Резистентность слизистой оболочки пищевода у больных с эрозивной формой ГЭРБ: клинические стигмы, маркеры клеточного обновления, повреждения белков плотных контактов и подходы к коррекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Матошина Ирина Вячеславовна

• Матошина Ирина Вячеславовна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Матошина Ирина Вячеславовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о ГЭРБ: подходы к диагностике и терапии

1.1.1 Актуальность

1.1.2 Факторы риска

1.1.3 Классификация

1.1.4 Подходы к диагностике

1.1.5 Цели терапии

1.1.6 Подходы к терапии

1.2 Мукозальный барьер пищевода у больного ГЭРБ

1.2.1 Компоненты мукозального барьера в норме и у больного ГЭРБ

1.2.2 Снижение резистентности слизистой оболочки пищевода у больного ГЭРБ:

факторы риска и подходы к коррекции

ГЛАВА 2 ОРГАНИЗАЦИЯ, МЕТОДЫ И ИСХОДНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА УЧАСТНИКОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Организация исследования

2.1.1 Тип исследования

2.1.2 Включение, исключение и досрочное прекращение исследования

2.1.3 Дизайн, программы и структура исследования

2.1.4 Конфликт интересов

2.2 Методы исследования

2.2.1 Методы клинического исследования

2.2.2. Исследование качества жизни

2.2.3. Лабораторные методы исследования

2.2.4 Инструментальные методы исследования

2.3 Статистические методы исследования

2.4 Исходная характеристика участников исследования

ГЛАВА 3 КЛИНИЧЕСКИ-ЗНАЧИМЫЕ СТИГМЫ СНИЖЕНИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ПИЩЕВОДА У БОЛЬНОГО

ГЭРБ

3.1 Клинико-лабораторные маркеры формирования и прогрессирования

эрозивной формы ГЭРБ

ГЛАВА 4 НОВЫЙ ПОДХОД К КОРРЕКЦИИ СНИЖЕННОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ У БОЛЬНЫХ ЭРОЗИВНОЙ ФОРМОЙ ГЭРБ: МАРКЕРЫ КЛЕТОЧНОГО ОБНОВЛЕНИЯ И ПОВРЕЖДЕНИЯ БЕЛКОВ ПЛОТНЫХ КОНТАКТОВ

4.1 Клиническая характеристика больных, включенных в проспективное исследование

4.2 Проспективная оценка редукции клинических, эндоскопических и гистологических проявлений эрозивного эзофагита с исследованием пролиферативной активности и состояния белков плотных контактов при терапии

ИПП совместно с эзофагопротектором

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

ПРИЛОЖЕНИЕ А

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь занимает лидирующие позиции по распространенности среди заболеваний органов пищеварения, характеризуется высоким уровнем коморбидности вследствие общих факторов риска с другими хроническими неинфекционными заболеваниями, снижением качества жизни пациентов, сопоставимого с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца, а также в случае осложненного течения риском формирования пищевода Барретта и ассоциированной с ним аденокарциномой пищевода [1].

Последние десятилетия ознаменовались как значительными достижениями в диагностике и лечении ГЭРБ, так и постановкой новых задач для фундаментальной и прикладной науки. Сегодня мы работаем в реальности положений Лионского консенсуса, которым «золотым стандартом» диагностики заболевания признана манометрия высокого разрешения, не доступная к применению в широкой клинической практике, а также концепции выделения фенотипов ГЭРБ в зависимости от химического состава рефлюктата [1, 2].

В развитии заболевания признается ведущая роль в нарушения моторики верхних отделов пищеварительного тракта, при этом препаратами выбора пациентов с ГЭРБ являются ингибиторы протонной помпы, которые прежде всего снижают агрессивность рефлюктата за счет уменьшения синтеза соляной кислоты и пепсина и лишь опосредовано влияют на частоту и продолжительность патологических рефлюксов путем уменьшения объема желудочного сока [1, 3, 4]. Международными и отечественными согласительными документами для оптимизации терапии рекомендуется комбинировать ИПП с прокинетиками,

алгинатами, антацидами и новым классом средств - эзофагопротектором [1, 5]. Появление последнего класса препаратов стало шагом к решению задачи по повышению эффективности терапии больных ГЭРБ, и требует как определения когорты пациентов, для которых применение комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектора будет необходимо, так и глубокой всесторонней оценки эффективности такой терапии на уровне редукции клинических симптомов ГЭРБ, стигм рефлюкс-эзофагита на макроскопическом и ультраструктурном уровнях.

Степень разработанности темы исследования

Формирование и прогрессирование заболеваний пищеварительного тракта сегодня изучается всесторонне, в том числе и на структурном уровне. Пожалуй, к наиболее разработанным вариантам модели «от воспаления к раку» следует признать хронический гастрит (каскад P. Correa) и язвенный колит с доказательством влияния воспаления на клеточное обновление и риск развития колоректального рака [6, 7]. Структурным эквивалентом ГЭРБ является рефлюкс-эзофагит вне зависимости от формы заболевания. Даже в отсутствие макроскопически видимых изменений (неэрозивная рефлюксная болезнь) фиксируются изменения слизистой оболочки на микроскопическом уровне. Расширение межклеточных контактов признано основным патогенетическим фактором развития рефлюкс-эзофагита [8 - 11]. Вместе с тем, оценка состояния белков плотных контактов, возможной скорости восстановления их экспрессии в динамике под влиянием различных схем терапии, а также изучение пролиферативной активности слизистой оболочки пищевода в условиях рефлюкс-эзофагита, изучалась лишь в ряде исследований и представляет собой актуальную задачу для выбора оптимальной терапии больных ГЭРБ [9, 10, 12 - 14].

Таким образом, имеется необходимость углубленного изучения факторов, влияющих на резистентность слизистой оболочки пищевода, в том числе с анализом морфологического строения слизистой оболочки пищевода, оценкой межклеточных расстояний и определением уровня экспрессии белков плотных

контактов, позволяющая сформировать фенотип больного ГЭРБ, нуждающегося в обязательном назначении эзофагопротектора.

Цель исследования

Для повышения эффективности терапии больных эрозивной формой ГЭРБ изучить структурные изменения слизистой оболочки, включая белки плотных контактов и маркеры клеточного обновления во взаимосвязи с клинической характеристикой заболевания.

Задачи исследования

1. Выявить клинически-значимые стигмы снижения резистентности слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ в открытом когортном исследовании методом поперечного среза.

2. Дать характеристику структурных изменений слизистой оболочки пищевода, включая маркеры клеточного обновления, повреждения белков плотных контактов во взаимосвязи с клиническими стигмами эрозивной формы ГЭРБ.

3. Оценить резистентность слизистой оболочки пищевода у больных с эрозивной формой ГЭРБ в динамике под влиянием различных схем терапии (монотерапии ИПП и комбинированной ИПП с эзофагопротектором) во взаимосвязи с клиническими, эндоскопическими признаками заболевания и качеством жизни пациентов.

4. На основании анализа клинической характеристики и маркеров резистентности слизистой оболочки пищевода больных ГЭРБ дать рекомендации для индивидуализированного подхода к выбору комбинированной ИПП с эзофагопротектором.

Научная новизна

В представленной работе на достаточном объеме исследовательской когорты были выяснены факторы риска снижения резистентности слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ с формированием эрозивной формы заболевания.

Установлено, что мужской пол, дебют заболевания в молодом возрасте (младше 30 лет), высокий ИМТ, курение, прием ацетилсалициловой кислоты, антигипертензивной терапии, наличие ГПОД являются клинически-значимыми стигмами сниженной резистентности слизистой оболочки пищевода.

Дана всесторонняя оценка структурных изменений рефлюкс-эзофагита с оценкой как гистологических стигм рефлюкс - эзофагита, так и уровня экспрессии белков плотных контактов (клаудин - 1 и клаудин - 4), ключевого маркера пролиферации К1-67 в период обострения рефлюкс-эзофагита и в динамике под влиянием терапии. Выявленные изменения (гиперпролиферация базального слоя, расширение межклеточных контактов со снижением экспрессии белков плотных контактов (клаудин-1, клаудин-4), увеличение пролиферативной активности слизистой оболочки пищевода при ГЭРБ (высокий индекс метки К1-67) определяют снижение резистентности слизистой оболочки пищевода [8, 15].

В ходе открытого когортного рандомизированного исследования установлены преимущества комбинированной терапии ингибитором протонной помпы и эзофагопротектором в сравнении с монотерапией ингибитором протонной помпы не только для купирования клинической симптоматики ГЭРБ, повышения качества жизни пациентов, но и для редукции рефлюкс-эзофагита как на макроскопическом, так и на микроскопическом уровне.

Полученные данные по восстановлению резистентности слизистой оболочки пищевода под влиянием терапии при ГЭРБ служат подтверждением необходимости курсового лечения и дают объяснение частой встречаемости осложнений заболевания, прежде всего пищевода Барретта в условиях монотерапии антацидами в режиме «по требованию» [1, 5]. Появление нового класса средств для лечения ГЭРБ стало шагом к решению задачи повышения эффективности терапии больных ГЭРБ, однако в клинических рекомендациях нет четко установленных критериев по отбору пациентов к назначению комбинированной терапии [1, 5].

Полученные результаты исследования позволяют определить когорту пациентов, при ведении которых необходимо применение комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектора.

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы состоит в комплексной оценке структурных изменений слизистой оболочки пищевода в условиях рефлюкс-эзофагита (гистологические стигмы рефлюкс-эзофагита, уровень метки маркера пролиферации К1-67, состояние экспрессии белков плотных контактов (клаудин -1, клаудин - 4) во взаимосвязи с клиническими и эндоскопическими проявлениями заболевания, в динамике под влиянием различных схем терапии. Полученные результаты научного исследования позволяют расширить представление о механизмах формирования и прогрессирования ГЭРБ, а также служат обоснованием для выбора комбинированной терапии ингибитора и эзофагопротектора необходимой продолжительности.

Практическая значимость работы заключается в выделении когорты пациентов со снижением резистентности слизистой оболочки пищевода для повышения эффективности терапии ГЭРБ путем назначения комбинации ингибитора протонной помпы и эзофагопротектора.

Методология и методы исследования

Для достижения поставленной цели и решения задач нами было проведено открытое когортное исследование

На первом этапе для выяснения факторов снижения резистентности слизистой оболочки пищевода с формированием эрозивной формы ГЭРБ исследование было организовано как одномоментное сравнительное методом поперечного среза. Была сформирована одна поперечная исследовательская выборка из 185 больных неосложненной ГЭРБ в соответствии с критериями включения/исключения.

Критерии включения:

- мужчины и женщины в возрасте 18 -70 лет;

- наличие ГЭРБ (диагноз ставился на основании пищеводных симптомов заболевания согласно Монреальскому соглашению 2006 года) [1, 16, 17];

- для женщин детородного возраста адекватная контрацепция;

- наличие информированного согласия.

Критерии исключения:

- наличие злокачественных новообразований пищевода или желудка;

- наличие вирусного гепатита или туберкулеза;

- осложненное течение ГЭРБ;

- беременность и кормление грудью;

- почечная недостаточность;

- терминальная стадия любого заболевания;

- прием глюкокортикостероидов, цитостатиков, НПВП;

- пациенты, которые по любой причине самостоятельно не могут принимать решение об участии в исследовании или не могут соблюдать требования протокола;

- низкая комплаентность пациента (прием менее 80% рекомендованных лекарственных препаратов);

- неподписанное информированное согласие;

- прием ингибиторов ИПП в течение 14 дней до включения в исследование.

Для оценки эффективности и безопасности комбинированной терапии ИПП и эзофагопротектором у больных эрозивной ГЭРБ была сформирована выборка из 60 человек с эрозивным рефлюкс-эзофагитом со стадией С или D в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией, далее путем рандомизации методом конвертов из общей когорты были сформированы две параллельные группы [1]. В основную группу было включено 30 пациентов, которые получали зофагопротектор (медицинское изделие: гиалуроновая кислота + хондроитина сульфат на биоадгезивном носителе) в дополнении к лечению ИПП (пантопразол в

таблетках 40 мг 1 раз в день) в соответствии со следующим режимом приема: 10 мл 4 раза в день: 3 раза через час после еды, и один раз перед сном - в течение 4 недель. В группу сравнения было включено 30 пациентов, которые получали стандартную терапию пантопразолом в таблетках 40 мг 1 раз в день - в течение 4 недель.

