H., Yang D., Li L. [et al.] // Am. J. Cancer. Res. - 2020. - Vol. 10, № 7. - P. 1923-1936.

77. Appraising the holistic value of lenvatinib for radio-iodine refractory differentiated thyroid cancer: A multi-country study applying pragmatic MCDA / Wagner M., Khoury H., Bennetts L. [et al.] // BMC Cancer. - 2017. - Vol. 17 (1). -P. 272. Available from. - URL:https://doi.org/10.1186/s12885-017-3258-9.

78. Association between BRAF V600E mutation and mortality in patients with papillary thyroid cancer / Xing M., Alzahrani A.S., Carson K.A. [et al.] // JAMA. -2013. - Vol. 309 (14). -P. 1493-1501.

79. Autophagic activation potentiates the antiproliferative effects of tyrosine kinase inhibitors in medullary thyroid cancer / Lin C.I., Whang E.E., Lorch J.H., Ruan D.T. // Surgery. - 2012. - Vol. 152 (6). -P. 1142-1149.

80. Autophagy activity is associated with membranous sodium iodide symporter expression and clinical response to radioiodine therapy in non-medullary thyroid cancer / Plantinga T.S., Tesselaar M.H., Morreau H. [et al.] // Autophagy. - 2016. -Vol. 12 (7). - P. 1195-1205.

81. Autophagy and multidrug resistance in cancer / Li Y.J., Lei Y.H., Yao N. [et al.] // Chin J. Cancer. - 2017. - Vol. 36 (1). -P. 52.

82. Autophagy as a target for anticancer therapy / Janku F., McConkey D.J., Hong D.S., Kurzrock R. // Nat. Rev. Clin oncol. - 2011. - № 8. -P. 528-539.

83. Autophagy in thyroid cancer: present knowledge and future perspectives / Netea-Maier R.T., Kluck V., Plantinga T.S., Smit J.W. // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2015. - Vol. 18, № 2. - P. 6-22.

84. Autophagy induction for the treatment of cancer / Pietrocola F., Pol J., Vacchelli E. [et al.] // Autophagy. - 2016. - Vol. 12. - P. 1962-1964.

85. Autophagy induction of reversine on human follicular thyroid cancer cells / Lu C.-H., Liu Y.-W., Hua S.-C. [et al.] // Biomed. Pharmacother. - 2012. - Vol. 66 (8). -P. 642-647.

86. Autophagy induction with RAD001 enhances chemosensitivity and radiosensitivity through Met inhibition in papillary thyroid cancer / Lin C.I., Whang E.E., Donner D.B [et al.] // Mol. Cancer. Res. - 2010. - Vol. 8 (9). -P. 1217-1226.

87. Autophagy inhibition enhances vorinostat-induced apoptosis via ubiquitinated protein accumulation / Carew J.S., Medina E.C., Esquivel J.A. [et al.] // J. Cell. Mol. Med. - 2010. - Vol. 14. - P. 2448-2459.

88. Autophagy modulation in human thyroid cancer cells following aloperine treatment / Yu H.I., Shen H.C., Chen S.H. [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - Vol. 20 (21). -P. 5315.

89. Autophagy promotes apoptosis of mesenchyal stem cells under inflammatory microenvironment / Dang S, Yu Z.-M., Zhang C.-Y. [et al.] // Stem. Cell. Res. Ther. - 2015. - № 6. - P. 247.

90. Autophagy, a novel target for chemotherapeutic intervention of thyroid cancer / Li L.C., Liu G.D., Zhang X.J., Li Y.B. // Cancer. Chemother. Pharmacol. - 2014.

- Vol. 73, № 3. - P. 439-449.

91. Autophagy: a new target for advanced papillary thyroid cancer therapy / Lin C.I., Whang E.E., Abramson M.A. [et al.] // Surgery. - 2009. - Vol. 146, № 6. - P. 1208-1214.

92. Autophagy: a potential target for thyroid cancer therapy (Review) / Yi H., Long B., Ye X. [et al.] // Mol. Clin. Oncol. - 2014. - Vol. 2 (5). -P. 661-665.

93. BAG 3 promoted starvation-induced apoptosis of thyroid cancer cells via attenuation of autophagy / Li S., Zhang H.Y., Wang T. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 99 (11). -P. 2298-2307.

94. Beclin 1 enhances proteasome inhibition-mediated cytotoxicity of thyroid cancer cells in macroautophagy- independent manner / Zhang H.Y., Du Z.X., Meng X. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol. 98, № 2. - P. 217226.

95. Berry, D.L. Growth arrest and autophagy are required for salivary gland cell degradation in drosophila / Berry D.L., Baehrecke E.H. // Cell. - 2007. - Vol. 131.

- P. 1137-1148.

96. Bible, K.C. Evolving molecularly targeted therapies for advancedstage thyroid cancers / Bible K.C., Ryder M. // Nat. Rev. Clin. Oncol. - 2016. - Vol. 13 (7). -P. 403-416.

97. BNIP3-mediated mitochondrial autophagy is independent of the mitochondrial permeability transition pore / Quinsay M.N., Thomas R.L., Lee Y., Gustafsson A.B. // Autophagy. - 2010. - № 6. - P. 855-862.

98. BRAF V600E and decreased NIS and TPO expression are associated with aggressiveness of a subgroup of papillary thyroid microcarcinoma / Bastos A.U., Oler G., Nozima B.H. [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2015. - Vol. 173, № 4. - P. 525-540.

