Рецепторы эндометрия и мононуклеаров периферической крови в патогенетическом обосновании ведения пациенток с пролиферативными процессами эндометрия в постменопаузе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Гутурова Дина Сергеевна

• Гутурова Дина Сергеевна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Гутурова Дина Сергеевна

Введение

Глава 1. Литературный обзор

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Результаты собственных исследований

Глава 4. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений и условных обозначений

Список использованной литературы

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. В структуре гинекологических проблем периода постменопаузы ведущую роль занимают пролиферативные процессы эндометрия (ППЭ), в частности, рак тела матки, который занимает в этой возрастной группе второе место по распространенности после рака молочной железы (Козаченко В.П., 2016; Савельева Г.М. и соавт., 2017; Каприн А.Д. и соавт., 2020; Guideline, 2016; UK Uterine cancer statistics, 2019). Все варианты ППЭ (полипы эндометрия, гиперплазия эндометрия с атипией и без) заслуживают особого внимания с позиции профилактики, поскольку устранение их может способствовать предупреждению развития ракового процесса (Коган Е.А. и соавт., 2018; Ашрафян Л.А. и соавт., 2019; Чернуха Г.Е. и соавт., 2020). Поэтому ранняя диагностика, патогенетически обоснованная терапия всех ППЭ является важнейшим этапом в снижении заболеваемости и смертности от злокачественных заболеваний эндометрия (Думановская М.Р. и соавт., 2021).

Современные подходы к лечению доброкачественных заболеваний эндометрия у пациенток этой возрастной группы включают в себя хирургическое удаление патологического очага (Бреусенко В.Г. и соавт., 2019), вопрос о гормональной терапии остается дискутабельным.

Степень разработанности научной темы

В настоящее время большое количество работ посвящается патогенезу ППЭ: гормональному статусу, включая рецепторную функцию, процессам апоптоза (Бреусенко В.Г. и соавт., 2016; Коган Е.А. и соавт., 2018; Чернуха Г.Е. и соавт., 2020). Существующие работы в литературе по исследованию экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани ППЭ в постменопаузе немногочислены и противоречивы. Большинство работ основано на использовании качественного метода диагностики - иммуногистохимии (Wang C. et al., 2020).

Иммунные механизмы патогенеза изучали при аденокарциноме эндометрия, оценивая степень инфильтрации ткани опухоли Т-хелперами и Т-киллерами, и определяя их соотношение (Patel M.V. at.al., 2021), при этом выводы авторов не

однозначны. С вышеуказанных позиций заслуживают внимание работы, посвященные изучению половых стероидных гормонов и мононуклеарной фракции крови (МНФК), отражающую один из аспектов иммунного статуса пациентки (Navarro F.C. et al., 2018). Работы по сопоставлению гормонального и иммунного профилей проведены у здоровых доноров, в которых было продемонстрировано, что для разных типов МНФК характерна экспрессия определенных типов рецепторов, с разным, иногда противоположным действием на клетки (Dama A. et.al., 2021). В период постменопаузы происходит физиологическое снижение уровня половых гормонов, одновременно с чем происходит изменение и в иммунных реакциях, например, в продукции цитокинов мононуклеарными клетками, что может иметь значение при развитии злокачественных заболеваний (Dama A. et.al., 2021). Изучение этих факторов является важным у пациенток периода постменопаузы с ППЭ.

Цель исследования

Оценить роль экспрессии генов рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани эндометрия и мононуклеарной фракции периферической крови в возникновении пролиферативных процессов эндометрия у больных периода постменопаузы при патогенетическом обосновании выбора метода лечения.

Задачи исследования

1. У пациенток периода постменопаузы в ткани гиперплазии эндометрия с и без атипии, аденокарциномы эндометрия определить экспрессию генов рецепторов эстрадиола (ERa, ERP, mER) и прогестерона (PRA, PRB, mPR, PGRmC1), используя в качестве группы контроля пациенток с железисто-фиброзными полипами эндометрия.

2. Определить экспрессию генов рецепторов эстрадиола и прогестерона в мононуклеарной фракции периферической крови у пациенток периода постменопаузы с полипами, атипической гиперплазией, аденокарциномой эндометрия и у здоровых женщин этого же возраста (контрольная группа).

3. Сравнить показатели экспрессии генов рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани эндометрия и в мононуклеарной фракции периферической крови у больных с пролиферативными процессами эндометрия в зависимости от характера патологического процесса.

4. Экспериментально (в условиях ex vivo) изучить влияние прогестерона и мифепристона на транскрипторно-рецепторный профиль мононуклеаров периферической крови.

5. Разработать новые патогенетические подходы к лечению пролиферативных процессов эндометрия у пациенток постменопаузального периода.

Научная новизна исследования

На большом количестве наблюдений нами определена связь рецепторного профиля ткани эндометрия и МНФК при различных видах ППЭ у пациенток периода постменопаузы. При сопоставлении данных экспрессии генов рецепторов эстрадиола, прогестерона в ткани эндометрия и в МНФК выявлено совпадение их рецепторного профиля ERa и PRA, как основных факторов пролиферации и противодействия ей. При аденокарциноме эндометрия выявлены низкие показатели экспрессии указанных генов рецепторов, что свидетельствует о потере чувствительности и развитии автономности аденокарциномы эндометрия как от прямого влияния гормонов на ткань, так и от действия иммунной системы на нее.

У пациенток периода постменопаузы с атипической гиперплазией эндометрия нами выявлены высокие показатели экспрессии генов рецепторов эстрадиола и прогестерона (ERa, mER, PRA) в МНФК, что, по-видимому, обуславливает их повышенную чувствительность к подавляющему влиянию эстрогенов и прогестерона. Экспериментально установлено угнетающее влияние мифепристона на экспрессию рецепторов эстрадиола и прогестерона в МНФК у пациенток периода постменопаузы с железисто-фиброзным полипом эндометрия. Это может явиться перспективным направлением в плане разработки новых схем лечения патологии эндометрия в постменопаузе.

Теоретическая и патогенетическая значимость работы

В ходе проведенного исследования определены механизмы патогенеза развития ППЭ, рецепторный статус патологической ткани эндометрия и мононуклеарной фракции периферической крови и определены новые пути подхода к патогенетической терапии ППЭ у пациенток постменопаузального периода.

Методология и методы исследования

Проведено проспективное исследование с участием женщин постменопаузального периода с пролиферативными процессами эндометрия, у которых определялась экспрессия генов рецепторов эстрадиола и прогестерона в ткани патологического эндометрия и в мононуклеарной фракции периферической крови. В МНФК здоровых женщин без тяжелой соматической и гинекологической патологии определялась экспрессия генов рецепторов эстрадиола и прогестерона. Проведено экспериментально изучение влияния агонистов гестагенных рецепторов (прогестерон) и селективных модуляторов рецепторов прогестерона (мифепристон) на транскрипторно-рецепторный профиль мононуклеаров периферической крови пациенток с железисто-фиброзным полипом эндометрия и здоровых женщин.

Положения, выносимые на защиту

1. У пациенток с пролиферативными процессами эндометрия в постменопаузе наблюдается высокий уровень экспрессии всех прогестероновых (PRA, PRB, mPR, PGRmCl) и ядерных эстрогеновых (ERa, ERß) рецепторов в ткани гиперплазии без атипии и низкий уровень в ткани аденокарциномы. Это отражает высокую гормональную чувствительность ткани гиперплазии без атипии и позволяет прогнозировать потенциальную эффективность гестагенов в качестве противорецидивных препаратов. Однако более высокие показатели экспрессии PRB в ткани аденокарциномы, не отличающиеся от показателей при атипической гиперплазии эндометрия, могут свидетельствовать о неоднозначном влиянии рецептора PRB на ткань различных вариантов пролиферативных процессов эндометрия. Следовательно назначение гестагенных препаратов может привести к

непредсказуемому ответу ткани эндометрия и вызвать пролиферацию патологической ткани.

2. В мононуклеарной фракции периферической крови пациенток с пролиферативными процессами эндометрия в постменопаузе наблюдается выраженное увеличение экспрессии большинства генов рецепторов (ERa, mER и PRA) при атипической гиперплазии эндометрия и железисто-фиброзном полипе эндометрия (ERa, mPR) и снижение (ERa, ERP, PRA и mPR) при аденокарциноме эндометрия. Высокая экспрессия ERa, mER и PRA в мононуклеарной фракции периферической крови при атипической гиперплазии эндометрия может предполагать подавление моноцитарно/макрофагального, Т-киллерного и NK-клеточного звеньев иммунитета и стимулировании Т-хелперного. Снижение экспрессии ERa, PRA и mPR в МНФК при аденокарциноме может говорить о прекращении реагирования иммунной системы (моноцитарно/макрофагального, NK-клеточного и Т-лимфоцитарного звеньев иммунитета) на пролиферацию опухолевой ткани. Выявленное выраженное снижение экспрессии ER0 может характеризовать подавление опухолью В-клеточного звена иммунитета.

3. Экспрессия ERa и PRA в ткани эндометрия и в МНФК однонаправленная при всех видах пролиферативных процессов эндометрия. У пациенток с аденокарциномой это может свидетельствовать о потере чувствительности и развитии автономности опухолевой ткани, как от прямого влияния гормонов на ткань, так и от действия иммунной системы на нее. При атипической гиперплазии эндометрия выявлен высокий уровень экспрессии ERa и PRA в ткани эндометрия и в мононуклеарах, что может подтверждать их повышенную гормональную чувствительность к эстрогенам и прогестерону.

4. Экспериментально показано, что «сильные» гестагены (медроксипрогестерон ацетат и норэтистерон ацетат) связываются с рецепторами МНФК в 2 раза слабее самого прогестерона и мифепристона, а значит меньше влияют на функцию МНФК. В эксперименте ex vivo показано, что мифепристон снижает экспрессию генов рецепторов эстрадиола и прогестерона в мононуклеарах, способствуя уменьшению подавляющего влияния на них эндогенных половых стероидов. Одномоментно мифепристон снижает и количество живых пролиферирующих,

активно продуцирующих цитокины иммуннокомпетентных клеток. Все выше перечисленное диктует необходимость дальнейших исследований у пациенток с пролиферативными процессами эндометрия в периоде постменопаузы для оценки иммуномодулирующего влияния мифепристона.

Степень достоверности результатов исследования

Статистический анализ данных проводился по общепринятым методам вариационной статистики с использованием пакета программ IBM® SPSS® Statistics 23.0.0.0. Использовали методы описательной статистки. Достоверность различий между группами оценивали по критерию Стьюдента (t), а также при небольшой выборке использовали непараметрический критерий Манна-Уитни. Статистически значимыми принимали результаты при значении p < 0,05.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рецепторы эндометрия и мононуклеаров периферической крови в патогенетическом обосновании ведения пациенток с пролиферативными процессами эндометрия в постменопаузе»

Апробация работы

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: Международной научно-практической конференции «Новации в медицине и фармакологии» (Рязань, 2018 г); XIII Международной (XXII Всероссийской) Пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 2018 г) и XX Юбилейном Всероссийском научно-образовательном форуме «Мать и Дитя -2019» (Москва, 2019).

Апробация диссертации состоялась на совместной научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета, кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика П.В. Сергеева медико-биологического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России и сотрудников гинекологического отделения ГБУЗ «Городская клиническая больница № 31» ДЗ г. Москвы (протокол №14 от «08» июня 2021).

Личный вклад автора

Автор принимал непосредственное участие в выборе направления исследования, постановке цели и задач исследования. Диссертант лично проводил

сбор анамнестических данных, клиническое обследование, подготовку к оперативному вмешательству и его проведение, сбор проб материала, участвовал в проведении лабораторных исследований. Автор самостоятельно проводил систематизацию полученных результатов, их статистическую обработку и анализ, сформулировал выводы и практические рекомендации. Диссертант участвовал в подготовке к публикации печатных работ по теме научной работы.

Соответствие диссертации паспорту научной деятельности

Научные положения диссертационной работы соответствуют формуле специальностей: 3.1.4 - Акушерство и гинекология, конкретно пунктам 1, 3, 4 паспорта специальности; 3.3.6 - Фармакология, клиническая фармакология, конкретно пунктам 1, 2, 3 паспорта специальности.

Реализация и внедрение полученных результатов в практику

Результаты проведенной работы применяются в практической деятельности гинекологических отделений ГБУЗ ГКБ №31 (главный врач - к.м.н. Ефремова Н.М.) и ГБУЗ ЦПСиР ДЗМ г. Москвы (главный врач - к.м.н. Латышкевич О.А.). Результаты диссертационной работы используются в материалах для обучения студентов, аспирантов, курсантов ФУВ на кафедре акушерства и гинекологии педиатрического факультета и кафедре молекулярной фармакологии и радиобиологии им. академика РАМН Сергеева П.В. ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Публикации по теме диссертации

По результатам проведенной работы опубликовано 6 работ, из них 1 - в рецензируемом научном издании, рекомендованном ВАК при Минобрнауки России и 2 - в базе данных Scopus.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 169 страницах печатного текста, включает 4 главы и состоит из обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов и практических

рекомендаций. В список использованной литературы вошло 264 источников, 39 из которых работы отечественных и 225 - зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 36 рисунками и 8 таблицами.

