Результаты лечения трофических язв у больных варикозной болезнью вен нижних конечностей с применением иммунокоррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат наук Васильев, Иван Михайлович

• Васильев, Иван Михайлович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Васильев, Иван Михайлович

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. Современные подходы к лечению пациентов, страдающих

рецидивирующими трофическими язвами вследствие

варикозной болезни вен нижних конечностей

ГЛАВА 2. Общая характеристика клинических наблюдений, методов

обследования и лечения

2.1 Клинические наблюдения

2.2 Методы обследования

2.2.1.Клинические исследования

2.2.2. Ультразвуковое ангиосканирование

2.2.3. Бактериологический анализ

2.2.4.Методы исследований иммунного статуса

2.2.5 Компьютерная планиметрия

2.3. Методы лечения

ГЛАВА 3. Состояние системного иммунитета у пациентов ХВН

различных клинических классов

3.1 Система образраспознающих рецепторов врожденного

иммунитета

3.2. Система естественной цитотоксичности

3.3. Система адаптивного иммунитета

3.4. Особенности баланса иммунной системы у больных ВБВНК

ГЛАВА 4. Оценка результатов лечения венозных трофических язв у

пациентов ВБНК С6 клинического класса

4.1.Клиническая оценка результатов лечения пациентов

ВБНК С6 клинического класса

4.2. Изменения системного иммунитета в результате применения системной энзимотерапии у пациентов ВБНК

С6 клинического класса

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CEAP - Clinical, Etiologic, Anatomic, Pathophysiologic (международная

классификация хронических заболеваний вен, 1994 год)

ICAM - молекула клеточной адгезии

LTB - лейкотриен

MAC - макрофагальный антиген

PGE - простогландин

SEPS -Subfascial Endoscopic Perforants Surgery (эндоскопическая

субфасциальная диссекция перфорантных вен)

TGF - трансформирующий фактор роста

TLR - Toll-like receptor (Толл-подобные рецепторы)

TNF - фактор некроза опухоли

ВАШ - визуально-аналоговая шкала

ВБВНК - варикозная болезнь вен нижних конечностей

ВТЯ - венозная трофическая язва

Гр - гранулоциты

ЕК - естественные киллеры

ИЛ - интерлейкин

Ме - медиана

ММП - матриксные металлпротеиназы Мн - моноциты

СЭТ - системная энзимотерапия ТИМП - тканевые ингибиторы металлпротеиназ УЗАС - ультразвуковое ангиосканирование ХВН - хроническая венозная недостаточность ХЗВ - хронические заболевания вен

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Результаты лечения трофических язв у больных варикозной болезнью вен нижних конечностей с применением иммунокоррекции»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Варикозная болезнь вен нижних конечностей является одним из самых распространенных заболеваний периферических сосудов нижних конечностей, которая по данным разных авторов поражает до 25-50 % населения развитых стран [41,], в 15% случаев ее течение осложняется образованием трофических язв. По данным Мекк^ J.R. et а1., 2003 заболеваемость ВТЯ составляет 0,20-0,35% в год [148].

В настоящее время определены стратегия и тактика лечения ВТЯ, внедрены современные технологии в хирургические методики и консервативное лечение. В научной Европейской программе [96], посвященной хронической венозной недостаточности (ХВН), было отмечено, что в результате применения современных методов лечения 50% язв закрываются в течение первых 4 месяцев, 20% остаются открытыми на протяжении 2 лет, 38% не заживают при пятилетнем наблюдении. Но даже в случае заживления трофических язв процент их рецидива остается высоким и колеблется от 4,8 до 31,6% после хирургического лечения и от 15 до 100% в результате комплексного консервативного лечения [35, 53]. Это приводит к стойкой инвалидизации пациентов трудоспособного возраста [29].

По мнению ведущих флебологов, в настоящее время основным направлением в лечении и профилактике рецидива трофических язв у больных варикозной болезнью вен нижних конечностей является хирургический метод, направленный на устранение патологического вертикального и горизонтального рефлюксов крови, как основных патогенетических механизмов развития тяжелых форм ХВН. Вместе с тем следует констатировать, что хирургическое вмешательство у большинства больных (до 70%) с открытыми язвами невозможно вследствие возраста, сопутствующей соматической патологии, состояния кожных покровов и др.

Наряду с этим исследования последних лет [16, 20] показывают, что при лечении ХВН, осложненной трофическими язвами, недостаточно только мер по устранению венозной гипертензии и патологических вено-венозных рефлюксов. Не менее важное значение имеют мероприятия, направленные на коррекцию микроциркуляторных расстройств, которые приводят к хронизации воспалительного процесса в области язвенного дефекта с постоянной лейкоцитарной агрессией и изменением метаболизма эндотелиальных клеток [116]. Основной характерной особенностью хронического воспалительного процесса в этих случаях является наличие дисбаланса между отдельными клеточными и гуморальными компонентами иммунной системы [25].

Анализ научной литературы показывает, что несмотря на многочисленные исследования в области патогенеза воспалительных реакций организма у пациентов с хроническими ранами, роль иммунных нарушений в развитии и рецидивировании венозных трофических язв нижних конечностей практически не изучена. Определена роль аллергических и аутоиммунных реакций в генезе трофических язв [53, 223], имеются единичные публикации, указывающие на взаимосвязь между иммунным статусом, клиникой и течением венозных язв нижних конечностей, сроками их заживления [15].

Таким образом, в настоящее время неудовлетворительные результаты лечения побуждают к выявлению и изучению дополнительных причин возникновения и рецидивирования трофических язв. В этой связи представляется важным более детальное изучение иммунного статуса у пациентов с тяжелыми формами ХВН и поиска эффективных методов их коррекции.

Целью настоящей работы явилось изучение возможности улучшения результатов комплексного лечения рецидивирующих трофических язв у пациентов с варикозной болезнью вен нижних конечностейс применением иммунокоррекции.

В соответствии с поставленной целью нам предстояло решить следующие задачи:

1. Изучить состояние системного иммунитета (врожденного, адаптивного и естественной цитототоксичности) у пациентов различных клинических классов ХВН (С4-С6 по классификации СЕАР) в сравнении с практически здоровыми добровольцами.

2. Выявить особенности иммунологических нарушений у пациентов ВБВНК с открытыми рецидивирующими трофическими язвами (С6 клинический класс).

3. Оценить влияние системной энзимотерапии на показатели системного иммунитета у пациентов ВБВНК с рецидивирующими трофическими язвами С6 клинического класса.

4. Изучить эффективность, обосновать необходимость и определить показания к применению иммунокорригирующей терапии у пациентов ВБВНК с рецидивирующими трофическими язвами С6 клинического класса.

Диссертационное исследование выполнено на кафедре факультетской хирургии №1 лечебного факультета (заведующий - член-корреспондент РАН, профессор А. В. Сажин) ФГБОУ ВО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения России (ректор - академик РАН д.б.н. С.А. Лукьянов) на базе городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова г. Москвы (главный врач - к.м.н. А.В. Свет) совместно с отделом «Физиологии гомеостатических регуляций» ГНЦ РФ ИМБП РАН (директор - академик РАН д.м.н. О.И. Орлов). Автор выражает огромную благодарность, академику РАН, профессору А.И. Кириенко и акдемику РАН Орлову О.И. за предоставленную возможность выполнения научной работы; научному руководителю д.м.н., профессору Л.И. Богданец за помощь в ведении

пациентов и анализе клинического материала; сотрудникам 42 ультразвукового отделения (заведующий - к.м.н. В.М. Куликов) за помощь в проведении ультразвуковых исследований; сотрудникам 67 отделения городского флебологического центра (заведующий - С.В. Чубченко), всем сотрудникам хирургических отделений ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова за помощь и моральную поддержку, а так же всем сотрудникам отдела «Физиологии гомеостатических регуляций» ГНЦ РФ ИМБП РАН.

Научная новизна

В работе проведено комплексное иммунологическое исследование (врожденного, адаптивного иммунитета и естественной цитотоксичности) у больных варикозной болезнью вен нижних конечностей различных клинических классов ХВН (С4, С6 по классификации СЕАР) в сравнении с практически здоровыми добровольцами. Обнаружены и проанализированы статистически значимые иммунологические изменения в системах врожденного и адаптивного иммунитета в случае открытых рецидивирующих язв (С6 класс), проведена оценка напряженности взаимосвязей параметров системы иммунитета.

Доказано, что дополнительное включение системной энзимотерапии в комплексное лечение ВТЯ, наряду с эластической компрессией, системной фармакотерапией флебоактивными препаратами и современными перевязочными средствами, способствует коррекции нарушений системы иммунитета и тем самым сокращает сроки заживления язвенного дефекта.

Определена эффективность иммунокоррекции у пациентов с рецидивирующими трофическими язвами С6 клинического класса.

Практическая значимость

Оценка иммунного статуса больных ВБВНК с рецидивирующими трофическими язвами позволяет рассматривать его как одну из причин

хронизации раневого процесса, длительного течения заболевания и трудности подбора адекватных методов лечения.

Обоснована необходимость изучения, у больных с рецидивирующими трофическими язвами, важнейших показателей работы системы иммунитета, на основании которых может быть определен оптимальный алгоритм проводимого лечения.

Доказано, что коррекция иммунологических нарушений посредством системной энзимотерапии в значительной мере улучшает результаты лечения, сокращает сроки заживления.

