Резекция глиобластом с применением комбинированной флюоресцентной навигации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.18, кандидат наук Гайтан, Алексей Сергеевич

• Гайтан, Алексей Сергеевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Гайтан, Алексей Сергеевич

ВВЕДЕНИЕ.................................................................................5

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ГЛИОБЛАСТОМЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)........................................................10

1.1 Принцип максимальной и безопасной резекции в хирургическом лечении глиобластом головного мозга..........................................................10

1.2 Флуоресцентная навигация в хирургическом лечении глиобластом......18

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ...................27

2.1 Количественная характеристика обследованных пациентов................27

2.2 Методы исследования................................................................37

2.3 Статистическая обработка материла..............................................47

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ГЛИОБЛАСТОМЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА...............................................50

3.1. Результаты хирургического лечения глиобластом головного мозга с использованием МРТ-навигации.......................................................50

3.2. Результаты хирургического лечения глиобластом головного мозга с использованием комбинированной флуоресцентной навигации................73

ГЛАВА IV. ОЦЕНКА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ФЛУОРЕСЦЕНТНОЙ НАВИГАЦИИ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ ЛЕЧЕНИИ ГЛИОБЛАСТОМЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА.............................................112

4.1. Результаты хирургического лечения глиобластом головного мозга при различном уровне флуоресценции опухоли....................................... 112

4.2. Предикторы динамики функционального статуса пациентов с глиобластомой головного мозга после хирургического лечения с применением комбинированной флуоресцентной навигации..................115

ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ........122

ВЫВОДЫ.................................................................................128

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ..........................................129

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................130

СПИСОК ТЕРМИНОЛОГИЧЕСКИХ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ

ОБОЗНАЧЕНИЙ

ГБМ - глиобластома

КФН - комбинированная флуоресцентная навигация МРТ - магнитно-резонансная томография 5-АЛК (5-ALA)- 5-аминолевулиновая кислота ДЗ - двигательная зона коры больших полушарий СТБ - стереотаксическая биопсия ЗГ - злокачественная глиома

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Резекция глиобластом с применением комбинированной флюоресцентной навигации»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Известно, что глиобластома является самой распространенной (65% всех глиальных опухолей) и в то же время агрессивной первичной опухолью головного мозга у взрослых, имеющей наиболее неблагоприятный прогноз (Потапов А. А., 2012, Олюшин В.Е., 2010 Кобяков Г. JL, 2011, Holland Е., 2000, Adamson С. et al., 2009). Показатель заболеваемости в среднем составляет 4-10 случаев на 100 000 населения в год. Стандартом лечения глиобластом является комбинация хирургического воздействия на опухоль с последующим применением адыовантной лучевой и химиотерапии. (Коновалов А. Н. и соавт., 2006, Кобяков Г. JL, 2002, Кривошапкин А. Л., 2006) Несмотря на значительные успехи фундаментальных наук за последние десятилетия в области нейробиологии, нейроонкогенеза, а также серьезные достижения в области микронейрохирургии, совершенствование аппаратного обеспечения для проведения радиотерапии и радиохирургии и внедрение новых химиотерапевтических средств, не менее 75% пациентов умирают через 18 месяцев после постановки диагноза (Donato V. et al. 2007, Lacroix et al. 2001). Это обусловлено, в первую очередь, инфильтративным характером роста опухоли, ее высоким пролиферативным потенциалом и множеством молекулярных механизмов защиты клеток новообразования в отношении лечебного воздействия.

Резекция опухоли в подавляющим большинстве случаев является первым этапом в лечении и определяет эффективность последующей адыовантной терапии. Доказана прямая связь между степенью радикальности резекции глиобластомы и общей выживаемостью пациентов (Потапов А. А. и др., 2012; Церковский Д. А., 2011; Schucht et al., 2012; Valdes et al., 2011).

Так, при субтотальным удалением опухоли продолжительность жизни после постановки диагноза в 1,5 раза меньше, чем у пациентов, которым

выполнена тотальная резекция.

Улучшение результатов хирургического лечения глиобластом связано с появлением метода интраоперационной флуоресцентной навигации на основе метаболита 5-аминолевулиновой кислоты - протопорфрина IX. Метаболит высокоизбирательно накапливающегося в клетках опухоли и позволяет более четко определять границу роста опухоли (Щедренок В. В. и соавт. 2013, Stummer W. et al. 2006, Feigl et al., 2010).

Однако использующиеся встроенные модули для определения интраоперационной флуоресценции в современных нейрохирургических микроскопах имеют ряд недостатков, в первую очередь, связанных с рассеиванием возбуждающего флуоресценцию света и падением флуоресценции ткани опухоли (Utsuki S. et al., 2011, Johansson A. et al., 2013).

Накопленный опыт показывает, что эффективная резекция глиобластом, особенно глубинно расположенных и имеющих сложную конфигурацию ложа, с использованием только операционного микроскопа в качестве источника активирующего флуоресценцию бывает затруднительной. Это связано с рассеиванием активирующего флуоресценцию пучка света в глубине операционной раны и падением уровня флуоресценции ткани опухоли. В настоящее время ведется активный поиск новых способов хирургического лечения на основе флуоресцентной навигации, флуоресцентных препаратов, источников излучения, вызывающих более интенсивную флуоресценцию злокачественных опухолей головного мозга (Hefti М., 2008, Utsuki S. et al., 2008, Haj-Hosseini N., 2010). Эффективность использования флуоресцентной навигации с применением эндоскопической техники изучена недостаточно. Публикации, посвященные данному вопросу немногочисленны. Не разработан дифференцированный подход к использованию нейроэндоскопа во флуоресцентном режиме в зависимости от различных характеристик опухоли по данным предоперационной МРТ (Loshchenov М . et al., 2013, Schwartz Н. Et al., 2014).

Решение вышеизложенных вопросов и составляет актуальность выполненного исследования.

Цель исследования

Улучшение результатов хирургического лечения больных с глиобластомой головного мозга с применением комбинированной флуоресцентной навигации.

Задачи:

1. Провести сравнительную оценку результатов резекции глиобластом головного мозга с использованием МРТ-нейронавигации и комбинированной флуоресцентной навигации.

2. Выявить зависимость результатов хирургического лечения пациентов с глиобластом головного мозга с использованием комбинированной флуоресцентной навигации от степени флуоресценции опухоли.

3. Определить эффективность хирургического лечения пациентов с глиобластомой головного мозга с учетом их характеристик опухоли по данным предоперационной магнитно-резонансной томографии.

4. Выявить предикторы безопасности резекции глиобластом головного мозга с использованием комбинированной флуоресцентной навигации.

Научная новизна

1. Впервые проведен системный анализ связи результатов резекции глиобластом головного мозга с характеристиками опухоли по данным предоперационной магнитно-резонансной томографии.

2. Впервые проведен сравнительный анализ эффективности хирургического лечения глиобластом головного мозга с использованием МРТ-нейронавигации и комбинированной флуоресцентной навигации, позволивший выявить преимущества комбинированной флуоресцентной навигации.

3. Впервые проведен анализ результатов хирургического лечения глиобластом головного мозга с учетом интенсивности флуоресценции опухоли, показавший увеличение радикальности и безопасности хирургического вмешательства при увеличении флуоресценции новообразования.

Практическая значимость работы и внедрение результатов в практику Усовершенствован способ хирургического лечения глиобластом головного мозга на основе флуоресцентной навигации, позволяющий увеличить радикальность резекции глиобластом головного мозга, а также улучшить показатели неврологического статуса в ближайшем послеоперационном периоде.

Результаты настоящего исследования внедрены в практику ФБГУ «Новосибирский научно-исследовательский институт патологии кровообращения имени академика Е. Н Мешалкина » Минздрава России, а также используются в учебно-педагогическом процессе на кафедре нейрохирургии ГБОУ ВПО Новосибирский государственный медицинский университет МЗ РФ.

Достоверность выводов и рекомендаций Достаточное число клинических наблюдений, комплексный методологический подход к научному анализу, соответствующий цели и задачам исследования, применение высокоинформативных и эффективных методик, современных методов статистической обработки и интерпретации, обеспечивает высокий уровень достоверности выводов и рекомендаций, сформулированных в диссертационной работе.

Личный вклад автора в получении новых научных результатов данного исследования Автор самостоятельно разработал дизайн настоящего исследования, обследовал всех пациентов, включенных в настоящее исследование, и провел интерпретацию полученных данных. Автор лично прооперировал 20 пациентов, а также выступил в качестве ассистента у

остальных оперированных пациентов, включённых в исследование.