99. BRAF-activated long non-coding RNA contributes to cell proliferation and activates autophagy in papillary thyroid carcinoma / Wang Y., Guo Q., Zhao Y. [et al.] // Oncol. Lett. - 2014. - № 8. - P. 1947-1952.

100. Broad targeting of resistance to apoptosis in cancer / Mohammad R.M., Muqbil I., Lowe L. [et al.] // Semin. Cancer. Biol. - 2015. - Vol. 35, Suppl. -P. 78-103.

101. Byun, S. Therapeutic implications of autophagy inducers in immunological disorders, infection, and cancer / Byun S., Lee E., Lee K.W. // Int. J.Mol. Sci. -2017. - Vol. 18 (9). -P. 1959.

102. Cadherin-6 promotes EMT and cancer metastasis by restraining autophagy / M. Gugnoni, V. Sancisi, G. [et al.] // Oncogene.—2017.—Vol. 36, № 5.—P.667— 677.

103. Cancer statistics, 2010, CA: A Cancer / Jemal A., Siegel R., Xu J., Ward E. // J. Clin. - 2010. - Vol. 60, № 5. - P. 277-300.

104. Candidate microRNAs as biomarkers of thyroid carcinoma: a systematic review, meta-analysis, and experimental validation / Hu Y., Wang H., Chen E. [et al.] // Cancer. Med. - 2016. - № 5. - P. 2602-2614.

105. Carcinoma of endocrine organs: results of the RARECARE project / van der Zwan J.M., Mallone S., van Dijk B. [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2012. - Vol. 48, № 13. - P. 1923-1931.

106. Castagna, M.G. Reappraisal of the indication for radioiodine thyroid ablation in differentiated thyroid cancer patients / Castagna M.G., Cantara S., Pacini F. // J. Endocrinol. Investig. - 2016. - Vol. 39, № 10. - P. 1087-1094.

107. Chang, H. Targeting autophagy to overcome drug resistance: further developments / Chang H, Zou Z. // J. Hematol. Oncol. - 2020. - Vol. 13 (1). -P. 159.

108. Chung, J.K. Radioiodine therapy in differentiated thyroid cancer: the first targeted therapy in oncology / Chung J.K., Cheon G.J. // Endocrinol. Metab. -2014. - Vol. 29 (3). -P. 233-239.

109. Cibas, E.S. The 2017 Bethesda system for reporting thyroid cytopathology / Cibas E.S., Ali S.Z. // Thyroid. - 2017. - Vol. 27. - P. 1341-1346.

110. Classical V600E and other non-hotspot BRAF mutations in adult differentiated thyroid cancer / Murugan A.K., Qasem E., Al-Hindi H. [et al.] // J. Transl. Med. - 2016. - № 14. - P. 204.

111. Clinical management and outcome of papillary and follicular (differentiated) thyroid cancer presenting with distant metastasis at diagnosis / Sampson E., Brierley J.D., Le L.W. [et al.] // Cancer. - 2007. - Vol. 110. - P. 1451-1456.

112. Comparison between sonographic features and fine needle aspiration cytology with histopathology in the diagnosis of solitary thyroid nodule / De D., Dutta S., Tarafdar S. [et al.] // Indian. J. Endocrinol. Metab. - 2020. - Vol. 24, № 4. - P. 349-354.

113. Comprehensive analysis of the clinical significance and prospective molecular mechanisms of differentially expressed autophagy-related genes in thyroid cancer / Lin P., He Y., Wen D.Y. [et al.] // Int J Oncol. - 2018. - Vol. 53 (2). -P. 603-619.

114. Concordance of preoperative clinical stage with pathological stage in patients <45 years with well-differentiated thyroid cancer / Calcatera N.A., Lutfi W., Suman P. [et al.] // Endocr. Pract. - 2018. - Vol. 16. - P. 27-32.

115. Controversies in the management of low-risk differentiated thyroid cancer / Haymart M.R., Esfandiari N.H., Stang M.T., Sosa J.A. // Endocr. Rev. - 2017. -Vol. 38. - P. 351-378.

116. Correlation between genetic alterations and microscopic features, clinical manifestations, and prognostic characteristics of thyroid papillary carcinomas /

Adeniran A.J., Zhu Z., Gandhi M. [et al.] // Am. J. Surg. Pathol. - 2006. - Vol. 30, № 2. - P. 216-222.

117. Costamagna, E. The functional interaction between the paired domain transcription factor Pax8 and Smad3 is involved in transforming growth factor-ß repression of the sodium/iodide symporter gene / Costamagna E., García B., Santisteban P. // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279. - P. 3439-3446.

118. Course and predictive factors of incomplete response to therapy in low- and intermediate-risk thyroid cancer / Alzahrani A.S., Moria Y., Mukhtar N. [et al.] // J. Endocr .Soc. - 2020. - № 11. - P. 178.

119. Cowden syndrome-associated germline succinate dehydrogenase complex subunit D (SDHD) variants cause PTEN-mediated down-regulation of autophagy in thyroid cancer cells / Yu W., Ni Y., Saji M. [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2017.

- Vol. 26, № 7. - P. 1365-1375.

120. Davies, L. Current thyroid cancer trends in the United States / Davies L., Welch H.G. // Arch. Otolaryngology-head neck. Surgery. - 2014. - Vol. 140, № 4.

- P. 317-322.