Выявлено, что наличие ВБВНК С4 и С6 клинических классов приводит к нарушению в системах врожденного и адаптивного иммунитета. В этой связи, на основании анализа динамики клинических и лабораторных наблюдений даны практические рекомендации по регламенту применения системной энзимотерапии (состав: рутозид, бромелаины, трипсин) у пациентов с открытыми рецидивирующими трофическими язвами.

Положения диссертации, выносимые на защиту:

У пациентов страдающих ВБВНК С4 и С6 клинических классов имеют место нарушения иммунитета в системе образраспознающих рецепторов, системе естественной цитотоксичности и системе адаптивного иммунитета, приводящие к хронизации воспалительного процесса.

Дополнительное включение системной энзимотерапии (состав: рутозид, бромелаины, трипсин) в комплексное лечение ВТЯ, наряду с эластической компрессией, системной фармакотерапией флебоактивными препаратами и современными перевязочными средствами, способствует коррекции иммунологических нарушений и приводит к быстрому регрессу симптомов ХВН, а так же сокращению сроков эпителизации язвенного дефекта.

Практическое значение

Данные полученные в ходе настоящего исследования позволяют рекомендовать применение системной энзимотерапии (состав: рутозид, бромелаины, трипсин) в качестве дополнения к основным методам лечения пациентов с открытыми рецидивирующими ВТЯ, а так же с целью профилактики их рецидива.

На основании проведенной работы определены показания и внедрена в клиническую практику программа амбулаторного лечения больных с рецидивирующими трофическими язвами, основанная на дополнительном применении системной энзимотерапии.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 5 - в центральной печати.

Апробация диссертации

Основные положения и выводы диссертации доложены 28 июня 2016г на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры факультетской хирургии, урологии лечебного факультета Российского государственного медицинского университета, хирургических отделений и флебологического консультативно - диагностического центра ГКБ №1 им. Н. И. Пирогова.

Объем и структура диссертации

Диссертация построена по классическому плану, изложена на 129 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав: обзора литературы, характеристики больных и методов исследования, 2-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 223 источников (56

отечественных и 167 зарубежных). Работа иллюстрирована 18 таблицами, 16 рисунками.

Личное участие автора. Автор лично участвовала во всех этапах проведения исследования: постановка цели и задач работы, клиническое и инструментальное обследование пациентов, практическая реализация различных методов лечения больных с венозными трофическими язвами, статистическая обработка данных, анализ и обобщение полученных результатов, формулировка выводов и практических рекомендаций, публикация результатов работы и выступление с докладами.

ГЛАВА 1

Современные подходы к лечению рецидивирующих трофических язв у пациентов с варикозной болезнью вен нижних конечностей

(Обзор литературы)

Заболеваниями вен страдают в западных странах примерно 25% населения и в Российской Федерации - до 40% населения [41], в том числе венозными трофическими язвами (ВТЯ) - 1,5-2 миллиона в России (1-3%) [20, 55] и 2% в Западной Европе [39; 80; 156].

По данным Мекк^ J.R. et а1., 2003 заболеваемость ВТЯ составляет 0,20-0,35% в год [148]. В научной Европейской программе [96], посвященной хронической венозной недостаточности (ХВН), было отмечено, что в результате применения современных методов лечения 50% язв закрываются в течение первых 4 месяцев, 20% остаются открытыми на протяжении 2 лет, 38% не заживают при пятилетнем наблюдении. Но даже в случае заживления трофических язв процент их рецидива остается высоким и колеблется от 4,8 до 31,6% после хирургического лечения и от 15 до 100% в результате комплексного консервативного лечения [35; 53]. Это приводит к стойкой инвалидизации пациентов трудоспособного возраста. По данным Липницкого Е.М., (2001г.) пациенты с ВТЯ получают инвалидность чаще, чем пациенты с туберкулезом, ревматизмом и пострадавшие от транспортного травматизма вместе взятые [29, 30].

Длительное течение заболевания, частые рецидивы обусловливают низкое качество жизни пациентов. Боль, зуд, потеря сна, функциональные ограничения, социальная изоляция, депрессия, разочарование в лечении, как правило, являются проявлением этого осложнения ХВН [119, 123]. В 2011 году по этой теме был опубликован обзор, который подтвердил негативное влияние болезни на связанное со здоровьем качество жизни [109].

Наряду с этим высокий уровень частоты рецидивов ВТЯ, невозможность эффективного управления лечебным процессом, необходимость материально-технической поддержки и длительного непрерывного ухода являются финансово обременительными как для пациентов, так и на государственном уровне. Затраты на лечение ВТЯ, например, в США составляют 2 миллиарда долларов в год [204; 95], в Соединенном Королевстве - 400 миллионов фунтов в год [181], в Германии общая стоимость лечения одного пациента с ВТЯ в среднем обходится в 9569 евро в год, в том числе 8658 евро (92%) прямых расходов и 911евро (8%) косвенных расходов [207].

Современные методы лечения ВТЯ, включающие хирургическую коррекцию патологической флебогемодинамики, обязательную эластическую компрессию нижних конечностей, системную фармакотерапию, местное лечение с преимущественным применением специальных раневых покрытий, обеспечивающих заживление в условиях влажной среды, способствовали в значительной степени улучшению как ближайших так и отдаленных результатов.

По мнению ведущих флебологов, в настоящее время основным направлением в лечении и профилактике рецидива трофических язв у больных варикозной болезнью вен нижних конечностей является хирургический метод, направленный на устранение патологического вертикального и горизонтального рефлюксов крови [145, 55. 39].

Достижения современной медицины и фармакологии позволили внедрить и широко применять на практике высокотехнологичные миниинвазивные методы хирургического вмешательства на венах нижних конечностей (SEPS, радиочастотная облация, лазерная, shav-терапия, склерооблитерация). Классические операции, такие как кроссэктомия (операция Троянова-Тренделенбурга) и стволовая венэктомия (операция Бебкокка, ПИН-стриппинг), применяемые для устранения венозного сброса по системе поверхностных вен, несмотря на положительный клинический

эффект в ближайшем послеоперационном периоде, в отдаленном периоде сопровождается рецидивами ВТЯ до 26% [134, 62,111].

Главный фактор развития трофических расстройств, вследствие ХВН -гемодинамические нарушения в венозной системе нижних конечностей, в патогенезе которых основную роль играет рефлюкс крови через несостоятельные перфорантные вены [192], реализация которых происходит на уровне микроциркуляции. Расстройства микроциркуляции при хронических заболеваниях вен нижних конечностей возникают раньше клинических проявлений ХВН и определяют тяжесть заболевания [47].

Для ликвидации кровотока по несостоятельным перфорантным венам применяют: субфасциальную диссекцию перфорантных вен по Линтону [143], надфасциальную перевязку перфорантных вен по Кокетту [77], субфасциальную эндоскопичесескую диссекцию перфорантных вен -subfascial endoscopic perforator surgery (SEPS), а также компрессионная склеротерапия.

Устранение рефлюкса по перфорантным венам снизило частоту рецидивов трофической язвы после SEPS до 9-13% по сравнению, с открытой субфасциальной диссекции - 22% [194, 199, 158]. Между тем в 2014 году в международных рекомендациях [145] не было отмечено отличий в скорости заживления и количестве рецидивов как в результате SEPS так и при лечении ВТЯ только консервативными методами.

Многие авторы считают наиболее эффективным и экономически обоснованным методом устранения патологического рефлюкса по перфорантным венам компрессионную склеротерапию [129, 75]. Успешность окклюзии перфорантных вен после склеротерапии под контролем УЗИ стала достигать 90% [112]. Язвенные дефекты эпителизируются в среднем в 86,5% случаев в течение 36 дней. Однако частота рецидива язв остается высокой -32% (срок наблюдения за пациентами до 2 лет), возобновление перфорантного рефлюкса нижних конечностей констатировали в 33% случаев [147, 212].

Наряду с этим количество рецидивов ВТЯ в процентном отношении не имеет тенденции к сокращению.

В таблице 1 представлены результаты наблюдений зарубежных авторов за больными с ВТЯ после оперативного лечения.

Таблица 1.

Процент рецидивов венозных трофических язв после хирургического лечения по данным различных авторов

Автор Год издания Рецидивы, %

Raju 1985 26

Raju 1985 30

Sottшrai 1988 21

Raju 1996 27

Akesson (Venocuff I) 1999 20

Ретп 2000 29

Raju 2000 37

Lane (Venocuff II) 2003 20

ТпраМ 2004 32

Rosales 2006 43

Длительно незаживающие трофические язвы с развитием грубых изменений мягких тканей в виде липодерматосклероза являются наиболее трудно разрешимой проблемой. В настоящее время оптитмальным вариантом лечения в таких случаях является иссечение язвы вместе с фиброзно-измененными тканями с одномоментной аутодермопластикой (Shave-терапия) [38, 155; 197; 175]. Shave-терапия является простым, быстрым и эффективным хирургическим методом позволяющим в короткие сроки достигнуть эпителизации язвенного дефекта [177; 3; 50]. Однако, как отмечают многие авторы, рецидивы ВТЯ могут составить почти 50% уже через 4 месяца [30; 132; 57].

Наряду с хирургическими методами непременным условием для успешного и эффективного лечения и профилактики рецидивов ВТЯ служит компрессионное лечение. Н. РаГ^Л et а1 (2003) показал эффективность применения эластической компрессии нижних конечностей, как одного из методов редукции динамической венозной гипертензии у больных с венозными трофическими язвами [163]. По мнению указанных авторов, назначение специального медицинского трикотажа сокращает количество рецидивов до 31%. По данным ученых из Великобритании уровень рецидива трофических язв в группе пациентов, у которых не применялось оперативное лечение, достигает 38-56% на фоне применении компрессионного трикотажа [108, 202; 206].

