Роль антиоксидантной и противоишемической терапии в комплексном медикаментозном лечении синдрома нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы: экспериментально-клиническое исследование тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.23, кандидат наук Адамян, Наири Камоевич

• Адамян, Наири Камоевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Адамян, Наири Камоевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений

Введение

Глава 1. Фармакологическая терапия расстройств мочеиспускания, связанных с хронической ишемией тазовых органов (Обзор литературы)

1.1 СНМП и ишемия тазовых органов

1.2 Ишемия и состояние предстательной железы

1.3 Метаболические последствия хронической ишемии мочевого пузыря и предстательной железы, ведущие к расстройству мочеиспускания

1.4 Медикаментозная терапия СНМП и ДГПЖ и ее связь с состоянием кровоснабжения мочевого пузыря и предстательной железы

Глава 2. Материал и методы исследования

2.1 Экспериментальные исследования

2.1.1 Моделирование патологических состояний

2.1.2 Методика проведения антиоксидантной и противоишемической терапи

2.1.3 Методы исследования

2.2 Клинические исследования

Глава 3. Сравнительная характеристика эффективности комплекса

противоишемических препаратов и доксазозина в терапии дисфункции мочеиспускания у крыс с ДГПЖ, хронической инфравезикальной обструкцией и острой задержкой мочи

3.1 Оценка влияния терапии противоишемическими препаратами и а-адреноблокатором на состояния мочевого пузыря у крыс с ДГПЖ

3.2 Оценка влияния терапии противоишемическими препаратами и а-адреноблокатором на состояния мочевого пузыря у крыс с хронической инфравезикальной обструкцией

3.3 Оценка влияния терапии противоишемическими препаратами и а-адреноблокатором на состояния мочевого пузыря у крыс с острой задержкой

мочи

Глава 4. Сравнительная оценка клинической эффективности комплекса противоишемических препаратов и а-адреноблокаторов при терапии больных ДГПЖ с ОЗМ

4.1 Влияние медикаментозной терапии на восстановление самостоятельного мочеиспускания после острой задержки мочи

4.2 Влияние медикаментозной терапии на выраженность ферментурии у больных с острой задержкой мочи

Общее заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

IPSS - International Prostate Symptom Score международная шкала оценки простатических симптомов HIF-1a - фактор, индуцируемый гипоксией-1а NO - оксид азота

Qmax - максимальная скорость мочеиспускания

QoL - Quality of life - качество жизни

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

АТФ - аденозинтрифосфат

ГГТП - гамма-глутамилтранспептидаза

ГМП - гиперактивность мочевого пузыря

ДГПЖ - доброкачественная гиперплазия предстательной железы

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИВО - инфравезикальная обструкция

КФК - креатинфосфокиназа

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

НАГ - N-ацетилгликозидаза

НАДФ - никотинамидадениндинуклеотидфосфат

ОЗМ - острая задержка мочи

ПИН - простатическая интраэпителиальная неоплазия СМП - симптомы нижних мочевых путей ФДЭ-5 - фосфодиэстераза 5-го типа ХЭ - холинэстераза

цГМФ - циклический гуанозинмонофосфат ЩФ - щелочная фосфотаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль антиоксидантной и противоишемической терапии в комплексном медикаментозном лечении синдрома нижних мочевых путей при доброкачественной гиперплазии предстательной железы: экспериментально-клиническое исследование»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность. У больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) неизбежно развиваются нарушения мочеиспускания, обусловленные как затруднением опорожнения мочевого пузыря, так и ухудшением его резервуарной функции в связи с развитием гиперактивности детрузора. При этом у значительной части больных преобладают именно ирритативные симптомы. Патогенез их развития в последнее время связывают с ухудшением кровоснабжения мочевого пузыря в связи с накоплением данных о снижении кровотока в стенке мочевого пузыря как при экспериментально вызванной инфравезикальной обструкции, так и при искусственно вызванной патологии магистральных артерий, кровоснабжающих органы малого таза, что сочетается с развитием симптомов, характерных для гиперактивности мочевого пузыря [17, 20, 26, 44, 45, 120]. Подобная ситуация выявляется и в клинических исследованиях, в которых выявляли четкую взаимосвязь между выраженностью нарушений кровоснабжения мочевого пузыря и степенью дисфункции мочеиспускания [158, 172].

Имеется достаточно большое количество публикаций, свидетельствующих, что ухудшение кровоснабжение стенки мочевого пузыря, вызванное экспериментально или наблюдаемое в клинике, приводит к хронической гипоксии детрузора, запускающей каскад патологических метаболических реакций, ведущих к нарушению функции гладкомышечных клеток детрузора и нейрогенной вегетативной регуляции сократительной активности мочевого пузыря [8, 39, 53, 139].

В связи с этим ряд авторов предложили обозначать симптомокомплекс расстройств мочеиспускания в этих ситуациях, как «ишемический мочевой пузырь [8, 39, 40, 44, 139]. Более того, высказывается гипотеза об общем патогенезе развития ДГПЖ, сопутствующих симптомов нижних мочевых путей и эректильной дисфункции, где ведущим звеном признается хроническая ишемия тазовых органов [17, 39, 80, 86, 93].

Имеются также данные, что у больных, у которых после оперативного лечения ДГПЖ сохраняется выраженная ирритативная симптоматика, в послеоперационном периоде по-прежнему выявляют нарушенное кровоснабжение мочевого пузыря [94, 139].

С учетом этих данных ряд исследователей считает целесообразным включение в схему лечения больных ДГПЖ с сопутствующими ирритативными расстройствами мочеиспускания препаратов, обладающих противоишемическим, антигипоксическим и антиоксидантным действием [39, 46, 106]. Однако, в литературе встречаются лишь единичные экспериментальные работы, посвященные оценке эффективности препаратов с таким действием при терапии расстройств мочеиспускания, вызванных нарушением кровоснабжения мочевого пузыря вследствие инфравезикальной обструкции. В эксперименте показано благоприятное действие инозина и коэнзима Р, улучшающих энергоснабжение и сократительную активность гипоксического детрузора, антиоксидантов аллопуринола, эдаравона и БкрЮ препятствующих активации продукции активных форм кислорода, что сохраняет функциональную полноценность мочевого пузыря, перенесшего острую или хроническую задержку мочи или стойкое нарушение кровоснабжения [16, 19, 84, 106, 141, 143].

Кроме того, имеются публикации, свидетельствующие, что традиционно используемые для лечения расстройств мочеиспускания у больных ДГПЖ - а-адреноблокаторы (празозин, тамсулозин, силодозин), ингибиторы фософодиэстеразы 5 (варденафил, тадалафил), - наряду с улучшением параметров мочеиспускания приводят к усилению кровоснабжения мочевого пузыря с уменьшением экспрессии маркеров тканевой гипоксии [9, 71, 73, 105, 112, 113, 123, 178], что может свидетельствовать о важной роли устранения гипоксического фактора в восстановлении функциональной полноценности детрузора.

Все вышеизложенное убедительно свидетельствует о важной роли ишемического фактора в патогенезе расстройств мочеиспускания у больных ДГПЖ и о возможности коррекции дисфункции мочевого пузыря препаратами с

противоишемическим и антиоксидантным действием. Однако, большинство этих препаратов, действие которых изучено в экспериментальных исследованиях, не разрешены для клинического применения.

Степень разработанности темы. В литературе накапливается все больше данных о роли ишемического фактора в патогенезе расстройств мочеиспускания у больных ДГПЖ и о возможности их коррекции не только традиционно используемыми фармакологическими препаратами, влияющими на нейрогенную регуляцию мочевого пузыря - а-адреноблокаторами, М-холинолитиками, но и препаратами с противоишемическим и ангиотропным действием. Однако, в доступной литературе практически не имеется публикаций об экспериментальных, а тем более, клинических исследованиях с использованием фармакопейных препаратов этих групп, разрешенных для клинического применения.

Учитывая вышеизложенные факты, мы посчитали целесообразным изучить эффективность использования комплекса препаратов, разрешенных для клинического использования, способных предупредить или ослабить негативное действие хронической ишемии мочевого пузыря при экспериментально вызванной инфравезикальной обструкции у животных и у больных с ДГПЖ и расстройствами мочеиспускания.

Цель исследования - обосновать в эксперименте целесообразность включения комплекса препаратов с антиоксидантным и противоишемическим действием, разрешенных для клинического применения, в схему лечения расстройств мочеиспускания, связанных с ДГПЖ, и оценить его клиническую эффективность.

Задачи исследования:

1. На модели хронической ишемии тазовых органов у крыс доказать значимость этого фактора в развитии ДГПЖ и сопутствующих расстройств мочеиспускания.

2. В эксперименте изучить влияние комплекса фармакологических препаратов с антиоксидантным и противоишемическимдействием без или в сочетании с а-адреноблокаторами на выраженность тканевой гипоксии мочевого пузыря и предстательной железы и степень нарушения функции детрузора при формировании ДГПЖ у крыс.

3. В эксперименте изучить влияние комплекса антиоксидантных и противоишемических препаратов без и в сочетании с альфа-адреноблокатором на функциональное состояние мочевого пузыря при острой задержке мочи.

4. В клинических условиях оценить влияние предлагаемого комплекса препаратов в сравнении с альфа-адреноблокаторами на восстановление мочеиспускания при острой задержке мочи у больных ДГПЖ.

Научная новизна исследования заключается в выявлении роли хронической ишемии мочевого пузыря в развитии дисфункции мочеиспускания при ДГПЖ и острой задержке мочи и оценке эффективности терапии препаратами с противоишемическим действием в терапии этих расстройств. Впервые доказано, что использование комплекса фармакопейных препаратов с противоишемическим действием позволяет улучшить нарушенное кровоснабжение обструктивного мочевого пузыря и гиперплазированной предстательной железы. В экспериментальных исследованиях выявлена взаимосвязь между улучшением кровоснабжения обструктивного мочевого пузыря и уменьшением и выраженности дисфункции детрузора. Впервые проведенная сравнительная оценка влияния комплекса препаратов с противоишемическим действием (а-токоферол, мексидол, пентоксифиллин и дилтиазем) и а-адреноблокатора доксазозина показала сопоставимость степени улучшения показателей метаболических нарушений и дисфункции детрузора при разной выраженности расстройств уродинамики (ДГПЖ с нерезко выраженной обструкцией мочевых

путей, выраженная хроническая инфравезикальная обструкция, острая задержка мочи). В клинических исследованиях впервые выявлено уменьшение выраженности повреждения мочевого пузыря у больных ДГПЖ с острой задержкой мочи при терапии комплексом противоишемических препаратов и более высокая частота восстановления самостоятельного мочеиспускания у этих больных по сравнению с пациентами, получавшими а-адреноблокаторы.

