Роль апоптоза кардиомиоцитов в патогенезе ремоделирования миокарда при ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Хлапов, Андрей Павлович

• Хлапов, Андрей Павлович
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Хлапов, Андрей Павлович

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современный взгляд на проблему ремоделирования миокарда.

1.1.1. Общие представления о ремоделировании миокарда.

1.1.2. Клеточные и молекулярные механизмы ремоделирования миокарда.

1.2. Постинфарктное ремоделирование миокарда.

1.2.1. Раннее постинфарктное ремоделирование миокарда.

1.2.2. Позднее постинфарктное ремоделирование миокарда.

1.3. Апоптоз кардиомиоцитов — ключевой механизм ремоделирования миокарда.

1.3.1. Морфологические характеристики апоптоза кардиомиоцитов.

1.3.2. Молекулярные механизмы реализации и регуляции апоптоза кардиомиоцитов при ишемии.

1.3.3. Апоптоз кардиомиоцитов при ишемическом повреждении миокарда.

1.4. Особенности лимфоцитарного гомеостаза при ишемическом ремоделировании миокарда.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Оценка структурных особенностей и апоптоза кардиомиоцитов.

2.2.1.1. Морфологические методы исследования миокарда.

2.2.1.2. Окраска срезов миокарда гематоксилином-эозином.

2.2.1.3. Окраска срезов миокарда пикрофуксином по способу Ван-Гизон.

2.2.1.4. Выявление Вс1-2+- и Вах+-кардиомиоцитов с использованием иммуногистохимического исследования.

2.2.1.5. Детекция апоптоза кардиомиоцитов с использованием метода TUNEL.

2.2.2. Оценка гематологических показателей и детекция апоптоза мононуклеарных лейкоцитов крови.

2.2.2.1. Определение общего количества лейкоцитов периферической крови.

2.2.2.2. Приготовление мазков из лейкоконцентрата метод с трилоном Б).

2.2.2.3. Подсчет отдельных форм лейкоцитов.

2.2.2.4. Выделение мононуклеарных лейкоцитов крови.

2.2.2.5. Проведение аннексинового теста с применением проточной лазерной цитофлуориметрии.

2.2.3. Статистический анализ результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Особенности морфо-функциональных свойств миокарда у больных ишемической болезнью сердца.

3.2. Особенности программированной гибели кардиомиоцитов при ишемическом ремоделировании миокарда.

3.2.1. Выраженность апоптоза кардиомиоцитов при ишемическом ремоделировании миокарда.

3.2.2. Экспрессия ключевых белков-регуляторов апоптоза кардиомиоцитами при ишемической болезни сердца.

3.3. Особенности программированной гибели мононуклеарных лейкоцитов крови при ишемическом ремоделировании миокарда.

3.3.1. Результаты оценки количества лейкоцитов и их субпопуляций у пациентов при ишемическом ремоделировании миокарда.

3.3.2. Особенности апоптоза мононуклеарных лейкоцитов крови при ишемическом ремоделировании миокарда.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль апоптоза кардиомиоцитов в патогенезе ремоделирования миокарда при ишемической болезни сердца»

Актуальность исследования. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний сердечно-сосудистой системы, в значительной степени определяя уровень летальности в популяции. Несмотря на значительные результаты, достигнутые фундаментальной и клинической кардиологией, до сих пор в клиническую практику не внедрены клеточные и молекулярные предикторы повреждения миокарда и прогнозирования исхода ИБС [Чазов Е.И., 1992; Карпов P.C., Мордовии В.Ф., 2002; Olamis Н, Burger D.E., 2009]. В условиях кислородного «голодания» в сердце запускается каскад патологических реакций и процессов, кульминационным проявлением которых является хроническая сердечная недостаточность (ХСН). ХСН является важной медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения. Распространенность данного заболевания в развитых странах составляет не менее 1-2 % населения и непрерывно возрастает [Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., 2002].

В основе ХСН ишемического генеза лежит ремоделирование миокарда. Термином "ремоделирование" обозначают изменения объема и формы камер сердца, возникающие вследствие инфаркта миокарда, повторяющихся ишемий, а также в результате хронической перегрузки [Swynghedauw В., 1999; Бузиашвили Ю.И. и соавт., 2002]. Клинически ишемическое ремоделирование миокарда, в первую очередь, может быть представлено эхокардиографически выявляемым увеличением его массы и дилатацией полостей, что отражается на изменении геометрических характеристик камер сердца и особенностях гемодинамики [Борзова Н.В., Горбаченков A.A., 2008]. Первоначально ремоделирование миокарда носит компенсаторный характер, однако, прогрессирующая гипертрофия и дилатация камер сердца определяют развитие негативных последствий, приводящих к декомпенсации. Сердце вступает в фазу нарастающего кардиосклероза и изнашивания внутриклеточных структур, которая влечет за собой гибель клеток. Прогрессирующая гипертрофия и дилатация сердца сопровождаются дальнейшим нарушением систолической и диастолической функции желудочков, увеличением потребности миокарда в кислороде, изменением субэндокардиального кровотока, а также нарушениями биоэнергетики миокарда [Иванов А.П. и др., 2006; Борзова Н.В., Горбаченков А.А., 2008].

