Роль агути-подобного пептида в регуляции дофаминергических и норадренергических нейронов \nмозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Михрина Анастасия Леонидовна

• Михрина Анастасия Леонидовна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Михрина Анастасия Леонидовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.........................................................................5

ВВЕДЕНИЕ...............................................................................................6

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..................................................................12

1.1. CeMe^TBO белков агути как часть меланокортиновой системы......................12

1.1.1. Общая характеристика белка агути...................................................12

1.1.2. Общая характеристика AGRP..........................................................13

1.1.3. Экспрессия МКР3 и МКР4 в мозге млекопитающих ..............................18

1.2. Общая характеристика катехоламинергической систем...................................20

1.2.1. Биосинтез катехоламинов в мозге .....................................................20

1.2.2. Регуляция синтеза тирозингидроксилазы..............................................21

1.2.3. Локализация дофаминергических и норадренергических нейронов в мозге млекопитающих.............................................................................24

1.2.3.1. Локализация дофаминергических нейронов........................................25

1.2.3.2. Локализация норадренергических нейронов.....................................26

1.2.3.3. Дисфункции катехоламинергических нейронов.................................27

1.2.4. Рецепторы катехоламинов..............................................................28

1.2.4.1. Рецепторы дофамина.....................................................................28

1.2.4.3. Рецепторы норадреналина.............................................................30

1.3. Вазопрессинергическая система гипоталамуса млекопитающих.......................32

1.3.1. Общая характеристика...................................................................32

1.3.2. Катехоламинергическая регуляция вазопрессинергических нейронов гипоталамуса...................................................................................................... 34

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ..............................................................38

2.1. Экспериментальные животные и экспериментальные модели...........................38

2.1.1. Модели in vitro...............................................................................38

2.1.1.1. Инкубация переживающих срезов мозга мыши C57Bl/6J в среде с AGRP 83-132 или AGRP 25-51.........................................................38

2.1.1.2. Инкубация переживающих срезов мозга мыши в среде с неселективным блокатором МКР3 и МКР4 (SHU 9119) и AGRP 83-132.......................39

2.1.2. Модели in vivo..............................................................................39

2.1.2.1. Депривация сна............................................................................39

2.1.2.2. Тест "открытое поле" .................................................................40

2.1.2.3. Иммобилизационный стресс ..................................................................40

2.1.2.4. Введение белков в структуры мозга с помощью стереотаксиса..............40

2.1.2.5. Мыши Agouti yellow (Ay/а) при ожирении..........................................41

2.1.2.6. Моделирование дефицита катехоламинов с помощью

введения а-метил-паратирозина и SCH 39166 .....................................41

2.1.2.7. Модель дисбаланса дофамина

(крысы линии Крушинского-Молодкиной) .......................................42

2.2. Обработка материала...................................................................................43

2.3. Иммуногистохимические методы................................................................45

2.3.1. Биотин-стрептавидиновый метод........................................................45

2.3.2. Двойное иммуномечение, флуоресцентная и конфокальная микроскопия..................................................................................46

2.3. 3. Вестерн-блоттинг..........................................................................47

2.4. Определение уровня мРНК.........................................................................48

2.4.1.Метод гибридизации in situ...................................................................48

2.4.2. Метод обратной транскрипции и ПЦР в реальном времени.......................50

2.5. Морфофункциональный анализ материала.....................................................53

2.6. Определение содержания катехоламинов и их метаболитов в ткани......................53

2.7. Статистический анализ результатов..............................................................54

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ...............................................55

3.1. Исследование морфофункциональных взаимосвязей AGRP- и

дофаминергических нейронов мозга млекопитающих.....................................55

3.1.1. Взаимосвязи AGRP- с дофаминергическими нейронами мозга у крыс,

отличающихся двигательной активностью..........................................55

3.1.1.1. В цикле бодрствование-сон..........................................................55

3.1.1. 2. В тесте "открытое поле"...............................................................56

3.1.2. Влияние AGRP на биосинтез дофамина в экспериментах in vivo...............61

3.1.3. Исследование механизмов функционального взаимодействия AGRP и дофаминергических нейронов мозга....................................................70

3.1.3.1. Локализация MKP3 и MKP4 в дофаминергических структурах мозга......70

3.1.3.2. Влияние фрагмента AGRP 83-132 на дофаминергические нейроны в экспериментах in vitro...................................................................73

3.1.3. 3. Влияние фрагмента AGRP 25-51 на дофаминергические нейроны в

экспериментах in vitro....................................................................75

3.2. Исследование морфофункциональных взаимосвязей AGRP- и

норадренергических нейронов мозга млекопитающих...............................76

3.2.1. Исследование морфологических взаимосвязей AGRP- и норадренергических нейронов......................................................76

3.2.2. Локализация МКР3 и МКР4 в норадренергических структурах..............78

3.2.3. Морфофункциональные взаимосвязи AGRP- с норадренергическими нейронами мозга у крыс, отличающихся двигательной активностью

(тест "открытое поле ") ...............................................................79

3.2.4. Прямое влияние AGRP на функциональное состояние норадренергических нейронов locus coeruleus в экспериментах

in vitro .....................................................................................81

3.3. Морфофункциональная характеристика дофамин- и норадренергических структур мозга при дисфункции AGRPергической системы............................82

3.3.1. Морфофункциональная характеристика дофамин- и норадренергических структур мозга у мышей Agouti yellow при ожирении..............................82

3.3.2. Морфофункциональное состояние вазопрессинергической системы гипоталамуса у мышей Agouti yellow при ожирении.............................86

3.3.3. Влияние различных фрагментов AGRP на морфофункциональное состояние вазопрессинергических нейронов гипоталамуса в экспериментах in vitro.....................................................................97

3.4. Исследование влияния катехоламинов на экспрессию AGRP в гипоталамусе

млекопитающих....................................................................................100

3.4. 1. Исследование локализации рецепторов дофамина на AGRPергических

нейронах.....................................................................................100

3.4.2. Влияние блокатора Д1 рецепторов дофамина и а-метил-паратирозина

на экспрессию AGRP в гипоталамусе мышей C57Bl/6J...........................101

3.4.3. Функциональное состояние AGRPергической системы гипоталамуса на фоне увеличения уровня дофамина ........................................................104

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.........................................................................................106

ВЫВОДЫ ...............................................................................................108

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ.............................................109

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АКТГ - адренокортикотропный гормон

ВП- вазопрессин

ГАД - глутамат декарбоксилаза

ГАМК - гамма-аминомасляная кислота

ГГНС - гипоталамо-гипофизарная нейросекреторная система

ДБГ - дофамин-Р-гидроксилаза

МКР - меланокортиновые рецепторы

а-МСГ - а-меланоцит-стимулирующий гормон

ОП - оптическая плотность

ПК-А - протеинкиназа-А

ПК-С - протеинкиназа-С

ПОМК -проопиомеланокортин

ТГ - тирозингидроскилаза

фТГ(31) - фосфорилитованная по серину-31 тирозингидроксилаза

фТГ(40) - фосфорилированная по серину-40 тирозингидроксилаза

AGRP - (agouti-related peptide) - агути-подобный пептид

CaM-PKII - кальций-кадьмодулин-зависимая киназа

CRF- corticotrophin-releasing factor

ERK1/2 - extracellular regulated kinase 41/42

NPY - нейропептид-Y

VTA - ventral tegmental area (вентральный тегментум)

ZI - zona incerta (неопределенная зона)

L-ДОФА — L-диоксифенилаланин

LC - locus coeruleus (голубое пятно)

NTS - nucleus tractus solitaries (ядро одиночного тракта)

АР - адренорецепторы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль агути-подобного пептида в регуляции дофаминергических и норадренергических нейронов \nмозга»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. Дофамин и норадреналин играют огромную роль в регуляции многих функций организма. В мозге эти катехоламины участвуют в иннервации большого числа структур и, соответственно, вовлечены в регуляцию разных функций и форм поведения (двигательная активность, цикл бодрствование-сон, стресс, когнитивные процессы, пищевое поведение, ноцицепции и др.). Изменение баланса катехоламинов является причиной возникновения различных заболеваний, в частности нейродегенеративных (болезнь Паркинсона, эпилепсия и др.). Поэтому изучение механизмов регуляции биосинтеза катехоламинов остается актуальной проблемой физиологии и медицины. В регуляции дофамин- и норадренергических нейронов участвуют различные пептиды. При идентификации новых пептидов в областях, где локализованы катехоламинергические нейроны, возникает вопрос о возможности их морфофункциональных взаимодействий и характере их влияния.

Агути-подобный пептид (AGRP-agouti related peptide/agouti gene related protein) идентифицирован около 20 лет назад (Ollmann, et al., 1997). В мозге мРНК AGRP выявлена только в нейронах аркуатного ядра гипоталамуса (Bagnol, et al., 1999). Было показано, что из промолекулы в ходе посттрансляционных изменений образуется три активных фрагмента AGRP: 25-51, 54-82 и 83-132 (Creemers, 2006). Последний фрагмент AGRP 83-132 является наиболее изученным. Различные литературные источники свидетельствуют об его участии в регуляции пищевого поведения как эндогенного антагониста меланокортиновых рецепторов 3-го и 4-го (МКР3 и МКР4) типов (Yang, et al., 1999; Stanley, et al., 2001; Schwartz, Mortin, 2002), блокирование которых в гипоталамусе приводит к активации аппетита и изменению энергетического баланса организма (Cone, 2005; Lee, Wardlaw, 2007). Однако AGRP-иммунореактивные отростки выявлены далеко за пределами гипоталамуса, в частности в областях, где локализованы тела дофаминергических (черная субстанция, вентральная тегментарная область, околоводопроводное серое вещество) и норадренергических (голубое пятно, ядро одиночного тракта) нейронов (Bagnol, et al., 1999; Haskell-Luevano, et al., 1999; Романова, 2012). Результаты, полученные разными авторами, свидетельствуют о функциональной роли AGRP 83-132 и как агониста МКР3 и МКР4 (Sternson, 2012), а также о возможном действии AGRP 83-132 через другие типы рецепторов (Pritchard, White, 2005; Fu, den Pol, 2008).

В настоящее время в литературе появились данные о "непищевых" функциях AGRP (Романова, 2012; Lippert, Ellacott, Cone, 2014). Была выявлена морфофункциональная взаимосвязь AGRP с дофаминергическими нейронами мозга и

продемонстрировано уменьшение уровня тирозингидроксилазы (ключевого фермента синтеза катехоламинов) в дофаминергических нейронах мозга под влиянием AGRP 83132 (Романова, 2012). Функциональное значение других фрагментов AGRP (25-51 и 5282) и каково влияние AGRP на норадренергические нейроны - не выяснено.