Теоретическая и практическая значимость исследования заключается в доказательстве целесообразности включения комплекса фармакопейных препаратов с противоишемическим действием в схему лечения расстройств мочеиспускания у больных ДГПЖ и острой задержкой мочи. Эта терапия уменьшает степень повреждения детрузора, что проявляется в снижении ферментурии, и позволяет увеличить частоту восстановления самостоятельного мочеиспускания у этих пациентов. Так впервые показано, что противоишемическая терапия повышает вероятность восстановления самостоятельного мочеиспускания у больных с большим количеством остаточной мочи и длительным анамнезом заболевания по сравнению с терапией а-адреноблокаторами. С практической точки зрения важно, что терапия комплексом препаратов с противоишемическим действием предупреждает ухудшение функции почек, вызванное острой задержкой мочи.

Методология и методы исследования. Диссертационная работа состоит из анализа результатов 42 хронических экспериментов, выполненных на крысах, и анализа 90 клинических наблюдений течения заболевания больных ДГПЖ с острой задержкой мочи. В опытах на крысах проводились исследования целесообразности включения комплекса фармакопейных препаратов с антиоксидантным и противоишемическим действием (а-токоферола ацетата, мексидола, пентоксифиллина и дилтиазема) для профилактики гемодинамических и функциональных расстройств при моделировании ишемии тазовых органов, а также функциональных последствий острой и хронической задержки мочеиспускания. В клиническом разделе исследования была проведена оценка

эффективности использования рекомендованного комплекса препаратов у больных ДГПЖ с острой задержкой мочи с оценкой его влияние на восстановление самостоятельного мочеиспускания и выраженность повреждения мочевого пузыря.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Расстройства мочеиспускания при ДГПЖ сопровождаются ухудшением кровоснабжения мочевого пузыря, выраженность которого возрастает при увеличении степени нарушения уродинамики.

2. Терапия комплексом фармакопейных препаратов с антиоксидантным и противоишемическим действием способствует улучшению кровоснабжения ишемизированного и обструктивного мочевого пузыря, уменьшению клеточного повреждения и дисфункции детрузора.

3. Терапия комплексом препаратов с антиоксидантным и противоишемическим действием больных ДГПЖ и острой задержкой мочи способствует уменьшению повреждения клеток мочевого пузыря и повышает вероятность восстановления самостоятельного мочеиспускания, в том числе и у больных с исходно выраженными функциональными расстройствами.

4. Эффективность противоишемической терапии расстройств мочеиспускания не уступает эффективности терапии а-адреноблокаторами, а по ряду параметров превышает ее.

Степень достоверности и апробация результатов работы. Полученные данные подвергали статистической обработке с помощью компьютерных программ «Excel 2007» и «Statistica 10.0». Усредненные значения в исследуемых группах выражали в виде средней арифметической ± ошибка средней (М±т). Достоверность различий между группами определяли с использованием критерия t Стьюдента и критерия Вилкоксона-Манна. Значимость корреляционных связей между отдельными показателями определяли с помощью критерия корреляции Пирсона. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Материалы диссертации доложена на:

1. Конференции с международным участием «Мужское здоровье», Ереван, 2014.

2. Конференции с международным участием «Мужское здоровье», Минск, 2015.

3. XIV Конгрессе Российского общества урологов. 2014.

4. Международной конференции «Будущее урологии. Золотое сечение». г. Ярославль, 21 апреля 2016 г.

5. Межкафедральной конференции Ярославского Государственного Медицинского Университета 22 марта 2017 г.

6. Координационном Совете НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А.Лопаткина - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава РФ 7 июня 2017 г.

По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из них 3 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК.

ГЛАВА 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ РАССТРОЙСТВ МОЧЕИСПУСКАНИЯ, СВЯЗАННЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ ИШЕМИЕЙ ТАЗОВЫХ ОРГАНОВ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

Эпидемиологические исследования свидетельствуют о высокой частоте выявления симптомов нижних мочевых путей (СНМП), включая симптомы гиперактивности мочевого пузыря (ГМП), как у мужчин, так и у женщин при возрастании их наличия с увеличением возраста. По прогнозу, количество больных с СНМП к 2018 году может возрасти на 18,4%, что совпадает с динамикой старения населения [82].

Хотя патогенез СНМП и ГМП является многофакторным, применительно к пожилым людям с атеросклеротическим поражением аорты и подвздошных сосудов важным фактором может быть нарушение кровоснабжения тазовых органов. Несмотря на то, что у большинства мужчин развитие СНМП в большинстве случаев связывают с ДГПЖ и инфравезикальной обструкцией (ИВО), тем не менее, накапливается все больше данных о том, что часто (от одной трети до половины случаев) СНМП у мужчин может быть не связано с ИВО, что было доказано уродинамическим исследованием [1, 2, 32]. Особенно это важно для мужчин старческого возраста, у которых сосудистые расстройства, обусловленные атеросклерозом, встречаются наиболее часто [40, 162]. Кроме того, у женщин соответствующего возраста СНМП встречается с такой же частотой, что и у мужчин [157]. То есть, развитие СНМП у пожилых людей может быть связано не с ИВО, а с другими факторами риска, в частности, хронической ишемией тазовых органов, развивающихся на почве атеросклероза [158].

1.1 СНМП и ишемия тазовых органов.

Острое нарушение кровоснабжения органов, как правило, ведет к гибели клеток и последующей атрофии органа. В отношении мочевого пузыря экспериментальные исследования показывают, что кратковременная острая ишемия (пережатие брюшной аорты) наряду с дистрофическими изменениями в

детрузоре вызывает развитие его гиперактивности, и это послужило основой для использования этой экспериментальной модели для изучения патогенеза и лечения этого состояния [85, 102, 153], однако при увеличении длительности ишемии развивается гипофункция детрузора [180]. В отношении предстательной железы прекращение кровоснабжения органа ведет к ее прогрессирующей атрофии, что дало основание использовать метод селективной эмболизации предстательных артерий для лечения больных ДГПЖ [27, 150, 169, 173].

Атеросклеротическое поражение сосудов тазовых может вести у мужчин к хронической ишемии мочевого пузыря, предстательной железы, уретры и полового члена [48, 167, 172]. По данным [126] у пожилых людей, страдающих СНМП отмечено достоверное ухудшение кровоснабжение мочевого пузыря по сравнению с молодыми людьми, что сопровождается дисфункцией мочевого пузыря, в том числе детрузорной гиперактивностью. При этом с увеличением числа факторов риска развития атеросклероза (гипертония, гиперлипидемия, курение, сахарный диабет) выраженность расстройств мочеиспускания возрастает [57, 59, 80, 91, 128, 175]. Эта закономерность прослеживается как у мужчин, так и у женщин, что подтверждает важную роль ухудшения кровоснабжения тазовых органов, вызванного атеросклеротическим поражением аорты и подвздошных артерий в развитии дисфункции мочевого пузыря [97, 128, 154].

Мета-анализ, проведенный [53], показал, что хроническая ишемия мочевого пузыря ведет к развитию молекулярных и структурных изменений в органе, обуславливая развитие ГМП. Ими выявлена взаимосвязь между наличием факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, сосудистыми расстройствами и ГМП. К аналогичным выводам пришли [86], также выявив связь дегенеративных изменений, развивающимися в мочевом пузыре и вызывающих ГМП, с ишемической болезнью сердца и хронической ишемией органов малого таза. При длительно существующей ишемии гиперактивность детрузора может переходить в его гипофункцию вследствие прогрессирования патологического процесса [86, 119, 163, 180].

Показано, что даже в норме во время мочеиспускания происходит существенное снижение интраорганного кровотока в мочевом пузыре при его нормализации после завершения эвакуации мочи [50, 89, 139]. У крыс на фоне максимального наполнения мочевого пузыря (в течение 30-60 мин) выявлялось ухудшение кровотока в его стенке, что сопровождалось развитием функциональных нарушений [47, 141]. В случае предсуществующей хронической ишемии тазовых органов ухудшение кровоснабжения мочевого пузыря во время мочеиспускания более выражено, а после его завершения кровоток длительно не восстанавливается, что может вызывать ишемическое/реперфузионное повреждение органа [74, 75]. Аналогичная ситуация имеет место при инфравезикальной обструкции с длительно существующим переполнением мочевого пузыря, вызывающим ухудшение кровоснабжение органа [17, 18, 26, 139]. У больных с гиперактивностью мочевого пузыря выявлено ухудшение микроциркуляции в его стенке (в артериальном, венозном и капиллярном отделах), причем степень ухудшения микроциркуляции коррелировала с выраженностью симптомов ГМП [22].

По данным экспериментальных исследований искусственно вызванная хроническая ишемия мочевого пузыря может сама по себе приводить к гипофункции детрузора при отсутствии инфравезикальной обструкции [17, 118, 134, 174]. В серии публикаций группы исследователей во главе с Azadzoi ^ [4346] показано, что индукция атеросклеротического поражения подвздошных сосудов у кроликов (повреждение эндотелия баллончиковым катетером и содержание на диете, обогащенной холестерином) ведет к ухудшению кровоснабжения мочевого пузыря, что сопровождается развитием симптомов детрузорной гиперактивности (учащение мочеиспускания, увеличение частоты и амплитуды спонтанных сокращений детрузора, увеличение реактивности полосок, выкроенных из мочевого пузыря, в ответ на карбахолин и электрическую стимуляцию. Функциональные нарушения при этом сопровождаются ростом продукции активных форм кислорода и других маркеров оксидативного стресса, а

также развитием нейродегенеративных процессов (повреждение нервных ганглиев, волокон, и нервных окончаний) [153, 172, 180].

В опытах на крысах [117, 118] при использовании той же модели хронической ишемии тазовых органов в исследованиях туйго обнаружили снижение контрактильности детрузора в ответ на хлорид калия, карбахолин и нервную стимуляцию. В опытах тугуо выявили учащение мочеиспусканий без изменения максимального детрузорного давления при мочеиспускании и остаточного объема мочи. Выявляемые при этом увеличение экспрессии в ткани мочевого пузыря маркеров оксидантного стресса, провоспалительных цитокинов и уменьшение экспрессии конститутивной синтазы оксида азота соответствовали метаболическим изменениям, характерным для ГМП.