ГЛАВА 1. РЕЦЕПТОРНЫЙ ПРОФИЛЬ ТКАНИ ЭНДОМЕТРИЯ И

МОНОНУКЛЕАРНОЙ ФРАКЦИИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ В ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОМ ОБОСНОВАНИИ ВЕДЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ ПРОЦЕССАМИ ЭНДОМЕТРИЯ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Пролиферативные процессы эндометрия - это гетерогенная группа заболеваний, которая характеризуется локальной или диффузной пролиферацией стромы и желез эндометрия. К ней относятся полипы, гиперплазия эндометрия с атипией и без, рак эндометрия [Козаченко В.П., 2016 - 1; Савельева Г.М. и соавт., 2017 - 2; Каприн А.Д. и соавт., 2020 - 3; Guideline, 2016 - 4].

При изучении статистики заболеваемости и смертности по всему миру отмечается стабильно их высокий процент в большинстве стран мира.

Так по данным Американской статистики, ожидается 66,570 новых случаев рака тела матки (включая саркому) в 2021г, что занимает первое место среди всех опухолей генитального тракта у женщин. Ожидаемая смертность в 2021г от рака тела матки составляет 12,940 случаев [American Cancer Society, 2021 - 16]. При этом заболеваемость в 2011-2015 г составляла 26.2 на 100.000 населения, а смертность в 2012-2016 г - 4.7 на 100.000 населения [Guideline, 2016 - 4].

По данным статистики Великобритании ежегодно в 2015-2017гг регистрируется в 9,400 новых случаев рака тела матки, что позволило данному заболеванию занять 4 место среди всех онкологических заболеваний у женщин. Смертность составила 2,400 случаев в год в 2016-2018г [UK Uterine cancer statistics, 2021 - 5].

В России рак тела матки занимает 3 место (7,8%) в структуре заболеваемости от всех онкологических болезней среди женщин. При этом среднегодовой прирост составляет 3.21% на 100.000 населения в год, а общий прирост за период 2009-2019 гг составил 38,99. Таким образом заболеваемость раком тела матки неуклонно растет. Смертность от рака тела матки в России в 2019г составила 5,0%, что заняло

9 место в структуре смертности от всех злокачественных заболеваний среди женского населения [Каприн А.Д. и соавт., 2020 - 3].

На данный период времени патогенетически обоснованного лечения пролиферативных процессов эндометрия (ППЭ) у женщин в постменопаузе не разработано. Поиск его, изучение патогенеза заболевания проводится в течение длительного времени.

В ранних работах было доказано, что ППЭ являются гормонозависимыми заболеваниями и в репродуктивном периоде жизни женщин хорошо поддаются лечению гормональными препаратами [Сметник В.П. и соавт., 2006 - 17; Савельева Г.М. и соавторы 2017 - 2]. Однако попытка экстраполировать этот опыт на женщин постменопаузального периода, страдающих ППЭ, не была столь радужной: часто развивались рецидивы и прогрессия заболевания до рака эндометрия. Доказано, что в репродуктивном периоде ППЭ обусловлены гиперэстрогенией, однако в ее классическом понимании, она не может объяснить развитие патологии эндометрия в постменопаузе, когда функция яичников угасает, а именно в этом периоде наиболее часто развивается рак эндометрия [Савельева Г.М. и соавт., 2017 - 2]. В поисках ответов ученые разных стран активно изучали изменения гормональной системы у женщин этого периода. Так в работе В.Г. Бреусенко [Бреусенко В.Г., 1989 - 18] было показано, что уровень эстрадиола в крови у женщин в постменопаузе был в 6 раз ниже, а уровень эстрона в 7 раз выше по сравнению с молодыми пациентками (в фолликулярную фазу цикла), самые низкие уровни были выявлены при определении эстриола (у женщин в постменопаузе). В этой работе внимание заслуживает интересный факт, что у здоровых женщин в постменопаузе самый высокий уровень среди эстрогенов был у эстрона, а у женщин с патологией эндометрия с высокой пролиферативной активностью (железистые полипы, гиперплазия с атипией и без, аденокарцинома разной степени дифференцировки) -у эстриола. То есть основными представителями эстрогенов в этой возрастной группе являются их наиболее слабые представители.

В работе В.И. Авдеева [Авдеев В.И., 1987 - 19] не было получено достоверных различий уровня половых стероидных гормонов периферической крови между здоровыми женщинами, а также пациентками с полипами и раком эндометрия.

При изучении накопления меченных тритием эстрадиола, эстриола и эстрона в тканях эндометрия, миометрия и влагалища было показано, что максимальное его накопление было в ткани эндометрия. Причем эстрадиол и эстриол накапливались в ядре клеток, в то время как эстрон в ядре не накапливался [Wiegermek М., et а1.,1983 - 20].

В работе Л.С. Бассалык и соавторов [Бассалык Л.С. и соавт., 1987 - 21] основным патогенетическим механизмом развития рака тела матки в постменопаузе рассматривалась недостаточность прогестерона (при снижении его синтеза в постменопаузе на фоне синтеза эстрогенов периферическими тканями) и, соответственно, его недостаточного антагонистического действия эстрогенам. В биохимических исследованиях М. Schmidt-Go11witzer и соавторов [Schmidt-Go11witzer М. et а1., 1978 - 22] было доказано, что прогестерон и его производные увеличивают активность эстрадиол-17-бетта-дегидрогеназы, которая, в свою очередь, инактивирует эстрадиол и превращает его в эстрон и даже при малом синтезе эстрадиола в постменопаузе он с помощью этого механизма трансформируется в более слабый эстроген.

В большей части работ [Nagamani М. et а1., 1992- 23; ВоП;е J. et а1., 1998 - 24] было показано, что уровень половых стероидных гормонов не отличается при пролиферативных процессах эндометрия и у здоровых женщин в данной возрастной группе. Эти данные противоречат концепции, что пролиферативные процессы эндометрия являются гормонозависимыми заболеваниями.

Для поиска ответов на данное противоречие была выдвинута концепция, что при пролиферативных процессах эндометрия меняется не уровень половых стероидных гормонов периферической крови, а чувствительность ткани к ним, которая обуславливается наличием специфических рецепторов половых стероидных гормонов в ткани и их количеством, силой связывания гормона с ними. В такой ситуации гиперэстрогенный эффект воздействия слабого гормона (эстрона

и эстриола) предположительно можно объяснить высокой концентрацией рецепторов гормонов в ткани эндометрия или высокой силой связывания с ними. Изначально были открыты цитоплазматический рецептор эстрадиола (РЭ) и цитоплазматический рецептор прогестерона (РП).

Метод определения рецепторов в цитозолях разрушенных клеток разных тканей был предложен EORTC Breast Cancer Cooperative group [EORTC, 1973 - 25] с небольшими модификациями у ряда авторов [Авдеев В.И., 1987 - 19, Бреусенко В.Г., 1989 - 18].

В работе В.Г. Бреусенко [Бреусенко В.Г., 1989 - 18] было показано, что наибольший уровень экспрессии цитоплазматического рецептора эстрадиола (составляя в среднем 215,5 ± 23,6 фмоль/мг) и прогестерона (198,3 ± 35,2 фмоль/мг) отмечался при полипах эндометрия, в то время как при аденокарциноме эндометрия экспрессия рецепторов была очень низкая (46,5 ± 12,9 фмоль/мг -эстрадиола и 29,2-98,8 (в среднем 60,2) фмоль/мг - прогестерона) или отсутствовала совсем. При гиперплазии эндометрия происходила постепенная потеря экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона (оба типа рецепторов были обнаружены лишь у половины пациенток). Средний уровень экспрессии рецепторов эстрадиола составлял 161,8 ± 41,0 фмоль/мг, прогестерона - 142,9 ± 25,0 фмоль/мг. Уровень экспрессии рецепторов эстрадиола при полипах эндометрия коррелировал с длительностью постменопаузы и был в 1,6 раз выше у пациенток при длительности постменопаузы до 10 лет по сравнению с пациентками, у которых постменопауза была более 10 лет. Так же вызывает интерес выявленная закономерность: уровень эстрадиола в крови был обратно пропорционален уровню цитоплазматических рецепторов эстрадиола в ткани эндометрия пациенток с полипами эндометрия и с гиперплазией эндометрия и прямо пропорционален уровню рецепторов эстрадиола плазматических мембран.

В ряде других работ были получены противоположные данные. По данным P.M. Martin [Martin P.M. et al., 1979 - 26] экспрессия цитоплазматических прогестероновых рецепторов была выше в ткани аденокарциномы по сравнению с экспрессией в ткани гиперплазии эндометрия. При этом уровень

цитоплазматических эстрогеновых рецепторов не различался. Ткань гиперплазии эндометрия была взята у женщин переменопаузального и репродуктивного периодов.

Интересные данные были получены в работе В.И. Авдеева [Авдеев В.И., 1987 - 19]. В высоком проценте случаев ткань аденокарциномы эндометрия имела рецепторы эстрадиола (87% наблюдений), и прогестерона (82%). Причем чаще всего ткань была положительной по двум типам рецепторов (75%), отрицательной по этим рецепторам была лишь в 6% наблюдений. Их уровень колебался от минимальных значений (за рецептороположительные принимались значения выше 10 фмоль/мг белка для эстрадила и 20 фмоль/мг белка для прогестерона) до 750 фмоль/мг белка для рецепторов эстрадиола и 2419 фмоль/мг белка для рецепторов прогестерона. Причем большая часть образцов была с высоким уровнем экспрессии двух рецепторов (56,5% РЭ превышали 50 фмоль/мг и 62% РП 100 фмоль/мг). Автор выявил, что экспрессия РП была выше, а РЭ ниже в ткани железистых полипов по сравнению с экспрессией в ткани рака тела матки. При более детальном изучении групп пациенток авторами было показано, что уровень рецепторов эстрадиола и прогестерона не менялся в ткани рака тела матки в зависимости от стадии заболевания (пациентки не были разделены на пре- и постменопаузальных). При сравнении групп пре- и постменопаузальных больных раком эндометрия (без учета стадии заболевания и типа дифференцировки опухоли) экспрессия рецепторов эстрадиола не различалась, а рецепторов прогестерона была выше в группе пременопаузальных женщин. При низкодифференцированных вариантах рака тела матки уровень экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона был достоверно ниже, чем при умеренно- и высокодифференцированных вариантах, и чаще встречались варианты без экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона. Уровень экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона снижался при увеличении степени инвазии опухоли в миометрий. Авторы так же отметили, что кумулятивная безрецидивная выживаемость больных раком эндометрия при глубине инвазии более 0,5 см была выше при высоких уровнях экспрессии рецептора прогестерона (более 100

фмоль/мг) по сравнению с пациентами с низкой экспрессией рецептора при том же уровне инвазии опухоли в миометрий. Рецептороотрицательные аденокарциномы эндометрия были более агрессивны, у пациентов был выше процент рецидивов и смертности [Greasman W.T. et al., 1980 - 27]. На основе различных исследований авторы сделали вывод, что высокий уровень рецепторов прогестерона в ткани рака тела матки (более 100 фмоль/мг) является независимым благоприятным прогностическим признаком [Greasman W.T. et al., 1980 - 27].

Ряд работ был посвящен объяснению механизма действия рецепторов эстрадиола и прогестерона. В работе F.D. Carlo [Carlo F.D. et al., 1983 - 28] было показано, что прогестерон, а также клогестрон, медрогестон и медроксипрогестерона ацетат уменьшают силу связывания эстрадиола с его цитоплазматическими рецепторами (работа была выполнена на крысах).

Другие авторы [Бассалык Л.С. и соавт., 1987 - 21, King R. et al., 1982 - 29, Satyaswaroop P. et al., 1982- 30] считали, что эстрогены увеличивают синтез рецепторов эстрадиола и прогестерона, а прогестины уменьшают синтез рецепторов эстрадиола и их связывание с эстрадиолом, но не влияют на синтез рецепторов прогестерона.

По данным O. Janne [Janne O. et al., 1979 - 31] в ткани аденокарциномы эндометрия уровень рецепторов эстрадиола ниже, чем в ткани гиперплазии эндометрия, но выше, чем в нормальном эндометрии. Авторы отметили, что уровень рецепторов прогестерона был максимален в ткани гиперплазии эндометрия и минимален при аденокарциноме. Было показано, что в ткани аденокарциномы эндометрия экспрессия ядерных рецепторов эстрадиола и прогестерона преобладает над цитоплазматическими.