К настоящему времени определено большое число патологических процессов, ответственных за развитие ремоделирования сердечной мышцы, однако, наиболее значимым является инфаркт миокарда. В основе ишемического ремоделирования миокарда лежат три механизма: фиброз миокарда, гипертрофия и гибель кардиомиоцитов [Logue S.E. et al., 2005; Sdorn G.W., 2009]. В ранние сроки после инфаркта миокарда повышается синтетическая и пролиферативная активность фибробластов, обусловливая интенсивное образование коллагена и фиброз миокарда. Прогрессирующая ишемия миокарда может привести к черезмерной активации матриксных металлопротеиназ, что опосредует усиленную деградацию коллагена и последующую дилатацию камер сердца [Spinale F.G., 2002]. Необходимость поддержания ударного объема сердца на фоне потери части сократительного миокарда определяет запуск внутренней компенсаторной программы, направленной на адаптацию функционирующих кардиомиоцитов к повышенной нагрузке посредством гипертрофии. Гипертрофия кардиомиоцитов обеспечивает адаптацию миокарда к новым рабочим условиям путем увеличения числа сократительных единиц и снижения напряжения утолщенной сердечной стенки [Swynghedauw В., 1999]. Ключевым механизмом ремоделирования миокарда является гибель кардиомиоцитов. При этом вклад апоптоза и некроза в развитие ремоделирования миокарда различны. Некроз кардиомиоцитов является приобладающим вариантом клеточной гибели на ранних стадиях постинфарктного ремоделирования. На более поздних стадиях постинфарктного ремоделирования миокарда доминирующей формой гибели кардиомиоцитов становится апоптоз [Wollert К.С. et al., 2000; Саидова М.А., 2005].

В свете существующих на сегодняшний день представлений о патогенезе ишемического ремоделирования миокарда роль апоптоза кардиомиоцитов является дискуссионной [Сторожаков Г.И., 2000]. Данные литературы о степени вовлеченности кардиомиоцитов в апоптоз и его особенностях в условиях хронической ишемии весьма противоречивы и носят фрагментарный характер, что не позволяет составить целостного представления о механизмах ишемического ремоделирования миокарда. Нерешенным остается вопрос о роли апоптоза кардиомиоцитов в развитии дисфункции миокарда применительно к клиническим стадиям развития ремоделирования и тяжести процесса [Davis R., 2000; Szegezdi А., MacDonald D.C., 2009].

Идентификация молекулярных механизмов нарушения реализации программированной гибели кардиомиоцитов имеет важное практическое значение. В отличие от некроза апоптоз является упорядоченным и регулируемым процессом. Это дает возможность рассматривать его в качестве потенциальной терапевтической "мишени" при лечении ИБС. Информация о роли апоптоза кардиомиоцитов на разных стадиях ишемического ремоделирования миокарда может стать значимой в диагностике и оценке прогноза заболевания, а также коррекции лечения.

Цель исследования: установить клинико-патогенетическую значимость апоптоза кардиомиоцитов при ишемическом ремоделировании миокарда.

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить роль фиброза миокарда и гипертрофии кардиомиоцитов при развитии ишемического ремоделирования в зависимости от степени миокардиальной дисфункции.

2. Определить, значение апоптоза кардиомиоцитов в патогенезе ишемического ремоделирования миокарда с учетом стадийности развития патологических процессов.

3. Идентифицировать наличие Вах+-кардиомиоцитов и Вс1-2+--кардиомиоцитов—наразныхстадияхишеминескогоремоделирования миокарда.

Научная новизна. Впервые верифицирована роль гипертрофии, апоптоза кардиомиоцитов и фиброза сердечной мышцы на разных стадиях развития дилатации сердца ишемического генеза: показана патогенетическая значимость гипертрофии и апоптоза кардиомиоцитов в ранние стадии ишемического л ремоделирования миокарда (адаптивное ремоделирование - ИКДР>3,1 см/м, ФВ ЛЖ>35%); на поздних стадиях ишемического ремоделирования (дезадаптивное ремоделирование - ИКДР>3,1 см/м , ФВ ЛЖ<35%) преобладает фиброз миокарда.

Выявлено, что механизмы дизрегуляции программированной гибели кардиомиоцитов на ранних стадиях ремоделирования миокарда связаны с накоплением проапоптотического белка Вах; на поздних стадиях ишемического ремоделирования миокарда число Вах+-кардиомиоцитов снижено.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные фундаментального характера раскрывают новые патогенетически значимые аспекты ишемического ремоделирования миокарда. Выявленные закономерности нарушения регуляции и реализации апоптоза кардиомиоцитов могут быть положены в основу разработки новых подходов к прогнозированию ишемического ремоделирования миокарда, а также патогенетически обоснованного лечения ИБС.

Сопоставление полученных сведений относительно закономерностей индукции апоптоза кардиомиоцитов на разных стадиях ишемического ремоделирования миокарда с данными эхокардиографии может нести прогностическую значимость в определении тактики хирургического лечения ИБС, сроков и вида оперативного вмешательства, а также результативности лечебных мероприятий, что в конечном итоге позволит предупредить ишемическое ремоделирование миокарда, либо минимизировать его последствия. Выявленные закономерности индукции апоптоза кардиомиоцитов на ранних стадиях ремоделирования миокарда дают фундаментальное обоснование эффективности проведения ранней реваскуляризации миокарда.

Практические рекомендации и внедрение результатов исследования.

Реваскуляризация,миокарда (тромболизис,-эндоваскулярная-ангиопластика,-раннее-АКШ), проведенная в ранние сроки после инфаркта, способна замедлить развитие апоптоза кардиомиоцитов, определяя благоприятный прогноз течения заболевания.

Полученные результаты внедрены в учебный процесс кафедры фундаментальных основ клинической медицины ГОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет Росздрава» в раздел «Молекулярные основы патологии» и «Клиническая патофизиология».

Положения, выносимые на защиту:

1. Ранние стадии ишемического ремоделирования миокарда (адаптивное ремоделирование - ИКДР>3,1 см/м2, ФВ ЛЖ>35%) сопровождаются гипертрофией кардиомиоцитов, выступающей в качестве компенсаторной реакции на гибель части работающих клеток. Склероз миокарда преобладает на поздних стадиях ишемического ремоделирования - при дезадаптивном ремоделировании миокарда (ИКДР>3,1 см/м2, ФВ ЛЖ<35%).

