Роль андрогенного дефицита в формировании нарушений углеводного обмена у мужчин с ожирением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.02, кандидат наук Дзантиева Елизавета Олеговна

• Дзантиева Елизавета Олеговна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Дзантиева Елизавета Олеговна

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................4

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ......................................................................11

1.1 Современные представления о роли ожирения в формировании

метаболических осложнений...............................................................................11

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...........................29

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ..................38

3.1. Клиническая характеристика пациентов с ожирением...............................38

3.2. Клиническая характеристика пациентов с ожирением и гипогонадизмом41

3.3. Характеристика клинических, метаболических и иммунологических показателей у пациентов с ожирением в зависимости от характера нарушения углеводного обмена и андрогенной недостаточности.......................................43

3.3.1. Характеристика пациентов с ожирением, нормальным уровнем тестостерона крови без нарушения углеводного обмена ......................................................... 44

3.3.2. Характеристика пациентов с ожирением, нормальным уровнем тестостерона крови и нарушением углеводного обмена .......................................................... 48

3.3.3 Характеристика пациентов с ожирением без нарушения углеводного обмена на фоне андрогенного дефицита..........................................................................61

3.3.4 Характеристика пациентов с ожирением и нарушением углеводного обмена на фоне андрогенного дефицита..........................................................................65

HbAlc - гемоглобин

IL-6 - интерлейкин-6

Ts - тестостерон

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АЛТ - аланинаминотрансфераза

АСТ - аспартатаминотрансфераза

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ГСПГ - глобулин связывающий половые гормоны

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИМТ - индекс массы тела

ИР - инсулинорезистентность

ИРИ - иммунорегуляторный индекс

ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛПВП - плотности

ЛПНП - плотности

МС - метаболический синдром

НАЖБП - неалкогольная жировая болезнь печени

НГН - нарушенная гликемия натощак

НТГ - нарушенная толерантность к глюкозе

ОАК - общий анализ крови

ОБ - окружность бедер

ОТ - окружность талии

ОТ/ОБ - отношение окружности талии к окружности бедер

ОХС - общий холестерин

ПГТТ - тест

САД - систолическое артериальное давление

СД - диабет

СЖК - свободные жирные кислоты

СРБ - С-реактивный белок

ТГ - триглицериды

ТТГ - тиреотропный гормон

ФНО-а - фактор некроза опухоли

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль андрогенного дефицита в формировании нарушений углеводного обмена у мужчин с ожирением»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Современные крупномасштабные исследования [Framingham Heart Study, Health Professionals' Follow-Up Study, The Nurses' Health Study, Advans, HIM study, Massachusets Male Aging Study] наглядно продемонстрировали, что ожирение является важнейшим фактором риска развития сахарного диабета (СД) 2 типа, атеросклероза и артериальной гипертензии (АГ) - заболеваний, сопровождающихся развитием тяжелых осложнений и существенно повышающих риски развития сердечно-сосудистых катастроф, инвалидизации и летального исхода пациентов [Аметов А.С., 2015; Дедов И.И., 2014; Бутрова С.А., 2013].

СД 2 типа - это серьезнейшая проблема современного здравоохранения. Как правило, заболевание долгие годы протекает латентно и к моменту постановки диагноза 60-80% пациентов имеют разной степени выраженности микро- и макрососудистые осложнения (ретинопатию, нефропатию, полинейропатию и др.) [Аметов А.С., 2016]

[Мкртумян А.М., 2013].

Клиническая значимость ожирения у мужчин значительно выше, чем у женщин: оно гораздо труднее поддается лечению традиционными методами, ведет к ускорению развития и прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний, приводя к уменьшению средней продолжительности жизни у мужчин на 8-12 лет по сравнению с женщинами [Аметов А.С., 2012].

Вероятно, что ожирение - это важнейший, но не единственный фактор риска развития СД 2 типа у мужчин. В настоящее время активно дискутируется вопрос об андрогенном дефиците, как одном из основных патогенетических факторов формирования метаболических заболеваний у мужчин. Показано, что у пациентов с ожирением и СД 2 типа уровень тестостерона (Т), как правило, ниже популяционного [Kupelian V., 2006; Зилов А.В., 2007; F. Saad, 2017]. Однако, до настоящего времени нет единого мнения о первопричине метаболических рас-

стройств у мужчин [Dandona P., 2010; Kaur J., 2014]. Ряд проспективных исследований подтвердили, что снижение уровня Т предшествует и способствует развитию ожирения и СД 2 типа у мужчин [Wang C., 2011; Hofstra J., 2008; Biswas M., 2012]. С другой стороны, возможен и другой эффект: прогрессирующее развитие дефицита Т на фоне имеющегося алиментарно-конституционального ожирения и нарушений углеводного обмена (НУО) [Моргунов Л.Ю., 2014; Corona G., 2016]. При этом остаются неизученными непосредственные патофизиологические механизмы, опосредующие связь ожирения, НУО, дисгормональных и иммунорегуляторных нарушений у мужчин.

Степень разработанности проблемы Ожирение и ассоциированная с ним патология являются общепризнанной проблемой практического здравоохранения во всем мире. Исследования, направленные на поиск возможных механизмов взаимосвязи НУО и дефицита андрогенов у мужчин активно проводятся в течение последних 5-10 лет [Василькова О.Н., 2008; Ворожцова Е.И. 2013]. В последние годы изучается роль адаптивного иммунитета в патогенезе метаболических заболеваний и их сосудистых осложнений [Cildir G., 2013]. Однако, работ, направленных на оценку комплекса взаимосвязанных показателей гормонального и метаболического статуса, факторов иммунологического контроля в доступной зарубежной и отечественной литературе в настоящее время практически нет. Все это обусловливает актуальность и необходимость дополнительных исследований для уточнения характера и патогенетической специфики метаболических нарушений у каждого конкретного пациента. Поиск простых, доступных, но в тоже время точных методов прогнозирования развития осложнений заболевания остается одной из актуальных задач современной эндокринологии [Косыгина А.В., 2009].

Цель исследования Изучить роль андрогенного дефицита в формировании нарушений углеводного обмена у мужчин с ожирением.

Задачи исследования 1. Оценить частоту встречаемости различных метаболических нарушений у муж-

чин с ожирением.

2. Оценить распространенность дефицита тестостерона у мужчин с ожирением.

3. Провести сравнительный анализ характера нарушений углеводного обмена у пациентов с ожирением при нормальном уровне тестостерона и андрогенном дефиците.

4. Исследовать клинические, метаболические и иммунологические показатели у пациентов с ожирением при нормальном уровне тестостерона в зависимости от характера нарушения углеводного обмена.

5. Исследовать клинические, метаболические и иммунологические показатели у пациентов с ожирением и низким уровнем тестостерона в зависимости от характера нарушения углеводного обмена.

6. Разработать прогностические критерии развития нарушений углеводного обмена и трансформации предиабета в СД 2 типа у мужчин с ожирением.

7. Оценить динамику метаболических показателей, маркеров воспаления и иммунного статуса на фоне проведения тестостерон заместительной терапии в комплексном лечении пациентов с ожирением, андрогенным дефицитом и нарушениями углеводного обмена.

Научная новизна

1. Подтверждено негативное влияние висцерального ожирения на формирование нарушений углеводного, липидного, пуринового обменов у мужчин.

2. Показана роль андрогенного дефицита в формировании и прогрессировании нарушений углеводного обмена у мужчин с ожирением.

3. Установлено негативное влияние ожирения и андрогенного дефицита на состояние адаптивного иммунитета.

4. Показано влияние хронического воспаления, активации цитотоксического звена иммунной системы на формирование нарушений углеводного обмена у пациентов с ожирением и андрогенным дефицитом.

5. Впервые показана роль провоспалительных цитокинов ФНО-а и 1Ь-6 в реализации перехода предиабета в СД 2 типа.

6. Разработаны прогностические критерии формирования и прогрессирования

нарушений углеводного обмена у мужчин с ожирением и андрогенным дефицитом.

7. Показана возможность коррекции нарушений углеводного обмена и показатей иммунного статуса при комплексном лечении ожирения и восполнении андрогенного дефицита путем назначения тестостерон заместительной терапии у мужчин с ожирением.

Теоретическая и практическая значимость.

1. Полученные в исследовании данные подтверждают современные представление о том, что висцеральное ожирение приводит к формированию комплекса метаболических нарушений и андрогенного дефицита у мужчин.

2. Выявлено повышение частоты встречаемости нарушений углеводного обмена у пациентов с ожирением и андрогенным дефицитом; показано увеличение риска развития СД 2 типа в 6,3 раза при снижении содержания тестостерона у мужчин с ожирением.

3. Установлено, что андрогенный дефицит у мужчин с ожирением сопровождается нарушением процессов дифференцировки Т-лимфоцитов, супрессией иммунорегуляторных механизмов, активацией провоспалительных цитокинов.

