Рецепция половых стероидных гормонов как критерий прогноза и повышения эффективности экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук Клименко, Мария Петровна

• Клименко, Мария Петровна
• кандидат медицинских наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Клименко, Мария Петровна

ВВЕДЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 ЭКО И ПЭ В ПРЕОДОЛЕНИИ ЖЕНСКОГО БЕСПЛОДИЯ: ПОКАЗАНИЯ, ЭФФЕКТИВНОСТЬ.

1.2 ТИПЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭСТРАДИОЛА И ПРОГЕСТЕРОНА И МЕТОДЫ ИХ ОПРЕДЕЛЕНИЯ.

1.3 МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОМЕТРИЯ И ЕГО ЗНАЧИМОСТЬ В ПРОЦЕССЕ ИМПЛАНТАЦИИ ЭМБРИОНА.

1.3.1 МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЭНДОМЕТРИЯ В ЕСТЕСТВЕННОМ И СТИМУЛИРОВАННОМ ЦИКЛЕ.

1.3.2 ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ЭНДОМЕТРИЯ И ЕГО РОЛЬ В ПРОЦЕССЕ ИМПЛАНТАЦИИ.

1.3.3 ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ РЕЦЕПТОРНОГО АППАРАТА ЭНДОМЕТРИЯ У ПАЦИЕНТОК В ЦИКЛАХ ЭКО И ПЭ.

1.4 ВЛИЯНИЕ ПОЛОВЫХ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ НА ИММУННУЮ СИСТЕМУ.

1.5 ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЭКО И ПЭ НА СОВРЕМЕННОМ ЭТАПЕ.

ГЛАВА II. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 КЛИНИЧЕСКИЕ И ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ БАЗЫ.

2.2 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК, ВКЛЮЧЕННЫХ В ИССЛЕДОВАНИЕ.

2.3 МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ.

2.4 МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ.

2.5 СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭНДОМЕТРИЯ ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОК.

3.2 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ КРОВИ ПАЦИЕНТОК.

3.3 СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ.

3.4 РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННОГО ЦИКЛА ЭКО И ПЭ.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ СОБСТВЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.

СОЗДАНИЕ АЛГОРИТМА ВВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК В ЦИКЛ ВРТ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рецепция половых стероидных гормонов как критерий прогноза и повышения эффективности экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов»

1.1 Актуальность проблемы.

Частота женского бесплодия за последние 50 лет возросла почти в 2 раза

Ventura SJ, 2003] в связи с повышенным интересом женщин к образованию, карьере, ранним началом половой жизни и поздним вступлением в брак и деторождением, более частыми разводами, уменьшением размера семьи, а также благодаря разработке более эффективных и безопасных методов контрацепции, легализации абортов [Ventura SJ, 2003; Митина О.В., 1999].

Имеет значение также широкое распространение урогенитальных инфекций, алкоголизма, наркомании, курения и ухудшение экологической обстановки [Кулаков В.И., 2007].

В будущем, по-видимому, многие из вышеперечисленных социальных и медицинских, негативных для естественной рождаемости тенденций будут усиливаться и всё большее количество супружеских пар будет нуждаться в проведении различных методик лечения по преодолению бесплодия.

Одним из современных методов лечения бесплодия является экстракорпоральное оплодотворение и перенос эмбрионов в полость матки (ЭКО и ПЭ), который широко используется в мире с 1978 года [Macklon N.S. et al., 2006]. Но, несмотря на технологические успехи, использование различных модифицированных схем стимуляций суперовуляций с применением современных препаратов эффективность этого метода недостаточно высока - частота наступления беременности на перенос эмбрионов в среднем составляет 30-40% [РАРЧ. Регистр центров ВРТ. Отчет за 2009 год; European IVF-Monitoring Program 2006]. По данным европейского консорциума по IVF - мониторингу при Европейском сообществе репродукции человека и эмбриологии (ESHRE EIM), частота наступления беременности в программе ЭКО в среднем составляет 32,4% [J. de Mouzon et al., 2006], в российских центрах - 37,5% [РАРЧ. Регистр центров ВРТ России: отчет за 2009 год). Повышение частоты наступления беременности является чрезвычайно острой проблемой в современной гинекологии.

Современная эмбриология в большинстве программ ЭКО обеспечивает получение полноценных эмбрионов, поэтому неэффективность различных методов ВРТ (вспомогательных репродуктивных технологий) зависит, главным образом, от состояния эндометрия. Залогом успешной имплантации и последующего нормального развития беременности является полноценная подготовка эндометрия к приему бластоцисты, что характеризуется как морфофункциональная полноценность эндометрия [C.C.K. Йен, 1998].

В настоящее время признаками морфофункциональной зрелости эндометрия и одновременно критерием прогноза эффективности ЭКО являются толщина и морфологическая структура эндометрия. Однако, нет абсолютной зависимости между благополучным исходом ЭКО и толщиной эндометрия [Klentzeris L.D., 1990, Nocí I., 1997, Noyes N., 2001].