2. Апоптоз кардиомиоцитов выступает в качестве патогенетического фактора на ранних стадиях ишемического ремоделирования миокарда (адаптивное ремоделирование - ИКДР>3,1 см/м2, ФВ ЛЖ>35%), в то время, как на поздних стадиях ремоделирования (дезадаптивное ремоделирование - ИКДР>3,1 см/м2, ФВ ЛЖ<35%) его роль заметно снижается, при этом возрастает значение фибротических процессов.

3. Индукция апоптоза кардиомиоцитов на ранних стадиях ремоделирования миокарда (адаптивная стадия - ИКДР>3,1 см/м2, ФВ ЛЖ>35%) сопряжена с повышением встречаемости в них проапоптотического белка Вах; подавление апоптоза кардиомиоцитов, характерное для поздних стадий ишемического ремоделирования (дезадаптивная стадия - ИКДР>3,1 см/м , ФВ ЛЖ<35%), ассоциировано со снижением встречаемости в кардиомиоцитах белка Вах.

Апробация работы. Результаты проведенных исследований докладывались и обсуждались на VIII Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2007), Межгородской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2007), XIII Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2007), III- Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Красноярск, 2008), III

Национальном конгрессе терапевтов (2008 г.), Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов СФО с международным участием (2009 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 работ, из них 4 -в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных материалов кандидатских диссертаций. Результаты настоящего исследования отражены в монографии «Диастола сердца».

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Хлапов, Андрей Павлович

ВЫВОДЫ

1. Патогенез ремоделировання миокарда при ишемичеекой болезни сердца сопряжен с гипертрофией кардиомиоцитов на ранних стадиях развития патологического процесса (адаптивное ремоделирование - индекс конечно-диастолического размера >3,1 см/м , фракция выброса левого желудочка > 35%). На поздних стадиях ремоделировання (дезадаптивное л ремоделировние - индекс конечно-диастолического размера >3,1 см/м , фракция выброса левого желудочка < 35%) преобладает фиброз миокарда.

2. Апоптоз кардиомиоцитов выступает в роли патогенетического фактора ишемического ремоделировання миокарда только на начальных стадиях заболевания (адаптивное ремоделирование: индекс конечно-диастолического размера >3,1 см/м , фракция выброса левого желудочка >35%).

3. Механизмы апоптоза кардиомиоцитов в условиях хронической ишемии миокарда сопряжены с повышением встречаемости проапоптотического митохондриального белка Вах; снижение встречаемости Вах в кардиомиоцитах, характерное для дезадаптивной стадии ишемического ремоделировання миокарда (индекс конечно-диастолического размера > л

3,1 см/м , фракция выброса левого желудочка < 35%), ассоциированно с подавлением апоптоза.

4. Антиапоптотический митохондриальный белок Вс1-2 не оказывает существенного влияния на развитие ишемического ремоделировання миокарда.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Хлапов, Андрей Павлович, 2010 год

1. Автандилов Г.Г. Основы патологоанатомической практики. // Автандилов Г.Г. М., 1994.

2. Аляви A.JL, Зуфаров М.М., Туляганова Д.К. Обратимые дисфункции жизнеспособного миокарда у больных ишемической болезнью сердца // Клинич. медицина. 2002. - Т.80, №8. - С. 18-22.

3. Амосова E.H. Кардиомиопатии. К.: Книга плюс, 1999. - 425 с.

4. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза у больных хронической сердечной недостаточностью. М.: Инсайт. -1997.-77 с.

5. Беленков Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции //Рус. мед. журн. 2000. - №17. - С. 685 - 693.

6. Белов Ю.В., Вараксин В.А. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка сердца. От концепции к хирургическому лечению. М.: ДеНово. 2002.

7. Бокерия Л.А., Бузиашвили Ю.И. Чрезпищеводная эхокардиография в коронарной хирургии. /Бокерия Л.А., Бузиашвили Ю.И. М.: Медицина, 1999.

8. Борзова Н.В., Горбаченков A.A. Регресс гипертрофии и улучшение диастолической функции левого желудочка у больных артериальной гипертонией под влиянием антигипертензивной терапии //Кардиология. -2008.-№6.-с. 44-50.

9. Бугримова М.А., Савина Н.М., Ваниева О.С., Сидоренко Б.А. Мозговой натрийуретический пептид как маркер и фактор прогноза при хронической сердечной недостаточности. //Кардиология. 2006. - №1. - с. 51 - 57.

10. Бузиашвили Ю.И., Ключников И.В., Мелконян A.M. и др. Ишемическое ' ремоделирование левого желудочка (определение, патогенез, диагностика,медикаментозная и хирургическая коррекция). //Кардиология. 2002. - №10. - с. 88 - 94.

11. П.Гавриш, A.C. Морфофункциональные аспекты адаптационной и патологической перестройки сократительного миокарда при коронарной недостаточности /A.C. Гавриш. Ин-т кардиологии им. Н.Д. Стражеско АМН Украины //Укр. Баннерная сеть Интернет. 2000!

12. Галенко-Ярошевский, П.А. Экспериментальные аспекты оптимизации фармакотерапии острой ишемии миокарда /П.А. Галенко-Ярошевский, В.В. Гацура. М.: Медицина, 2000. - 383 с.

13. Евсевьева М.Е. Структурные особенности адаптационной защиты сердца при острой ишемии и инфаркте миокарда //Российский кардиологический журнал. 2001. - №4. - С. 27 - 29.

14. Зенков, Н.К. Внутриклеточный окислительный стресс и апоптоз /Н.К. Зенков, Е.Б. Меньшикова, H.H. Вольский, В.А. Козлов //Усп. соврем, биол. -1999. Т. 119, №5. - С. 440-450.