В другой модели индукции атеросклероза (диета, обогащенная холестерином и насыщенными жирами) также выявляли взаимосвязь атеросклеротических изменений в подвздошных артериях и дисфункции мочеиспускания по типу гиперактивности детрузора, что сопровождалось развитием гипертрофии детрузора и увеличением экспрессии пуриновых (Р2Х3, Р2Х1) и ванилоидных рецепторов (ТЯРУ1) [130, 145].

Эти данные дали основания считать, что хроническая ишемия мочевого пузыря, вызванная сосудистыми расстройствами, может быть более значимым фактором дисфункции мочевого пузыря у больных ДГПЖ, чем сама ДГПЖ [120].

В литературе имеется ряд публикаций, доказывающий патогенетическую связь хронической ишемии тазовых органов и формирование дисфункции мочеиспускания.

1.2 Ишемия и состояние предстательной железы

У мужчин окклюзионные заболевания магистральных сосудов ведут к ишемии не только мочевого пузыря, но и предстательной железы. При обследовании мужчин с ДГПЖ многие авторы выявляли ухудшение параметров кровоснабжения этого органа, что проявлялось в увеличении индекса

резистивности простатических артерий, что коррелировало с выраженностью расстройств мочеиспускания и параметрами уродинамики [6, 49, 157]. Ряд авторов выявили достоверную корреляцию между индексом резистивности капсулярных артерий правой и левой долей простаты, а также уретральных артерий и степенью ИВО, выраженностью СНМП и объемом простаты [33, 95].

Ухудшение кровоснабжения предстательной железы у пожилых мужчин обусловлено атеросклеротическим поражением магистральных артерий. Выявлена четкая взаимосвязь между частотой выявления ДГПЖ, СНМП и факторами риска развития атеросклероза, таких как гипертония, диабет, заболевания сердца при обследовании больных с диабетом и сердечнососудистыми заболеваниями методом цветовой допплерографии с контрастным усилением выявили снижении перфузии переходной зоны предстательной железы, что коррелировало с наличием выраженных СНМП [49, 167].

Chen I.H. et al. [57] при обследовании 130 больных с различными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ожирение, сахарный диабет, артериальная гипертония, гиперлипидемия и кардиологический анамнез) выявили достоверную корреляцию между количеством этих факторов и значением индекса резистивности периуретральных артерий и правого сосудисто-нервного пучка (показатели ухудшения кровоснабжения железы), который также коррелировал с увеличением объема простаты и ее переходной зоны.

В экспериментальных исследованиях показано [17], что искусственно вызванная ишемия тазовых органов путем сужения нижней полой вены, уже через 1 месяц приводит к формированию ДГПЖ, доказанной гистологически, и к характерным для этого заболевания расстройствам мочеиспускания. У генно-модифицированных крыс со спонтанно развившейся гипертонией выявляют признаки ишемии предстательной железы - ухудшение микроциркуляции, возрастание тканевой концентрации малонового диальдегида, экспрессии фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1a), - что сочеталось с увеличением массы железы при отсутствии роста концентрации дигидротестотерона [135]. Эти данные могут свидетельствовать о самостоятельно роли (независимо от

андрогенного фактора) хронической ишемии предстательной железы в развитии ее гиперплазии.

Zarifpour et al. [178] также полагают, что ухудшение кровоснабжения предстательной железы может способствовать ее гиперплазии (статический компонент инфравезикальной обструкции) и повышению тонуса гладкомышечных клеток стромы железы (динамический компонент обструкции).

Thurmond P. et al. [157] на модели культивирования клеток предстательной железы в условиях гипоксии и добавления веществ, индуцирующих оксидантный стресс выявил достоверное увеличение продуктов перекисного окисления липидов в гладкомышечных клетках, культивируемых в условиях гипоксии, а также в гладкомышечных, эпителиальных и стромальных клетках железы, культивируемых в условиях индукции оксидантного стресса. При этом отмечали повреждение ДНК этих клеток. В опытах на кроликах invivo с моделированием ишемии тазовых органов, вызванной атеросклеротическим поражением подвздошных сосудов, выявили склероз стромы, дегенерацию интрамуральных нервов и нарушение межклеточных взаимодействий, что может быть причиной утраты комплаентности предстательной железы, в том числе и при ДГПЖ.

1.3 Метаболические последствия хронической ишемии мочевого пузыря и

предстательной железы, ведущие к расстройствам мочеиспускания.

Хотя важными факторами патогенеза СНМП считается нарушение функции гладкомышечных клеток детрузора с повышением их возбудимости и ухудшением контрактильных свойств, а также развитие дегенеративных процессов в нервах и нервных окончаниях стенки мочевого пузыря, исследования последних лет свидетельствуют, что ведущим фактором может играть стойкое ухудшение кровоснабжения этих органов, приводящее к их хронической гипоксии а нейрогенные и миогенные нарушения могут носить вторичный характер [16, 18, 20, 44, 46, 109, 179].

Выявляли значительное снижение парциального давления кислорода в тканях переполненного мочевого пузыря, особенно при начале мочеиспускания, а также в гипертрофированном мочевом пузыре при ИВО [139], что характеризует состояние гипоксии. Основным ее последствием является активация свободнорадикального окисления клеточных структур активными формами кислорода, оксида азота и вторичными цитотоксическими продуктами их взаимодействий, вызывающая развитие функциональных нарушений.

Недостаточная доставка кислорода клеткам мочевого пузыря выявлена в клинических условиях у больных, оперированных по поводу ДГПЖ, что было установлено по уменьшению артерио-венозной разницы по кислорода между артериальной и венозной кровью, оттекающей от мочевого пузыря [8]. В биоптатах мочевого пузыря этих больных выявляли увеличение активности лактатдегидрогеназы и НАДФН2-дегидрогеназы, свидетельствующее об активации резервных путей синтеза АТФ - гликолиза и пентозо-фосфатного шунта, при уменьшении активности сукцинатдегидрогеназы и изоцитратдегидрогеназы, участвующих в аэробном синтезе АТФ, что характерно для хронической гипоксии.

Наиболее существенным следствием хронической гипоксии детрузора, ведущему к повреждению клеточных структур, является активация продукции свободных радикалов кислорода и оксида азота (N0). Увеличение продукции этих активных радикалов в стенке мочевого пузыря, выявляли при моделировании острого или хронического нарушения кровоснабжения мочевого пузыря кроликов с развитием его гиперактивности, а также при моделировании ИВО, приводящей к ухудшению кровоснабжения мочевого пузыря и нарушению мочеиспускания [19, 46, 47].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Адамян, Наири Камоевич, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аль-Шукри, С.Х. Диагностика инфравезикальной обструкции у больных аденомой предстательной железы / С.Х. Аль-Шукри, Р.Э. Амдий // Урология. - 2006. - №2. - С.41-45.

2. Аль-Шукри, С.Х. Значение комбинированного уродинамического обследования больных с неудовлетворительными результатами оперативного лечения аденомы предстательной железы / С.Х. Аль-Шукри, Р.Э. Амдий // Урология. - 2006. - № 4. - С.11-13.

3. Аль-Шукри, С.Х. Роль вазоактивных препаратов в комплексной терапии ГАМП / С.Х. Аль-Шукри, И.В. Кузьмин, А.Г. Борискин, М.Н. Слесаревская // Урологические ведомости - 2011. - Том 1. - № 1. - С. 13-20.

4. Аляев, Ю.Г. Результаты 10-летнего исследования эффективности и безопасности применения экстракта Serenoa repens у пациентов с риском прогрессирования аденомы предстательной железы. Ю.Г. Аляев, А.З. Винаров, Ю.Л. Демидко, Л.Г. Спивак // Урология. - 2013. - № 4. - С.32-36.

5. Аляев, Ю.Г. М-холиноблокаторы в лечении гиперактивного мочевого пузыря. Ю.Г. Аляев, З.К. Гаджиева // Эффективная фармакотерапия. - 2010. - № 29. - С.28-35.

6. Атаманова, Е.А. Прогностическое значение кровотока предстательной железы у больных с острой задержкой мочеиспускания на фоне доброкачественной гиперпдазии предстательной железы / Е.А. Атаманова, В.П. Авдошин // Мат. XIII Конгресса Российского общества урологов. - Москва. -2013. - 214 с.

7. Винаров, А.З. Медикаментозное лечение больных гиперплазией предстательной железы / А.З. Винаров // Фундаментальные исследования в уронефрологии. - Саратов: Материалы Российской научной конференции, 2009. -63-70 с.

8. Вишневский, А.Е. Нарушение энергетического метаболизма в патогенезе расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной

гиперплазией простаты и обоснование их медикаментозного лечения: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.23. / Вишневский. - М., 2007.

9. Вишневский, А.Е. Сосудистые эффекты альфа1-адреноблокаторов и их клиническое значение у больных доброкачественной гиперплазией простаты / А.Е. Вишневский, Н.А. Степанова, Е.В. Михайлова // Клиническая фармакология и терапия. - 2004. - №4. - С.90.

10. Гомберг, В.Г. Применение препарата Витапроста® форте в лечении гиперактивного мочевого пузыря у женщин / В.Г. Гомберг, Ю.Т. Надь // Урология. - 2010. - № 4. - С.20-25.

11. Данилов, В.В. Клиническая и уродинамическая оценка эффективности консервативного лечения нарушений мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией предстательной железы / В.В. Данилов, Т.И. Данилова // Урология. - 2013. - № 5. - С.55-58.

12. Ермакова, Е.И. Возможности применения а-адреноблокаторов в лечении пациенток с императивными нарушениями мочеиспускания / Е.И. Ермакова // Эффективная фармакотерапия. - 2009. - № 13. - С.18-23.

13. Ермакова, Е.И. Гиперактивный мочевой пузырь: новый взгляд на проблему / Е.И. Ермакова, В.Е. Балан // Акушерство и гинекология. - 2011. -№2. - С.32-35.

14. Есилевский, Ю.М. Оценка влияния М-холино- и а1-адреноблокаторов на кровоснабжение пузырно-уретрального сегмента (ПУС) у мужчин с симптомами нижних мочевых путей (СНМП) / Ю.М. Есилевский // Мат. Х конгресса «Мужское здоровье». - Минск. - 2014. - С.244-246.

15. Изюмов, Д.С. Митохондрии как источники активных форм кислорода при окислительном стрессе. Исследование с помощью новых митохондриально-направленных антиоксидантов на основе «ионов Скулачева» / Д.С. Изюмов, Л.В. Домнина, О.К. Непряхина, А.В. Аветисян, С.А. Голышев, О.Ю. Иванова, М.В. Коротецкая, К.Г. Лямзаев, О.Ю. Плетюшкина, Е.Н. Попова, Б.В. Черняк // Биохимия. - 2010. - Т.75. - № 2. - С. 149-157.