У пациентов проводились опрос, в том числе с использованием неспецифических и специфических опросников (3-балльная шкала наличия и выраженности симптомов ГЭРБ, балльная шкала наличия и выраженности симптомов ГЭРБ Лайкерта, опросник качества жизни SF-36), осмотр, фиксировали показатели лабораторных (клиническое исследование крови, биохимическое исследование крови) и инструментальных (ЭФГДС с биопсией) исследований [18].

Эндоскопическое исследование проводилось в белом свете с применением дополнительных уточняющих методик: узкоспектральной эндоскопии (NBI), увеличительной эндоскопии (ZOOM), iScan. При наличии эрозивной формы ГЭРБ результат эндоскопического исследования оценивался по Лос-Анджелесской классификации эрозивного рефлюкс-эзофагита. В случае наличия результатов исследования выполненного раннее, но не позднее 14 дней до визита включения, повторно эндоскопическое исследование не выполнялось. У части пациентов (у 15 больных основной группы и 15 больных группы сравнения), выбранных рандомизацией методом конвертов, с установленным рефлюкс-эзофагитом стадии С или D в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией была взята биопсия из участка из края эрозивного участка (точка 1) и участка неизмененной слизистой оболочки на расстоянии два сантиметра от НПС (точка 2). Оценка биоптатов слизистой оболочки пищевода с рутинным гистологическим исследованием и оценкой экспрессии маркеров пролиферации (Ki-67) и белков плотных контактов (клаудин-1, клаудин-4). Оценка морфологических особенностей биоптатов проводилась по трехбалльной шкале определения степени выраженности признака эрозивного эзофагита, где 0 - соответствие признака нормальным значениям, 1 -признак слабо выражен, 2 - признак умеренно выражен, 3 - признак сильно выражен. Оценка экспрессии клаудинов производилась по 12-балльной шкале, где

1 балл - наименьшая степень экспрессии, 12 баллов - наибольшая. Оценка экспрессии Ki-67 производилась в процентах. Для проведения иммуногистохимической реакции парафиновые срезы наносили на адгезивных предметные стеклах с положительно заряженной поверхностью. Температурную демаскировку антигенов проводили путем нагрева на водяной бане в течение 40 минут в растворе цитрата натрия при рН=6,0. Использовали следующие антитела: клаудин-1 - поликлональные кроличьи антитела, RTU (Cell Marque, США), клаудин-4 - моноклональные (клон 3E2C1) мышиные антитела (Biocare Medical, США), рабочее разведение 1:100, маркер пролиферации Ki-67 - моноклональные (клон SP6) мышиные антитела (Cell Marque, США), рабочее разведение 1:200. В качестве системы визуализации применяли безбиотиновую систему HiDef Detection HRP Polymer System (Cell Marque, США) с последующим выявлением результатов реакции с использованием хромогенной системы DAB Substrate Kit (Cell Marque, США). Метод унифицирован.

Повторно биопсийный контроль был выполнен через 4 недели от начала терапии. Таким образом, всего было исследовано 120 эзофагобиоптатов.

Для повышения уровня доказательности полученных данных, был применен метод «ослепления», то есть ни эндоскопист, ни морфолог не были информированы о том, получает ли пациент терапию и в каком объеме проводится лечение.

Уровнем значимости установлена вероятность а менее 0.05. Для определения вида распределения применялись критерии Kolmogorov-Smirnov и Shapiro-Wilk's W test. Поскольку распределение в выборках не удовлетворяло требованиям параметрического анализа, для статистической обработки данных использовали непараметрические методы (Pearson, Mann-Whitney U test, Wilcoxon matched pairs test). Средние выборочные значения количественных признаков приведены в тексте как среднее выборочное (М) и стандартное отклонение (SE) в виде «M±SE». Статистический анализ выполнен в программном пакете Statistica 8 от Statsoft для Windows

Положения, выносимые на защиту

1. Формирование эрозивной формы ГЭРБ ассоциировано с мужским полом, дебютом заболевания в возрасте младше 30 лет, курением, наличием избыточной массы тела или ожирения, ГПОД, а также приемом антигипертензивных препаратов и ацетилсалициловой кислоты.

2. Снижение экспрессии белков плотных контактов (клаудин-1, клаудин-4) с формированием гистологических стигм рефлюкс-эзофагита и увеличением индекса пролиферации (индекс метки К1-67) характеризуют снижение резистентности слизистой оболочки пищевода и обосновывает включение эзофагопротектора для увеличения эффективности лечения.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность результатов исследования, обоснованность выводов и положений, выносимых на защиту, основывается на достаточном объеме исследовательской выборки, ее репрезентативностью, на дизайне, адекватном поставленной цели и задачам исследования, количестве проработанных литературных источников, позволяющих сформулировать рабочую гипотезу исследования, использовании современных лабораторных и инструментальных методов исследования, адекватных методов статистической обработки полученных данных.

Основные положения работы доложены на мероприятиях отечественного и международного уровней: пятой юбилейной научно-практической конференции с международным участием "Мультидисциплинарный подход в гастроэнтерологии" (г. Санкт-Петербург, 2021 г.), на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы гастроэнтерологии» (г. Омск, 2021 г.), 33-м Европейском Конгрессе патологов (в онлайн формате, 2021).

Научно-исследовательская работа проводилась в рамках гранта Президента РФ для государственной поддержки ведущих научных школ РФ 2020-2021 «Разработка технологии здоровьесбережения коморбидного больного

гастроэнтерологического профиля на основе контроля приверженности» (№ НШ-2558.2020.7).

Результаты исследования внедрены в работу кафедр ОмГМУ терапевтического профиля и терапевтическое отделение ФГБУЗ «ЗападноСибирского медицинского центра ФМБА России», клинику ОмГМУ.

По теме диссертации опубликованы 4 научных труда в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертационных работ. Одна работа опубликована в журнале, индексируемом в международных базах Scopus.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о ГЭРБ: подходы к диагностике и терапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Резистентность слизистой оболочки пищевода у больных с эрозивной формой ГЭРБ: клинические стигмы, маркеры клеточного обновления, повреждения белков плотных контактов и подходы к коррекции»

1.1.1 Актуальность

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь является одним из наиболее распространенных заболеваний в практике терапевта и гастроэнтеролога [1]. Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении заболевания, на сегодняшний день остается нерешенным ряд сложных аспектов курации пациентов: во-первых, снижение качества жизни больного ГЭРБ, обусловленное рецидивирующей симптоматикой, во-вторых, вопросы подбора эффективной терапии, поскольку на фоне приема препаратов первого выбора (ИПП) удается достичь клинической и эндоскопической ремиссии лишь в 80% случаев, в-третьих, высокая распространенность таких грозных осложнений как пищевод Барретта и ассоциированная с ним аденокарцинома пищевода [1]. В связи с этим выделение фенотипов течения ГЭРБ и разработка индивидуализированных схем ведения пациентов является приоритетным направлением в гастроэнтерологии и терапии.

В соответствии с клиническими рекомендациями Российской гастроэнтерологической ассоциации ГЭРБ определяется как хроническое рецидивирующее заболевание, которое обусловлено нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризуется регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного содержимого, что приводит к появлению клинических симптомов, ухудшающих качество жизни, и повреждению слизистой оболочки дистального отдела пищевода с развитием в

неороговевающем многослойном плоском эпителии дистрофических изменений, катарального или эрозивно-язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а в ряде случаев и цилиндроклеточной метаплазии [1].

ГЭРБ является кислотозависимым заболеванием, основополагающую роль в развитии которого играют первичные нарушения моторной функции верхних отделов пищеварительного тракта, возникновению и прогрессированию которых способствует широкий круг факторов риска [1].

1.1.2 Факторы риска.

Высокая распространенность ГЭРБ определяется широким распространением в популяции факторов риска, которые можно разделить на модифицируемые и немодифицируемые.

Наиболее важными немодифицируемыми факторами риска признаны возраст и генетическая предрасположенность. Известно, что частота заболевания ГЭРБ выше у лиц старше 50 лет [19]. Сложный генетический вклад в формирование ГЭРБ сегодня также не вызывает сомнений [20]. Мета-анализ с участием более шести тысяч человек, представленный в 2016 году, определил более 30 локусов, ответственных за предрасположенность к ГЭРБ, среди которых большая часть определяет клеточную и эпителиальную проницаемость, в том числе путем регуляции экспрессии белков плотных контактов [21]. Исследования с участием пар близнецов подтвердили существенную роль наследственных факторов в развитии ГЭРБ [22, 23]. Кроме того, более высокая распространенность ГЭРБ установлена у представителей европеоидной расы, однако первостепенную роль могут играть и особенности европейской культуры, а не генетические факторы [24].

Среди модифицируемых факторов риска наиболее значимыми следует признать ожирение или избыточную массу тела, ГПОД, курение, беременность, а также прием ряда лекарственных препаратов, оказывающих влияние на тонус нижнего пищеводного сфинктера и резистентность слизистой оболочки пищевода [19]. Избыточная масса тела и ожирение ассоциированы с более высоким риском

развития ГЭРБ, увеличением частоты и выраженности симптомов заболевания [19, 25]. Влияние избытка абдоминальной жировой ткани на развитие патологического рефлюкса многогранно и реализуется как механически, путем повышения внутрибрюшного давления с увеличением числа и продолжительности спонтанных расслаблений кардиального сфинктера, так и путем продуцирования биологически активных веществ (адипокинов) в условиях формирующейся при ожирении лептинорезистентности [26]. Адипокины, среди которых одним из ключевых является лептин, воздействуют на центры голода и насыщения в гипоталамусе, контролируя аппетит и массу тела человека [27]. Кроме того, висцеральная жировая ткань, продуцируя провоспалительные (фактор некроза опухоли-а, интерлейкины-1р, 6, 8) и противовоспалительные (интерлейкин-10) цитокины, способствует формированию хронического системного воспаления со снижением выработки факторов защиты слизистой оболочки пищевода и непосредственной активацией нервных окончаний стенки пищевода с высвобождением ряда активных веществ, в том числе гистамина, серотонина, фактора роста нервов и простагландинов, что усиливает клинические проявления заболевания [26 - 28].

ГПОД, по данным ряда исследований, выявляется более чем у половины пациентов с ГЭРБ и чаще встречается у лиц с сопутствующим ожирением или избытком массы тела [19, 25]. ГПОД способствует проксимальному смещению НПС, снижению его давления и повышению частоты спонтанных релаксация, способствуя развитию и прогрессированию ГЭРБ [29].

Курение также способствует повышению риска развития ГЭРБ и увеличению выраженности симптомов. С одной стороны, курение табачных изделий вызывает релаксацию нижнего пищеводного сфинктера и, как следствие, увеличивает частоту патологического гастро-эзофагеального рефлюкса. С другой стороны, никотин снижет объем вырабатываемой слюны, которая является одним из факторов защиты стенки пищевода, обволакивая слизистую пищевода при проглатывании и нейтрализуя имеющийся рефлюктат [19, 30, 31].

Известно, что беременность и возникновение рефлюкс-симптомов во время беременности существенно повышают риск развития ГЭРБ в дальнейшем. Кроме

того, беременные женщины чаще страдают от симптомов уже имеющейся ГЭРБ [32]. Ведущим фактором, способствующим формированию патологического рефлюкса, является изменение соотношения половых гормонов беременной женщины, среди которых ведущую роль играет повышение прогестерона, негативно влияющего на тонус нижнего пищеводного сфинктера. Механические факторы, связанные с увеличением веса и ростом внутрибрюшного давления являются второстепенными и имеют значение лишь в третьем триместре беременности [32].