Местное лечение посредством специальных раневых покрытий или современных лекарственных средств должно учитывать множество факторов, влияющих на заживление, наиболее значимыми из которых являются: нарушения местного иммунитета, степень и характер экссудации, РН раневого экссудата, адекватность местного лечения, а также наличие воспалительных инфекционных осложнений раневого процесса [2; 34; 40].

По современным представлениям задача перевязочных средств заключается в создании оптимальных для заживления условий, близких к физиологичным. С той целью в настоящее время используются высокотехнологичные гидроактивные раневые покрытия [59, 100, 81, 118, 40], такие как альгинаты, гидрогели, гидроколлоиды, гидрофибры, губки, полупроницаемые пленки, в основе механизма действия которых лежит концепция влажного заживления [16].

В исследованиях последних лет доказана необходимость применения в комплексном лечении венозных трофических язв системной фармакотерапии, включающей флебоактивные препараты. [44, 13; 78, 79, 213, 35, 42], веноспецифический и противовоспалительный эффект которых с высоким уровнем рекомендаций А был отмечен на ХУ1 Всемирном конгрессе международного союза флебологов (ШР) [43].

Ангиопротекторы, а также препараты группы пентоксифиллина, синтетических аналоги простагландинов, по мнению ряда авторов, также ускоряют заживление трофической язвы [48; 35; 83; 294]. Babaei S. (2015) с соавт. в эксперименте на крысах выявил, что препараты группы пентоксифиллина приводят к ускорению заживления хронической раны, за счет влияния на экспресиию ММП-1 и ММП-3, а также ТИМП-1 [60].

В исследованиях ряда авторов у пациентов с ВТЯ были выявлены нарушения местного иммунитета [15]. В результате коррекции этих нарушений иммуномодулирующим препаратом «Гепон» у пациентов с ВТЯ документировано улучшение иммулогических показателей, а также ускорение регенерации язвенного дефекта. Это дало основание авторам, рекомендовать дополнительно включать иммуномодулирующие препараты в комплекс консервативных мероприятий.

Одним из перспективных, но малоизученных методов лечения ХВН является метод системной энзимотерапии (СЭТ). Многочисленные работы показали эффективность применения системной энзимотерапии, в частности препаратом Вобэнзим у пациентов страдающих хронической венозной недостаточностью нижних конечностей различной этиологии (посттромбофлебитическая болезнь, варикозная болезнь). У пациентов с посстромбофлебитической болезнью нижних конечностей были отмечены такие клинически значимые изменения в улучшение самочувствия как уменьшение болевого синдрома, регресс отека, улучшение венозной гемодинамики по данным УЗАС вен нижних конечностей [17]. Под действием протеиназ происходит расщепление фибрина и снижение повышенного онкотического давления в пораженной ткани. Снижение онкотического давления и напряжения тканей приводит к уменьшению отека, улучшению микроциркуляции, как следствие, к увеличению оксигенации поврежденной ткани, а также уменьшению болевого синдрома [198, 203, 205].

К растворению микротромбов приводит ускорение фибринолиза за счет активации плазминогена [113, 114, 115]. Рассасывание тромбов улучшает микроциркуляцию, что способствует выведению продуктов распада из кровяного русла. Результаты клинических исследований показали, что фибриновый сгусток растворяется со скоростью, пропорциональной концентрации вобэнзима в растворе [113, 114, 157], при этом улучшаются реологические свойства крови, что соответственно приводит к улучшению трофики тканей [93, 94].

Механизм действия СЭТ основан на воздействии гидролитических энзимов, влияющих на ключевые процессы жизнедеятельности организма. В настоящее время доказано, что энзимы резорбируются из кишечника в кровь [149, 178, 188]. В процессе резорбции энзимы связываются с антипротеазами. Наиболее важными протеазами плазмы крови являются а1-антитрипсин и а2-макроглобулин (а-2М) [61]. После связывания энзимов с а-2М образуется комплекс, способствующий быстрой элиминации циркулирующих в крови цитокинов, уменьшающий тромбогенную активацию эндотелия, что приводит к улучшению микроциркуляции в поврежденных тканях и повышает качество снабжения ткани кислородом и питательными веществами. Эти комплексы оказывают направленное фармакологическое воздействие [61, 67, 72, 85, 126, 150, 159, 185, 189]. Эффективность препаратов СЭТ была доказана при проведении экспериментов на животных и в клинических испытаниях.

Основным противовоспалительным эффектом энзимов является инактивация медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин, простагландины). Клинически это проявляется в уменьшении отека и боли. Под действием протеолитических ферментов снижается плотность молекул адгезии (1САМ-1, Мас-1, Ме1-14), что приводит к уменьшению миграции лейкоцитов и их активации в месте воспалительного процесса [106, 107, 127, 135, 153]. Энзимы усиливают фагоцитарную активность макрофагов [106, 107, 198, 203, 205], расщепляют иммунные комплексы [187, 188], регулируют

активность цитокинов, снижая концентрацию провоспалительных (1Ь-2, ^-6 Т№а) и повышая концентрацию противовоспалительных (!Ъ-4) [ 31, 87, 88, 130]. Энзимы не подавляют воспалительный ответ, а корректируют его течение, не допуская нарушения баланса и перехода в хроническую форму, ускоряя естественные процессы заживления [136, 189].

Важным свойством энзимных препаратов является их действие на иммунную систему. По свидетельству авторов [12], энзимные смеси соответствуют всем требованиям ВОЗ к оптимальным иммуномодуляторам. Преператы СЭТ влияют на активность противовоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-4, ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-8 и др. Одним из регуляторных механизмов энзимов является подавление экспрессии цитокиновых рецепторов на "клетках-мишенях", что приводит к нормализации концентрации цитокинов на системном уровне [31]. Гидролазы, которые входят в состав препаратов СЭТ, снижают активность различных адгезивных рецепторов, подавляют экспрессию молекул адгезии [106, 107, 121 127, 135, 153]. Это приводит к снижению плотности адгезивных молекул в крови и, как следствие, к уменьшению интенсивности миграции иммунных клеток [63, 124, 211]. Возрастает активность естественных киллерных клеток на 1300%, макрофагов на 700% [139]. Результатом применения СЭТ является снижение количества циркулирующих иммунных комплексов, а также предупреждение их осаждения и связывания с тканями [186, 187]. При приеме полиэнзимных препаратов у пациентов с

заболеваниями, требующими иммунокоррекции, выявлено снижение до нормальных значений CD3+, CD4+, CD7+,-клеток, а также клеток, экспрессирующих антигены HLA-DR, CD 16 и CD25 [32, 37, 14].

Процесс заживления хронических ран, к которым относятся и трофические язвы, представляет собой сложный комплекс общих и местных реакций организма, в основе патогенеза которых, лежит воспаление -комплексная местная сосудисто-мезенхимальная реакция на повреждение ткани, вызванная действием различного рода агентов. Эта реакция

направлена на уничтожение агента, вызвавшего повреждение, и на восстановление поврежденной ткани [49].

Воспаление является нормальной защитной реакцией организма, на что впервые указал академик И.В. Давыдовский. Позднее он же определил суть хронического воспалительного процесса (ХВП), которая заключается в том, что при хроническом процессе периоды обострения сменяются ремиссиями, когда организм подавил патоген, но не может от него полностью избавиться и восстановить ткани в очаге воспаления, и тогда воздействие неблагоприятных факторов приводит к новому обострению [10, 11].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Васильев, Иван Михайлович, 2016 год

Список литературы

1. Амирасланов Ю.А., Матасов В.М., Аскеров Н.Г. Профилактика гнойных осложнений при лечении трофических язв венозной этиологии // Материалы Второй конференции ассоциации флебологов России. - М., 1999. - С. 86.

2. Баширов А.Б. Основные правила лечения трофических язв нижних

конечностей // Медицина и экология. - 1996. - № 1. - С.53-56.

3. Богачев В.Ю., Богданец Л.И., Золотухин И.А., Брюшков А.Ю., Журавлева

О.В. Послойная дерматолипэктомия (Shave-therapy) при длительно незаживающих венозных трофических язвах //Ангиология и сосудистая хирургия. - 2003.- № 4. - С.65-70.

4. Богачев В.Ю., Богданец Л.И., Кириенко А.И. и др. Местное лечение венозных трофических язв // Consilium Medicum. - 2001. - № 2. - С. 45-46.

5. Богданец Л.И., Березина С.С., Кириенко А.И. Концепция влажного

заживления венозных язв // Хирургия. - 2007. - № 5. - С.60-63.

6. Варюшина Е.А., Москаленко В.В., Симбирцев А.С., Лебедева Т.П., Бубнов

А.Н. Ранозаживляющее и местное иммуностимулирующее действие рекомбинантного ИЛ-1Р человека при применении у больных с длительно незаживающими ранами и трофическими язвами // Цитокины и воспаление.

- 2007. - T. 6. - № 2. - С. 54-62 .

7. Вин Ф. Трофические язвы нижних конечностей // Флеболимфология. - 1998.

- Т. № 7. - С. 10 - 12.

8. Железникова Г.Ф. Регуляторные Т-лимфоциты в иммунном ответе на

инфекцию // Журнал инфектологии. - 2011. - Т. 3. - № 1. - С. 6-13.