4. Показано, что дисрегуляция в системе адаптивного иммунитета у мужчин с ожирением и андрогенным дефицитом усугубляет развитие метаболических нарушений и способствует трансформации предиабета в СД 2 типа.

5. Разработаны дополнительные прогностические критерии развития нарушений углеводного обмена у мужчин с ожирением и андрогенным дефицитом, предложен автоматический калькулятор для оценки вероятности развития СД 2 типа.

6. Доказано, что коррекция андрогенного дефицита путем назначения тестостерон заместительной терапии в составе комбинированной терапии способствует более быстрой и эффективной коррекции метаболических нарушений и иммунного статуса у мужчин с ожирением и нарушениями углеводного обмена.

Методология и методы исследования

В исследование было включено 120 мужчин, обратившихся в клинику Ростовского государственного медицинского университета для коррекции веса и не имеющих, на их взгляд, существенных проблем со здоровьем. Проведено клини-ко-инструментальное, лабораторное обследование исходно и через 3 месяца терапии. Методологическая база исследования основана на результатах анализа дан-

обработки с использованием пакета программ 31а1!81:1са 8. Теоретическая база исследования основана на данных изучения состояния про-

Положения, выносимые на защиту

1. У мужчин с висцеральным ожирением в 67 % случаях обнаруживаются нарушения углеводного обмена разной степени выраженности. В 53,3 % выявляется наличие андрогенного дефицита.

2. Висцеральное ожирение у мужчин способствует развитию неспецифического системного воспаления, активации цитотоксического звена иммунной системы, усилению синтеза провоспалительных цитокинов ФНО-а и 1Ь-6.

3. Андрогенный дефицит посредством прогрессирующего развития висцерального ожирения, усугублющего влияние на дисбаланс в системе иммунологического реагирования, выступает в роли фактора высокого риска формирования нарушений углеводного обмена у мужчин с ожирением.

4. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов, существенно возрастащая на фоне андрогенного дефицита, способствует трасформации предиабета в манифестную форму СД 2 типа.

5. Коррекция дефицита тестостерона у мужчин путем назначения препаратов тестостерона в комплексной терапии способствует повышению эффективности лечения ожирения и нарушений углеводного обмена.

Личный вклад соискателя Автором лично выполнена работа по планированию и реализации всех этапов работы: проведение научно-информационного поиска, разработка анкет, набор пациентов, сбор клинико-анамнестических и лабораторных данных.

Интерпретация полученных результатов проводилась совместно с научным руководителем. Проведенный автором анализ полученных результатов позволил сделать обоснованные выводы, подготовить материалы к публикации, а также представить практические рекомендации.

Степень достоверности и апробация результатов

Диссертационное исследование одобрено локальным этическим комитетом при Ростовском Государственном медицинском университете 29.01.2015 (протокол № 2/15).

Результаты исследования по материалам диссертации были доложены на XVII Европейском конгрессе эндокринологов [Дублин, 2015 г.], IX Международном конгрессе ISSAM [Прага, 2015 г.], XVIII Европейском конгрессе эндокринологов [Мюнхен, 2016 г.], Итоговой научной сессии молодых ученых РостГМУ [Ростов-на-Дону, 2017].

Подана заявка на патент «Способ отбора мужчин в группу риска по предиабету и сахарному диабету 2 типа» номер 2017136521 от 16.10.2017.

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС и научно-координационного совета «Научно-организационные основы профилактики, диагностики и лечения основных заболеваний внутренних органов» ФГБОУ ВО РостГМУ Минздрава России 16.11.2017.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 16 работ общим объемом 60 п.л., из них 9 - в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук., общим объемом 40 п.л.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы (глава 1 ), описания материалов и методов (глава 2), изложения результатов собственных исследований и их обсуждения (главы 3,

4, 5), выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы. Список литературы включает 191 источник, из них 58 - отечественных и 133 зарубежных публикаций. Работа содержит 37 таблиц и 27 рисунков.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности Диссертация соответствует паспорту специальности 14.01.02 - Эндокринология. Материалы научной работы соответствует следующим областям исследования согласно паспорту специальности: «Гормоны, их структура и функции. Основы биосинтеза и секреции, транспорта и метаболизма гормонов. Механизмы взаимодействия гормонов. Методы определения содержания гормонов и их активности», «Этиология и патогенез эндокринных заболеваний, клинические проявления, методы диагностики заболеваний эндокринной системы с использованием клинических, лабораторных, инструментальных и других методов исследования, дифференциальная диагностика различных форм нарушения гормональной регуляции» и «Профилактика, выявление и эпидемиология эндокринных заболеваний, диспансерное наблюдение за больными, страдающими эндокринными заболеваниями, статистическая отчетность и обработка статистических данных».

Внедрение результатов исследования в практику Результаты исследования включены в курс лекций и практических занятий по эндокринологии для клинических интернов и ординаторов, слушателей постдипломного образования ФГБОУ ВПО «Ростовского Государственного Медицинского Университета» Минздрава России, а также в клиническую практику эндокринологического отделения клиники РостГМУ.

ГЛАВА 1.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О РОЛИ ОЖИРЕНИЯ В ФОРМИРОВАНИИ МЕТАБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Результаты современных эпидемиологических исследований указывают на повсеместный катастрофически быстрый рост количества людей с ожирением и СД 2 типа. Так распространенность избыточной массы тела и ожирения во всем мире за последние 20 лет выросла в среднем на 50% и составляет 1,9 млрд взрослых людей (39% населения планеты в возрасте от 18 лет). Из этого числа свыше 650 млн человек страдают от ожирения (13%) [112]. Лидирующие позиции по частоте встречаемости заболевания занимают США, где 56% взрослого населения имеет избыточную массу тела и ожирение [166]. В Израиле для 50% женщин и 60% мужчин характерен избыточный вес. В Великобритании с 90-х годов прошлого столетия число мужчин с избыточным весом выросло с 33 до 45%, женщин с 24 до 34%, а количество лиц с ожирением увеличилось вдвое среди мужчин (с 7 до 16%) и в полтора раза - среди женщин (с 12 до 18%). Интенсивно прогрессирует ожирение и в восточных активно развивающихся странах. Так, в Китае избыточную массу тела имеет 33,6% населения, ожирение -7,6% [12].

В России, по результатам выборочных региональных исследований, не менее 30% трудоспособного населения имеют избыточную массу тела и 25% -ожирение [42].

Большую тревогу вызывают прогрессирующие темпы роста заболеваемости ожирением у детей. На сегодняшний день 42 млн детей до 5 лет имеют ожирение и избыточный вес. Среди подростков распространенность ожирения за последнее десятилетие возросла втрое (с 5 до 14%) [112].

Несмотря на разработанные во многих странах государственные программы, озабоченность и активную деятельность медицинской общественности в области профилактики и лечения ожирения, эксперты ВОЗ предполагают практически двукратное увеличение количества лиц с ожирением к

2025 г. [2]. Сложившаяся ситуация, безусловно, свидетельствует об отсутствии единых эффективных подходов к терапии этого заболевания во всех странах.

В 1998 г Всемирная организация здравоохранения объявила ожирение самостоятельным заболеванием и отнесла к хроническим состояниям, которые требуют пожизненной терапии, а при ее отсутствии прогрессируют и приводят к развитию многочисленных осложнений [191]. Во многом это было обусловлено осмыслением данных многолетнего Фремингемского исследования (Framingham Study), продемонстрировавшего, что ожирение повышает риск внезапной смерти в 2,8 раза, инсульта - в 2 раза, сердечной недостаточности - в 1,5 раза [101]. Немалую роль сыграли результаты других крупномасштабных исследований Health Professionals' Follow-Up Study, The Nurses' Health Study, проведенные во второй половине ХХ века и подтвердившие провоцирующую роль ожирения в развитии патологии сердечно-сосудистой системы, СД, заболеваний опорно-двигательного аппарата и репродуктивной сферы [82].

До этого времени на избыточную массу тела смотрели исключительно как на тип конституции или косметическую проблему. Изменение статуса заболевания позволило переосмыслить накопившиеся рекомендации выдающихся врачей и ученных прошлого, результаты многочисленных исследований и опыт клинической практики, свидетельствующие о значительном увеличении риска преждевременной смерти пациентов с избыточным весом по причине сердечно -сосудистых, метаболических и онкологических проблем [40].

Кроме того, последние десятилетия ознаменовались активным изучением физиологии жировой ткани, благодаря которым коренным образом была пересмотрена роль этого субстрата в организме. Воспринимавшаяся ранее как пассивное депо энергии и амортизационный материал, в настоящее время жировая ткань приобрела статус железы внутренней секреции. Особая роль отводится абдоминальному жировому депо, эпикардиальной и периваскулярной белой жировой ткани [55, 89, 100, 136, 183]. Как установлено, именно эти локальные депо висцерального жира продуцируют большое количество биологически активных веществ - хемокинов, цитокинов, гормонов и

прогормонов, активно участвующих в процессах формирования инсулинорезистентности, тромбообразования, дисметаболических нарушений, системного воспаления [11, 98, 109, 119].