Важным модифицируемым фактором риска ГЭРБ является прием ряда препаратов при терапии сопутствующих патологий, оказывающих отрицательное влияние на тонус нижнего пищеводного сфинктера и процессы репарации слизистой оболочки пищевода [19, 30, 31]. Прием бета-блокаторов, блокаторов кальциевых каналов, нитратов и антихолинергических препаратов отрицательно влияет на моторику пищеводно-желудочного перехода, способствуя формированию и усугублению патологического гастро-эзофагеального рефлюкса. Прием нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибирующих циклооксигеназу, снижает выработку простагландинов, которые играют важную роль в формировании резистентности слизистой оболочки пищевода [19, 30, 31]. Прием антиагрегантов, особенно ацетилсалициловой кислоты, и антикоагулянтов существенно повышает вероятность образования язв, кровотечения или формированием стриктуры пищевода [33]. Более того, ряд препаратов, в том числе бифосфонаты, антибиотики, препараты калия, способны повреждать слизистую оболочку пищевода и усиливать симптомы ГЭРБ с повышением риска формирования эрозивного эзофагита [31].

1.1.3 Классификация

Понятие ГЭРБ включает в себя две субкатегории, диагностируемые при проведении эндоскопии: эрозивный эзофагит и неэрозивную рефлюксную болезнь, которая характеризуется наличием симптомов, вызванных рефлюксом, и отсутствием эндоскопически определяемых эрозий слизистой оболочки пищевода

[1]. Эрозивный эзофагит, согласно Лос-Анджелесской классификации, в зависимости от площади поражения подразделяется на степени (таблица 1).

Т а б л и ц а 1 - Лос-Анджелесская классификация эрозивного эзофагита

Степень Площадь поражения слизистой оболочки

Степень А один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки размером до 5 мм, который не захватывает слизистую оболочку между складками (расположен на вершине складки)

Степень В один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки размером более 5 мм, который не захватывает слизистую оболочку между складками (расположен на вершине складки)

Степень С один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки, который распространяется на слизистую оболочку между двумя или более складками, но вовлекает менее 75 % окружности пищевода

Степень D один (или более) участок поврежденной слизистой оболочки, который вовлекает более 75 % окружности пищевода

Выделение эрозивной формы ГЭРБ имеет значение не только в связи с более длительным курсом терапии ИНН, но и в связи с наличием у таких пациентов более высокого риска формирования язвы и ассоциированного с ней стеноза пищевода, а также риска развития кровотечения из верхних отделов пищеварительного тракта, связанного с дефектом слизистой оболочки пищевода. В связи с этим вне зависимости от степени выраженности клинических симптомов пациентам необходимо пройти эндоскопическое исследование [1]. На сегодняшний день известно, что степень выраженности клинических симптомов при ГЭРБ не отражает степень поражения слизистой оболочки пищевода. Таким образом,

пациенты с эрозивным эзофагитом могут иметь симптомы малой степени выраженности, а больные с тяжелой изжогой могут вовсе не иметь эрозивных повреждений слизистой оболочки [34].

Наряду с выделением неэрозивной рефлюксной болезни и эрозивного эзофагита ГЭРБ классифицируют на неосложненную и осложненную форму заболевания. К осложнениям относят наличие язвы пищевода, кровотечения, пептическую стриктуру и пищевод Барретта [1].

1.1.4 Подходы к диагностике

Среди клинических симптомов, характерных для ГЭРБ, наиболее ярким является изжога. Более того, многие эпидемиологические исследования косвенно позволяют оценивать распространенность ГЭРБ по наличию и выраженности изжоги как ведущего клинического симптома [1]. Типичным для симптома изжоги при ГЭРБ считается усиление при погрешностях в питании, приеме алкоголя, газированных напитков, физическом напряжении, наклонах и при принятии горизонтального положения. К наиболее часто встречающимся симптомам также относят ощущение кислого вкуса во рту. Другие симптомы, такие как одинофагия и эзофагодиния, характерные для поражения пищевода, встречаются реже и требуют дополнительного анализа [1]. Кроме того, среди возможных симптомов ГЭРБ особое место занимает дисфагия, наличие которой требует изменения алгоритма обследования пациента с первостепенным проведением рентгеноскопического исследования и исключением онкологической патологии [1,

17].

Отдельно следует выделить внепищеводные проявления заболевания: кардиологическую, оториноларингологическую, пульмонологическую и стоматологическую маски ГЭРБ [1]. Следует отметить, что в соответствии с Монреальским консенсусом подходы к выявлению внепищеводных проявлений ГЭРБ сводятся к следующему: если у пациента имеются внепищеводные проявления и отсутствуют классические пищеводные симптомы ГЭРБ, вероятность наличия ГЭРБ ставится под сомнение [17]. Безусловно, наличие

внепищеводной симптоматики требует привлечения других специалистов и дообследования в целях исключения сопутствующей патологии.

Для клинициста крайне важно определить не только симптомы, но и установить факторы риска заболевания, поэтому при расспросе особое внимание уделяется выявлению факта курения, приему лекарственных препаратов, при осмотре существенное значение имеет определение индекса массы тела, оценка объема абдоминальной жировой ткани [1].

При перкуссии, пальпации и аускультации специфичные патогномоничные стигмы ГЭРБ отсутствует, однако в большинстве случаев определяется болезненные ощущения при пальпации эпигастральной области.

Все пациенты с клинической симптоматикой, характерной для ГЭРБ, должны быть направлены на эндоскопическое исследование. Целью ЭФГДС является описание макроскопических изменений слизистой оболочки пищевода, характерных для рефлюкс-эзофагита: гиперемия и рыхлость слизистой оболочки пищевода, эрозии, язвы, наличие экссудата, фибрина и признаки кровотечения [1, 17, 35]. На основании эндоскопического осмотра выделяется неэрозивная рефлюксная болезнь, если эндоскопистом не зафиксированы, либо зафиксированы минимальные структурные изменения слизистой оболочки в виде катарального эзофагита, и эрозивная форма ГЭРБ, которая, в зависимости от выраженности эрозивного процесса, ранжируется согласно Лос-Анджелесской классификации согласно площади поражения [1]. Примечательно, что лишь степени С и Э в соответствии с Лионским консенсусом являются патогномоничными признаками для ГЭРБ с высоким уровнем доказанности данных [2]. Означает ли это, что все остальные пациенты должны быть направлены на дообследование? Следует отметить, что в соответствии с современными подходами к диагностике пересмотр диагноза необходим при отсутствии полного ответа на назначенную терапию [1]. Таким образом, на сегодняшний день, золотым стандартом диагностики ГЭРБ является манометрия высокого разрешения, позволяющая оценить сократительную активность, перистальтику пищевода, функционирования верхнего и нижнего пищеводного сфинктеров, однако она назначается лишь в случаях необходимости

окончательного при наличии несоответствия клинической картине эндоскопических изменений, отсутствии ответа на проводимую терапию [36]. Эндоскопическое исследование по-прежнему является базовым в диагностическом процессе [1, 2, 17].

К дополнительным методам, которые могут быть рекомендованы пациенту с ГЭРБ, относится внутрипищеводная суточная рН-метрия и рентгенологическое исследование пищевода [1].

Внутрипищеводная суточная рН-метрия позволяет измерять кислотность среды непосредственно в пищеводе и назначается в случаях отсутствия полного ответа на назначенную терапию для верификации наличия патологического рефлюкса [37]. Мониторирование рН дает возможность установить частоту и продолжительность кислых желудочно-пищеводных рефлюксов, их взаимосвязь с симптомами и зависимость от приёма пищи, положения тела и физической нагрузки [38]. Кроме того, суточная рН-метрия может быть проведена в целях исключения функциональных заболеваний, сопровождающихся симптомами ГЭРБ при отсутствии эндоскопических и морфологических изменений слизистой оболочки пищевода [39].

Рентгенологическое исследование пищевода проводится при наличии симптома дисфагии и необходимости исключения ГПОД, диффузного эзофагоспазма или короткого пищевода. Однако исследование с барием не позволяет установить достоверную частоту и объем гастро-эзофагеального рефлюкса [40].

Взятие биопсии и гистологическое исследование биоптатов слизистой оболочки пищевода, на сегодняшний день, не является обязательным методом исследования пациента, страдающего ГЭРБ. Тем не менее при проведении ЭФГДС биопсия должна быть взята у пациентов с расхождением между клиническими и эндоскопическими данными, при рефрактерном течении ГЭРБ (отсутствие клинической и эндоскопической ремиссии в течение 1 -2 месяцев лечения стандартной дозой ИПП), атипичном течении эрозивного эзофагита, подозрении на формирование пищевода Барретта или наличии новообразований. В настоящее

время использование эндоскопии высокого разрешения (НО), узкоспектральной эндоскопии (N31) и увеличительной эндоскопии позволяет обнаружить метапластические и диспластические участки эпителия пищевода и выполнить прицельную биопсию [41 - 43].

Таким образом, ГЭРБ является многогранной патологией с обширным спектром клинических проявлений, и медицинское сообщество сегодня все больше склоняется к необходимости выделения и описания фенотипов, которые позволят подбирать индивидуализированную терапию в отдельных подгруппах пациентов с ГЭРБ. Особенно важной задачей представляется выделение групп пациентов, которые в дальнейшем могут демонстрировать более тяжелое течение заболевания и имеют наибольший риск формирования пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода, с целью подбора эффективной и безопасной терапии с минимальным перечнем необходимых медикаментозных средств.

1.1.5 Цели терапии

Согласно клиническим рекомендациям российской гастроэнтерологической ассоциации, целями терапии ГЭРБ является как купирование симптомов и повышение качества жизни, так и эпителизация эрозивных дефектов слизистой оболочки пищевода, профилактика осложнений, в том числе пищевода Барретта и аденокарциномы [1].

1.1.6 Подходы к терапии

Для всех пациентов, страдающих ГЭРБ, обязательной предпосылкой эффективной антирефлюксной терапии является коррекция образа жизни [1].

Состав рациона и частота приема пищи являются важными факторами, определяющими дальнейшее развитие ГЭРБ [44]. Так, больным рекомендуется принимать пищу 3-4 раза в сутки, избегая «перекусов» [45, 46]. Целесообразно ограничить употребление томатов, кислых фруктовых соков, жирной пищи, шоколада и кофе. Избыточное содержание жиров в пище замедляет эвакуацию содержимого желудка и снижение тонуса НПС, что увеличивает частоту рефлюкса

и ассоциировано с высоким риском развития ГЭРБ и эрозивного эзофагита [47]. Кофе и шоколад не только провоцируют заброс содержимого желудка в пищевод, но и усиливают восприимчивость слизистой оболочки нижней части пищевода к повреждающим факторам, повышая риск развития эрозивного эзофагита [44]. Рекомендуется исключить употребление большого объема пищи за два часа до сна, перед физическими нагрузками или принятием горизонтального положения [44 -46]. Больным с ГЭРБ рекомендовано снизить массу тела, при наличии индекса массы тела выше 25 кг/м2, и прекратить курение. Необходимо избегать ситуаций, способствующих повышению внутрибрюшного давления (ношение тугих поясов, корсетов и бандажей, поднятия тяжестей, наклоны туловища вперед, физические упражнения, связанные с работой мышц брюшного пресса) [48, 49]. Поднять изголовье кровати рекомендуется пациентам, с симптомами изжоги или регургитации в горизонтальном положении [48, 49]. Целесообразно обсудить со смежными специалистами необходимость приема препаратов, влияющих на тонус нижнего пищеводного сфинктера и снижающих барьерную функцию слизистой оболочки пищевода [1].

Медикаментозная терапия ГЭРБ должна быть направлена на купирование агрессивных факторов, в том числе соляной кислоты и химически активных молекул рефлюктата. Кроме того, лекарственная терапия ГЭРБ должна способствовать коррекции нарушений барьерной функции слизистой оболочки пищевода и нормализации моторики верхних отделов пищеварительного тракта [1].