121. Davies, L. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 19732002 / Davies L., Welch H.G. // Journal of the American medical association. -2006. - Vol. 295, № 18. - P. 2164-2167.

122. De la Fouchardière, C. Targeted treatments of radio-iodine refractory differentiated thyroid cancer / De la Fouchardière C. // Ann. Endocrinol. - 2015. -Vol. 76, Suppl. 1. -P. 34-39. Available from. -URL:https://doi.org/10.1016/S0003-4266(16)30012-9

123. Defective ciliogenesis in thyroid hürthle cell tumors is associated with increased autophagy / Lee J., Yi S., Kang Y.E. [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 29, № 7. - P. 79117-79130.

124. Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer / Schlumberger M., Brose M., Elisei R. [et al.] // Lancet. Diabetes. Endocrinol. - 2014. - № 2. - P. 356-358.

125. Degterev, A. A decade of caspases / Degterev A., Boyce M., Yuan J. // Oncogene. - 2003. - № 22. - P. 8543-8567.

126. Development of secondary anaemia in patients with differentiated thyroid cancer treated with radiotherapy / Radzishevska Ye.B., Radzishevska Ya.K., Kuksin M. [et al.] // Science & Healthcare. - 2020. - Vol. 22, № 2. - P. 66-71.

127. Definition and management of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer / M. Schlumberger, M. Brose, R. Elisei [et al.] // Lancet Diabetes Endocrinol. - 2014. - № 2. - P. 356-358.

128. Differentiated thyroid cancer patients more than 60 years old paradoxically show an increased life expectancy / Maier T.M., Schober O., Gerß J. [et al.] // J. Nucl. Med. - 2015. - Vol. 56. - P. 190-195.

129. Differentiated thyroid cancer-treatment: state of the art / Schmidbauer B., Menhart K., Hellwig D., Grosse J. // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18, № 6. - P. 1292.

130. Digitalislike compounds restore hNIS expression and iodide uptake capacity in anaplastic thyroid cancer / Tesselaar M.H., Crezee T., Schuurmans I. [et al.] // J. Nucl. Med. - 2018. - Vol. 59 (5). -P. 780-786.

131. Digoxin treatment reactivates in vivo radioactive iodide uptake and correlates with favorable clinical outcome in non-medullary thyroid cancer / Crezee T., Tesselaar M.H., Nagarajah J. [et al.] // Cell. Oncol. (Dordr). - 2021. - Feb 3. -DOI 10.1007/s13402-021-00588-y. Online ahead of print.

132. Effect of combined epigenetic treatments and ectopic NIS expression on undifferentiated thyroid cancer cells / Massimino M., Tirro E., Stella S. [et al.] // Anticancer Res. - 2018. - Vol. 38. - P. 6653-6662.

133. Effects and Role of Multikinase Inhibitors in Thyroid Cancer / Laursen R., Wehland M., Kopp S. [et al.] // Curr. Pharm. Des. - 2016. - Vol. 22. - P. 59155926.

134. Efficacy of posttreatment radioiodine scanning in patients with differentiated thyroid cancer / Na'ara S., Mahameed K., Amit M. [et al.] // Head Neck. - 2019. -Vol. 41. - P. 3235-3240.

135. Epidemiology and treatment of radioactive iodine-refractory differentiated thyroid cancer in the eu 5 / Nersesyan K., Robinson D., Wolfe G. [et al.]. - URL: http://www.kantarhealth.com/docs/publications-citations/nersesyan

136. Exposure to emissions from mount Etna (Sicily, Italy) and incidence of thyroid cancer: a geographic analysis / Boffetta P., Memeo L., Giuffrida D. [et al.] // Sci. Rep. - 2020. - Vol. 10. - P. 21298.

137. Expression of autophagy-associated proteins in papillary thyroid carcinoma / Yang M., Bai L., Yu W. [et al.] // Oncol. Lett. - 2017. - Vol. 14 (1). -P. 411-415.

138. Expression of the Na+/I - symporter gene in human thyroid tumors: a comparison study with other thyroid-specific genes / Lazar V., Bidart J.M., Caillou B. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1999. - Vol. 84, № 9. - P. 3228-3324.

139. Expression of the sodium iodide symporter and thyroglobulin genes are reduced in papillary thyroid cancer / Ringel M.D., Anderson J., Souza S.L. [et al.] // Mod. Pathol. - 2001. - Vol. 14, № 4. - P. 289-296.

140. FAM129A regulates autophagy in thyroid carcinomas in an oncogene-dependent manner / Nozima B.H., Mendes T.B., Pereira G.J. [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. - 2019. - Vol. 26 (1). -P. 227-238.

141. Filetti, S. Sodium/iodide symporter: a key transport system in thyroid cancer cell metabolism / Filetti S. // Eur. J. Endocrinol. - 1999. - Vol. 141, № 5. - P. 443457.

142. Genetic alterations and their relationship in the phosphate idylinositol 3-kinase/Akt pathway in thyroid cancer / Hou P., Liu D., Shan Y. [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2007. - Vol. 13 (4). -P. 1161-1170.

143. Gillanders, S.L. Prognostic markers in well differentiated papillary and follicular thyroid cancer (WDTC) / Gillanders S.L., O'Neill J.P. // Eur. J. Surg. Oncol. - 2018. - Vol. 44. - P. 286-296.

144. Grasso, D. Macroautophagy and the oncogene-induced senescence / Grasso D., Vaccaro M.I. // Front-endocrinol (Lausanne). - 2014. - № 5. - P. 157.