Личное участие автора в получении научных результатов, приведенных в диссертации, подтверждается соавторством в публикациях по теме диссертации. Автор разработал и внедрил «Способ радикального удаления глубинно расположенных глиальных внутримозговых опухолей» (Патент №2457794 от 12.01.2011).

Автор лично провел статистическую обработку и анализ полученных результатов, разработал и сформулировал основные положения, выводы, практические рекомендации.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа оформлена в виде специально подготовленной рукописи, изложена на 149 страницах. Текст оформлен в соответствии с требованиями к работам, направляемым в печать. Диссертация состоит из введения, четырёх глав, обсуждения, выводов, заключения и практических рекомендаций. Список литературы насчитывает 158 источников (из них 38 отечественных и 120 зарубежных). Работа содержит 31 таблицу и 11 рисунков.

На защиту выносятся следующие положения

1. Применение комбинированной флуоресцентной навигации позволяет повысить радикальность хирургического лечения глиобластом головного мозга.

2. При проведении предоперационного планирования резекции опухоли у пациентов с глиобластомой головного мозга необходимо учитывать комплекс характеристик опухоли по данным предоперационной МРТ.

3. Выраженная интенсивность флуоресценции глиобластомы даёт возможность адекватно контролировать ход оперативного вмешательства, позволяя получить более благоприятные показатели неврологического статуса в раннем послеоперационном периоде.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ ГЛИОБЛАСТОМЫ ГОЛОВНОГО МОЗГА (Обзор литературы)

1.1 .Принцип максимальной и безопасной резекции в хирургическом лечении глиобластом головного мозга

Влияние степени радикальности резекции глиобластомы на исход заболевания является предметом активного обсуждения (Гайдар Б. В. 2004, Олюшин В.Е., 2006, Корниенко В.Н. и соавт., 2006, Hess K.R.,1999, Lacroix M. et al., 2001, Laws E., 2003, Sanai N. et al., 2011, Whittle I., 2002). Общепризнанным является тот факт, что глиобластома имеет крайне выраженный инфильтративный характер роста и ее клеточные элементы обнаруживаются на значительном расстоянии от основного очага (Burger Р. et al., 1983, Gerstner E. et al., 2010). По сути, истинная радикальная резекция глиобластомы невозможна (Boon-Chuan Pang et al., 2007, Gonda D. et al., 2013). Вопросу до сих пор подвергается влияние циторедуктивной хирургии на эффективность последующей химиолучевой терапии (Zhang X. et al. 2012, Olson J. et al.,2014). Высокая резистентность глиобластомы к химиолучевому воздействию привели к предположениям о том, что любой остаточный объем опухоли неуклонно приведет к быстрому прогрессированию заболевания и неблагоприятному исходу (Свистов Д.В. 2011, Kowalczuk А., 1997, Kreth F., 1993).

Тем не менее, среди нейроонкологов и нейрохирургов существует немало сторонников того, что степень радикальности удаления глиобластомы напрямую определяет эффективность последующих адъювантных методов лечения (Семин П.А. и соавт. 2004, Stupp R. et al. 2005, Westphal M. 2003, Chaichana K.L. 2011).

К настоящему времени известны результаты только одного

проспективного рандомизированного исследования, в котором изучалось

влияние радикальности удаления глиобластомы на исход заболевания

10

(Vuorinen V. et al. 2003). В данное исследование были включены 30 пациентов старше 65 лет, которым проводилась резекция опухоли или стереотаксическая биопсия. Первичными контрольными точками исследования являлись: общая выживаемость и время начала прогрессирования неврологических расстройств. Тяжесть состояния пациентов, ранжированная по шкале Карновского, возраст, параметры локализации и объем опухолей были сопоставимы в сравниваемых подгруппах. Средняя продолжительность жизни после хирургического вмешательства была достоверно больше в подгруппе пациентов, которым была выполнена резекция опухоли, а не стереотаксическая биопсия (171 день и 85 дней соответственно, Р = 0.035). Кроме того, в подгруппе пациентов, которым выполнялась резекция глиобластомы, продолжительность периода стабилизации неврологических симптомов после операции было достоверно больше, чем у пациентов, перенесших СТБ (105 дней и 72 дня соответственно, Р = 0.057). К недостаткам исследования можно отнести: небольшое количество пациентов, отсутствие детальной информации о характере проводимого лечения после хирургического вмешательства и отсутствие включения пациентов более молодого возраста.

Опубликованы также данные проспективных рандомизированных исследований, имеющих отношение к влиянию степени радикальности резекции глиобластом на исход заболевания (Senft С., et al., 2011,. Stummer W. et al., 2006, Stupp R. et al. 2005, Walker M. et al., 1978, Westphal M. et al., 2003).

Мультицентровое проспективное рандомизированное исследование, проведенное Stummer W. et al.(2006), в котором изучено влияние использования 5-аминолевулиновой кислоты на степень радикальности резекции глиобластом. При этом, пациенты включались в исследовании только при условии возможности тотальной резекции контраст-накапливающей части опухоли по данным предоперационной МРТ.

Первичными контрольными точками были: число пациентов, которым удалось удалить всю контраст-накапливающую часть опухоли по данным послеоперационной МРТ в течение 36 часов после операции, и количество пациентов, у которых в течение 6-ти месяцев после операции по данным МРТ не отмечалось признаков прогрессирования опухоли. Частота случаев полной резекции контраст-накапливающей зоны ГБМ в подгруппе с использованием индуцированной 5-AJIK флуоресценции опухоли, была достоверно выше, чем в подгруппе резекции с использованием обычной микрохирургической техники (65% и 36% соответственно, Р < 0.0001). В подгруппе использования 5-АЛК также регистрировалось достоверно большая частота случаев отсутствия прогрессирования ГБМ в течение 6 месяцев после операции (41% vs. 21%, Р = 0.0003). Однако достоверных отличий (Р= 0.1) в показателях средней выживаемости не отмечалось (15,2 мес. в подгруппе 5-АЛК и 13,5 мес. в подгруппе микрохирургии с использованием стандартного освещения (Stummer W. et al., 2008).

В другом рандомизированном исследовании изучалось влияние использования интраоперационной МРТ на степень резекции глиобластомы (Senft С., et al., 2011). В исследования включались только те пациенты, которым предполагалась возможность полной резекции контраст-накапливающнй части опухоли по данным предоперационной МРТ. Пациенты были рандомизированы на две подгруппы: подгруппа, где для резекции ГБМ использована интраоперационная МРТ, и подгруппа пациентов, которым данная технология не применялась. Подгруппы были сравнимы по предоперационным характеристикам опухоли и тяжести состояния по шкале Карновского. В первой подгруппе частота случаев тотальной резекции опухоли была достоверно выше, чем во второй (96% и 68% соответственно, Р = 0.0023). Также в первой подгруппе имелась достоверно большая частота случаев отсутствия прогрессирования ГБМ в течение 6 месяцев после операции (67% и 36%, соответственно, Р = 0.046).

При этом достоверных отличий по показателям средней выживаемости в подгруппах не было (средняя продолжительность жизни после операции 202 дня в первой подгруппе и 115 дней во второй, Р = 0.38).

В исследованиях Westphal М. et al., (2003) изучалась эффективность препарата «Глиадел» (препарат нитрозомочевины) в отношении т. н. de novo глиобластом. Пациенты были рандомизированы на две группы. Пациентам первой группы после резекции в ложе опухоли вводили в виде аппликаций «Глиадел». Пациентам второй группы «Глиадел» не получали. В первой подгруппе средняя продолжительность жизни составила 13,9 мес., тогда как во второй - 11,6 мес. (Р— 0.03). Post hoc анализ показал, что средняя продолжительность жизни после операции была выше у пациентов, получавших «Глиадел» и удаление опухоли превышало 90% от её первоначального объема (14.5 мес. и 12.4 мес. Р = 0.02).

Еще одно исследование было посвящено изучению сравнительной эффективности адъювантной к хирургическому лечению комбинации темозоламид/лучевая терапия и только лучевой терапии в отношении общей продолжительности жизни пациентов, страдающих ГБМ (Stupp R. et al. 2005). Все пациенты в данном исследовании были рандомизированы на две соответствующие группы. В группе комбинированного химиолучевого лечения средняя продолжительность жизни составила 14,6 мес., тогда как в другой группе 12,1 мес. Анализ Post hoc показал, что эффективность лечения темозоламидом была достоверно выше в случае тотальной резекции опухоли, а не биопсии (Р = 0.084).