Сегодня в качестве первой линии в терапии ГЭРБ выступают препараты, влияющие на уровень кислотопродукции, среди которых группа ингибиторов протонной помпы имеет первостепенное значение и должна быть назначена всем пациентам, страдающим ГЭРБ. ИПП значимо снижают агрессивность и объем желудочного содержимого [3, 4]. Препараты данной группы избирательно аккумулируются в секреторном канале париетальной клетки, блокируя водородно-калиевую аденозинтрифосфатазу (Н+/К+-АТФазу), которая участвует в заключительном этапе секреции желудочной кислоты париетальными клетками

[50]. Ингибирование фермента приводит к специфическому и длительному нарушению секреции желудочной кислоты [51]. Доза и продолжительность терапии определяется формой заболевания и наличием осложнений. Так, ИПП назначаются на 4 недели при единичных эрозиях пищевода (степень А по Лос-Анджелесской классификации), а при наличии множественных эрозий (степень ВС по Лос-Анджелесской классификации) или осложнений ГЭРБ терапия ИПП должна продолжаться не менее 8 недель. Продолжительность поддерживающей терапии составляет от 6 месяцев [1]. При наличии пищевода Барретта пациенты должны получать ИПП как меру хемопрофилактики формирования аденокарциномы длительно. На сегодняшний день установлено, что эффективность контроля симптомов ГЭРБ и скорость заживления слизистой оболочки пищевода у ИПП выше, чем у иных групп препаратов [51, 52]. Однако лишь 80% больных ГЭРБ, получающих терапию ИПП, отмечают снижение выраженности клинических проявлений. При этом в 10-40% случаев наблюдается неполный ответ на прием стандартной дозы ИПП [53]. Так, по результатам метаанализа, включающего 17 рандомизированных клинических исследований с более чем 6000 пациентами, который был опубликован в 2013 году, улучшение клинической картины наблюдается лишь у 51,4% пациентов с неэрозивной формой ГЭРБ, принимающих ИПП [53]. В систематическом обзоре, опубликованном в 2010 году и включившем 19 исследований, установлено, что у 28-32% пациентов с ГЭРБ, принимающих ИПП, сохраняется изжога и/или симптомы регургитации [54]. В то же время установлено, что качество жизни пациентов с ГЭРБ, рефрактерных к принимаемой терапии ИПП, не отличается от качества жизни пациентов, не принимающих ИПП вовсе [53, 54]. Причины рефрактерности к терапии ИПП крайне разнородны, в том числе: повышение частоты спонтанных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, низкая приверженность пациентов приему ИПП, наличие дуоденогастрального рефлюкса и нарушение структуры слизистой оболочки пищевода [55]. Достаточно часто рефрактерность к терапии ИПП может быть связана с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики данной группы препаратов. Установлено,

что при приеме ИПП достаточно частым явлением становится феномен так называемого «ночного кислотного прорыва», который выявляется в 75% случаев приема ИПП как у здоровых испытуемых, так и у пациентов с ГЭРБ. Феномен характеризуется ночным снижением внутрижелудочного рН менее 4 длительностью не менее одного часа и вызывает ночную симптоматику, существенно снижая качество жизни у таких пациентов [56]. Метаболизм ИПП зависит от генетического полиморфизма фермента СУР2С19, что также влияет на эффективность терапии этой группой препаратов. ИПП метаболизируются главным образом цитохромом Р450 с главным участием изоформы СУР2С19, в котором принято выделять метаболизаторы медленные, промежуточные, быстрые и «ультрабыстрые». При этом пациенты с быстрыми и «ультрабыстрыми» метаболизаторами СУР2С19 имеют ускоренный метаболизм ИПП, следовательно, менее выраженный антисекреторный эффект и более высокий риск рефрактерности к терапии ИПП, чем пациенты с медленными метаболизаторами [57, 58].

Стоит учесть, что соляная кислота сама по себе обладает не самым высоким повреждающим потенциалом. Наиболее выраженное деструктивное действие на эпителий оказывает желудочный сок с неконъюгированными желчными кислотами при рН 1-3, в связи с этим присутствие в рефлюктате желчи значимо повышает риск развития пищевода Барретта, дисплазии и неоплазии эпителия пищевода [59, 60]. Экспериментальные модели демонстрируют, что именно синергизм соляной кислоты, пепсина и желчных кислот обладает наибольшим повреждающим потенциалом для слизистой оболочки пищевода [61]. В то же время, желудочный сок при рН 7 без желчных кислот имеет минимальные повреждающие свойства [59]. Выявлено, что симптомы ГЭРБ в большей степени связаны с кислым компонентом рефлюкса, однако при проведении кислотосупрессивной терапии, сохраняющаяся симптоматика часто является следствием некислого рефлюкса, на который ИПП, к сожалению, не могут повлиять [61].

Таким образом, ИПП позволяют повысить внутрижелудочный уровень рН и существенно ограничить агрессивность желудочного рефлюкта. Кроме того, ИПП уменьшают объем желудочного содержимого за счет снижения секреции соляной

кислоты, тем самым положительно влияя на объем и частоту гастро-эзофагеального рефлюкса, безусловно, не являясь прокинетиками [55].

Н2-гистаминоблокаторы, также влияющие на уровень кислотопродукции, сегодня утратили лидирующие позиции в лечении кислотозависимых заболеваний и назначаются лишь в случаях непереносимости ИПП [1].

Антациды используются как дополнительная мера повышения эффективности ИПП для купирования эпизодических умеренно выраженных симптомов заболевания, особенно связанных с несоблюдением рекомендованного образа жизни в период ремиссии [1, 62].

Алгинаты создают защитный барьер на поверхности желудочного содержимого, способствуя снижению количества гастроэзофагеальных и дуоденогастроэзофагеальных рефлюксов, и должны быть рекомендован пациентам, имеющим ГПОД для нейтрализации кислотного кармана, который формируется в условиях ГЭРБ [63].

Прокинетики улучшают пищеводный клиренс, снижают количество спонтанных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера и повышают его тонус, нормализуя моторику верхних отделов пищеварительного тракта, оказывая наибольший эффект у пациентов с сопутствующей функциональной диспепсией [64]. В том числе использование прокинетиков в комбинации с ИПП оправдано при наличии дуоденогастроэзофагеального рефлюкса [65]. В качестве монотерапии без ИПП прокинетики не демонстрируют сходной эффективности как в отношении купирования клинических проявлений заболевания, так и не влияют на эпителизацию эрозивного дефекта. Следует отметить, что прием прокинетиков должен быть ограничен во времени, рекомендованная продолжительность курса терапии не должна превышать четырех недель [64, 65].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Матошина Ирина Вячеславовна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ивашкин В. Т. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, А. С. Трухманов, Т. Л. Лапина, О. А. Сторонова, О. В. Зайратьянц, О. Б. Дронова, Ю. А. Кучерявый, С. С. Пирогов, Р. Г. Сайфутдинов, Ю. П. Успенский, А. А. Шептулин, Д. Н. Андреев, Д. Е. Румянцева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2020. - Т. 30. - № 4. - С. 70-97.

2. Gyawali C. P. Modern diagnosis of GERD: the Lyon Consensus / C. P. Gyawali, P. J. Kahrilas, E. Savarino, F. Zerbib, F. Mion, A. J. P. M. Smout, M. Vaezi, D. Sifrim, M. R. Fox, M. F. Vela, R. Tutuian, J. Tack, A. J. Bredenoord, J. Pandolfino, S. Roman // Gut. - 2018. - Vol. 67. - № 7. - P. 1351-1362.

3. Akiyama J. Current and future perspectives in the management of gastroesophageal reflux disease / J. Akiyama, S. Kuribayashi, M. K. Baeg, N. de Bortoli, E. Valitova, E. V. Savarino, M. Kusano, G. Triadafilopoulos // Ann. N. Y. Acad. Sci. -2018. - Vol. 1434. - № 1. - P. 70-83.

4. Guirguis-Blake J. Medical treatments in the short-term management of reflux esophagitis / J. Guirguis-Blake // Am. Fam. Physician. - 2008. - Vol. 77. - № 5. -P. 620.

5. Hunt R. World Gastroenterology Organisation global guidelines: GERD Global Perspective on Gastroesophageal Reflux Disease / R. Hunt, D. Armstrong, P. Katelaris et al // J Clin Gastroenterol. - 2017. - Vol. 51. - № 6. - P. 467-478.

6. Матошина И. В. Резистентность слизистой оболочки пищевода у больных ГЭРБ: диалог клинициста и морфолога / И. В. Матошина, М. М. Федорин,

М. А. Ливзан, С. И. Мозговой // Эффективная фармакотерапия. - 2021. - Т. 17. - №2 4. - С. 34-39.

7. Бикбавова Г. Р. Профилактика колоректального рака у больных воспалительными заболеваниями кишечника / Г. Р. Бикбавова, М. А. Ливзан, М. М. Федорин // Фарматека. - 2021. - Т. 28. - № 7. - С. 8-14.

8. Симаненков В. И. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус / В. И. Симаненков, И. В. Маев, О. Н. Ткачева, С. А. Алексеенко, Д. Н. Андреев, Д. С. Бордин, Т. Д. Власов, Н. М. Воробьёва, В. Б. Гриневич, И. В. Губонина, М. Ю. Дробижев, Н. С. Ефремов, А. Е. Каратеев, Ю. В. Котовская, Ю. А. Кравчук, Г. Г. Кривобородов, Е. В. Кульчавеня, А. М. Лила, М. В. Маевская, Е. А. Полуэктова, Т. В. Попкова, О. А. Саблин, О. И. Соловьева, А. Н. Суворов, Г.Н. Тарасова, Д. И. Трухан, А. В. Федотова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2021. - Т. 20. - № 1. - С. 2758.

9. Blevins C. H. The Esophageal Epithelial Barrier in Health and Disease / C. H. Blevins, P. G. Iyer, M. F. Vela, D. A. Katzka // Clinical gastroenterology and hepatology: the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. - 2018. - Vol. 16. - № 5. - P. 608-617.

10. Tobey N. A. Dilated intercellular spaces and shunt permeability in nonerosive acid-damaged esophageal epithelium / N. A. Tobey, S. S. Hosseini, C. M. Argote, A. M. Dobrucali, M. S. Awayda, R. C. Orlando // Am. J. Gastroenterol. - 2004.

- Vol. 99. - № 1. - P. 13-22.

11. Li Y. W. Relationship between salivary pepsin concentration and esophageal mucosal integrity in patients with gastroesophageal reflux disease / Y. W. Li, D. Sifrim, C. Xie, M. Chen, Y. L. Xiao // J. Neurogastroenterol. Motil. - 2017. - Vol. 23. - № 4. -P. 517-525.

12. Binato M. P53 and Ki-67 overexpression in gastroesophageal reflux disease

- Barrett's esophagus and adenocarcinoma sequence / M. Binato, R. R. Gurski, R. B. Fagundes, L. Meurer, and M. I. Edelweiss // Dis. Esophagus. - 2009. - Vol. 22. - № 7. -P. 588-595.

13. Fujii T. Immunohistological study of cell cycle-related factors, oncogene expression, and cell proliferation in adenocarcinoma developed in Barrett's esophagus / T. Fujii, S. Nakagawa, M. Hanzawa, S. Sueyoshi, H. Fujita, K. Shirouzu, H. Yamana // Oncol. Rep. - 2003. - Vol. 10. - № 2. - P. 427-431.

14. Polkowski W. The value of p53 and Ki67 as markers for tumour progression in the Barrett's dysplasia-carcinoma sequence / W. Polkowski, J. J. van Lanschot, F. J. T. Kate, J. P. Baak, G. N. Tytgat, H. Obertop, W. J. Voorn, G. J. Offerhaus // Surg. Oncol. - 1995. - Vol. 4. - № 3. - P. 163-171.

15. Кононов А. В. Прижизненная патолого-анатомическая диагностика болезней органов пищеварительной системы (класс XI МКБ-10) / А. В. Кононов, С. И. Мозговой, А. Г. Шиманская. - M.: Практическая медицина. - 2018. - 191 c.

16. Ивашкин В. Т. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / В. Т. Ивашкин, И. В. Маев, А. С. Трухманов, Е. К. Баранская, О. Б. Дронова, О. В. Зайратьянц, Р. Г. Сайфутдинов, А. А. Шептулин, Т. Л. Лапина, С. С. Пирогов, Ю. А. Кучерявый, О. А. Сторонова, Д. Н. Андреев // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2017. - Т. 27. - № 4. - С. 7595.

17. Vakil N. The Montreal Definition and Classification of Gastroesophageal Reflux Disease: A Global Evidence-Based Consensus / N. Vakil, S. V. van Zanten, P. Kahrilas, J. Dent, R. Jones // Am. J. Gastroenterol. - 2006. - Vol. 101. - № 8. - P. 19001920.

18. Ware J. E. Overview of the SF-36 Health Survey and the International Quality of Life Assessment (IQOLA) Project / J. E. Ware and B. Gandek // J. Clin. Epidemiol. - 1998. - Vol. 51. - № 11. - P. 903-912.