145. Guertin, D.A. Defining the role of mTOR in cancer / D.A. Guertin, D.M. Sabatini // Cancer. Cell. - 2007. - № 12. - P. 9-22.

146. Guidelines for the management of thyroid cancer / Perros P., Boelaert K., Colley S. [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf). - 2014. - Vol. 81, Suppl. 1. - P. 1-122.

147. Guo, J.Y. Autophagy-mediated tumor promotion / Guo J.Y., Xia B., White E. // Cell. - P. 2013. - Vol. 155. - P. 1216-1219.

148. Heavy metals in the volcanic environment and thyroid cancer / Vigneri R., Malandrino P., Giani F. [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. - 2017. - Vol. 457. - P. 73-80.

149. High prevalence of BRAF mutations in thyroid cancer: genetic evidence for constitutive activation of the RET/PTC-RAS-BRAF signaling pathway in papillary thyroid carcinoma / Kimura E.T., Nikiforova M.N., Zhu Z. [et al.] // Cancer Res. -2003. - Vol. 63. - P. 1454-1457.

150. Histone deacetylation of NIS promoter underlies BRAF V600E-promoted NIS silencing in thyroid cancer / Zhang Z., Liu D., Murugan A.K. [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. - 2014. - Vol. 21. - P. 161-173.

151. HMGB1-mediated autophagy regulates sodium/iodide symporter protein degradation in thyroid cancer cells / Chai W., Ye F., Zeng L. [et al.] // J. Exp. Clin. Cancer. Res. - 2019. - Vol. 38 (1). -P. 325.

152. Hypoxia induces autophagic cell death in apoptosis competent cells through a mechanism involving BNIP3 / Azad M.B., Chen Y., Henson E.S. [et al.] // Autophagy. - 2008. - № 4. - P. 195-204.

153. Incidence of thyroid cancer in Italy, 1991-2005: time trends and age-period-cohort effects / dal Maso L., Lise M., Zambon P. [et al.] // Annals of Oncology. -2011. - Vol. 22, № 4. - P. 957-963.

154. Increased risk of papillary thyroid cancer related to hormonal factors in women / Wang P., Lv L., Qi F., Qiu F. // Tumour. Biol. - 2015. - Vol. 36, № 7. -P. 5127-5132.

155. Increasing incidence of thyroid cancer in Great Britain, 1976-2005: age-period-cohort analysis / McNally R.J.Q., Blakey K., James P.W. [et al.] // Eur. J. Epidemiol. - 2012. - Vol. 27, № 8. - P. 615-622.

156. Increasing thyroid cancer incidence in Canada, 1970-1996: time trends and age-period-cohort effects / Liu S., Semenciw R., Ugnat A.M., Mao Y. // Br. J. Cancer. - 2001. - Vol. 85, № 9. - P. 1335-1339.

157. Integrated genomic characterization of papillary thyroid carcinoma / Agrawal N., Akbani R., Aksoy B. [et al.] // Cell. - 2014. - Vol. 159. - P. 676-690.

158. Involvement of autophagy in the outcome of mitotic catastrophe / Sorokina I.V., Denisenko T.V., Tyurin-Kuzmin P.A. [et al.] // Scientific. Reports. - 2017. -Vol. 7. - P. 14571.

159. Iodide symporter gene expression in human thyroid tumors / Arturi F., Russo D., Schlumberger M. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83, № 7.

- P. 2493-2496.

160. IRF5 promotes the proliferation of human thyroid cancer cells / Massimino M., Vigneri P., Fallica M. [et al.] // Mol. Cancer. - 2012. - № 11. - P. 21.

161. Is BECLIN-1 Immunore activity more effective than HBME-1 in diagnosis of papillary thyroid cancer? / Ye§il C., Kandemir O., Haksever H., Dabakoglu T. // Acta. Chir. Belg. - 2015. - Vol. 115, № 4. - P. 299-305.

162. Jing, K. Why is autophagy important in human diseases? / Jing K., Lim K. // Exp. Mol. Med. - 2012. - Vol. 44. - P. 69-72.

163. Kim, H.M. Expression of autophagy-related proteins in different types of thyroid cancer / Kim H.M., Kim E.S., Koo J.S. // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18, № 3. - P. 56-59.

164. Kim, J. Geographic influences in the global rise of thyroid cancer / Kim J., Gosnell J.E., Roman S.A. // Nat. Rev. Endocrinol. - 2020. - Vol. 16 (1). -P. 17-29.

165. Kogai,T. Enhancement of sodium/iodide symporter expression in thyroid and breast cancer / Kogai T., Taki K., Brent G.A. // Endocr. Relat. Cancer. - 2006. -Vol. 13 (3). -P. 797-826.

166. Krajewska, J. Advances in small molecule therapy for treating metastatic thyroid cancer / Krajewska J., Gawlik T., Jarzab B. // Expert. Opin. Pharmacother.

- 2017. - Vol. 18. - P. 1049-1060.

167. Laplante, M. Mtor signaling in growth control and disease / Laplante M. Sabatini D.M. // Cell. - 2012. - Vol. 149. - P. 274-293.

168. LC3A-positive light microscopy detected patterns of autophagy and prognosis in operable breast carcinomas / Sivridis E., Koukourakis M.I., Zois C.E. [et al.] // Am. J. Pathol. - 2010. - Vol. 176. - P. 2477-2489.