В настоящее время большинством исследователей ожирение с преобладанием висцеральной жировой ткани рассматривается как основной патогенетический фактор и компонент метаболического синдрома (МС) -совокупности различных заболеваний и состояний, существенно повышающих риск развития сердечно-сосудистых катастроф и летального исхода пациентов [121, 138].

МС, пожалуй, стал одной из самых обсуждаемых междисциплинарных проблем современной медицины. Именно здесь пересекаются интересы эндокринологов и терапевтов, кардиологов и гастроэнтерологов, урологов и гинекологов, онкологов и гематологов, специалистов других профессий [57].

Считается, что понятие МС было введено в клиническую практику в 19881989 г.г. двумя английскими врачами Reaven G.M. и Kaplan N.M., которые описали синдром «Х», обьединяющий АГ, инсулиннезависимый СД, дислипидемию и атеросклероз, как правило, встречающийся у пациентов с абдоминальным типом ожирения [120, 157, 190]. Причем, описанный авторами синдром Kaplan N.M. назвал «смертельный квартет», подчеркнув тем самым высокий риск летальных исходов у этих пациентов.

Необходимо отметить, что представления о МС формировались задолго до работ Reaven G.M. и Kaplan N.M и немалый вклад вносили представители русской медицины. Так еще в 1922 г. Ланг Г.В. обращал внимание на частое сочетание у больных с ожирением гипертонической болезни, стенокардии, нарушения липидного и пуринового обмена [8]. Мясников А.Л. и Тареев Е.М. указывали на высокую вероятность развития гипертонии и СД у тучных пациентов с гиперурикемией [53].

Однако, наибольший резонанс получили работы английских врачей и это сопровождалось появлением большого количества статей и публикаций в зарубежной и отечественной литературе, посвященных эпидемиологии МС,

изучению особенностей разнообразных составляющих синдрома, поиску новых компонентов. Так, в 2003-2004 ряд Американских авторов в ходе масштабных исследований показали, что МС встречается у 47 млн американцев, что составляет 23% всей популяции, причем три и более компонента диагностировались у 10,7% обследованных лиц [62, 82, 86].

Среди европейцев 15% страдают МС (Gami AS). Мета-анализ 48 европейских проспективных исследований показал, что риск сердечнососудистых заболеваний и смерти в 2 раза выше у лиц с МС, чем без него [99, 144, 151, 154].

В России МС регистрируется у 44,5% мужчин и 20,8% женщин зрелого возраста [42]. Многочисленные исследования, проводимые в России также свидетельствуют о патогенетической роли ожирения в формировании компонентов МС и, связанном с ним высоком риске СД и сердечно-сосудистых катастроф [28, 34, 51].

В последние годы наметилась тенденция к расширению компонентов МС за счет выявления патогенетических взаимосвязей ожирения с другими заболеваниями.

Так, в настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), расценивается как печеночное проявление МС, ключевым моментом которого является инсулинорезистентность [67]. Это обусловлено тем, что на фоне висцерального ожирения и инсулинорезистентности за счет липолиза увеличивается концентрация свободных жирных кислот (СЖК), оказывающих прямое липотоксическое действие на гепатоциты, а также повышается уровень ЛПНП, что приводит к формированию жировой дистрофии печени. Повышение уровня лептина и снижение концентрации адипонектина приводит к стеатозу, воспалению и фиброзу, а в дальнейшем к циррозу печени [67, 114].

Ожирение и инсулинорезитсентность является важными механизмом в формировании синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). При гиперинсулинемии повышается активность цитохрома Р450с17, что увеличивает синтез андрогенов в тека-клетках и строме яичников, а также способствует

лютеинизации мелких фолликулов, остановке роста антральных фолликулов и их атрезии [153, 161].

Внедрение в клиническую практику понятия МС, безусловно, имеет большое значение для понимания практическим врачом всей сложности обследования и лечения пациента с ожирением. Становится понятным, что спектр его проблем всегда будет гораздо шире, чем предъявляемые им жалобы. Эти пациенты нуждаются в достаточно большом объеме обследования, тщательном мониторинге объективного состояния, индивидуальном подборе терапии. Кроме того, процесс лечения таких больных требует комплексного подхода и взаимодействия врачей разных специальностей [61].

Однако, в последнее время появляется все большее количество скептически настроенных противников понятия МС [144]. Основной аргумент большей их части - отсутствие четких критериев диагностики и слишком большое количество заболеваний, претендующих на патогенетически обоснованную связь с ожирением [141, 182].

Отчасти, можно понять сторонников этих аргументов. С конца 90-х годов прошлого столетия неоднократно менялись критерии диагностики МС, что в определенной степени также свидетельствует о неудовлетворенности медицинской общественности диагностическими подходами. Сегодня исследователи и практические врачи имеют несколько классификаций МС: ВОЗ 1999 г. [190], Европейской группы по изучению инсулинорезистентности (EGIR) [73], образовательной программы по холестерину третьего отчета (NCEP ATR III) 2001 г., Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE) 2001 [62], Международной Федерации Диабета 2005 (IDF) [115].

В исследованиях De Schutter A. И. соавт., Minuttelo R. и соавт. было

л

показано, что выживаемость при ИБС выше у пациентов с ИМТ от 30 до 35 кг/м . У этой же группы пациентов отмелась обратная связь между ИМТ и смертностью [83, 87]. Подобные закономерности наблюдались у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью в исследованиях проведенных группой кардиологов в Италии [68].

Масштабное многолетнее наблюдательное исследование, включающее более 95 тысяч пациентов, перенесших ангиопластику коронарных сосудов, проведенное в США выявило более низкий процент осложнений и повторных сердечно-сосудистых событий у пациентов с первой и второй степенью ожирения

Л

по сравнению с лицами с нормальной массой тела и ИМТ > 40 кг/м2 [143]. Аналогичные результаты были получены при оценке качества жизни и характера отдаленных осложнений у подобного контингента больных в Швеции [97].

Схожие закономерности были в установлены при ряде других сопутствующих ожирению заболеваний. Так в ряде исследований при хронической обструктивной болезни легких [75], идиопатических нарушениях ритма сердечной деятельности [125], некоторых онкологических заболеваниях [84, 176] продемонстрирован более низкий риск общей и сердечно-сосудистой смертности у пациентов с ожирением по сравнению с лицами с нормальной и низкой массой тела.

Исследование, проведенное в Хорватии подтвердило отсутствие значимой связи избыточной массы тела и ожирения и риском развития сердечной недостаточности и ряда других хронических заболеваний [151].

Кроме того, некоторые авторы считают, что снижение веса при многих соматических заболеваниях может являться самостоятельным фактором риска неблагоприятного течения и прогноза болезни [167, 176].

При этом, отдельные авторы связывают защитную роль ожирения со способностью жировой ткани абсорбировать эндотоксины [167] или нейтрализовать провоспалительные цитокины [119, 172]. Но большинство исследователей указывают на высокие запасы метаболических и энергетических резервов жировой ткани, как возможный ведущий механизм протективного действия ожирения [28, 46, 86].

Исследования, посвященные парадоксу ожирения встречаются и в области диабетологии [69].

Оппоненты теории «парадокса ожирения» обращают внимание на то, что в исследованиях, описавших этот феномен, как правило, не учитывался тип

распределения жировой ткани. У пациентов, вероятно, преобладал инертный подкожный жир, а не метаболически и гормонально активная висцеральная жировая ткань [58].

В последние годы все больше работ подтверждают, что именно висцеральный тип накопления жировой ткани, даже у пациентов с нормальной массой тела, является основным патогенетическим механизмом, ведущим к развитию сердечно-сосудистых [68, 74] и метаболических заболеваний [135, 148, 150], которые, как правило сочетаются у одного и того же пациента в различных комбинациях. Эти исследования, безусловно, подтверждают рациональность использования и клиническую значимость понятия метаболический синдром [15, 122, 154, 177].

Таким образом, на сегодняшний день существует немало разногласий в оценке роли ожирения в формировании компонентов МС, в том числе и нарушений углеводного обмена, что обуславливает актуальность и необходимость дополнительных исследований для уточнения характера и патогенетической специфики метаболических нарушений у каждого конкретного пациента.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Дзантиева Елизавета Олеговна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аметов, А.С. Возможности коррекции кардиоваскулярной патологии у мужчин с возрастным дефицитом андрогенов / А.С. Аметов, А.Л. Верткин, Л.Ю. Моргунов // Терапевтический архив. - 2007. - Т. 79, № 10. - С. 50-53.