19. Eusebi L. H. Global prevalence of, and risk factors for, gastro-oesophageal reflux symptoms: A meta-analysis / L. H. Eusebi, R. Ratnakumaran, Y. Yuan, M. Solaymani-Dodaran, F. Bazzoli, A. C. Ford // Gut. - 2018. - Vol. 67. - № 3. - P. 430440.

20. Böhmer A. C. Insights into the genetics of gastroesophageal reflux disease (GERD) and GERD-related disorders / A. C. Böhmer, J. Schumacher // Neurogastroenterol. Motil. - 2017. - Vol. 29. - № 2. - P. e13017.

21. Bonfiglio F. A meta-analysis of reflux genome-wide association studies in 6750 Northern Europeans from the general population / F. Bonfiglio, P. G. Hysi, W. Ek, V. Karhunen, N. V. Rivera, M. Männikkö, H. Nordenstedt, M. Zucchelli, F. Bresso, F. Williams, H. Tornblom, P. K. Magnusson, N. L. Pedersen, J. Ronkainen, P. T. Schmidt, M. D'Amato // Neurogastroenterol. Motil. - 2017. - Vol. 29. - № 2.

22. Cameron A. J. Gastroesophageal reflux disease in monozygotic and dizygotic twins / A. J. Cameron, J. Lagergren, C. Henriksson, O. Nyren, G. R. Locke, N. L. Pedersen // Gastroenterology. - 2002. - Vol. 122. - № 1. - P. 55-59.

23. Mohammed I. Genetic influences in gastro-oesophageal reflux disease: a twin study / I. Mohammed, L. F. Cherkas, S. A. Riley, T. D. Spector, N. J. Trudgill // Gut.

- 2003. - Vol. 52. - № 8. - P. 1085-1089.

24. Nazer D. Ethnicity and gender related differences in extended intraesophageal pH monitoring parameters in infants: a retrospective study / D. Nazer, R. Thomas, V. Tolia // BMC Pediatr. - 2005. - Vol. 18. - № 5. - P. 24.

25. El-Serag H. B. Update on the epidemiology of gastro-oesophageal reflux disease: A systematic review / H. B. El-Serag, S. Sweet, C. C. Winchester, J. Dent // Gut.

- 2014. - Vol. 63. - № 6. - P. 871-880.

26. Ливзан М. А. Особенности течения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, ассоциированной с ожирением и избыточной массой тела / М. А. Ливзан, И. В. Лаптева, Т. С. Кролевец, И. Е. Киселев // Терапевтический архив. - 2016. - T. 88. - № 2. - С. 21-27.

27. Ливзан М. А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у лиц с ожирением и лептинорезистентность / М. А. Ливзан, И. В. Лаптева, Т. С. Кролевец // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - T. 115. - № 3. -С. 11-16.

28. Федорин М. М. Синдром раздраженного кишечника у лиц с избыточной массой тела и ожирением: новый фенотип заболевания? / М. М.

Федорин, М. А. Ливзан, О. В. Гаус // Доказательная гастроэнтерология. - 2021. - T. 10. - № 2. - С. 52-60.

29. Savas N. The effect of hiatal hernia on gastroesophageal reflux disease and influence on proximal and distal esophageal reflux / N. Savas, U. Dagli, B. Sahin // Dig. Dis. Sci. - 2008. - Vol. 53. - № 9. - P. 2380-2386.

30. Eslick G. D. Gastroesophageal reflux disease (GERD): risk factors, and impact on quality of life-a population-based study / G. D. Eslick, N. J. Talley // J. Clin. Gastroenterol. - 2000. - Vol. 43. - № 2. - P. 111-117.

31. Moraes-Filho J. P. P. Comorbidities are frequent in patients with gastroesophageal reflux disease in a tertiary health care hospital / J. P. P. Moraes-Filho, T. Navarro-Rodriguez, J. N. Eisig, R. C. Barbuti, D. Chinzon, E. M. M. Quigley // Clinics (Sao Paulo). - 2009. - Vol. 64. - № 8. - P. 785-790.

32. Keller J. The spectrum and treatment of gastrointestinal disorders during pregnancy / J. Keller, D. Frederking, P. Layer // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. - 2008. - Vol. 5. - № 8. - P. 430-443.

33. Bigard M. A. Esophageal complications of non steroidal antiinflammatory drugs / M. A. Bigard, A. L. Pelletier // Gastroenterol. Clin. Biol. - 2004. - Vol. 28. - № 3. - P. 58-61.

34. Lee S. Correlation Between Symptom Severity and Health-Related Life Quality of a Population With Gastroesophageal Reflux Disease / S. Lee, T. Lee, H. Lien, Y. Peng // Gastroenterol. Res. - 2017. - Vol. 10. - № 2. - P. 78-83.

35. Katz P. O. Guidelines for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease / P. O. Katz, L. B. Gerson, M. F. Vela // Am. J. Gastroenterol. - 2013. -Vol. 108. - № 3. - P. 308-328.

36. Pandolfino E. American Gastroenterological Association medical position statement: Clinical use of esophageal manometry / E. Pandolfino, P. J. Kahrilas // Gastroenterology. - 2005. - Vol. 128. - № 1. - P. 207-208.

37. Hirano I. ACG practice guidelines: Esophageal reflux testing / I. Hirano, J. E. Richter, Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology.

ACG practice guidelines: esophageal reflux testing // Am. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102. - № 3. - P. 668-685.

38. Трухманов А. С. Клиническое значение 24-часовой рН-метрии в диагностике и оценке эффективности лекарственных препаратов у больных с заболеваниями пищевода и желудка / А. С. Трухманов, О. А. Сторонова, В. Т. Ивашкин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - T. 26. - № 6. - С. 55-68.

39. Aziz Q. Esophageal disorders / Q. Aziz, R. Fass, C. P. Gyawali, H. Miwa, J. E. Pandolfino, F. Zerbib // Gastroenterology. - 2016. - Vol. 150. - № 6. - P. 1368-1369.

40. Saleh C. M. G. The diagnosis of gastro-esophageal reflux disease cannot be made with barium esophagograms / C. M. G. Saleh, A. J. P. M. Smout, A. J. Bredenoord // Neurogastroenterol. Motil. - 2015. - Vol. 27. - № 2. - P. 195-200.

41. Hoffman A. High-definition endoscopy with i-Scan and Lugol's solution for more precise detection of mucosal breaks in patients with reflux symptoms / A. Hoffman, N. Basting, M. Goetz, A. Tresch, J. Mudter, S. Biesterfeld, P. R. Galle, M. F. Neurath, R. Kiesslich // Endoscopy. - 2009. - Vol. 41. - № 2. - P. 107-112.

42. Sharma P. A Feasibility Trial of Narrow Band Imaging Endoscopy in Patients With Gastroesophageal Reflux Disease / P. Sharma, S. Wani, A. Bansal, S. Hall, S. Puli, S. Mathur, A. Rastogi // Gastroenterology. - 2007. - Vol. 133. - № 2. - P. 454464.

43. Swager A. Diagnosis by endoscopy and advanced imaging / A. Swager, W. L. Curvers, J. J. Bergman // Best Practice and Research: Clinical Gastroenterology. -2015. - Vol. 29. - № 1. - P. 97-111.

44. Surdea-Blaga T. Food and Gastroesophageal Reflux Disease / T. Surdea-Blaga, D. E. Negrutiu, M. Palage, D. L. Dumitrascu // Curr. Med. Chem. - 2019. - Vol. 26. - № 19. - P. 3497-3511.

45. Jarosz M. Risk factors for gastroesophageal reflux disease: the role of diet / M. Jarosz, A. Taraszewska // Prz. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 9. - № 5. - P. 297-301.

46. Singh M. Weight loss can lead to resolution of gastroesophageal reflux disease symptoms: A prospective intervention trial / M. Singh, J. Lee, N. Gupta, S.

Gaddam, B. K. Smith, S. B. Wani, D. K. Sullivan, A. Rastogi, A. Bansal, J. E. Donnelly, P. Sharma // Obesity. - 2013. - Vol. 21. - № 2. - P. 284-290.

47. El-Serag H. B. Dietary intake and the risk of gastro-oesophageal reflux disease: a cross sectional study in volunteers / H. B. El-Serag, J. A. Satia, L. Rabeneck // Gut. - 2005. - Vol. 54. - № 1. - P. 11-17.

48. Piesman M. Nocturnal Reflux Episodes Following the Administration of a Standardized Meal. Does Timing Matter? / M. Piesman, I. Hwang, C. Maydonovitch, R. K. H. Wong // Am. J. Gastroenterol. - 2007. - Vol. 102. - № 10. - P. 2128-2134.

49. Жилина А. А. Эпидемиология гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Современное состояние проблемы / А. А. Жилина, Н. В. Ларева, Е. В. Лузина, Е. А. Томина, Е. Б. Жигжитова, Е. Е. Устинова // Сибирское медицинское обозрение. - 2019. - № 3. - С. 5-9.

50. Wolfe M. M. Acid suppression: Optimizing therapy for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux disease, and stress-related erosive syndrome/ M. M. Wolfe, G. Sachs // Gastroenterology. - 2000. - Vol. 118. - № 2. - P. 9-31.

51. Shin J. M. Chemistry of covalent inhibition of the gastric (H+, K +)-ATPase by proton pump inhibitors / J. M. Shin, Y. M. Cho, G. Sachs // J. Am. Chem. Soc. - 2004.

- Vol. 126. - № 25. - P. 7800-7811.

52. Kastelein F. Proton pump inhibitors reduce the risk of neoplastic progression in patients with barrett's esophagus / F. Kastelein, M. C. W. Spaander, E. W. Steyerberg, K. Biermann, V. E. Valkhoff, E. J. Kuipers, M. J. Bruno, ProBar Study Group // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2013. - Vol. 11. - № 4. - P. 382-388.

53. Zhang J. X. Proton pump inhibitor for non-erosive reflux disease: A metaanalysis / J. X. Zhang, M. Y. Ji, J. Song, H. B. Lei, S. Qiu, J. Wang, M. H. Ai, J. Wang, X. G. Lv, Z. R. Yang, W. G. Dong // World J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 19. - № 45.

- P. 8408-8419.

54. El-Serag H. Systematic review: Persistent reflux symptoms on proton pump inhibitor therapy in primary care and community studies / H. El-Serag, A. Becher, R. Jones // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2010. - Vol. 32. - № 6. - P. 720-737.

55. Маев И. В. Современные достижения в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: фокус на эзофагопротекцию / И. В. Маев, Д. Н. Андреев, Ю. А. Кучерявый // Терапевтический архив. - 2019. - T. 91. - № 8. - С. 4-11.

56. Krznaric Z. Pharmaceutical principles of acid inhibitors: Unmet needs / Z. Krznaric, D. Ljubas Kelecic, N. Rustemovic, D. Vranesic Bender, R. Ostojic, P. Markos, C. Scarpignato // Dig. Dis. - 2011. - Vol. 29. - № 5. - P. 469-475.

57. Ichikawa H. Rapid metabolizer genotype of CYP2C19 is a risk factor of being refractory to proton pump inhibitor therapy for reflux esophagitis/ H. Ichikawa, M. Sugimoto, K. Sugimoto, A. Andoh, T. Furuta // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2016. - Vol. 31. - № 4. - P. 716-726.

58. Samer C. F. Applications of CYP450 Testing in the Clinical Setting / C. F. Samer, K. I. Lorenzini, V. Rollason, Y. Daali, J. A. Desmeules // Mol Diagn Ther. - 2013.

- Vol. 17. - № 3. - P. 165-184.

59. Hopwood D. Effects of bile acids and hydrogen ion on the fine structure of oesophageal epithelium / D. Hopwood, M. C. Bateson, G. Milne, I. A. D. Bouchier // Gut.

- 1981. - Vol. 22. - № 4. - P. 306-311.

60. Dixon M. F. Bile reflux gastritis and Barrett's oesophagus: Further evidence of a role for duodenogastro-oesophageal reflux? / M. F. Dixon, P. M. Neville, N. P. Mapstone, P. Moayyedi, A. T. R. Axon // Gut. - 2001. - Vol. 49. - № 3. - P. 359-363.