9. Гороховская Г.Н., Юн В.Л. Отеки при хронической венозной недостаточности

нижних конечностей: клинические проявления, медикаментозное и хирургическое лечение // Терапевтический архив. - 2013.- Т. 85. - № 4. - С. 93-96.

10.Давыдовский И.В. Общая патология человека. М.: Медицина, 1969. 611 с.

11. Давыдовский И.В. Проблемы причинности в медицине (этиология). М.:

Медицина, 1965. 178 с.

12.Денисов Л.Н., Хохлова Ю.В., Каратеев Д.Е. Эффективность энзимотерапии при ревматических заболеваниях // Тез. докл. III Росс. нац. конгресса "Человек и лекарство". М., 1996. С. 108.

13.Журавлева О.В. Системное и местное лечение трофических язв венозной этиологии // Автореф. канд. мед. наук. М., 2004. С. 22-23.

14.Зборовский А.Б., Стажаров М. Ю., Мозговая Е. Э. Системная энзимотерапия в лечении ревматических заболеваний // Научно-практическая ревматология. 2003. № 1. С.64-69.

15. Кириенко А.И ., Атауллаханов Р.И., Богачев В.Ю., Богданец Л.И., Пичугин А.В., Журавлева О.В. Трофические язвы венозной этиологии и их связь с иммунным статусом // Ангиология и сосудистая хирургия. 2007. № 1. С.76-85.

16.Кириенко А.И. Флебологические проблемы клинической практики //

Российские мед. вести. - 2007. - Т. 12. - № 4. - С. 53-56.

17. Кошкин В.М., Кириенко А.И., Леонтьев С.Г., Агафонов В.Ф. Системная

энзимотерапия постромбофлебитической болезни нижних конечностей //

Ангиология и сосудистая хирургия. 2000. - Том 6. - № 2. - С. 61-64.

18.КириенкоА.И., Богачев В.Ю., Богданец Л.И. Лечение трофических язв

венозной этиологии // Consilium-medicum. 2000. - Т. 2. №4. - С.26-32.

19.Клименко Н.А. О единстве повреждения и защиты в воспалении // Врач.

практика. - 1998. - № 6. - С.4-8.

20. Клинические рекомендации по диагностики и лечению хронических

заболеваний вен // Флебология. - 2009. - Т. 3. - № 3. С.75

21. Козлов В.И., Азизов Г.А., Гурова О.А., Литвин Ф.Б. Лазерная допплеровская

флоуметрия в оценке состояния и расстройств микроциркуляции крови. М.: РУДН, 2012. - 32 с.

22.Курганова Е.В., Тихонова М.А., Стрельцова Е.И. и др. Регуляторные Т-клетки в патогенезе иммунодепрессии при сепсисе // Медицинская иммунология. -

2006. - Т. 8. № 2-3. С. 275-576.

23. Чернецова Л.Ф., Зотов П.Б., Зиганшин А.Р. Трофические язвы голени -

возможности комплексной медикаментозной терапии // Тюменский мед.журнал. - 2001. - № 3. - С. 23-26.

24.Лебедев К.А. Понякина И.Д. Иммунофизиология эпителиальных клеток и образ распознающие рецепторы // Физиология человека. - 2006. - Т. 32. - № 2. - С.114-126.

25.Лебедев К.А., Понякина И.Д., Козаченко Н.В. Физиология хронических воспалительных процессов и их лечение // Физиология человека. - 2005. - Т.

31. - № 1. - С. 100-113.

26.Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунология образраспознающих рецепторов

(интегральная иммунология). М.: КД «Либриком», 2009. - 256 с.

27.Лебедев К.А. Понякина И.Д., Авдеева В.С. Системное представление о

спокойном и активном функционировании иммунной системы // Усп. соврем.

биол. 1991. - Т. 111. - № 2. - С. 229-245.

28.Лебедев, К.А., Понякина И.Д., Козаченко Н.В. Понятие нормы в оценке

иммунного статуса человека // Физиология человека. - 1989. - Т. 15, №6. -С. 34-45.

29.Липницкий Е.М. Лечение трофических язв нижних конечностей. М.: Медицина, 2001. - С. 160.

30.Липницкий Е.М. Место аутодермопластики в хирургическом лечении больных с хронической венозной недостаточностью нижних конечностей, осложненной трофическими язвами // Матер. симп. «Реконструктивная и

пластическая хирургия» Москва, 30-31 января 2000 г. М., 2001. С. 55-57.

31.Мазуров В.И., Лила А.М., Столов С.В. и др. Иммунологические аспекты

системной энзимотерапии // Труды Всерос. конф. "Проблемы медицинской

энзимологии", Москва, 28-31 мая 2002 г. - М., 2002. С. 152-153.

32.Мазуров В.И., Семенова Е.В., Шемеровская Т.Г. и др. Влияние полиэнзимных

препаратов на субпопуляции CD-лимфоцитов у больных ревматоидным артритом // Материалы Юбилейной конф., посвященной 15-летию НИИ

КиЭР РАМН. Волгоград: Офсет, 2000. С. 89

33.Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В.,

Ковалева С.В., Евглевский А.А. Нейтрофильные гранулоциты: новый взгляд на "старых игроков" на иммунологическом поле // Иммунология. - 2015. -№ 4. - С.257-265.

34.Новикова Н.Ф., Мордовцев В.Н., Паренькова Т.В. Новые возможности лечения трофических язв, ран кожи и мягких тканей, пролежней и свищей // Consilium Medicum. Хирургия. - 2000. - № 4. - С. 6-8.

35.Покровский А.В., Сапелкин С.В. Хроническая венозная недостаточность нижних конечностей - современные проблемы диагностики, классификации и лечения // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2003. - T. 9. - № 1. - C. 5358.

36. Раны и раневая инфекция. Руководство для врачей / Под ред. М.И. Кузина,

Б.М. Костючонок. - М.: Медицина, 1990. - 592 с.

37.Ревматические болезни. Руководство для врачей // Под ред. В.А.Насоновой,

Н.В.Бунчука. - М.: Медицина, 1987. - 288 с.

38. Российские клинические рекомендации по диагностике и лечению

хронических заболеваний вен // Флебология. - 2013. - Т. 7. № 2. 48 с.

39.Савельев B.C., Кириенко А.И., Богачев В.Ю., Богданец Л.И. Трофические

язвы. Флебология: Руководство для врачей / Под ред. акад. B.C. Савельева. -М.: Медицина, 2001. Гл. 15. - С. 519-551.

40. Савельев В.С., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Венозные трофические язвы. Мифы и реальность // Флеболимфология. - 2000. - Т. 11. - С. 10.

41.Савельев В.С., Кириенко А.И., Богачев В.Ю. Хронические заболевания вен в Российской Федерации. Результаты международной исследовательской программы VEIN CONSULT // Флебология. - 2010. - Т. 4. - № 3. - С. 9-12.

42.Савельев В.С., Покровский А.В., Кириенко А.И. и др. Системная терапия венозных трофических язв // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2002. - Т. 8. - № 4. - С. 47-52.

43.€апелкин С.В. XVI Всемирный конгресс Международного союза флебологов (UIP) - обзор материалов конгресса // Ангиология и сосудистая хирургия. -2009. - Т. 15. - № 4. - С. 81-85.

44.Сащикова В.Г. Профилактика и лечение трофических язв нижних конечностей. - СПб: Гиппократ.- 1995. 96 с.

45.Симбирцев А.С., Конусова В.Г., Кетлинский С.А. Иммуноцитохимический анализ продукции интерлейкина-1Ь моноцитами человека // Бюлл. экспер.

биол. медицины. - 1991. - № 9. - С. 278-280.

46.Симбирцев А.С. Toll-белки: специфические рецепторы неспецифического

иммунитета // Иммунология. - 2005. - № 6. - С. 386-377.

47.Старцева Ю.В., Черкасов В.А., Долгалева И.В. Микроциркуляторное русло

человека при заболеваниях, требующих хирургического вмешательства: Метод. рекомендации. Ч. 1: Морфология, функция и основные общие патофизиологические реакции. - Пермь: Перм. гос. мед. академия, 2004. - С. 21.

48.Стойко Ю.М. Фармакотерапия ХВН: от ранних проявлений до трофических язв // Врачебные ведомости. - 2002. - № 2. - С. 67-71.

49.Патофизиология: учебник/ под редакцией Новицкого В.В., Гольдберга Е.Д., Уразовой О.И. - 4-е изд. - М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2009. - Т. 1 - 848 с.

50.Сушков С.А., Кухтенков П.А., Хмельников В.Я. Первый опыт применения послойной дерматолипэктомии (shave-therapy) при лечении хронической венозной недостаточности // Новости хирургии. - 2007. - № 1. - Т. 15. - С. 53-57.

51. Типовые нарушения периферического кровообращения и микроциркуляции / Сост. Н.П. Чеснокова, А.В. Архангельский, В.В. Моррисон и др. Под ред. Н.П. Чесноковой. Саратов: Саратовск. мед. ун-т, 2002. - 46 с. Самара: Самар.

мед. ин-т, 2000. 46 с.

52.Хаитов Р.М., Пащенков М.В., Пинегин Б.В. Роль паттернраспознающих

рецепторов во врожденном и адаптивном иммунитете // Иммунология. -2009. - № 1. - С. 66-76.

53. Ханевич М.Д., Хрупкин В.И., Щелоков А.Л. Фоминых Е.М. Осложненные формы хронической венозной недостаточности нижних конечностей. - М.: МедЭкспертПресс; Петрозаводск: ИнтелТек, 2003. - С. 53-58.