Рядом авторов выполнено рандомизированное исследование эффективности кармустина в лечении злокачественных глиом (3-4 градации по класс. ВОЗ, 2007) проведено у 303 пациентов, среди них 90% страдали глиобластомой. (Gehan Е. et al., 1977, Walker М. et al., 1978). Все пациенты были рандомизированы на 4 группы: в первой группе пациенты после хирургического лечения получали кармустин, во второй - кармустин в

комбинации с радиотерапией, пациенты третьей группы получали только радиотерапию после операции, пациенты четвертой группы получали только поддерживающую терапию кортикостероидами. По результатам исследования, средняя продолжительность у пациентов, получавших кармустин, была достоверно выше, чем в группе терапии кортикостероидами (18.5 недель и 14 недель соответственно). Различий в средней продолжительности жизни после резекции опухоли у пациентов, получавших кармустин и радиотерапию, и пациентов, получавших только радиотерапию, не было (35 недель и 34.5 недель соответственно). Анализ результатов лечения выживших 225 пациентов Post hoc показал, что те пациенты, которым была выполнена только биопсия опухоли, имели значительно худшую продолжительность жизни, чем те, кому выполнен тот иди иной объем резекции новообразования.

По данным литературы известно, что в период с 1990 по 2013 г. проведено, по меньшей мере, 23 исследования, посвященных изучению влияния полноты резекции злокачественных глиом головного мозга на исход заболевания (Shibamoto et al. 1990, Vechtet al. 1990, Hollerhageet al., 1991, Duncan et al., 1992, Simpson et al. 1993, Nitta 1995, Barker et al., 1996, Kowalczuk et al., 1997, Keles et al., 1999, Levin et al., 2002, Tortosa et al., 2003; Lamborn et al., 2004, Brown et al., 2005, Pope et al., 2005, Stark et al., 2005, Nomiya et al., 2007). Все эти исследования можно разделить на две группы.

В первой группе для результатов оценки резекции опухоли использовался объективный волюметрический анализ опухолей до и после их резекции, а во второй группе результаты резекции оценивались на основе субъективного мнения нейрохирургов и специалистов по нейровизуализации в отношении полноты резекции глиомы.

В исследованиях второй группы для оценки результатов удаления опухоли использовались такие термины как «тотальная резекция», «субтотальная резекция», «парциальная резекция» и другие.

Среди пяти исследований, основанных на волюметрическом анализе, в трех показано положительное влияние увеличения степени резекции опухоли и средней продолжительности жизни пациентов после операции (Keles et al., 1999; Lacroix et al., 2001; Kubben P. L. 2010, Sanai et al., 2011). Важно отметить, что в этих трех исследованиях были включены только пациенты, страдающие глиобластомой. Показано, что тотальная резекция глиобластомы (100% объема опухоли) ассоциирована с увеличением средней продолжительности жизни, от 2 до 8 месяцев, по сравнению с субтотальиой резекцией (от 50 до 98% объема опухоли в разных исследованиях). В двух исследованиях положительное влияние степени резекции глиобластомы на увеличение средней продолжительности жизни пациентов доказано не было (Pope et al., 2005; Keles et al., 2006).

Вместе с тем, в ряде исследований, в которых не проводился волюметрический анализ в отношении результатов резекции злокачественных глиом, показано положительное влияние увеличения степени резекции опухоли и средней продолжительности жизни пациентов после операции (Shibamoto et al., 1990, Vechtet al., 1990, Curranet al., 1992, Simpson et al., 1993, Jeremic et al., 1994, Barker et al., 1996, Lamborn et al., 2004, Brown et al., 2005, Stark et al., 2005, Nomiya et al., 2007, Stummer et al., 2008, McGirt et al., 2009). Как и в исследованиях, основанных на волюметрии, в работах ряда авторов показано, что тотальная резекция злокачественных глиом ассоциирована с увеличением средней продолжительности жизни пациентов от 1 до 8 месяцев, по сравнению с субтотальиой резекцией (от 50 до 98% объема опухоли в разных исследованиях).

Как видно из приведенных данных, исследования были достаточно разнородными и в отношении характера проводимого послеоперационного лечения, однако сравниваемые группы внутри каждого исследования в данном отношении были сопоставимы.

На сегодняшний день, исследований 1-го уровня доказательности, посвященных изучению связи степени резекции злокачественных глиом с исходом заболевания, до сих пор не проведено. Тем не менее, за последние десятилетия множество авторов представили данные, убедительно свидетельствующие о положительной связи между этими двумя показателями.

Пожалуй, самым доказательным исследованием в этом отношении является уже упомянутая работа т. н. международной группы по изучению эффективности резекции глиом на основе использования 5-AJTK (the ALA-Glioma Study Group (Stummer et al., 2006)). Но поскольку пациенты были рандомизированы по признаку использования/неиспользования 5-АЯК для резекции опухоли, а не по принципу тотальное/субтотальное удаление, а также достаточно разным подходам к адъювантной терапии, данное исследование нельзя отнести к I классу доказательности.

Безопасность максимальной резекции в хирургическом лечении злокачественных глиом широко обсуждается разными авторами (Schucht Р., et al., 2012, Uzuka Т. et al., 2012, Marko N. et al., 2014).

Важным моментом в циторедуктивной хирургии злокачественных глиом головного мозга является соблюдение тонкого баланса между степенью резекции опухоли и минимизацией риска усугубления уже имеющегося или появления нового неврологического дефицита (Абсалямова О.В. 2013, Шерман Л.А., 2008, Hassaneen, W. et al. 2011, Kuhnt, D. etal. 2011, Senft, C. et al., 2012).

Данные литературы свидетельствуют и о том, что появление дополнительного неврологического дефицита весьма значительно и влияет на прогнозы общей выживаемости оперированных пациентов (Vecht С. et al., 1990, Oszvald, А. et al., 2012). Так, McGirt et al.(2009) представили результаты хирургического лечения 306 пациентов с глиобластомой головного мозга, из которых у 5% больных после операции отмечено возникновение речевых

расстройств и у 6% - появление двигательных расстройств. Отмечается, что у этих пациентов появление дополнительного неврологического дефицита снизило показатель средней продолжительности жизни на 3,8 месяца по сравнению с группой пациентов, в которой изменения в неврологическом статусе после операции не было отмечено. Это позволило авторам высказать предположение, что при локализации глиобластомы в области функционально важной зоны выгода максимальной резекции может быть не столь значительна, как при локализации новообразования на отдалении от критических областей мозга (McGirt MJ, et al., 2009).

В исследовании Gulati et al. (2011) приведены результаты изучения влияния появления дополнительного неврологического дефицита на общую выживаемость у 144 пациентов, оперированных по поводу впервые диагностированной глиобластомы. С целью профилактики дополнительного неврологического дефицита авторы использовали нейронавигацию на основе предоперационной функциональной МРТ и трактографии. Появление дополнительного неврологического дефицита отмечено у 15,3% пациентов. В связи с тяжестью состояния эта группа пациентов значимо реже получала радиотерапию (Р < 0.001) и химиотерапию (Р = 0.003) после операции, что, в конечном итоге, серьезно повлияло на общую выживаемость.

Поскольку радикальная резекция глиобластомы невозможна, прогноз заболевания будет зависеть от того, поддаются ли остаточные фрагменты опухоли адыовантным методам лечения. Исследования ряда второв показывают, что эффективность тотального удаления контраст-накапливающей части опухоли наиболее показательна в том случае, если новообразование хорошо отвечает на химиотерапию с применением кармустина и темодала (Stupp R. et al. 2005, Westphal M. et al., 2003). Поскольку в настоящее время нет надежных методов, позволяющих на предоперационном этапе достоверно предсказать насколько эффективным будет последующая химиолучевая терапия (Jalali R. et al., 2007, Spiegel В. et

al., 2007, Preusser M. et al., 2012), большинство нейрохирургов считают, что максимальная резекция злокачественной глиомы должна быть проведена во всех случаях, если это не приведет к появлению значимого дополнительного неврологического дефицита (Ammirati M., 1987, Chamberlain M. et al. 1998, Keles G. et al., 1999, Westphal M. et al., 2006, Kaur G. et al., 2011).

Таким образом, можно констатировать, что несмотря на явную нехватку крупных международных исследований высокого уровня доказательности в отношении злокачественных глиом головного мозга, в особенности — глиобластом, в практику прочно вошел принцип максимального и безопасного удаления опухоли.