61. Tack J. Review article: Role of pepsin and bile in gastro-oesophageal reflux disease / J. Tack // Aliment. Pharmacol. Ther. Suppl. - 2005. - Vol. 22. - № 1. - P. 4854.

62. Sulz M. C. Comparison of Two Antacid Preparations on Intragastric Acidity

- A Two-Centre Open Randomised Cross-Over Placebo-Controlled Trial / M. C. Sulz, M. Manz, P. Grob, R. Meier, J. Drewe, C. Beglinger // Digestion. - 2007. - Vol. 75. - № 2-3. - P. 69-73.

63. Kwiatek M. A. An alginate-antacid formulation (Gaviscon Double Action Liquid) can eliminate or displace the postprandial «acid pocket» in symptomatic GERD patients / M. A. Kwiatek, S. Roman, A. Fareeduddin, J. E. Pandolfino, P. J. Kahrilas // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2011. - Vol. 34. - № 1. - P. 59-66.

64. Шептулин А. А. Современные возможности применения прокинетиков в лечении больных с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / А. А. Шептулин, А. А. Курбатова, С. А. Баранов // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2018. - T. 28. - № 61. - С. 71-77.

65. Tack J. Review article: The role of bile and pepsin in the pathophysiology and treatment of gastro-oesophageal reflux disease / J. Tack // Alimentary Pharmacology and Therapeutics. - 2006. - Vol. 24. - № 21. - P. 10-16.

66. Эмбутниекс Ю. В. Новый подход к лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни: защита слизистой оболочки пищевода / Ю. В. Эмбутниекс, Э. Р. Валитова, Д. С. Бордин // Эффективная фармакотерапия. - 2019. - T. 15. - № 18. - С. 16-22.

67. Savarino E. Drugs for improving esophageal mucosa defense: Where are we now and where are we going? / E. Savarino, P. Zentilin, E. Marabotto, G. Pellegatta, C. Coppo, M. Brunacci, P. Dulbecco, V. Savarino // Annals of Gastroenterology. - 2017. -Vol. 30. - № 6. - P. 585-59.

68. Gaffney J. Therapeutic applications of hyaluronan / J. Gaffney, S. Matou-Nasri, M. Grau-Olivares, M. Slevin // Mol. Biosyst. - 2010. - Vol. 6. - № 3. - P. 437443.

69. Volpi N. Role, Metabolism, Chemical Modifications and Applications of Hyaluronan / N. Volpi, J. Schiller, R. Stern, L. Soltes // Curr. Med. Chem. - 2009. - Vol. 16. - № 14. - P. 1718-1745.

70. Kim Y. Hyaluronan 35 kDa treatment protects mice from Citrobacter rodentium infection and induces epithelial tight junction protein ZO-1 in vivo / Y. Kim, S. P. Kessler, D. R. Obery, C. R. Homer, C. McDonald, C. A. de la Motte // Matrix Biol.

- 2017. - №. 62. - P. 1728-1739.

71. Lauder R. M. Chondroitin sulphate: A complex molecule with potential impacts on a wide range of biological systems / R. M. Lauder // Complement. Ther. Med.

- 2009. - Vol. 17. - № 1. - P. 56-62.

72. Volpi N. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulphate: New functions from an old natural macromolecule / N. Volpi // Inflammopharmacology. - 2011. - Vol. 19. - № 6. - P. 299-306.

73. Du Souich P. Immunomodulatory and anti-inflammatory effects of chondroitin sulphate / P. Du Souich, A. G. García, J. Vergés, E. Montell // J. Cell. Mol. Med. - 2009. - Vol. 13. - № 8. - P. 1451-1463.

74. Devi D. R. Poloxamer: A novel functional molecule for drug delivery and gene therapy / D. R. Devi, P. Sandhya, B. N. V. Hari // J. Pharm. Sci. Res. - 2013. - Vol. 5 - № 8. - P. 159-165.

75. Palmieri B. Preliminary clinical experience with a new natural compound in the treatment of oesophagitis and gastritis: Symptomatic effect / B. Palmieri, D. Corbascio, S. Capone, D. Lodi // Trends Med. - 2009. - Vol. 9. - № 4. - P. 219-225.

76. Palmieri B. Fixed combination of hyaluronic acid and chondroitin-sulphate oral formulation in a randomized double blind, placebo controlled study for the treatment of symptoms in patients with non-erosive gastroesophageal reflux / B. Palmieri, A. Merighi, D. Corbascio, V. Rottigni, G. Fistetto, A. Esposito // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2013. - Vol. 17. - № 24. - P. 3272-3278.

77. Savarino V. Randomised clinical trial: mucosal protection combined with acid suppression in the treatment of non-erosive reflux disease - efficacy of Esoxx, a hyaluronic acid-chondroitin sulphate based bioadhesive formulation / V. Savarino, F. Pace, C. Scarpignato, Esoxx Study Group // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2017. - Vol. 45. - № 5. - P. 631-642.

78. Сторонова О. А. Роль защитных факторов слизистой оболочки пищевода в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни / О. А. Сторонова, А. С. Трухманов, В. Т. Ивашкин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2014. - № 5. - С. 37-42.

79. Günther C. Esophageal epithelial resistance / C. Günther, H. Neumann, M. Vieth // Dig. Dis. - 2014. - Vol. 32. - № 1-2. - P. 6-10.

80. Di Pilato V. The esophageal microbiota in health and disease / V. Di Pilato,

G. Freschi, M. N. Ringressi, L. Pallecchi, G. M. Rossolini, P. Bechi // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2016. - Vol. 1381. - № 1. - P. 21-33.

81. Dewhirst F. E. The human oral microbiome / F. E. Dewhirst, T. Chen, J. Izard, B. J. Paster, A. C. Tanner, W. H. Yu, A. Lakshmanan, W. G. Wade // J. Bacteriol.

- 2010. - Vol. 192. - № 19. - P. 5002-5017.

82. Wade W. G. The oral microbiome in health and disease / W. G. Wade // Pharmacol. Res. - 2013. - Vol. 69. - № 1. - P. 137-143.

83. Orlando R. C. Oesophageal mucosal resistance / R. C. Orlando // Aliment. Pharmacol. Ther. - 1998. - Vol. 12. - № 3. - P. 191-197.

84. Zhao X. Tight junctions and their regulation by non-coding RNAs / X. Zhao,

H. Zeng, L. Lei, X. Tong, L. Yang, Y. Yang, S. Li, Y. Zhou, L. Luo, J. Huang, R. Xiao, J. Chen, Q. Zeng // Int. J. Biol. Sci. - 2021. - Vol. 17. - № 3. - P. 712-727.

85. Oshima T. Gastrointestinal mucosal barrier function and diseases / T. Oshima, H. Miwa // J. Gastroenterol. - 2016. - Vol. 51. - № 8. - P. 768-778.

86. Bass B. L. H+ back diffusion interferes with intrinsic reactive regulation of esophageal mucosal blood flow / B. L. Bass, E. J. Schweitzer, J. W. Harmon // Surgery.

- 1984. - Vol. 96. - № 2. - P. 404-413.

87. Souza R. F. Gastroesophageal Reflux Might Cause Esophagitis Through a Cytokine-Mediated Mechanism Rather Than Caustic Acid Injury / R. F. Souza, X. Huo, V. Mittal, C. M. Schuler, S. W. Carmack, H. Y. Zhang, X. Zhang, C. Yu, K. Hormi-Carver, R. M. Genta, S. J.Spechler. // Gastroenterology. - 2009. - Vol. 137. - № 5. - P. 1776-1784.

88. Rieder F. Inflammatory mediators in gastroesophageal reflux disease: Impact on esophageal motility, fibrosis, and carcinogenesis / F. Rieder, P. Biancani, K. Harnett, L. Yerian, G. W. Falk // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. - 2010. -Vol. 298. - № 5. - P. 571-581.

89. Ohshima H. Chemical basis of inflammation-induced carcinogenesis / H. Ohshima, M. Tatemichi, T. Sawa //Arch. Biochem. Biophys. - 2003. - Vol. 417. - № 1.

- P. 3-11.

90. Reid B. J. Barrett's oesophagus and oesophageal adenocarcinoma: Time for a new synthesis / B. J. Reid, X. Li, P. C. Galipeau, T. L. Vaughan // Nature Reviews Cancer. - 2010. - Vol. 10. - № 2. - P. 87-101.

91. Jankowski J. Recent advances in understanding and preventing oesophageal cancer / J. Jankowski, J. Franklin // F1000Research. - 2020. - Vol. 9. - № 9. - P. 1-9.

92. Binato M. Immunohistochemical Overexpression of the p53 Protein and Ki-67 (MIB-1) Antigen in Patients With GERD and Chronic Esophagitis / M. Binato, R. Fagundes, R. Gurski, L. Meurer, M. I. Edelweiss // Appl. Immunohistochem. Mol. Morphol. - 2010. - Vol. 18. - № 3. - P. 236-243.

93. Sun X. Ki-67 Contributes to Normal Cell Cycle Progression and Inactive X Heterochromatin in p21 Checkpoint-Proficient Human Cells / X. Sun, A. Bizhanova, T. D. Matheson, J. Yu, L. J. Zhu, P. D. Kaufman // Mol. Cell. Biol. - 2017. - Vol. 37. - № 17. - P. e00569-16.

94. Sobecki M. The cell proliferation antigen Ki-67 organises heterochromatin / M. Sobecki, K. Mrouj, A. Camasses, N.Parisis, E. Nicolas, D. Llères, F. Gerbe, S. Prieto, L. Krasinska, A. David, M. Eguren , M. C. Birling, S. Urbach, S. Hem, J. Déjardin, M. Malumbres, P. Jay, V. Dulic, D. Lj. Lafontaine, R. Feil, D. Fisher // Elife. - 2016. - Vol. 7. - № 5. - P. e13722.

95. Kimos M. C. Esophagin and proliferating cell nuclear antigen (PCNA) are biomarkers of human esophageal neoplastic progression / M. C. Kimos, S. Wang, A. Borkowski, G. Y. Yang, C. S. Yang, K. Perry, A. Olaru, E. Deacu, A. Sterian, J. Cottrell, J. Papadimitriou, L. Sisodia, F. M. Selaru, Y. Mori, Y. Xu, J. Yin, J. M. Abraham, S. J. Meltzer // Int. J. Cancer. - 2004. - Vol. 111. - № 3. - P. 415-417.

96. Hashimoto N. Expression of COX2 and p53 in Rat Esophageal Cancer Induced by Reflux of Duodenal Contents / N. Hashimoto // ISRN Gastroenterol. - 2012. - Vol. 2012. P. 914824.

97. Sakurai S. Structural basis for recruitment of human flap endonuclease 1 to PCNA / S. Sakurai, K. Kitano, H. Yamaguchi, K. Hamada, K. Okada, K. Fukuda, M. Uchida, E. Ohtsuka, H. Morioka, T. Hakoshima // EMBO J. - 2005. - Vol. 24. - № 4. -P. 683-693.

98. Clemons N. J. Signaling pathways in the molecular pathogenesis of adenocarcinomas of the esophagus and gastroesophageal junction / N. J. Clemons, W. A. Phillips, R. V. Lord // Cancer Biology and Therapy. - 2013. - Vol. 14. - № 9. - P. 782795.

99. Kaz A. M. Bass Genetic and Epigenetic Alterations in Barrett's Esophagus and Esophageal Adenocarcinoma / A. M. Kaz, W. M. Grady, M. D. Stachler, A. J. Bass // Gastroenterol. Clin. North Am. - 2015. - Vol. 44. - № 2. - P. 473-489.

100. Feber A. MicroRNA expression profiles of esophageal cancer / A. Feber, L. Xi, J. D. Luketich, A. Pennathur, R. J. Landreneau, M. Wu, S. J. Swanson, T. E. Godfrey, V. R. Litle // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2007. - Vol. 135. - № 2. - P. 255-260.

101. Grady W. M. Molecular Evolution of Metaplasia to Adenocarcinoma in the Esophagus / W. M. Grady, M. Yu // Dig. Dis. Sci. - 2018. - Vol. 63. - № 8. - P. 20592069.