МКР3 и МКР4 широко экспрессируются в мозге (Roselli-Rhefus, 1993; Liu, et al., 2003; Lipper, et al., 2014). Однако вопрос об их локализации требуется уточнить для выяснения механизмов влияния AGRP на дофамин- и норадренергические нейроны мозга. Также не известно, оказывают ли дофаминергические нейроны влияние на AGRPергические структуры аркуатного ядра гипоталамуса, изменяется ли уровень AGRP при изменении баланса дофамина в мозге? Выяснение этих вопросов важно для понимания роли AGRP при патологиях дофаминергической системы и, возможно, позволит выяснить участие AGRP в компенсаторных механизмах мозга при различных функциональных нарушениях.

В гипоталамусе вазопрессинергические нейроны получают мощную дофаминергическую и норадренергическую иннервацию (Wagner, et al., 1995; Cheung, et al., 1998; Угрюмов, 1999). В областях локализации вазопрессинергических нейронов выявляются и AGRP-иммунопозитивные отростки (Bagnol, et al., 1999; Haskell-Luevano, et al., 1999). Однако каковы морфофункциональные взаимоотношения между AGRP и вазопрессинергическими нейронами - не выяснено.

Цель настоящей работы: исследовать морфофункциональные взаимодействия AGRP с дофаминергическими и норадренергическими нейронами мозга. В связи с этим были поставлены следующие задачи:

1) Выявить морфофункциональные взаимосвязи AGRP с норадренергическими нейронами мозга.

2) Оценить возможность влияния различных активных фрагментов AGRP на дофамин-и норадренергические нейроны мозга.

3) Оценить характер распространения МКР3 и МКР4 в дофамин- и норадренергических структурах мозга.

4) Оценить морфофункциональное состояние вазопрессинергических нейронов гипоталамуса при изменении баланса AGRP в мозге.

5) Выяснить, изменяется ли функциональная активность AGRPергических нейронов при изменении баланса катехоламинов в мозге.

Научная новизна. Впервые продемонстрировано тормозное влияние различных активных фрагментов AGRP на биосинтез дофамина в мозге млекопитающих, которое проявляется дозозависимо. Выявлено уменьшение уровня ферментов синтеза норадреналина в нейронах голубого пятна после воздействия AGRP. Показана взаимосвязь между уровнем AGRP и функциональным состоянием дофамин- и норадренергических нейронов мозга, что, в частности, определяет характер двигательной активности. МКР выявлены в дофаминергических (МКР3/4), норадренергических (МКР3), ГАМКергических (МКР3/4) нейронах мозга. Показано, что тормозное влияние AGRP на дофаминергические и норадренергические нейроны мозга может осуществляться как через блокаду МКР3 и МКР4 (фрагмент 83-132), а также и через другие механизмы, не связанные с G-белок - связанными рецепторами (фрагмент 25-51). Впервые показано тормозное влияние AGRP на вазопрессинергические нейроны гипоталамуса, которое может осуществляться как прямым действием, так и опосредованным, через регуляцию функциональной активности нейронов-посредников, в частности дофамин- и норадренергических. Показано, что меланокортиновое ожирение (у мышей Agouti yellow) сопровождается активацией дофаминергической и вазопрессинергической систем. Впервые выявлена функциональная связь, демонстрирующая возможность влияние дофамина на AGRPергические нейроны через Д1 рецепторы, что, очевидно, может быть компенсаторным механизмом, регуляция которого носит мультифакторный характер. Впервые показано, что

нейродегенеративное заболевание, связанное с увеличением уровня дофамина в мозге (аудиогенная эпилепсия) сопровождается увеличением экспрессии как AGRP, так и МКР4.

Положения, выносимые на защиту:

1. AGRPергические нейроны мозга оказывают тормозное воздействие не только на дофаминергические, но и на норадренергические нейроны мозга.

2. Присутствие МКР3 и МКР4 непосредственно в телах дофаминергических и МКР3 в телах норадренергических нейронов является структурной основой для осуществления тормозного эффекта фрагмента AGRP 83-132 на дофамин инорадренергические нейроны мозга. Присутствие этих рецепторов на телах ГАМКергических нейронах свидетельствует о роли AGRP как модулятора взаимодействия ГАМК с дофамин- и норадренергическими нейронами.

3. Фрагменты AGRP 83-132 и 25-51 оказывают тормозное влияние на биосинтез дофамина.

4. Локализация Д1 рецепторов дофамина непосредственно на телах AGRPергических нейронов свидетельствует о существовании функциональной связи, осуществляющей влияние дофамина на AGRPергические нейроны мозга.

5. Изменение баланса катехоламинов в мозге оказывает влияние на уровень экспрессии AGRP в гипоталамусе.

Теоретическая и практическая значимость

Исследование носит фундаментальный характер и направлено на понимание нейрохимических механизмов взаимосвязи меланокортиновой системы с дофамин- и норадренергическими нейронами мозга, а также расширяет понимание роли AGRPергических нейронов гипоталамуса в осуществлении не только регуляции пищевого поведения, но также и его участие в регуляции других функций, в которые вовлечены дофамин- и норадренергические системы (нейросекреция, двигательная активность, стресс, цикл бодрствование-сон и др.).

Полученные результаты демонстрируют роль AGRP в контроле функций дофаминергической и норадренергической систем в норме и при патологии и могут быть использованы для разработки новых методов диагностики нарушения функционирования этих систем, а также определения фармацевтических стратегий при их коррекции. Полученные данные могут быть использованы как теоретическая основа при разработке противосудорожных препаратов, блокирующих МКР.

Полученные данные могут быть использованы в курсах лекций и практических занятий для студентов биологических и медицинских факультетов университетов и медицинских институтов.

Апробация работы. Результаты исследования были представлены и обсуждены на VI-й Всероссийской конференции с международным участием "Механизмы функционирования висцеральных систем", посвященной 50-летию открытия А.М. Уголевым мембранного пищеварения (Санкт-Петербург, 2008), на конференции

"Механизмы нервных и нейроэндокринных регуляций", посвященной 90-летию со дня рождения академика Т.М. Турпаева (Москва, 2008), на BSN annual meeting (Edinburg, Великобритания, 2009), на XXI и XXII-м съездах физиологического общества им. И.П. Павлова (Калуга, 2010; Волгоград, 2013), на VIII и IX Всероссийской конференции "Нейроэндокринология" (Санкт-Петербург, 2010, 2015), на VI-IX Всероссийских конференциях с международным участием "Актуальные проблемы сомнологии" (Санкт-Петербург, 2008; Москва 2010, 2012, 2014), на XIV Международном совещании

и VII школе по эволюционной физиологии (Санкт-Петербург, 2011), на 10-м Симпозиуме «Catecholamines and other neurotransmitters in stress» (Smolenice Castle, Slovakia, 2011), на VIII Всероссийской конференции с международным участием «Механизмы функционирования висцеральных систем», посвященной 220-летию со дня рождения акад. К.М. Бэра (Санкт-Петербург, 2012), на Всероссийской конференции «Братья Орбели и развитие современной науки» (Санкт-Петербург, 2012), на IX и Х международном междисциплинарном Конгрессе "Нейронауки для медицины и психиатрии" (Судак, Крым, Украина, 2013; Россия, 2014), на 10-м Конгрессе "Neurohypophyseal neurohormones" (Bristol, Великобритания, 2013), на 3-й юбилейной международной конференции "Neuroscience and Biological Psychiatry" (Yerevan, Армения, 2013), на Всероссийской конференции молодых ученых «Нейробиология интегративных функций мозга» (Санкт-Петербург, 2013), на Всероссийской конференции с международным участием «Нейрохимические механизмы формирования адаптивных и патологических состояний мозга» (Санкт-Петербург, 2014), на IV Международной междисциплинарной конференции «Современные проблемы системной регуляции физиологических функций» (Москва, 2015).

Финансовая поддержка работы. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (гранты №№ 07-04-01258, 12-0401543 и 14-04-31565-мол_а), гранта 0ПТЭК-групп-2013 (дляМихриной А.Л.).

Личный вклад автора. Результаты, представленные в работе, получены лично автором и при его непосредственном участии в проведении экспериментов. Имена соавторов указаны в соответствующих публикациях.

Публикации. По теме диссертации опубликовано более 20 работ, 4 из которых -статьи в рецензируемых журналах, более 20- тезисы и статьи в других печатных изданиях.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследования и их обсуждения, выводов, заключения и списка литературы, включающего 205 источников (в том числе 32 отечественных). Работа изложена на 126 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 66 рисунками.

Благодарности. Автор выражает искреннюю благодарность главному научному сотруднику д.м.н. Г.А. Оганесяну за поддержку, внимание к работе и постоянно подогреваемый интерес к изучению дофаминергической системы мозга! Автор искренне благодарен всем сотрудникам лаборатории сравнительной сомнологии и нейроэндокринологии за поддержку на всех этапах выполнения работы. Отдельная благодарность ведущему научному сотруднику лаборатории, к.б.н. С.И. Ватаеву за помощь в работе с крысами Крушинского-Молодкиной. Искренняя благодарность главному научному, д.б.н. Е.В. Черниговской и старшему научному сотруднику, к.б.н. Л.С. Никитиной за помощь в проведении in situ гибридизации, сотрудникам лаборатории молекулярной эндокринологии и нейрохимии за помощь в освоении ПЦР в реальном времени. Искренняя благодарность ведущему научному сотруднику, к.б.н. О.С. Алексеевой за неоценимую помощь при работе со стереотаксисом.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Семейство белков агути как часть меланокортиновой системы

Два белка агути и агути-подобный пептид (AGRP - agouti related peptide или agouti gene related peptide), которые имеют структурное и функциональное сходство, объединяют в семейство белков агути. Эти белки экспрессируются в разных тканях: белок агути выявлен в периферических тканях, а AGRP - в основном в ЦНС (Ollmann, et al., 1997; Dinulescu, et al., 2000). Функционирование белков семейства агути в литературе в основном обсуждается в связи с взаимодействием с меланокортиновыми пептидами - производными общей молекулы-предшественника проопиомеланокортина (ПОМК). Экспрессия ПОМК выявлена как в периферических тканях, так и в мозге (в аркуатном ядре гипоталамуса, амигдале, ядре одиночного тракта, гиппокампе, гипофизе) (Gantz, Fong, 2003). Эта молекула представляет собой прогормон, который в ходе пострансляционного процессинга, характеризуемого тканеспецифичностью, подвергается расщеплению на несколько активных пептидов: меланоцит-стимулирующие гормоны (соответственно a-, ß- и у-МСГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), липотропины, эндорфины и Met-энкефалин (Nakanishi, et al., 1979; Raffin-Sanson, et al., 2003). В зависимости от типа тканей и региона мозга происходит протеолитического расщепления различных сайтов и, следовательно, образование различных пептидных продуктов (Eipper, Mains, 1981). Этот процесс зависит от сериновых протеаз - прогормонконвертазы РС1 и РС2, в зависимости от экспрессии одного или обоих ферментов в клетке происходит расщепление прогормона по различным сайтам серина (Zhou, Mains, 1994; Oosterom, et al., 1999).