2. Аметов, А.С. Избранные лекции по эндокринологии / А.С. Аметов. - М.: МИА, 2012. - 543 с.

3. Аметов, А.С. Проблема висцерального ожирения в диабетологии (патогенетические, клинические и эпидемиологические аспекты) / А.С. Аметов, Л.Л. Камынина // Эндокринология. - 2012. - № 1. - С. 1-8.

4. Аметов, А.С. Эффективность препаратов метформина в лечении сахарного диабета 2 типа / А.С. Аметов, Т.Ю. Демидова, И.И. Кочергина // Медицинский совет. - 2016. - №3. - С. 30-36.

5. Асфандиярова, Н.С. Смертность при сахарном диабете 2 типа / Н.С. Асфандиярова // Сахарный диабет. - 2015. - Т.18, №4. - С.12-21.

6. Бекезин, В.В. Инсулинорезистентность и эндотелиальная дисфункция. Их вклад в развитие метаболического синдрома у детей и подростков / В.В. Бекезин // Владикавказский медико-биологический вестник. - 2012. - № 23. - С. 134-142.

7. Берштейн, Л.М. «Метаболически здоровые» лица с ожирением и метаболические признаки ожирения у лиц с нормальной массой тела: что за этим стоит? / Л.М. Берштейн, И.Г. Коваленко // Проблемы эндокринологии. - 2010. - № 3. -С.47-51.

8. Бородулин, В.И. Г.Ф. Ланг и боткинское направление в клинике внутренних болезней. / В.И. Бородулин // Кардиология. - 1975. - № 10. - С. 9-11.

9. Бубнова, М.Г. Ожирение: причины и механизмы нарастания массы тела, подходы к коррекции / М.Г. Бубнова // Consilium Medicum. - 2005. - Т. 7, № 5. -С. 409-415.

10. Бутрова, С.А. Адипоцитокины: резистин и фактор некроза опухолей-а у мужчин с абдоминальным ожирением / С.А. Бутрова, Е.В. Ершова, А.В. Ильин // Ожирение и метаболизм. - 2007. - № 4. - C. 30-33.

11. Бутрова, С.А. Висцеральное ожирение - ключевое звено метаболического синдрома / С.А. Бутрова, Ф.Х. Дзгоева // Ожирение и метаболизм. - 2004. -№1. - С.3-9.

12. Бутрова, С.А. От эпидемии ожирения к эпидемии сахарного диабета / С.А. Бутрова // Международный эндокринологический журнал. - 2013. - Т.50, № 2. - С. 45-50.

13. Василькова, О.Н. Возрастной андрогенный дефицит, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа: есть ли взаимосвязь? / О.Н. Василькова, Т.В. Мохорт, А.В. Рожко // Медицинские новости. - 2008. - №3. - С. 14-17.

14. Веселов, С.Ю. Биология клеток иммунной системы. Незнакомые знакомые нейтрофилы / С.Ю. Веселов, М.И. Гарипова. - Уфа: РИЦ БашГУ, 2011. - 87 с.

15. маркер инсулинорезистентности у пациентов с ожирением / Н.Г. Веселовская, Г.А. Чумакова, А.В. Отт // Рос-

журнал. - 2013. - №6. - С. 28-32.

16. Витамин D3, остеопротегерин и другие гормонально-метаболические показатели у мужчин с сахарным диабетом 2 типа / А.Ф. Вербовой, Л.А. Шаронова, А.В. Капишников, Д.В. Демидова // Терапевт. - 2013. - №1. - С.42-48.

17. Влияние половых гормонов на формирование эндотелиальной дисфункции и дисбаланс цитокинов у мужчин с сахарным диабетом 2 типа / Е.О. Дзантиева, И.А. Хрипун, З.Р. Гусова [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 6. - URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=23526 (30.11.2015).

18. Ворожцова, Е.И. Роль дефицита тестостерона в развитии инсулинорезистентности у мужчин с сахарным диабетом 2 типа: автореферат дис. ... канд. мед. наук / Ворожцова Екатерина Ивановна. - Самара, 2013. - 22 с.

19. Гинзбург, М.М. Ожирение. Влияние на развитие метаболического синдрома. Профилактика и лечение / М.М. Гинзбург, Н.Н. Крюков. - М.: Медпракти-ка, 2002. -182 с.

20. Гусова, З.Р. Иммунологические аспекты ожирения / З.Р. Гусова, Е.О. Дзантиева, И.А. Хрипун // Альманах клинической медицины. - 2015. - №1. -С. 30-35.

21. Дедов, И.И. Распространенность сахарного диабета 2 типа у взрослого населения России (исследование NATION) / И.И. Дедов, М.В. Шестакова, Г.Р. Галстян // Сахарный диабет. - 2016. - Т.2, №19. - С. 104-112.

22. Дедов, И.И. Сахарный диабет - опаснейший вызов мировому сообществу / И.И. Дедов // Вестник РАМН. - 2012. - №1. - С.8-13.

23. Зилов, А.В. Возрастной гипогонадизм: особенности диагностики, клиники и лечения / А.В. Зилов, И.М. Шейлор, А.А. Гусова // Фарматека. - 2007. - № 11. - С. 38-43.

24. -

, Л.В. Янковская [и др.] // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. - 2015. - №2. - С. 6-14.

25. Кадыкова, О.И. Роль гормонов жировой ткани в генезе инсулинорези-стентности у больных гипертонической болезнью и сахарным диабетом 2 типа / О.И. Кадыкова // Международный медицинский журнал. - 2012. - № 2. - С. 54-57.

26. Калашникова, М.Ф. Предиабет - современные критерии диагностики и перспективы лечения / М.Ф. Калашникова, И.Ю. Буденная, В.А. Учамприна // Вестник репродуктивного здоровья. - 2009. - №1. - С. 6-14.

27. Калинченко, С.Ю. Современный взгляд на проблему возрастного андро-генного дефицита у мужчин / С.Ю. Калинченко // Лечащий врач. - 2009. - № 1. -С. 10-13.

28.

тела / Л.В. Квиткова, Д.А. Бородкина, О.В. Груздева // Проблемы эндокринологии. - 2012. - №4. - С.27-31.

29. Клебанова, Е.М. Гормоны жировой ткани и их роль в патогенезе сахарного диабета 2-го типа / Е.М. Клебанова, М.И. Балаболкин // Лечащий врач. -2010. - № 11. - С. 27-33.

30. Комплексный подход к лечению ожирения и метаболического синдрома у мужчин / Р.В. Роживанов, Б.О. Шурдумова, Н.С. Парфенова, Л.В. Савельева // Ожирение и метаболизм. - 2009. - № 4. - С. 38-41.

31. Косыгина, А.В. Новое в патогенезе ожирения: адипокины - гормоны жировой ткани / А.В. Косыгина, О.В. Васюкова // Проблемы эндокринологии. -2009. - Т. 55, № 1. - С. 44-50.

32. Макишева, Р.Т. Адаптивный смысл инсулинорезистентности / Р.Т. Макишева // Вестник новых медицинских технологий. - 2016. - Т.10, № 1. -С. 60-67.

33. Мамедов, М.Н. Эректильная дисфункция, андрогендефицитное состояние и сердечно-сосудистые заболевания: комплексный подход к проблемам мужского здоровья: науч.-метод. пособие / М.Н. Мамедов. - М.: Мед. книга, 2008. -118 с.

34. Метаболический синдром: сложные и нерешенные проблемы / Г.А. Чумакова, Н.Г. Веселовская, О.В. Гриценко, А.В. Отт // Российский кардиологический журнал. - 2014. - Т.107, №3. - С. 63-71.

35. Мкрумян, А.М. Метформин демонстрирует новые грани и все больше укрепляет свои позиции препарата первого выбора в лечении сахарного диабета / А.М. Мкртумян // Эффективная фармакотерапия. - 2013. - №35. - С. 22-30.

36. Моргунов Л.Ю. Ожирение у мужчин в России: лечение тестостероном. / Л.Ю. Моргунов // Лечение и профилактика. - 2014. - № 2. - С. 92-98.

37. Ожирение, инсулинорезистентность и репродуктивное здоровье мужчины: патогенетические взаимодействия и современная патогенетическая фармакотерапия / С.Ю. Калинченко, И.А. Тюзиков, Л.О. Ворслов, Ю.А. Тишова // Эффективная фармакотерапия. - 2015. - №27. - С. 66-79.

38. Орлова Е.Г. Модуляция лептином функциональной активности нейтро-филов и моноцитов периферической крови женщин / Е.Г. Орлова, С.В. Ширшев // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6, № 3. - С. 44-48.

39. Остеоартроз и ожирение: клинико-патогенетические взаимосвязи /

B.А. Насонова, О.И. Мендель, Л.Н. Денисов [и др.] // Профилактическая медицина. - 2011. - № 1. - С. 29-37.