102. Duits L. C. A biomarker panel predicts progression of Barrett's esophagus to esophageal adenocarcinoma / L. C. Duits, P. Lao-Sirieix, W. A. Wolf, M. O'Donovan, N. Galeano-Dalmau, S. L. Meijer, G. J. A. Offerhaus, J. Redman, J. Crawte, S. Zeki, R. E. Pouw, A. Chak, N. J. Shaheen, J. J. G. H. M. Bergman , R. C. Fitzgerald // Dis. Esophagus. - 2019. - Vol. 32. - № 1. - P. doy102

103. Murata A. P53 immunohistochemical expression and patient prognosis in esophageal squamous cell carcinoma / A. Murata, Y. Baba, M. Watanabe, H. Shigaki, K. Miyake, R. Karashima, Y. Imamura, S. Ida, T. Ishimoto, S. Iwagami, Y. Sakamoto, Y. Miyamoto, N. Yoshida, H. Baba // Med. Oncol. - 2013. - Vol. 30. - № 4. - P. 728.

104. Madani K. Prognostic value of p53 mutations in oesophageal adenocarcinoma: final results of a 15-year prospective study / K. Madani, R. Zhao, H. J. Lim, A. G. Casson // Eur. J. Cardio-thoracic Surg. - 2010. - Vol. 37. - № 6. - P. 14271432.

105. Wang L. Prognostic significance of p53 expression in patients with esophageal cancer: A meta-analysis / L. Wang, X. Yu, J. Li, Z. Zhang, J. Hou, F. Li // BMC Cancer. - 2016. - Vol. 16. - № 1. - P. 1-10.

106. Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2020. / Ж. Д. Кобалава, А. О. Конради, С. В. Недогода, Е. В. Шляхто, Г. П. Арутюнов, Е. И. Баранова, О. Л. Барбараш, С. А. Бойцов, Т. В. Вавилова, С. В. Виллевальде, А. С. Галявич, М. Г. Глезер, Е. Н. Гринева, Ю. И. Гринштейн, О. М. Драпкина, Ю. В. Жернакова, Н. Э. Звартау, О. А. Кисляк, Н. А. Козиолова, Е. Д. Космачева, Ю. В. Котовская, Р. А. Либис, Ю. М. Лопатин, Д. В. Небиеридзе, А. О. Недошивин, О. Д. Остроумова, Е. В. Ощепкова, Л. Г. Ратова, В. В. Скибицкий, О. Н. Ткачева, И. Е. Чазова, А. И. Чесникова, Г. А. Чумакова, С. А. Шальнова, М. В. Шестакова, С. С. Якушин, С. Н. Янишевский // Российский кардиологический журнал. - 2020. - T. 25. - № 3. - С. 3786.

107. Бунова С. С. Эффективная антигипертензивная терапия: фокус на управление приверженностью / С. С. Бунова, Н. И. Жернакова, М. М. Федорин, Ю. П. Скирденко, О. А. Осипова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2020. - T. 19. - № 5. - С. 2663.

108. Petruzzelli M. Intestinal mucosal damage caused by non-steroidal antiinflammatory drugs: Role of bile salts / M. Petruzzelli, M. Vacca, A. Moschetta, R. C. Sasso, G. Palasciano, K. J. van Erpecum, P. Portincasa // Clin. Biochem. - 2007. - Vol. 40. - № 8. - P. 503-510.

109. Mitchell J. A. Selectivity of nonsteroidal antiinflammatory drugs as inhibitors of constitutive and inducible cyclooxygenase / J. A. Mitchell, P. Akarasereenont, C. Thiemermann, R. J. Flower, J. R. Vane // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. - 1993. - Vol. 90. - № 24. - P. 11693-7.

110. Tutuian R. Adverse effects of drugs on the esophagus / R. Tutuian // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. - 1993. - Vol. 24. - № 2. - P. 91-97.

111. Arakawa T. 15th anniversary of rebamipide: looking ahead to the new mechanisms and new applications / T. Arakawa, K. Higuchi, Y. Fujiwara, T. Watanabe, K. Tominaga, E. Sasaki, N. Oshitani, T. Yoshikawa, A. S. Tarnawski // Dig. Dis. Sci. -2005. - Vol. 50 - № 1. - P. S3-S11.

112. Yoshida N. Management of Recurrence of Symptoms of Gastroesophageal Reflux Disease: Synergistic Effect of Rebamipide with 15 mg Lansoprazole / N. Yoshida,

K. Kamada, N. Tomatsuri, T. Suzuki, T. Takagi, H. Ichikawa, T. Yoshikawa // Dig. Dis. Sci. - 2010. - Vol. 55. - № 12. - P. 3393-3398.

113. Hong S. J. The Benefits of Combination Therapy with Esomeprazole and Rebamipide in Symptom Improvement in Reflux Esophagitis: An International Multicenter Study / S. J. Hong, S. H. Park, J. S. Moon, W. G. Shin, J. G. Kim, Y. C. Lee, D. H. Lee, J. Y. Jang, J. J. Kim, H. L. Lee, S. W. Lee, Y. Hwangbo, J. Xu, B. Wang, Z. Xue, F. Liu, Y. Yuan, S. Leelakusolvong, F. Dy // Gut Liver. - 2016. - Vol. 10. - № 6. -P. 910-916.

114. Матошина И. В. Клинически значимые стигмы выраженности ГЭРБ и диссоциация со степенью повреждения слизистой пищевода - обязательность эзофагопротекции? / И. В. Матошина, М. А. Ливзан, М. М. Федорин, И. В. Лаптева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2021. - Т. 6. - № 190. -С. 5-11.

115. Gilliver S. 5a-Dihydrotestosterone (DHT) retards wound closure by inhibiting re-epithelialization / S. Gilliver, J. Ruckshanthi, M. Hardman, L. Zeef, G. Ashcroft // J. Pathol. - 2009. - Vol. 217. - № 1. - P. 73-82.

116. Cook M. B. Association Between Circulating Levels of Sex Steroid Hormones and Barrett's Esophagus in Men: A Case-Control Analysis / M. B. Cook, S. N. Wood, B. D. Cash, P. Young, R. D. Acosta, R. T. Falk, R. M. Pfeiffer, N. Hu, H. Su, L. Wang, C. Wang, B. Gherman, C. Giffen, C. Dykes, V. Turcotte, P. Caron, C. Guillemette, S. M. Dawsey, C. C. Abnet, P. L. Hyland, P. R. Taylor // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2015. - Vol. 13 - № 4. - P. 673-682.

117. Pergola C. ERK-mediated regulation of leukotriene biosynthesis by androgens: A molecular basis for gender differences in inflammation and asthma / C. Pergola, G. Dodt, A. Rossi, E. Neunhoeffer, B. Lawrenz, H. Northoff, B. Samuelsson, O. Rädmark, L. Sautebin, O. Werz // Proc. Natl. Acad. Sci. - 2008. - Vol. 105. - № 50. - P. 19881-19886.

118. Schmidt М. "Inflammation and Sex Hormone Metabolism / M. Schmidt, H. Naumann, C. Weidler, M. Schellenberg, S. Anders, R. H. Straub // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2006. - Vol. 1069. - № 1. - P. 236-246.

119. Thrift A. P. Age at Onset of GERD Symptoms Predicts Risk of Barrett's Esophagus / A. P. Thrift, J. R. Kramer, Z. Qureshi, P. A. Richardson, H. B. El-Serag //Am. J. Gastroenterol. - 2013. - Vol. 108. - № 6. - P. 915-922.

120. Chandar A. K. Role of Obesity in the Pathogenesis and Progression of Barrett's Esophagus / A. K. Chandar, P. G. Iyer // Gastroenterol. Clin. North Am. - 2015.

- Vol. 44. - № 2. - P. 249-264.

121. Ohashi S. Visceral fat obesity is the key risk factor for the development of reflux erosive esophagitis in 40-69-years subjects / S. Ohashi, T. Maruno, K. Fukuyama, O. Kikuchi, T. Sunami, Y. Kondo, S. Imai, A. Matsushima, K. Suzuki, F. Usui, M. Yakami, A. Yamada, H. Isoda, S. Matsumoto, H. Seno, M. Muto, M. Inoue // Esophagus.

- 2021. - Vol. 18. - № 4. - P. 889-899.

122. Avidan B. No association between gallstones and gastroesophageal reflux disease / B. Avidan //Am. J. Gastroenterol. - 2001. - Vol. 96. - № 10. - P. 2858-2862.

123. Матошина И. В. Эффективность комбинированной терапии больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью / И. В. Матошина, М. А. Ливзан, М. М. Федорин, И. В. Лаптева // РМЖ. Медицинское обозрение. -2021. -Т. 5. № 6. - С. 366-372.

124. Драпкина О. М. Болезни органов пищеварения в условиях пандемии новой коронавирусной инфекции (COVID-19) / О. М. Драпкина, И. В. Маев, И. Г. Бакулин, Е. Л. Никонов, В. П. Чуланов, Е. А. Белоусова, А. В. Веселов, С. А. Сайганов, В. И. Симаненков, Н. В. Бакулина, Е. Б. Авалуева, И. А. Оганезова, М. И. Скалинская, Е. В. Сказываева, С. В. Кашин, Р. О. Куваев // Профилактическая медицина. - 2021. - T. 25. - № 5. - С. 4.

125. Ливзан М. А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: особенности течения у лиц с метаболическим синдромом / М. А. Ливзан, И. В. Лаптева, Е. А. Лялюкова // Медицинский Совет. - 2014. - № 13. - С. 10-13.

СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

Таблицы

1. Таблица 1 - Лос-Анджелесская классификация эрозивного эзофагита........18

2. Таблица 2 - Программа проспективного исследования...........................48

3. Таблица 3 - Распределение участников исследования по возрасту.............61

4. Таблица 4 - Распределение больных эрозивным эзофагитом по возрасту.....78

5. Таблица 5 - Показатели качества жизни в общей когорте до начала лечения..............................................................................................80

6. Таблица 6 - Выраженность симптомов эрозивного эзофагита по шкале Лайкерта в основной группе и группе сравнения до начала лечения...................86

7. Таблица 7 - Стадии эрозивного эзофагита в соответствии с Лос-Анджелесской классификацией в группах до начала лечения...........................88

8. Таблица 8 - Выраженность гистологических признаков эрозивного эзофагита с использованием окраски гематоксилином и эозином в группах до начала лечения.............................................................................................89

9. Таблица 9 - Выраженность экспрессии К1-67 в группах до начала лечения.. .90

10. Таблица 10 - Выраженность экспрессии белков плотных контактов в группах до начала лечения.................................................................................90

11. Таблица 11 - Выраженность симптомов ГЭРБ в исследовательской когорте до начала лечения и через 4 недели терапии...............................................91

12. Таблица 12 - Встречаемость симптомов ГЭРБ в исследовательской когорте до начала лечения и через 4 недели терапии................................................92

13. Таблица 13 - Выраженность симптомов ГЭРБ в основной группе до начала лечения и через 4 недели терапии.............................................................93

14. Таблица 14 - Встречаемость симптомов ГЭРБ в основной группе до начала лечения и через 4 недели терапии.............................................................93

15. Таблица 15 - Выраженность симптомов ГЭРБ в группе сравнения до начала лечения и через 4 недели терапии............................................................94

16. Таблица 16 - Встречаемость симптомов ГЭРБ в группе сравнения до начала лечения и через 4 недели терапии.............................................................95

17. Таблица 17 - Выраженность симптомов ГЭРБ в группах через 4 недели терапии.............................................................................................96

18. Таблица 18 - Встречаемость симптомов ГЭРБ в группах через 4 недели терапии.............................................................................................97

19. Таблица 19 - Качество жизни больных в исследовательской когорте до начала лечения и через 4 недели терапии....................................................97

20. Таблица 20 - Показатели качества жизни больных эрозивным эзофагитом в основной группе при оценке с помощью опросника SF-36 до начала лечения и после 4 недель от начала терапии.............................................................98

21. Таблица 21 - Показатели качества жизни больных эрозивным эзофагитом в группе сравнения до начала лечения и после 4 недель от начала терапии...........101

22. Таблица 22 - Прирост качества жизни больных эрозивным эзофагитом в группах за 4 недели от начала терапии......................................................102

23. Таблица 23 - Случаи достижения эндоскопической ремиссии и уменьшения стадии рефлюкс-эзофагита до стадии А-В в основной группе и группах сравнения после 4 недель терапии.........................................................................104