169. Lee, J. Recent progress of genome study for anaplastic thyroid cancer/ Lee J., Hwang J.A., Lee E.K. // Genomics. Inform. - 2013. - № 11. - P. 68-75.

170. Lenvatinib and other tyrosine kinase inhibitors for the treatment of radioiodine refractory, advanced, and progressive thyroid cancer / Lorusso L., Pieruzzi L., Biagini A. [et al.] // Onco. Targets. Ther. - 2016. - Vol. 9. - P. 64676477.

171. Lenvatinib versus placebo in radioiodine-refractory thyroid cancer / Schlumberger M., Tahara M., Wirth L.J. [et al.] // New. Engl. J. Med. - 2015. -Vol. 372. - P. 621-630.

172. Li, X. Beclin 1 is highly expressed in papillary thyroid carcinoma and correlates with lymph node metastasis / Li X., Xu H., Ma H. // Acta. Chir. Belg. -2013. - Vol. 113, № 3. - P. 175-181.

173. Li, X. Overexpression of LC3 in papillary thyroid carcinomas and lymph node metastases / Li X., Lin X., Ma H. // Acta. Chir. Belg. - 2015. - Vol. 115, № 5. - P. 356-363.

174. Long-term outcome of 444 patients with distant metastases from papillary and follicular thyroid carcinoma: benefits and limits of radioiodine therapy / Durante C., Haddy N., Baudin E. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. -P. 2892-2899.

175. Low expression of sodium iodide symporter expression in aggressive variants of papillary thyroid carcinoma / Wei S., Gao M., Zhao C. [et al.] // Int. J. Clin. Oncol. - 2013. - Vol. 4. - P. 35-40.

176. LY294002 and rapamycin promote coxsackievirus-induced cytopathic effect and apoptosis via inhibition of PI3K/AKT/mTOR signaling pathway / Chen Z., Yang L., Liu Y. [et al.] // Mol. Cell. Biochem. - 2014. - Vol. 385. - P. 169-177.

177. Mattiuzzi, C. Current cancer epidemiology / C. Mattiuzzi, G. Lippi // J. Epidemiol. Glob. Health. - 2019. - Vol. 9, № 4. - P. 217-222.

178. Management of thyroid cancer: united kingdom national multidisciplinary guidelines / Mitchell A.L., Gandhi A., Scott-Coombes D. [et al.] // J. Laryngol. Otol. - 2016. - Vol. 130 (S2). - P. 150-160.

179. Mazzaferri, E.L. Managing thyroid microcarcinomas / Mazzaferri E.L. // Yonsei Medical Journal. - 2012. - Vol. 53, № 1. - P. 1-14.

180. MCL-1 is a stress sensor that regulates autophagy in a developmentally regulated manner / Germain M., Nguyen A.P., Le Grand J.N. [et al.] // EMBO J. -2011. - Vol. 30. - P. 395-407.

181. Methods for assessing autophagy and autophagic cell death / Tasdemir E., Galluzzi L., Maiuri M.C. [et al.] // Methods Mol Biol. - 2008. - Vol. 445. - P. 2976. Available from. - URL:https://doi.org/10.1007/978-1-59745-157-4_3

182. Micro RNA profiling of sporadic and hereditary medullary thyroid cancer identifies predictors of nodal metastasis, prognosis, and potential therapeutic targets / Abraham D., Jackson N., Gundara J.S. [et al.] // Clin. Cancer. Res. - 2011. - Vol. 17 (14). -P. 4772-4781.

183. Mitotane induces mitochondrial membrane depolarization and apoptosis in thyroid cancer cells / Bikas A., Jensen K., Patel A. [et al.] // Int. J. Oncol. - 2019. -Vol. 55 (1). -P. 7-20.

184. Mizushima, N. Methods in mammalian autophagy research / Mizushima N., Yoshimori T., Levine B. // Cell. - 2010. - Vol. 140. - P. 313-326.

185. Mizushima, N. The role of the Atg1/ULK1 complex in autophagy regulation / Mizushima, N. // Curr. Opin. Cell. Biol. - 2010. - Vol. 22(2). -P. 132-139.

186. Molecular alterations in thyroid cancer: from bench to clinical practice / Tirro E., Martorana F., Romano C. [et al.] // Genes (Basel). - 2019. - Vol. 10, № 9. - P. 709.

187. Molecular pathology of thyroid tumours of follicular cells: a review of genetic alterations and their clinicopathological relevance / Acquaviva G., Visani M., Repaci A. [et al.] // Histopathology. - 2018. - Vol. 72. - P. 6-31.

188. MTOR downregulates iodide uptake in thyrocytes / De Souza E.C., Padron A.S., Braga W.M. [et al.] // J. Endocrinol. - 2010. - Vol. 206, № 1. - P. 113-120.

189. Mutational profile of advanced primary and metastatic radioactive iodine-refractory thyroid cancers reveals distinct pathogenetic roles for BRAF, PIK3CA, and AKT1 / Ricarte-Filho J.C., Ryder M., Chitale D.A. [et al.] // Cancer Research.

- 2009. - № 11. - P. 4885-4893.

190. Narayanan, S. Current standards in treatment of radioiodine refractory thyroid cancer / Narayanan S., Colevas A.D. // Curr. Treat. Options. Oncol. - 2016. - Vol. 17, № 6. - P. 30.