Основой подготовки эндометрия к имплантации является гормональная стимуляция, при этом способность клеток адекватно отвечать на гормональный сигнал зависит от представленности рецепторов прогестерона (РП) и рецепторов эстрадиола (РЭ) в клетках-мишенях. Поэтому, о функциональной состоятельности эндометрия можно судить не только по косвенным параметрам (морфометрическим), но и по рецепторному статусу ткани. В частности, уровень рецепторов эстрогенов (РЭ) и рецепторов прогестерона (РП), а также соотношение их (РП/РЭ) в эндометрии перед имплантацией может влиять на эффективность переноса бластоцисты [Christin-Maitre S., 1998; Яманова М.В. и др., 2003; Mertens Н. et al., 2001].

Следует предположить, что индивидуальные данные рецепторного профиля эндометрия пациенток позволят прогнозировать успех вспомогательной репродуктивной технологии. Однако, процесс получения биоптатов эндометрия является травматичным и плохо сочетается с целью программы ЭКО. Неинвазивный анализ рецепторного профиля эндометрия стал возможен в результате исследований проведенных на кафедре молекулярной фармакологии и радиобиологии Медико-биологического факультета РНИМУ, показавших наличие тесной положительной корреляции между уровнем стероидных рецепторов в миометрии и мононуклеарной фракции (МНФ) периферической крови пациенток детородного возраста [Карева Е.Н., 2007]. Нами была выдвинута гипотеза о существовании аналогичной корреляции и в эндометрии у женщин включенных в программу ЭКО. Мононуклеарные клетки крови находятся под гормональным контролем, т.к. в достаточном количестве экспрессируют рецепторы половых стероидов.

В литературе имеются отрывочные данные о рецепции женских половых стероидов в эндометрии и отдельных фракциях клеток белой крови при имплантации [Chien E.J. et al., 2007; Dosiou С. et al., 2008]. Однако, данные авторов весьма противоречивы и носят преимущественно качественный характер. При этом, рецепция половых стероидов в МНФК в количественном аспекте крайне мало изучена, а для ЭКО такие данные в доступной литературе вообще отсутствуют. Детальное изучение реципрокных гормональных отношений в клетках эндометрия и иммунной системы имеет как фундаментальное, так и прикладное значение.

Ограниченность информации об экспрессии рецепторов стероидных гормонов в эндометрии и отсутствие в доступной литературе данных об экспрессии рецепторов этих гормонов на клетках мононуклеарной фракции периферической крови у пациенток программы ЭКО и ПЭ, предположение об их корреляции и отсутствие надежного неинвазивного предиктора имплантации послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования: Улучшение результатов экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов путем разработки информативного неинвазивного метода прогноза успешной имплантации.

Задачи исследования:

1. Изучить гистологическую картину эндометрия и количественную экспрессию рецепторов женских половых стероидов в цитозоле эндометрия пациенток накануне лечения в стандартном длинном протоколе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов.

2. Определить уровень рецепторов женских половых стероидов в клетках мононуклеарной фракции периферической крови в динамике у пациенток в цикле экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов.

3. Провести корреляционный анализ рецепции женских половых стероидов в клетках мононуклеарной фракции периферической крови и в цитозоле эндометрия пациенток включенных в цикл экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов.

4. Исследовать влияние гормональных и негормональных факторов на уровень рецепторов прогестерона и эстрадиола в клетках мононуклеарной фракции периферической крови.

5. На основании полученных данных предложить критерий эффективности длинного протокола экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов.

Научная новизна. Впервые исследована динамика уровня РЭ и РП в клетках МНФ периферической крови у пациенток в программе ЭКО и ПЭ.

Впервые с целью улучшения результатов и прогноза эффективности ЭКО и ПЭ был применен радио-лигандный анализ уровня РЭ и РП в эндометрии и МНФК, проведен сравнительный анализ полученных данных и в результате предложен новый прогностический критерий исхода лечения.

В результате проведенного комплексного исследования получены данные о корреляции уровня РП в эндометрии и МНФК, дающие возможность малоинвазивного прогнозирования исходов лечения. Изучено также влияние различных клинических и лабораторных параметров на уровень РП в МНФК, не выявлено достоверной связи данного параметра с различными характеристиками пациенток.

Резервом повышения эффективности ВРТ является предгравидарная циклическая гормональная терапия пациенток с низким уровнем РП на МНФК. Применение разработанного алгоритма введения пациенток в длинный протокол ЭКО и ПЭ позволит повысить эффективность дорогостоящего метода лечения.

Практическая значимость. Результаты исследования позволяют неинвазивно прогнозировать успех лечения в стандартном длинном протоколе ЭКО и ПЭ. Полученные в ходе исследования данные дают возможность предложить рекомендации по тактике ведения пациенток с неблагоприятным прогнозом лечения.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гистологическое функциональное несоответствие картины эндометрия фазе менструального цикла встречается довольно часто (примерно в 30% случаев) и не оказывает существенного влияния на исход последующего лечения в цикле экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов.