15. Иванов А.П., Горностаева Т.С., Эльгардт И.А. Феномен ишемического прекондиционирования и миокардиальный резерв у больных, перенесших инфаркт миокарда //Кардиология. 2006. - №5. - С. 17 - 20.

16. Иродова H.JI. Окислительный стресс у больных первичной легочной гипертензией /H.JI. Иродова, В.З. Ланкин, Г.Г. Коновалова, А.Г. Кочетов //Бюлл. Эксперимент, биол. и мед. 2002. -Т. 133, №6. - С. 668 - 671.

17. Канарский С.Г., Старицкий А.Г., Божко A.A. Динамика постинфарктного ремоделирования левого желудочка на фоне длительного лечения периндоприлом, амиодароном и ß-адреноблокаторами. //Кардиология. -2005. -№3.- с. 31 -35.

18. Капелько, В.И. Нарушение энергообразования в клетках сердечной мышцы: причины и следствия /В.И. Капелько //Соросов, образов, журн. 2000. - Т.:, №5.-С. 14-20.

19. Капелько В.И. Эволюция концепций и метаболическая основа ишемической дисфункции миокарда. //Кардиология 2005. - №9. - с.55 - 61.

20. Карпов P.C., Мордвин В.Ф. Диагностика и лечение ишемической болезни сердца у женщин. Томск: Изд-во Том. Ун-та, 2002. - 196 с:

21. Ключников И.В., Ткачева О.И. Назаретян A.A. Измерение геометрии левого желудочка при стресс-тестах у больных ИБС. //IV Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. Москва, 8-1Г декабря 1998 г., с. 311.

22. Крыжановский Т.Н. Дизрегуляционная патология: руководство для-врачей и биологов. /Ред. Т.Н. Крыжановского. М.: Медицина, 2002.

23. Крыжановский Н.П., Алявин А.Л., Голоскокова В.Ю., Малжитов Х.Х. Особенности процесса позднего ремоделирования сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда, и их прогностическое значение. //Кардиология. 1999. - №1. - с. 54-58.

24. Литвицкий, П.Ф. Патогенные и адаптивные изменения в сердце при его регионарной ишемии и последующем возобновлении коронарного кровотока /П.Ф. Литвицкий //Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2002. - №2. - С. 2 - 12.

25. Лушников Е.Ф. Гибель клетки (апоптоз). /Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. -М.: Медицина, 2001.

26. Мазурик В.К. Успехи в изучении механизмов регуляции клеточного цикла, репарации ДНК и апоптоза при участии белка и гена р53 первый шаг на пути к предсказываемой революции в лабораторной медицине XXI века // Лабораторная медицина. 2001. №4. С. 33-43.

27. Мареев В.Ю. ß-Адреноблокаторы новое направление в лечении хронической сердечной недостаточности. //Русский медицинский журнал. -1999.-№7.-с. 76-78.

28. Мартынов А.И., Васюк Ю.А., Копелева М.В., Крикунов П.В. Постинфарктное ремоделирование левого желудочка: возможности □-блокаторов. //Кардиология. -2001. №3. - с. 79 - 83.

29. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца. /Ф.З. Меерсон. М.: Медицина, 1984. - 344 с.

30. Насонов E.JL, Самсонов М.Ю., Беленков Ю.Н., Фукс Д. Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов //Кардиология. -1999. -№3.~ С. 66-71.

31. Никифоров B.C., Никитин А.Э., Тыренко В.В., Свистов A.C. Ишемическая дисфункция миокарда. М.: АПКиППРО, 2006. - 102 с.

32. Писаренко О.И., Студнева И.М., Серебрякова Л.И., Тимошин A.A. и др. Защита миокарда крыс селективными ингибиторами Ка+/Н+-обмена и ишемическим прекондициониованием. //Кардиология. 2005. - №2. - с. 37 -44.

33. Саидова М. А. Современные методы диагностики жизнеспособного миокарда // Кардиология. 2005. - Т. 45, №9. - С.47-54.

34. Сидоренко Б.А., Ревунова И.В., Преображенский Д.В. Карведилол и другие ß-блокаторы при лечении больных с хронической сердечной недостаточностью. //Кардиология. 1998. - №1. - с. 66-71.

35. Сторожаков Г.И. Роль апоптоза в развитии атеросклероза, ишемии миокарда j-и сердечной недостаточности /Г.И. Сторожаков, Д.Б. Утешов //Сердечная недостаточность. 2000. - Т. 1, №4. - С. 1-5.

36. Тронов В.А., Терещенко Д.Г., Конопляников М.А. Механизм радиационной гибели лимфоцитов периферической крови человека, оцениваемой методом ДНК-комет //Биофизика. 1998. - Т.43. - с. 115 - 124.

37. Филатова Н.П., Савина JI.B., Малышева Н.В., Метелица В.И. Гипертрофия миокарда левого желудочка у больных с артериальной гипертензией: клинические особенности и прогностическое значение //Кардиология. — 1993.-№6.-С. 34-38.

38. Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз (физиологическая гибель клетки). Семинары по гематопатологии, вып. 2. 1995. - К.: Витус. - 24 с.

39. Фильченков A.A., Стойка P.C. Апоптоз и рак. К.: Морион. - 1999. - 184 с.

40. Флоря В.Г. Роль ремоделирования левого желудочка в патогенезе хронической недостаточности кровообращения. Кардиология, №5, 1997, С.: 63 70.

41. Цыпленкова В.Г. Критические заметки по поводу парадигмы «гибернирующий» и «оглушенный» миокард. //Кардиология. 2005. - №9. -с. 43 - 46.

42. Чазов Е.И. Болезни сердца и сосоудов: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 1992. в 4-х т.

43. Adams J.M., Cory S. The Bcl-2 Proteins Family: Arbiters of Cell Survival // Science. 1998. - Vol. 281. - P. 1322-1326.