1.2. Флуоресцентная навигация в хирургии злокачественных глиом головного мозга

Изучение феномена тканевой флуоресценции с целью облегчить интраоперационную диагностику границ распространения инфильтративно растущей опухоли в нейроонкологической практике началось достаточно давно. Так в 1946 г. Moore сообщил о использовании флуоресцеина в хирургическом лечении 46 пациентов, страдавших от различных внутримозговых опухолей (Moore G. et al., 1948).

Флуоресценция биологических тканей, в том числе патологических, может быть собственной (аутофлуоресценция), а может быть индуцирована введением и накоплением в тканях веществ-флуорофоров или индукторов образования флуорофоров (Bradley R. S., 2006, Croce А. С. et al., 2010).

Ряд исследователей изучал возможность применения эффекта аутофлуоресценции для резекции опухолей головного мозга (Adachi R. et. al., 1999, Chung Y. G.et al., 1997, Sun Y. et al., 2010, Stelzle F. et al., 2013). В основе аутофлуоресценции тканей лежит способность уже содержащихся в ее составе биологических молекул - флуорофоров к свечению при воздействии внешнего возбуждающего светового излучения, как правило, ультрафиолетового спектра (R. S. Bradley et al. 2006.). К таким тканевым

флуорофорам относятся НАДФ, коллаген, эластин, различные протопорфирины и др. Количественный и качественный состав данных флуорофоров в патологической и нормальной ткани головного мозга не идентичен. Это приводит к разнице суммарного спектра возбужденной флуоресценции нормальной и патологической ткани, что позволяет в ряде случаев, и может выступать в качестве дополнительного критерия при определении границ распространения опухоли (Pogue В. et al., 2010). Однако феномен аутофлуоресценции пока что не внедрен в клиническую практику по причине низкой интенсивности и весьма нередко невыраженных различий в спектрах флуоресценции ткани мозга и опухоли (А. С. Croce et al., 2003).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гайтан, Алексей Сергеевич, 2015 год

УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абсалямова О.В. Тенденции в диагностике и лечении злокачественных глиом // Современная онкология, 2013. - 1.- С. 10 - 11

2. Аманов Р. Д. Химиотерапия в лечении больных с неопеарбельными супратенториальными злокачественными астроцитарными глиомами: Автореф. дис... канд. мед. наук. -М., 2009.

3. Вергунов Е. Г. Медицинские знания: визуализация и представление информации // Вестник межрегиональной ассоциации «Здравоохранение Сибири». - 2000. - № 2. - С. 65 - 69.

4. Вергунов Е. Г., Николаева Е. И. Опыт применения методов визуализации в качественном анализе тайм-теста // Мир науки, культуры образования.-2009.-№7(19).-4.2.-С. 128-131.

5. Вергунов Е. Г. Психофизиологический анализ эмоциональных реакций старших школьников с разной академической успешностью: Автореф. дис... канд. психол. наук. - Спб, 2012.

6. Вергунов Е. Г., Николаева Е. И. Оценка психофизиологической стоимости креативности в междисциплинарных исследованиях // Вестник психофизиологии. - 2014. - № 1. - С. 74 - 82.

7. Гайдар Б. В., Парфенов В.Е., Мартынов Б.И. и др. Хирургическое лечение больных с глиомами различной степени злокачественности // Материалы симпозиума "Новые технологии в нейрохирургии". - СПб., 2004. - С. 149.

8. Горяйнов С. А., Потапов А. А., Гольбин Д. А., Зеленков П.В., Кобяков Г.Л., Гаврилов А.Г., Охлопков В.А., Шурхай В.А., Шелеско Е.В., Жуков В.Ю., Лошёнов В.Б., Савельева Т.А., Кузьмин С.Г. Флуоресцентная диагностика и лазерная биоспектроскопия как один из методов мультимодальной нейронавигации в нейрохирургии // Вопросы нейрохирургии имени H.H. Бурденко. - 2012. - № 6. - С. 57-65.

9. Горяйнов С. А., Интраоперационная флуоресцентная диагностика и лазерная биоспектроскопия в хирургии глиом головного мозга: Автореф. дис. ...канд мед. наук. - М., 2013.

10. Горяйнов С. А., Потапов А. А., Лощенов В. Б., Савельева Т. А. Флуоресцентная навигация и лазерная спектроскопия в хирургии глиом мозга. // М., Медиасфера, 2014.-151 С.

11. Караськов А. М., ПостновВ. Г., Вергунов Е. Г. Диагностическое значение неврологических и нейропсихологических симптомов и признаков при ишемических повреждениях мозга в кардиохирургии (факторный анализ) // Патология кровообращения и кардиохирургия. -2004.-№2.-С. 41-46.

12. Карякин H.H., Медяник И.А., Дыдыкин A.B. и др. Некоторые результаты использования фотодинамической терапии и иммунотерапии в комплексном лечении больных злокачественными опухолями головного мозга // Российский нейрохирургический журнал им. проф. А. Л. Поленова.-2013.-Том V, № 1. - С. 5-11.

13. Кобяков Г.Л. Химиотерапия в лечении злокачественных внутримозговых опухолей // Современная онкология.- 2002.- 1 .- С. 16-18

14. Кобяков Г. Л. Химиотерапия в комплексном лечении больных с первичными злокачественными опухолями головного мозга: Автореф. дис... докт. мед наук. - М., 2011.

15. Коновалов А. Н., Потапов А. А., Лошаков В. А., Олюшин В. Е., Корниенко В. Н., Ярцев В. В., Пронин И. Н., Коршунов А. Г., Голанов А. В., Кобяков Г. Л., Маряшев С. А., Зеленков П. А.. Стандарты, рекомендации и опции в лечении глиальных опухолей головного мозга у взрослых // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. - 2006. -№2. - С.3-11.

16. Коновалов А. Н., Потапов А. А., Гаврилов А.Г и соавт. Современные технологии и клинические исследования в нейрохирургии. М— 2012. -368 С.

17. Корниенко В.Н., Коршунов А.Г., Пронин И.Н., Голанов A.B., Родионов П.В. Послеоперационная оценка радикальности удаления глиобластом больших полушарий головного мозга // Журнал вопросы нейрохирургии им. Бурденко Н. Н. . — 2003 . —4 . — С. 17-26 .

18. Кривошапкин A.JL, Каныгин В.В., Мелиди Е.Г., Семин П.А. Результаты радикального удаления злокачественных глиом головного мозга с использованием компьютерной навигации и последующей адыовантной терапии // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко. - 2006.- № 4.- С.10-14.

19. Кузнецов А.В, Древаль О.Н., Рынков И.П., Борзунов А.Н., Горожанин A.B., Чагава Д.А., Малкаров М.С., Пучков B.JI. Методы интраоперационного контроля при удалении внутримозговых опухолей головного мозга // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко, 2010.-3.-С.20-25.

20. Куржупов М. И. Интраоперационная флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия у больных с метастатическим поражением головного мозга: Автореф. дис... канд. мед. наук. -М., 2011.

21. Малкаров М. С. Интраоперационный контроль в хирургии внутримозговых опухолей: Автореф. дис... канд. мед. наук. - М., 2013.

22. Николаева Е. И., Вергунов Е. Г. Использование программы «Surfer» для визуализации разнообразия реакций у детей // Нелинейная динамика в когнитивных исследованиях-2011: труды конференции. - Н. Новгород: ИПФ РАН. - 2011. - С. 134- 135.

23. Николаева Е. И., Вергунов Е. Г. Прогноз «физиологической стоимости» эффективности процесса обучения у старших школьников // Психология

образования в поликультурном пространстве. - 2013. - Т. 1 (№ 21). - С. 47-53.

24. Олюшин В.Е., Улитин А.Ю., Петров A.A., Сафаров Б.И. Специфическая противоопухолевая иммунотерапия у больных со злокачественными глиомами больших полушарий головного мозга // Вестник тамбовского университета, серия: естественные и технические науки. - 2006. - том 11, №4. - С.443-446.

25. Олюшин В.Е., Комфорт A.B.,. Улитин A.IO. Новый способ фотодинамической терапии в комплексном лечении глиальных опухолей головного мозга // Российский Биотерапевтический журнал. — 2007. — №1, том 6.— С. 23.

26. Олюшин В.Е., Улитин A.IO. Хирургия и комплексное лечение опухолей головного мозга - прошлое, настоящее и будущее // Креативная хирургия и онкология. - 2010. - № 2. - С. 17-21.

27. Постнов В. Г., Караськов А. М., Вергунов Е. Г. Ассоциативный и фрактальный механизмы реакции мозга на острую глобальную ишемию у кардиохирургических больных (постановка проблемы) // Патология кровообращения и кардиохирургия. -2004. - №3. - С. 69 - 74.