В литературе роль меланокортиновых пептидов обсуждается в связи с взаимодействием с пятью типами меланокортиновых рецепторов (МКР): МКР1, МКР2, МКР3, МКР4 и МКР5 (Cone, 2005). Функциональное значение белка агути и AGRP рассматривается в качестве эндогенных антагонистов этих рецепторов (Fong, et al., 1997; Quillan, et al., 1998; Rossi, et al., 1998; Cone, 2005).

1.1.1. Общая характеристика белка агути

Белок агути состоит из 132 аминоксилот, имеет сигнальную последовательность на С-конце (Bultman, et al., 1992). У грызунов в норме белок агути экспрессируется только в коже (Bultman, et al., 1992) и участвует в регуляции окраски шерсти (Lu, et al., 1994; Yang et al., 1997). В коже меланоциты экспрессируют МКР1, с которыми связывается а-МСГ, что приводит к активации аденилатциклазы и по цАМФ-

зависимому пути вызывает увеличение экспрессии тирозиназы - фермента, влияющего на синтез меланинов (эумеланина и фэомеланина) (Furumura, et al., 1996). Белок агути связывается с МКР1 и блокирует действие а-МСГ, что приводит к снижению внутриклеточного уровня цАМФ и, соответственно, вызывает уменьшение тирозиназы. Таким образом, белок агути функционирует в коже как антагонист МКР1 (Lu, et al., 1994; Sakai, et al., 1997; Yang, et al., 1997). Показано, что белок агути является антагонистом и МКР2 и МКР4, которые также экспрессируются в меланоцитах (Lu, et al., 1994; Yang, et al., 1997), но связывается с этими рецепторами с гораздо меньшей aффинностью, чем с МКР1 (MacNeil, et al., 2002; Chai, et al., 2003; Chai, et al., 2005). В ряде исследований демонстрируется влияние белка агути на мелaногенез независимо от а-МСГ, как обратного агониста МКР1 (Hunt, Thody, 1995; Graham, et al., 1997; Sakai, et al., 1997; Slominski et al., 2005).

У человека механизмы регуляции пигментaции в настоящее время до конца не выяснены. Показано, что у человека МКР1 играют важную роль в формировании цвета волос, пигментации кожи, индивидуального ответа на загар, риска развития меланомы (Abdel-Malek, et al., 2001). У человека а-МСГ и АКТГ связываются с МКР1 с практически одинаковой аффинностью, а в коже продукция АКТГ выше, чем а-МСГ. У человека, по-видимому, АКТГ играет важную роль в регуляции пигментации. Показано, что у человека белок агути принимает участие в регуляции цвета волос и глаз (Kanetsky, et al., 2002).

Кроме того, у человека белок агути может влиять на функцию адипоцитов, поскольку показано, что в отличие от животных, у человека в норме белок агути экспрессируется и в жировой ткани (Dinulescu, et al., 2000; Smith, et al., 2003). Белок агути в адипоцитах мышей повышает экспрессию лептина и активность ферментов метаболизма липидов (Claycombe, et al., 2000).

1.1.2. Общая характеристика AGRP

AGRP по своей структуре очень похож на белок агути, по этому и был назван агути-подобным белком (Ollman, et al., 1997). У человека AGRP также состоит из 132 аминокислот (на 80% идентичен таковому у мыши). Он содержит сигнальную последовательность и насыщенный цистеином С-концевой участок, десять из которых формируют пять дисульфидных мостиков (Shutter, et al., 1997). У человека и грызунов AGRP экспрессируется преимущественно в головном мозге (в гипоталамусе), но также и в периферических тканях (в коре надпочечников, в семенниках, легких и почках) в

небольших количествах (Ollmann, et al., 1997; Charbonneau, et al., 2004; Stutz, et al., 2007). У мышей экспрессия AGRP также выявлена и в подкожной жировой клетчатке (Charbonneau, et al., 2004).

В ЦНС экспрессия AGRP выявлена только в нейронах аркуатного ядра гипоталамуса (АРК). Показано, что промолекула AGRP подвергается пострансляционным модификациям и при помощи проконвертаз 1 и 3 (которые экспрессируются в AGRPергических нейронах) и превращается в несколько активных фрагментов (25-51, 54-82 и 83-132, Ollmann, et al., 1997; рис. 1). Наиболее биологически активным фрагментом считается AGRP 83-132, который отщепляется от С-концевого участка исходной молекулы. Именно эта форма AGRP оказывает действие на МКР и лучше всего изучена (Quillan, et al., 1998; Goto, et al., 2003). Другие фрагменты AGRP 25-51 и 54-82 не связаны с действием на МКР, но также обладают биологической активностью (Quillan, et al., 1998; Goto, et al., 2003; Pritchard, White, 2005).

Lrt

£4

Л rfl

rvi

CO

Serial Sequence л КАП FtP ы - liJUiRP , -hAGRP'NHj —

L (К ш

Рис. 1. Схема, демонстрирующая строение промолекулы AGRP человека (по: Ollmann, et al., 1997).

Показано, что в нейронах АРК (по-видимому, не во всех) AGRP колокализован с NPY (нейропептид-Y) и с ГАМК (Hahn, et al., 1998; Schwartz, Mortin, 2002; Luquet, 2005). Их отростки выявлены не только на различных нейронах гипоталамуса, но и в других областях мозга (Bagnol, et al., 1999; Haskell-Luevano, et al., 1999). Функциональное значение AGRP (а именно фрагмента 83-132) в литературе в основном обсуждалось в связи с его участием в регуляции пищевого поведения как орексигенного (активирующего аппетит) фактора. Первоначально эти сведения были получены на основании результатов экспериментов с внутрижелудочковым введением AGRP, которые демонстрировали увеличение аппетита и увеличение с-Fos иммунореактивности в латеральном гипоталамусе - областях, участвующих в регуляции пищевого поведения. В дальнейшем было показано, что AGRP 83-132 обладает способностью связываться с МКР3 и МКР4 и, таким образом, блокирует передачу сигнала а-МСГ, что и приводит к изменению энергетического баланса и активации аппетита (Rossi, et al., 1998; Stanley, et al., 2001; Schwartz, Mortin, 2002). Данные

оптогенетики демонстрируют взаимосвязь между активацией AGRP-экспрессирующих нейронов АРК и пищевым поведением (Matthew, et al., 2013).

Многочисленные исследования проведены на нокаутных животных и их результаты демонстрируют развитие ожирения и изменение углеводно-жирового обмена при мутации МКР4 (Graham, et al., 1997; Shutter, et al., 1997; Ebihara, et al., 1999; Stutz, et al., 2005). При активации экспрессии AGRP наблюдалось ожирение, аналогично тому, что наблюдалось у мышей, нокаутных по гену МКР4 (Marks, Cone, 2001). Однако у мышей, нокаутных по гену AGRP, отличий по фенотипу и пищевому поведению не наблюдалось. Авторы предположили, что это связано с существованием компенсаторных механизмов (Gantz, Fong, 2003).

Функциональное значение других фрагментов AGRP в этих исследованиях не рассматривалось. Их функциональное значение связывают с трансмембранным белком синдекан-3, которому отводят роль корецептора (Irani, et al., 2004). Синдекан-3 относится к семейству поверхностно-клеточных гепаран-сульфат протеогликанов, способных связывать различные внеклеточные пептиды, гормоны и ростовые факторы. Он экспрессируется в гипоталамусе, в частности, в латеральной его части, ПВЯ и перивентрикулярном ядрах, дорзомедиальных ядрах, АРК. Показана важная роль синдекана-3 в регуляции потребления пищи и энергетического баланса (Reizes, et al., 2003; Strader, et al., 2004). Механизмы его действия в настоящее время не достаточно изучены. Синдекан-3 имеет эктодомен, который в результате протеолитического отщепления может находиться в растворенной, не связанной с мембраной форме. Предполагают, что и сам эктодомен способен оказывать непрямое паракринное действие на регуляцию энергетического баланса, так как при отщеплении эктодомена происходит снижение потребления пищи (Reizes, et al., 2003).

Исследования, проведенные на людях, свидетельствуют об увеличении AGRP в периферической крови при увеличении массы тела и ожирении (Katsuki, et al., 2001). Эти данные, по-видимому, свидетельствуют об увеличении экспрессии AGRP в периферических тканях, а также и о нейроэндокринной функции AGRP.

Показано, что AGRP 83-132 может оказывать свои эффекты независимо от меланокортиновых пептидов, действуя, очевидно, как обратный агонист МКР4 (Marsh, et al., 1999; Tolle, Low, 2008). Способность AGRP передавать сигнал через МКР4 может быть обусловлена тем, что а-МСГ и AGRP связываются с разными участками этого рецептора (Dhillo, et al., 2002). Предполагают, что AGRP также может передавать сигнал и через другие, пока неизвестные, рецепторы (Tolle, Low, 2008). Кроме того, в экспериментах in vitro показано, что у мышей в гипоталамусе AGRP повышает свою

собственную экспрессию (Charbonneau, et al., 2004), однако механизм этих взаимодействий не известен. Таким образом, имеющиеся в литературе сведения о механизмах действия AGRP несколько противоречивы и требуют дальнейшего изучения.

Регуляция экспрессии AGRP осуществляется различными факторами. На AGRPергических нейронах обнаружены рецепторы к лептину (гормону жировой ткани), инсулину, грелину и др. (Charbonneau, et al., 2004). Уровень мРНК AGRP в гипоталамусе возрастает натощак, когда уровень лептина падет (Hahn, et al., 1998). Таким образом, показано тормозное влияние лептина, инсулина, а также PYY, и активирующие влияние грелина и кортикостероидов на AGRP-экспрессирующие нейроны. Высказывается мнение о том, что AGRP не влияют на пищевое поведение в обычных, спокойных, условиях, а включаются во время стресса или других непривычных и неприятных обстоятельствах (Matthew, et al., 2013). Кроме гормональной метаботропной регуляции AGRP-экспрессирующих нейронов была описана и нейрональная регуляция. Так их активация зависит от глутамата, действующего через NMDA рецепторы. В недавней работе было показано участие астроцитов в ингибировании AGRP нейронов через аденозин 1 рецепторы. В модели мышей со встроенным GPCR в промотер glial fibrillary acidic protein (GFAP) после активации астроцитов было показано уменьшение потенциала действия AGRP нейронов (Yang, 2015). Таким образом, AGRPергические нейроны являются своеобразными функциональными посредниками между нейронами-мишенями, которые они контролируют, получая сигналы как от периферических тканей, так и от других нейронов мозга. Поэтому анализ распределения AGRPергических отростков в мозге и установление морфофункциональных взаимосвязей с нейронами, ответственными за контроль различных функций мозга, будет свидетельствовать и об участии AGRPергических нейронов в контролировании этих же функций.