16. Кирпатовский, В.И. Взаимосвязь сосудистых, нейрогенных и метаболических факторов в развитии дисфункции мочевого пузыря при острой и хронической задержке мочи / В.И. Кирпатовский, И.С. Мудрая, С.А. Голованов, В.В. Дрожжева, Р.А. Хромов, О.И. Надточий, Е.Ю. Плотников, Д.Б. Зоров // В кн.: XII съезд Российского общества урологов. Материалы. - М.: Дипак, 2012. - 222 с.

17. Кирпатовский, В.И. Ишемия тазовых органов как самостоятельный патогенетический фактор развития доброкачественной гиперплазии предстательной железы и дисфункции мочевого пузыря / В.И. Кирпатовский, И.С. Мудрая, К.Г. Мкртчян, С.В. Ревенко, Г.Д. Ефремов, О.Н. Надточий, И.В. Кабанова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т.158.

- № 12. - С.676-680.

18. Кирпатовский, В.И. Оценка интрамурального кровотока и нейрогенной регуляции в интактном и гипертрофированном мочевом пузыре крыс с помощью гармонического анализа биоимпеданса / В.И. Кирпатовский, И.С. Мудрая, С.В. Ревенко, А.В. Нестеров, И.Ю. Гаврилов, Р.А. Хромов, А.Ю. Баблумян // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2012. - Т.153.

- № 4. - С.422-426.

19. Кирпатовский, В.И. Роль окислительного стресса и митохондрий в развитии дисфункции мочевого пузыря при острой задержке мочи / В.И. Кирпатовский, Е.Ю. Плотников, И.С. Мудрая, С.А. Голованов, В.В. Дрожжева, Р.А. Хромов, Д.Ю. Черников, В.П. Скулачев, Д.Б. Зоров // Биохимия. - 2013. -Т.78. - № 5. - С.706-713.

20. Кирпатовский, В.И. Роль нарушения кровоснабжения и тканевой гипоксии в развитии дисфункции мочевого пузыря при инфравезикальной обструкции, вызванной аденомой предстательной железы / В.И. Кирпатовский, А.В. Сивков, Р.П. Федяков, Р.А. Хромов, А.Ю. Баблумян, О.Н. Надточий // Урология. - 2013. - № 2. - С.132-138.

21. Кирпатовский, В.И. Гетерогенность морфологических и функциональных изменений разных отделов мочевого пузыря крыс при инфравезикальной обструкции мочевых путей / В.И. Кирпатовский, Ю.В.

Кудрявцев, И.С. Мудрая, С.М. Белик, Р.А. Хромов // Бюл. экспер. биол. мед. -2009. - № 1. - С. 108-112.

22. Кузьмин, И.В. Состояние микроциркуляции в стенке мочевого пузыря у больных с гиперактивностью мочевого пузыря / И.В. Кузьмин, А.Г. Борискин, М.Н. Слесаревская, Е.Е. Лукина // Нефрология. - 2008. - Том 12. - № 2. - С. 7074.

23. Лопаткин, Н.А. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы / Н.А. Лопаткин. - М., 1999. - 216 с.

24. Лоран, О.Б. Лечение расстройств мочеиспускания у больных доброкачественной гиперплазией простаты а1-адреноблокаторами / О.Б. Лоран, Е.Л. Вишневский, А.Е. Вишневский. - М., 1998. - 124 с.

25. Мазо, Е.Б. Фармакотерапия доброкачественной гиперплазии простаты / Е.Б. Мазо // Consilium medicum. - 2003. - №5(7). - С.292.

26. Мудрая, И.С. Оценка функционального состояния мочевого пузыря крыс методом Фурье-импедансной цистометрии / И.С.Мудрая, А.Р. Ибрагимов, В.И. Кирпатовский, С.В. Ревенко, А.В. Нестеров, И.Ю. Гаврилов // Экспериментальная и клиническая урология. - 2010. - № 3. - С.21-26.

27. Неймарк, А.И. Суперселективная эмболизация простатических артерий как подготовительный этап перед ТУРП в лечении доброкачественной гиперплазии проедстательной железы у больных с большими размерами простаты / А.И. Неймарк, Б.А. Неймарк, М.А. Тачалов, Д.Д. Арзамасцев, Т.В. Торбик // Урология. - 2015. - № 2. - С.60-64.

28. Плотников, Е.Ю. Влияние митохондриально-ориентированных антиоксидантов на экспериментальную острую почечную недостаточность / Е.Ю. Плотников, А.В. Казаченко, В.И. Кирпатовский, А.К. Васильева, Д.Б. Зоров // В сб. «От экспериментальной биологии к превентивной и интегративной медицине». Мат. Международного междисциплинароного симпозиума. - Судак. -2008. - С. 109-110.

29. Плотников, Е.Ю. Новое поколение Скулачев-ионов, обладающих выраженным нефро- и нейропротекторным действием / Е.Ю. Плотников, Д.Н.

Силачев, А.А. Чупыркина, М.Н. Даньшина, С.С. Янкаускас, М.А. Моросанова, Е.В. Стельмашук, А.К. Васильева, Е.С. Горячева, Ю.А. Пирогов, Н.К. Исаев, Д.Б. Зоров // Биохимия. - 2010. - Т.75. - № 2. - С.177-184.

30. Сивков А.В. Медикаментозная терапия доброкачественной гиперплазии предстательной железы. // В кн. Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Под ред. Н.А.Лопаткина. М.; 1999; 91-116.

31. Скулачев, В.П. Попытки биохимиков атаковать проблему старения: «Мегапроект» по проникающим ионам. Первые итоги и перспективы. Обзор. / В.П. Скулачев // Биохимия. - 2007. - Т.72, №12. - С.1700 - 1714.

32. Чепуров, А.К. Роль комбинированного уродинамического исследования в выборе тактики лечения у больных доброкачественной гиперплазией простаты / А.К. Чепуров, М.Е. Школьников, Д.Ю. Буланцев // Мат. 3 Всес. конф. «Мужское здоровье». - Москва. - 2006. - С.125-126.

33. Abdelwahab, O. Evaluation of the resistive index of prostatic blood flow in benign prostatic hyperplasia / О. Abdelwahab, E. El-Barky, M.M. Khalil, A. Kamar // Int. Braz. J. Urol. - 2012. - №38(2). - C.250-255.

34. Ahmad, M. Evaluation of oxidative stress and DNA damage in benign prostatic hyperplasia patients and comparison with controls |/ M.Ahmad, N.Suhail, T. Mansoor, N. Banu, S. Ahmad // Indian J Clin Biochem. - 2012. - №27(4). С.385-8.

35. Akaihata, H. Pelvic arterial occlusive disease affects the RhoA/Rho-kinase pathway in bladder smooth muscle / H. Akaihata, M.Nomiya, J. Hata, M. Yabe, N. Takahashi, N. Haga, N. Kushida, K. Ishibashi, K. Aikawa, O. Yamaguchi, Y. Kojima // J Urol. - 2015. - №193(2). - С.706-13.

36. Ammar, A.E. The effect of pomegranate fruit extract on testosterone-induced BPH in rats // A.E. Ammar, A. Esmat, M.D. Hassona, M.G. Tadros, A.B. Abdel-Naim, E.S. Guns // Prostate. - 2015. - №75(7). - С.679-92.

37. Andersson, K. Tadalafil for the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: pathophysiology and mechanism(s) of action / K. Andersson, W. deGroat, K. McVary, T. Lue, M. Maggi, C. Roehrborn // Neurourol. Urodyn. - 2011. - №30. - C.292-301.

38. Andersson, K. Selective ß3-adrenoceptor agonist for the treatment of overactive bladder / K. Andersson, N. Martin, V. Nitti // J. Urol. - 2013. - №190. -C.1173-1180.

39. Andersson, K. Pharmacological treatment of chronic pelvic ischemia / K. Andersson, M. Nomiya, N. Sawada, O. Yamaguchi // Ther.Adv.Urol. - 2014. - № 6. -C.105-114.

40. Andersson, K.E. The link between vascular dysfunction, bladder ischemia, and aging bladder dysfunction // K.E. Andersson, D.B. Boedtkjer, A. Forman // Ther Adv Urol. - 2017. - №9(1). - C. 11-27.

41. Atawia, R.T. Modulatory effect of silymarin on inflammatory mediators in experimentally induced benign prostatic hyperplasia: emphasis on PTEN, HIF-1a, and NF-kB / R.T. Atawia, H.H. Mosli, M.G. Tadros, A.E. Khalifa, H.A. Mosli, A.B. Abdel-Naim // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2014. - №387(12). - C. 1131-40.

42. Atawia, R.T. Role of the phytoestrogenic, pro-apoptotic and anti-oxidative properties of silymarin in inhibiting experimental benign prostatic hyperplasia in rats / R.T. Atawia, M.G. Tadros, A.E. Khalifa, H.A. Mosli, A.B. Abdel-Naim // Toxicol Lett. - 2013. - №219 (2). - C. 160-9.

43. Azadzoi, K.M. Effect of chronic ischemia on bladder structure and function / K.M. Azadzoi // Adv Exp Med Biol. - 2003. - 539. - C.271-280.

44. Azadzoi, K.M. Molecular reactions and ultrastructural damage in the chronically ischemic bladder // K.M. Azadzoi, B.G. Chen, Z.M. Radisavljevic, M.B. Siroku // J.Urol. - 2011. - №186 (5). - C.2115-2122.

45. Azadzoi, K.M. Alteration of urothelial-mediated tone in the ischemic bladder: role of eicosanoids / K.M. Azadzoi, V.K. Heim, T. Tarkan, M.B. Siroku. Neurourol Urodyn. - 2004. - №23(3). - C.258-264.

46. Azadzoi, K.M. Oxidative modification of mitochondrial integrity and nerve fiber density in the ischemic overactive bladder / K.M. Azadzoi, Z.M. Radisavljevic, T. Golabek, S.V. Yalla, M.B. Siroky // J Urol. - 2010. - №183(1). - C.362-369.

47. Bajory, Z. Involvement of nitric oxide in microcirculatory reactions after ischemia-reperfusion of the rat urinary bladder // Z. Bajory, A. Szabli, I. Kirgyly, L. Pajor, K. Messmer // Eur Surg Res. - 2009. - №42(1). - C.28-34.