В работах S. Vihko [Vihko S. et al., 1983 - 32], A. Kauppila [Kauppila A. et al., 1982 - 33] показано, что на ранних стадиях аденокарциномы уровень экспрессии рецепторов выше, чем при более поздних (в том числе в рамках одной стадии уровень рецепторов снижался при увеличении степени инвазии в миометрий) и при метастазировании. Так же было показано, что в центре опухолевая ткань может быть рецепторотрицательной по сравнению с периферическими клетками опухоли,

ранние рецидивы так же чаще развивались при наличии рецепторотрицательных клеток в центре опухоли. Другими авторами не было найдено корреляции между стадией заболевания и уровнем рецепторов эстрадиола в ткани опухоли [Hunter R. E. et al., 1980 - 34].

Необычные данные были получены при сравнении экспрессии рецепторов и степени дифференцировки опухоли [Hahnel R. et al., 1979 - 35]. Рецепторы прогестерона снижались, а эстрадиола наоборот увеличивались от высоко- до низкодифференцированных опухолей. В работе Л.С. Бассалык и соавторов [Бассалык Л.С. и соавт., 1987 - 21] было показано, что уровень рецепторов прогестерона снижался при уменьшении степени дифференцировки, а уровень рецепторов эстрадиола не зависел от степени дифференцировки опухоли. Однако было показано, что при низкодифференцированных опухолях часто были диагностированы рецепторотрицательные опухоли. Авторы считали, что важнее не абсолютные числа эскпрессии рецепторов, а их соотношение при разной степени дифференицровки опухоли. По данным Л.С. Бассалык [Бассалык Л.С. и соавт., 1987 - 21], Jänne O. [Jänne O. et al., 1979 - 31] лечение прогестинами снижает уровень рецепторов эстрадиола и прогестерона как в нормальном эндометрии репродуктивного периода, так и в неопластическом. С. Ehrlich [Ehrlich С. et al., 1981 - 36] показал, что облучение снижает экспрессию рецепторов прогестерона в опухолевой ткани, а антиэстрогены стимулируют синтез рецепторов прогестерона. A. Kauppila [Kauppila A. et al., 1982 - 33] описали, что опухоль без экспрессии рецепторов эстрадиола и прогестерона более агрессивна, вне зависимости от степени дифференцировки и стадии заболевания.

Следовательно, указанные выше авторы отмечали важную роль рецепторов прогестерона в прогнозировании и выборе тактики лечения аденокарциномы эндометрия. Противоречивые результаты экспрессии рецепторов эстрадиола в ткани, по-видимому, можно объяснить техническими сложностями в определении рецепторов эстрадиола.

В дальнейших исследованиях проводились работы по определению путей проникновения эстрогенов и прогестерона внутрь клетки и их взаимодействия с

органеллами клетки. Была доказана роль лизосом в захвате эстрогена и транспортировки его в ядро [Сергеев П.В. и соавт., 1999 - 37]. Так же описан путь эстрогенов внутрь клетки путем простой диффузии [Tong J.H. et а1., 1983 - 38].

В работах П.В. Сергеева, Н.Л. Шимановского [Сергеев П.В. и соавт., 1999 - 37] детально были изучены механизмы рецепции стероидных гормонов и сопровождающие ее химические и молекулярные процессы. На основании этого П.В. Сергеев разработал мембранорецепторную теорию [Сергеев П.В. и соавт., 1999 - 37], согласно которой плазматические мембраны клеток тоже обладают рецепторой функцией по отношению к стероидным гормонам.

П.В. Сергеев, Н.Л. Шимановский и соавторы [Сергеев П.В. и соавт., 1999 - 37] активно изучали рецепторы эстрадиола и прогестерона расположенные на мембране клетки, выделив их из общего ряда рецепторов, изучаемых ранее. Был сделан вывод, что первичное узнавание гормонов клетками-мишенями происходит на уровне плазматических мембран. Было выдвинуто 2 предположения: 1) развитие аденокарциномы эндометрия связано не столько с истиной гиперэстрогенией, сколько с более высокой силой связывания рецепторов с эстрогенами, то есть эстрогенизацией клеток-мишеней; 2) связывание гормонов с плазматическими мембранами приводит к прямому развитию биохимического ответа клеток (доказано авторами экспериментально). В будущем второе предположение было доказано, и описано как быстрые эффекты гормонов на клетки-мишени при связывании с мембранными рецепторами. Ранее уже были известны быстрые эффекты гормонов, но не был описан механизм их развития [ТаЫаг G.P. et а1., 1964 - 39].

Известно, что эстрогены действуют на клетки-мишени следующим образом: они связываются с мембранными рецепторами и захватываются лизосомами, транспортируется в ядро, где, связываясь с ядерными рецепторами активирует синтез специфических генов. В дальнейшем эстрогены активируют эстрогенсвязывающие места в ядерных рецепторах эстрадиола через тирозинкиназу рецепторов, а прогестерон их инактивирует с помощью фосфатазы [Сергеев П.В. и соавт., 1999 - 37]. Авторы так же подразделяли цитозольные

рецепторы на 2 типа: один увеличивает активность РНК-полимеразы и дестабилизирует структуру хроматина, а другой отвечает за специфическую активацию считывания. Так же авторы описывают типы белков, синтезирующихся в результате воздействия комплекса ядерных рецепторов эстрадиола и их биологические свойства.

В.Г. Бреусенко и соавторы [Бреусенко В.Г., 1989 - 18] изучали силу связывания эстрадиола с рецепторами плазматических мембран и выявили, что при железистых полипах и при низко- и умереннодифференцированной аденокарциноме сила связывания высокая, а при железисто-фиброзных полипах -минимальная. Авторы отметили, что при увеличении длительности постменопаузы сила связывания эстрогенов с рецепторами плазматических мембран снижалась. По данным авторов уровень эстрадиола в крови был прямо пропорционален уровню рецепторов эстрогенов плазматических мембран.

При изучении механизмов рецепции прогестерона было показано, что вначале прогестерон так же взаимодействует с мембраной клетки [Сергеев П.В. и соавт., 1999 - 37]. В последующем при взаимодействии прогестерона с цитозольными рецепторами развивались разные эффекты и авторы описали 2 изоформы цитозольного рецептора прогестерона: А и В. В-изоформы активировали прогестерон-специфические гены, а А - рецепторы ингибировали В-рецепторы и рецепторы эстрадиола. В последствии факт антагонизма данных типов рецепторов был доказан, но механизм их действия был описан несколько по-другому.

При фармакологических исследованиях было описано, что гормональные препараты на различные ткани-мишени могут оказывать различное действие (например тамоксифен действует на молочную ткань как антиэстроген, а на костную ткань и эндометрий как эстроген). Авторы выдвинули предположение, что это может быть связано с преобладанием разных типов рецепторов эстрадиола в этих тканях.

Проводилась работа по оценке эффективности гормональной терапии прогестинами ППЭ были получены следующие данные: включение прогестинов в комбинированную терапию рака эндометрия позволило увеличить на 7-14% число

5-летней выживаемости [Вехова Л.И. и соавт., 1983 - 40, Бреслаухов Ф.В., 1984 -41]. В работе Авдеева В.И. [Авдеев В.И., 1987 - 19] были получены противоположные данные.

В исследовании 1990г авторы [Kleine W. et al., 1990 - 42] показали, что показатель пятилетней выживаемости при I стадии и общая выживаемость при II-IV стадии и при рецидивах была значительно выше у пациентов с ER+/PR + и ER-/PR+ аденокарциномой эндометрия, то есть PR +, по сравнению с пациентами с ER-/PR- и ER +/PR-, то есть PR-пациентов. Авторы сделали вывод, что рецепторы прогестерона имеют более существенную прогностическую значимость по сравнению с рецепторами эстрадиола [Kleine W. et al., 1990 - 42], что согласуется с данными работы Л.С. Бассалык и соавторов [Бассалык Л.С. и соавт., 1987 - 21].

По данным В.Г. Бреусенко [Бреусенко В.Г., 1989 - 18] эффективность гормонального лечения полипов эндометрия (фиброзных, железисто-фиброзных и железистых) составила 96% через 3-5 лет после прекращения гормональной терапии 17-ОПК и норэтистероном. Эффективность гормональной терапии при железистой гиперплазии с атипией и без при длительном наблюдении больных (28 лет) составила 57% (полный эффект), в остальных случаях было диагностировано: полип эндометрия в 33% случаев, аденоматозные изменения эндометрия - в 6%, аденокарцинома эндометрия - в 4%. Одним из важных результатов этого исследования было то, что экспрессия рецепторов при атипической гиперплазии эндометрия диагностирована только у 50% пациенток. В связи с чем авторами было рекомендовано пациенткам в постменопаузе с указанной патологией эндометрия проводить экстирпацию матки с придатками.

В более поздних исследованиях [Mulac-Jericevic B. уt al., 2000 - 43, Yang P. et al., 2002 - 44] были открыты подтипы рецепторов эстрадиола и прогестерона: ядерные рецепторы эстрадиола - ERa, ERß и ERy, мембранный рецептор эстрадиола mER или GPER, а так же ядерные рецепторы прогестерона PRA и PRB и мембранные - mPR и PGRmC1. Указанное явилось новым витком для научных исследований клиницистов для более глубокого понимания патогенеза ППЭ.

Среди рецепторов эстрадиола наиболее хорошо изучены ядерные рецепторы.

Ядерные а и в рецепторы эстрадиола - функционально и генетически разные. Они отличаются своими связывающими свойствами, специфичностью и имеют различные пространственно-временные типы экспрессии.

Были открыты механизмы связывания эстрогенов с ядерными рецепторами [Parker M.G. et al., 1995 - 4]. В покое рецепторы связаны с белком теплового шока и не активны. Гормон связывается с рецептором, происходит пространственная трансформация рецептора, связь с белком теплового шока разрывается и гормон связывается с рецептором. Данный комплекс гормон-рецептор проникает в ядро и становится готов к связыванию с участком ДНК. При связывании с участком ДНК комплекс активирует или подавляет транскрипцию зависимых генов. При связывании с кофакторами и с ДНК, синтезируется белок и меняется функция клетки (геномный механизм). Этот механизм долгий и эффект разовьется минимум через час, чаще больше.

При связывании с разными рецепторами развиваются разные, нередко противоположные действия эстрогенов. Эффект эстрогенов на клетки часто проявляется как балансирующее действие между ERa и ERP, где ERa часто играет проактивную роль, а ERP наоборот. ERa клинически оказывает пролиферативное действие, а ERP антипролиферативное [Miller M.M. et al., 2017 - 46].

Если один рецептор оказывает пролиферативное действие, а другой антипролиферативное, то при сдвиге концентрации этих рецепторов (больше первого или второго) будет разный эффект от одного и того же гормона. Указанное в какой-то мере позволяет понять, почему у одних развивается ППЭ, а у других нет и ответить на вопрос, есть ли прямая связь между соотношением рецепторов и нозологией с разной потенцией к озлокачествлению.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Гутурова Дина Сергеевна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Козаченко, В.П. Клиническая онкогинекология. 2-е изд., перераб. И доп. / В.П. Козаченко / М. : БИНОМ, 2016. 424с.

2. Савельева, Г.М. Гинекология : национальное руководство / под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского, И. Б. Манухина. - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 1008 с. - (Серия «Национальные руководства»). - ISBN 978-5-9704-4152-7.