AGRP-иммунопозитивные отростки в гипоталамусе выявлены в нейросекреторных ПВЯ и СОЯ, в преоптической области гипоталамуса, а также в ядрах амигдалы, в среднем мозге, парабранхиальном ядре, в голубом пятне, ядре одиночного тракта и др. Идентификация AGRP в заднем нейрогипофизе, свидетельствует о том, что он может выводиться в общий кровоток, что предполагает его нейросекреторную функцию (Bagnol, et al., 1999; Haskell-Luevano, et al., 1999). В связи с этим показано, что AGRP, кроме участия в регуляции энергетического гомеостаза, может также влиять на эндокринные функции организма, в частности, на активность ГГНС (Stutz, et al., 2005). В экспериментах in vivo и in vitro показано, что AGRP, независимо от а-МСГ,

стимулирует продукцию CRF в ПВЯ гипоталамуса, что приводит к повышению уровня АКТГ в крови (Dhillo, et al., 2002). Так же показано, что AGRP участвует в регуляции выведения ГАМК (Tong, et al., 2008) в АРК.

Использование молекулярных подходов позволило показать влияние AGRP на другие формы поведения (кроме пищевого). После введения крысам AGRP 83-132 в желудочек мозга (Tang-Christensen, et al., 2004) было показано увеличение пищевого поведения и уменьшение спонтанной двигательной активности. В работе на трансгенных мышах с глутаматергическими нейронами, меченными GFP, показано присутствие AGR-отростков вокруг этих нейронов в вентральномедиальном ядре гипоталамуса. В этой работе AGRP оказывал тормозное влияние на глутаматергические нейроны, также как и агонисты МКР3/4, в то время как искусственный антагонист этих рецепторов приводил к возбуждению глутаматергических нейронов вентромедиального ядра гипоталамуса. Также было показано уменьшение пресинаптического высвобождения глутамата, частоты EPSC и mEPSC, что позволило предположить авторам непрямое влияние AGRP на пресинаптические рецепторы глутаматергических и ГАМКергических нейронов (Fu, van den Pol, 2008). AGRP также оказывает тормозное влияние на ПОМК нейроны, вызывая их гиперполяризацию за счет изменения мембранной проницаемости для ионов K+, по-видимому, ингибируя МКР3 и МКР4 как антагонист и обратной агонист этих рецепторов. Таким образом, AGRP может оказывать ингибируещее влияние на позитивную обратную связь меланокортинов (Smith, 2007).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Михрина Анастасия Леонидовна, 2016 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бажан Н.М., Яковлева Т.В., Багинская Н.В., Шевченко А.Ю., Макарова Е.Н. Изменения углеводно-жирового обмена в ходе развития меланокортинового ожирения у мышей с мутацией Agouti yellow // Росс. физиол. журн. им. И. М. Сеченова. - 2005. - Т. 91. - №12. - С. 1445-1454.

2. Бажан Н.М., Макарова Е.Н., Шевченко А.Ю., Яковлева Т.В. Повторяющийся эмоциональный стресс препятствует развитию меланокортинового ожирения и диабета 2 типа у мышей с мутацией Agouti yellow // Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2007. - Т. 93 №11. - С. 560-566.

3. Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М.: "Высшая школа". - 1991. - С. 398 .

4. Бурлакова Е.Б., Архипова Г.В., Семиохина А.Ф., Федотова И.Б., Крушинский Л.В.. Влияние синтетических антиоксидантов на функциональное состояние головного мозга крыс после звукового воздействия // Докл. АН СССР. - 1981. - Т.256. - №3. -С.746-749.

5. Ватаев С.И. Влияние многократных аудиогенных судорожных припадков на организацию сна у крыс. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. -2007. - Т. 91. - № 7. - С. 740.

6. Дильмухаметова Л. К., Пронина Т. С., Угрюмов М. В. Роль норадреналина в регуляции дофамин-продуцирующих нейронов аркуатного ядра у крыс // Российский физиол. журнал им. И.М. Сеченова. - 2012. - Т. 98. - № 12. - С. 1507-1519.

7. Елкин В. И., Петрищев Н. Н., Соколова Е. В. Функциональное состояние щитовидной железы у крыс разных линий // Генетика поведения. Л. Наука. - 1969. - С. 30-35.

8. Ещенко Н.Д. Биохимия психических и нервных болезней // СПб.: Изд-во С.-Пб. Унта. - 2004. - С. 18-22.

9. Жуков Д.А. Психогенетика стресса. Поведенческие и эндокринные корреляты генетических детерминант стресс-реактивности при неконтролируемой ситуации. СПб. - 1997. - С. 176.

10. Зорина В.В. Основы полимеразной цепной реакции (ПЦР). Методическое пособие. ДНК-технология. Москва. - 2012. - www.dna-technology.ru

11. Карманова И. Г., Оганесян Г. А. Характер нарушения цикла бодрствование-сон у крыс с генетической предрасположенностью к аудиогенным судорожным припадкам

// В Кн. Физиология и патология цикла бодрствование-сон. Эволюционные аспекты. -Гл.5. СПб: Наука. - 1994.- С. 116-132.

12. Косачева Е.С., Кудрин B.C., Федотова И.Б. Влияние карбамазепина на содержание моноаминов и их метаболитов в структурах мозга крыс с аудиогенной эпилепсией // Эксперим. и клинич. фармакология. - 1998. - Т.61. - №3. - С. 25-27.

13. Крушинский Л. В., Молодкина Л. Н.. Новая экспериментальная модель хронического заболевания нервной системы //Журн. высш. Нерв. Деят. - 1960. - Т. 10. - Вып. 5. - С. 779-785.

14. Михрина А.Л., Романова И.В. Роль AGRP в регуляции дофаминергических нейронов мозга // Росс. Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2013. - Т.99. - №9. -С.1036-1044.

15. Оганесян, Г.А., Аристакесян, Е.А., Белова, В.А., Артамохина, И.В., Романова, И.В. Дофаминергическая нигростриатная система в условиях депривации сна у крыс // Рос. физиол. журнал им. И.М. Сеченова. - 2007. - Т. 93. - №12. - С.1344-1354.

16. Оганесян Г.А., Романова И.В., Михрина А.Л., Паскаренко Н.М., Кузик В.В. Взаимодействие дофаминергической и вазопрессинергической систем при депривации сна у крыс // Росс. физиол. журн. им.И.М.Сеченова. - 2012. - Т. 98. - №. 11. - С.- 1307-1313.

17. Поленов А.Л., Константинова М.С., Гарлов П.Е. Гипоталамо-гипофизарный нейроэндокринный комплекс. Основы современной физиологии (нейроэндокринология). Ч.1 (Кн.1). - СПб.: Наука. - 1993. - С.139-187.

18. Раевский К. С., Башкатова В. Г., Кудрин B.C. и др.. Содержание нейромедиаторных аминокислот и продуктов перекисного окисления липидов в мозге крыс, генетически предрасположенных к аудиогенным судорогам // Нейрохимия. - 1995.- Т. 12. - №4. -С. 47-55.

19. Романова И.В. Роль CART и AGRP в модуляции функциональной активности дофаминергических нейронов мозга. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук // СПб.: Изд-во Политехнического ун-та. -2012. 42 с.

20. Романова И.В., Михрина А.Л. Участие агути-подобного белка в механизмах регуляции цикла бодрствование-сон // Журнал Физиология человека. - 2013. - Т. 39. -№6. - С. 24-30.

21. Романова И.В., Михрина А.Л., Чернышева М.П. Анализ становления морфофункциональных взаимосвязей CART и AGRP с дофаминергическими

нейронами в онтогенезе млекопитающих. // Ж. эвол. биохим. и физиол. - 2014. -Т.50. - №5. - С. 392-398.

22. Семиохина А. Ф., Федотова И. Б., Полетаева И. И.. Крысы линии Крушинского-Молодкиной: исследования аудиогенной эпилепсии, сосудистой патологии и поведения // Журнал высшей нервной деятельности им. И. П. Павлова. - 2006. - Т. 56. - № 3. - С. 298-316.

23. Сорокин А. Я., Кудрин В. С., Клодт П. М. и др. Межлинейные различия в эффектах амфетамина и раклоприда на активность дофаминергической системы в дорзальном стриатуме крыс линии КМ и Вистар (микродиализное исследование) // Генетика. -2004. - Т.40. - № 6. - С.846-849.

24. Угрюмов М.В. Нейроэндокринная регуляция в онтогенезе (структурно-функциональные основы). - М.: Наука. - 1989. - С. 247.

25. Угрюмов М.В. Механизмы нейроэндокринной регуляции/ М.В. Угрюмов. - М.: Наука. - 1999. - С. 299.

26. Угрюмов М.В. Регуляция моторной функции в норме и при болезни Паркинсона // В кн. Нейродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма. Ред. М. В. Угрюмов. Т.1. Ч.1. Гл.1 - М.: Научный Мир. - 2014. - С. 45- 356.

27. Угрюмов М.В. Экспериментальное моделирование болезни Паркинсона // В кн. Нейродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма. Ред. М. В. Угрюмов. Т.1. Ч.1. Гл.1 - М.: Научный Мир. - 2014. - С. 356- 422.

28. Хериет Э.Р., Гаттер К.С. Иммуноцитохимия: световая микроскопия // В кн. : Молекулярная клиническая диагностика. Методы. М.: Мир. - 1999. - C.20-65.

29. Черниговская Е.В., Глазова М.В., Ямова Л.А., Евтеева С.Е., Красновская И.А. Роль катехоламинов в регуляции функционального состояния вазопрессинергических клеток гипоталамуса крыс // Ж. эвол. биохимии и физиологии. - 2001. - Т.37. - №2.- С. 144-149.

30. Чернышева М.П. Эфферентные и афферентные связи нейросекреторных центров гипоталамуса. Эфферентные проекции // В кн. Нейроэндокринология ^ерия «Основы современной физиологии»). Ред. А.Л. Поленов. 4.II, Книга 2. СПб: Наука. -1993.- С. 230-270.

31. Шабанов П.Д., Лебедев А.А., Мещеров Ш.К. Дофамин и подкрепляющие системы мозга. СПб: Лань. - 2002. - С. 25-43.

32. Ямова Л.А., Глазова М.В., Евтеева С.Е., Черниговская Е.В. Влияние блокады синтеза катехоламинов на функциональное состояние вазопрессинергических нейронов

гипоталамуса дегидратированных крыс // Ж. эвол. биохим. и физиол. - 2003. - Т. 39. -№3. - C. 292-296.

33. Abdel-Malek Z. A. Melanocortin receptors: their functions and regulation by physiological agonists and antagonists // Cell. Mol. Life Sci. - 2001. - V. 58. - Р. 434-441.

34. Aguilera G., Subburaju S., Young S., Chen J. The parvocellular vasopressinergic system and responsiveness of the hypothalamic pituitary adrenal axis during chronic stress // Progress in Brain Res. - 2008. - V. 170. - P. 29-39.

35. Albanese A., Altavista M.C., Rossi P. Organization of central nervous system dopaminergic pathways // J. Neural Transm. Suppl. - 1986. - V. 22. - P. 3-17.

36. Andresen M. C., Kunze D. L. Nucleus tractus solitarius - gateway to neural circulatory control // Annu. Rev. Physioi. - 1994. - V. 56. - P. 93-116

37. Aston-Jones G. Locus Coeruleus, A5 and A7 Noradrenergic Cell Groups. In: The rat nervous system. Elsevier, Third Edition, USA. - 2004. - Chapter 11. - P. 259-294.