2. У пациенток со сниженным количеством рецепторов к женским половым стероидам в цитозоле эндометрия лечение в последующем цикле экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов менее эффективно.

3. Снижение количества рецепторов к женским половым стероидам в цитозоле эндометрия и клетках мононуклеарной фракции периферической крови не связано с возрастом и причиной бесплодия

4. Имеется тесная положительная корреляционная связь между уровнем рецепторов прогестерона в цитозоле эндометрия и в клетках мононуклеарной фракции периферической крови, что дает возможность разработать неинвазивный метод оценки рецепции к прогестерону

5. Уровень рецепторов в клетках мононуклеарной фракции периферической крови к прогестерону имеет прогностическое значение для наступления беременности в программе экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов. При значении свыше 1,3 фемтомоль/млн клеток можно с достаточно высокой вероятностью прогнозировать успех последующего лечения. При более низких значениях рецепции вероятна целесообразность проведения предгравидарной подготовки.

Апробация работы. По материалам исследования получен патент № 2430379 от 27.09.11. Материалы диссертации доложены на VI Международной Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых, и на XXIV Международном конгрессе с курсом эндоскопии.

Материалы исследования доложены и обсуждены на заседаниях межклинической апробационной коммиссии кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии педиатрического факультета РГМУ и кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П.В.Сергеева ГОУ ВПО РГМУ.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 129 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4-х глав: обзора литературы (глава 1), клинической характеристики пациенток и описания методов исследования (глава 2), результатов собственных наблюдений (глава 3) и обсуждения полученных результатов (глава 4), а также выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 1 рисунком, 10 диаграммами и 32 таблицами. Указатель литературы включает 164 наименований, в том числе 34 на русском и 130 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Клименко, Мария Петровна

109 Выводы:

1. Готовность эндометрия к имплантации не зависит от соответствия гистологической картины эндометрия фазе менструального цикла в предшествующем процедуре ЭКО цикле и от содержания в цитозоле эндометрия рецепторов эстрадиола и прогестерона. Несоответствие гистологической картины эндометрия фазе менструального цикла выявлено у 44,5% пациенток с наступившей беременностью и у 61,6% пациенток с отсутствием эффекта от лечения. Разницы в уровне рецепции эстрадиола и прогестерона в цитозоле эндометрия у обследованных пациенток обеих групп не выявлено.

2. Эффективный цикл ЭКО сопровождался достоверным повышением уровня рецепторов прогестерона (РП) в мононуклеарной фракции периферической крови в сравнении с безуспешной попыткой ЭКО. Различий в рецепции эстрадиола в МНФК не выявлено.

3. Обнаружена тесная положительная корреляция между рецепцией прогестерона в цитозоле эндометрия и МНФК и отсутствие таковой в рецепции эстрадиола.

4. Корреляционный анализ показал отсутствие связи между рецепцией стероидных гормонов в эндометрии и МНФК и причиной бесплодия.

5. Новым неинвазивным критерием эффективности ЭКО может являться уровень прогестерона в мононуклеарной фракции периферической крови (пограничное значение - 1,3 фемтомоль/млн клеток). У пациенток с уровнем РП ниже пограничного значения для повышения эффективности ЭКО необходима предварительная предгравидарная подготовка.

Практические рекомендации:

1. При исключении патологии эндометрия при УЗИ перед попыткой ЭКО и ПЭ прогностическая ценность гистологического исследования эндометрия, полученного путем неприцельной биопсии, невысока.

2. Оценка рецепторного статуса эндометрия радиолигандным методом не может служить маркером эффективности ЭКО и проведение данного, достаточно сложного, исследования не представляет собой практической значимости

3. Пациенткам, готовящимся к ЭКО, целесообразно проводить исследование уровня РП в МНФК радиолигандным методом перед взятием их в стандартный длинный протокол ЭКО и ПЭ. При уровне рецепции прогестерона в МНФК ниже 1,3 фемтомоль/млн клеток рекомендуется проведение предгравидарной подготовки в течение 2-Зх месяцев до нормализации данного показателя.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Клименко, Мария Петровна, 2012 год

1. Алиева К.У. Оптимизация подготовки эндометрия в программе экстракорпорального оплодотворения у пациенток с нарушением маточной гемодинамики: Автореф. дис. канд. мед. наук.- Москва, 2007.- 23 с.

2. Аншина М.Б. ВРТ: прошлое, настоящее, будущее. // Проблемы репродукции.- 2002.- № 3.- С. 6-15.

3. Аншина М.Б. Принципы гормонального мониторинга в программе ЭКО. // Проблемы репродукции.- 1995.- № 2.- С. 43.