191. Ndoye, A. Autophagy- An emerging target for melanoma therapy / Ndoye A, Weeraratna A.T. // F1000Res. - 2016. - Vol. 5:F1000

192. New targets and therapeutic approaches for endocrine malignancies / Fassnacht M., Kreissl M.C., Weismann D., Allolio B. // Pharmacol. Ther. - 2009.

- Vol. 123. - P. 117-141.

193. NIS expression in thyroid tumors, relation with prognosis clinic-pathological and molecular features / Tavares C., Coelho M.J., Eloy C. [et al.] // Endocr. Connect. - 2018. - Vol. 7, № 1. - P. P. 78-90.

194. Noncoding RNA blockade of autophagy is therapeutic in medullary thyroid cancer / Gundara J.S., Zhao J., Gill A.J. [et al.] // Cancer. Med. - 2015. - Vol. 4. -P. 174-182.

195. Nuclear factor-kappa B inhibition can enhance apoptosis of differentiated thyroid cancer cells induced by 131I / Meng Z., Lou S., Tan J. [et al.] // PLoS One.

- 2012. - Vol. 7 (3):e33597.

196. Obatoclax and lapatinib interact to induce toxic autophagy through NOXA / Tang Y., Hamed H.A., Cruickshanks N. [et al.] // Molecular pharmacology. -2012. - Vol. 81. - P. 527-540.

197. Obatoclax and LY3009120 efficiently overcome vemurafenib resistance in differentiated thyroid cancer / Wei W.J., Sun Z.K., Shen C.T. [et al.] // Theranostics. - 2017. - Vol. 7, № 4. - P. 987-1001.

198. Obatoclax induces Atg7-dependent autophagy independent of beclin-1 and BAX/BAK / McCoy F., Hurwitz J., McTavish N. [et al.] // Cell death & disease. -2010. - № 1:e108.

199. Obatoclax kills anaplastic thyroid cancer cells by inducing lysosome neutralization and necrosis / Champa D., Orlacchio A., Patel B. [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7 (23). -P. 34453-34471.

200. Overwhelming rapid metabolic and structural response to apatinib in radioiodine refractory differentiated thyroid cancer / Lin Y., Wang C., Gao W. [et al.] // Oncotarget. - 2017. - № 8. - P. 42252-42261.

201. Pathological processes and therapeutic advances in radioiodide refractory thyroid cancer / Tesselaar M.H., Smit J.W., Nagarajah J. [et al.] // J Mol Endocrinol. - 2017. - Vol. 59 (4). - P. 141-154.

202. Phase 2 study evaluating the combination of sorafenib and temsirolimus in the treatment of radioactive iodine-refractory thyroid cancer / Sherman E.J., Dunn L.A., Ho A.L. [et al.]. // Cancer. - 2017. - № 21 (123). -P. 4114-4121.

203. Pilot study of a next-generation sequencing-based targeted anticancer therapy in refractory solid tumors at a Korean institution / Park H.S., Lim S.M., Kim S. [et al.] // PloS One. - 2016. - Vol. 11, № 4. - P. 31-33.

204. Poorly differentiated carcinoma of the thyroid gland: current status and future prospects / Ibrahimpasic T., Ghossein R., Shah J.P., Ganly I. // Thyroid. - 2019. -Vol. 29, № 3. - P. 311-321.

205. Radioiodine therapy accelerates apoptosis in peripheral blood lymphocytes of patients with differentiated thyroid cancer / O. Vrndic, O. Milosevic-Djordjevic, P. Djurdjevic [et al.] // Neoplasma. - 2013. - Vol. 60 (5). -P. 568-575.

206. Radioiodine-refractory thyroid cancer: molecular basis of redifferentiation therapies, management, and novel therapies / Aashiq M., Silverman D.A., Na'ara S. [et al.] // Cancers (Basel). - 2019. - Vol. 11, № 9. - P. 1382.

207. Rapid communication: predominant intracellular overexpression of the Na+/I- symporter (NIS) in a large sampling of thyroid cancer cases / Dohan O.,

Baloch Z., Banrévi Z. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 86. - P. 2697-2700.

208. Reversine, a 2,6-disubstituted purine, as an anti-cancer agent in differentiated and undifferentiated thyroid cancer cells / S.C. Hua, T.C. Chang, H.R. [et al.] // Pharm. Res. - 2012. - Vol. 29, № 7. - P. 1990-2005.

209. Riedel, C. Post-transcriptional regulation of the sodium/iodide symporter by thyrotropin / Riedel C., Levy O., Carrasco N. // Journal of biological chemistry. -2001. - № 24 (276). -P. P. 21458-21463.

210. Riemann, B. Indications and results of radioiodine treatment of differentiated thyroid cancer / B. Riemann // Chirurg. - 2020. - Vol. 91, № 12. - C. 1013-1016.

211. Ringel, M.D. Approach to follow-up of the patient with differentiated thyroid cancer and positive anti-thyroglobulin antibodies / M.D. Ringel, F. Nabhan // The Journal of clinical endocrinology and metabolism. - 2013. - № 8. - C. 3104-3110.

212. Rodriguez, M. Apoptosis in myocardial infarction / Rodriguez M., Lucchesi

B.R., Schaper J. // Ann. Med. - 2002. - № 34. - P. 470-479.

213. Role of autophagy in suppression of inflammation and cancer/ White E., Karp

C., Strohecker A.M. [et al.] // Curr. Opin. Cell. Biol. - 2010. - Vol. 22. - P. 212217.