40. Подачина, С.В. Ожирение: новые возможности терапии / С.В. Подачина, А.М. Мкртумян // Эффективная фармакотерапия. - 2013. - №8. - С. 56-63.

41. Показатели углеводного обмена и продукция инкретинов у больных морбидным ожирением, в том числе перенесших билиопанкреатическое шунтирование / И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, Е.А. Трошина [и др.] // Ожирение и метаболизм. - 2014. - №1. - С. 24-31.

42. Распространенность компонентов метаболического синдрома X в неор-

популяции (эпидемиологическое исследование) / Ю.П. Никитин, Г. Р. Казека, Г.К. Симонова [и др.] // Кардиология. - 2001. - №9.

C. 37-40.

43. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных / О.Ю. Реброва. - М.: Медиа Сфера, 2002. - 305 с.

44. Роживанов, Р.В. Синдром гипогонадизма у мужчин / Р.В. Роживанов // Ожирение и метаболизм. - 2014. - № 2. - С. 30-34.

45. Роживанов, Р.В. Эндокринный нарушения половой функции у мужчин // Рациональная фармакотерапия заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ / под. ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. - 2-е изд. - М., 2013. -С. 754-770.

46.

/

Г.Е. Ройтберг, Ж.В. Дорош, О.В. Курушкина // Профилактическая медицина. -2010. - Т.13, №1. - С.22-25.

47. Роль цитокинов в регуляции сперматогенеза: современный взгляд на проблему / Б.И. Айзикович, И.В. Айзикович, О.Ю. Верба, В.А. Козлов // Иммунология. - 2008. - № 3. - С. 191-193.

48. Романцова, Т.И. Метаболически здоровое ожирение: дефиниции, про-тективные факторы, клиническая значимость / Т.И. Романцова, Е.В. Островская // Альманах клинической медицины. - 2015. - Спецвыпуск 1. - C. 75-86.

49. Руководство по кардиологии: в четырех томах. Т. 2: Методы диагностики сердечно-сосудистых заболеваний / под ред. Е.И. Чазова - М.: практика, 2014.

- 776 с.

50. Салихова, А.Ф. Особенности иммунного реагирования при метаболическом синдроме: автореф. дис. ... канд. мед. наук / А.Ф. Салихова. - Челябинск, 2015. - 24 с.

51.

болезни сердца / Е.И. Соколов, А.Л. Писаревская // Кардиология.

- 2007. - Т.68, №1. - С. 11-15.

52. Танченко, О.А. Особенности иммунного статуса у больных с метаболическим синдромом / О.А. Танченко, С.В. Нарышкина, Л.К. Решетникова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - №2. - С.20-23.

53. Тареев, Е.М. Гипертоническая болезнь / Е.М. Тареев. - М.: Медгиз, 1948.

- 154 с.

54. Тестостерон: от сексуальности к метаболическому здоровью / М.И. Коган, С.В. Воробьев, И.А. Хрипун [и др.] - Ростов н/Д: «Феникс», 2017.

55. - маркер атеросклероза у пациентов с абдоминальным ожирением / О.Д. Беляева, Ман-дал В, Ананьева Н.И. [и др.] // Артериальная гипертензия. - 2008. - Т.14, №1. -С.71-76.

56. Чубриева, С.Ю. Жировая ткань как эндокринный регулятор (обзор литературы) / С.Ю. Чубриева, Н.В. Глухов, A.M. Зайчик // Вестник СПбГУ. - 2008. -№ 1. - С. 32-44.

57. Чумакова, Г.А. Эпикардиальное ожирение как фактор риска коронарного атеросклероза / Г.А. Чумакова, Н.Г. Веселовская, О.В. Гриценко // Кардиология. -2013. - №1. - С. 51-55.

58. Шпагина, О.В. «Парадокс ожирения» - еще один взгляд на проблему сердечно-сосудистых заболеваний / О.В. Шпагина, И.З. Бондаренко // Ожирение и метаболизм. - 2013. - №4. - С.6-13.

59. A better index of body adiposity / R.N. Bergman, D. Stefanovski, T.A. Buchanan [et al.] // Obesity (Silver Spring). - 2012. - Vol. 19, N 5. - P.1083-1089.

60. Abdominal and gynoid adiposity and the risk of stroke / F. Toss, P. Wiklund, P.W. Franks [et al.] // Int. J. Obes. (Lond.). - 2011. - Vol. 35, N 11. - P. 1427-1432.

61. Abdominal obesity vs general obesity for identifying arterial stiffness, sub-clinical atherosclerosis and wave reflection in healthy, diabetes and hypertensive / J.I. Recio-Rodriques, M.A. Gomez-Marcos, M.C. Patio-Alonso [et al.] // BMC Cardiovasc. Disord. - 2012. - Vol. 12. - P. 3.

62. American College of Endocrinology position statement on the insulin resistance syndrome / D. Einhorn, G.M. Reaven, R.H. Cobin [et al.] // Endocr. Pract. -2003. - N 9. - P. 237-252.

63. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes R2013 // Diabetes Care. - 2013. - Vol. 36, N 1. - S11 R66.

64. Anderson, J.L. Relation of vitamin D deficiency to cardiovascular risk factors, disease status, and incident events in a general healthcare population / J.L. Anderson, H.T. May, B.D. Horne // Am. J. Cardiol. - 2010. - Vol.106, N 70. - P.963-968.

65. Association between hormones and metabolic syndrome in older Italian men / M. Maggio, F. Lauretani, G.P. Ceda [et al.] // J. Am. Geriatr. Soc. - 2006. - Vol. 54, N 12. - P. 1832-1838.

66. Association between plasma total testosterone and cardiovascular risk factors in healthy adult men: The Telecom Study / D. Simon, M.A .Charles, K. Nahoul [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1997. - Vol. 82, N 2. - Р. 682-685.

67. Association of adult weight gain and nonalcoholic fatty liver in a cross-sectional study in Wan Song Community, China / W.J. Zhang, L.L. Chen, J. Zheng [et al.] // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2014. - Vol.47, N 2. - Р. 151-156.

68. Association of bodyweight with total mortality and with cardiovascular events in coronary artery disease: a systematic review of cohort studies / A. Romero-Corral, V.M. Montori, V.K. Somers [et al.] // The Lancet. - 2006. - Vol.368, N 9536. - P. 666678.

69. Association of weight status with mortality in adults with incident diabetes / M.R. Carnethon, P.J.D. De Chavez, M.L. Biggs [et al.] // The JAMA Network. - 2012.

- Vol.308, N 6. - P. 581-590.

70. ATP-Induced Inflammation Drives Tissue-Resident Th17 Cells in Metaboli-cally Unhealthy Obesity / J.B. Pandolfi, A.A. Ferraro, I. Sananez [et al.] // J. Immunol.

- 2016. - Vol.196, N 8. - P. - 3287-3296.

71. Aversa, A. The practical management of testosterone deficiency in men. Nature reviews / A. Aversa, A. Morgentaler // Urology. - 2015. - Vol.12, N 11. - P. 641650.

72. B lymphocytes in obesity-related adipose tissue in ammation and insulin resistance / D.A. Winer, S. Winer, M.H. Chng // Cell Mol. Life Sci. - 2013. - Vol.71, N 6. - P.1033-1043.

73. Balkau, B. Comment on the provisional report from the WHO consultation. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR) / B. Balkau, M. Charles // Diabetic Medicine. - 1999. - N 16. - P. 442-443.

74. Beyond BMI: The "Metabolically healthy obese" phenotype: its association with clinical/subclinical cardiovascular disease and all-cause mortality - a systematic review / L.L. Roberson, E.C. Aneni, W. Maziak [et al.] // BMC Public Health. - 2014. -Vol.8, N 14. - P. 14.

75. Body composition and mortality in chronic obstructive pulmonary disease / A.M. Schols, R. Broekhuizen, C.A. Weling-Scheepers, E.F. Wouters // Am. J. Clin. Nutr. - 2005. - Vol.82, N 1. - P.53-59.

76. Bojesen, A. Klinefelter's syndrome, type 2 diabetes and the metabolic syndrome: the impact of body composition / A. Bojesen, C. Host, C.H. Gravholt // Mol. Hum. Reprod. - 2010. - N 16. - P. 396-401.

77. Bojesen, A. Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study / A. Bojesen, S. Juul, C.H. Gravholt // J. Clin. Endocrinol. Metab. -2003. - Vol.88, N 2. - P. 622-626.

78. Canoy, D. Distribution of body fat and risk of coronary heart disease in men and women / D. Canoy // Current Opinion in Cardiology. - 2008. - Vol. 23, N 6. -P.591-598.

79. Cildir, G. Chronic adipose tissue inflammation: all immune cells on the stage / G. Gildir, S.C. Akincilar, V. Tergaonkar // Trends Mol. Med. - 2013. - Vol. 19, N 8. -P. 487-500.