4. Бассалык JI.C. Рецепторы стеродных гормонов в опухолях человека / Москва "Медицина», 1987. 223 с.

5. Баянова JI.P. Роль половых гормонов и их рецепторного аппарата при выборе оптимальных методов лечения у пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия в сочетании с миомой матки: Автореф. дис. канд. мед. наук. М 1997; 19.

6. Вихляева Е.М., Железнов Б.И., Запорожан В.Н. и др. Руководство по эндокринной гинекологии. Под ред. Е.М. Вихляевой. — Москва: Медицинское информационное агентство, 1997

7. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Тканевые маркеры как факторы прогноза при раке молочной железы. // Практическая онкология.-2002.- Т.З, №1.-С.38—44.

8. Демидов В.Н., Демидов Б.С., Марченко J1.A. Эхографические критерии хронического эндометрита // Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. 1993. - №4. - С.21-27.

9. Дюжева Е.В. Гормональная подготовка эндометрия у пациенток с неэффективными попытками ЭКО в анамнезе. Автореф. дис. канд. мед. наук.- Москва, 2007.- С. 19-20

10. Ю.Захарцева Jl.M. Морфологические и иммуногистохимические критерии прогноза при раке эндометрия / JI.M. Захарцева, Л.И. Воробьева, Е.П. Манжура // Онкология. 2001. - Т.З, № 4. - С. 252-256.

11. П.Ицхоки О. «Выбор модели и парадоксы прогнозирования» // Квантиль, 2006, № 1, стр.43-51.

12. C.C.K. Йен, Р.Б. Джаффе, Репродуктивная эндокринология том 1 Москва "Медицина" 1998

13. Кондриков Н.И. Структурно-функциональные изменения эндометрия под воздействием стероидных гормонов. // Практ. гинек. 1999; 1(1): 20-5.

14. Котиков А.Р. Патологическая анатомия и иммуногистохимический анализ эндометрия женщин с бесплодием неясного генеза и привычным невынашиванием беременности при хроническом эндометрите: Автореф. дис. .канд. мед.наук. Новосибирск, 2007.

15. Кострова Е.В. Рецепторный статус эндометрия у женщин с различными формами бесплодия: Автореф. дис. .канд. мед.наук. Чебоксары, 2007.

16. Кузнецова A.B. Хронический эндометрит. Архив патологии, 2000, N3, стр.48-52.

17. Кулаков В.И. Репродуктивное здоровье населения PoccHH//Consilium medicum. 2007. - №2.- С. 26

18. В. Митина Женское тендерное поведение в социальном икросскультурном аспектах.// Общественные науки и современность. 1999. №3

19. Михнина Е.А. Морфофункциональное состояние эндометрия у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности Автореф. дис. доктора, мед.наук. Санкт-Петербург, 2009.

20. Мусаева М.Г. Оптимизация подготовки пациенток с бесплодием при неудавшихся попытках вспомогательных репродуктивных технологий. Автореф. дис. канд. мед. наук.- Москва, 2007

21. Никитин А.И. Факторы неудач в программах вспомогательной репродукции. // Проблемы репродукции.- 1995.- № 2.- С. 36.

22. Побединский Н.М., Балтуцкая О.И., Омельяненко А.И. Стероидные рецепторы нормального эндометрия//Акуш. и гин.-2000.- №3-С. 5-8.

23. РАРЧ. Регистр центров ВРТ. Отчет за 2009 год. Проблемы репродукции №6, 2011.

24. Савельева Г.М., Бреусенко В.Г., Каппушева Л.М., Гистероскопия, 2001.

25. Светлаков A.B., Яманова М.В., Салмина А.Б., Серебренникова O.A. Вероятность наступления имплантации у женщин с разными формами бесплодия при лечении методом ЭКО // Проблемы репродукции.-2002.- №3,- С. 61-66.

26. Селезнева Н.Д., Железнов Б.И. Доброкачественные опухоли яичников //М.: Медицина. 1982.

27. Тишкевич O.JL, Жабинская А.Б., Малышева A.B. Клинико-эмбриологическая оценка результатов экстракорпорального оплодотворения в зависимости от возраста пациенток. // Проблемы репродукции,- 2004.- № 2.- С. 33-37.

28. Фанченко Н.Д., Леонов Б.В., Щедрина Р.Н., Кузмичев Л.Н. и др. Об эффективности экстракорпорального оплодотворения. // Проблемы репродукции.- 2000,- № 5.- С. 22-26.

29. Флетчер Р.Ф., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология: Основы доказательной медицины. М., 1998.

30. Фролова И.И. Иммуногистохимическое исследование рецепторов стероидных гормонов эндометрия в ходе его циклической трансформации / И.И. Фролова, И.И. Бабиченко // Материалы 8-го Всероссийского форума «Мать и дитя» М., 2006. - С.549.

31. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. Спб: Сотис., 1994. С.136-144.