28. Потапов A.A., Гаврилов А.Г., Охлопков В.А., Шишкина Л.В., Горяйнов С.А., Шурхай В.А., Зеленков П.В., Лошенов В.Б., Савельева Т.А., Кузьмин С.Г., Гольбин Д.А. Использование флуоресцентной диагностики и лазерного спектрального анализа в хирургии внутричерепных менингиом // Вопросы нейрохирургии имени H.H. Бурденко.-2012.-№4.-С. 12-18.

29. Потапов A.A., Гаврилов А.Г., Горяйнов С.А., Гольбин Д.А., Зеленков П.В., Кобяков Г.А., Охлопков В.А., Жуков В.Ю., Шишкина Л.В., Шурхай В.А., Лощенов В.Б., Савельева Т.А., Грачев П.В., Холодцова М.Н., Кузьмин С.Г., Ворожцов Г.Н.. Интраоперационная флуоресцентная диагностика и лазерная спектроскопия в хирургии

глиальных опухолей головного мозга // Вопросы нейрохирургии имени H.H. Бурденко. -2012. - №5. С. 3-12.

30. Резник А. Д. Книга для тех, кто не любит статистику, но вынужден ею пользоваться. Непараметрическая статистика в примерах, упражнениях и рисунках. - СПб.: Речь, 2008. - 265 с.

31. Семин П.А., Кривошапкин А.Д., Мелиди Е.Г., Каныгип В.В. Безрамочная нейронавигация в хирургии объемных образований головного мозга// Нейрохирургия. - 2004. - № 2. - С. 20-24.

32. Свистов Д.В., Парфенов В.Е., Мартынов Б.В., Холявин А.И., Труфанов Г.Е., Фокин В.А. Течение послеоперационного периода у больных с глиомами головного мозга при различных объёмах и видах хирургического вмешательства // Вестник хирургии им.И.И.Грекова, 201 l.-N 6.-С.15-18.

33. Смолин A.B., Конев A.B., Николаева С.Н., Кобяков Г.Л., Шаманская Ю.Е. Химиолучевая терапия мультиформной глиобластомы головного мозга// Фарматека. - 2011.- 7.- С.41-49.

34. Тиглиев Г.С., Чеснокова Е.А., Олюшин В.Е., Улитин А.Ю., Васильев Д.В., Гепьфонд М.Л. Фотодинамическая терапия в нейроонкологии: первый опыт проведения и краткий обзор литературы // Российский биотерапевтический журнал. - 2004 .- № 1 .- С.83-89

35. Улитин A.IO. Эпидемиология первичных опухолей головного мозга среди населения крупного города и пути совершенствования организации медицинской помощи больным с данной патологией: Автореф. дис... канд. мед. наук. - Спб, 1997.

36. Церковский Д.А. Фотодинамическая терапия злокачественных опухолей головного мозга: современное состояние проблемы // Российский онкологический журнал. - 2011. - Т. 5. № 1.-С. 129-138.

37. Шерман Л.А., Балканов A.C., Сташук Г.А., Гаганов Л.Е. К вопросу о механизме формирования отека вокруг злокачественной глиомы

головного мозга // Вестник рентгенологии и радиологии, 2008.- 4.-С.55-58.

38. Щедренок В.В., Захматов И.Г., Могучая О.В. Значение интраоперационной ультрасонографии в сочетании с флуоресцентной навигацией при хирургическом лечении первичных опухолей головного мозга // Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии. -2013.-13 . http://vestnik.rncrr.ru/vestnik/vl3/papers/shedr_vl3.htm

39. Adachi R., Utsui Т., Furusawa К. Development of the Autofluorescence Endoscope Imaging System // Diagn. Ther. Endosc. - 1999. - 5(2). - P. 6570.

40. Adamson C., Kanu O., Mehta A., Di C., Lin N., Mattox A., Bigner D.. Glioblastoma multiforme: a review of where we have been and where we are going//Expert. Opin. Investig. Drugs.-2009. - 18(8). - 1061-1083

41. Ahmad F., Sandberg D. I. Endoscopic Management of Intraventricular Brain Tumors in Pediatric Patients: A Review of Indications, Techniques, and Outcomes // J. Child Neurol. - 2010. - 25. - P. 359-367.

42. Ammirati M., Vick N., Liao Y.L. Effect of the extent of surgical resection on survival and quality of life in patients with supratentorial glioblastomas and anaplastic astrocytomas // Neurosurgery. - 1987. -21(2). - P. 201-206.

43. Atkinson G., Nevill A. M. Statistical Methods for Assessing Measurement Error (Reliability) in Variables Relevant to Sports Medicine // Sports Med. -1998.-26 (4).-P.217-238.

44. Barker F.G. Prados M. D., Chang S. M., Gutin P.H., Lamborn,K.R., Larson D.A. et al. Radiation response and survival time in patients with glioblastoma multiforme // J. Neurosurg - 1996. - 84. - P. 442^148.

45. Boon-Chuan Pang, Wei-Hwang Wan, Cheng-Kiang Lee,Kathleen Joy Khu, Wai-Hoe Ng. The Role of Surgery in High-grade Glioma - Is Surgical Resection Justified? A Review of the Current Knowledge // Ann. Acad. Med. -2007.-36.-P. 358-363.

46. Bradley R. S., Thorniley M. S. A review of attenuation correction techniques for tissue fluorescence // Journal of The Royal Society Interface. - 2006. - 3. -P. 1-13.

47. Brown P.D., Ballman K.V., Rummans T.A., Maurer M.J., Sloan J.A., Boeve B.F., Gupta L., Tang-Wai D.F., Arusell R.M., Clark M.M., Buckner J.C. Prospective study of quality of life in adults with newly diagnosed high-grade gliomas // J. Neurooncol. - 2006. - 76. - P. 283-291.

48. Burger P.C., Dubois P.J., Schold S.C., Smith K.R., Odom G.L., Crafts D.C., et al. Computerized tomographic and pathologic studies of the untreated, quiescent, and recurrent glioblastoma multiforme // J. Neurosurg. - 1983. -58. -P. 159-69.

49. Butte P.V., Mamelak A.N., Nuno M., Bannykh S.I., Black K.L., Marcu L. Fluorescence lifetime spectroscopy for guided therapy of brain tumors // Neuroimage.-2011.-54 Suppl 1.-P. 125-135.

50. Chaichana K.L., Halthore A.N., Parker S.L., Olivi A., Weingart J.D., Brem H., Quinones-Hinojosa A. Factors involved in maintaining prolonged functional independence following supratentorial glioblastoma resection // J. Neurosurg.-2011.-114.-P. 604-612.

51. Chamberlain M.C., Kormanik P.A. Practical guidelines for the treatment of malignant gliomas // West J. Med. - 1998. - 168(2). -P. 114-120.

52. Chung Y. G., Schwartz J. A., Gardner C. M., SawayaR. E., Jacques S. L. Diagnostic potential of laser-induced autofluorescence emission in brain tissue Diagnostic potential of laser-induced autofluorescence emission in brain tissue//J. Korean Med. Sci. - 1997. -12(2).-P.135-142.

53. Cohen L., Manion L., Morrison K. Research Methods in Education. - New York: Routledge, 2007. - 638 p.

54. Colditz M.J., Jeffree R.L., Aminolevulinic acid (ALA)-protoporphyrin IX fluorescence guided tumour resection. Part 1: Clinical, radiological and pathological studies // J. Clin Neurosci. - 2012. - 19(11). - P. 1471-1474.

55. Croce A. C., Sabrina F., Locatelli D., Nano R., Ceroni M., Tancioni F., Giombelli E., Benericetti E., Bottiroli G. Diagnostic Potential of Autofluorescence for an Assisted Intraoperative Delineation of Glioblastoma Resection Margins // Photochemistry and Photobiology. - 2003. - Vol. 77. -P. 309-318.

56. Curran W. J. Jr., Scott C.B., Horton J., Nelson J.S et al. Does extent of surgery influence outcome for astrocytoma with atypical or anaplastic foci(AAF)? A report from three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) trials // J. Neurooncol. -1992. - 12. - P. 219-227.

57. Croce A. C., Simone U. D., Freitas I., Boncompagni E., Neri D., Cillo U., Bottiroli G. Human liver autofluorescence: An intrinsic tissue parameter discriminating normal and diseased conditions // Lasers in Surgery and Medicine. - 2010.- 42- P. P. 371-378.