80. Cipolletta, D. Adipose tissue-resident regulatory T cells: phenotypic specialization, functions and therapeutic potential / D. Cipolletta // Immunology. - 2014. -Vol.142, N 4. - P. 517-525.

81. Clinical and biochemical assessment of hypogonadism in men with type 2 diabetes: correlations with bioavailable testosterone and visceral adiposity / D. Kapoor, H. Aldred, S. Clark [et al.] // Diabetes Care. - 2007. - Vol.30, N 4. - P. 911-917.

82. Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults: The Evidence Report. Sep. 1998, No. 98-4083 / National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute in cooperation with the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. - NIH Publication, 1998. - 262 p. - URL: http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/obesity/ob_gdlns.pdf (23.07.2016)

83. Combining body mass index with measures of central obesity in the assessment of mortality in subjects with coronary disease: Role of "normal weight central obesity" / T. Coutinho, K. Goel, De Sa D. Correa [et al.] // J. Am. Coll. Card. - 2013. -Vol. 61. - P. 553-560.

84. Dalamaga, M. Obesity, insulin resistance, adipocytokines and breast cancer: New biomarkers and attractive therapeutic targets / M. Dalamaga // World J. Exp. Med. - 2013. - Vol.3, N 3. - P. 34-42.

85. Dandona, P. A practical guide to male hypogonadism in the primary care setting / P. Dandona, M.T. Rosenberg. // Int. J. Clin. Pract. - 2010. - Vol.64, N 6. - P. 682-696.

86. De Schutter, A. Obesity paradox and the heart: which indicator of obesity best describes this complex relationship? / A. De Schutter, C.J. Lavie, D.A. Patel // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2013. - Vol.16, N 5. - P. 517-524.

87. De Schutter, A. The impact of obesity on risk factors and prevalence and prognosis of coronary heart disease-the obesity paradox / A. De Schutter, C.J. Lavie, R.V. Milani // Prog Cardiovasc Dis. - 2014. - Vol. 56, N 4. - P. 401-408.

88. Definition of Metabolic Syndrome. Report of the National Heart, Lung and Blood Institute / S.M. Grundy, H.B. Brewer, J.I. Cleeman [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. - Vol.24, N 2. - P. 433-438.

89. Despres, J.P. Intra-abdominal obesity: an untreated risk factor for Type 2 diabetes and cardiovascular disease / J.P. Despres // J. Endocrinol. Invest. - 2006. -Vol.29, N 3. - P. 77-82.

90. Devaraj, S. Human C-reactive protein and the metabolic syndrome / S. Devaraj, U. Singh, I. Jialal // Curr. Opin. Lipidol. - 2009. - Vol. 20. - P. 182-189.

91. Different anthropometric adiposity measures and their association with cardiovascular disease risk factors: a meta-analysis / S.B. Van Dijk, T. Takken, E.C. Prinsen, H. Wittink // Neth. Heart J. - 2012. - Vol. 20, N 5. - P. 208-218.

92. Differential impacts of cardiac and abdominal ectopic fat deposits on cardiometabolic risk stratification / F-Z. Wu, C.C. Wu, P.L Kuo, M.T Wu // BMC Cardiovasc Disord [Internet]. - 2016. - Vol.16. - P. 20.

93. EAU 2015 guideline on male hypogonadism / G.R. Dohle, S. Arver, C. Bettocchi [et al.] - EAU: European Association of Urology, 2015. - 24 p. http://uroweb.org/wp-content/uploads/18-Male-Hypogonadism_LR1.pdf

94. Effect of medical castration on CD4+ CD25+ T cells, CD8+ T cell IFN-gamma expression, and NK cells: a physiological role for testosterone and/or its metabolites / S.T. Page, S.R. Plymate, W.J. Matsumoto [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol.290, N 5. - P. E856-863.

95. Effects of testosterone supplementation on markers of metabolic syndrome and inflammation in hypogonadal men with the metabolic syndrome: the double-blinded placebo-controlled Moscow study / S.Y. Kalinchenko, Y.A. Tishova, G.J. Mskhalaya [et al.] // Clinical Endocrinology. - 2010. - Vol. 73, N 5. - P. 602-612.

96. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice / M.F. Piepoli, A.W. Hoes, S. Agewall [et al.] // Eur. Heart J. - 2016. - Vol.37, N 29. -P. 2315-2381.

97. Evidence for obesity paradox in patients with acute coronary syndromes: a report from the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry / O. Angeras, P. Albertsson, K. Karason [et al.] // European Heart Journal. - 2013. - Vol. 34, Is.5. - P. 345-353.

98. Franssen, R. Obesity and dyslipidemia / R. Franssen, H. Monajemi, E.S. Stroes // Med. Clin. North Am. - 2011. - Vol.95, N 5. - P. 893-902.

99. Gami, A.S. Metabolic syndrome and risk of incident cardiovascular events and death. Asystematic review and meta-analysis of longitudinal studies / A.S. Gami, B.J. Witt, O.E. Howard // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - N 49. - P. 403-414.

100. Gao, Y.J. Perivascular adipose tissue promotes vasoconstriction: the role of superoxide anion / Y.J. Gao, K. Takemori, LY. Su // Cardiovasc Res. - 2006. - N 71. -P. 363-373.

101. Genetics of the Framingham Heart Study Population / D.R. Govindaraju, L. Adrienne Cupples, W. B. Kannel [et al.] // Adv. Genet. - 2008. - Vol. 62. - P.33-65.

102. Gonadal steroids and body composition, strength, and sexual function in men / J.S. Finkelstein, H. Lee, S.M. Burnett-Bowie [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2013. -Vol.369, N 11. - P.1011-1022.

103. Gooren L. Visceral obesity, metabolic syndrome, androgens and estrogens / L. Gooren // Aging Male. - 2006. - N 9. - P. 75-79.

104. Grossmann, M. Low testosterone in men with type 2 diabetes: significance and treatment / M. Grossmann // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96, N 8. - P. 2341-2353.

105. Harlev, A.A. Macrophage in ltration and stress-signaling in omental and subcutaneous adipose tissue in diabetic pregnancies / A.A. Harlev // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2014. - Vol.27, N 12. - P.1189-1194.

106. High prevalence of hypogonadotropic hypogonadism in men referred for obesity treatment / J. Hofstra, S. Loves, B. Wageningen [et al.] // Neth J. Med. - 2008. -Vol.66, N 3. - P. - 103-109.

107. Hormonal status and NIDDM in the European and Melanesian populations of New Caledonia: a case-control study. The CALedonia DIAbetes Mellitus (CALDIA) Study Group / R. Defay, L. Papoz, S. Barny, [et al.] // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. - 1998. - Vol. 22, N 9. - P. 927-934.

108. Hoube, A.J. Perivascular Fat and the Microcirculation: Relevance to Insulin Resistance, Diabetes, and Cardiovascular Disease / A.J. Hoube, E.C. Eringa, A.M. Jonk // Curr. Cardiovasc. Risk Rep. - 2012. - Vol. 6, N 1. - P. 80-90.

109. Iacobellis G. The double role of epicardial adipose tissue as pro- and antiinflammatory organ / G. Iacobellis, G. Barbaro // Horm Metab Res. - 2008. - Vol.40, N 7. - P. 442-445.

110. Identication of adipose tissue dendritic cells correlated with obesity-associated insulin- resistance and inducing Th17 responses in mice and patients / A. Bertola, T. Ciucci, D. Rousseau [et al.] // Diabetes. - 2012. - Vol.61, N 9. - P.2238-2247.

111. Impact of testosterone on body fat composition / C. Maddalena, S. Vodo, A. Petroni, A. M. Aloisi // J. Cell. Physiol. - 2012. - Vol.227, N 12. - P. 3744-3748.

112. Increased food energy supply as a major driver of the obesity epidemic:a global analysis / Stefanie Vandevijvere, Carson C. Chow, Kevin D. Hall [et al.] // Bull. World. Health Organ. - 2015. - Vol. 93. - P. 446-456.

113. Insulin resistance and bone strength: findings from the study of midlife in the United States / P. Srikanthan, C.J. Crandall, D. Miller-Martinez [et al.] // J Bone Miner Res. - 2014. - N 29. - P. 796-803.

114. Insulin resistance and whole body energy homeostasis in obese adolescents with fatty liver disease / G. Perseghin, R. Bonfanti, S. Magni [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. - 2006. - N 291. - P. 697-703.

115. International Diabetes Federation. The IDF consensus worldwide definition of the metabolic syndrome. - Brussel, 2006. - 24 p. - URL: https://www.idf.org/component/attachments/attachments.html?id=705&task=download (11.12.2016)

116. Investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendations / C. Wang, E. Nieschlag, R. Swerdloff [et al.] // Eur. J. Endocrinol. - 2008. - Vol. 159, N 5. - P. 507-514.