48. Barbosa, J.A.B.A. The Obstructed Bladder: Expression of Collagen, Matrix Metalloproteinases, Muscarinic Receptors, and Angiogenic and Neurotrophic Factors in Patients With Benign Prostatic Hyperplasia / J.A.B.A. Barbosa, S.T. Reis, M. Nunes, Y.A. Ferreira, K.R. Leite, W.C. Nahas, M. Srougi, A.A. Antunes // Urology. - 2017. -№106. - C.167-172.

49. Berger, A.P. Vascular resistance in the prostate evaluated by colour Doppler ultrasonography: is benign prostatic hyperplasia a vascular disease? / A.P. Berger, W. Horninger, J. Bektic, A. Pelzer, R. Spranger, G. Bartsch, F. Frauscher // BJU Int. - 2006. - №98(3). - C.587-590.

50. Branding, A. Blood supply to bladder during filling / A. Branding, J. Greenland, I. Mills, G. McMurray, S. System // Scand. J. Urol. Nephrol. - 1999. -№201. - C.25-31.

51. Calmasini, F.B. The beta-3 adrenoceptor agonist, mirabegron relaxes isolated prostate from human and rabbit: new therapeutic indication? / F.B. Calmasini, T.Z. Candido, E.C. Alexandre, C.A. D'Ancona, D. Silva, M.A. de Oliveira, G. De Nucci, E. Antunes, F.Z. Monica // Prostate. - 2015. - №75(4). - C.440-447.

52. Calmasini, F.B. Increased Rho-kinase-mediated prostate contractions associated with impairment of P-adrenergic-cAMP-signaling pathway by chronic nitric oxide deficiency / F.B. Calmasini, L.O. Leiria, M.J. Alves Junior, F.R. Bau, E.C. Alexandre, F.H. Silva, F.Z. Monica, E. Antunes // Eur J Pharmacol. - 2015. - №758. -C.24-30.

53. Camoes, J. Lower Urinary Tract Symptoms and Aging: The Impact of Chronic Bladder Ischemia on Overactive Bladder Syndrome / J. Camoes, A. Coelho, D. Castro-Diaz, F. Cruz // Urol Int. - 2015. - №95(4). - C.373-9.

54. Castelli, T. Metabolic syndrome and prostatic disease: potentially role of polyphenols in preventive strategies. A review / T. Castelli, G.I. Russo, G.G. Reale, S.

Privitera, M. Chisari, E. Fragala, V. Favilla, S. Cimino, G. Morgia // Int Braz J Urol. -2016. - №42(3). - C.422-30.

55. Chapple, C. Mirabegron in overactive bladder: a review of efficacy, safety and tolerability / C. Chapple, L. Cardozo, V. Nitti, E. Siddiqui, M. Michel // Neurourol. Urodyn. - 2014. - №33. - C. 17-30.

56. Chapple, C.R. Mirabegron 50 mg once-daily for the treatment of symptoms of overactive bladder: an overview of efficacy and tolerability over 12 weeks and 1 year / C.R. Chapple, S.A. Kaplan, D. Mitcheson, M.B. Blauwet, M. Huang, E. Siddiqui, V. Khullar // Int J Urol. - 2014. - №21(10). - C.960-7.

57. Chen, I.H. Correlations among cardiovascular risk factors, prostate blood flow, and prostate volume in patients with clinical benign prostatic hyperplasia / I.H. Chen, Y.S. Tsai, Y.C. Tong // Urology. - 2012. - №79(2). - C.409-414.

58. Chen, J. Protective potential of epigallocatechin-3-gallate against benign prostatic hyperplasia in metabolic syndrome rats / J.Chen, H.Song // Environ Toxicol Pharmacol. - 2016. - №45. - C.315-320.

59. Chen, Z. Effect of obesity and hyperglycemia on benign prostatic hyperplasia in elderly patients with newly diagnosis type 2 diabetes / Z. Chen, L. Miao, X. Gao, X. Wang, Y. Xu // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015. - № 7. - C.11289-11294.

60. Cho, S. A multicenter real-life study of the efficacy of an alpha-blocker with or without anticholinergic agent (imidafenacin) treatment in patients with lower urinary tract symptoms/benign prostatic hyperplasia and storage symptoms / S.Cho, S.S. Kwon, K.W. Lee, T.K. Yoo, D.G. Shin, S.W. Kim, J.H. Bae, H. Choi, Y.H. Kim // Int J Clin Pract. - 2017. - №71(5).

61. Choi, H. Mirodenafil prevents bladder dysfunction induced by chronic bladder ischemia in rats / H. Choi, J.H. Bae, J.S. Shim, J.Y. Park, G. Moon du, J.G. Lee // Int Neurourol J. - 2015. - №19(1). - C.19-26.

62. Chung, K.J. Expected Next-Generation Drugs Under Development in Relation to Voiding Symptoms / K.J. Chung, B.I. Chung // Int Neurourol J. - 2017. -№21(2). C. 97-101.

63. Coulson, S. A phase II randomised double-blind placebo-controlled clinical trial investigating the efficacy and safety of ProstateEZE Max: a herbal medicine preparation for the management of symptoms of benign prostatic hypertrophy / S. Coulson, A. Rao, S.L. Beck, E. Steels, H. Gramotnev, L. Vitetta // Complement Ther Med. - 2013. - №21(3). - C.172-9.

64. Dahmani, L. Consequences de Tobstruction infravesicale sur le metabolism energetique des cellules musculaires du detrusor / L. Dahmani, F. Bruyere, F. Quaki // Progr Urol. - 2002. - №12(4). - C.569-574.

65. Delella, F.K. Fibrillar collagen genes are not coordinately upregulated with TGF pi expression in finasteride-treated prostate / F.K. Delella, F.L.A. de Almeida, H.C. Nunes, J.C. Rinaldi, S.L. Felisbino // Cell Biol Int. - 2017. - №11.

66. Descazeaud, A. Guide dedicated to general practitioner for the management of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia / A. Descazeaud, N. Barry Delongchamps, J.N. Cornu, A.R. Azzouzi, D. Buchon, A. Benchikh, P. Coloby, O. Dumonceau, M. Fourmarier, O. Haillot, S. Lebdai, R. Mathieu, V. Misrai, C. Saussine, A. de La Taille, G. Robert // Prog Urol. - 2015. - №25(7). -C.404-12.

67. Drake, M.J. A retrospective study of treatment persistence and adherence to a-blocker plus antimuscarinic combination therapies, in men with LUTS/BPH in the Netherlands / M.J. Drake, S. Bowditch, E. Arbe, Z. Hakimi, F. Guelfucci, I. Amri, J. Nazir // BMC Urol. - 2017. - №17(1). - C.36.

68. Gacci, M. A systematic review and meta-analysis on the use of phosphodiesterase 5 inhibitors alone or in combination with a-blockers for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia / M. Gacci, G. Corona, M. Slvi, L. Vignozzi, K. McVary, S. Kaplan // Eur. Urol. - 2012. - №61. - C.994-1003.

69. Gecit, I. Peripheral mononuclear leukocyte DNA damage, plasma prolidase activity, and oxidative status in patients with benign prostatic hyperplasia / I. Gecit, I. Meral, M. Aslan, A. Kocyigit, H. Celik, A. Taskin, M. Kaba, N. Pirincci, M. Gunes, K. Taken, H. Demir, M. Uyuklu, K. Ceylan // Redox Rep. - 2015. - №20(4). - C.163-9.

70. Giuliano, F. The mechanism of action of phosphodiesterase type 5 inhibitors in the treatment of lower urinary tract symptoms related to benign prostatic hyperplasia / F. Giuliano, S. Uckert, M. Maggi, L. Birder, J. Kissel, L. Vikrup // Eur. Urol. - 2013. - №63. - C.506-516.

71. Goi, Y. Silodosin, an a(1A)-Adrenoceptor Antagonist, May Ameliorate Ischemia-Induced Bladder Denervation and Detrusor Dysfunction by Improving Bladder Blood Flow / Y. Goi, Y. Tomiyama, I. Maruyama, S. Tatemichi, K. Maruyama, M. Kobayashi, M. Nomiya, O. Yamaguchi // Pharmacology. - №97(3-4). - C.161-70.

72. Goi, Y. Effect of silodosin, a selective a(1A)-adrenoceptor antagonist, on voiding behavior and bladder blood flow in a rat model of bladder outlet obstruction / Y. Goi, Y. Tomiyama, A. Yokoyama, S. Tatemichi, K. Maruyama, M. Kobayashi, O. Yamaguchi // Eur J Pharmacol. - 2015. - №764. - C.489-96.

73. Goi, Y. Effects of silodosin, a selective a1A-adrenoceptor antagonist, on bladder blood flow and bladder function in a rat model of atherosclerosis induced chronic bladder ischemia without bladder outlet obstruction / Y. Goi, Y. Tomiyama, M. Nomija, K. Sagawa, K. Aikawa, O. Yamaguchi // J. Urol. - 2013. - №190. - C.1116-1122.

74. Greenland, J. The effect of bladder outflow obstruction on detrusor blood flow changes during the voiding cycle in consicious pigs / J. Greenland, A. Branding // J. Urol. - 2001. - №165. - C.245-248.

75. Greenland, J. The effect of bladder outlet obstruction on tissue oxygen tension and blood flow in the pig bladder / J. Greenland, J. Hvistendahl, H. Andersen, T. Jorgensen, G. McMurray, M. Cortina-Borja // BJU Int. - 2000. - №85. - C.1109-1114.

76. Hadi, N. Superselective a-adrenergic blockers versus transurethral resection of the prostate: a prospective comparison of health-related quality of life outcome after treating patients with benign prostatic hyperplasia / N. Hadi, A. Amisharifi, A. Sadeghi, A. Tourchi // Qual. Life Res. - 2013. - №6. - C. 1287-1293.

77. Hakimi, Z. Drug treatment patterns for the management of men with lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia who have both

storage and voiding symptoms: a study using the health improvement network UK primary care data / Z. Hakimi, M. Johnson, J. Nazir, B. Blak, I.A. Odeyemi // Curr Med Res Opin. - 2015. - №1. - C.43-50.

78. Hass, M.A. Fatty acid profiles in normal and obstructed rabbit bladder smooth muscle and mucosa / M.A. Hass, E. Leonova, R.M. Levin // Neurourol Urodyn.

- 1999. - №18(6). - C.697-711.

79. Homma, Y. Clinical guidelines for male lower urinary tract symptoms and benign prostatic hyperplasia / Y. Homma, M. Gotoh, A. Kawauchi, Y. Kojima, N. Masumori, A. Nagai, T. Saitoh, H. Sakai, S. Takahashi, O. Ukimura, T. Yamanishi, O. Yokoyama, M. Yoshida, K. Maeda / Int J Urol. - 2017.