38. Atasoy D., Betley J. N., Su H. H., Sternson S.M. Deconstruction of a neural circuit for hunger // Nature. - 2012. - V. 488. - № 7410. - P.172-177.

39. Azdad K, Richard Piet, Dominique A. Poulain, Stéphane H. R. Oliet dopamine D4 receptor-mediated presynaptic inhibition of GABAergic transmission in the rat supraoptic nucleus // J. Neurophysiology. - 2003. - V. 90. - № 2. - P. 559—565.

40. Bagnol D., Lu X.Y., Kaelin C.B., Day H.E., Ollmann M., Gantz I., Akil H., Barsh G.S., Watson S.J. Anatomy of an Endogenous Antagonist: Relationship between Agouti-Related Protein and Proopiomelanocortin in Brain // The Journal of Neuroscience. - 1999. - V. 19. -P. 1-7.

41. Baig A.H., Swords F.M., Szaszak M., King P.J., Hunyady L., Clark A.J. Agonist activated adrenocorticotropin receptor internalizes via a clathrin-mediated G protein receptor kinase dependent mechanism // Endocr. Res. - 2002. - V. 28. - № 4. - P. 281-289.

42. Baik J.-H., Dopamine Signaling in reward-related behaviors // Front Neural Circuits. -2013. - V.7. - P. 152.

43. Barraco R., el-Ridi M., Ergene E., Parizon M., Bradley D. An atlas of the rat subpostremal nucleus tractus solitarius // Brain Res Bull. - 1992. - V. 29. - № 6. - P. 703-65.

44. Baskerville T. A., Douglas A. J. Interactions between dopamine and oxytocin in the controlof sexual behavior // Progr. Brain Res. - 2008. - V. 170. - P. 277—290.

45. Beaulieu J.-M. and Gainetdinov R. R. The Physiology, Signaling, and Pharmacology of Dopamine Receptors // Pharmacol Rev. - 2011. - V. 63. - P. 182-217.

46. Benetos A., Gavras I., Gavras H. Norepinephrine applied in the paraventricular hypothalamic nucleus stimulates vasopressin release // Brain Res. - 1986. - V. 381. - P. 322-326.

47. Ben-Jonathan N., Neill M. A, Arbogast L. A., Peters L. L., Hoefer T. M Dopamine in Hypophysial Portal Blood: Relationship to Circulating Prolactin in Pregnant and Lactating Rats // Endocrinology. - 1980. - V. 106. - P. 690-696.

48. Berthoud H. R. Interactions between the "cognitive" and "metabolic" brain in the control of food intake // Physiol. Behav. - 2007. - V. 91. - P. 486-498.

49. Blass J. P. Brain metabolism and brain disease: is metabolic deficiency the proximate cause of Alzheimer dementia? // J. Neurosci. Res. - 2001. - V.66. - V. 851-856.

50. Bradford M. M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Anal. Biochem. - 1976. - V. 72. -P. 248-254.

51. Brinton R. D., Thompson R. H., Brownson E. A. Spatial, cellular and temporal basis of vasopressin potentiation of norepinephrine-induced cAMP formation // European Journal of Pharmacology. - 2000. - V. 405. - P. 73-88.

52. Buijs R.M. Intra- and extrahypothalamic vasopressin- and oxytocin-pathways in the rat // Cell Tiss. Res. - 1978. - V.192. - P. 423-435.

53. Buijs R. M., Geffard M., Pool C.W., Hoorneman E.M. The dopaminergic innervation of the supraoptic and paraventricular nucleus. A light and electron microscopical study // Brain Res. - 1984. - V. 323. - P. 65 - 72.

54. Buijs R. M, Wortel J., Feenstra M., Ter Horst G.J., Romijn H.J., Kalsbeek A. Anatomical and functional demonstration of a multisynaptic suprachiasmatic nucleus adrenal (cortex) pathway // European Journal of Neuroscience. - 1999. - V. 11. - P. 1535-1544.

55. Bultman S., Michaud E., Woychik R. Molecular characterization of the mouse agouti locus // Cell. - 1992. - V. 71. - P. 1195-1204.

56. Campbell-Thompson M. L., Verlander J. W., Curran K. A., Campbell W. G., Cain B. D., Wingo C. S., McGuigan J. E. In situ hybridization of H-K-ATPase beta-subunit mRNA in rat and rabbit kidney // Am J Physiol. - 1995. - V. 269. - №3, Pt. 2. - P. 345-354.

57. Carkaci-Salli N., Salli U., Kuntz-Melcavagea K L., Pennocka, M.M., Ozgenb H, Tekinb I,. Freemana W M, Vranaa K E. TPH2 in the ventral tegmental area of the male rat brain // Brain Res. Bull. - 2011. - V. 84. - P. 376-380.

58. Carter M. E., Soden M. E., Zweifel L. S., Palmiter R. D.. Genetic identification of a neural circuit that suppresses appetite // Nature. - 2013. - V. 503. - P. 111-114.

59. Carvelli L., Morón J.A., Kahlig K.M., Ferrer J.V., Sen N., Lechleiter J.D., Leeb-Lundberg L.M., Merrill G., Lafer E.M., Ballou L.M., Shippenberg T.S., Javitch J.A., Lin R.Z., Galli A. PI 3-kinase regulation of dopamine uptake // J Neurochem. - 2002. - V. 81. - №4. - P. 859-869.

60. Chai B. X., Richard R. N., Millhauser G. L., Thompson D. A., Jackson P. J., Barsh G. S., Dickinson C. J., Li J.-Y., Lai Y.-M., Gantz I. Inverse agonist activity of agouti and agouti-related protein // Peptides. - 2003. - V. 24. - P.603-609.

61. Chai B. X., Pogozheva I. D., Lai Y. M., Li J.Y., Neubig R.R. et al. Receptor-antagonist interactions in the complexes of agouti and agouti-related protein with human melanocortin 1 and 4 receptors // Biochemistry. - 2005. - V. 44. - №9. - P. 3418-3431.

62. Chai B., Li J. Y., Zhang W., Ammori J. B., Mulholand M. W. Melanocortin-3 receptor activates MAP kinase via PI3 kinase // Regul. Pept. - 2007. - V. 139. - P. 115-121.

63. Charbonneau C., Bai F., Richards B.S., Argyropoulos G. Central and peripheral interactions between the agouti-related protein and leptin // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2004. - V. 319. - № 2. - P.518-524.

64. Chen M., Celik A., Georgeson K. E., Harmon C. M., Yang Y. Molecular basis of melanocortin-4 receptor for AGRP inverse agonism // Peptides. - 2006. - V. 136. - P 40-49.

65. Chen X., Lu Xu, Radcliffe P., Sun B. and Tank A. W. Activation of Tyrosine Hydroxylase mRNA Translation by cAMP in Midbrain Dopaminergic Neurons // Mol. Pharmacol. -2008. - V. 73. - №6. - P. 1816-1828.

66. Ciliax B.J., Nash, N., Heilman C., Sunahara R., Hartney A., Tiberi M., Rye D.B., Caron M.G., Niznik H.B., Levey A.I. Dopamine D(5) receptor immunolocalization in rat and monkey brain // Synapse. - 2000. - V. 37. - № 2. - P. 125-145.

67. Claycombe K., Xue B., Mynatt R., Zemel M., Moustaid-Moussa N. Regulation of leptin by agouti // Physiological Genomics. - 2000. - V. 2. - P.101-105.

68. Cone R.D. Anatomy and regulation of the central melanocortin system // Nat. Neurosci. -2005. - V. 8. - № 5. - P. 571-578.

69. Cornish J.L., van den Buuse M. Stimulation of the rat mesolimbic dopaminergic system produces a pressor response which is mediated by dopamine D-1 and D-2 receptor activation and the release of vasopressin // Brain Res. - 1995. - V. 701. - №1-2. - P. 28-38.

70. Czyrak A., Chocyk A., Mackowiak M., Fijal K., Wedzony K. Distribution of dopamine D1 receptors in the nucleus paraventricularis of the hypothalamus in rats: an immunohistochemical study // Mol Brain Res. - 2000. - V. 85. - №1-2. - P. 209-17.

71. Dahlstrom A. and Fuxe K. Evidence for the existence of monoamine-containing neurons in the central nervous system. I. demonstration of monoamines in the cell bodies of brain stem neurons // Acta Physiol. Scand. - 1964. - V. 62. - P. 5-55.

72. Daubner S. C., Le T., Wang S. Tyrosine hydroxylase and regulation of dopamine synthesis // Arch Biochem Biophys. - 2011. - V. 508. - № 1. - P. 1-12.

73. Day T. A., Ferguson A. V., Renaud L. P. Facilitatory influence of noradrenergic afferents on the excitability of rat paraventricular nucleus neurosecretory cells // J Physiol (Lond). -1984. - V. 355. - P. 237-249.

74. Day T. A., Renaud L. P. Electrophysiological evidence that noradrenergic afferents selectively facilitate the activity of supraoptic vasopressin neurons // Brain Res. - 1984. -V. 303. - P. 233-240.

75. Deransart C., Depaulis A. The control of seizures by the basal ganglia? A review of experimental data. // Epileptic Disord. - 2002. - V. 4. - № 3. - P. 61-72.

76. Dhillo W. S., Small C. J., Seal L. J., Kim M.S., Stanley S.A., Murphy K.G., Ghatei M.A., Bloom S.R. The hypothalamic melanocortin system stimulates the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in vitro and in vivo in male rats // Neuroendocrinol. - 2002. - V. 75. - № 4. - P. 209-216.

77. Dietrich M.O, Bober J., Ferreira J. G., Tellez L. A., Mineur Y. S., Souza D. O., Gao X. B., Picciotto M .R., Araujo I., Liu Z. W., Horvath T. L. AgRP neurons regulate development of dopamine neuronal plasticity and nonfood-associated behaviors // Nat Neurosci. - 2012. -V. 15. - № 8. - P. 1108-1110.

78. Dinulescu D.M., Cone R.D. Agouti and Agouti-related protein: analogies and contrasts // J. Biol. Chem. - 2000. - V. 275. - № 10. - P. 6695-6698.

79. Duhl, D. M., Vrieling, H., Miller, K. A., Wolff, G. L., Barsh, G. S. Neomorphic agouti mutations in obese yellow mice // Nat. Genet. - 1994. - V. 8. - P. 59-65.

80. Dunkley P. R., Bobrovskaya L., Graham M. E., von Nagy-Felsobuki E. I. and Dickson P. W. Tyrosine hydroxylase phosphorylation: regulation and consequences // Journal of Neurochemistry. - 2004. - V. 91. - P. 1025-1043.

81. Eipper B. A., Mains R. E. Futher analysis of post-translational processing of endorphin in rat intermediate pituitary // J. Biol. Chem. - 1981.- V. 256. - № 11.- P. 5689-5695.