117. IPASS: a study on the tolerability and effectiveness of injectable testosterone undecanoate for the treatment of male hypogonadism in world sample of 1438 men / M. Zitzmann, A. Mattern, J. Hanisch [et al.] // J. Sex. Med. - 2013. - Vol. 10, N 2. - P. 579-588.

118. ISA, ISSAM, EAU, EAA and ASA recommendation: investigation, treatment and monitoring of late-onset hypogonadism in males / C. Wang, E. Nieschlag, R.S. Swerdloff [et al.] // Aging Male. - 2009. - Vol.12, N 1. - P. 5-12.

119. Juge-Aubry, C.E. Adipose tissue: a regulator of inflammation / C.E. Juge-Aubry, E. Henrichot, C.A. Meier // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. - 2005. -Vol.19, N 4. - P. 547-566.

120. Kaplan, N.M. The deadly quartet. Upper-body obesity, glucose intolerance, hypertriglyceridemia and hypertension / N.M. Kaplan // Arch. Intern. Med. - 1989. -Vol.149, N 7. - P. 1514-1520.

121. Kaur, J. A comprehensive review on metabolic syndrome / J. Kaur // Cardiol. Res. Pract. - 2014. - Vol. 2014. - 943162.

122. Kramer, C.K. Are metabolically healthy overweight and obesity benign conditions? A systematic review and meta-analysis / C.K. Kramer, B. Zinman, R. Retnakaran // Ann. Intern. Med. - 2013. - Vol.159, N 11. - P. 758-769.

123. Kuk, J.L. Influence of age on the association between various measures of obesity and all-cause mortality / J.L. Kuk, C.I. Ardern // J. Am. Geriatr. Soc. - 2009. -Vol. 57, N 11. - P. 2077-2084.

124. Kupelian, V. Erectile dysfunction as a predictor of the metabolic syndrome in aging men: results from the Massachusetts Male Aging Study / V. Kupelian, R. Shabsigh, A.B. Araujo // J. Urol. 2006. - Vol. 176. - P. 222-226.

125. Lavie, C.J. Obesity and cardiovascular disease: risk factor, paradox, and impact of weight loss / C.J. Lavie, R.V. Milani, H.O. Ventura // J. Am. Coll. Cardiol. -2009. - Vol.53, N 21. - P. 1925-1932.

126. Long-Term testosterone therapy improves cardiometabolic function and reduces risk of cardiovascular disease in men with hypogonadism / A.M. Traish, A. Haider, K.S. Haider [et al.] // J. Cardiovasc. Pharmacol Ther. - 2017. - Vol. 22, N 5. - p. 414-433.

127. Low free testosterone levels predict disease reclassification in men with prostate cancer undergoing active surveillance / I.F. San Francisco, P.A. Rojas, W.C. DeWolf, A. Morgentaler // BJU Int. - 2014. - Vol. 114, N 2. - P. 229-235.

128. Low sex hormone-binding globulin, total testosterone, and symp- tomatic androgen deficiency are associated with development of the metabolic syndrome in nonobese men / V. Kupelian, S.T. Page, A.B. Araujo [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol.91, N 3. - P. 843-850.

129. Low testosterone associated with obesity and the metabolic syndrome contributes to sexual dysfunction and cardiovascular disease risk in men with type 2 diabetes / C. Wang, G. Jackson, T.H. Jones [et al.] // Diabetes Care. - 2011. - Vol.34, N 7. -P. 1669-1675.

130. Lumeng, C.N. Obesity induces a phenotypic switch in adipose tissue macrophage polarization / C.N. Lumeng, J.L. Bodzin, A.R. Saltiel // J. Clin. Invest. - 2007. -Vol.117, N 1. - P.175-184.

131. Mancuso, P. The role of adipokines in chronic inflammation / P. Mancuso // Immunotargets Ther. - 2016. - Vol.5. - P.47-56.

132. Markle, J.G. SeXX matters in immunity / J.G. Markle, E.N. Fish // Trends Immunol. - 2014. - Vol. 35, N 3. - P.97-104.

133. Marrow fat and bone - new perspectives / P.K. Fazeli, M.C. Horowitz, O.A. MacDougald [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2013. - Vol.98, N 3. - P. 935945.

134. Mast cells, macrophages, and crown-like structures distinguish subcutaneous from visceral fat in mice / M.M. Altintas, A. Azad, B. Nayer [et al.] // J. Lipid Res. -2011. - Vol.52, N 3. - P.480-488.

135. Matsuzawa, Y. The Concept of Metabolic Syndrome: Contribution of Visceral Fat Accumulation and Its Molecular Mechanism / Y. Matsuzawa, T. Funahashi, T. Nakamura // J. Atheroscler. Thromb. - 2011. - Vol.18, N 8. - P. 629-639.

136. Mazurek, T. Human epicardial adipose tissue is a source of inflammatory mediators / T. Mazurek, L. Zhang, A. Zalewski // Circulation. - 2003. - Vol.108, N 20. - P. 2460-2466.

137. McAuley, P.A. Obesity paradoxes / P.A. McAuley, S.N. Blair // J. Sports Sci. - 2011. - Vol.29, N 8. - P. 773-782.

138. McCullough, A.J. Epidemiology of the metabolic syndrome in the USA / A.J. McCullough // J. Dig. Dis. - Vol.12. - N 5. - P. 333-340.

139. McKarns, S. Selective deletion of estrogen receptor alpha in FoxP3+ CD4+ T cells influences peripheral T cell homeostasis / S. McKarns // J Immunol. - 2015. -Vol.194, Sup.1. - 184.21.

140. Metabolic effects of testosterone replacement therapy on hypogonadal men with type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials / X. Cai, Y. Tian, T. Wu [et al.] // Asian J. Androl. - 2014. - Vol. 16, N 1. - P. 146-152.

141. Metabolic syndrome and non-cardiac vascular diseases: an update from human studies / N. Katsiki, V.G. Athyros, A. Karagiannis [et al.] // Curr. Pharm. Des. -2014. - Vol. 20, N 31. - P. 4944-4952.

142. Metabolic syndrome in men with Klinefelter's syndrome / T. Ishikawa, K. Yamaguchi, Y. Kondo [et al.] // Urology. - 2008. - Vol.71, N 6. - P.1109-1113.

143. Minutello, R.M. Impact of body mass index on in-hospital outcomes following percutaneous coronary intervention (report from the New York State Angioplasty Registry) / R.M. Minutello, E.T. Chou, M.K. Hong // Am. J. Cardiol. - 2004. - N 93. -P. 1229-1232.

144. Moebus, S. The metabolic syndrome - a controversial diagnostic concept / S. Moebus, A. Stang // Herz. - 2007. - Vol.32, N 7. - P. 529-540.

145. Natural killer T cells are involved in adipose tissues inflammation and glucose intolerance in diet-induced obese mice / K. Ohmura, N. Ishimori, Y. Ohmura [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. - Vol.30, N 2. - P.193-199.

146. New insights into the multidimensional concept of macrophage ontogeny, activation and function / F. Ginhoux, J.L. Schultze, P.J. Murray [et al.] // Nat. Immunol. - 2015. - Vol.17, N 1. - P. 34-40.

147. Multiple risk factor intervention trial revisited: a new perspective based on nonfatal and fatal composite endpoints, coronary and cardiovascular, during the trial / J.Stamler, J. Neaton , J. Cohen JD // J Am Heart Assoc. - 2012. - Vol.1, N 5. - P. 1-7

148. Normal weight obesity is associated with metabolic syndrome and insulin resistance in young adults from a middle-income country / F.B. Madeira, A.A. Silva, H.F. Veloso [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol.8, N 3. - P. e60673.

149. Normal weight obesity: a risk factor for cardiometabolic dysregulation and cardiovascular mortality / A. Romeo-Corral, V.K. Somers, J. Sierra-Johnson [et al.] // Eur. Heart J. - 2010. - N 31. - P. 737-746.

150. Normal weight obesity: relationship with lipids, glycaemic status, liver enzymes and inflammation / P. Marques-Vidal, A. Pecoud, D. Hayoz [et al.] // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. - 2010. - Vol.20. - P. 669-675.

151. Obesity dilemma in the global burden of cardiovascular diseases / M. Boban, V. Persic, Z. Jovanovic [et al.] // Int. J. Clin. Pract. - 2014. - Vol. 68, Is. 2. - P. 173179.

152. Obesity Is Associated with Inflammation and Elevated Aromatase Expression in the Mouse Mammary Gland / K. Subbaramaiah, L.R. Howe, P. Bhardwaj [et al.] // Cancer Prev Res (Phila). - 2011. - Vol.4, N 3. - P. 329-346.

153. Omentin and chemerin and their association with obesity in women with polycystic ovary syndrome / E.C. Guzel, C. Celik, R. Abali [et al.] // Gynecol. Endocrinol. - 2014. - Vol.30, N 6. - P. 419-422.