80. Hwang, E.C. Men with hypertension are more likely to have severe lower urinary tract symptoms and large prostate volume / E.C. Hwang, S.O. Kim, D.H. Nam, H.S. Yu, I. Hwang, S.I. Jung, T.W. Kang, D.O. Kwon, G.S. Kim // Low Urin. Tract Symptoms. - 2015. - №7(1). - C.32-36.

81. Ilic, D. Lycopene for the prevention and treatment of prostate disease / D. Ilic // Recent Results Cancer Res. - 2014. - №202. - C.109-14.

82. Irwin, D. Worldwide prevalence estimates of lower urinary tract symptoms, overactive bladder, urinary incontinence and bladder outlet obstruction / D. Irwin, Z. Kopp, B. Agater, I. Milsom, P. Abrams // BJU Int. - 2011. - №108. - C. 1132-1138.

83. Jena, A.K. Amelioration of testosterone induced benign prostatic hyperplasia by Prunus species / A.K. Jena, K. Vasisht, N. Sharma, R. Kaur, M.S. Dhingra, M. Karan // J Ethnopharmacol. - 2016. - №190. - C.33-45.

84. Juan, Y. Coenzyme Q10 protect against ischemia-reperfusion induced biochemiczl and functional changes in rabbit urinary bladder / Y. Juan, T. Hydery, A. Mannikarottu, B. Kogan, C. Schuler, R. Leggett // Mol. Cell Biochem. - 2008. - №311.

- C.73-80.

85. Juan, Y.S. Effect of ischemia/reperfusion on bladder nerve and detrusor cell damage / Y.S. Juan, S.M. Chuang, B.A. Kogan, A. Mannikarottu, C.H. Huang, R.E. Leggett, C. Schuler, R.M. Levin // Int Urol Nephrol. - 2009. - №41(3). - C.513-521.

86. Kapoor, H. Chronic pelvic ischemia: etiology, pathogenesis, clinical presentation and management / H.Kapoor, E. Gupta, A. Sood // Minerva Urol. Nefrol. -2014. - №66(2). - C. 127-37.

87. Kawahara, T. Ramelteon combined with an a1-blocker decreases nocturia in men with benign prostatic hyperplasia / T. Kawahara, S. Morita, H. Ito, H. Terao, R. Sakata, H. Ishiguro, K. Tanaka, H. Miyamoto, J. Matsuzaki, Y. Kubota, H. Uemura // BMC Urol. - 2013. - №13. - C.30.

88. Kawai, Y. Effect of phytotherapeutic agent eviprostat on the bladder in a rat model of bladder overdistension/emptying / Y. Kawai, M. Oka, J. Kyotani, T. Oyama, S. Matsumoto, H. Kakizaki // Neurourol. Urodyn. - 2013. - №32. - C.1030-1037.

89. Kershen, R.T. Blood flow, pressure and compliance in the male human bladder / R.T. Kershen, K.M. Azadzoi, M.B. Siroku // J Urol. - 2002. - №168. - C.121-125.

90. Khusid, J.A. Fesoterodine for the Treatment of Nocturnal Urgency in Patients with Overactive Bladder Syndrome: An Analysis of Responders and Non-Responders / J.A. Khusid, J.P. Weiss, M.O. Carlsson, E.K. Mangan // J Urol. - 2017.

91. Kim, J. Associated between lower urinary tract symptoms and vascular risk factors in aging men: the hallym aging study / J. Kim, C. Jun, K. Hyan, L. Ki, I. Ho // Korean J. Urol. - 2010. - №51. - C.477-482.

92. Kim, M.K. Relationship of sex hormones and nocturia in lower urinary tract symptoms induced by benign prostatic hyperplasia / M.K. Kim, C. Zhao, S.D. Kim, D.G. Kim, J.K. Park // Aging Male. - 2012. - №15(2). - C.90-95.

93. Kohler, T.S. The relationship between erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms and the role of phosphodiesterase type 5 inhibitors / T.S. Kohler, K.T. McVary // Eur Urol. - 2009. - №55. - C.38-48.

94. Koritsiadis, G. The effect of alpha-blocker treatment on bladder hypoxia inducible factor-1 alpha regulation during lower urinary tract obstruction / G.Koritsiadis, S.I. Tyritzis, G. Koutalellis, A.C. Lazaris, K. Stravodimos // Int Braz J Urol. - 2010. - №36(1). - C.86-94.

95. Kwon, S.Y. Clinical significance of the resistive index of prostatic blood flow according to prostate size in benign prostatic hyperplasia / S.Y. Kwon, J.W. Ryu, D.H. Choi, K.S. Lee // Int. Neurourol. J. - 2016. - №20(1). - C.75-80.

96. Levin, R.M. Effects of Ganoderma Lucidum shell-broken spore on oxidative stress of the rabbit urinary bladder using an in vivo model of ischemia/reperfusion / R.M. Levin, L. Xia, W. Wei, C. Schuler, R.E. Leggett, A.D. Lin // Mol Cell Biochem. - 2017.

97. Lin, W.Y. Association of lower urinary tract syndrome with peripheral arterial occlusive disease / W.Y. Lin, K.E. Andersson, C.L. Lin, C.H. Kao, H.C. Wu // PLoS One. - 2017. - №12(3).

98. Majima, T. Effect of Naftopidil on Bladder Microcirculation in a Rat Model of Bladder Outlet Obstruction / T. Majima, T. Yamamoto, Y. Funahashi, S. Takai, Y. Matsukawa, M. Yoshida, M. Gotoh // Low Urin Tract Symptoms. - 2017. -№9(2). - C. 111-116.

99. Manohar, C.M.S. Safety and efficacy of tamsulosin, alfuzosin or silodosin as monotherapy for LUTS in BPH - a double-blind randomized trial / C.M.S. Manohar, M. Nagabhushana, V.S. Karthikeyan, R.P. Sanjay, A.J. Kamath, R. Keshavamurthy / Cent European J Urol. - 2017. - №70(2). - C. 148-153.

100. Martin, C.M. Potential role of a1-adrenoceptors in the aetiology of LUTS / C.M. Martin // Eur Urol. - 2002. - №3. - C.5-13.

101. Martinez-Salamanca, L. Phosphodiesterase type 5 inhibitors in the management of the non-neurogenic male lower urinary tract symptoms: critical analysis of current evidence / L. Martinez-Salamanca, J. Carballido, I. Eardley, F. Giuliano, C. Gratzke, R. Rosen // Eur. Urol. - 2011. - №60. - C.527-535.

102. Masuda, H. Reactive oxygen species mediate detrusor overactivity via sensitization of afferent pathway in the bladder of anaesthetized rats / H. Masuda, K. Kihara, K. Saito, Y. Matsuoka, S. Yoshida, M.B. Chancellor, W.C. de Groat, N. Yoshimura // BJU Int. - 2008. - №101(6). - C.775-80.

103. Matsui, T. Supression of bladder overactivity and oxidative stress by the phytotherapeutic agent Eviprostat in a rat model of atherosclerosis-induced chronic

bladder ischemia / T. Matsui, M. Oka, T. Fukui, M. Tanaka, T. Oyama, K. Sagawa // Int. J. Urol. - 2012. - №19. - C.669-675.

104. Matsukawa, Y. Effects of Withdrawing a1-Blocker from Combination Therapy with a1-Blocker and 5a-Reductase Inhibitor in Patients with Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia: A Prospective and Comparative Trial Using Urodynamics / Y. Matsukawa, S. Takai, Y. Funahashi, T. Majima, M. Kato, T. Yamamoto, M. Gotoh // J Urol. - 2017.

105. Matsumoto, S. Examination of the mechanism of ameliorating effect of alpha 1-blocker on storage symptoms associated with benign prostatic hyperplasia // S. Matsumoto, H. Uemura // Hinyokika Kiyo. - 2008. - №54(6). - C.453-456.

106. Matsumoto, S. Effect of edaravon on ischemia-reperfusion injury in rat urinary bladder - changes in smooth muscle cell phenotype and contractile function / S. Matsumoto, T. Hanai, N. Shimizu, K. Sugimoto, H. Uemura // Aktuelle Urol. - 2010. -№41(1). - C.S46-S49.

107. McVary, K.T. Sildenafil citrate improves erectile function and urinary symptoms in men with erectile dysfunction and lower urinary tract symptoms associated with benign prostatic hyperplasia: a randomized double-blind trial / K.T. McVary, W. Monning, J.L. Camps // J Urol. - 2007. - №177. - C. 1071-1077.

108. Michel, M. The forefront for novel therapeutic agents based on the pathophysiology of lower urinary tract dysfunction: alpha-blockers in the treatment of male voiding dysfunction - how do they work and why do they differ in tolerability / M. Michel // J. Pharmacol. Sci. - 2010. - №112. - C. 151-157.

109. Michel, M.C. Are blood vessels a target to treat lower urinary tract dysfunction? / M.C. Michel, R. Chess-Williams, S.S. Hegde // Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. - 2015. - №388(7). - C.687-94.

110. Minciullo, P.L. Oxidative stress in benign prostatic hyperplasia: a systematic review / P.L. Minciullo, A. Inferrera, M. Navarra, G. Calapai, C. Magno, S. Gangemi / Urol Int. - 2015. - №94(3). - C.249-54.

111. Minutoli, L. Serenoa Repens, lycopene and selenium: a triple therapeutic approach to manage benign prostatic hyperplasia / L. Minutoli, A. Bitto, F. Squadrito,

H. Marini, N. Irrera, G. Morgia, A. Passantino, D. Altavilla // Curr Med Chem. - 2013. - №20(10). - C.1306-12.

112. Mizuno, H. Effect of tamsulosin on bladder microcirculation in a rat ischemia-reperfusion model, evaluated with pencil lens charge-coupled device microscopy system / H. Mizuno, H. Yamamoto, H. Okutsu, A. Ohtake, M. Sasamata, Y. Matsukawa // Urology. - 2010. - №76. - C. 1266.

113. Morelli, A. Acute vardenafil administration improves bladder oxygenation in spontaneously hypertensive rats / A. Morelli, S. Filippi, P. Comeglio, E. Sarchielli, A.K. Chavalmane, L. Vignozzi, B. Fibbi, E. Silvestrini, P. Sandner, M. Gacci, M. Carini, G.B. Vannelli, M. Maggi // J Sex Med. - 2010. - №7. - C. 107-120.