32. H.JI. Шимановский, Е.Н. Карева, Молекулярная фармакология эстрогенов. Молекулярная медицина, 2011, N1, стр. 10-18

33. Яманова М.В. Светлаков А.В., Салмина А.Б. и др. Особенности регуляции циклических изменений эндометрия у женщин, страдающих эндокринным бесплодием // Проблемы репродукции. 2003. - №4. -С.64 -70.

34. Achache Н., Revel A. Endometrial receptivity markers, the journey to successful embryo implantation. Hum. Reprod. Update (November/December 2006) 12 (6): 731-746.

35. Acosta AA, Elberger L, Borghi M, Calamera JC, Chemes H, Doncel GF, Kliman H, Lema B, Lustig L, Papier S. Endometrial dating and determination of the window of implantation in healthy fertile women. Fertil Steril. 2000 Apr;73(4):788-98

36. Augood C, Duckitt K, Templeton AA, Smoking and female infertility: a systematic review and meta-analisis, Hum Reprod 13:1532, 1998.

37. Balasch J, Fabregues F, Creus M, Vanrell JA. The usefulness of endometrial biopsy for luteal phase evaluation in infertility.Hum Reprod. 1992 Aug;7(7):973-7.

38. Balasch, J., Rivera, F., Jove, I.C. and Vanrell, J.A. (1992) Monoclonal enzyme immunoassay measurement of estradiol and progesterone receptors in in vitro fertilization and spontaneous cycles. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 45, 113-117.

39. Barash A, Dekel N, Fieldust S, Segal I, Schechtman E, Granot I. (2003) Local injury to the endometrium doubles the incidence of successful pregnancies in patients undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril. 79(6): 1317-22.

40. Barnhart K, Dunsmoor-Su R, Coutifaris C, Effect of endometriosis on IVF, Fertil Steril 77:1148, 2002.

41. Basir GS, O WS, Ng EH, Ho PC. Morphometric analysis of periimplantation endometrium in patients having excessively high oestradiol concentrations after ovarian stimulation. Hum Reprod. 2001 Mar;16(3):435-40.

42. Batista MC, Cartledge TP, Merino MJ, Axiotis C, Platia MP, Merriam GR, Loriaux DL, Nieman LK. Midluteal phase endometrial biopsy does not accurately predict luteal function. Fertil Steril. 1993 Feb;59(2):294-300.

43. Bebington, C., Doherty, F.J., Ndukwe, G. and Fleming, S.D. (2000) The progesterone receptor and ubiquitin are differentially regulated within the endometrial glands of the natural and stimulated cycle. Mol. Hum. Reprod., 6, 264-268.

44. Bergqvist A, Ferno M, Skoog L. Quantitative enzyme immunoassay and semiquantitative immunohistochemistry of oestrogen and progesterone receptors in endometriotic tissue and endometrium. J Clin Pathol. 1997 Jun;50(6):496-500.

45. Boomsma CM, Kavelaars A, Eijkemans MJ, Lentjes EG, Fauser BC, Heijnen CJ, Macklon NS. Endometrial secretion analysis identifies a cytokine profile predictive of pregnancy in IVF. Hum Reprod. 2009 Jun;24(6): 1427-35.

46. R.D. Brinton, R.F. Thompson, M.R. Foy et al., Progesterone receptors: form and function in brain. Front. Neuroendocrinol., 29(2), 313-339 (2008).

47. Brodin T, Bergh T, Berglund L, Hadziosmanovic N, Holte J. High basal LH levels in combination with low basal FSH levels are associated with high success rates at assisted reproduction. Hum Reprod. 2009 Nov;24(l 1):2755-9. Epub 2009 Jul 17.

48. Brosens J, Verhoeven H, Campo R, Gianaroli L, Gordts S, Hazekamp J, Hagglund L, Mardesic T, Varila E, Zech J, Brosens I. High endometrial aromatase P450 mRNA expression is associated with poor IVF outcome. Hum Reprod. 2004 Feb;19(2):352-6.

49. Butts CL, Shukair SA, Duncan KM, Harris CW, Belyavskaya E, Sternberg EM. Evaluation of steroid hormone receptor protein expression in intact cells using flow cytometry. Nucl Recept Signal. 2007 Aug 3;5:e007.

50. Chien, E.J., Liao, C.F., Chang, C.P., Pu, H.F., Lu, L.M., Shie, M.C., Hsieh, D.J., Hsu, M.T., 2007. The non-genomic effects on Na(+)/H(+)-exchange 1 by progesterone and 20alpha-hydroxyprogesterone in human T cells. J. Cell. Physiol. 211, 544-550.

51. S. Christin-Maitre, N. Chabbert-Buffet, Ph. Bouhard, In: "Estrogens and progestins in clinical practice" Ed. Fraser IS, Churchill Livingstone, London, 119-134(1998).