82. Espay A. J., LeWitt, P. A,, Kaufmann H. Norepinephrine Deficiency in Parkinson's Disease: The Case for Noradrenergic Enhancement // Movement Disorders. - 2014. - V. 29. - №. 14. - P. 1710-1719.

83. Falke N. Modulation of oxytocin and vasopressin release at the level of the neurohypophysis // Prog Neurobiol. - 1991. - V. 36. - № 6. - P. 465-484.

84. Fan W., Boston B. A., Kesterson R. K., Hruby V. J. H., Cone R. D. Role of melanocortinergic neurons in feeding and the agouti obesity syndrome // Nature. - 1997. -V. 385. - P. 165 - 168.

85. Fields H. L., Hjelmstad G. O., Margolis E. B., Nicola S. M. Ventral Tegmental Area Neurons in Learned Appetitive Behavior and Positive Reinforcement // Annu. Rev. Neurosci. - 2007. - V. 30. - P. 289-316.

86. Fong T. M., Mao C., MacNeil T., Kalyani R., Smith T., Weinberg D., Tota M. R., Van der Ploeg L. H. ART (protein product of agouti-related transcript) as an antagonist of MC-3 and MC-4 receptors // Biochem Biophys Res Commun. - 1997. - V. 237. - № 3. - P. 629-631.

87. Fu L.Y. and van den Pol. A. N. AgRP and MC3/4 receptor agonists both inhibit excitatory hypothalamic ventromedial nucleus neurons // J Neurosci. - 2008. - V. 28. - № 21. - P. 5433-5449.

88. Furumura M., Sakai C., Abdel-Malek Z., Barsh G. S., Hearing V. J. The interaction of agouti signal protein and melanocyte stimulating hormone to regulate melanin formation in mammals // Pigment. Cell Res. - 1996. - V. 9. - №4. - P. 191-203.

89. Galfi M., Janaky T., Toth R., Prohaszka G., Juhasz A., Varga C., Laszlo F. A. Effects of dopamine and dopamine-active compounds on oxytocin and vasopressin production in rat neurohypophyseal tissue cultures // Neuroendocrinology. - 2001. - V. 73. - № 1. - P. 68— 74.

90. Gantz I., Fong T.M. The melanocortin system // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab.- 2003.-V. 284.- P. 468-474.

91. Gao Q. & Horvath T. L. Neurobiology of feeding and energy expenditure // Annu. Rev. Neurosci. - 2007. - V. 30. - P. 367-398.

92. Gao Z., Lei D., Welch J., Le K., Lin J., Leng S., Duhl D. Agonist-dependent internalization of the human melanocortin-4 receptor in human embryonic kidney 293 cells // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - V. 307. - № 3. - P. 870-877.

93. Gerfen C. R., Staines W.A., Arbuthnott G.W., Fibiger H.C. Crossed connections of the substantia nigra in the rat // J. Comp. Neurol. - 1982. - V. 207. - №3. - P. 283-303.

94. Ghee M., Baker H., Miller J. C., Ziff E. B. AP-1, CREB and CBP transcription factors differentially regulate the tyrosine hydroxylase gene // Mol Brain Res. - 1998. - V. 55. - № 1. - P. 101-114.

95. Goto K., Inui A., Takimoto Y., Yuzuriha H., Asakawa A., Kawamura Y., Tsuji H., Takahara Y., Takeyama C., Katsuura G., Kasuga M. Acute intracerebroventricular administration of carboxyl-terminal fragments of agouti-related peptide produces a long-

term decrease in energy expenditure in rats // Internetional journal of molecular medicine. -2003. V. 12. - P. 379-383.

96. Graham A., Wakamatsu K., Hunt G., Ito S., Thody A. J. Agouti protein inhibits the production of eumelanin and phaeomelanin in the presence and absence of alpha-melanocyte stimulating hormone // Pigment. Cell Res. - 1997. - V. 10. - № 5. - P. 298303.

97. Graham M., Shutter J. R., Sarmiento U., Sarosi I., Stark K. L. Overexpression of Agrt leads to obesity in transgenic mice // Nat Genet. -1997. - V. 17. - № 3. - P. 273-274.

98. Grattan D. R., Kokay I. C. Prolactin: a pleiotropic neuroendocrine hormone // J Neuroendocrinol. - 2008. - V. 20. - № 6. - P. 752-763.

99. Creemers J.W., Pritchard L.E., Gyte A., Le Rouzic P., Meulemans S., Wardlaw S.L., Zhu X., Steiner D.F., Davies N., Armstrong D., Lawrence C.B., Luckman S.M., Schmitz C.A., Davies R.A., Brennand J.C., White A. Agouti-related protein is posttranslationally cleaved by proprotein convertase 1 to generate agouti-related protein (AGRP) 83-132: interaction between AGRP 83-132 and melanocortin receptors cannot be influenced by syndecan-3 // Endocrinology. - 2006. -V. 147. - № 4. - P. 1621-1631.

100. Hadley M. E., and Haskell-Luevano C. The proopiomelanocortinsystem // Ann.N.Y. Acad.Sci. - 1999. - V. 885. - P. 1-21.

101. Hahn T. M., Breininger J. F., Baskin D. G., Schwartz M. W. Coexpression of Agrp and NPY in fasting-activated hypothalamic neurons // Nat Neurosci. - 1998. - V. 1. - P. 271272.

102. Haskell-Luevano C., Chen P., Li C., Chang K., Smith M. S., Cameron J. L., Cone R. D. Characterization of the neuroanatomical distribution of agouti-related protein immunoreactivity in the rhesus monkey and the rat // Endocrinology. - 1999. - V. 140. -P. 1408 -1415.

103. Haycock, J.W., Ahn, N.G., Cobb, M.H., Krebs, E.G. ERK1 and ERK2, two microtubule-associated protein kinases, mediate the phosphorylation of tyrosine hydroxylase at serine 31 in situ // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - V. 89. - P. 23652369.

104. Hokfelt T., Johansson O., Goldstein M. Central catecholamine neurons as revealed by immunohistochemistry with special reference to adrenaline neurons. In: "Handbook of Chemical Neuroanatomy". "Classical Transmitters in the CNS" / Eds. Hokfelt, T., Elsevier Science, NY. - V. 2. - 1984.

105. Horvath T. L. Suprachiasmatic efferents avoid phenestrated capillaries but innervate neuroendocrine cells, including those producing dopamine // Endocrinology. - 1997. -V. 138. - № 3. - P. 1312-1320.

106. Hunt G., Thody A.J. Agouti protein can act independently of melanocyte-stimulating hormone to inhibit melanogenesis // J. Endocrinol. - 1995. - V. 147. - № 2. - P. 1-4.

107. Huszar D., Lynch C. A., Fairchild-Huntress V., Dunmore J. H., Fang Q., Berkemeier L. R., Gu W., Kesterson R. A., Boston B. A., Cone R. D., Smith F. J., Campfield L. A., Burn P., Lee F. Targeted disruption of the melanocortin-4 receptor results in obesity in mice // Cell. - 1997. -V. 88. - P. 131-141.

108. Ichimura T., Isobe T., Okuyama T., Yamauchi T., Fujisawa H. Brain 14-3-3 protein is an activator protein that activates tryptophan 5-monooxygenase and tyrosine 3-monooxygenase in the presence of Ca , calmodulin-dependent protein kinase II // FEBS Letts. - 1987. - V. 219. -P. 79-82.

109. Irani B.G., Holder J.R., Todorovic A., Wilczynski A.M., Joseph C.G., Wilson K.R., Haskell-Luevano C. Progress in the development of melanocortin receptor selective ligands // Curr. Pharm. Des. - 2004. - V. 10. - № 28. - P. 3443-3479.

110. Itoi K., Seasholtz A. F., Watson S.J. Cellular and extracellular regulatory mechanisms of hypothalamic corticotropin-releasing hormone neurons // Endocr J. - 1998. - V. 45. - № 1. - P. 13-33.

111. Jackson, D., Westlind-Danielsson, A. Dopamine receptors: molecular biology, biochemistry and behavioural aspects // Pharmacol. Ther. - 1994. - V. 64. - №2. - P.291-370.

112. Jackson P. J., Douglas N. R., Chai B., Binkley J., Sidow A., Barsh G. S., Millhauser G. L. Structural and molecular evolutionary analysis of Agouti and Agouti-related proteins // Chem Biol. - 2006. - V. 13. - № 12. - P. 1297-1305.

113. Kanetsky P.A., Swoyer J., Panossian S., Holmes R., Guerry D., Rebbeck T.R. A polymorphism in the agouti signaling protein gene is associated with human pigmentation // Am. J. Hum. Genet. - 2002. - V. 70. - № 3. - P. 770-775.

114. Kaufman, D.L., Houser, C.R., Tobin, A.J. Two forms of the gamma-aminobutyric acid synthetic enzyme glutamate decarboxylase have distinct intraneuronal distributions and cofactor interactions // J. Neurochem. - 1991. -V.56. - P.720-723.

115. Kishi T, Aschkenasi CJ, Lee CE, Mountjoy KG, Saper CB, Elmquist JK. Expression of melanocortin 4 receptor mRNA in the central nervous system of the rat // J Comp Neurol. - 2003. - V. 457. - № 3. - P. 213-235.

116. Kistler-Heer V., Lauber M.E., Lichtensteiger W. Different developmental patterns of melanocortin MC3 and MC4 receptor mRNA: predominance of MC4 in fetal rat nervous system //J Neuroendocrinol. - 1998. - V. 10. - № 2. - P. 133-146.

117. Kleppe R., Toska K., Haavik J. Interaction of phosphorylated tyrosine hydroxylase with 14-3-3 proteins: Evidence for a phosphoserine 40-dependent association // J Neurochem. - 2001. - V. 77. - P. 1097-1107.

118. Konda Y., Gantz I., DelValle J., Shimoto Y., Miwa H., Yamada T. Interaction of dual intracellular signaling pathways activated by the melanocortin-3 receptor. // J. Biol. Chem. - 1994. - V. 269. - № 18. - P. 13162-13166.

119. Krashes M. J., Koda S., Ye C., Rogan S. C., Adams A. C., Cusher D. S., Maratos-Flier E., Roth B. L., Lowell B.B. Rapid, reversible activation of AgRP neurons drives feeding behavior in mice // J Clin Invest. - 2011. - V. 121. - № 4. - P. 1424-1428.

120. Krasnova I. N., Bychkov E. R., Lioudyno V. I. Zubareva O. E., Dambinova S. A. Intracerebroventricular administration of substance P increases dopamine content in the brain of 6-hydrodopamine lesioned rats // Neuroscience. - 2000. - V. 95. - №1. - P. 113-117.

121. Kristensen P., Judge M. E., Thim L., Ribel U., Christjansen K. N., Wulff B. S., Clausen J. T., Jensen P. B., Madsen O. D., Vrang N., Larsen P. J., Hastrup S. Hypothalamic CART is a new anorectic peptide regulated by leptin // Nature. - 1998. - V. 393. - P. 72-76.

122. Krude H., Gruters A. Implications of proopiomelanocortin (POMC) mutations in human: the POMC deficiency syndrome // TEM. - 2000. - V.11. - №1. - P. 15-22.