54. Черных Е.Р., Леплина О.Ю. Тихонова М.А. и др. Феномен Т-клеточной анергии при хирургическом сепсисе // Медицинская иммунология. - 2003. -Т. 5. - № 5-6. - С. 529-538.

55.Шевченко Ю. Л., Стойко Ю. М., Лыткин М. И. Основы клинической флебологии / Под ред. Ю. Л. Шевченко, Ю.М. Стойко. - М.: Медицина, 2013. - 312 с.

56.Шехтер А.Б., Серов В.В. Воспаление и регенерация // Воспаление. Руководство для врачей / Под ред. В.В. Серова, В.С. Паукова. - М.:

Медицина, 1995. - 640 с.

57.Abisi S., Tan J., Burnand K.G. Excision and meshed skin grafting for leg ulcers

resistant to compression therapiy // Dr. J. Surg. - 2007. - V. 94. - P. 194-197.

58.Alsaigh T, Pocock E.S., Bergan J.J., Schmid-Schonbein G.W. Acute venous

occlusion enhances matrix metalloprotease activity: Implications on endothelial

dysfunction // Microvasc. Res. - 2011. - V. 81. - Р. 108-116.

59.Armstrong S.H., Ruckley C.V. Use of a fibrous dressing in exuding leg ulcers // J.

Wound Care. - 1997. - V. 6. I.7. - Р. 322-324.

60.Babaei S., Bayat M. Pentoxifylline Accelerates Wound Healing Process by

Modulating Gene Expression of MMP-1, MMP-3, and TIMP-1 in Normoglycemic

Rats // J. Invest. Surg. - 2015. V. 28. I. 4. - Р. 196-201.

61.Barret A.J., Starkey PM. The interaction of a2-macroglobulin with proteinases.

Characteristics and specificity of the reaction, and a hypothesis concerning its

molecular mechanism // Biochem. J. - 1973. V.133. I. 4. Р. 709-724.

62.Barwell J.R., Ghauri A.S.K., Taylor M., Deacon C., Wakeley C., Poskott K.R. Risk

factors for healing and recurrence of chronic leg ulcers // Phlebology. - 2000. - V. 15. - Р. 49-52.

63.Berg E.L., Fromm C., Merlose J. et al. Antibodies crossreactive with E- and P-selectin block both E- and P-selectin function // Blood. - 1995. - V. 85 I. 1. - Р. 31-37.

64.Bergan J.J., Pascarella L., Schmid-Schonbein G.W. Pathogenesis of primary chronic venous disease: Insights from animal models of venous hypertension // J.

Vasc. Surg. - 2008. - V. 47. - Р. 183-192.

65.Beverley P.C.L., Merkenschlager M., Terry L. Phenotypic diversity of the CD45

antigen and its relationship to func-tion // Immunol. - 1988. - Suppl. 1. - P. 3-8.

66.Boehme K.W., Compton T. Innate sensing of viruses by Toll-like receptors // J.

Virology. - 2004. - V. 78. - P. 7867-7873.

67.Bohe M., Borgstrom A., Genell S., Ohlsson K. Metabolism of 31-labelled human pancreatic cationic trypsin after intraduodenal administration // Digestion. - 1986.

- V. 34. - P. 127.

68. Bollinger A., Fagrell B. Clinical capillaroscopy: a guide to its use in clinical

research and practice. - Bern, Switzerland.: Hogrefe and Huber, 1990.

69. Bollinger A., Isenring G., Franzeck U.K. Lymphatic microangiopathy: a

complication of severe chronic venous incompetence (CVI) // Lymphology. -

1982. - V. 15. - P. 60-65.

70. Bollinger A., Leu A.J. Evidence for microvascular thrombosis obtained by

intravital fluorescence videomicroscopy // Vasa. - 1991. - V. 20 - P. 252-255.

71.Bollinger A., Leu A.J., Hoffmann U. et al. Microvascular changes in venous

disease: an update // Angiology. - 1997. - V. 48. - P. 27-32.

72.Bongrand P. Physical basic of cell-cell adhesion. - Boca Raton: CRC Press, 1988.

73.Borrego F., Robertson M.J., Ritz J. et al. CD69 is a stimulatory receptor for natural

killer cell and its cytotoxic effect is blocked by CD94 inhibitory receptor //

Immunology. - 1999. - V. 97. - № 1. - P.159-165.

74. Browse N.L., BurnandK.G. The cause of venous ulceration // Lancet. - 1982. - V

2. - P. 243-245.

75.Cambal M., Labas P. Venous leg ulcers a surgical treatment // Bratisl. Lek. Listy.

- 2008. - V. 109. - P. 391-395.

76.Chiesa R. Marone E.M., Limoni C., Volonté M., Schaefer E., Petrini O. Effect of

Chronic Venous Insufficiency on Activities of Daily Living and Quality of Life: Correlation of Demographic Factors with Duplex Ultrasonography Findings //

Angiology. - 2007. V. 58. - P. 440-440.

77. Cockett F.B. The ankle blow-out syndrome; a new approach to the varicose ulcer

problem // Lancet. - 1953. - V. .3 I. 1. - P. 17-23.

78.Colerige-Smith Ph. From Skin Disorders to Venous Leg Ulcers: Pathophysiology and Efficacy of Daflon 500 mg in ulcer Healing //Angiology. - 2003. - № 54. - P. 45-50.

79.Coleridge S. P. Microcirculation in Venous Disease (second editon) // Landes Bioscience. - 1998, 234 p.

80.Coon w.w., Willis P.W.III, Keller J.B. Venous thromboembolism and other venous disease in the Tecumseh community health study // Circulation. 1973. v. 48. I.4. P. 839-846.

81.Coutts P., Sibbald R.G. The effect of a silver-containing Hydrofiber dressing on superficial wound bed and bacterial balance of chronic wounds // Int. Wound J. -

2005. - V. 2. I. 4. - P. 348-356.

82. Cury J. D., Campbell E.J., Lazarus C.J., Albin R.J., Welgus H.G. Selective Up-

Regulation of Human Alveolar Macrophage Collagenase Production by Lipopolysaccharide and Comparison to Collagenase Production by Fibroblasts // Immunol. - 1988. - V. 141. - P. 4306-4312.

83.Dale J.J., Ruckley C.V., Harper D.R. et al. A randomised double-blind placebo controlled trial of oxpentifylline in the treatment of venous leg ulcers // Phlebology. - 1995. - Suppl 1. - P. 917-918.

84. Darwood R.J., Theivacumar N., Dellagrammaticas D., Mavor A.I., Gough M.J. Randomized clinical trial comparing endovenous laser ablation with surgery for the treatment of primary great saphenous varicose veins // Br. J. Surg. -2008. - V. 95. - P. 294-301.

85.Debanne M.T., Bell R., Dolovich J. Uptake of proteinas a2-macroglobulin complexes by macrophages // Biochim. Biophys. Acta. - 1975. - V. 411. I. 2. - P. 295.

86.DeLano FA., Schmid-Schonbein G.W. Proteinase activity and receptor cleavage: Mechanism for insulin resistance in spontaneously hypertensive rat //

Hypertension. - 2008. - V. 52. - P. 415-423.

87.Desser L., Korton E., Rehberger A. Tumor necrosis factor (TNF), interleukin-1

(IL-1) and interleukin-6 (IL-6) synthesis in human peripheral blood mononuclear cells (PBMNC) induced by proteolytic enzymes and amylase in vitro and in vivo //

J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 1992. V. 118 - P. 81.

88.Desser L., Rehberger A., Paukovits W. Proteolytic enzymes and amylase induce

cytokine production in human peripheral blood mononuclear cells in vitro //

Cancer biotherapy. - 1994. - V. 9. - I. 3. - P. 253-263.

89.Dixit V.D., Mielenz M., Taub D.D., Parvizi N. Leptin induces growth hormone

secretion from peripheral blood mononuclear cells via a protein kinase C- and

nitric oxide-dependent mechanism // Endocrinol. - 2003. - V. 144. - P. 55955603.

90.Eckmann L., Kagnoff M.F., Fierer J. Epithelial cells secrete the chemokine interleukin-8 in response to bacterial entry // Infect. Immun. - 1993. - V. 61. - P. 4569-4574.

91.Elghetany M.T. Surface antigen changes during normal neutrophilic development:

a critical review // Blood Cells Mol. Dis. - 2002. - V. 28. - № 2. - P. 260-274.

92. Elias S.M. Will SEPS be around in the next 5 years? // Presented at: International

Vein Congress, Miami, FL. 14-16 April, 2005.

93.Ernst E. Veranderung bjutrheologischen Kenngrossen durch oral eingenommenes

Wobenzym // München: Hamorheologischen Forschugslabor der Klinik fur

Physikalische Medizin der Universitat Munchen, 1988.

94.Ernst E., Matrai A. Orale therapie mit proteolytischen enzymen modifiziert die

blutrheologie // Wiener Klin. Wochenschr. - 1987. - V. 65. - P. 994.

95. Etufugh C.N., Phillips T.J. Venous ulcers // Clin. Dermatol. - 2007. - V. 25. - P.

121-130.

96. European Venous Forum Scientific. Programme and Book of Abstracts. - Turin: Edizioni Minerva Medica, 2002.

97.Evans C.J., Fowkes F.G., Ruckley C.V., Lee A.J. Prevalence of varicose veins and chronic venous insufficiency in men and women in the general population: Edinburgh Vein Study. // J. Epidemiol Community Health. - 1999. - V. 53. - P. 149-153.