3. Каприн, А.Д. Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой, А.О. Шахзадовой / М. : МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020. илл. 252 с. ISBN 978-5-85502-260-5

4. Management of Endometrial Hyperplasia Green-top Guideline No. 67 RCOG/BSGE Joint Guideline | February 2016

5. UK Uterine cancer statistics. Cancer research UK https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/uterine-cancer#heading-Zero

6. Унанян, А.Л. Клинико-патогенетические особенности гиперпластических процессов эндометрия у женщин перименопаузального возраста. А.Л. Унанян, И.С. Сидорова, Е.А. Коган, Д.В. Бабурин / РМЖ «Медицинское обозрение», 2018, №1(1), стр. 67-71

7. Ашрафян, Л.А. Оптимизация диагностической тактики у пациенток с аномальными маточными кровотечения в периоды пери- и постменопаузы. Л.А. Ашрафян, И.Б. Антонова, С.В. Ивашина, Н.А. Бабаева, А.И. Алешикова, И.И. Баранов / Акушерство и гинекология : Новости. Мнения. Обучения, 2019, №1 (23). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/optimizatsiya-diagnosticheskoy-taktiki-u-patsientok-s-anomalnymi-matochnymi-krovotecheniya-v-periody-peri-i-postmenopauzy (дата обращения: 07.06.2021)

8. Чернуха, Г.Е. К вопросу о гормональной чувствительности полипов эндометрия и эффективности применения левоноргестрел-содержащей внутриматочной системы

в качестве метода вторичной профилактики. Г.Е. Чернуха, А.В. Асатурова, И.А. Иванов, А.А. Коршунов / Акушерство и гинекология, 2020, 6, с. 65-71

9. Думановская, М.Р. Гиперплазия эндометрия : поиск оптимальных решений и стратегий. Думановская М.Р., Чернуха Г.Е., Табеева Г.И., Асатурова А.В. / Акушерство и гинекология, 2021, №4, с.23-31

10. Курцер, М.А. Диагностика и лечение доброкачественных внутриматочных заболеваний у пациенток в постменопаузе. М.А. Курцер, В.Г. Бреусенко, Г.Н. Голухов, Ю.А. Голова, И.А. Есипова, А.В. Овчинникова, Д.М. Ляфишева / Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2019, Т.18, №3, с. 71-79

11. Бреусенко, В.Г. Пролиферативные процессы в эндометрии у пациенток в пре- и постменопаузе. Влияние патологической пролиферации на стероидно-рецепторный профиль эндометрия. В.Г. Бреусенко, Е.Н. Карева, Г.Н. Голухов, Т.Н. Ивановская, Ю.А. Голова, Н.А. Коцюбинская, Л.Х. Бехбудова, К.И. Степанов, Г.Ю. Воробьева / Российский вестник акушера-гинеколога. 2016;16(4):25-31. URL: https://doi.org/10.17116/rosakush201616425-31

12. Wang, C. Estrogen Receptor, Progesterone Receptor, and HER2 Receptor Markers in Endometrial Cancer. C. Wang, D.A. Tran, M.Z. Fu, W. Chen, S.W. Fu, X. Li / J Cancer. 2020; 11(7): 1693-1701. doi:10.7150/jca.41943

13. Pate, M.V. Endometrial Cancer Suppresses CD8+ T Cell-Mediated Cytotoxicity in Postmenopausal Women. M.V. Patel, Z. Shen, M. Rodriguez-Garcia, E.J. Usherwood, L.J. Tafe, C.R. Wira / Front. Immunol., 23 April 2021 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.657326

14. Navarro, F.C. Estrogen Regulation of T-Cell Function and Its Impact on the Tumor Microenvironment. F.C. Navarro, C. Herrnreiter, L. Nowak, S.K. Watkins / Gender and the Genome 2018, Vol. 2(3) 81-91 DOI: 10.1177/2470289718801379 j ournals. sagepub.com/home/ gng

15. Dama, A. Estrogen Receptor Functions and Pathways at the Vascular Immune Interface. A. Dama, C. Baggio, C. Boscaro, M. Albiero, A. Cignarella / Int. J. Mol. Sci. 2021, 22(8), 4254; https://doi.org/10.3390/ijms22084254

16. American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2021. Atlanta: American Cancer Society; 2021. URL: https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2021/cancer-facts-and-figures-2021.pdf

17. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология : Руководство для врачей. В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович / 3-е изд., перераб. и доп. / М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2006г, 632 с:

18. Бреусенко, В.Г. Патология эндометрия в период постменопаузы (патогенез, клиника, диагностика, терапия). В.Г. Бреусенко: дис. на соискание док. мед. наук. М 1989. 40 с.

19. Авдеев, В.И. Клиническое значение изучения гормонального статуса и рецепторов стероидных гормонов в опухоли у больных раком эндометрия. В.И. Авдеев: дис. на соискание канд. мед. наук. М. 1987. 40 с.

20. Wiegerinek, M. In vivo uptake and subcellular distribution of tritiumlabeled estrogen in human endometrium, myometrium, and vagina. M. Wiegerinek, J. Poortman, T. Donker, J. Thijssen / J. clin. Endocr., 1983, vol. 56, p. 76-86

21. Бассалык, Л.С. Рецепторы стероидных гормонов в опухолях человека. Под ред. Л.С. Бассалык / М., Медицина, 1987, 224 с.

22. Schmidt-Gollwitzer, M. Correlation between oestradiol and progesterone receptor levels, 17^-hydroxysteroid dehydrogenase activity and endometrial tissue levels of oestradiol, oestrone and progesterone in women. M. Schmidt-Gollwitzer, T. Genz, K. Schmidt-Gollwitzer, В. Pollow, K. Pollow / In: Endometrial cancer. Eds. Brush M.G., King R.J.B., Taylor R.W., Bailliere Tindall, London, 1978, pp. 227-241

23. Nagamani, M. Increased bioactive luteinizing hormone levels in postmenopausal women with endometrial cancer. Nagamani M., Doherty M.G., Smith E.R., Chandrasekhar Y. / American Journal of obstetrics and gynecology. T.167. №6. 1992. p.1825-1830

24. Bonte, J. IV.8 Tamoxifen to treat endometrial cancer. J. Bonte / Eur. J. of Canc. T.34. 1998 p.51-52

25. EORTC. Breast Cancer Cooperative group standart for the assessment of oestrogen receptors in human breast cancer / Europ. J. Cancer. - 1973. - V.9 - p.379-381

26. Martin, P.M. Estradiol and progesterone receptors in normal and neoplastic endometrium. Correlations between receptors, histopathological examinations and clinical responses under progestin therapy. P.M. Martin, P.H. Rolland, M. Gammerre et al. / Int. J. Cancer. - 1979. - V.23. - №3. - p.321-329

27. Greasman, W.T. Cancer of the endometrium. W.T. Greasman, J.C. Weed / Curr. Probl. Cancer. - 1980 - V.5 - №2. - p1-33

28. Di Carlo, F. Changes in the binding of oestradiol to uterine oestrogen receptors induced by some progesterone and 19 nor-testosterone derivatives. Di Carlo F., E. Gallo, G. Conti, S. Racca / J. Endocr., 1983, vol. 98, p. 385-389

29. King, R. Regulation of estrogen and progesterone receptor levels in epithelium and stroma from pre- and postmenopausal endometria. R. King, P. Townsend, N. Siddlet et al. / J. Steroid Biochem., 1982, vol. 16, p. 21-29

30. Satyaswaroop, P. Distribution of progesterone receptor, estradiol dehydrogenase and 20 alpha-dihydroprogesterone dehydrogenase activities in human endometrial glands and stroma: progestin induction of steroid dehydrogenase activities in vitro is restricted to the glandular epithelium. P. Satyaswaroop, D. Wartell, R. Mortel / Endocrinology, 1982, vol. III, №3, p. 743-749

31. Janne, O. Female sex steroid receptors in normal, hyperplastic and carcinomatous endometrium. The relationship to serum steroid hormones and gonadotropins and changes during medroxyprogesterone acetate administration. O. Janne, A. Kauppila, K. Kontula, P. Syrjala, R. Vihko / Int. J. Cancer, 24: 545-554. https://doi.org/10.1002/ijc.2910240505

32. Vihko, S. Female sex steroid receptors in gynecological malignancies: clinical correlates. S. Vihko, H. Isotalo, A. Kauppila, P. Vierikko / J. Steroid Biochem., 1983, vol. 19, p. 827-832

33. Kauppila, A. Cytosolic estrogen and progestin receptors in human endometrium from different regions of the uterus. A. Kauppila, O. Janne, F. Stenback, R. Vihko / Gynec. Oncol., 1982, vol. 14, p. 225-229

34. Hunter, R. E. Steroid hormone receptors in adenocarcinoma of the endometrium. R. E. Hunter, C. Longcope, V.C. Jordan / Gynecologic Oncology. Volume 10, Issue 2, October 1980, Pages 152-161

35. Hahnel, R. Estrogen receptors and blood hormone levels in endometrium carcinoma. R. Hahnel, J.D. Martin, A.M. Masters, T. Ratajczak, E. Twaddle /Gynec. Oncol., 1979, vol. 8, p 209

36. Erlich, C. Cytoplsmic progesterone end estradiol receptors in normal, hyperplastic and carcinomatous endometria. C. Erlich, P. Yong, R. Cleary / Therapeutic implications. -Amer. J. Obstet. Gynec., 1981, vol. 141, p. 539-546

37. Сергеев, П.В. Рецепторы физиологически активных веществ: морфология. Сергеев П.В., Шимановский Н.Л., Петров В.И. / Волгоград. Изд-во «Семь ветров», 1999, -640 с.

38. Tong, J.H. Uptake of 17 beta-estradiol and its conjugates by isolated rabbit liver nuclei. J.H. Tong, E.I. Seper, D.S. Layne, D.G. Williamson / Can J Biochem Cell Biol. 1983 Jul; 61(7): 784-9.

39. Talwar, G.P. The binding of estradiol in the uterus: a mechanism for derepression of RNA synthesis. G.P. Talwar, S.J. Segal, A. Evans, O.W. Davidson / Proc. natn. Acad. Sci. U.S.A., 1964, vol. 52, p. 1059-1066.

40. Вехова, Л.И. Роль гомонотерапии в лечении рака эндометрия. Л.И. Вехова, Н.И. Шуваева, С.Ф. Малышева, А.В. Лебедева / Вопросы онкологии, 1983, №3, с. 26-30

41. Бреслаухов, Ф.В. Клиническое значение гормональных и кольпоцитологических колличественных критериев для оптимизации адъювантной гормонотерапии больных раком эндометрия. Бреслаухов Ф.В. - Автореф. канд. дисс. - Л., 1984 - 29 с.

42. Kleine, W. Estrogen and progesterone receptors in endometrial cancer and their prognostic relevance. W. Kleine, T. Maier, H. Geyer et al. / Gynecol Oncol. 1990; 38(1):59-65.

43. Mulac-Jericevic, B. Subgroup of reproductive functions of progesterone mediated by progesterone receptor-B isoform. B. Mulac-Jericevic, R.A. Mullinax, F.J.DeMayo et al. / Science. 2000; 289(5485): 1751-1754.

44. Yang, P. Expression of ER-alpha and ER-beta in the hamster ovary: differential regulation by gonadotropins and ovarian steroid hormones. P. Yang, A. Kriatchko, S.K. Roy / Endocrinology. 2002; 143(6): p. 2385-2398.

45. Parker, M.G. Structure and function of estrogen receptors. M.G. Parker / Vitam Horm. 1995; 51: p. 267-87. doi: 10.1016/s0083-6729(08)61041-9

46. Miller, M.M. Multiple receptors shape the estrogen response pathway and are critical considerations for the future of in vitro-based risk assessment efforts. M.M. Miller, P.D. McMullen, M.E. Andersen, RA. Clewell / Crit Rev Toxicol. 2017 Aug; 47(7): p.564-580. doi: 10.1080/10408444.2017.1289150. Epub 2017

47. Kreizman-Shefer, H., Pricop J., Goldman Shl., Elmalah Ir., and Shalev El. Distribution of estrogen and progesterone receptors isoforms in endometrial cancer. // Diagn Pathol. 2014; 9: 77. doi: 10.1186/1746-1596-9-77 PMCID: PMC4022268

48. Dasgupta, M. The estrogen and progesterone receptors in endometrial carcinoma - an update. M. Dasgupta / Endocrinol Metab Int J. 2017;5(2):211-214. DOI: 10.15406/emij.2017.05.00120

49. Fernandes M.S., Pierron V., Michalovich D., Astle S., Thornton S., Peltoketo H., W-F Lam E., Gellersen В., Huhtaniemi I., Allen J. and Brosens J.J. Regulated expression of putative membrane progestin receptor homologues in human endometrium and gestational tissues. / Journal of Endocrinology, 2005, 187, 89-101 https://doi.org/10.1677/joe.1.06242

50. Swasti. Estrogen and Progesterone Receptors in Endometrial Cancer: Where Are We Today? Swasti / Gynecol Obstet 2018, 8:2 DOI: 10.4172/2161-0932.1000e127

51. Коган, Е.А. Рецепторный статус полипов эндометрия у женщин в постменопаузе. Е.А. Коган, Ш.Н. Саттаров, С.Э. Саркисов, М.А. Бойко, И.О. Мамиконян / Акушерство и гинекология. 2014; 2: 60-66.

52. Takama, F. Oestrogen receptor beta expression and depth of myometrial invasion in human endometrial cancer. F. Takama, T. Kanuma, D. Wang, I. Kagami, H. Mizunuma / Br J Cancer 84: 545- 549, 2001.

53. Obata T. Dual expression of immunoreactive estrogen receptor в and p53 is a potential predictor of regional lymph node metastasis and postoperative recurrence in endometrial

endometrioid carcinoma. T. Obata, M. Nakamura, Y. Mizumoto, T. Iizuka, M. Ono, J. Terakawa et al. / PLoS ONE 12(11) 2017: e0188641. https://doi.org/10.1371/joumal.pone.0188641

54. Treeck, O. Knockdown of estrogen receptor в increases proliferation and affects the transcriptome of endometrial adenocarcinoma cells. O. Treeck, E. Diepolder, M. Skrzypczak et al. / BMC Cancer 2019, 745. https://doi.org/10.1186/s12885-019-5928-2

55. Ramirez, P.T. Hormonal therapy for the management of grade 1 endometrial adenocarcinoma: a literature review. P.T. Ramirez, M. Frumovitz, D.C. Bodurka et al. / Gynecol Oncol. 2004; 95(1): p.133-138.