123. Raffin-Sanson M.L., d Eipper B. A., Mains R. E. e Keyzer Y., Bertagna X. Proopiomelanocortin, a polypeptide precursor with multiple functions: from physiology to pathological conditiones // Eur. J. Endocrinology. - 2003. - V. 149. - P. 79-90.

124. Kumer S.C., Vrana K.E. Intricate regulation of tyrosine hydroxylase activity and gene expression // J Neurochem. - 1996. - V. 67. - P. 443-462.

125. Lambertsen K. L., , Gramsbergen J. B., Sivasaravanaparan M., Ditzel N., Sevelsted-M0ller L. M., n-Viguera A. O., Rabjerg M., Wulff H., Ko '' hler R. Genetic KCa3.1-Deficiency Produces Locomotor Hyperactivity and Alterations in Cerebral Monoamine Levels // PLOS ONE. - 2012. - V.7. - № 10. - P 1-15.

126. Leak R.K., Moore R.Y. Topographic organization of suprachiasmatic nucleus projection neurons // J Comp Neurol. - 2001. - V. 433. - № 3. - P. 312-34.

127. Lee B., Kim S-G., Kim J., Choi K.Y, Lee S., Lee S-K., Lee J.W. Brain-Specific Homeobox Factor as a Target Selector for Glucocorticoid Receptor in Energy Balance // Molecular and Cellular Biology. - 2013. - V. 33. - №. 14. - P. 2650-2658.

128. Leibowitz S. F., Eidelman D., Suh JS, Diaz S, Sladek CD. Mapping study of noradrenergic stimulation of vasopressin release // Exp Neurol. - 1990. - V. 110. - № 3. - P. 298-305.

129. Leviel V., Guibert B., Mallet J., Faucon-Biguet N. Induction of tyrosine hydroxylase in the rat substantia nigra by local injection of forskolin // J Neurosci Res. - 1991. - V. 30. -P. 427-432.

130. Li, H.-Y., Ericsson, A., and Sawchenko, P. E. Distinct mechanisms underlie activation of hypothalamic neurosecretory neurons and their medullary catecholaminergic afferents in categorically different stress paradigms // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - V. 93. -P.2359-2364.

131. Liu H., Kishi T., Roseberry A. G., Cai X., Lee Ch. E., Montez J. M., Friedman J. M. and. Elmquist J. K. Transgenic Mice Expressing Green Fluorescent Protein under the Control of the Melanocortin-4 // The Journal of Neuroscience. - 2003. - V. 23. - №18. - P. 7143-7154.

132. Liang K. C., McGaugh J. L., Yao H.-Y. Involvement of amygdala pathways in the influence of post-training amygdala norepinephrine and peripheral epinephrine on memory storage // Brain Res. - 1990. - V. 508. - P. 225-233.

133. Lim J., Yang C., Hong S. J., Kim K. S. Regulation of tyrosine hydroxylase gene transcription by the cAMP-signaling pathway: involvement of multiple transcription factors // Mol Cell Biochem.- 2000. - V. 212. - № 1-2. P. 51-60.

134. Lindgren N., Xu Z.-Q. D., Herrera-Marschitz M., Haycock J., HoEkfelt T. and Fisone G. Dopamine D2 receptors regulate tyrosine hydroxylase activity and phosphorylation at Ser40 in rat striatum // European Journal of Neuroscience. - 2001. - V. 13. - P. 773-780.

135. Lippert R. N., Ellacott K. L. .J. and Cone R. D. Gender-Specific Roles for the Melanocortin-3 Receptor in the Regulation of the Mesolimbic Dopamine System in Mice. // Endocrinology. - 2014. - V. 155. - № 5. - P. 1718-1727.

136. Lu D., Willard D., Patel I., Kadwell S., Overton L. et al. Agouti protein is an antagonist of the melanocyte-stimulating-hormone receptor // Nature. - 1994. - V. 371. - P. 799-802.

137. Luquet S., Perez F. A., Hnasko T. S. & Palmiter R. D. NPY/AgRP neurons are essential for feeding in adult mice but can be ablated in neonates // Science. - 2005. - V. 310. - P. 683-685.

138. Ma S., Morilak D. A. Induction of FOS expression by acute immobilization stress is reduced in locus coeruleus and medial amygdala of Wistar-Kyoto rats compared to Sprague-Dawley rats // Neuroscience. - 2004. - V. 124. - № 4. - P. 963-972.

139. MacNeil D.J., Howard A.D., Guan X., Fong T.M., Nargund R.P. et al. The role of melanocortins in body weight regulation: opportunities for the treatment of obesity // Eur. J. Pharmacol. - 2002. - V. 450. - № 1. - P. 93-109.

140. Makarova, E.N., Yakovleva, T.V., Shevchenko, A.Y. Pregnancy and lactation have antiobesity and anti-diabetic effects in Ay/a mice // Acta Physiologica. - 2010. - V. 198. -№2. - P. 169-177.

141. Mansour, A., Watson, S.J.Jr. Dopamine Receptor Expression in the Central Nervous System. In: Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. - 2000. -www.acnp.org

142. Marks D.L., Cone R.D. Central melanocortins and regulation of weight during acute and chronic disease // Recent Prog. Horm. Res.- 2001.- V. 56.- P. 359-375.

143. Marsh D.J., Miura G.I., Yagaloff K.A., Schwartz M.W., Barsh G.S., Palmiter R.D. Effects of neuropeptide Y deficiency on hypothalamic agouti-related protein expression and responsiveness to melanocortin analogues // Brain. Res. - 1999. - V. 848. - № 1. - P. 66-77.

144. Missale C., Nah R., Robinson S., Jaber M., Caron M. Dopamine receptors: from structure to function // Physiological reviews. - 1998. - V.78. - №1. - P. 188-212.

145. Mizuno T. M., Mobbs C. V. Hypothalamic agouti-related protein messenger ribonucleic acid is inhibited by leptin and stimulated by fasting // Endocrinology. - 1999. - V. 140. -P. 814-817.

146. Monti J., Monti D. The involvement of dopamine in the modulation sleep and waking // Sleep Med. Reviews. - 2007. - V.11. - P. 113-133.

147. Moore K.E., Lookingland K.J. Dopaminergic Neuronal Systems in the Hypothalamus. In Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. - 2000. - www.acnp.org.

148. Moore R. Y., Bloom F. E.. Central catecholamine neuron systems: anatomy and physiology of the norepinephrine and epinephrine systems // Ann. Rev. Neurosci. - 1979. - V. 2. - P. 113-168.

149. Moore R.Y., Card J.P. Noradrenaline-containing neuron systems // Handbook of chemical neuroanatomy. Classical transmitters in the CNS / Eds Bjorklund A, Hokfelt T. Elsevier, Amsterdam. - 1984. - V. 2. - Part I. - P. 123-156.

150. Mountjoy K. G., Mortrud M. T., Low M. J., Simerly R. B., Cone R. D. Localization of the melanocortin-4 receptor (MC4-R) in neuroendocrine and autonomic control circuits in the brain // Mol Endocrinol. - 1994. - V. 8. - P. 1298-1308.

151. Mountjoy K.G., Robins L.S., Mortrud M.T, Cone R.D. The cloning of a family of genes that encode the melanocortin receptors. // Science. - 1992.- V. 257.- P. 1248-1251.

152. Nakanishi S., Inoue A., Kita T., Nakamura M., Chang A., Cohen S.N., Numa S. Nucleotide sequence of cloned cDNA for bovine corticotropin-beta-lipotropin precursor // Nature.- 1979.- V. 278.- P. 423-427.

153. Nelson E.L., Liang C.-L., Sinton C.M., German D.C. Midbrain dopamineergic neurons in the mouse: computer-assisted mapping // J. Compar. Neurol. - 1996. - V.369. - P. 361371.

154. Nguyen-Legros J. Functional neuroarchitecture of the retina: hypothesis on the dysfunction of retinal dopaminergic circuitry in Parkinson's disease // Surg. Radiol. Anat.

- 1988. - V. 10. - № 2. - P. 137-144.

155. Quillan J. M., Sadee W., Wei E. T., Jimenez C., Ji L., Chang J. K. A synthetic human Agouti-related protein-(83-132)-NH2 fragment is a potent inhibitor of melanocortin receptor function // FEBS Lett. - 1998. - V. 428. - № 1-2. - P. 59-62.

156. Oades R. D., Halliday G. M. Ventral tegmental (A10) system: neurobiology. 1. Anatomy and connectivity // Brain Research. - 1987. - V. - 434. - № 2. - P. 117-65.

157. Ollmann M., Wilson B., Yang Y., Kerns J., Chen Y., Gantz I., Barsh G. Effects of recombinant agouti-signaling protein on melanocortin action // Science. - 1997. - V. 278.

- P. 135-137.

158. Olney J.J., Navarro M. and Thiele T. E.. Targeting central melanocortin receptors:a promising novel approach for treating alcohol abuse disorders // Frontiers in Neuroscience. Neuropharmacology. - 2014. - V. 8 Article 128.

159. Oosterom J., Nijenhuis W. A., Schaaper W. M., Slootstra J., Meloen R. H., Gispen W. H., Burbach J. P., Adan R. A. Conformation of the core sequence in melanocortin peptides directs selectivity for the melanocortin MC3 and MC4 receptors // J Biol Chem. - 1999. -V. 274.- № 24. - P. 16853-16860.

160. Paxinos G., Franklin K.B.J. The mouse brain in stereotaxic coordinates. Academic press.

- 2001. Int. Standard Book Number: 0-12-547636-1. - CD-ROM.-http://www.academicpress.com

161. Paxinos, G.T., Watson, Ch. The Rat Brain in Stereotaxic Coordinates. (Fourth Edition).

- Academic Press, San Diego, California, USA, 1998. Int. Standard Book Number: 0-12547617-5.- CD-ROM. http://www.apnet.com

162. Pazos P., Lima L., Dieguez C. and Garcia M. C. Energy Balance Regulating Neuropeptides Are Expressed through Pregnancy and Regulated by Interleukin-6 Deficiency in Mouse Placenta // Int. Journal of Endocrinology. - 2014. - Article ID 537603. -P. 1-10. - doi: 10.1155/2014/537603.

163. Price Ch. J., Pittman Q. J. Dopamine D4 receptor activation inhibits presynaptically glutamatergic neurotransmission in the rat supraoptic nucleus // J. Neurophysiology. -2001. - V. 86. - № 3. P. 1149—1155.

164. Pritchard L. E, White A. Agouti-related protein: more than a melanocortin-4 receptor antagonist? // Peptides. - 2005. - V. 26. - № 10. - P.1759-1770.

165. Raffin-Sanson M.L., Eipper B. A., Mains R. E. Keyzer Y., Bertagna X. Proopiomelanocortin, a polypeptide precursor with multiple functions: from physiology to pathological conditiones // Eur. J. Endocrinology.- 2003.- V. 149.- P. 79-90.