98.Fagrell B. Local microcirculation in chronic venous incompetence and leg ulcers //

J.Vasc. Surg. - 1979. - V. 13. - P. 217-225.

99. Fagrell B. Microcirculatory disturbances - the final cause for venous leg ulcers? //

Vasa. - 1982. - V. 11. - P. 101-103.

100.Falanga V., Butmarc J., Cha J., Yufit T, Carson P. Migration of the epidermal

over the dermal component (epiboly) in a bilayered bioengineered skin construct //

J. Tissue Eng. - 2007. - V. 13. I. 1. - P. 21-28.

101. Fegan W.G. Continuous uninterrupted compression technique of injecting

varicose veins // Proc. R. Soc. Med. - 1960. - V. 53. - P. 837-840.

102. Fegan W.G. Injection with compression as a treatment for varicose veins // Proc. R. Soc.

Med. - 1965. - V. 58. - Pt 1. - P. 874-876.

103. Frisch S. M., Ruley H. Transcription of the Stromelysin Promoter Is Induced by Interleukin-1 and Repressed by Dexamethasone // J. Biol. Chem. - 1987. - V. 262.

- P. 16300-16304.

104.Garcia Y, Wilkins B., Collighan R.J., Griffin M., Pandit A. Cutaneous Towards development of a dermal rudiment for enhanced wound healing response //

Biomaterials. - 2008. - V. 29. I. 7. - P. 857-868.

105.Garcia S., DiSanto J., Stockinger B. Following the development of a CD4 T cell

response in vivo: from activation to memory formation // Immunity. - 1999. - V. 11. - P. 163-171.

106.Gebauer F., Ransberger K., Stauder G. et al. Enhancement of immune complex binding to cells by proteolytic enzymes. II-nd Intern. Congress on Biological

Response Modifiers, San Diego, California, USA, Jan. 29-31, 1993. - P. 192-193.

107.Gebauer F., Stauder G., Ransberger K. et al. Modulation of CD4-epitopes by

trypsin (T) and a2- macroglobulintrypsin- complex (MTC). II-nd Intern. Congress on Biological Response Modifiers, San Diego, California, USA, Jan. 29-31, 1993.

- P. 96-98.

108.Gohel M.S., Barwell J.R., Taylor M., Chant T., Foy C., Earnshaw J.J., Heather B.P., Mitchell D.C., Whyman M.R., Poskitt K.R. Long term results of compression therapy alone versus compression plus surgery in chronic venous ulceration (ESCHAR): randomised controlled trial // BMJ. - 2007. - V. 335. - P. 83.

109.Gonzälez-Consuegra R.V., Verdu J. Quality of life in people with venous leg ulcers: An integrative review // J. Adv. Nurs. - 2011. - V. 67. - P. 926-944.

110. Granger D.N., Shmid-Schoenbein G.W. Chronic venous ulceration: a role for leucocyte-mediated injury // Physiology and Pathophysiology of Leukocyte Adhesion / Eds T.M. Loosemore, J.A. Dormandy. - Oxford: Oxford Univ. Press, 1995. Ch. 24. P. 447-457.

111. Guest M., Smith J.J., Sira M.S., Madden P., Greenhalgh R.M., Davies A.H. Venous ulcer healing by four-layer compression bandaging is not influenced by the pattern of venous incompetence // Br. J. Surg. - 1999. - V. 86. - P. 1437-1440.

112. Guex J.J. Ultrasound guided sclerotherapy (USGS) for perforating veins (PV) // Hawaii Med. J. - 2000. - V. 59. - P. 261-262.

113. Guggenbichler J.P. Einfluss hydrolytischer Enzyme auf Thrombusbildung und

Thrombolyse // Med. Welt. - 1988. - V. 39. - P. 277.

114. Guggenbichler J.P. Untersuchungen zur Beeinflussung des

Gerinnungsgeschehens mit Wobenzym in vivo. Insbruck: Universitats-Kinderklinik, 1988.

115. Guggenbichler J.P. Wobenzym und WOBE-MUGOS wirken thrombolysch //

Systemische Enzymtherapie. 3. Arbeitstagung, Hamburg, 1987.

116.Gute D.C., Korthuis R.J. Adhesion molecule expression in postischemic

microvascular dysfunction: activity of a micronized purified flavonoid fraction // J.

Vasc. Res. 1999. V. 36 Suppl. № 1. P. 15-23.

117. Hafner J., Ramelet A.-A., Schmeller W, Brunner U. Management of Leg Ulcers.

Curr. Probl. Dermatol. 1999. - V. 27. - P. 4-7.

118. Harding K.G.1, Moore K., Phillips T.J. Wound chronicity and fibroblast

senescence-implications for treatment // Int Wound J. - 2005. V. 2 I. 4. - P. 364368.

119.Hareendran A., Bradbury A., Budd J., Geroulakos G., Hobbs R., Kenkre J. et al. Measuring the impact of venous leg ulcers on quality of life // J. Wound. Care. -

2005. - V. 14. - P. 53-57.

120.Hauer G. Endoscopic subfascial discussion of perforating veins-preliminary

report // Vasa. - 1985. - V. 14. -P. 59-61.

121.Hausmann R., Zavazava N., Steinmann J. et al. Interaction of papain-digested

HLA class I molecules with human alloreactive cytotoxic T-lymphocytes // Clin.

Exp. Immunol. - 1993. - V. 91. - P. 183-188.

122.Haviarovä Z., Weismann P., Pavlikovä D., Durdik S., Koväc P., Stvrtinovä V.,

Mräz P. Mast cell infiltration in the wall of varicose veins // Acta Histochem. -

2002. - V. 104. - P. 357-360.

123. Herber O., Schnepp W, Reiger M. A systematic review on the impact of leg

ulceration on patients' quality of life // Health Qual Life Outcomes. - 2007. - V. 5. - P. 44-55.

124.Homeff G., Burmester G.R. Immunomodulatorische Therapie der rheumatoiden Arthritis (chronischen Polyarthritis): Einsatz von monoclonalen Antikorpern // Zschr. f. Rheumatol. - 1995. - V. 54. - № 2. - P. 96-104.

125.Hornef M. W, T. Frisan A. Vandewalle S. Normark A. Richter-Dahlfors. Toll-like receptor 4 resides in the Golgi apparatus and colocalizes with internalized lipopolysaccharide in intestinal epithelial cells // J. Exp. Med. - 2002. - V. 195. -P. 559.

126.ImberM.J., Pizzo S.V. Clearance and binding of two electrophoretic "fast" forms

of human a2-acroglobulin // J. Biol. Chem. - 1981. - V. 256. - P. 8134.

127.JutilaM.A., Kishimoto T.K., Finken M. Low-dose chymotrypsin treatment inhibits

neurophil migration into sites of inflammation in vivo: Effect on MAC-1 and MEL-14 adhesion protein expression and function // Cell. Immunol. - 1991. - V. 132. - P. 69-72.

128.Kajita M. et al. Membrane-type 1 matrix metalloproteinase cleaves CD44 and

promotes cell migration // J. Cell. Biol. - 2001. - V. 153. - P. 893-904.

129.Kakkos S.K., Bountouroglou D.G., Azzam M., Kalodiki E., Daskalopoulos M.,

Geroulakos G. Effectiveness and safety of ultrasound-guided foam sclerotherapy for recurrent varicose veins: immediate results // J. Endovasc. Ther. - 2006. - V.

13. - P. 357-364.

130.Keller R. Immunologie und immunopathologie. 4th ed. Stuttgard: Thieme Verlag, 1994.

131.Kelly C.P., OKeane J.C., Orellana J., Schroy P.C. LU3rd, Yang S., LaMont J.T., Brady H.R. Human colon cancer cells express ICAM-1 in vivo and support LFA-1-dependent lymphocyte adhesion in vitro // Am. J. Physiol. - 1992. - V. 263. - Pt 1. - P. 864-870.

132.Kjaer M.L., Jorgenses B., Karlsmark T. et al. Does the Pattern of Venous Insufficiency Influence Healing of Venous Leg Ulcers after Skin Transplantation? // Eur. J. Vasc. Endovascular Surgery. - 2003. - № 6. - P. 562-567.

133.Kucukguven A., Khalil R.A. Matrix metalloproteinases as potential targets in the venous dilation associated with varicose veins // Curr. Drug Targets. - 2013. - V.

14. - № 3. - P. 287-324.

134.Kulkarni S.R., Barwell J.R., Gohel M.S., Bulbulia R.A., Whyman M.R., Poskitt

K.R. Residual venous reflux after superficial venous surgery does not predict ulcer recurrence // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. - 2007. - V. 34. - P.107-111.

135.Kunze R. Die Molekule der immunoglobulin-superfamilie - ein zentraler Angriffspunkt der En zymtherapie // Immunologie in Spanungsfeld individueller Disposition. Lectures from the XII Kumpfmuhler Symposium, 1991 / Ed. M.J.

Zilch. Grufelfing: FORUM Medizin Verlag, 1992. - P.215-224.

136.Kunze R., Ransberger K., Streichan P., Gebauer F. Humoral immunomodulatory

capacity of proteases in tummunocomplex decomposition and formation // First

int. Symp. on Combination Therapies, Washington D.C., 1991.

137. Lanier L.L., Buck D.W., Rhodes L. et al. Interleukin 2 activation of natural killer

cells rapidly induces the expression and phosphorylation of the Leu-23 activation

antigen // J. Exp. Med. - 1988. - V.167. - № 5. - P.1572-1585.