44. Agnolettia L., Curellob S., Malacarnec F. et al. Immune activation in severe heart failure. Does etiology play a role? //European Heart Journal Supplements. 2004.- Vol. 6. P. F22 - F29.

45. Ama Szegezdi, MacDonald D.C. Bcl-2 family on guard at the ER // Am. J. Physiol. 2009. - Vol. 296. - P. 941 - 953.

46. Anversa P, Kajstura J. Ventricular myocytes are not terminally differentiated in the adult mammalian heart //Circ. Res. 1998. - Vol. 83. - P. 1-14.

47. Anversa P, Olivetti G. Cellular basis of physiological and pathological myocardial growth. //The Cardiovascular System: The Heart. NY: Oxford University Press. -2002. Vol. 75 144.

48. Appaix F., Guerrero K., Rampal D. Bax and heart mitochondria: uncoupling and inhibition of respiration without permeability transition // Biochim. Biophys. Acta.- 2002. Vol. 1556. - №2-3. - P. 155 - 167.

49. Ashkenazi A., Dixit V.M. Death receptors: signaling and modulation // Science. -1998. Vol. 281. - P. 1305-1308.

50. Badorff C., Ruetten H., Mueller S. et al. Fas receptor signaling inhibits glycogen synthase kinase 3 beta and induces cardiac hypertrophy following pressure overload // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109. - P. 373 - 381.

51. Baldi A.,~-Abbate A., Bussani R. et al. Apoptosis and post-infarction left ventricular remodeling // J. Mol. Cell Cardiol. 2002. - Vol. 34. - P. 165 - 174.

52. Beltrami A.P., Urbanek K et al. Evidence that human cardiac myocytes divide after infarction //N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 344. - P. 1750 - 1757.

53. Bernard Swynghedauw. Molecular Mechanisms of Myocardial Remodeling //Physiological Reviews. Vol. 79. - No. 1. - 1999.

54. Bian J., Sun Y. p53CP, a putative p53 competing protein that specifically binds to the consensus p53 DNA binding sites: a third member of the p53 family? // Proc. Natl. Acad. Sci. 1997. - Vol. 94. - №26. - P. 14753 - 14758.

55. Borutaite V., Budriunaite A., Morkuniene R., Brown G.C. Release of mitochondrial cytochrome c and activation of cytosolic caspases induced by myocardial ischaemia // Biochim. Biophys. Acta. 2001. - Vol. 1537. - №2. - P. 101 - 109.

56. Butterfield DA, Howard BJ, Yatin S, Allen K.L., Carney J.M. Free radical oxidation of brain proteins in accelerated senescence and its modulation by N-tert-butyl-alpha-phenylnitrone //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. P. 674 -678.

57. Chen M, He H, Zhan S, Krajewski S, Reed JC, Gottlieb RA. Bid is cleaved by calpain to an active fragment in vitro and during myocardial ischemia/reperfiision //J. Biol. Chem. -2001. Vol. 276. - P. 30724 - 30728.

58. Chen M, Won D.J., Krajewski S., Gottlieb R.A. Calpain and mitochondria in ischemia/reperfiision injury //J. Biol. Chem. 2002. - Vol. 277. - P. 29181 -29186.

59. Chien K.R., Zhu H., Knowlton K.U. et al. Transcriptional regulation during cardiac growth and development //Annu. Rev. Physiol. 1993. - Vol. 55. -P. 77 -95.

60. Christopher P. Baines, Jeffery D. Molkentin. STRESS signaling pathways that modulate cardiac myocyte apoptosis // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2005. - Vol. 38. - P. 47 - 62.

61. Chua B.T., Guo K., Li P. Direct cleavage by the calcium-activated protease calpain can lead to inactivation of caspases //J. Biol. Chem. 2000. - Vol. 275. -P. 5131 -5355.

62. Condorelli G., Morisco C., Latronico M.V. et al. TNF-alpha signal transduction in rat neonatal cardiac myocytes: definition of pathways generating from the TNF-alpha receptor // FASEB J. -2002. Vol. 16. - №11. - P. 1732-1737.

63. Sdorn G.W. Apoptotic and non-apoptotic programmed cardiomyocyte death in ventricular remodeling. // Cardiovascular Research. 2009. - Vol. 81. - P. 465 -473.

64. Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death //Biochem. J. 1999. - Vol. 341. - P. 233 - 49.

65. Dale Brown R., Kelly Ambler S., Darren Mitchell M., Carlin S. Long. The cardiac fibroblast: therapeutic target in myocardial remodeling and failure //Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005. - Vol. 45. - P. 657 - 687.

66. D'Armiento J. Matrix metalloproteinase disruption of the extracellular matrix and cardiac dysfunction //Trends Cardiovasc. Med. -2002. Vol. 12. - P. 97 - 101.

67. Davis R. Signal transduction by the JNK group of MAP kinase //Cell. 2000. -Vol. 103. P. 239-252.

68. Derek M.Y. Downey M.J. Preconditioning the Myocardium: From Cellular Physiology to Clinical Cardiology //Physiol. Rev. 2003. - Vol. 83. - P. 1113 -1151.

69. Dravassa S., Gonzalez A., Lopez B. et al. Biochemical markers of myocardial remodeling in hypertensive heart disease //Cardiovascular Research. 2009. -Vol. 81.-P. 509-518.

70. Erlebacher J.A., Richter R.C., Alonso D.R. at el. Early infarcts expansion: structural or functional? //J. AM. Coll. Cardiol. 1985. - Vol. 6. - P. 839 - 844.

71. Feuerstein G. Z., Week P. K. Cardiac remodeling: from concepts to therapeutics //Heart Failure Reviews 1999. - Vol. 4. - P. 7 - 19.

72. Filippatos G., Leche C., Sunga R. et al. Expression of FAS adjacent to fibrotic foci in the failing human heart is not associated with increased apoptosis //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. H445 - H451.