214. Role of genetic variants of autophagy genes in susceptibility for non-medullary thyroid cancer and patients outcome / Plantinga T.S., van de Vosse E., Huijbers A. [et al.] // PLoS. One. - 2014. - Vol. 9, № 4. - P. 94-96.

215. Rosuvastatin induces apoptosis in cultured human papillary thyroid cancer cells / Zeybek N.D., Gulcelik N.E., Kaymaz F.F. [et al.] // J. Endocrinol. - 2011. -Vol. 210, № 1. - P. 105-115.

216. Ryter, S.W. The impact of autophagy on cell death modalities / Ryter S.W., Mizumura K., Choi A.M. // Int. J. Cell Biol. - 2014. - Feb 4:502676. - DOI: 10.1155/2014/502676.

217. Screening for thyroid cancer: US preventive services task force recommendation statement / Bibbins-Domingo K., Grossman D.C., Curry S.J. [et al.] // JAMA. - 2017. - Vol. 317. - P. 1882-1887.

218. Self-eating and self-killing: crosstalk between autophagy and apoptosis / Maiuri M.C., Zalckvar E., Kimchi A., Kroemer G. // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. -2007. - № 8. - P. 741-752.

219. Sherman, S.I. Early clinical studies of novel therapies for thyroid cancers / Sherman S.I. // Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. - 2008. - Vol. 37. - P. 511-524.

220. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2019 / Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. // CA Cancer. J. Clin. - 2019. - Vol. 69, № 1. - P. 7-34.

221. Silberstein, E.B. Radioiodine: the classic theranostic agent / Silberstein E.B. // Seminars in nuclear medicine. - 2012. - № 3 (42). -P. 164-170.

222. Sodium-iodide symporter (NIS) gene expression in lymph-node metastases of papillary thyroid carcinomas / Arturi F., Russo D., Giuffrida D. [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2000. - Vol. 143, № 5. - P. 623-627.

223. Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial / M.S. Brose, C.M. Nutting, B. Jarzab [et al.] // Lancet. - 2014. - Vol. 384. - P. 319-328.

224. Strohecker, A.M. Targeting mitochondrial metabolism by inhibiting autophagy in BRAF-driven cancers / Strohecker A.M., White E. // Cancer discov.

- 2014. - Vol. 4 (7). - P. 766-772.

225. Surget, S. Uncovering the role of p53 splice variants in human malignancy: a clinical perspective / Surget S., Khoury M., Bourdon J. // Onco. Targets. and Ther.

- 2014. - Vol. 7. - P. 57-68.

226. Synergistic activity of N-Hydroxy-7-(2-Naphthylthio) heptanomide and sorafenib against cancer stem cells, anaplastic thyroid cancer / Park K.C., Kim S.M., Jeon J.Y. [et al.] // Neoplasia. - 2017. - Vol. 19 (8). -P. 145-153.

227. Targeting autophagy sensitizes BRAF-mutant thyroid cancer to vemurafenib / Wang W., Kang H., Zhao Y. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2017. - Vol. 102 (2). -P. 634-643.

228. Targeting the PI3K-AKT-mTOR pathway: progress, pitfalls, and promises / Yap T.A., Garrett M.D., Walton M.I. [et al.] // Curr. Opin. Pharmacol. - 2008. - № 8. - P. 393-412.

229. The effects of autophagy and PI3K/AKT/m-TOR signaling pathway on the cell-cycle arrest of rats primary sertoli cells induced by zearalenone / Wang B.J., Zheng W.L., Feng N.N. [et al.] // Toxins (Basel). - 2018. - Vol. 10 (10). -P. 398.

230. The epidemiology of thyroid cancer in the Czech Republic in comparison with other countries / Lukas J., Drabek J., Lukas D. [et al.] // Biomed. Pap. Med. Fac. Univ. Palacky. Olomouc. Czech. Repub. - 2013. - Vol. 157, № 3. - P. 266275.

231. The impact of diagnostic changes on the rise in thyroid cancer incidence: a population-based study in selected high-resource countries / Vaccarella S., Dal Maso L., Laversanne M. [et al.] // Thyroid. - 2015. - Vol. 25, № 10. - P. 11271136.

232. The impact of distant metastases at presentation on prognosis in patients with differentiated carcinoma of the thyroid gland / Nixon I.J., Whitcher M.M., Palmer F.L. [et al.] // Thyroid. - 2012. - Vol. 22. - P. 884-889.

233. The impact of over diagnosis on thyroid cancer epidemic in Italy, 1998-2012 / Dal Maso L., Panato C., Franceschi S. [et al.] // Eur. J. Cancer. - 2018. - Vol. 94. - P. 6-15.

234. The influence of the environment on the development of thyroid tumors: a new appraisal / Marcello M., Malandrino P., Almeida J. [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. - 2014. - Vol. 21, № 5. - P. 235-254.

235. The paired-domain transcription factor pax8 binds to the upstream enhancer of the rat sodium/iodide symporter gene and participates in both thyroid-specific and cyclic-AMP-dependent transcription / Ohno M., Zannini M., Levy O. [et al.] // Mol. Cell. Biol. - 1999. - Vol. 19. - P. 2051-2060.

236. The role of autophagy in cancer: therapeutic implications / Yang Z.J., Chee C.E., Huang S., Sinicrope F.A. // Mol. Cancer Ther. - 2011. - Vol. 10. - P. 15331541.

237. The sodium iodide symporter (NIS): molecular physiology and preclinical and clinical applications / Ravera S., Reyna-Neyra A., Ferrandino G. [et al.] // Annu. Rev. Physiol. - 2017. - Vol. 79. - P. 261-289.