114. Morgia, G. Effects of Serenoa repens, selenium and lycopene (Profluss®) on chronic inflammation associated with benign prostatic hyperplasia: results of "FLOG" (Flogosis and Profluss in Prostatic and Genital Disease), a multicentre Italian study / G. Morgia, S. Cimino, V. Favilla, G.I. Russo, F. Squadrito, G. Mucciardi, L. Masieri, L. Minutoli, G. Grosso, T. Castelli // Int Braz J Urol. - 2013. - №39(2). -C.214-21.

115. Morgia, G. Serenoa repens, lycopene and selenium versus tamsulosin for the treatment of LUTS/BPH. An Italian multicenter double-blinded randomized study between single or combination therapy (PROCOMB trial) / G. Morgia, G.I. Russo, S. Voce, F. Palmieri, M. Gentile, A. Giannantoni, F. Blefari, M. Carini, A. Minervini, A. Ginepri, G. Salvia, G. Vespasiani, G. Santelli, S. Cimino, R. Allegro, Z. Collura, E. Fragala, S. Arnone, R.M. Pareo // Prostate. - 2014. - №74(15). - C.1471-80.

116. Nomija, M. Prophylactic effect of tadalafil on bladder function in a rat model of chronic bladder ischemia / M. Nomija, D. Brumeinster, D. Sawada, L. Compeau, M. Zarifoglu, T. Keis // J. Urol. - 2013. - C.754-761.

117. Nomija, M. Increased bladder activity is associated with elevated oxidative stress markers and proinflammatory cytokines in a rat model of atherosclerotic-induced chronic bladder ischemia / M. Nomija, K. Sagawa, J. Yazaki, N. Takahashi, N. Kushida, N. Naga // Neurourol. Urodyn. - 2012. - №31. - C. 185-189.

118. Nomija, M. The effect of atherosclerotic-induced chronic bladder ischemia on bladder function in the rat / M. Nomija, O. Yamaguchi, K. Andersson, K. Sagawa, K. Aikawa, K. Shishido // Neurourol. Urodyn. - 2012. - №31. - C. 195-200.

119. Nomiya, M. Progressive vascular damage may lead to bladder underactivity in rats / M. Nomiya, O. Yamaguchi, H. Akaihata, J. Hata, N. Sawada, Y. Kojima, K.E. Andersson // J Urol. - 2014. - №191(5). - C.1462-9.

120. Nomiya, M. Chronic bladder ischemia and oxidative stress: new pharmacotherapeutic targets for lower urinary tract symptoms / M. Nomiya, K. Andersson, O. Yamaguchi // Int. J. Urol. - 2015. - №22. - C.40-46.

121. Novara, G. Efficacy and Safety of Hexanic Lipidosterolic Extract of Serenoa repens (Permixon) in the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms Due to Benign Prostatic Hyperplasia: Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials / G.Novara, G. Giannarini, A. Alcaraz, J.M. Cozar-Olmo, A. Descazeaud, F. Montorsi, V. Ficarra / Eur Urol Focus. - 2016. - №2(5). - C.553-561.

122. O'Connor, L.J. Effect of partial outflow obstruction on the distribution of free fatty acids and phospholipids in the rabbit bladder // L.J. O'Connor, C.W. Goldner, S.T. Lau / World J Int. - 1999. - №17(5). - C.261-265.

123. Okutsu, H. Effects of tamsulosin on bladder blood flow and bladder function in rats with bladder outlet obstruction / H. Okutsu, S. Matsumoto, T. Hanai, Y. Noguchi, N. Fujiyasu, A. Ohtake, M. Suzuki, S. Sato, M. Sasamata, H. Uemura, T. Kurita // Urology. - 2010. - №75(1). - C.235-240.

124. Pagano, E. Phytotherapy of benign prostatic hyperplasia. A minireview / E. Pagano, M. Laudato, M. Griffo, R. Capasso // Phytother Res. - 2014. - №28(7). -C.949-55.

125. Pingerra, G. Alpha-blockers improve chronic ischemia of the lower urinary tract in patients with lower urinary tract symptoms / G. Pingerra, M. Mitterberger, L. Pallwein, A. Schuster, R. Herwig, F. Frauscher // BJU Int. - 2008. - №101. - C.319-324.

126. Pingerra, G. Association of lower urinary tract symptoms and chronic ischemia of lower urinary tract in elderly women and men: assessment with color

Doppler ultrasonography / G. Pingerra, M. Mitterberger, E. Steiner, L. Pallwein, F. Frauscher, F. Aigner // BJU Int. - 2008. - №102. - C.470-474.

127. Pinsky, D. Restoration of the cAMP second messenger pathway enhances cardiac preservation for transplantation in a heterotopic rat model / D. Pinsky, M. Oz, H. Liao, S. Morris, J. Brett, R. Sciacca // J.Clin Invest. - 1993. - №92. - C.2994-3002.

128. Ponholzer, A. The association between vascular risk factors and lower urinary tract symptoms in both sexes / A. Ponholzer, C. Temml, C. Werberger, M. Marszalek, S. Madersbacher // Eur. Urol. - 2006. - №50. - C.581-586.

129. Presicce, F. Can Long-term LUTS/BPH Pharmacological Treatment Alter the Outcomes of Surgical Intervention? / F. Presicce, C. De Nunzio, A. Tubaro // Curr Urol Rep. - 2017. - №18(9). - C.72.

130. Rahman, N. An animal model to study lower urinary tract symptoms and erectile dysfunction: the hyperlipidemic rat / N. Rahman, S. Phonsombat, D. Bochinski, R. Carrion, L. Nunes, T. Lue // BJU Int. - 2007. - №100. - C.558-563.

131. Riera, M. The enhancement of endogenous cAMP with pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide protects rat kidney fagainst ischemia through the modulation of inflammatory response / M. Riera, J. Torras, J. Cruzado, N. Lloberas, J. Liron, I. Herrero // Transplantation. - 2001. - №72. - C.1217-1223.

132. Robinson, D. A randomized double-blind placebo-controlled multicenter study to explore the efficacy of tamsulosin and tolderodine in women with overactive bladder symptoms / D. Robinson, L. Cardozo, G. Terpstra, J. Bolodeoku // BJU Int. -2007. - №100. - C.840-845.

133. Roehrborn, C.G. Tadalafil administrated once daily foe lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia: a dose finding study / C.G. Roehrborn, K.T. McVary, A. Elion-Mboussa, L. Viktrup // J Urol. - 2008. - №180. -C.1228-1234.

134. Sagawa, K. Impaired detrusor contractility in a rat model of chronic bladder ischemia / K. Sagawa, K. Aikawa, M. Nomija, S. Ogawa, H. Akaihata, N. Takahashi // Urology. - 2013. - №81. - C.1379.

135. Saito, M. Prostatic ischemia induced ventral prostatic hyperplasia in the SHR: possible mechanism of development of BPH / M. Saito, P. Tsounapi, R. Oikawa, S. Shimizu, M. Honda, T. Sejema, Y. Kinoshita, S. Tomita // Sci. Rep. - 2014. -№44(4). - C.3822.

136. Sanford, M. Mirabegron: a review of its use in patients with overactive bladder syndrome / M. Sanford // Drugs. - 2013. - №73. - C. 1213-1225.

137. Sarbishegi, M. Antiproliferative and Antioxidant Effects of Withania coagulans extract on Benign Prostatic Hyperplasia in Rats / M. Sarbishegi, M. Khani, S. Salimi, M. Valizadeh, F. Sargolzaei Aval // Nephrourol Mon. - 2016. - №8(1).

138. Sawada, N. Protective effect of ß3-adrenoceptor agonist on bladder function in a rat model of chronic bladder ischemia / N. Sawada, M. Nomiya, B. Hood, D. Koslov, M. Zarifpour, K. Andersson // Eur. Urol. - 2013. - №64. - C.664-671.

139. Scheepe, J.R. Changes in bladder wall perfusion in the overactive obstructed bladder / J.R. Scheepe, A. Amelink, K.P. Wolffenbuttel, B.W.D. De Jong, D.J. Kok // Eur Urol Suppl. - 2010. - №9(2). - C. 114.

140. Shim, J.S. Drug Concentration in Rat Plasma, Bladder, and Prostate after Mirodenafil Administration in a Chronic Pelvic Ischemia Model / J.S. Shim, J.H. Bae // Urology. - 2016. - №91. - C.244.

141. Shimizu, S. Acute urinary retention and subsequent catheterization cause lipid peroxidation and oxidative DNA damage in the bladder: preventive effect of edaravone, a free-radical scavenger / S. Shimizu, M. Saito, Y. Kinoshita, E. Kazuyama, M. Tamamura, I. Satoh, K. Satoh // BJU Int. - 2009. - №104(5). - C.713-717.

142. Shin, J. Protective effect of N-acetylcysteine against ischemia-reperfusioninjury in rat urinary bladder / J. Shin, G. Kim, K. Song, Y. Na, C. Sul, J. Lim //Cell Biochem. Funct. - 2014. - №32. - C.24-30.

143. Shin J.H. Allopurinol Protects against Ischemia/Reperfusion-Induced Injury in Rat Urinary Bladders / J.H. Shin, K.S. Chun, Y.G. Na, K.H. Song, S.I. Kim, J.S. Lim, G.H. Kim // Oxid Med Cell Longev. - 2015.

144. Silva, J. Current medical treatment of lower urinary tract symptoms/BPH: do we have a standard? / J. Silva, C.M. Silva, F. Cruz // Curr Opin Urol. - 2014. -№24(1). - C.21-8.

145. Son, H. New unstable bladder model in hypercholesterolemia rats / H. Son, S. Lee, W. Park, K. Park, S. Park, M. Kang // Urology. - 2007. - №69. - C.186-190.

146. Stief, C.G. A randomized placebo-control study to assess the efficiency of twice-daily vardenafil in the treatment of lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia / C.G. Stief, H. Porst, D. Neuser, M. Beneke, E. Ulbirch // Eur Urol. - 2008. - №53. - C.1236-1244.

147. Su, N. Quantitative Proteomic Analysis of Differentially Expressed Proteins and Downstream Signaling Pathways in Chronic Bladder Ischemia / N. Su, H.P. Choi, F. Wang, H. Su, Z. Fei, J.H. Yang, K.M. Azadzoi // J Urol. - 2016. -№195(2). - C.515-23.

148. Suardi, N. Effects of Difaprost® on voiding dysfunction, histology and inflammation markers in patients with benign prostatic hyperplasia who are candidates for surgical treatment / N. Suardi, G. Gandaglia, A. Nini, F. Montorsi, F. Pellucchi, A. Agostini, P. Rigatti // Minerva Urol Nefrol. - 2014. - №66(2). - C. 119-25.