73. Fiordaliso F., Leri A., Cesselli D. et al. Hyperglycemia activates p53 and p53-regulated genes leading to myocyte cell death //Diabetes. 2001. - Vol. 50. - № 10.-P. 2363 -2375.

74. Fortuno M.A., Zalba G., Ravassa S. et al. p53-mediated upregulation of BAX gene transcription is not involved in Bax-alpha protein overexpression in the left ventricle of spontaneously hypertensive rats //Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 1348 -1352.

75. Fortuño M.A., González A., Ravassa S. et al. Clinical implications of apoptosis in hypertensive heart disease //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. H1495 - H1506.

76. Franklin H. E., Kenneth R.C. Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure //The New England Journal of Medicine. 1999. - Vol. 341. - P. 1276 -1283.

77. Garcia J.F., Piris M.A., Lloret E. et al. p53 expression in CMV-infected cells: association with the alternative expression of the p53 transactivated genes p21/WAFl and MDM2 //Histopathology. 1997. - Vol. 30. - №2. - P. 120 - 125.

78. Goping I.S., Gross A., Lavoie J.N. et al. Regulated targeting of BAX to mitochondria//J. Cell. Biol. 1998. - Vol. 143. - №1. - p. 207 - 215.

79. G. Li. Y., Li. Y., Feng Q. et al. Calpain activation contributes to hyperglycaemia-induced apoptosis in cardiomyocytes //Cardiovascular Research. 2009. - Vol. 84.-P. 100-110.

80. Green D.R., Reed J.C. Mitochondria and apoptosis //Science. 1998. - Vol. 281. -P. 1309- 1312.

81. Halestrap A.P., Doran E., Gillespie J.P., O'Toole A. Mitochondria and cell death //Biochem. Soc. Trans. 2000. - Vol. 28. - №2. - P. 170 - 177.

82. Heads R.J., Latchman D.S., Yellon D.M. The molecular basis of adaptation to ischemia in the heart: the role of stress proteins and anti-oxidants in the ischemic and reperfused heart //EXS. 1996. - V.76. - P.383 - 407.

83. Hill M.F., Singal P.K. Antioxidant and oxidative stress changes during heart failure subsequent myocardial infarction in rats //Am. J. Pathol. 1996. - Vol. 148.-P. 291 -300.

84. Hochhauser E., Kivity S., Offen D. et al. Bax ablation protects against myocardial ischemia-reperfusion injury in transgenic mice //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol. 284. - №6. - P. H2351 - H2359.

85. Ho C.K., Bush J.A., Li G. Tissue-specific regulation of Apaf-1 expression by p53 //Oncol. Rep. 2003. - Vol. 10. - №5. - P. 1139 - 1143.

86. Holzinger C., Schollammen—A., Imhof M. et al. Phenotypic patterns of mononuclear cells in dilated cardiomyopathy // Circulation. 1995. - Vol. 92. - P. 2876-2885.

87. Hu Y., Zou Y., Hala M. et al. Prolonged survival of heart allografts from p53-deficient mice //Transplantation. 2000. - Vol. 69. - №12. - P. 2634 - 2640.

88. Ichimiya M., Chang S.H., Liu H. et al. Effect of Bcl-2 on oxidant-induced cell death and intracellular Ca2+ mobilization // Am. J. Physiol. 1998. - Vol. 275. -№3. - P. C832-C839.

89. Janiak F., Leber B., Andrews D.W. Assembly of Bcl-2 into microsomal and outer mitochondrial membranes //J. Biol. Chem. 1994. - Vol. 269. - №13. - P. 9842 -9849.

90. Jones S.P., Girod W.G., Granger D.N. et al. Reperfusion-injury is not affected by blockade of P-selectin in the diabetic mouse heart //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 1999. - Vol. 277. - P. H763 - H769.

91. Jortani S.A., Sumanth D., Roland V. Jr. Strategies for developing biomarkers of heard failure //Clinical Chemistry. 2004. - Vol: 50. - №2 - P. 256 - 278.

92. Jurgensmeier J.M., Xie Z., Deveraux Q. et al. Bax directly induces release of cytochrome c from isolated mitochondria // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. -1998. Vol. 95. - №9. - P. 4997 -5002.

93. Kajstura J., Cheng W., Reiss K. et al. Apoptotic and necrotic myocyte cell deaths are independent contributing variables of infarct size in rats //Lab. Invest. -1996.-Vol. 74.-P. 86- 107.

94. Kajstura J., Leri A., Finato N., Di Loreto C., Beltrami C.A., Anversa P. Myocyte proliferation in end-stage cardiac failure in humans //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1998. Vol. 95. - P. 8801 - 8805.

95. Katz A. The cardiomyopathy of overload: an unnatural growth response //Eng. Heart J.- 1995.-Vol. 16.-P. 100-110.

96. Kim G.T., Chun Y.S., Park J.W., Kim M.S. Role of apoptosis-inducing factor in myocardial cell death by ischemia-reperfusion //Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003. - Vol. 309. - №3. - P. 619 - 624.

97. Kirshenbaum L.A. Bcl-2 intersects the NFkappaB signalling pathway and suppresses apoptosis in ventricular myocytes //Clin. Invest. Med. 2000. - Vol. 23,-№5.-P. 322-330.

98. Kubasiak L.A., Hernandez O.M., Bishopric N.H., Webster K.A. Hypoxia and acidosis activate cardiac myocyte death through the Bcl-2 family protein BNIP3 //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. - Vol. 99. - P. 12825 - 12830.

99. Kubota T., Miyagishima M., Frye C.S. et al. Overexpression of tumor necrosis factor-alpha activates both anti- and pro-apoptotic pathways in the myocardium //J. Mol. Cell Cardiol. 2001. - Vol. 33. - №7. - P. 1331 - 1344.