56. Collins, F. The ERP5 splice variant increases oestrogen responsiveness of ERapos Ishikawa cells. F. Collins, N. Itani, A. Esnal-Zufiaurre, D.A. Gibson, C. Fitzgerald, P. T. K. Saunders / Endocrine-Related Cancer, 2020, 27(2), 55-66. Retrieved Aug 13, 2021, from https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/27/2/ERC-19-0291.xml

57. Mylonas, I. Normal and Malignant Human Endometrium Express Immunohistochemically Estrogen Receptor Alpha (ERa), Estrogen Receptor Beta (ERP) and Progesterone Receptor (PR). I. Mylonas, U. Jeschke, N. Shabani, C. Kuhn, S. Kruegel, M.S. Kupka, K. Friese / Anticancer research 25, 2005: p. 1679-1686

58. Jongen, V. Expression of estrogen receptor-alpha and -beta and progesterone receptor-A and -B in a large cohort of patients with endometrioid endometrial cancer. V. Jongen, J. Briet et al. / Gynecol Oncol. 2009; 112(3): p.537-542.

59. Shabani, N. Prognostic significance of oestrogen receptor alpha (ERa) and beta (ERP), progesterone receptor A (PR-A) and B (PR-B) in endometrial carcinomas. N. Shabani, C. Kuhn, S. Kunze, S. Schulze, D. Mayr, D. Dian, A. Gingelmaier, C. Schindlbeck, F. Willgeroth, H. Sommer, U. Jeschke, K. Friese, I. Mylonas / Eur J Cancer. 2007; 43(16): p.2434-2444. doi: 10.1016/j.ejca.2007.08.014.

60. Савельева, Г.М. Патогенез полипов эндометрия у пациенток в пре- и постменопаузе. Экспрессия генов рецепторов эстрадиола и прогестерона в их ткани. Г.М. Савельева, В.Г. Бреусенко, Е.Н. Карева, Ю.А. Голова, Д.А. Тихонов, Т.Н. Ивановская / Акушерство и гинекология, издательство Бионика Медиа (М.), 2015, том 1, № 7, с. 22-30

61. Бабичев, В.Н. Физиологический смысл множественности рецепторов половых гормонов. В.Н. Бабичев / Биомедицинская химия, 2005, 51(6), 603-616.

62. Revankar, C.M. A transmembrane intracellular estrogen receptor mediates rapid cell signaling. C.M. Revankar, D.F. Cimino, L.A. Sklar, J.B. Arterburn, E.R. Prossnitz / Science 2005; 307: p.1625-30.

63. Poola, I. The cell surface estrogen receptor, G protein-coupled receptor 30 (GPR30), is markedly down regulated during breast tumorigenesis. I. Poola, J. Abraham, A. Liu, J.J. Marshalleck, R.L. Dewitty / Breast Cancer (Auk) 2008; 1: p.65-78.

64. Smith, H.O. GPR30 predicts poor survival for ovarian cancer. H.O. Smith, H. Arias-Pulido, D.Y. Kuo, T. Howard, C.R. Qualls, S.J. Lee et al. / Gynecol Oncol 2009; 114: p.465-71.

65. Petrie, W.K. G Protein-Coupled Estrogen Receptor-Selective Ligands Modulate Endometrial Tumor Growth. W.K. Petrie, M.K. Dennis, Ch. Hu, D. Dai, J.B. Arterburn, H.O. Smith, H.J. Hathaway, Er.R. Prossnitz / Reprod Sci. 2012 Jul; 19(7): p.684-693. doi: 10.1177/1933719111431000

66. Мамиконян, И.О. Тамоксифен-ассоцированная патология эндометрия и возможности ее коррекции. И.О. Мамиконян, С.Э. Саркисов, Ш.Н. Саттаров, М.А. Бойко, С.А. Гюрджян / М: Акушерство и гинекология No 3 /2013, с. 33-37.

67. Hernández-Silva, C.D. Expression and Role of the G Protein-Coupled Estrogen Receptor (GPR30/GPER) in the Development and Immune Response in Female Reproductive Cancers. C.D. Hernández-Silva, J.C. Villegas-Pineda, A.L. Pereira-Suárez / Front. Endocrinol. 2020, 11: p.544. doi: 10.3389/fendo.2020.00544

68. Shao, R. Progesterone receptor isoforms A and B : new insights into the mechanism of progesterone resistance for the treatment of endometrial carcinoma. R. Shao / Ecancermedicalscience. 2013; 7: 381. Published 2013 Dec 18. doi:10.3332/ecancer.2013.381

69. Mulac-Jericevic, B. Subgroup of reproductive functions of progesterone mediated by progesterone receptor-B isoform. B. Mulac-Jericevic, R.A. Mullinax, F.J. DeMayo, J.P. Lydon, O.M. Conneely / Science. 2000; 289: p.1751-4.

70. Mulac-Jericevic, B. Defective mammary gland morphogenesis in mice lacking the progesterone receptor B isoform. Mulac-Jericevic B., Lydon J.P., DeMayo F.J., Conneely O.M. / Proc Natl Acad Sci USA. 2003; 100: p.9744-9.

71. Dasgupta, M. The estrogen and progesterone receptors in endometrial carcinoma - an update. M. Dasgupta / Endocrinol Metab Int J. 2017; 5(2): p.211-214. DOI: 10.15406/emij.2017.05.00120

72. Kim, J.J. Progesterone Receptor Action in Leiomyoma and Endometrial Cancer. J.J. Kim, El.C. Sefton, S.E. Bulun / Prog Mol Biol Transl Sci. 2009; 87: 10.1016/S1877-1173(09)87002-6.

73. Li, S.F. Stepwise Abnormality of Sex Steroid Hormone Receptors, Tumor Suppressor Gene Products (p53 and Rb), and Cyclin E in Uterine Endometrioid Carcinoma. S.F. Li, T. Shiozawa, K. Nakayama et al. / Cancer. 1996; 77(2): p.321-329.

74. Fujimoto, J. Expression of progesterone receptor form A and B mRNAs in gynecologic malignant tumors. J. Fujimoto, S. Ichigo, M. Hori, et al. / Tumour Biol. 1995; 16(4): p.254-260.

75. Soper, J.T. Induction of cytoplasmic progesterone receptor in human endometrial carcinoma transplanted into nude mice. J.T. Soper, K.S. Jr McCarty, W.T. Creasman, D.L. Clarke-Pearson, K.S. Sr. McCarty / Am J Obstet Gyneco 1984, 150(4): p.437-439.

76. Arnett-Mansfield, R.L. Relative expression of progesterone receptors A and B in endometrioid cancers of the endometrium. R.L. Arnett-Mansfield, de A. Fazio, G.V. Wain, R.C. Jaworski, K. Byth, P.A. Mote, C.L. Clarke / Cancer Res 2001, 61: p.4576-4582.

77. Jazaeri, A.A. Well-differentiated endometrial adenocarcinomas and poorly differentiated mixed mullerian tumors have altered ER and PR isoform expression. A.A. Jazaeri, K.J. Nunes, M.S. Dalton, M. Xu, M.A. Shupnik, L.W. Rice / Oncogene 2001, 20: p.6965-6969

78. Kumar, N.S. Selective down-regulation of progesterone re+Although+ceptor isoform B in poorly differentiated human endometrial cancer cells: implications for unopposed estrogen action. N.S. Kumar, J. Richer, G. Owen et al. / Cancer Res. 1998; 58(9): p.1860-1865.

79. Tornos, C. Aggressive stage I grade 1 endometrial carcinoma. C. Tornos, E.G. Silva, A. El-Naggar, T.W. Burke / Cancer 1992, 70(4): p.790-798.

80. Fukuda, K. Prognostic significance of progesterone receptor immunohistochemistry in endometrial carcinoma. K. Fukuda, M. Mori, M. Uchiyama, K. Iwai, T. Iwasaka, H. Sugimori / Gynecol Oncol 1998, 69: p.220-225

81. Fujimoto, J. Steroid receptors and metastatic potential in endometrial cancers. J. Fujimoto, H. Sakaguchi, I. Aoki et al. / Eur J Cancer. 2000; 36(Suppl 4): S33.

82. Dai, D. Progesterone regulation of activating protein-1 transcriptional activity: a possible mechanism of progesterone inhibition of endometrial cancer cell growth. D. Dai, E.S. Litman, E. Schonteich et al. / J Steroid Biochem Mol Biol. 2003; 87(2-3): p.123-131.

83. Saito, T. Overexpressed progesterone receptor form B inhibit invasive activity suppressing matrix metalloproteinases in endometrial carcinoma cells. T. Saito, H. Mizumoto, R. Tanaka et al. / Cancer Lett. 2009; 209(2): p.237-243.

84. Ryan, A.J. Endometrial cancer. A.J. Ryan, B. Susil, T.W. Jobling, M.K. Oehler / Cell Tissue Res, 2005, 322: p.53-61.

85. Hanekamp, E.E. Consequences of loss of progesterone receptor expression in development of invasive endometrial cancer. E.E. Hanekamp, SCJP Gielen, E. Smid-Koopman et al. / Clin Cancer Res. 2003 Sep 15; 9(11): p.4190-9.

86. Trovik, J. Hormone receptor loss in endometrial carcinoma curettage predicts lymph node metastasis and poor outcome in prospective multicentre trial. J. Trovik, E. Wik, H.M.J. Werner et al. / European Journal of Cancer. 2013; 49(16): p.3431-3441.

87. Ren, S. Researches on the Correlation Between Estrogen and Progesterone Receptors Expression and Disease-Free Survival of Endometrial Cancer. S. Ren, J. Wu, W. Yin, Q. Liao, S. Gong, B. Xuan, X. Mu / Cancer Manag Res. 2020; 12: p.12635-12647 https://doi.org/10.2147/CMAR.S263219

88. Li, Y. Loss of progesterone receptor through epigenetic regulation is associated with poor prognosis in solid tumors. Y. Li, C. Huang, T. Kavlashvili, A. Fronk, Y. Zhang, Y. Wei, D. Dai, E.J. Devor, X. Meng, K.W. Thiel, K.K Leslie, S. Yang / Am J Cancer Res. 2020 Jun 1; 10(6): p.1827-1843. PMID: 32642294; PMCID: PMC7339273.

89. Balmer, N.N. Steroid receptor coactivator AIB1 in endometrial carcinoma, hyperplasia and normal endometrium : correlation with clinicopathologic parameters and biomarkers. N.N. Balmer, J.K. Richer, N.S. Spoelstra, K.C. Torkko, P.L. Lyle, M. Singh / Mod Pathol 2006, 19(12): p.1593-1605

90. Mote, P.A. Detection of progesterone receptor forms A and B by immunohistochemical analysis. P.A. Mote, J.F. Johnston, T. Manninen, P. Tuohimaa, C.L. Clarke / J Clin Pathol. 2001 Aug; 54(8): p.624-30.

91. Leslie, K.K. Progesterone receptor isoform identification and subcellular localization in endometrial cancer. K.K. Leslie, M.-P. Stein, N.S. Kumar, D. Dai, J. Stephens, Ang. Wandinger-Ness, D.H. Glueck / Gynecol Oncol. 2005 Jan; 96(1): p.32-41. doi: 10.1016/j.ygyno.2004.09.057

92. Karteris, E. Progesterone Signaling in Human Myometrium through Two Novel Membrane G Protein-Coupled Receptors: Potential Role in Functional Progesterone Withdrawal at Term. E. Karteris, S. Zervou, Y. Pang et al. / Molecular Endocrinology July 1, 2006. vol. 20, no. 7, p.1519-1534

93. Weigel, N.L. Steroid Receptor Crosstalk With Cellular Signaling Pathways. N.L. Weigel, A. Acevedo-Rodriguez, S.K. Mani. / Reference Module in Neuroscience and Biobehavioral Psychology, 2017

94. Kowalik, M.K. Expression of membrane progestin receptors (mPRs) a, ß and y in the bovine uterus during the oestrous cycle and pregnancy. M.K. Kowalik, K. Dobrzyn, R. Rekawiecki, J. Kotwica / Theriogenology. 2019 Dec; 140: p.171-179. doi: 10.1016/j.theriogenology.2019.08.028. Epub 2019 Aug 26. PMID: 31479833.

95. Vázquez-Martínez, E.R. Expression of Membrane Progesterone Receptors in Eutopic and Ectopic Endometrium of Women with Endometriosis. E.R. Vázquez-Martínez, C. Bello-Alvarez, A.L. Hermenegildo-Molina et al. / Biomed Res Int. 2020; 2020: 2196024. Published 2020 Jul 13. doi:10.1155/2020/2196024

96. Romero-Sánchez, M. Expression profile of heptahelical putative membrane progesterone receptors in epithelial ovarian tumors. M. Romero-Sánchez, S.C. Peiper, B. Evans, Z. Wang, L. Catasús, A. Ribe, J. Prat, J.G. Giri / Human Pathology. Jul 2008; 39 (7): p.1026-33. doi:10.1016/j.humpath.2007.11.007. PMID 18479732.