149. Suarez, O. Mirabegron for male lower urinary tract symptoms / O. Suarez, D. Osborn, M. Kaufman, W.S. Reynolds, R. Dmochowski // Curr Urol Rep. - 2013. -№14(6). - C.580-4.

150. Sun, F. Prostatic arterial embolization (PAE) for syptmatic benign prostatic hyperplasia (BPH): part 2. Insight into technical rationale / F. Sun, V. Crisostomo, C. Baez-Diaz, F.M. Sanchez // Cardiovasc. Intervent. Radiol. - 2016. - №39(2). - C.161-169.

151. Sunagawa, M. Urinary bladder mucosal responses to ischemia / M. Sunagawa, A. Wolf-Johnston, M. Nomiya, N. Sawada, K.E. Andersson, T. Hisamitsu, L.A. Birder // World J Urol. - 2015. - №33(2). - C.275-80.

152. Szewczyk-Golec, K. Antioxidant defense system in prostate adenocarcinoma and benign prostate hyperplasia of elderly patients / K. Szewczyk-Golec, J. Tyloch, J. Czuczejko // Neoplasma. - 2015. - №62(1). - C. 119-23.

153. Tai, H.C. Sulforaphane Improves Ischemia-Induced Detrusor Overactivity by Downregulating the Enhancement of Associated Endoplasmic Reticulum Stress, Autophagy, and Apoptosis in Rat Bladder / H.C. Tai, S.D. Chung, C.T. Chien, H.J. Yu // Sci Rep. - 2016. - №8. - C.36.

154. Takahashi, N. The association between severity of atherosclerosis and lower urinary tract function in male patients with lower urinary tract symptoms / N. Takahashi, K. Shishido, S. Ogawa // LUTS - 2012. - №4. - C.9-13.

155. Takeda, M. Safety and efficacy of the combination of once-daily tadalafil and alpha-1 blocker in Japanese men with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia: a randomized, placebo-controlled, cross-over study / M. Takeda, O. Yokoyama, M. Yoshida, O. Nishizawa, K. Hirata, R. Nakaoka, Y. Takita, M. Murakami // Int J Urol. - 2017. - №24(7). - C.539-547.

156. Tanaka, Y. The Persistence of Silodosin Monotherapy and the Reasons for Withdrawal from Treatment of Previously Untreated Japanese Patients with Lower Urinary Tract Symptoms Suggestive of Benign Prostatic Hyperplasia / Y. Tanaka, Y. Tanuma, N. Masumori // Adv Urol. - 2017.

157. Thurmond, P. Structural modifications of the prostate in hypoxia, oxidative stress, and chronic ischemia / P. Thurmond, J. Yang, Y. Li, L. Lerner, K.C. Azadzoi // Korean J. Urol. - 2015. - №56. - C.187-196.

158. Thurmond, P. LUTS IN PELVIC ISCHEMIA: A NEW CONCEPT IN VOIDING DYSFUNCTION / P. Thurmond, J.H. Yang, K.M. Azadzoi // Am. J Physiol., Renal Physiol. - 2016.

159. Tinay, I. Antioxidant Agent Quercetin Prevents Impairment of Bladder Tissue Contractility and Apoptosis in a Rat Model of Ischemia/Reperfusion Injury // I. Tinay, T.E. Sener, O. Cevik, S. Cadirci, H. Toklu, S. Cetinel, G. Sener, T. Tarcan // Low Urin Tract Symptoms. - 2017. - №9(2). - C. 117-123.

160. Tubaro, A. Efficacy and safety of daily mirabegron 50 mg in male patients with overactive bladder: a critical analysis of five phase III studies / A. Tubaro, J.E. Batista, V.W. Nitti, S. Herschorn, C.R. Chapple, M.B. Blauwet, E. Siddiqui, M. Huang, M. Oelke // Ther Adv Urol. - 2017. - №9(6). - C.137-154.

161. Ückert, S. Phosphodiesterase type 5 (PDE5) is co-localized with key proteins of the nitric oxide/cyclic GMP signaling in the human prostate / S. Ückert, E.S. Waldkirch, A.S. Merseburger, M.A. Kuczyk, M. Oelke, P. Hedlund // World J Urol. -2013. - №3. - C.609-14.

162. Vahabi, B. Can we define and characterize the aging lower urinary tract? / B. Vahabi, A.S. Wagg, P.F.W.M. Rosier, K.L.J. Rademakers, M.A. Denys, M. Pontari, T. Lovick, F.A. Valentini, P.P. Nelson, K.E. Andersson, C.H. Fry. - ICI-RS. - 2015. -Neurourol Urodyn. - 2017. - №36(4). - C.854-858.

163. van Koeveringe, G.A. Detrusor underactivity: pathophysiological considerations, models and proposals for future research / G.A. van Koeveringe, K.L. Rademakers, L.A. Birder, C. Korstanje, F. Daneshgari, M.R. Ruggieri, Y. Igawa, C. Fry, A. Wagg // Neurourol Urodyn. - 2014. - №33(5). - C.591-6.

164. Vaupel, P. Blood flow and oxygenation status of prostate cancers / P. Vaupel, D.K. Kelleher // Adv Exp Med Biol. - 2013. - №765. - C.299-305.

165. Vignozzi, L. Tadalafil effect on metabolic syndrome-associated bladder alterations: an experimental study in a rabbit model / L. Vignozzi, S. Filippi, P. Comeglio, I. Cellai, A. Morelli, E. Maneschi, E. Sarchielli, M. Gacci, M. Carini, G.B. Vannelli, M. Maggi // J Sex Med. - 2014. - №11(5). - C.1159-72.

166. Vignozzi, L. Testosterone protects from metabolic syndrome-associated prostate inflammation: an experimental study in rabbit / L. Vignozzi, A. Morelli, E. Sarchielli, P. Comeglio, S. Filippi, I. Cellai, E. Maneschi, S. Serni, M. Gacci, M. Carini, M.P. Piccinni, F. Saad, L. Adorini, G.B. Vannelli, M. Maggi // J Endocrinol. - 2012. -№212(1). - C.71-84.

167. Vignozzi, L. Benign prostatic hyperplasia: a new metabolic disease? / L. Vignozzi, G. Rastrelli, G. Corona, M. Gacci, G. Forti, M. Maggi // J Endocrinol Invest.

- 2014. - №37(4). - C.313-22.

168. Wada, N. Improvement of Overactive Bladder Symptoms and Bladder Ischemia with Dutasteride in Patients with Benign Prostatic Enlargement / N. Wada, S. Matsumoto, M. Kita, K. Hashizume, H. Kakizaki // Low Urin Tract Symptoms. - 2015.

- №7(1). - C.37-41.

169. Wang, M. Prostatic arterial embolization for the treatment of lower urinary tract symptoms caused by benign prostatic hyperplasia: a comparative study of medium-and large-volume prostate / M. Wang, L. Gou, F. Duan, K. Yuan, G. Zhang, K. Li, J. Yan, Y. Wang, H. Kang // BJU Int. - 2016. - №117(1). - C.155-164.

170. Wang, X. Comparative effectiveness of oral drug therapies for lower urinary tract symptoms due to benign prostatic hyperplasia: a systematic review and network meta-analysis / X. Wang, S. Li, Z. Meng, T. Liu, X. Zhang // PLoS One. -2014. - №9(9).

171. Yamaguchi, O. Phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled study of the p3-adrenoceptor agonist mirabegron, 50 mg once daily, in Japanese patients with overactive bladder / O. Yamaguchi, E. Marui, H. Kakizaki, Y. Homma, Y. Igawa, M. Takeda, O. Nishizawa, M. Gotoh, M. Yoshida, O. Yokoyama, N. Seki, Y. Ikeda, S. Ohkawa // BJU Int. - 2014. - №113(6). - C.951-60.

172. Yamaguchi, O. Functional consequences of chronic bladder ischemia / O. Yamaguchi, M. Nomija, K. Andersson // Neyrourol. Urodyn. - 2014. - №33. - C.54-58.

173. Yan, W.H. Prostatic arterial embolization for benign prostatic hyperplasia in high risk aging males / W.H. Yan, C. Zhang, G.P. Al, Y. Shu // Zhonghua Nan Ke Zue. - 2015. - №23(10). - C.900-903.

174. Yang, J.H. Mitochondrial stress and activation of PI3K and Akt survival pathway in bladder ischemia / J.H. Yang, M.B. Siroky, S.V. Yalla, K.M. Azadzoi / Res Rep Urol. - 2017. - №9. - C.93-100.

175. Yin, Z. Assosiation between benign prostatic hyperplasia, body mass index and metabolic syndrome in Chinese men / Z. Yin, J.B. Yang, J.M. Rao, M. Song, K.Q. Zhou // Asian J. Androl. - 2015. - №17(5). - C.826-830.

176. Yono, M. Differential effects of prazosin and naftopidil on pelvic blood flow and nitric oxide synthase levels in sponta-neously hypertensive rats / M. Yamamoto, A. Imanishi, M. Yoshida, S. Ueda, J. Latifpour // J Recept Signal Transduct Res. - 2008. - №28(4). - C.403-412.

177. Yoshinaga, R. Effect of a single treatment with tadalafil on blood flow in lower urinary tract tissues in rat models of bladder overdistension/emptying and

abdominal aorta clamping/release / R. Yoshinaga, Y. Kawai, M. Oka, C. Fuchikami, T. Oyama // Eur J Pharmacol. - 2015. - №754. - C.92-7.

178. Zarifpour, M. Protective effect of tadalafil on the functional and structural changes of the rat ventral prostate caused by chronic pelvic ischemia / M. Zarifpour, M. Nomiya, N. Sawada, K. Andersson // Prostate. - 2015. - №75. - C.233-241.

179. Zhang, Q. Effects of ischemia and oxidative stress on bladder purinoceptors expression / Q. Zhang, M. Siroky, J.H. Yang, Z. Zhao, K. Azadzoi // Urology. - 2014. - №84(5). - C.1249

180. Zhao, Z. Progressive changes in detrusor function and micturition patterns with chronic bladder ischemia / Z. Zhao, R. Azad, J. Yang, M. Siroky, K. Azadzoi // Investig Clin Urol. - 2016. - №57. - C.249-259.

181. Zou, Y. Effects of E/Z isomers of lycopene on experimental prostatic hyperplasia in mice / Y. Zou, Q. Sun, J. Li, C. Yang, J. Yang, L. Zhang // Fitoterapia. -2014. - №99. - C.211-7.