154. Overview of epidemiology and contribution of obesity to cardiovascular disease / M. Bastien, P. Poirier, I. Lemieux [et al.] // Progress in Cardiovascular Diseases.

- 2014. - Vol. 56, Is. 4. - P. 369-381.

155. Payne, G.A. Epicardial perivascular adipose tissue as a therapeutic target in obesity-related coronary artery disease / G.A. Payne, M.C. Kohr, J.D. Tune // Br. J. Pharmacol. - 2012. - Vol.165, N 3. - P. 659-669.

156. Perpetuating Effects of Androgen Deficiency on Insulin-resistance / J.L. Cameron, R. Jain, M. Rais [et al.] // Int. J. Obes. - 2016. - Vol. 40, N 12. - P.1856-1863.

157. Reaven, G.M. Role of insulin resistance in human disease / G.M. Reaven // Diabetes. - 1988. - N 37. - P. 1595-1607.

158. Richard, C. Individuals with obesity and type 2 diabetes have additional immune disfunction compared with obese individuals who are metabolically healthy / C. Richard, M. Wadowski, S. Goruk // BMJ Open Diab. Res. Care. - 2017. - N 5. - P. 1-9.

159. Role of anti-inammatory adipokines in obesity-related diseases. K. Ohashi, R. Shibata, T. Murohara, N. Ouchi // Trends Endocrinol. Metab. - 2014. - Vol. 25, N 7.

- P.348-355.

160. Schnabel, R. Association of adiponectin with adverse outcome in coronary artery disease patients: results from the AtheroGene study / R. Schnabel, C.M. Messow, E. Lubos // JAMA. - 2009. - N 302. - P. 345-356.

161. Serum adiponectin level and clinical, metabolic, and hormonal markers in patients with polycystic ovary syndrome / Y. Yildiz, G. Ozaksit, U.B. Serdar [et al.] // Int. J. Fertil. Steril. - 2014. - Vol.7, N 4. - P. 331-336.

162. Sex differences in lean and adipose tissue distribution by magnetic resonance imaging: anthropometric relationships / R. Ross, K.D. Shaw, J. Rissanen [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 1994. - Vol.59, N 6. - P.1277-1285.

163. Short-term effects of liraglutide on visceral fat adiposity, appetite, and food preference: a pilot study of obese Japanese patients with type 2 diabetes / K. Inoue, N. Maeda, S. Kashine [et al.] // Cardiovasc. Diabetol. - 2011. - Vol.10. - P.109-114.

164. Srikanthan, P. Relative muscle mass is inversely associated with insulin resistance and prediabetes. Findings from the third national health and nutrition examination survey / P. Srikanthan, A.S Karlamangla // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. -N 96. - P. 2898-2903.

165. Stevens, J. Associations between gender, age and waist circumference / J. Stevens, E.G. Katz, R.R. Huxley // Eur. J. Clin. Nutr. - 2010. - N 64. - P. 6-15.

166. Sturm, R. Increases in clinically severe obesity in the United States, 19862000 / R. Sturm // Arch. Intern. Med. - 2003. - N 163. - P. 2146-2148.

167. Surya, M. Obesity and Hypertension, Heart Failure, and Coronary Heart Disease-Risk Factor, Paradox, and Recommendations for Weight Loss / M. Surya, M.D. Artham, C.J. Lavie // Ochsner J. - 2009. - Vol.9, N 3. - P. 124-132.

168. Testosterone and sex hormone-binding globulin pre- dict the metabolic syndrome and diabetes in middle-aged men / D.E. Laaksonen, L. Niskanen, K. Punnonen [et al.] // Diabetes Care. - 2004. - Vol.27, N 5. - P. 1036-1041.

169. Testosterone Deficiency and Testosterone Treatment in Older Men / F. Saad, G. Rohrig, S. Haehling, A. Traish // Gerontology. - 2017. - N 63. - P.144-156.

170. Testosterone supplementation and body composition: results from a metaanalysis of observational studies / G. Corona, V.A. Giagulli M. Zitzmann [et al.] // J. Endocrinol. Invest. - 2016. - Vol. 39, N 9. - P. 967-981.

171. The age-related decline of testosterone is associated with different speci c symptoms and signs in patients with sexual dysfunction / G. Corona, E. Mannucci, V. Ricca [et al.] // Int. J. Androl. - 2009. - N 32. - P. 720-728.

172. The Concept of Normal Weight Obesity / E. Oliveros, V.K. Somers, O. Sochor [et al.] // Prog. Cardiovasc. Dis. - 2014. - Vol.56, N 4. - P. 426-433.

173. The Dark Side of Testosterone Deficiency: I. Metabolic Syndrome and Erectile Dysfunction / A.M. Traish, A. Guay, R. Feeley [et al.] // J. Androl. - 2009. -Vol.30, N 1. - P. 10-22.

174. The Effect of Testosterone Replacement on Endogenous Inflammatory Cytokines and Lipid Profiles in Hypogonadal Men / C.J. Malkin, P.J. Pugh, R.D. Jones [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol.89, N 7. - P. 3313-3318.

175. The National Glycohemoglobin Standardization Program, 2013 // NGSP: National Institutes of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases. - URL: http://www.ngsp.org/ (12.10.2016)

176. The obesity paradox in chronic disease: facts and numbers / M. Lainscak, S. Haehling, W. Doehner [et al.] // J. Cachexia Sarcopenia Muscle. - 2012. - Vol.3, N 1. - P. 1-4.

177. The prevalence of metabolic syndrome and metabolically healthy obesity in Europe: a collaborative analysis of ten large cohort studies / J.V. Vliet-Ostaptchouk, M.L. Nuotio, S.N. Slagter [et al.] // BMC Endocr Disord. - 2014. - Vol. 14. - P. 9.

178. The ratio of visceral to subcutaneous fat, a metric of body fat distribution, is a unique correlate of cardiometabolic risk / B.M. Kaess, A. Pedley, J.M. Massaro [et al.] // Diabetologia. - 2012. - Vol. 55, N 10. - P. 2622-2630.

179. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis / A.G. Pittas, J. Lau, F.B. Hu, B. Dawson-Huqhes // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol.92, N 6. - P. 2017-2029.

180. Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) // Circulation. - 2002. - Vol.106, N 25. - P. 3143-3421.

181. Total and free testosterone concentrations are strongly influenced by age and central obesity in men with type 1 and type 2 diabetes but correlate weakly with symptoms of androgen deficiency and diabetes-related quality of life / M. Biswas, D. Hampton, R.G. Newcombe, D.A. Rees // Clin. Endocrinol. - 2012. - N 76. - P. 665-673.

182. Traish, A.M. Mechanisms of obesity and related pathologies: androgen de ciency and endothelial dysfunction may be the link between obesity and erectile dysfunction / A.M. Traish, R.J. Feeley, A. Guay // Febs J. - 2009. - Vol. 276. - P. 57555767.

183. Verlohren, S. Visceral periadventitial adipose tissue regulates arterial tone of mesenteric arteries / S. Verlohren, G. Dubrovska, S.Y. Tsang // Hypertension. - 2004. -Vol. 44. - P. 271-276.

184. Visceral adipose tissue area is associated with coronary stenosis and noncalcified plaques / S.J. Kang, D. Kim, H.E. Park [et al.] // Int J Obes (Lond). - 2014. - Vol.38, N 2. - P. 272-278.

185. Vitamin D and diabetes let the sunshine in. / S. Penckofer, J. Kouba, D.E. Wallis, M.A. Emanuele // Diabet Educ. - 2008. - N 34. - P.939-940.

186. Vitamin D deficiency in type 2 diabetic patients with hypogonadism / G. Bellastella, M.I. Maiorino, L. Olita [et al.] // J. Sex. Med. - 2014. - Vol. 11, N 2. -P. 536-542.

187. Vitamin D deficiency: a new risk factor for type 2 diabetes? / T. Mezza, G. Muscogiuri, G.P. Sorice [et al.] // Ann. Nutr. Metab. - 2012. - Vol. 61, N 4. - P. 337-348.

188. Weight gain and inflammation regulate aromatase expression in male adipose tissue, as evidenced by reporter gene activity / L. Polari, E. Yatkin, M.G. Martínez Chacón [et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. - 2015. - Vol. 412. - P. 123-130.

189. Wellen K.E. Obesity-inducent inflammatory changes in adipose tissue / K.E. Wellen, G.S. Hotamisligit // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol.112, N 12. - P.1785-1788.

190. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications: Report of a WHO Consultation. Part 1: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. - WHO: Geneva, Switzerland, 1999. - 66 p. - URL: http://www.who.int/iris/handle/10665/66040 (30.10.2016).

191. WHO. Obesity and overweight: Fact sheet Updated October 2017 // WHO: World Health Organization, 2017. - URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/ (01.11.2017).