97. Charles, N.J. Expression of membrane progesterone receptors (mPR/PAQR) in ovarian cancer cells: implications for progesterone-induced signaling events. N.J. Charles, P. Thomas, C.A. Lange / Hormones & Cancer. Aug 2010; 1 (4): 167-76. doi:10.1007/s12672-010-0023-9. PMC 3926102. PMID 21761364.

98. Dressing, G.E. Membrane progesterone receptors (mPRs) mediate progestin induced antimorbidity in breast cancer cells and are expressed in human breast tumors. G.E. Dressing, R. Alyea, Y. Pang, P. Thomas / Hormones & Cancer. Jun 2012; 3 (3): 101-12. doi:10.1007/s12672-012-0106-x. PMID 22350867.

99. Sinreih, M. Membrane progesterone receptors P and y have potential as prognostic biomarkers of endometrial cancer. M. Sinreih, T. Knific, P. Thomas, S. Frkovic Grazio, T.L. Rizner / J Steroid Biochem Mol Biol. 2018 Apr; 178: 303-311. doi: 10.1016/j.jsbmb.2018.01.011. Epub 2018 Jan 17. PMID: 29353001.

100. Peluso, J.J. Evidence for a genomic mechanism of action for progesterone receptor membrane component-1. J.J. Peluso, J. DeCerbo, V. Lodde / Steroids 77, 2012, 1007- 96 1012.

101. Zhang, L. Expression of progesterone receptor membrane component 1 and its partner serpine 1 mRNA binding protein in uterine and placental tissues of the mouse and human. L. Zhang, Y. Kanda, D.J. Roberts, J.L. Ecker, R. Losel, M. Wehling et al. / Mol. Cell. Endocrinol. 287, 2008, 81-89. 91

102. Kaneda, H. The analysis of PGRMC1 expression and function in endometrial cancer cells. H. Kaneda / Juntendo Medical Journal. Vol. 57, 2011, No. 4 p. 336-344

103. Peluso, J.J. Progesterone membrane receptor component 1 expression in the immature rat ovary and its role in mediating progesterone's antiapoptotic action. J.J. Peluso, A. Pappalardo, R. Losel, M. Wehling / Endocrinology 147, 2006, 3133-3140. 94

104. Kavandi, L. Abstract 4549: Expression and localization of progesterone receptor membrane component 1 and 2 in normal and malignant endometrial cells. L. Kavandi, V.S. Ivanova, Ng. H., Syed Vi. / Cancer Research 71(8 Supplement):4549-4549 ■ July 2011

105. Neubauer, H. Breast cancer proteomics reveals correlation between estrogen receptor status and differential phosphorylation of PGRMC1. H. Neubauer, S.E. Clare,

W. Wozny, G.P. Schwall, S. Poznanovic, W. Stegmann et al. / Breast Cancer Res. 10, 2008, 119 R85. 120

106. Causey, M.W. Transcriptional analysis of novel hormone receptors PGRMC1 and PGRMC2 as potential biomarkers of breast adenocarcinoma staging. M.W. Causey, L.J. Huston, D.M. Harold, C.J. Charaba, D.L. Ippolito, Z.S. Hoffer et al. / J. Surg. Res. 171 123, 2011, 615-622. 124

107. Neubauer, H. Possible role of PGRMC1 in breast cancer development. H. Neubauer, Q. Ma, J. Zhou, Q. Yu, X. Ruan, H. Seeger et al. / Climacteric 16, 2013, 509513.

108. Ruan, X. Progestogens and membrane-initiated effects on the proliferation of human breast cancer cells. X. Ruan, H. Neubauer, Y. Yang, H. Schneck, S. Schultz, T. Fehm et al. / Climacteric 15, 2012, 467-472. 127

109. Crudden, G. Overexpression of the cytochrome p450 activator hpr6 (heme-1 domain protein/human progesterone receptor) in tumors. G. Crudden, R. Loesel, R.J. Craven / Tumour Biol. 26, 2005, p.142-146.

110. Mir, S.U. Elevated progesterone receptor membrane component 1/sigma-2 receptor levels in lung tumors and plasma from lung cancer patients. S.U. Mir, I.S. Ahmed, S. Arnold, R.J. Craven / Int. J. Cancer 131, 2012, E1-E9.

111. Friel, A.M. Progesterone receptor membrane component 1 deficiency attenuates growth while promoting chemosensitivity of human endometrial xenograft tumors. A.M. Friel, L. Zhang, C.A. Pru, N.C. Clark, M.L. McCallum, L.J. Blok, T. Shioda, J.J. Peluso, B.R. Rueda, J.K. Pru / Cancer Lett. 2015 Jan 28; 356(2 0 0): 434-442. doi: 10.1016/j.canlet.2014.09.036

112. Карева, Е.Н. Мембранный рецептор прогестерона PGRmC1 - потенциальная мишень лекарственных средств. Е.Н. Карева, В.А. Булгакова, Д.С. Гуторова, О.М. Олейникова, И.Н. Кононова, А.А. Горбунов, В.Г. Бреусенко, В.П. Фисенко / Экспериментальная и клиническая фармакология, 2020. т.83 №6 с.19-29 DOI: https://doi.org/10.30906/0869-2092-2020-83-6-19-29

113. Asperger, H. Progesterone receptor membrane component 1 regulates lipid homeostasis and drives oncogenic signaling resulting in breast cancer progression. H.

Asperger, N. Stamm, B. Gierke et al. / Breast Cancer Res 2020, 22, 75. https://doi.org/10.1186/s13058-020-01312-8

114. Hanekamp, E.E. Progesterone receptor A and B expression and progestagen treatment in growth and spread of endometrial cancer cells in nude mice. E.E. Hanekamp, L.M. Kuhne, J.A. Grootegoed, C.W. Burger, L.J. Blok / Endocr. Relat. Cancer 11, 2004, 132, p.831-841.

115. Савельева, Г.М. Эндометриоидные образования яичников: особенности экспрессии рецепторов стероидных гормонов в ткани. Г.М. Савельева, А.А. Соломатина, Е.Н. Карева, Л.С. Булатова, Н.А. Коцюбинская / Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2015; 14(5): c.5-10

116. Steinauer, J. Systematic review of mifepristone for the treatment of uterine leiomyomata. J. Steinauer, E.A. Pritts, R. Jackson, A.F. Jacoby / Obst Gynecol. 2004, №103, p.1331-1336

117. Eisinger, S.H. Twelve-month safety and efficacy of low-dose mifepristone for uterine myomas. S.H. Eisinger, T. Bonfiglio, K. Fiscella, S. Meldrum, D.S. Guzick / Minim Invasive Gynecol. 2005, №12, p. 227-233

118. Fiscella, K. Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size: a randomized controlled trial. K. Fiscella, S.H. Eisinger, S. Meldrum, C. Feng, S.G. Fisher, D.S. Guzick / Obstet Gynecol. 2006, №108, p.1381-1387

119. Chwalisz, K. A randomized, controlled trail of asoprisnil, a novel selective progesterone receptor modulator, in women with uterine leiomyomata. K. Chwalisz, L. Larsen, C. Mattia-Goldberg, A. Edmonds, W. Elger, C.A. Winkel / Fertil Steril. 2007, №87, p.1399-1412

120. Сергеев, П.В. Сравнительный анализ рецепторов прогестерона и эстрадиола при миоме у человека. П.В. Сергеев, Е.Н. Карева, Н.Ю. Ткачева / Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1994, Т. CXVII. №7, с.33-34

121. Rein, M.S. Biology of uterine myomas and myometrium in vitro. Rein M.S., Nowak R.A. / In BarBieri RL (ed) Seminars in Productive Endocrinology; New York, 1992, p.310-319

122. Nisolle, M. Immunohistochemical stady of proliferation index, oestrogen receptors and progesterone receptors A and B in leiomyomata and normal myometrium dyring the menstrual cycle and under gonadotrophin-releasing hormone agonist therapy. M. Nisolle, S. Gillerot, F. Casanas-Roux et al. / Hum Reprod. 1999, №14, p.2844-2850

123. Пальцев, М.А. Введение в молекулярную медицину / Под ред. Пальцева М.А. / М.: ОАО Издательство «Медицина», 2004, 496 с.: ил.

124. Тихонов, Д.А. Действие лигандов рецепторов прогестерона на клетки мононуклеарной фракции периферической крови при гиперпластических процессах эндометрия. Тихонов Д.А. / дис. на соискание канд. мед. наук. М. 2015, 122 с.

125. Campesi, I. Sex differences in estrogen receptor a and в levels and activation status in LPS-stimulated human macrophages. I. Campesi, M. Marino, A. Montella, S. Pais, F. Franconi / J. Cell. Physiol. 2017; 232: p.340-345. doi: 10.1002/jcp.25425.

126. Pelekanou, V. Estrogen anti-inflammatory activity on human monocytes is mediated through cross-talk between estrogen receptor ERa36 and GPR30/GPER1. V. Pelekanou, M. Kampa, F. Kiagiadaki, Al. Deli, P. Theodoropoulos, G. Agrogiannis, Ef. Patsouris, A. Tsapis, El. Castanas, G. Notas / J. of Leuk. biol. 2016, V. 99, Is. 2, p.333-347 https://doi.org/10.1189/jlb.3A0914-430RR

127. Кадагидзе, З.Г. Субпопуляции лимфоцитов при злокачественном росте. З.Г. Кадагидзе /Вопр. онкологии. 1984, № 1, c. 90-97.

128. Бахидзе, Е.В. Иммунологические аспекты минимального рака эндометрия //Новые подходы к лечению гинекологического рака. Е.В. Бахидзе, С.Я. Максимов / СПб., 1993, c.146-165.

129. Daly, D.C. The significance of lymphocytic-leukocytic infiltrates in interpreting late luteal phase endometrial biopsies. D.C. Daly, N. Tohan, T.J. Doney et al. / Fertil. Steril. 1982, Vol. 37, № 6, p.786-791.

130. Bohme, M. Lymphohistiocytic infiltration of endometrial adenocarcinoma. M. Bohme, M. Lottge, D. Schmidt et al. / Zentralbl. Gynakol. 1995, Vol. 117, № 5, p.247-252.

131. Kondratiev, S. Intratumoral CD8+ T lymphocytes as a prognostic factor of survival in endometrial carcinoma. S. Kondratiev, E. Sabo, E. Yakirevich, O. Lavie, M.B. Resnick / Clin Cancer Res 2004; 10: p.4450-6.

132. Phiel, K.L. Differential estrogen receptor gene expression in human peripheral blood mononuclear cell populations. K.L. Phiel, R.A. Henderson, S.J. Adelman, M.M. Elloso / Immunol Lett. 2005, Feb 15; 97(1): p.107-113.

133. Kovats, S. Estrogen receptors regulate innate immune cells and signaling pathways. S. Kovats / Cell Immunol. 2015 Apr; 294(2): p.63-69. doi: 10.1016/j.cellimm.2015.01.018

134. Kyurkchiev, D. New target cells of the immunomodulatory effects of progesterone. Kyurkchiev D., Ivanova-Todorova E., Kyurkchiev S.D. / Reprod Biomed Online, 2010, Sep;21(3):304-11. doi: 10.1016/j.rbmo.2010.04.014. Epub 2010 Apr 24.

135. Wang, C. GPR30 contributes to estrogen-induced thymic atrophy. C. Wang, B. Dehghani, I.J. Magrisso, E.A. Rick, E. Bonhomme, D.B. Cody et al. / Mol. Endocrinol. 22, 2008, p.636-648.

136. Haas, E. Regulatory role of G protein-coupled estrogen receptor for vascular function and obesity. E. Haas, I. Bhattacharya, E. Brailoiu, M. Damjanovic, G.C. Brailoiu, X. Gao et al. / Circ. Res., 2009, 104, p.288-291.

137. Isensee, J. Expression pattern of G protein-coupled receptor 30 in LacZ reporter mice. J. Isensee, L. Meoli, V. Zazzu, C. Nabzdyk, H. Witt, D. Soewarto et al. / Endocrinology, 2009, 150, p.1722-1730.

138. Trenti, A. Estrogen, Angiogenesis, Immunity and Cell Metabolism : Solving the Puzzle. A. Trenti, S. Tedesco, C. Boscaro, L. Trevisi, C. Bolego, A. Cignarella / Int J Mol Sci. 2018 Mar; 19(3): p.859. doi: 10.3390/ijms19030859

139. G. Bupp, M.R. Sex, the aging immune system, and chronic disease. G. Bupp M.R. / Cell. Immunol. 2015; 294: p.102-110. doi: 10.1016/j.cellimm.2015.02.002.

140. D. Torre, S. Sex differences: A resultant of an evolutionary pressure? D. Torre S., Maggi A. / Cell. Metab. 2017; 25: p.499-505. doi: 10.1016/j.cmet.2017.01.006

141. Bouman, A. Sex hormones and the immune response in humans. A. Bouman, M.J. Heineman, M.M. Faas / Hum Reprod 2005, Update 11: p.411-423.