58. Demasi M., Penetti C.A., DeLucia R., Bechara E.J. The prooxidant evidence suggest that the accumulation of ALA into the effect of 5-aminolevulinic acid in the brain tissue of rats: implica- choroid plexus after systemic administration is a result of tions in neuropsychiatric manifestations in porphyrias // Biol. Med. - 1996. - 20. -P. 291-299.

59. Donato V., Papaleo A., Castrichino A., et al. Prognostic implication of clinical and pathologic features in patients with glioblastoma multiforme treated with concomitant radiation plus temozolomide // Tumori.- 2007. -93. -P. 248-256.

60. Duncan G.G., Goodman G.B. ,Ludgate C.M., RheaumeD.E. The treatment of adult supratentorial highgrade astrocytomas // J. Neurooncol. -1992.- 13. -P.63-72.

61. Gerstner Elizabeth R., Poe-Jou Chen, Patrick Y. Wen, Rakesh K. Jain, Tracy T. Batchelor, and Gregory Sorensen Infiltrative patterns of glioblastoma spread detected via diffusion MRI after treatment with cediranib // Neuro-Oncology. - 2010. - 12(5). - P. 466^172.

62. Gehan E. A., Walker M.D. Prognostic factors for patients with brain tumors //Natl Cancer Inst Monogr. -1977.-46.-P. 189-195.

63. Gonda D., Warnke P., Sanai N., TaichZ., Kaspe E. , Clark C. The value of extended glioblastoma resection: Insights from randomized controlled trials // Surg. Neurol Int. - 2013. - 4. - P. 110

64. Gulati S., Asgeir S. Jakola U. Risk of Getting Worse: Surgically Acquired Deficits, Perioperative Complications, and Functional Outcomes After Primary Resection of Glioblastoma // World Neurosurgery. - 2011. - Vol. 76, Issue 6.-P. 572-579.

65. Hammoud Maarouf A., Sawaya Raymond, Shi, Weiming Prognostic significance of preoperative MRI scans in glioblastoma multiforme // Journal of neuro-oncology. -1996. - 27. - P. 65-73.

66. Holland E. C. Glioblastoma multiforme: The terminator // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2000. - 97(12). - P.6242-6244.

67. Eljamel M. S. Fluorescence image-guided surgery of brain tumors: Explained step-bystep // Photodiagnosis and Photodynamic Therapy. - 2008. - 5. - P. 260.

68. Eljamel M. S. Which Intracranial Lesions Would Be Suitable for 5-Aminolevulenic Acid-Induced Fluorescence-Guided Identification, Localization, or Resection: A Prospective Study of 114 Consecutive Intracranial Lesions // Clinical Neurosurgery. - 2009. - 56. - P .93-97.

69. Ennis S. R., Novotny A., Xiang J., Shakui P., Masada T., Stummer W., Smith D.E., Keep R.F. Transport of 5-aminolevulinic acid between blood and brain // Brain Res. - 2003. - 959(2). - P. 226-234.

70. Fahlbusch R,, Samii A. A review of cranial imaging techniques: potential and limitations // Clin. Neurosurg. - 2007. - 54. - P. 100-104.

71. Feigl G. C., Ritz R., Moraes M., Klein J., Ramina K., Gharabaghi A.,

Krischek B., Danz S., Bornemann A., Liebsch M.,. Tatagiba M. S. Resection

of malignant brain tumors in eloquent cortical areas: a new multimodal

138

approach combining 5-aminolevulinic acid and intraoperative monitoring. Journal of neurosurgery. - 2010. - 113. - P. 352-357.

72. Jalali R., Basu A., Gupta Т., Munshi A., Menon H., Sarin R., Goel A. Encouraging experience of concomitant Temozolomide with radiotherapy followed by adjuvant Temozolomide in newly diagnosed glioblastoma multiforme: single institution experience // Br. J. Neurosurg. -2007.-21 (6). - P. 583-587.

73. Jeremic В., Grujicic D., Antunovic V., Djuric L., Stojanovic M., Shibamoto Y. Influence of extent of surgery and tumor location on treatment outcome of patients with glioblastoma multiforme treated with combined modality approach // J. Neurooncol. -1994. - 21. - P. 177-185.

74. Jones R. D., Donaldson I. M., Parkin P. J. Impairment and recovery of ipsilateral sensory-motor function following unilateral cerebral infarction // Brain: a journal of neurology, 1989.-112, Is. 1.-P. 113 - 132.

75. Johansson A., Paite G., Schnell O., Tonn J.-C., Herms J., Stepp H. 5-Aminolevulinic Acid-induced Protoporphyrin IX Levels in Tissue of Human Malignant Brain Tumors // Photochemistry and Photobiology. - 2010. - 86. -P. 1373-1378.

76. Hassaneen, W. Multiple craniotomies in the management of multifocal and multicentric glioblastoma. Clinical article. // J. Neurosurg. - 2011. - 114. - P. 576-584.

77. Haj-Hosseini N., Richter J., Andersson-Engels S., Wardell K. Optical touch pointer for fluorescence guided glioblastoma resection using 5-aminolevulinic acid // Laser Surg Med. - 2010. - 42. - P. 9-14.

78. Hefti M., Campe G., Moshopulos M., Siegner A., Looser H., Landolt H. 5-aminolaevulinic acid-induced protoporphyrin IX fluorescence in high-grade glioma surgery// SWISS MED WKLY. - 2008. - 138. - P. 180-185.

79. Hess K. R. Extent of resection as a prognostic variable in the treatment of gliomas // J. Neurooncol. - 1999. - 42. - P. 227-231.

80. Hollerhage H.G.,Zumkeller M., Becker M. Influence of type and extent of surgery on early results and survival time in glioblastoma multiforme // ActaNeurochir. - 1991. - 113, 31-37.

81. Kaur G., Bloch O., Jian B. J., Kaur R., Sughrue M. E., Aghi M. K. .A critical evaluation of cystic features in primary glioblastoma as a prognostic factor for survival // J. Neurosurg. - 2011. - P. 115. - 754-759.

82. Keles G.E., Anderson B., Berger M.S. The effect of extent of resection on time to tumor progression and survival in patients with glioblastoma multiforme of the cerebral hemisphere // Surg. Neurol. - 1999. - 52(4). - P. 371-379.

83. Kowalczuk A., Macdonald R. L., Amidei C., Dohrmann G., Erickson R. K., Hekmatpanah J. Quantitative imaging study of extent of surgical resection and prognosis of malignant astrocytomas // Neurosurgery. - 1997. — 41. -P. 1028-1036.

84. Kreth F.W., Warnke P.C., Scheremet R., Ostertag C.B. Surgical resection and radiation therapy versus biopsy and radiation therapy in the treatment of glioblastoma multiform // J. Neurosurg. - 1993. - 78. - P. 762-766.

85. Kubben P. L., Postma A.A., Kessels A.G., Overbeeke J. J., Santbrink H. Intraobserver and interobserver agreement in volumetric assessment of glioblastoma multiforme resection // Neurosurgery. - 2010 - 67. - P. 13291334.

86. Kuhnt, D. Correlation of the extent of tumor volume resection and patient survival in surgery of glioblastoma multiforme with high-field intraoperative MRIguidance//Neuro Oncol. - 2011.-13.-P. 1339-1348.

87. Lacroix M., Abi-Said D., Fourney D. R., Gokaslan Z. L., Shi W., DeMonte F. A multivariate analysis of 416 patients with glioblastoma multiforme: Prognosis, extent of resection, and survival // J. Neurosurg. - 2001. - 95. - P. 190-198.

88. Lamborn .R., Chang S.M., Pra dos M.D. Prognostic factors for survival of patients with glioblastoma: recursive partitioning analysis // Neurooncology. -2004.-6.-P. 227-235.

89. Laws E. R., Parney I. F., Huang W., Anderson F., Morris A. M., Asher A. Survival following surgery and prognostic factors for recently diagnosed malignant glioma: Data from the Glioma Outcomes Project // J. Neurosurg. -2003.-99.-P. 467-473.

90. Levin V.A.,Yung W.K., Bruner J., Kyritsis A. et al. Phase II study of accelerated fractionation radiation therapy with carboplatin followed by PCV chemotherapy for thetreatment of anaplastic gliomas // Int.J. Radiat.Oncol.Biol.Phys. - 2002. - 53. - P. 58-66.

91. Liu W.C., Feldman S.C., Schulder M., Kalnin A..J, Holodny A.I., Zimmerman A., Sinensky R., Rao S. The effect of tumour type and distance on activation in the motor cortex // Neuroradiology.- 2005. -47(11). - P. 813819.