166. Rapraeger A. C. "Syndecan-regulated receptor signaling" // The Journal of Cell Biology.

- 2000. - V. 149. - № 5. - P. 995-998.

167. Reizes O., Benoit S.C., Strader A.D., Clegg D.J., Akunuru S., Seeley R.J. Syndecan-3 modulates food intake by interacting with the melanocortin/AGRP pathway // Ann N Y Acad Sci. - 2003. - V. 994. - P. 66-73.

168. Robbins T. W., Everitt B. J., Cole B. J., Archer T., Mohammed A. Functional hypotheses of the coeruleo-cortical noradrenergic projection: a review of recent experimentation and theory // Physiol. Psychol. - 1985. - V. 13. - P. 127-150.

169. Rossi M., Kim M. S., Morgan D. G., Small C. J., Edwards C. M., Sunter D., Abusnana S., Goldstone A. P., Rossell S. H., Stanley S. A., Smith D. M., Yagaloff K., Ghatei M. A., Bloom S. R. A C-terminal fragment of Agouti-related protein increases feeding and antagonizes the effect of alpha-melanocyte stimulating hormone in vivo // Endocrinology.

- 1998. - V. 139. - P. 4428-4431.

170. Roseberrya A. G., Stuhrmana K., Dunigana A. I Regulation of the mesocorticolimbic and mesostriatal dopamine systems by a-melanocyte stimulating hormone and agouti-related protein // Neuroscience and Biobehavioral Reviews. - 2015. - V. 56. - P.15-25.

171. Roselli-Rehfus L., Mountjoy K G, Robbins L. S., Mortrud M. T., Low M. J., Tatro J. B., Entwistle M. L., Simerly R. B., Cone R. D. Identification of a receptor for y melanotropin and other proopiomelanocortin peptides in the hypothalamus and limbic system // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Neurobiology. - 1993. - V. 90. - P. 8856-8860.

172. Saino-Saito S., Sasaki H., Volpe B.T., Kobayashi K., Berlin R., Baker H. Differentiation of the dopaminergic phenotype in the olfactory system of neonatal and adult mice // J. Comp. Neurol. - 2004. - V. 479. - № 4. - P. 389-398.

173. Sakai C., Ollmann M., Kobayashi T., Abdel-Malek Z., Muller J., Vieira W.D., Imokawa G., Barsh G.S., Hearing V.J. Modulation of murine melanocyte function in vitro by agouti signal protein // EMBO J. - 1997. - V. 16. - № 12. - P. 3544-3552.

174. Savontaus E., Conwell I. M., Wardlaw S.L. Effects of adrenalectomy on AGRP, POMC, NPY and CART gene expression in the basal hypothalamus of fed and fasted rats // Brain Res. - 2002. - V. 958. - № 1. - P. 130-138.

175. Schwartz, M.W., Morton, G.J. Obesity: keeping hunger at bay // Nature. - 2002. - V. 418.

- P.595-597.

176. Shehata A. M., Rizk H. A. Total sleep deprivation compromises blood-brain barrier integrity and impairs learning and memory: a protective effect of glibenclamide and recovery sleep. // Journal of Global Biosciences. - 2015. - V.4. - № 4. - P. 1971-1981.

177. Shinyama H, Masuzaki H., Fang H., Flier J.S. Regulation of melanocortin-4 receptor signaling: agonist-mediated desensitization and internalization // Endocrinology. - 2003.

- V. 144. - № 4. - P. 1301-1314.

178. Shirayama Y., Chen A.C.H., Nakaga wa S., Russell D.S., Duman R.S. Brain-derived neurotrophic factor produces antidepressant effects in behavioural models of depression // J. Neurosci.- 2002.- V. 22. - №8.- P. 3251-3261.

179. Shutter J.R., Graham M., Kinsey A.C., Scully S., Liithy R., Stark K.L. Hypothalamic expression of ART, a novel gene related to agouti, is up-regulated in obese and diabetic mutant mice // Genes& Development. - 1997. - V. 11. - P. 593-602.

180. Sladek C.D. and Song Z. Regulation of vasopressin release by co-released neurotransmitters: mechanisms of purinergic and adrenergic synergism. Advances in vasopressin and oxytocin — from genes to behaviour to disease In: Progress in Brain Research. - V. 170. - Ch.9. (Ed. by Neumann I.D., Landgraf R.). Elsevier, 2008. - P. 93-107.

181. Slominski A., Wortsman J., Plonka P.M., Schallreuter K.U., Paus R., Tobin D.J. Hair follicle pigmentation // J. Invest. Dermatol. - 2005. - V. 124. - № 1. - P. 13-21.

182. Smith M. A., Hisadome K., Al-Qassab H., Heffron H., Withers D. J. and Ashford M. L. J.. Melanocortins and agouti-related protein modulate the excitability of two arcuate nucleus neuron populations by alteration of resting potassium conductances // J. Physiol.

- 2007. - V. 578. - № 2. - P. 425-438.

183. Smith S.R., Gawronska-Kozak B., Janderova L., Nguyen T., Murrell A., Stephens J.M., Mynatt R.L. Agouti expression in human adipose tissue functional consequences and increased expression in type 2 diabetes // Diabetes. - 2003. - V. 52. - P. 2914-2922.

184. Stanley, S. A., Small C. J., Murphy K.G., Rayes E., Abbot C. R., Seal L. J., Morgan D.G., Sunter D., Dakin C. L., Kim M. S., Hunter R., Kuhar M., Ghatei M. A., Bloom S R. Actions of cocaine- and amphetamine-regulated transcript (CART) peptide on regulation

of appetite and hypothalamo-pituitary axes in vitro and in vivo in male rats // Brain Res. -2001.- V. 893.- P. 186-194.

185. Strader A.D., Reizes O., Woods S.C., Benoit S.C., Seeley R.J. Mice lacking the syndecan-3 gene are resistant to diet-induced obesity // J. Clin. Invest. - 2004. - V. 114. -№ 9. - P. 1354-1360.

186. Stutz A.M., Staszkiewicz J., Ptitsyn A., Argyropoulos G. Circadian expression of genes regulating food intake // Obesity. - 2007. - V. 15. - № 3. - P.607-615.

187. Swanson L. W., Kuypers H. G. The paraventricular nucleus of the hypothalamus: cytoarchitectonic subdivisions and organization of projections to the pituitary, dorsal vagal complex, and spinal cord as demonstrated by retrograde fluorescence double-labeling methods // J Comp Neurol. - 1980. - V. 194. - № 3. - P. 555-570.

188. Swanson, L.W. and Sawchenko, P.E. Hypothalamic integration: organization of the paraventricular and supraoptic nuclei // Ann. Rev. Neurosci. - 1983. - V. 6. - P. 269-324.

189. Tanaka J., Kaba H., Saito H., Seto K. Inputs from the A1 noradrenergic region to hypothalamic paraventricular neurons in the rat // Brain Res. - 1985. - V. 335. - P. 368 -371.

190. Tang-Christensen M., Vrang N., Ortmann S., Bidlingmaier M., Horvath T. L., Tschop M. Central administration of ghrelin and agouti-related protein (83-132) increases food intake and decreases spontaneous locomotor activity in rats // Endocrinology. - 2004. -V. 145. - № 10. - P. 4645-4652.

191. Tank A.W., Xu L., Chen X., Radcliffe P., Sterling C. R. Post-transcriptional regulation of tyrosine hydroxylase expression in adrenal medulla and brain // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2008. - V. 1148. - P. 238-248.

192. Tekin I., Roskoski R. Jr., Carkaci-Salli N., Vrana K. E.. Complex molecular regulation of tyrosine hydroxylase // J Neural Transm. - 2014. - V. 121. - № 12. - P. 1451-1481.

193. Terry P., Katz J. L. A comparison of the effects of the D1 receptor antagonists SCH 23390 and SCH 39166 on suppression of feeding behavior by the D1 agonist SKF38393 // Psychopharmacology. - 1994. - V. 113. - № 3-4. - P. 328-333.

194. Tolle V., Low M.J. In vivo evidence for inverse agonism of Agouti-related peptide in the central nervous system of proopiomelanocortin-deficient mice // Diabetes. - 2008. - V. 57. - № 1. - P. 86-94.

195. Tong Q., Ye Ch-P, Jones J.E., Elmquist J.K., Lowell B.B. Synaptic release of GABA by AGRP neurons is required for normal regulation of energy balance // Nat Neurosci. -2008. - V. 11. - № 9. - P. 998-1000.

196. Travagli R. A., Hermann G. E., Browning K. N. and Rogers R. C. Brainstem Circuits Regulating Gastric Function // Annu Rev Physiol. - 2006. - V. 68. - P. 279-305.

197. Vongs A., Lynn N. M., Rosenblum C. I. Activation of MAP kinase by MC4-R through PI3 kinase // Regul. Pept. - 2004. - V. 120. - P. 113-118.

198. Watanabe S., Fusa K., Takada K., Aono Y., Saigusa T., Koshikawa N., Cools A. Effects of alpha-methyl-p-tyrosine on extracellular dopamine levels in the nucleus accumbens and the dorsal striatum of freely moving rats // J.Oral Science. - 2005. - V. 47. - №4. - P. 185-190.

199. Wikberg J. E. C., Muceniece R., Mandrika I., Prusis P., Lindblom J., Post C., Skottner A. New aspects on the melanocortins and their receptors // Pharmacol. Res. - 2000. - V. 42. -№ 5.-P. 393-420.

200. Wong W., Minchin R.F. Binding and internalization of the MSH receptor ligand Nle4, D-Phe7. alfa MSH in B16 melanoma cells // Int. J. Biochem. Cell Biol.- 1996. - V. 28. -№11. - P. 1223-1232.

201. Wozniak M., Schramm N.L. and Limbird L. E.. The Noradrenergic Receptor Subtypes. Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. - 2000.- www.acnp.org

202. Yang L., Qi Y., Yanget Y. Astrocytes Control Food Intake by Inhibiting AGRP Neuron Activity via Adenosine A1 Receptors // Cell Rep. - 2015. - V. 11. - P. 798-807.

203. Yang Y.K., Ollmann M., Wilson B., Dickinson C., Yamada T., Barsh G., Gantz I. Effects of recombinant agouti-signaling protein on melanocortin action // Mol. Endocrinol. - 1997. - V. 11. - P. 274-280

204. Zilberter M., Ivanov A., Ziyatdinova S., Mukhtarov M., Malkov A., Alpar A., Tortoriello G., Botting C. H., Fulop L., Osypov A. A., Pitkanen A., Tanila H., Harkany T., Zilberter Y. Dietary energy substrates reverse early neuronal hyperactivity in a mouse model of Alzheimer's disease // J Neurochem. - 2013. - V. 125. - № 1. - P. 157-71.

205. Zhou A., Mains R.E. Endoproteolytic processing of POMC and prohormone convertases 1 and 2 in neuroendocrine cells overexpressing prohormoneconvertases 1 or 2 // J. Biol. Chem. - 1994. - V. 269. - № 26. - P. 17440-17447.