142. Angele, M.K. Gender and sex hormones influence the response to trauma and sepsis: potential therapeutic approaches. M.K. Angele, M.C. Frantz, I.H. Chaudry / Clinics 2006, 61: p.479-488.

143. Messingham, K.A. Estrogen restores cellular immunity in injured male mice via suppression of interleukin-6 production. K.A. Messingham, S.A. Heinrich, E.J. Kovacs / J Leukoc Biol 2001, 70: p.887-895.

144. Lambert, K.C. Estrogen receptor-a deficiency promotes increased TNF-a secretion and bacterial killing by murine macrophages in response to microbial stimuli in vitro. K.C. Lambert, E.M. Curran, B.M. Judy, D.B. Lubahn, D.M. Estes / J. Leukoc. Biol. 2004; 75: p.1166-1172. doi: 10.1189/jlb.1103589.

145. Hsieh, Y.C. Downregulation of migration inhibitory factor is critical for estrogen-mediated attenuation of lung tissue damage following trauma-hemorrhage. Y.C. Hsieh, M. Frink, C.H. Hsieh, M.A. Choudhry, M.G. Schwacha et al. / Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2007, 292: L1227-1232.

146. Suzuki, T. Estrogen-mediated activation of non-genomic pathway improves macrophages cytokine production following trauma-hemorrhage. T. Suzuki, H.P. Yu, Y.C. Hsieh, M.A. Choudhry, K.I. Bland et al. / Journal of Cellular Physiology 2008, 214: p.662-672.

147. Toniolo, A. Alternative activation of human macrophages is rescued by estrogen treatment in vitro and impaired by menopausal status. A. Toniolo, G.P. Fadini, S. Tedesco, R. Cappellari, E. Vegeto, A. Maggi, A. Avogaro, C. Bolego, A. Cignarella / J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015; 100: E50-E58. doi: 10.1210/jc.2014-2751.

148. Jones, R.L. Identification of Chemokines Important for Leukocyte Recruitment to the Human Endometrium at the Times of Embryo Implantation and Menstruation. R.L. Jones, N.J. Hannan, TuJ. Kaitu'u, J. Zhang, L.A. Salamonsen / J Clin Endocrinol Metab 2004, 89: 6155-6167.

149. Murphy, A.J. Estradiol regulates expression of estrogen receptor ERalpha46 in human macrophages. A.J. Murphy, P.M. Guyre, C.R. Wira, P.A. Pioli / PLoS One. 2009; 4(5): e5539. doi: 10.1371/journal.pone.0005539. Epub 2009 May 18.

150. Xing, D. Estrogen modulates NFkB signaling by enhancing IKBa levels and blocking p65 binding at the promoters of inflammatory genes via estrogen receptor-p. D. Xing, S. Oparil, H. Yu, K. Gong, W. Feng, J. Black, Y.F. Chen, S. Nozell / PLoS ONE. 2012; 7: e36890. doi: 10.1371/journal.pone.0036890

151. Murphy, A.J. Estradiol suppresses NF-kB activation through coordinated regulation of let-7a and miR-125b in primary human macrophages. A.J. Murphy, P.M. Guyre, P.A. Pioli / J. Immunol. 2010; 184: 5029-5037. doi: 10.4049/jimmunol.0903463

152. Panchanathan, R. Mutually positive regulatory feedback loop between interferons and estrogen receptor-alpha in mice: implications for sex bias in autoimmunity. R. Panchanathan, H. Shen, X. Zhang, S.M. Ho, D. Choubey / PLoS ONE 5, 2010, e10868.

153. Douin-Echinard, V. Estrogen receptor alpha, but not beta, is required for optimal dendritic cell differentiation and [corrected] CD40-induced cytokine production. V. Douin-Echinard, S. Laffont, C. Seillet, L. Delpy, A. Krust, P. Chambon, P. Gourdy, J.F. Arnal, J.C. Guery / J. Immunol. 180, 2008, 3661-3669.

154. Siracusa, M.C. 17{beta}- Estradiol alters the activity of conventional and IFN-producing killer dendritic cells. M.C. Siracusa, M.G. Overstreet, F. Housseau, A.L. Scott, S.L. Klein / J. Immunol. 180, 2008, 1423-1431.

155. Cunningham, M.A. Estrogen receptor alpha modulates Toll-like receptor signaling in murine lupus. M.A. Cunningham, O.S. Naga, J.G. Eudaly, J.L. Scott, G.S. Gilkeson / Clin. Immunol. 144, 2012, 1-12.

156. Seillet, C. Estradiol promotes functional responses in inflammatory and steady-state dendritic cells through differential requirement for activation function-1 of estrogen receptor alpha. C. Seillet, N. Rouquie, E. Foulon, V. Douin-Echinard, A. Krust, P. Chambon, J.F. Arnal, J.C. Guery, S. Laffont / J. Immunol. 190, 2013, 5459-5470.

157. Escribese, M.M. Estrogen inhibits dendritic cell maturation to RNA viruses. M.M. Escribese, T. Kraus, E. Rhee, A. Fernandez-Sesma, C.B. Lopez, T.M. Moran / Blood 112, 2008, 4574-4584.

158. Segerer, S.E. Impact of female sex hormones on the maturation and function of human dendritic cells. S.E. Segerer, N. Muller, J. van den Brandt, M. Kapp, J. Dietl, H.M. Reichardt, L. Rieger, U. Kammerer / Am. J. Reprod. Immunol. 62, 2009, 165-173.

159. Kramer, P.R. 17ß-estradiol utilizes the estrogen receptor to regulate CD16 expression in monocytes. P.R. Kramer, V. Winger, S.F. Kramer / Mol. Cell. Endocrinol. 2007; 279: 16-25. doi: 10.1016/j.mce.2007.08.014.

160. Campesi, I. Sex differences in estrogen receptor a and ß levels and activation status in LPS-stimulated human macrophages. I. Campesi, M.Marino, A. Montella, S. Pais, F. Franconi / J. Cell. Physiol. 2017; 232: 340-345. doi: 10.1002/jcp.25425.

161. Straub, R.H. The complex role of estrogens in inflammation. R.H. Straub / Endocr. Rev. 2007; 28: 521-574. doi: 10.1210/er.2007-0001.

162. Calippe, B. 17ß-estradiol promotes TLR4-triggered proinflammatory mediator production through direct estrogen receptor a signaling in macrophages in vivo. B. Calippe, V. Douin-Echinard, L. Delpy, M. Laffargue, K. Lelu, A. Krust, B. Pipy, F. Bayard, J.F. Arnal, J.C. Guery et al. / J. Immunol. 2010; 185: 1169-1176. doi: 10.4049/jimmunol.0902383.

163. Filardo, E.J. Estrogen-induced activation of Erk-1 and Erk-2 requires the G proteincoupled receptor homolog, GPR30, and occurs via trans-activation of the epidermal growth factor receptor through release of HB-EGF. E.J. Filardo, J.A. Quinn, K.I. Bland, A.R. Frackelton / Mol. Endocrinol. 2000 14, 1649-1660.

164. Revankar, C.M. A transmembrane intracellular estrogen receptor mediates rapid cell signaling. C.M. Revankar, D.F. Cimino, L.A. Sklar, J.B. Arterburn, E.R. Prossnitz / Science 2005 307, 1625-1630.

165. Thomas, P. Identity of an estrogen membrane receptor coupled to a G protein in human breast cancer cells. P. Thomas, Y. Pang, E.J. Filardo, J. Dong / Endocrinology 2005 146, 624-632.

166. Prossnitz, E.R. International union of basic and clinical pharmacology. XCVII. G protein-coupled estrogen receptor and its pharmacologic modulators. E.R. Prossnitz, J.B. Arterburn / Pharmacol. Rev. 2015, 67, 505-540.

167. Albanito, L. G protein-coupled receptor 30 (GPR30) mediates gene expression changes and growth response to 17b-estradiol and selective gpr30 ligand G-1 in ovarian cancer cells. L. Albanito, A. Madeo, R. Lappano, A. Vivacqua, V. Rago, A. Carpino et al. / Cancer Res. 2007, 67, 1859-1866.

168. Pandey, D.P. Estrogenic GPR30 signalling induces proliferation and migration of breast cancer cells through CTGF. D.P. Pandey, R. Lappano, L. Albanito, A. Madeo, M. Maggiolini, D. Picard / EMBO J. 2009, 28, 523-532.

169. Kang, L. Involvement of estrogen receptor variant ER-alpha36, not GPR30, in nongenomic estrogen signaling. L. Kang, X. Zhang, Y. Xie, Y. Tu, D. Wang, Z. Liu et al. / Mol. Endocrinol. 2010, 24, 709-721.

170. Pupo, M. Bisphenol A induces gene expression changes and proliferative effects through GPER in breast cancer cells and cancer-associated fibroblasts. M. Pupo, A. Pisano, R. Lappano, M.F. Santolla, E.M. De Francesco, S. Abonante et al. / Environ. Health Perspect. 2012, 120, 1177-1182.

171. Romano, S.N. Crosstalk between nuclear and G protein-coupled estrogen receptors. S.N. Romano, D.A. Gorelick / Gen Comp Endocrinol. 2018 May 15;261:190-197. doi: 10.1016/j.ygcen.2017.04.013. Epub 2017 Apr 25.

172. Rettew J.A., McCall S.H.T., Marriott I. GPR30/GPER-1 mediates rapid decreases in TLR4 expression on murine macrophages. // Mol. Cell. Endocrinol. 2010;328:87-92. doi: 10.1016/j.mce.2010.07.017.

173. Mohammad, I. Role of Estrogen nuclear receptor (ER) in T helper cells. I. Mohammad / Master s thesis, Biotechnology - Master's Programme, Uppsala 2015, Online publication: http://stud.epsilon.slu.se

174. Harrington, L.E. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages. L.E. Harrington, R.D. Hatton, P.R. Mangan, H. Turner, T.L. Murphy, K.M.Murphy, C.T. Weaver / Nat. Immunol. 2005, 6, 1123-1132.

175. Sakaguchi, S. Naturally arising Foxp3-expressing CD25+CD4+ regulatory T cells in immunological tolerance to self and non-self. S. Sakaguchi / Nat. Immunol. (2005) 6, 345-352.

176. Doisne, J.-M. Cutting edge: crucial role of IL-1 and IL-23 in the innate IL-17 response of peripheral lymph node NK1.1- invariant NKT cells to bacteria. J.-M. Doisne, V. Soulard, C. Becourt, L. Amniai, P. Henrot, C. Havenar-Daughton, C. Blanchet, L.

Zitvogel, B. Ryffel, J.-M. Cavaillon et al. / J. Immunol. Baltim. Md 2011, 1950 186, 662666.

177. Gilmore, W. Effect of estradiol on cytokine secretion by proteolipid protein-specific T cell clones isolated from multiple sclerosis patients and normal control subjects. W. Gilmore, L.P. Weiner, J. Correale / J Immunol 1997;158:446-51.

178. Bebo, B.F. Low-dose estrogen therapy ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis in two different inbred mouse strains. B.F. Bebo, A. Jr Fyfe-Johnson, K. Adlard, A.G. Beam, A.A. Vandenbark, H. Offner / J. Immunol. Baltim. Md 2001, 1950 166,2080-2089.

179. Maret, A. Estradiol enhances primary antigen-specific CD4 T cell responses and Th1 development in vivo. Essential role of estrogen receptor alpha expression in hematopoietic cells. A. Maret, J.D. Coudert, L. Garidou, G. Foucras, P. Gourdy, A. Krust, S. Dupont, P. Chambon, P. Druet, F. Bayard et al. / Eur. J. Immunol. 2003, 33, 512-521.

180. Molnar, I. High prevalence of increased interleukin-17A serum levels in postmenopausal estrogen deficiency. I. Molnar, I. Bohaty, E. Somogyine-Vari / Menopause 2014, 21(7): 749-52. doi:10.1097/GME.0000000000000125

181. Polanczyk, M.J. Enhanced FoxP3 expression and Treg cell function in pregnant and estrogen-treated mice. M.J. Polanczyk, C. Hopke, J. Huan, A.A. Vandenbark, H. Offner / J Neuroimmunol 2005, 170(1-2):85-92. doi:10.1016/j.jneuroim.2005.08.023

182. Tai, P. Induction of regulatory T cells by physiological level estrogen. P. Tai, J. Wang, H. Jin, X. Song, J. Yan, Y. Kang et al. / J Cell Physiol 2008, 214(2):456-64. doi:10.1002/jcp.21221

183. Lin, P.Y. B7-H1-dependent sex-related differences in tumor immunity and immunotherapy responses. P.Y. Lin, L. Sun, S.R. Thibodeaux / J Immunol. 2010; 185(5): 2747-2753.