92. Loshchenov M., Zelenkov P., Potapov A., Goryajnov S., Borodkin A. Endoscopic fluorescence visualization of 5-ALA photosensitized central nervous system tumors in the neural tissue transparency spectral range // Photonics and Lasers in Medicine. - 2013. - Vol. 3, Iss. 2. - P. 159-170.

93. Macdonald I. J., Dougherty T. J. Basic principles of photodynamic therapy // Journal of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2001. - Vol. 5. - P. 105-129.

94. Malik M. Heart rate variability: standards of measurement, physiological inteipretation, and clinical use // Circulation, 1996. - 93. - P. 1043 - 1065.

95. MarkoN. F., WeilR. J., Schroeder J. L. Extent of resection of glioblastoma revisited: Personalized survival modeling facilitates more accurate survival prediction and supports a maximum safe resection approach to surgery // J. Clin. Oncol. - 2014. - 32. - P. 774-782.

96. Marcu L., Jo J.A., Butte P.V., Yong W.H., Pikul B.K., Black K.L., Thompson R.C. Fluorescence lifetime spectroscopy of glioblastoma multiforme. Photochem Photobiol. - 2004. - 80. - P. 98-103.

97. McGirt M.J., Mukherjee D., Chaichana K.L., Than K.D., Weingart J.D., Quinones-Hinojosa A. Association of surgically acquired motor and language deficits on overall survival after resection of glioblastoma multiforme // Neurosurgery. - 2009. - 65. - P. 463-469.

98. Moiyadi A., Syed P., Srivastava S. Fluorescence-guided surgery of malignant gliomas based on 5-aminolevulinic acid: paradigm shifts but not a panacea // Nature Reviews Cancer. - 2014. - 14. - P. 146-146.

99. Moore G. et al. The clinical use of fluorescein in neurosurgery; the localization of brain tumors // Journal of Neurosurgery. - 1948. - Vol.5. - P. 392-398.

100. Mukundan S., Holder C., Olson J.J. Neuroradiological assessment of newly diagnosed glioblastoma // J. Neurooncol.- 2008. - 89(3) - P.259-269.

101. Nabavi A., Thurm H., Zountsas B., Pietsch T., Lanfermann H., Pichlmeier U., Mehdorn M. Five-aminolevulinic acid for fluorescence-guided resection of recurrent malignant gliomas: a phase II study // Neurosurgery. - 2009. - 65. -P. 1070-1077.

102. Nitta,T.,Sato,K. Prognostic implications of the extent of surgical resection in patients with intracranial malignant gliomas // Cancer. -1995. - 75. - P. 2727-2731.

103.Nomiya T., Nemoto,K., Kumabe T., Takai Y.,Yamada S. Prognostic significance of surgery and radiation therapy in cases of anaplastic astrocytoma: retrospective analysis of 170 cases // J. Neuro- surg.- 2007. -106.-P. 575-581.

104. Obwegeser A., Jakober R., Kostron H. Uptake and kinetics of 14C-labelled meta-tetrahydroxyphenylchlorin and 5-aminolaevulinic acid in the C6 rat glioma model // British Journal of Cancer. - 1998. - 78(6). - P. 733-8.

105. Okuda T., Kataoka K., Taneda M. Metastatic brain tumor surgery using fluorescein sodium: technical note // Minim. Invasive. Neurosurg. - 2007. -50. - P. 382-384.

106. Olson J.J., Nayak L., Ormond D. R., Wen P. Y., Kalkanis S. N. The role of cytotoxic chemotherapy in the management of progressive glioblastoma: A systematic review and evidence-based clinical practice guideline // J. Neurooncol. - 2014. - 118(3). - P. 501-55.

107. Oszvald, A. et al. Glioblastoma therapy in the elderly and the importance of the extent of resection regardless of age // J. Neurosurg. - 2012. - 116. - P. 357-364.

108. Panciani P. P., Fontanella M., Schatlo B., Garbossa D., Agnoletti A., Ducati A., Lanotte M. Fluorescence and image guided resection in high grade glioma // Clinical Neurology and Neurosurgery. - 2012. - vol. 114, no. 1. - P. 37-41.

109. Takeshi O., Kataoka K., Yabuuchi T., Yugami H., Kato A. Fluorescence-guided surgery of metastatic brain tumors using fluorescein sodium // Journal of Clinical Neuroscience. - 2010. - 17:1.-P. 118-121.

110. Pope W., Sayre J., Perlina A. et al. MR Imaging Correlates of Survival in Patients with High-Grade Gliomas // AJNR Am J Neuroradiol. - 2005. - 26. -P.2466-2474.

111. Potapov A., Usacheva D., Loshakov V., Cherekaev V., Komienko V., Pronin I., Kobiakov G., Kalinin P., Gavrilova A., Stummer W., Golbina D., Zelenkov P. First experiencein5-ALAfluorescence-guidedandendoscopicallyassisted microsurgery ofbraintumors // Medical Laser Application. - 2008. - 23. - P. 202-208.

112. Pichlmeier U., Bink A., Schackert G., Stummer W. the ALA Glioma Study Group Resection and survival in glioblastoma multiforme: An RTOG recursive partitioning analysis of ALA study patients // Neuro Oncol. - 2008. - 10(6). P. 1025-1034.

113. Preusser M., de Ribaupierre S., Wohrer A. Current concepts and management of glioblastoma // Ann Neurol. - 2011. - 70(1). - P. 9 - 12.

114. Pogue B. W., Gibbs-Strauss S. L. Review of Neurosurgical Fluorescence Imaging Methodologies // Selected Topics in Quantum Electronics, IEEE Journal of. - 16. P. 493

115.Rapp M., Kamp M., Steiger H. J., Sabel M. Endoscopic-assisted Visualization of 5Aminolevulinic Acidinduced Fluorescence in Malig nant Glioma Surgery:A Technical Note // World Neurosurg. - 2014. Vol. 82, Iss. 1-2. - P. el 17-el 18.

116. Ramirez Y. P., Weatherbee J.L., Wheelhouse R.T., Ross A. H. Glioblastoma Multiforme Therapy and Mechanisms of Resistance // Pharmaceuticals (Basel). - 2013. - 6(12). - P. 1475-1506.

117. Ritz R., Feigl G. C., Schuhmann M. U., Ehrhardt A., Danz S., Noell S., Bornemann A., Tatagiba M. S. Use of 5-ALA fluorescence guided endoscopic biopsy of a deepseated primary malignant brain tumor // Journal of neurosurgery«} - 2011. - 114.-P. 1410-1413.

118. Sanai N., Berger M S. Glioma extent of resection and its impact on patient outcome // Neurosurgery. - 2008. - 62(4). - P.753-764.

119. Sanai N., Polley M.Y., McDermott M.W., Parsa A.T., Berger M.S. An extent of resection threshold for newly diagnosed glioblastomas. Clinical article // J. Neurosurg.-2011.- 115.-P. 3-8.

120. Schoenegger K., Oberndorfer S., Wuschitz B. et al. Peritumoral edema on MRI at initial diagnosis: an independent prognostic factor for glioblastoma? // Eur. J. Neurol. - 2009. - 16(7). - P.874-878.

121. Schucht P., Beck J., Abu-Isa J. Gross total resection rates in contemporary glioblastoma surgery: Results of an institutional protocol combining 5-aminolevulinic acid intraoperative fluorescence imaging and brain mapping // Neurosurgery. - 2012. - 71. - P. 927-936.

122. Schuitmaker J., Baas P., van Leengoed H., van der Meulen F. W., Star W.M., van Zandwijk N. Photodynamic therapy: a promising new modality for the treatment of cancer // J. Photochem. Photobiol. B. -1996.-34(1). - P. 3-12.

123. Schwartz H. T. Endoscopic-Assisted 5-Aminolevulinic Acid Imaging // World Neurosurgery. - 2014. - Vol. 82, Iss. 1.- P. el 17-el 18.

124. Senft C. Optimizing the extent of resection in eloquently located gliomas by combining intraoperative MRI guidance with intraoperative neurophysiological monitoring // J. Neurooncol. - 2012. - 109. - P. 81-90.

125. Senft C., Bink A., Franz K., Vatter H., Gasser T., Seifert V. Intraoperative MRI guidance and extent of resection in glioma surgery: A randomised, controlled trial. // Lancet Oncol. - 2011. - 12. - P. 997-1003.

126. Shibamoto.Y.,Yamashita J.,Takahashi M.,Yamasaki T. Supratentorial malignant glioma: ananalysis of radiationtherapy in 178 cases // Radiother.Oncol.-1990. - 18. P. 9-17.