100. Logue S.E., Gustafsson A.B., Samali A., Gottlieb R.A. Ischemia/reperfusion injury at the intersection with cell death // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2005. - Vol. 38. - P. 21 - 33.

101. McMurray J., Abdullah I., Dargie H.J., Shapiro D. Increased concentrations of tumour necrosis factor in cachectic patients with severe chronic heart failure //Br. Heart J. 1991. Vol. 66. - P. 356 - 358.

102. McMurray J.J., Ray S.G., Abdullah I., Dargie H.J., Morton J.J. Plasma endothelin in chronic heart failure //Circulation. 1992. Vol. 85. - P. 1374 -1379.

103. Medema J.P., Scaffidi C., Kischkel F.C. et al. FLICE is activated by association with the CD95 death-inducing signaling complex (DISC) //EMBO J. -1997. Vol. 16. - №10. - P. 2794 -2804.

104. Meldrum D.R. Tumor necrosis factor in the heart //Am. J. Physiol. 1998. -Vol. 274.-№3.-P. 577-595.

105. Miniati D.N., Lijkwan M.A., Murata S. et al. Effects of adenoviral up-regulation of bcl-2 on oxidative stress and graft coronary artery disease in rat heart transplants //Transplantation. 2003. - Vol. 76. - №2. - P. 382 - 386.

106. Mitchel G.F., Pfeffer M.A. The role of geometry in left ventricular remodeling after myocardial infarction //Cardiol. Rev. 1995. - Vol. 3. - P. 71 -78. .

107. Moreau C., Cartron P.F., Hunt A. et al. Minimal BH3 peptides promote cell death by antagonizing anti-apoptotic proteins //J. Biol. Chem. 2003. - Vol. 278. -№21.-P. 19426- 19435.

108. Nair K.G., Cutilletta F., Zak R., Koide T., Rabinowitz M. Biochemical correlates of cardiac hypertrophy. I. Experimental model, changes in heart weight, RNA content and nuclear RNA polymerase activity //Circ. Res. 1968. - Vol. 23. -P. 451-462.

109. Narula J., Pandey P., Arbustini E. et al. Apoptosis in heart failure: release of cytochrome c from mitochondria and activation of caspase-3 in human cardiomyopathy //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96. - №14. - P. 8144 -8149.

110. O'Hassan M.A.T., Zweier J.L., Periasamy M et al. Targeting calcium transport in ischaemic heart disease //Cardiovascular Research. 2009. - Vol. 84. -P. 345-352.

111. Olivetti G., Capasso J.M., Sonnenblick E.N., Anversa P. Side-to-side slippage of myocyte participates in ventricular wall remodeling acutely after myocardial infarction in rats //Circ. Res. 1990. - Vol. 49. - P. 80 - 88.

112. Olamis H., Burger D.E., Lu X. et al. Tissue inhibitor of metalloproteinase-3 inhibits neonatal mouse cardiomyocyte proliferation via EGFR/JNK/SP-1 signaling //Am. J. Physiol. 2009. - Vol. 296. - P. 735 - 745.

113. Olip G., Apostolakis S., Shantsila E. Monocytes in heart failure: relationship to a deteriorating immune overreaction or a desperate attempt for tissue repair? // Cardiovascular Research. 2009. - Vol. 81. - P. 271 - 284.

114. Omasatsugu H., Nishida K. Oxidate stress and left ventricular remodelling after myocardial infarction // Cardiovascular Research. 2008. - Vol. 67. - P. 312 -326.

115. Palojokil E., Saraste A., Eriksson A. et al. Cardiomyocyte apoptosis and ventricular remodeling after myocardial infarction in rats //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001-. - Vol. 280. - P. H2726 - H2731.

116. Peiyee L., Masataka S., David J. L. et al. Fas pathway is a critical mediator of cardiac myocyte death and MI during ischemia-reperfusion in vivo //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol. 284. - P. H456 - H463.

117. Pergola V., Di Salvo G., Martiniello A.R. et al. TNF alpha and heart failure //Minerva Cardioangiol. 2000. - Vol. 48. - №12. - P. 475 - 484.

118. Per O.I., Per R.W., Geir C. Decreased hematopoiesis in bone marrow of mice with congestive heart failure //Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp Physiol. 2002. - Vol. 282. - P. R166 -R172.

119. Petros A.M., Olejniczak E.T., Fesik S.W. Structural biology of the Bcl-2 family of proteins //Biochim. Biophys. Acta. 2004. - Vol. 1644. - №2-3. - P. 8394.

120. Pfeffer M.A., Lamas G.A., Vaughan D.E. et al. Effect of captopril on progressive ventricular dilatation after anterior myocardial infarction //N. Engl. Med. 1988. - Vol. 19. - P. 80 - 86.

121. Pfeffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observation and clinical implications //Circulation. -1990. Vol. 281. P. 1161-1172.

122. Phaneuf S., Leeuwenburgh C. Cytochrome c release from mitochondria in the aging heart: a possible mechanism for apoptosis with age //Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2002. - Vol. 282. - №2. - P. R423 - R430.

123. Palaniyandi S., Sun L. Protein kinase C in heart failure: a therapeutic target? // Cardiovascular Research. 2009. - Vol. 83. P. 229 - 239.

124. Pulkki K.J. Cytokines and cardiomyocyte death //Ann. Med. 1997. - Vol. 29.-№8.-P. 339-343.

125. Qi B., Cao L., Wang L., Zhou J. Study on apoptosis and expression of P53, bcl-2, Bax in cardiac myocytys of congestive heart failure induced by ventricular pacing //J. Tongji Med. Univ. 2001. - Vol. 21. - №3. - P. 202 - 205.