52. Clare J.H. Nuclear binding and retention of the receptor estrogen complex: relation to the agonistic and antagonistic properties of estriol / J.H. Clare, Z. Paszko, E.J. Jr. Peck // Endocrinology. 1977. -Vol.100. - N1- P.91-96.

53. Coutifaris C, Myers ER, Guzick DS et al. 2004 NICHD National Cooperative Reproductive Medicine Network. Histological dating of timed endometrial biopsy tissue is not related to fertility status. Fertility and Sterility 82, 1264-1272.

54. Cramer DW, Missmer SA, The epidemiology of endometriosis, Ann N Y Acad Sei 955:11,2002

55. Crosignani PG, Collins J, Cooke ID, Diczfalusy E, Rubin B.

56. Recommendations of the ESHRE workshop on 'Unexplained Infertility'. Anacapri, August 28-9, 1992. Hum Reprod. 1993 Jun;8(6):977-80.

57. Csapo AI, Pulkkinen M 1978 Indispensability of the human corpus luteum in the maintenance of early pregnancy. Lutectomy evidence. Obstetrical and Gynecological Survey 33, 69-81.

58. Cvoro A., Tatomer D., Tee M.K. et al. Selective estrogen receptor-beta agonists repress transcription of proinflammatory genes // Immunol. 2008. - Vol.180, N1.-P.630-636.

59. Dekel N., Gnainsky Y., Granot I., Mor G. Inflammation and Implantation. Am J Reprod Immunol. 2010; 63(1): 17-21.

60. Develioglu, O.H., Hsiu, J.G., Nikas, G., Toner, J.P., Oehninger, S. and Jones, H.W. Jr (1999) Endometrial estrogen and progesterone receptor and pinopode expression in stimulated cycles of oocyte donors. Fertil. Steril., 71, 1040-1047.

61. Devroey P, Bourgain C, Macklon NS, Fauser BC. Reproductive biology and IVF: ovarian stimulation and endometrial receptivity. Trends Endocrinol Metab. 2004 Mar; 15(2):84-90.

62. D'Hooghe TM, Debrock S, Hill JA, Meuleman C, Endometriosis and subfertility: is the relationship resolved? Semin Reprod Med 21:243, 2003.

63. Diedrich K, Fauser BC, Devroey P, Griesinger G. The role of the endometrium and embryo in human implantation. Hum Reprod Update. 2007 Jul-Aug;13(4):365-77.

64. Dosiou C, Hamilton AE, Pang Y, Overgaard MT, Tulac S, Dong J, Thomas P, Giudice LC: Expression of membrane progesterone receptors on human T lymphocytes and Jurkat cells and activation of G-proteins by progesterone. J Endocrinol 2008; 196:67-77.

65. Druckmann R, Druckmann M-A Progesterone and the immunology of pregnancy Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology 97 (2005) 389-396

66. Duggan MA, Brashert P, Ostor A, Scurry J, Billson V, Kneafsey P, Difrancesco L. The accuracy and interobserver reproducibility of endometrial dating. Pathology. 2001 Aug;33(3):292-7.

67. Evers JL. Female subfertility. Lancet. 2002 Jul 13;360(9327):151-9. Review.

68. Ford WC, North K, Taylor H, Farrow A, Hull MG, Golding J, Increasing paternal age is associated with delayed conception in a large population of fertile couples: evidence of declining fecundity in older men. Hum Reprod 15: 1703,2000.

69. Freour T, Masson D, Mirallie S, Jean M, Bach K, Dejoie T, Barriere P. Active smoking compromises IVF outcome and affects ovarian reserve. Reprod Biomed Online. 2008 Jan;16(l):96-102.

70. Garcia E, Bouchard P, De Brüx J et al. 1988 Use of immunocytochemistry of progesterone and estrogen receptors for endometrial dating. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 67, 80-87.

71. Genbacev OD, Prakobphol A, Foulk RA, Krtolica AR, Ilic D, Singer MS, Yang ZQ, Kiessling LL, Rosen SD, Fisher SJ. Trophoblast L-selectin-mediated adhesion at the maternal-fetal interface. Science. 2003 Jan17;299(5605):405-8.

72. Gibson M, Badger GJ, Byrn F, Lee KR, Korson R, Trainer TD. Error in histologic dating of secretory endometrium: variance component analysis. Fertil Steril. 1991 Aug;56(2):242-7.

73. Guzeloglu-Kayisli O, Kayisli UA, Taylor HS. The role of growth factors and cytokines during implantation: endocrine and paracrine interactions. Semin Reprod Med. 2009 Jan;27(l):62-79.

74. Guzick DS, Sullivan MW, Adamson GD, Cedars MI, Falk RJ, Peterson EP, Steinkampf MP. Efficacy of treatment for unexplained infertility. Fertil Steril. 1998 Aug;70(2):207-13.