138.Leibovich S.J., Ross R. The role of the macrophage in wound repair // Am. J.

Pathol. - 1975. - V. 78. - P. 71-100.

139.Leskovar P. AIDS: Neuartige Therapiekonzepte // Dtsch. Zeitschr. Oncol. - 1990.

- V. 18. - P. 120-124.

140. Leu A.J., Hoffmann U. Initial lymphatics of the skin: From basic research to

clinical implications // J. Vasc. Invest. - 1997. - № 3. - P. 143-148.

141.Leu A.J., Leu H.J., Franzeck U.K., Bollinger A. Microvascular changes in chronic

venous insufficiency-a review // Cardiovasc. Surg. - 1995.- № 3. P. 237-245.

142.Levi E. et al. Matrix metalloproteinase 2 releases active soluble ectodomain of

fibroblast growth factor receptor 1 // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1996. - V. 93.

- P.7069-7074.

143. Linton R.R. The operative treatment of varicose veins and ulcers, based upon a

classification of these lesions // Ann. Surg. - 1938. - V. 107. - P. 582-593.

144. MacNaul K. L. et al. Discoordinate Expression of Stromelysin, Collagenase and

Tissue Inhibitor of Metalloproteinases-1 in Rheumatoid Human Synovial Fibroblasts. Synergistic Effects of Interleukin-1 and Tumor Necrosis Factor-cx on Stromelysin Expression // Biol. Chem. - 1990. - V. 265. - P. 17238-17245.

145. Management of chronic venous disorders of the lower limbs. Guidelines according to scientific evidence // Intern. Angiology. - 2014. - V. 33. - № 2. - P. 208.

146.Masopust D., Vezys V., Marzo A.L., Lefrancois L. Preferential localization of effector memory cells in nonlymphoid tissue // Science. - 2001. - V. 291. - P. 2413-2417.

147. Masuda E.M., Kessler D.M., Lurie F., Puggioni A., Kistner R.L., Eklof B. The effect of ultrasound-guided sclerotherapy of incompetent perforator veins on venous clinical severity and disability scores // J. Vasc. Surg. - 2006. - V. 43. - P. 551-556.

148.Mekkes J.R., Loots M.A., Van der Wal B.J.D. Causes, investigation and treatment of leg ulceration. // Br. J. Dermatol. 2003. V. 148. P.388-401.

149.Menzel J., Werk W. Resorptionsstudie Wobenzym in 6 Kaninchen in Leber und Lunge. Munchen: Institut fur Immunologie der Univ. Wien und der Medizinishen

Enzym forschungsgesellschaft 1978.

150.Miyata K., Nakamura M., Tomoda M. Interaction between Serratia protease and

human plasma: f>a2-macroglobulin // J. Biochem.Tokyo. - 1981. - V. 89. -P. 1231.

151.Moffatt C., Franks P., Oldroyd M. Community clinics for leg ulcers and impact on healing // Brit. Med. J. - 1992. - V. 305. - P.1389-1392.

152.Muller M.J., Hollyoak M.A., Moaveni Z., La T. et al. Retardation of wound healing by silver sulfadiazine is reversed by Aloe vera and nystatin // Burns. -

2003. - V. 29 (8). - P.834-836.

153.Munzig E., Eckert K., Harrach T. et al. Bromelain protease F9 reduces the CD44

mediated adhesion of human peripheral blood lymphocytes to human umbilical

vein endothelial cells // FEBS Lett. 1994. V. 351, P. 215-218.

154. N. Matsushima, T. Tanaka, P. Enkhbayar et al. // BMC Genomics. - 2007. - V.

8. - P. 124-143.

155. Nelson E.A., Bell-Syer S.E., Cullum N.A. Compression for preventing recurrence

of venous ulcers // Cochrane Database Syst. Rev. - 2000. CD002303.

156.Nelzen O., Bergqvist D, Lindhagen A. The prevalence of chronic lower-limb

ulceration has been underestimated: results of a validated population

questionnaire // Br. J. Surg. - 1996. - V. 83. № 2. - P. 255-258.

157. Noe V, Fingleton B, Jacobs K, Crawford HC, Vermeulen S, Steelant W, Bruyneel E,

Matrisian LM, Mareel M. Release of an invasion promoter E-cadherin fragment by matrilysin and stromelysin-1. // J. Cell. Sci. - 2001. - V. 114. - P. 111-118.

158.O'Donnell T.F. The role of perforators in chronic venous insufficiency //

Phlebology. - 2010. - V. 25. - P. 3-10. 159.Ohlsson K. Elimination of 135-trypsin- oc2-macroglobulin complexes from blood by reticuloendothelial cells in dog // Acta Physiol. Scand. - 1971. - V. 81. - P. 269.

160.0kamura Y, Watari M., Jerud E.S. et al. The extra domain A of fibronectin activates Toll-like receptor 4 // J. Biol. Chem. - 2001. - V. 276. - P. 10229-10233.

161.Orange J.S. Formation and function of the lytic of the NK-cell immunoligical

synapse // Nature Reviews Immunology. - 2008. - № 8. - P. 713-725.

162.Pappas PJ, You R., Rameshwar P., Gorti R., DeFouw D.O., Phillips C.K.,

Padberg F.T., Jr., Silva M.B., Jr., Simonian G.T., Hobson R.W. II , Duran W.N. Dermal tissue fibrosis in patients with chronic venous insufficiency is associated with increased transforming growth factor-beta1 gene expression and protein production // J. Vasc. Surg. - 1999. - V. 30. - P. 1129-1145.

163.Partsch H., Menzinger G., Borst-Krafek B. et al. Does thigh compression improve venous haemodynamics in chronic venous insufficiency? // J. Vasc. Surg. - 2003. - № 36. - P. 948-952.

164. Pierik E.G., van Urk H., Hop W.C., Wittens C.H. Endoscopic versus open subfascial division of incompetent perforating veins in the treatment of venous leg

ulceration: A randomized trial // J. Vasc. Surg. - 1997. - V. 26. - P. 1049-1054.

165. Poblete H., Elias S. Venous ulcers: new options in treatment: minimally invasive

vein surgery // J. Am. Coll. Certif. Wound Spec. 2009. - V. 1. № 1. - P. 12-19.

166.Powell C.C., Barnard M.R., Peyton B.D., Rohrer M.J., Furman M., Michelson

A.D. Chronic venous insufficiency is associated with increased platelet and monocyte activation and aggregation // J. Vasc. Surg. - 1999. - V. 30. - № 5. - P. 844-853.

167. Puggioni A., Kalra M., Carmo M., Mozes G., Gloviczki P. Endovenous laser therapy and radio frequency ablation of the great saphenous vein: Analysis of early efficacy and complications // J. Vasc. Surg. - 2005. - V. 42. - P. 488-493.

168.Pukstad B.S., Ryan L., Flo T.H. et al. Non-healing is associated with persistent stimulation of the innate immune response in chronic venous leg ulcers // J. Dermatol. Sci. - 2010. - V. 59. - Р. 115-122.

169. Rautio T, Ohinmaa A., Perala J. et al. Endovenous obliteration versus conventional stripping operation in the treatment of primary varicose veins: a randomized controlled trial with comparison of the costs // J. Vasc. Surg. - 2002. -V. 35. - Р. 958-965.

170.Reinecker H.C., Podolsky D.K. Human intestinal epithelial cells express functional cytokine receptors sharing the common gamma c chain of the interleukin 2 receptor // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (1995, 29 Aug.). (где

проходила или где опубликована?) - 1995. - V. 92(18). - Р. 8353-8357.

171.Reinhardt R.L., Khoruts A., Merica R., Zell T, Jenkins M.K. Visualizing the

generation og memory CD4 T cells in the whole body // Nature - 2001. - V. 410. -P. 101-105.

172.Rogers P.R., Dubey C., Swain S.L. Qualitative changes accompany memory T cell generation: Faster, more effective responses at lower doses of antigen // J.

Immunol. - 2000. - V. 164. - P. 2338-2346.

173.Roncarolo M.G., Bacchetta R., Bordignon С. Narula S., Levings M.K.. Type 1 T

regulatory cells // Immunol. Rev. - 2001. - V. 182. - Р. 68-79. 174.Sabroe R.F., Read R.C., Whyte M.K. Dockrell D.H., Vogel S.N., Dower S.K. Tolllike receptors in health and disease: complex questions remain// Immunol. - 2003.

- V. 171. - P. 1630-1638.

175. Sasanka S. Chatterjee Venous ulcers of the lower limb: Where do we stand? //

Indian. J. Plast. Surg. - 2012. - V. 45. - Р. 266-274.

176. Schields D.A., Andaz S.K. Timothy-Antoine C.A. Scurr J.H. Porter J.B.

CD11b/CD18 as a marker of neutrophil adhesion in experimental ambulatory

venous hypertension // Phlebology. - 1995. - V. 10 (suppl 1). - Р. 220-221. 177.Schmeller W, Gaber Y, Gehl H.B. Shave therapy is a simple, effective treatment

of persistent venous leg ulcers // J. Am. Acad. Dermatol. - 1998. - V. 39. - Pt 1. -

Р. 232-238.

178.Seifert J., Ganser R., Brendel W. Die Resorption eines proteolytischen Enzyms

pflanzlichen Ursprungs aus dem Magen-Darm-Trakt in das Blut und die Lymphe

von erwachsenen Ratten // Z. Gastroenterol. - 1979. - V. 1. - P. 17. 179.Shami S.K., Cheatle T.R., Chittenden S.J., Scurr J.H. Coleridge Smith PD.