238. Thresholds for the cost effectiveness of interventions: alternative approaches / Marseille E., Larson B., Kazi D.S. [et al.] // Bull. World. Health. Organ. - 2015. -Vol. 93 (2). -P. 118-124.

239. Thyroid cancer «epidemic» alsooccursinlow-andmiddle-incomecountries / Lortet-Tieulent J., Franceschi S., Dal Maso L., Vaccarella S. // Int. J. Cancer. -2019. - Vol. 144, № 9. - P. 2082-2087.

240. Thyroid cancer mortality and incidence: a global overview / La Vecchia C., Malvezzi M., Bosetti C. [et al.] // Int. J. Cancer. - 2015. - Vol. 136, № 9. - P. 2187-2195.

241. Thyroid cancer risk to children calculated / Jacob P., Kenigsberg Y, Zvonova I. [et al.]. // Nature. - 1998. - Vol. 392. - P. 31.

242. Thyroid stimulating hormone increases iodine uptake by thyroid cancer cells during BRAF silencing / Kleiman D.A., Buitrago D., Crowley M.J. [et al.] // J. Surg. Res. - 2013. - Vol. 182 (1). -P. 85-93.

243. Thyroidectomy as treatment of choice for differentiated thyroid cancer / Giuffrida D., Giuffrida R, Puliafito I. [et al.] // Int. J. Surg. Oncol. - 2019. - Oct. 13:2715260. - DOI: 10.1155/2019/2715260

244. Thyrotropin signaling confers more aggressive features with higher genomic instability on BRAF(V600E)-induced thyroid tumors in a mouse model / Orim F., Bychkov A., Shimamura M. [et al.] // Thyroid. - 2014. - Vol. 24, № 3. - P. 502510.

245. Time trend and age-period-cohort effect on incidence of thyroid cancer in Connecticut, 1935-1992 / Zheng T., Holford T.R., Chen Y. [et al.] // Int. J. Cancer. - 1996. - Vol. 67, № 4. - P. 504-509.

246. TMP21 modulates cell growth in papillary thyroid cancer cells by inducing autophagy through activation of the AMPK/mTOR pathway / Xu X., Gao H., Qin J. [et al.] // Int. J. Clin. Exp. Pathol. - 2015. - Vol. 8, № 9. - P. 10824-10831.

247. Topstad, D. Thyroid cancer incidence in Canada: a national cancer registry analysis / Topstad D., Dickinson J.F. // CMAJ Open. - 2017. - Vol. 5, № 3. - P. 612-616.

248. Trend dynamics of thyroid cancer incidence among China and the U.S. adult population from 1990 to 2017: a joinpoint and age-period-cohort analysis / Cui Y., Mubarik S., Li R., Nawsherwan, Yu C. // BMC Public. Health. - 2021. - Vol. 21, № 1. - P. 624.

249. Tuttle, R.M. Controversial issues in thyroid cancer management / R.M. Tuttle // J. Nucl. Med. - 2018. - Vol. 59, № 8. - P. 1187-1194.

250. TWIST1/miR-584/TUSC2 pathway induces resistance to apoptosis in thyroid cancer cells / Orlandella F.M., Maro G.Di, Ugolini C. [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7 (43). -P. 70575-70588.

251. Update on fundamental mechanisms of thyroid cancer / Prete A., Borges de Souza P., Censi S. [et al.] // Front. Endocrinol. (Lausanne). - 2020. - Vol. 13. - P. 100-102.

252. Utility of a PI3K/mTOR inhibitor (NVP-BEZ235) for thyroid cancer therapy / Lin S.F., Huang Y.Y., Lin J.D. [et al.] // PLoS. - 2012. - № 1:e46726.

253. Van Nostrand, D. Selected controversies of radioiodine imaging and therapy in differentiated thyroid cancer / Van Nostrand D. // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am. - 2017. - Vol. 46. - P. 783-793.

254. Vigneri, R. The changing epidemiology of thyroid cancer: why is incidence increasing? / Vigneri R., Malandrino P., Vigneri P. // Curr. Opin. Oncol. - 2015. -Vol. 27, № 1. - P. 1-7.

255. Wei, W.J. Targeting autophagy in thyroid cancers / Wei W.J, Hardin H., Luo Q.Y. // Endocr. Relat. Cancer. - 2019. - Vol. 26 (4). - P. 181-194.

256. White E. Deconvoluting the context-dependent role for autophagy in cancer // Nature Rev. Cancer. 2012. № 12. C. 401-410.

257. Worldwide increasing incidence of thyroid cancer: update on epidemiology and risk factors / Pellegriti G., Frasca F., Regalbuto C., Squatrito S. [et al.] // J. Cancer Epidemiol. - 2013. - May 7:965212. - DOI: 10.1155/2013/965212.

258. Wullschleger, S. TOR signaling in growth and metabolism / Wullschleger S., Loewith R., Hall M.N. // Cell. - 2006. - Vol. 124, № 3. - P. 471-484.

259. Xing, M. Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer / Xing M. // Nat. Rev. Cancer. - 2013. - Vol. 13. - P. 184-199.

260. Yoshida, G.J. Therapeutic strategies of drug repositioning targeting autophagy to induce cancer cell death: from pathophysiology to treatment / Yoshida G.J. // J. Hematol. Oncol. - 2017. - Vol. 10 (1). -P. 67.