24. Таблица 24 - Выраженность гистологических изменений в исследовательской когорте до начала лечения и через 4 недели терапии.............104

25. Таблица 25 - Выраженность гистологических изменений в основной группе до начала лечения и через 4 недели терапии............................................................106

26. Таблица 26 - Выраженность гистологических изменений в группе сравнения до начала лечения и через 4 недели терапии............................................................108

27. Таблица 27 - Выраженность гистологических изменений в группах через 4 недели терапии...................................................................................110

28. Таблица 28 - Выраженность экспрессии маркера пролиферации Ki-67 в исследовательской когорте до начала лечения и через 4 недели терапии............111

29. Таблица 29 - Выраженность экспрессии маркера пролиферации Ki-67 в основной группе до начала лечения и через 4 недели терапии.........................111

30. Таблица 30 - Выраженность экспрессии маркера пролиферации Ki-67 в группе сравнения до начала лечения и через 4 недели терапии........................112

31. Таблица 31 - Уровень экспрессии белков плотных контактов в общей когорте до начала лечения и через 4 недели терапии...............................................115

32. Таблица 32 - Уровень экспрессии белков плотных контактов в основной группе до начала лечения и через 4 недели терапии......................................115

33. Уровень экспрессии белков плотных контактов в группе сравнения до начала лечения и через 4 недели терапии............................................................116

Рисунки

34. Рисунок 1 - Структура межклеточных плотных контактов эпителиальных

тканей...............................................................................................32

35. Рисунок 2 - Повышение проницаемости плотных контактов и активация клеток иммунной.................................................................................35

36. Рисунок 3 - Этапы формирования пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода...........................................................................................36

37. Рисунок 4 - Дизайн исследования....................................................50

38. Рисунок 5 - Возраст дебюта ГЭРБ.....................................................69

39. Рисунок 6 - Факторы риска ГЭРБ и их сочетание.................................71

40. Рисунок 7 - Факторы риска ГЭРБ и их сочетание.................................74

41. Рисунок 8 - Морфологическая картина в зоне эрозивного дефекта слизистой оболочки пищевода у пациента с эрозивным эзофагитом градации С-О по Лос-Анджелесской классификации до начала лечения. Удлинение высоты стромальных сосочков, пролиферативный акантоз. В собственной пластинке мононуклеарный воспалительный инфильтрат. Окраска гематоксилином и эозином. х200.............82

42. Рисунок 9 - Морфологическая картина в зоне эрозивного дефекта слизистой оболочки пищевода у пациента с эрозивным эзофагитом градации C-D по Лос-Анджелесской классификации до начала лечения. Обозначены расширенные межклеточные контакты в микронах (цт). Окраска гематоксилином и эозином. х1000................................................................................................83

43. Рисунок 10 - Экспрессия маркера пролиферации Ki-67 у пациента с эрозивным эзофагитом градации C-D по Лос-Анджелесской классификации в зоне эрозивного дефекта до начала лечения. х200..............................................84

44. Рисунок 11 - Экспрессия клаудина-1 у пациента с эрозивным эзофагитом градации C-D по Лос-Анджелесской классификации в зоне эрозивного дефекта до начала лечения. Расширенные межклеточные контакты. Очаговое сохранение экспрессии, объединенные индекс-метки (А). х400.......................................85

45. Рисунок 12 - Показатели качества жизни больных эрозивным эзофагитом в основной группе до начала лечения и после 4 недель от начала терапии (баллов)...........................................................................................100

46. Рисунок 13 - Показатели качества жизни больных эрозивным эзофагитом в группе сравнения до начала лечения и после 4 недель от начала терапии (баллов)...........................................................................................102

47. Рисунок 14 - Морфологическая картина слизистой оболочки пищевода пациента основной группы после лечения, точка 1. Слабо выражена гиперплазия клеток базального слоя. В базальном и шиповатом слое нерегулярно и слабо выражено расширение межклеточных контактов. Окраска гематоксилином и эозином. х200....................................................................................107

48. Рисунок 15 - Морфологическая картина слизистой оболочки пищевода пациента группы сравнения после лечения, точка 1 (зона эрозивного дефекта). Сохраняется гиперплазия базального слоя, венулярная эктазия, высота стромальных сосочков менее 50% от высоты эпителиального слоя. Окраска гематоксилином и эозином. х200............................................................109

49. Рисунок 16 - Экспрессия маркера пролиферации Ki-67 в зоне эрозивного дефекта у пациента основной группы через 4 недели от начала терапии. х200.....112

50. Рисунок 17 - Экспрессия маркера пролиферации Кь67 в зоне эрозивного дефекта у пациента группы сравнения через 4 недели от начала терапии. Сохранение высоких стромальных сосочков, несмотря на снижение индекса пролиферативной активности. х200.........................................................113

51. Рисунок 18 - Уровень экспрессии маркера К1-67 в области края эрозивного участка до и после 4 недель лечения в основной группе и группе сравнения......113

52. Рисунок 19 - Уровень экспрессии маркера К1-67 в области участка неизмененной слизистой оболочки на расстоянии два сантиметра от НПС до и после 4 недель лечения в основной группе и группе сравнения........................114

53. Рисунок 20 - Экспрессия клаудина-1 у пациента основной группы через 4 недели лечения. Ярко выраженная иммуногистохимическая реакция в области индекс-меток (А) с повышением экспрессии белка клаудина-1 (коричневая мембранная метка). х300......................................................................116

54. Рисунок 21 - Экспрессия клаудина-1 у пациента группы сравнения через 4 недели лечения. Умеренная интенсивность иммунного окрашивания индекс-меток (А). х300..........................................................................................117

55. Рисунок 22 - Уровень экспрессии клаудина-1 в области края эрозивного участка до начала лечения и после 4 недель терапии в обеих группах...............117

56. Рисунок 23 - Уровень экспрессии клаудина-1 в области участка неизмененной слизистой оболочки на расстоянии два сантиметра от НПС до начала лечения и после 4 недель терапии в основной группе и группе сравнения........118

57. Рисунок 24 - Уровень экспрессии клаудина-4 в области края эрозивного участка до начала лечения и после 4 недель терапии в обеих группах..............119

58. Рисунок 25 - Уровень экспрессии клаудина-4 в области участка неизмененной слизистой оболочки на расстоянии два сантиметра от НПС до начала лечения и после 4 недель терапии в обеих группах......................................119

ПРИЛОЖЕНИЕ А

(справочное)

Опросник качества жизни SF-36 (русскоязычная версия, созданная и рекомендованная МЦИКЖ)

1. В целом Вы бы оценили состояние Вашего здоровья. (обведите одну цифру)

Отличное.......................................................1

Очень хорошее.............................................2

Хорошее........................................................3

Посредственное............................................4

Плохое...........................................................5

2. Как бы Вы в целом оценили свое здоровье сейчас по сравнению с тем, что было год назад.

(обведите одну цифру)

Значительно лучше, чем год назад.....1

Несколько лучше, чем год назад..................2

Примерно так же, как год назад.........3

Несколько хуже, чем год назад....................4

Гораздо хуже, чем год назад.........................5

3. Следующие вопросы касаются физических нагрузок, с которыми Вы, возможно, сталкиваетесь в течение своего обычного дня. Ограничивает ли Вас состояние Вашего здоровья в настоящее время в выполнении перечисленных ниже физических нагрузок? Если да, то в какой степени?

(обведите одну цифру в каждой строке)

Да, значительно ограничивает Да, немного ограничивает Нет, совсем не ограничивает

А. Тяжелые физические нагрузки, такие, как бег, поднятие тяжестей, занятие силовыми видами спорта 1 2 3

Б. Умеренные физические нагрузки, такие, как передвинуть стол, поработать с пылесосом, собирать грибы или ягоды 1 2 3

В. Поднять или нести сумку с продуктами 1 2 3

Г. Подняться пешком по лестнице на несколько пролетов 1 2 3

Д. Подняться пешком по лестнице на один пролет 1 2 3

Е. Наклониться, встать на колени, присесть на корточки 1 2 3

Ж. Пройти расстояние более одного километра 1 2 3

З. Пройти расстояние в несколько кварталов 1 2 3

И. Пройти расстояние в один квартал 1 2 3

К. Самостоятельно вымыться, одеться 1 2 3

4. Бывало ли за последние 4 недели, что Ваше физическое состояние вызывало затруднения в Вашей работе или другой обычной повседневной деятельности, вследствие чего:

(обведите одну цифру в каждой строке)

Да Нет

А. Пришлось сократить количество времени, затрачиваемое на работу или другие дела. 1 2

Б. Выполнили меньше, чем хотели. 1 2

В. Вы были ограничены в выполнении какого-либо определенного вида работ или другой деятельности. 1 2

Г. Были трудности при выполнении своей работы или других дел (например, они потребовали дополнительных усилий). 1 2

5. Бывало ли за последние 4 недели, что Ваше эмоциональное состояние вызывало затруднения в Вашей работе или другой обычной повседневной деятельности, вследствие чего:

(обведите одну цифру в каждой строке)

Да Нет

А. Пришлось сократить количество времени, затрачиваемого на работу или другие дела. 1 2

Б. Выполнили меньше, чем хотели. 1 2

В. Выполняли свою работу или другие дела не так аккуратно, как обычно 1 2

6. Насколько Ваше физическое и эмоциональное состояние в течение последних 4 недель мешало Вам проводить время с семьей, друзьями, соседями или в коллективе? (обведите одну цифру)

Совсем не мешало............................... 1

Немного................................................. 2

Умеренно..............................................3

Сильно................................................... 4

Очень сильно ....................................... 5

7. Насколько сильную физическую боль Вы испытывали за последние 4 недели? (обведите одну цифру)

Совсем не испытывал (а) ................... 1

Очень слабую....................................... 2

Слабую ................................................. 3

Умеренную ........................................... 4

Сильную ............................................... 5

Очень сильную..................6

8. В какой степени боль в течение последних 4 недель мешала Вам заниматься Вашей нормальной работой (включая работу вне дома или по дому)? (обведите одну цифру)

Совсем не мешала ................................ 1

Немного................................................. 2

Умеренно ............................................. 3

Сильно................................................... 4

Очень сильно ........................................ 5

9. Следующие вопросы касаются того, как Вы себя чувствовали и каким было Ваше настроение в течение последних 4 недель. Пожалуйста, на каждый вопрос дайте один ответ, который наиболее соответствует Вашим ощущениям.

(обведите одну цифру)

Боль-

Все время шую часть времени Часто Иногда Редко Ни разу

А. Вы чувствовали себя бодрым (ой)? 1 2 3 4 5 6

Б. Вы сильно нервничали? 1 2 3 4 5 6

В. Вы чувствовали себя таким (ой) подавленным (ой), что ничто не могло Вас взбодрить? 1 2 3 4 5 6

Г. Вы чувствовали себя спокойным (ой) и умиротворенным (ой)? 1 2 3 4 5 6

Д. Вы чувствовали себя полным (ой) сил и энергии? 1 2 3 4 5 6

Е. Вы чувствовали себя упавшим(ой) духом и печальным(ой)? 1 2 3 4 5 6

Ж. Вы чувствовали себя измученным (ой)? 1 2 3 4 5 6

З. Вы чувствовали себя счастливым (ой)? 1 2 3 4 5 6

И. Вы чувствовали себя уставшим (ей)? 1 2 3 4 5 6

10. Как часто за последние 4 недели Ваше физическое или эмоциональное состояние мешало Вам активно общаться с людьми (навещать друзей, родственников и т. п.)?

(обведите одну цифру)

Все время.............................................. 1

Большую часть времени ..................... 2

Иногда ................................................... 3

Редко................................4

Ни разу.............................5

11. Насколько ВЕРНЫМ или НЕВЕРНЫМ представляются по отношению к Вам каждое из ниже перечисленных утверждений?

(обведите одну цифру в каждой строке)

Определенно верно В основном верно Не знаю В основном неверно Определенно неверно

Мне кажется, что я более склонен к болезням, чем другие 1 2 3 4 5

Мое здоровье не хуже, чем у большинства моих знакомых 1 2 3 4 5

Я ожидаю, что мое здоровье ухудшится 1 2 3 4 5

У меня отличное здоровье 1 2 3 4 5