Hyperaemic response in the skin microcirculation of patients with chronic venous

insufficiency // Br. J. Surg. - 1993. - V. 80. - P. 433-435. 180.Shevach E.M., McHugh R.S., Thornton A.M. Piccirillo C., Natarajan N.,

Margulies D. H. Control of autoimmunity by regulatory T cells // Adv. Exp. Med.

Biol. - 2001. - V. 490. - P. 21-32. 181.Simon D.A., Dix F.P., McCollum C. Management of venous leg ulcers // BMJ. -

2004. - V. 328. - P.1358-1362. 182.Simpson D.M., Ross R. The neutrophilic leukocyte in wound repair. A study with

antineutrophil serum // J. Clin. Invest. - 1972. - V.51. - P.2009-2023. 183. Smiley S.T., King J.A., Hancock W.W. Fibrinogen stimulates mac-rophage

chemokine secretion through toll-like receptor 4. // J. Immun. - 2001. - V. 167. -

P. 2887-2894.

184.Soderquest K. Cutting edge: CD8+ T cell primingin the absence of NK cells leads

to enchanced memory responses // J. Immunol. - 2011. - V. 186. - P. 3304-3308. 185.Starkey P.M. Barret A.J. a2-Macroglobulin, a physiological regulator of

proteinase activity // Proteinases in Mammalian Cells and Tissues Elsevier: North-

Holand, 1977. 663-696 p. 186.Steffen C., Menzel J. Enzymabbay von Immunkomplexen // Zeitschr. f.

Rheumatol. - 1983. - V. 42. - P. 249. 187. Steffen C., Menzel J. Grundlagenuntersuchung zur Enzymtherapie bei

Immunkomplexkrankheten // Wiener klin. Wschr. - 1985. - V. 97. - P. 525. 188.Steffen C., Menzel J., Smolen J. Untersuchungen uber intestinale Resorption mit

3H-markiertem Enzymgemisch (Wobenzym) // Acta Med. Austriaca. - 1979. -

V.6. P. 13-18.

189.Streichhahn P., Pollinger W., Ransberger K. Resorption partikularer und makromoleklarer Darminhaltsstoffe // Natur- und Ganzheitsmedizin. 1988. V. 1. P. 90.

190.Streuli C. Extracellular matrix remodelling and cellular differentiation // Curr. Opin. Cell. Biol. - 1999. - V. 11. - P. 634-640.

191. Stuart W.P., Adam D.J., Allan P.L., Ruckley C.V., BradburyA.W. // J. Vasc. Surg.

- 1998. - V. 28. - № 5. - P. 834-838. 192.Stuart W.P., Adam D.J., Bradbury A.W., Ruckley C.V. Subfascial endoscopic

perforator surgery is associated with significantly less morbidity and shorter

hospital stay than open operation (Linton's procedure) // Br. J. Surg. - 1997. - V.

84. - P. 1364-1365.

193.Stvrtinova V., Jahnova E., Labas P., Weissova S., Horvathova M., Ferencik M.

Expression of adhesion molecules on leukocytes of patients with chronic venous

insuffi ciency // Phlebologie.- 2002. - V.31. - № 3. - P. 63-68. 194.Sybrandy J.E., van Gent W.B., Pierik E.G., Wittens C.H. Endoscopic versus open

subfascial division of incompetent perforating veins in the treatment of venous leg

ulceration: long-term follow-up // J. Vasc. Surg. - 2001. - V. 33. - P. 1028-1032.

195.Takase S., Lerond L., Bergan J.J., Schmid-Schonbein G.W. Enhancement of

reperfusion injury by elevation of microvascular pressures // Am. J. Physiol. Heart.

Circ. Physiol. - 2002. - V. 282. - P. 1387-1394.

196.Takeda K., Akira S. Toll-like receptors in innate immunity // Int. Immunol. -

2005. - V.17. - P. 1-14.

197. Tallman P., Muscare E., Carson P., Eaglstein W.H., Falanga V. Initial rate of

healing predicts complete healing of venous ulcers // Arch. Dermatol. - 1997. - V. 133. - P.1231-1234.

198.Tax W.J.M., van de Winkel J.G.J. Human Fcg receptor II: A stand by receptor activated by proteolysis // Immunol. Today. - 1990. - V. 11. - № 9. - P. 308-310.

199. TenBrook J.A., Iafrati M.D., O'Donnell T.F,Wolf M.F., Hoffman S.N., Pauker S.G. Lau J., Wong J.B. Systematic review of outcomes after surgical management of venous disease incorporating subfascial endoscopic perforator surgery // J. Vasc. Surg. 2004. - V. 39. - P.583-539.

200. Theoret C.L. Update on wound repair // Clinical Techniques in Equine Practice. -

2004. - V. 3. № 2. - P.110-122.

201. Thomas P.R., Nash G.B., Dormandy J.A. White cell accumulation in dependent

legs of patients with venous hypertension: a possible mechanism for trophic changes in the skin // Br. Med. J. (Clin Res Ed) - 1988. - V. 296. - P. 1693-1695.

202.Thornton A.M., Shevach E.M. CD4+CD25+ immunoregulatory T cells suppress polyclonal T cell activation in vitro by inhibiting interleukin 2 production // J. Exp.

Med. - 1998. - V. 188. - P. 287-296.

203. Trevanil A.S., Andonegui G.A., InturizM.A. SchatnerM., Serebrinsky G., Geffner

J.R. Effect of proteolytic enzymes on neutrophil FcRII activity // Immunol. 1994. V. 82. - P. 632-637.

204.Valencia I.C., Falabella A., Kirsner R.S., Eaglstein W.H. Chronic venous insufficiency and venous leg ulceration // J. Am. Acad. Dermatol. - 2001. - V. 44. - P. 401-421.

205. Van de Wilkel J.C.J., van Ommen R., Huizinga T.W. de Raad M.A., Tuijnman WB, Groenen P.J., Capel P.J., Koene R.A., Tax W.J. Proteolysis induced increased binding affinity of the monocyte type II for human IgG. // J. Immunol. - 1989. - V. 143. - P. 571-578.

206.van Gent W.B., Hop W.C., van Praag M.C., Mackaay A.J., de Boer E.M., Wittens C.H. Conservative versus surgical treatment of venous leg ulcers: A prospective,

randomized, multicenter trial // J. Vasc. Surg. - 2006. - V. 44. - P. 563-571.

207. van Gent W.B., Wilschut E.D., Wittens C. Management of venous ulcer disease //

BMJ. - 2010. - V. 341. - P. c6045.

208. Vanscheidt W, Kresse O.H., Hach-Wunderle V. Hasler K., Scharrer I., Wokalek

H., Schöpf E. Leg ulcer patients: no decreased fibrinolytic response but white cell trapping after venous occlusion of the upper limb // Phlebology. - 1992. - V. 7. -P. 92-96.

209. Veraart J.C., Verhaegh M.E., Neumann H.A., Hulsmans R.F., Arends J.W. Adhesion molecule expression in venous leg ulcers // Vasa. - 1993. - V. 22. - P. 213-218.

210. Wahl L. Corcoran M.E., Mergenhagen S.E., Finbloom D.S. Inhibition of phospholipase activity in human monocytes by IFN-y blocks endogenous prostaglandin E2-dependent colagenase production // Immunol. - 1990. - № 144. -P. 3518-3522.

211. Ward P.A., Mulligan M.S. Strategies for in vivo blocking of adhesion molecules // New Drugs Allergy Asthma. - 1993. - V. 43 Suppl. - P. 173-186.

212. Warrd M., Kinderen D. Duplex ultrasonography-Guided foam sclerotherapy of incompetent perforator veins in a patient with bilateral venous leg ulcers // Dermatologic Surgery. - 2005. - V. 31. - P. 580-583.

213. Weiss R., Feided C., Weiss M. Vein Diagnosis and Treatment. Division: New York: McCraw-Hill Med. Publ., 2001. 350 p.

214. Weiss S.J. Tissue destruction by neutrophils // N. Engl. J. Med. - 1989. - V. 320.

- P. 365-376.

215. Werner S., Grose R. Regulation of wound healing by growth factors and cytokines

// Physiol. Rev. - 2003. - V.83. - P.835-870.

216. Whinston R.J., Hallett M.B., Lane L.F., Harding K.G. Lower limb neutrophil

oxygen radical production is increased in venous hypertension // Phlebology. -

1993. - № 8. - P. 151-154.

217.Woollett G.R., Barclay A.N., Puklavec M., Williams A.F. Molecular and antigenic

heterogeneity of the rat leukocyte-common an-tigen from thymocytes and T and B lymphocytes // Eur. J. Immunol. - 1985. - V. 15. - P. 168-175.

218. Yamada I.T., Tomita S., Mori M., Sasatomi E., Suenaga E., Itoh T. Increased mast cell infiltration in varicose veins of the lower limbs - A possible role in the development of varices. Surgery 1996. - 119: Р. 494-497.

219.Yang S.K., Eckmann L., Panja A., Kagnoff M.F. Differential and regulated expression of C-X-C, C-C, and C-chemokines by human colon epithelial cells //

Gastroenterology. - 1997. - V. 113. - P. 1214-1223.

220. Zamboni P, Cisno C, Marchetti F, Mazza P, Fogato L, Carandina S., De Palma