126. Reed LC. Cytochrome c: can't live with it—can't live without it //Cell. -1997. Vol. 91. - №5. - P. 559 - 562.

127. Regula K.M., Kirshenbaum L.A. p53 activates the mitochondrial death pathway and apoptosis of ventricular myocytes independent of de novo gene transcription //J. Mol. Cell Cardiol. 2001. - Vol. 33. - №8. - P. 1435 - 1445.

128. Roucou X., Rostovtseva T., Montessuit S. et al. Bid induces cytochrome c-impermeable Bax channels in liposomes //Biochem. J. 2002. - Vol. 363. - №1. -P. 547 - 552.

129. S'Poulsen K.A., Lambert I.H. HL-1 mouse cardiomyocyte injury and death after simulated ischemia and reperfiision: roles of pH, Ca -independent phospholipase A2, and Na/H exchange 11 Am. J. Physiol. 2009. - Vol.296. - P. 1227 -1242.

130. Sabbah H.N., Sharov V.G., Lesch M., Goldstein S. Progression of heart failure: a role for interstitial fibrosis //Mol. Cell Biochem. 1995. - Vol. 147. - P. 29 - 34.

131. Sakahira H., Enari M., Nagata S. Cleavage of CAD inhibitor in CAD activation and DNA degradation during apoptosis // Nature. 1998. - Vol. 391. -№6662. - P. 96 - 99.

132. Salimban V., Dhalla N. Subcellular remodelling may induce cardiac dysfunction in congestive heart failure //Cardiovascular Research. 2009. - Vol. 81.-P. 429-438.

133. Saraste A., Voipio-Pulkki L.M., Heikkila P. Soluble tumor necrosis factor receptor levels identify a subgroup of heart failure patients with increased cardiomyocyte apoptosis //Clin. Chim. Acta. 2002. - Vol. 320. - № 1-2. - P. 65 -67.

134. Segal M.S., Beem E. Effect of pH, ionic charge, and osmolality oncytochrome c-mediated caspase-3 activity //Am. J. Physiol. Cell Physiol. -2001.-Vol. 281. P. C1196 -C1204.

135. Seko Y., Takahashi N., Ishiyama S. et al. Expression of costimulatory molecules B7-1, B7-2, and CD40 in the heart of patients with acute myocarditis dilated cardiomyopathy //Circulation. 1998. - Vol. 97. - P. 637 - 639.

136. Song H., Conte J.V., Foster A.H. et al. Increased p53 protein expression in human failing myocardium //J. Heart Lung Transplant. 1999. - Vol. 18. - №7. -p. 744 - 749.

137. Spinale F.G. Matrix metalloproteinases: regulation and dysregulation in the failing heart //Circ. Res. 2002. - Vol. 90. - P. 520 - 530.

138. Susin S.A., Lorenzo H.K., Zamzami N. et al. Molecular characterization of mitochondrial apoptosis-inducing factor //Nature. 1999. - Vol. 397. - №6719. - P. 441 -446.

139. Suy A. MacGowan. Good news for mice with heart attacks: preventing acute myocardial injury by inhibiting apoptosis // Cardiovascular Research. -2009. Vol. 81. - №1. - P. 1-2.

140. Tung T.C., Cui G., Oshima K. et al. Balanced expression of mitochondrial apoptosis regulatory proteins correlates with long-term survival of cardiac allografts //Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2003. - Vol. 285. - №6. - P. H2832 - 2841.

141. Vande Velde C., Cizeau J., Dubik D. et al. BNIP3 and genetic control of necrosis-like cell death through the mitochondrial permeability transition pore //Mol. Cell Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 5454 - 5468.

142. Vanden Hoek T.L., Qin Y., Wojcik K. et al. Reperfusion, not simulated ischemia, initiates intrinsic apoptosis injury in chick cardiomyocytes //Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2003. -Vol. 284. P. H141 -H150.

143. Verhagen A.M., Ekert P.G., Pakusch M. et al. Identification of DIABLO, a mammalian protein that promotes apoptosis by binding to and antagonizing IAP proteins //Cell. 2000. - Vol. 102. - №1. - p. 43 - 53.

144. Veronique L.R., Sherine E.G., Killian J. et al. Relative Lymphocytopenia and Outcome of Myocardial Infarction //Circulation. 2001. - Vol. 103. - P. 1348 - 1350.

145. Wang H.G., Pathan N., Ethell I.M. et al. Ca2+-induced apoptosis through calcineurin dephosphorylation of BAD //Science. 1999. - Vol. 284. - P. 339 -343.

146. Weber K.T., Brilla C.G. Pathological hypertrophy and the cardiac interstitium: fibrosis and the renin-angiotensin-aldosterone system //Circulation. -1991.-Vol. 83.-P. 1849- 1865.

147. Weber K. Cardiac interstitium //Heart Failure. NY: Churchill Livingstone. -1997. -P. 13-31.

148. Weisleder N., Taffet G.E., Capetanaki Y. Bcl-2 overexpression corrects mitochondrial defects and ameliorates inherited desmin null cardiomyopathy //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. - Vol. 101. - №3. - P. 769 - 774.

149. Wu C. Yan Li Cytochrome c oxidase III as a mechanism for apoptosis in heart failure following myocardial infarction //Am. J. Physiol. 2009. - Vol. 84. -P. 928-934.

150. Wyllie, A.H. Apoptosis //Br. J. Cancer. 1993. - Vol. 67. - P. 205-208.

151. Xie Z., Koyama T., Suzuki J. et al. Coronary reperfusion following ischemia: different expression of bcl-2 and bax proteins, and cardiomyocyte apoptosis //Jpn. Heart J. 2001. - Vol. 42. - №6. - P. 759 - 770.

152. Yao M., Keogh A., Spratt P., dos Remedios C.G., Kiessling P.C. Elevated DNase I levels in human idiopathic dilated cardiomyopathy: an indicator of apoptosis? //J. Mol. Cell Cardiol. 1996. - Vol. 28. - P. 95 - 101.