127. Simpson J.R.,Horton J., Scott,C.et al. Influence of location and extent of surgical resection on survival of patients with glioblastoma multiforme:results of three consecutive Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) clinical trials // Int .J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. - 1993. - 26. - P. 239-244.

128. Spiegel B., Esrailian E., Laine L., Chamberlain M. C. Clinical impact of adjuvant chemotherapy in glioblastoma multiforme: a meta-analysis // CNS Drugs. - 2007. - 21(9). - P.775-787.

129. Stark A.M., NabaviA., Mehdorn H. M., Blomer U. Glioblastoma multiforme—report of 267 cases treated at a single institution // Surg. Neurol.-2005.-63.-P. 162-169

130. Stelzle F., Knipfer C., Adler W, Rohde M., Oetter N., Nkenke E. , Schmidt M., Tangermann-Gerk K. Tissue Discrimination by Uncorrected Autofluorescence Spectra: A Proof-of-Principle Study for Tissue-Specific Laser Surgery Tisue Discrimination by Uncorrected Autofluorescence

Spectra: A Proof-of-Principle Study for Tissue-Specific Laser Surgery // Sensors (Basel). -2013. - 13(10). -P. 13717-13731.

131. Stepp H., BeckT., PongratzT., Meinel T., Kreth F.W., Tonn J. ALA and malignant glioma: fluorescence-guided resection and photodynamic treatment // J. Environ Pathol. Toxicol. Oncol. - 2007. - 26. P. 157-164.

132. Stummer W., Stocker S., Novotny A. In vitro and in vivo porphyrin accumulation by C6 glioma cells after exposure to 5-aminolevulinic acid // J. Photochem Photobiol. - 1998. -45(2-3). -P. 160-169.

133. Stummer W., Stepp H., Möller G., Ehrhardt A., Leonhard M., Reulen H. J. Technical Principles for Protoporphyrin-IX-Fluorescence Guided Microsurgical Resection of Malignant Glioma Tissue // Acta Neurochirurgica

- 1998.-140. P. 995-998.

134. Stummer W., Novotny A., Stepp H., Goetz C., Bise K., Reulen H.J. Fluorescence-guided resection of glioblastoma multiforme by using 5-aminolevulinic acid-induced porphyrins: a prospective study in 52 consecutive patients // Journal of Neurosurgery. - 2000. - 93(6). - 1003-1013.

135. Stummer W., Pichlmeier U., Meinel T. Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinic acid for resection of malignant glioma: a randomised controlled multicentre phase III trial // Lancet Oncol. - 2006. - 7(5). - P. 392401.

136. Stummer W., Reulen H.-J., Meinel T., Pichlmeier U., Schumacher W., Tonn J.-C., Rohde V., Oppel F., Turowski B., Woiciechowsky C., Franz K., and Pietsch T. Extent of resection and survival in glioblastoma multiforme: Identification of and adjustment for bias // Neurosurgery-online. - 2008. - 62.

- P. 564-576.

137. Stummer W., van den Bent M. J., Westphal M. Cytoreductive surgery of glioblastoma as the key to successful adjuvant therapies: New arguments in an old discussion//ActaNeurochir.-2011.- 153.-P. 1211-1218.

138. Stupp R., Mason W.P., van den Bent M.J., Weller M., Fisher B., Taphoorn M.J., Belanger K.. et al. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma //N. Eng.l J. Med. - 2005. - 352(10). - P. 987996.

139. Stylli S., Howes M., MacGregor L., Rajendra P., Kaye A. H. Photodynamic therapy of brain tumours: evaluation of porphyrin uptake versus clinical outcome // Journal of Clinical Neuroscience. - 2004. - 11. - P. 584-596.

140. Sun Y., Yee M., Phipps J. Daniel S. Fluorescence lifetime imaging microscopy for brain tumor image-guided surgery // J. Biomed. Opt. - 2010. -15(5)

141. Tamura Y., Kuroiwa T., Kajimoto Y., Miki Y., Miyatake S.-I., and Tsuji M., Endoscopic identification and biopsy sampling of an intraventricular malignant glioma using a 5-aminolevulinic acid-induced protoporphyrin IX fluorescence imaging system // Journal of neurosurgery. - 2007. - 106. - P. 507-510.

142. Tarvainen M. P., Niskanen J. P. Kubios HRV: user's guide. - Kuopio (Finland): University of Eastern Finland. - 2012. - 44 p.

143. Toms S. A., Lin W. C., Weil R. J., Johnson M. D., Jansen E. D. Mahadevan-Jansen A. Intraoperative optical spectroscopy identifies infiltrating glioma margins with high sensitivity // Operative Neurosurgery. - 2005. - vol. 57. -P. 382-391.

144. Tortosa A.,Vinolas N.,Villa S.,Verger E., Gil J.M., Brell M. et al. Prognostic implication of clinical, radiologic and pathologic features in patients with anaplastic gliomas // Cancer. -2003. - 97. - P. 1063-1071.

145. Utsuki S., Oka H., Miyajima Y., Shimizu S., Suzuki S., Fujii K. Auditory Alert System for Fluorescence-Guided Resection of Gliomas; Technical Note // Neurologia medico-chirurgica. - 2008. -vol. 48. - P. 95 - 99.

146. Uzuka T., Aoki H., Natsumeda M., Takahashi H., Fujii Y. Effectiveness of maximal safe resection for glioblastoma including elderly and low Karnofsky

performance status patients: retrospective review at a single institute // Neurol. Med. Chir. - 2012. - 52(8). - P. 570-576.

147. Valdes P. A., Leblond F., Kim A., Harris B. T., Wilson B. C., Fan X., Tosteson T. D., Hartov A., Erkmen S. Ji, K., Simmons N. E., Paulsen K. D., Vuorinen D. W., Hinkka V. S, Farkkila M, Jaaskelainen J. Debulking or biopsy of malignant glioma in elderly people: A randomised study // Acta Neurochir. - 2003. - 145. - P. 5-10.

148. Valdes P. A., Leblond F., Kim A. Quantitative fluorescence in intracranial tumor: implications for ALA-induced PpIX as an intraoperative biomarker // Journal of neurosurgery. -2011. - 115(1). - P. 11-17.

149. Vecht, C. J., Avezaat C. J., van Putten W. L., Eijkenboom, W. M., Stefanko S. Z. The influence of the extent of surgery on the neurological function and survival in malignant glioma. A retrospective analysis in 243 patients // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1990. - 53. - P. 466-471.

150. Vuorinen V., Hinkka S., Farkkila M., Jaaskelainen J. Debulking or biopsy of malignant glioma in elderly people - a randomised study // Acta Neurochir (Wien). - 2003. - 145(1). - P. 5-10.

151. Walker M.D., Alexander E. Jr., Hunt W. E., MacCarty C.S., Mahaley M.S., Jr, Mealey J. Jr. Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial // J. Neurosurg. - 1978. -49. -P. 333-343.

152. Wesley A. King, John G. Frazee, Antonio A. F. De Salle Endoscopy of the central and peripheral nervous system. - New York: Thieme, 1998. - 259 P.

153. Westphal M., Hilt D.C., Bortey E., Delavault P., Olivares R., Warnke P.C. A phase 3 trial of local chemotherapy with biodegradable carmustine (BCNU) wafers (Gliadel wafers) in patients with primary malignant glioma // Neuro Oncol.-2003. -5.-P. 79-88.

154. Westphal M., Ram Z., Riddle V., Hilt D., Bortey E. Gliadel wafer in initial surgery for malignant glioma: long-term follow-up of a multicenter controlled trial // Acta Neurochir. - 2006. - 148(3). - P. 269-275.

155.Widhalm G. et al. Strong 5-aminolevulinic acid-induced fluorescence is a novel intraoperative marker for representative tissue samples in stereotactic brain tumor biopsies. // Neurosurg. Rev. - 2012. - 35. - P. 381-391.

156. Widhalm G., Wolfsberger S., Minchev G., Woehrer A., Krssak M., Czech T., Prayer D., Asenbaum S., Hainfellner J. A., Knosp E. 5-Aminolevulinic acid is a promising marker for detection of anaplastic foci in diffusely infiltrating gliomas with nonsignificant contrast enhancement // Cancer. - 2010. - 116. -P. 1545-1552.

157. Whittle I. R. Surgery for gliomas // Curr. Opin. Neurol. - 2002. - 15. - P. 663-669.

158. Zhang X., Zhang W., Cao W. D., Cheng G., Zhang Y.Q. Glioblastoma multiforme: Molecular characterization and current treatment strategy (Review) // Exp. Ther. Med. - 2012. - 3(1). - P. 9-14.