75. Macklon Nick S., Richard L. Stouffer, Linda C. Giudice, and Bart C. J. M. Fauser The Science behind 25 Years of Ovarian Stimulation for in Vitro Fertilization // Endocrine Reviews, April 2006, 27(2): 170 -207

76. Mansour I., M.F.Reznikoff-Etievant and A.Netter No evidence for the expression of the progesterone receptor on peripheral blood lymphocytes during pregnancy. Human Reproduction vol.9 no.8 pp. 1546-1549, 1994

77. Maroulis GB Effect of aging on fertility and pregnancy Seminars Reprod Endocrinol 9:165, 1991

78. Maubon A., Faury A., Kapella M., Pouquet M. and Piver P. Uterine junctional zone at magnetic resonance imaging: A predictor of in vitro fertilization implantation failure. J. Obstet. Gynaecol. Res. Vol. 36, No. 3: 611-618, June 2010

79. Mertens HJ, Heineman MJ, Theunissen PH, de Jong FH, Evers JL. Androgen, estrogen and progesterone receptor expression in the human uterus during the menstrual cycle. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001 Sep;98(l):58-65.

80. Miller V.M., Duckies S.P. Vascular Actions of Estrogens: Functional Implications // Pharmacol. Rev. 2008. - Vol. 60, N2. - P.210-241.

81. Molina, R., Castila, J.A., Vergara, F., Perez, M., Garrido, F. and Herruzo, A,J. (1989) Luteal cytoplasmic estradiol and progesterone receptors in human endometrium: in vitro fertilization and normal cycles. Fertil. Steril., 51, 976-979.

82. Mote PA, Balleine RL, McGowan EM, Clarke CL 1999 Colocalization of progesterone receptors A and B by dual immunofluorescent histocemistry in human endometrium during menstrual cycle. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 84: 2963-71.

83. Mote, P.A., Johnston, J.F., Manninen, T., Tuohimaa, P. and Clarke, C.L. (2001) Detection of progesterone receptor forms A and B by immunohistochemical analysis. J. Clin. Pathol., 54, 624-630.

84. Mulac-Jerievic B, Mullinax RA, DeMayo FJ, Lydon JP, Conneely OM 2000 Subgroup of reproductive functions of progesterone mediated by progesterone receptor-B isoform. Sience 289.5485: 1751-1754.

85. Norwitz ER, Wilson T 2000 Secretory component: a potential regulator of endometrium/decidual prostaglandin production in early human pregnancy. American Journal of Obstetrics and Gynecology 183, 108-117.

86. Noyes N, Hampton BS, Berkeley A, Licciardi F, Grifo J, Krey L. Factors useful in predicting the success of oocyte donation: a 3-year retrospective analysis. Fertil Steril. 2001 Jul;76(l):92-7.

87. Noyes R.W., Hertig A.T. and Rock J. (1950) Dating the endometrial biopsy. Fertil.Steril., 1, 3-25.

88. Oehler M.K., Rees M.C., Bicknell R. Steroids and the endometrium//Curr Med Chem.-2000.-Vol.7.-№ 5.-P.543-560.

89. Ozkan S, Jindal S, Greenseid K, Shu J, Zeitlian G, Hickmon C, Pal L. Replete vitamin D stores predict reproductive success following in vitro fertilization. Fertil Steril. 2010 Sep;94(4):1314-9.

90. Orvieto R, Nahum R, Meltcer S, Homburg R, Rabinson J, Anteby EY, Ashkenazi J. Ovarian stimulation in polycystic ovary syndrome patients: the role of body mass index. Reprod Biomed Online. 2009 Mar;18(3):333-6.

91. Oudendijk J.F., Yarde F., Eijkemans M.J.C., Broekmans F.J.M., and Broer S.L. The poor responder in IVF: is the prognosis always poor? A systematic review Hum. Reprod. Update Jan 2012 - 18(1): 1-11.

92. Palermo G, Joris H, Devroey P, et al. Pregnancies after intracytoplasmic injection of single spermatozoon into an oocyte. Lancet 1992; 340:17.

93. Paria BC, Huet-Hudson YM, Dey SK 1993 Blastocyst's state of activity determines the 'window' of implantation in the receptive mouse uterus. Proceedings National Academy Sciences of the USA 90, 1015910162.

94. Paulson RJ, Milligan RC, Sokol RZ, The lack of influence of age on male fertility, Am J Obstet Gynecol 184:818, 2001.

95. Pellestor F, Andreo B, Arnal F, Humeau C, Demaille J, Maternal aging and chromosomal abnormalities: new data drawn from in vitro unfertilized oocytes, Hum Genet 112:195, 2003.

96. Peters AJ, Lloyd RP, Coulam CB. Prevalence of out-of-phase endometrial biopsy specimens. Am J Obstet Gynecol. 1992 Jun; 166(6 Pt l):1738-45; discussion 1745-6.

97. Piccinni M-P, Scaletti C, Vultaggio A et al. 2001 Defective production of LIF, M-CSF and Th2-type cytokines by T cells at fetomaternal interface is associated with pregnancy loss. Journal of Reproductive Immunology 52, 35^3.

98. Pierro E., Minici F., Alesiani O. et al. Stromal-epithelial interactions modulate estrogen responsiveness in normal human endometrium//Biol Reprod. 2001. - Vol.64. - P.831-838.

99. Purcell K, Schembri M, Frazier LM, Rail MJ, Shen S, Croughan M, Grainger DA, Fujimoto VY. Asian ethnicity is associated with reduced pregnancy outcomes after assisted reproductive technology. Fertil Steril. 2007 Feb;87(2):297-302.

100. Raghupathy R, Makhseed M, Azizieh F, Omu A, Gupta M, Farhat R. Cytokine production by maternal lymphocytes during normal human pregnancy and in unexplained recurrent spontaneous abortion. Hum Reprod. 2000 Mar;15(3):713-8.

101. Raghupathy R, Al Mutawa E, Makhseed M, Azizieh F, Szekeres-Bartho J. Modulation of cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with recurrent miscarriage. BJOG. 2005 Aug; 112(8): 1096-101.

102. Raziel A, Schachter M, Strassburger D, Bern O, Ron-El R, Friedler S. (2007) Favorable influence of local injury to the endometrium in intracytoplasmic sperm injection patients with high-order implantation failure. Fertil Steril. 87(1): 198-201.

103. Ray R., Novotny N.M., Crisostomo P.R. et al. Sex Steroids and Stem Cell Function // Mol. Med. 2008. Vol. 14, N (7-8). - P. 493-501.

104. Santoro N, Goldsmith LT, Heller D, Illsley N, McGovern P, Molina C, Peters S, Skurnick JH, Forst C, Weiss G. Luteal progesterone relates to histological endometrial maturation in fertile women. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Nov;85(l 1):4207-11.

105. Scott RT, Snyder RR, Bagnall J W, Reed KD, Adair CF, Hensley SD. Evaluation of the impact of intraobserver variability on endometrial dating and the diagnosis of luteal phase defects. Fertil Steril. 1993 Oct;60(4):652-7.

106. Serafini PC, Silva ID, Smith GD, Motta EL, Rocha AM, Baracat EC. Endometrial claudin-4 and leukemia inhibitory factor are associated with assisted reproduction outcome. Reprod Biol Endocrinol. 2009 Apr 19;7:30.

107. Shoupe D, Mishell DR Jr, Lacarra M, Lobo RA, Horenstein J, d'Ablaing G, Moyer D. Correlation of endometrial maturation with four methods of estimating day of ovulation. Obstet Gynecol. 1989 Jan;73(l):88-92.

108. Singh M., Chaudhry P., and Asselin E., Bridging endometrial receptivity and implantation: network of hormones, cytokines, and growth factors, □ Journal of Endocrinology 210 5-14, 2011

109. Smith S, Hosid S, Scott L. Endometrial biopsy dating. Interobserver variation and its impact on clinical practice. J Reprod Med. 1995 Jan;40(l):l-3.

110. Speroff L. and Marc A. Fritz, Clinical gynecologic endocrinology and infertility, 7-th edition, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.

111. Strandell A., Lindhard A., Waldenstrom U., et al. Hydrosalpinx and IVF outcome: a prospective, randomized multicentre trial in Scandinavia on salpingectomy prior to IVF. //Hum. Reprod.- 1999.- Vol. 14.- P. 2762-2769.

112. Szekeres-Bartho J, Polgar B. PIBF: The Double Edged Sword. Pregnancy and Tumor. Am J Reprod Immunol 2010; 64: 77-86.

113. Taylor A, Guzail M, Wahab M, Thompson J, Al-Azzawi F 2005 Quantitative histomorfometric analysis of gonadal steroid receptor distribution in the normal human endometrium through the menstrual cycle. Histochemistry and Cell Biology 123: 463-474.

114. Templeton A, Morris JK, Parslow W. Factors that affect the outcome of in-vitro fertilisation treatment. Lancet 1996;348:1402 1406.

115. Tseng L. Regulation of progesterone receptor messenger ribonucleic acid by progestin in human endometrial stromal cells / L.Tseng, H.H. Zhu // Biol. Reprod. — 1997.-Vol. 57. -N6. P.1360-1366.

116. Tsibris JC, Cazenave CR, Cantor B, Notelovitz M, Kalra PS, Spellacy WN. Distribution of cytoplasmic estrogen and progesterone receptors in human endometrium. Am J Obstet Gynecol. 1978 Oct 15;132(4):449-54.

117. Ventura SJ, Hamilton BE, Sutton PD, Revised birth and fertility rate for the United States, 2000 and 2001, Natl Vital Stat Rep 51:1, 2003

118. Zhou L, Li R, Wang R, Huang HX, Zhong K. (2008) Local injury to the endometrium in controlled ovarian hyperstimulation cycles improves implantation rates. Fertil Steril. 89(5): 1166-76. Epub 2007 Aug 6.