184. Kim, D.-H. Estrogen receptor a in T cells suppresses follicular helper T cell responses and prevents autoimmunity. D.-H. Kim, H.-J. Park, H.-S. Park, J.-U. Lee, C.M. Ko, M. Chan, Gye, J.-M. Choi / Experimental & Molecular Medicine volume 51, p. 1-9(2019)/ Published: 15 April 2019

185. Lelu, K. Estrogen receptor alpha signaling in T lymphocytes is required for estradiol-mediated inhibition of Th1 and Th17 cell differentiation and protection against experimental autoimmune encephalomyelitis. K. Lelu et al. / J. Immunol. 2011, 187, 2386-2393.

186. Hughes, G.C. Modulation of autoimmune rheumatic diseases by oestrogen and progesterone. G.C. Hughes, D. Choubey / Nat. Rev. Rheumatol. 2014 10, 740-751.

187. Wu, Z. 17beta-oestradiol enhances global DNA hypomethylation in CD4-positive T cells from female patients with lupus, through overexpression of oestrogen receptor-alpha-mediated downregulation of DNMT1. Z. Wu et al. / Clin. Exp. Dermatol. 2014 39, 525-532.

188. Bakhru, P. Estrogen turns down "the AIRE". P. Bakhru, M. A. Su / J. Clin. Invest. 2016, 126, 1239-1241.

189. Svoronos, N. Tumor cell-independent estrogen signaling drives disease progression through mobilization of myeloid-derived suppressor cells. N. Svoronos, A. Perales-Puchalt, M.J. Allegrezza / Cancer Discov. 2017;7(1):72-85.

190. Paavonen, T. Sex hormone regulation of in vitro immune response. Estradiol enhances human B cell maturation via inhibition of suppressor T cells in pokeweed mitogen- stimulated cultures. T. Paavonen, L.C. Andersson, H. Aldercreutz / J Exp Med 1981;154:1935-45.

191. Arthreya, B.H. Subset- specific effects of sex hormones and pituitary gonadotropins on human lymphocyte proliferation in vitro. B.H. Arthreya, J. Pl etcher, F. Zulian, D.B. Weiner, W.V. Williams / Clin Immunol Immunopathol 1993; 66: 201-11.

192. Medina, K.L. Suppression of B lymphopoeisis during normal pregnancy. K.L. Medina, G. Smithson, P.W. Kincade / J Exp Med 1993;178: 1507-15.

193. Medina, K.L. Pregnancy-related steroids are potential negative regulators of B lymphopoiesis. K.L. Medina, P.W. Kincade / Proc Natl Acad Sci 1994;91:5382-6.

194. Grimaldi, C.M. Estrogen alters thresholds for B cell apoptosis and activation. C.M. Grimaldi, J. Cleary, A.S. Dagtas, D. Moussai, B. Diamond / J Clin Invest. 2002 Jun 15; 109(12): 1625-1633.

195. Thurmond, T.S. Role of estrogen receptor alpha in hematopoietic stem cell development and B lymphocyte maturation in the male mouse. T.S. Thurmond, F.G. Murante, J.E. Staples, A.E. Silverstone, K.S. Korach, T.A. Gasiewicz / Endocrinology 2000; 141: 2309-18.

196. Kouro, T. A role of estrogen receptor alpha in the regulation of B lymphopoiesis. T. Kouro, H. Harris, J.A. Katzenellenbogen, P.W. Kincade / FASEB J 2002; 16: 149.11.

197. Medina, K.L. Estrogen influences the differentiation, proliferation, and survival of early B-lineage precursors. K.L. Medina, A. Strasser, P.W. Kincade / Blood. 2000; 95: 2059-2067.

198. Grimaldi, C.M. Cutting edge: expansion and activation of a population of autoreactive marginal zone B cells in a model of estrogen-induced lupus. C.M. Grimaldi, D.J. Michael, B. Diamond / J Immunol. 2001; 167: 1886-1890.

199. Penot, G. The human estrogen receptor-alpha isoform hERalpha46 antagonizes the proliferative influence of hERalpha66 in MCF7 breast cancer cells. G. Penot, C. Le Peron, Y. Merot, E. Grimaud-Fanouillere, F. Ferriere, N. Boujrad, O. Kah, C. Saligaut, B. Ducouret, R. Metivier et al. / Endocrinology 2005, 146, 5474-5484.

200. Figtree, G.A. Truncated estrogen receptor alpha 46-kDa isoform in human endothelial cells: relationship to acute activation of nitric oxide synthase. G.A. Figtree, D. McDonald, H. Watkins, K.M. Channon / Circulation 2003, 107, 120-126

201. Мартиросян, К.А. Пролиферативные процессы эндометрия у пациенток старше 60 лет. Современные технологии в диагностике и хирургическом лечении. Мартиросян К.А. / дис. на соискание канд. мед. наук.М 2012.- 165с.

202. Szekeres-Bartho, J. Progesterone in pregnancy; receptor-ligand interaction and signaling pathways. J. Szekeres-Bartho, M. Halasz, T. Palkovics / J Reprod Immunol 2009; 83: 60-4.

203. Cunningham, M. Estrogen receptors in immunity and autoimmunity. M. Cunningham, G. Gilkeson / Clin Rev Allergy Immunol 2011; 40: 66-73.

204. Giannoni, E. Estradiol and Progesterone Strongly Inhibit the Innate Immune Response of Mononuclear Cells in Newborns. E. Giannoni, L. Guignard, M.K. Reymond,

M. Perreau, M. Roth-Kleiner, T. Calandra, T. Roger / Infection and immunity, July 2011, p. 2690-2698. doi:10.1128/IAI.00076-11

205. Sikora, J. The influence of progesterone and 17ß-estradiol on the activity of peripheral blood mononuclear cells. J. Sikora, A. Mielczarek-Palacz, Kondera-Z. Anasz, J. Kulinska / Menopause Review/Przegl^d Menopauzalny. 2011; 10(6):443-447.

206. Jones, R.L. TGF-beta superfamily expression and actions in the endometrium and placenta. R.L. Jones, C. Stoikos, J.K. Findlay, L.A. Salamonsen / Reproduction 2006; 132: 217-32.

207. Komiyama, S. Local activation of TGF-beta1 at endometriosis sites. S. Komiyama, D. Aoki, M. Komiyama, S. Nozawa / J Reprod Med 2007; 52: 306-12.

208. Omwandho, C.O. Role of TGF-betas in normal human endometrium and endometriosis. C.O. Omwandho, L. Konrad, G. Halis et al. / Hum Reprod 2010; 25: 1019.

209. Desravines, N. Progesterone receptor membrane component 1 and fas expression in peripheral blood mononuclear cells during pregnancy. N. Desravines, G. Swamy, S. Wheeler, B. Antczak, K. Weinhold, J. Staats, A. Murtha / Poster Session II. 2015 ajog.org https://www.ajog.org/article/S0002-9378(14)01470-7/pdf

210. Feng, L. Characterization of Progesterone Receptor Membrane Component 1 in Peripheral Blood Mononuclear Cells and Plasma during Pregnancy. L. Feng, N. Desravines, M.K. Nazzal, K.P. Pryor, E.J. Soderblom et al. / Adv Mol Diag 2016, 1:109. https://www.omicsonline.org/open-access/characterization-of-progesterone-receptor-membrane-component-1-inperipheral-blood-mononuclear-cells-and-plasma-during-pregnancy-.pdf

211. Thongngarm, T. Estrogen and progesterone modulate monocyte cell cycle progression and apoptosis. T. Thongngarm, J.K. Jenkins, K. Ndebele, R.W. McMurray / Am J Reprod Immunol. 2003 Mar;49(3):129-38.

212. Jain, S.K. Progesterone, but not 17beta-estradiol, increases TNF-alpha secretion in U937 monocytes. S.K. Jain, K. Kannan, L. Prouty, S.K. Jain / Cytokine 2004; 26: 102-5.

213. Bouman, A. 17beta-estradiol and progesterone do not influence the production of cytokines from lipopolysaccharide-stimulated monocytes in humans. A. Bouman, M. Schipper, M.J. Heineman, M. Faas / Fertil Steril 2004; 82 (Suppl 3): 1212-9.

214. Morishita, M. Effects of sex hormones on production of interleukin-1 by human peripheral monocytes. M. Morishita, M. Miyagi, Y. Iwamoto / J Periodontol 1999; 70: 757-60.

215. Peltier, M.R. Effect of pro- gesterone on proinflammatory cytokine produc- tion by monocytes stimulated with pathogens associated with preterm birth. M.R. Peltier, S.C. Tee, J.C. Smulian / Am. J. Reprod. Im- munol. 2008, 60 (4), 346-353.

216. Карева, Е.Н. Половые стероиды и иммунитет. Е.Н. Карева, Л.В. Ганковская,

H.Л. Шимановский / Российский иммунологический журнал, 2012, том 6(15), No 1, с. 3-13

217. Cannon, M.J. Effects of prostaglandin F2alpha and progesterone on the ability of bovine luteal cells to stimulate T lymphocyte proliferation. M.J.Cannon, M.G. Petroff, J.L. Pate / Biol. Reprod. 2003, 69, 695-700.

218. Dosiou, C. Expression of membrane proges- terone receptors on human T lymphocytes and Jurkat cells and activation of G-proteins by pro- gesterone. C. Dosiou, A.E. Hamilton, Y. Pang, M.T. Overgaard, S. Tulac et al. / Endocrinol. 2008, 196(1), 6777.

219. Ndiaye, K. Progesterone effects on lymphocytes may be mediated by membrane progesterone receptors. K. Ndiaye, D.H. Poole, S. Walusimbi, M.J. Cannon, K. Toyokawa, S.W. Maalouf, J. Dong, P. Thomas, J.L. Pate / J Reprod Immunol. 2012 Sep; 95(1-2): 15-26. doi: 10.1016/jjri.2012.04.004. Epub 2012 Jun 17.

220. Lea, R.G. Immunoendocrine aspects of endometrial function and implantation. R.G. Lea, O. Sandra / Reproduction 2007; 134: 389-404.

221. Schuster, J. Down- regulation of progesterone receptor membrane component 1 (PGRMC1) in peripheral nucleated blood cells associated with premature ovarian failure (POF) and polycystic ovary syndrome (PCOS). J. Schuster, T. Karlsson, P.O. Karlstrom,

I.S. Poromaa, N. Dahl / Reprod Biol Endocrinol 2010, 8: 58.

222. Mansouri, M.R. Alterations in the expression, structure and function of progesterone receptor membrane component-1 (PGRMC1) in premature ovarian failure. M.R. Mansouri, J. Schuster, J. Badhai, E.L. Stattin, M. Wehling et al. / Hum Mol Genet 2008, 17: 3776-3783.

223. Elassar, A. The relationship between follicle development and progesterone receptor membrane component-1 expression in women undergoing in vitro fertilization. A. Elassar, X. Liu, V. Scranton, C.A. Wu, J.J. Peluso / Fertil Steril 2012, 97: 572-578.

224. Kareva, E.N. Progesterone reception in the peripheral blood mononuclear cells and the success of assisted reproductive technology. E.N. Kareva, D.A. Tikhonov, V.D. Kuvayeva, M.P. Kramarenko, L.M. Kappusheva, L.S. Bulatova / In: 12th Congress of the European Society of Gynecology; 2017. http://esg2017.esgynecology.org/wp-content/app/abs/pdf/abs6321.pdf

225. Kyurkchiev, D. New target cells of the immunomodulatory effects of progesterone. D. Kyurkchiev, E. Ivanova-Todorova, Dobrev S. Kyurkchiev / Reproductive BioMedicine Online 2010, 21, 304-311

226. Gentile, T. IgG asymmetric anti-ovalbumin antibodies synthesized by virgin and pregnant rats. T. Gentile, R.A. Margni / J. Reprod. Immunol. 1995; 28: 1-13

227. Canellada, A. In vitro modulation of protective antibody responses by estrogen, progesterone and interleukin-6. A. Canellada, S. Blois, T. Gentile, R.A. Margni / Am. J. Reprod. Immunol. 2002; 48: 334-343

228. Blois, S. Asymmetric antibodies (AAb) in female reproductive tract. S. Blois, A.C. Zenclussen, M.E. Roux et al. // J. Reprod. Immunol. 2004; 64: 31-43

229. Ivanova-Todorova, E. Influence of progesterone on asymmetric antibodies synthesis in vitro. E. Ivanova-Todorova, D. Kyurkchiev, T. Mehandjiev, T. Chernev, S. Kyurkchiev / C. R. Acad. Bulg. Sci. 2008; 61: 1475-1480

230. Canellada, A. In vitro modulation of protective antibody responses by estrogen, progesterone and interleukin-6. A. Canellada, S. Blois, T. Gentile, R.A. Margni Idehu / Am J Reprod Immunol. 2002 Nov; 48(5): 334-43. DOI: 10.1034/j.1600-0897.2002.01141.

231. Dosiou, C. Neural killer cells in pregnancy and recurrent pregnancy loss: endocrine and immunologic perspectives. C. Dosiou, L. Giudice / Endocr. Rev. 2005, 261, 44-62.

232. Brown, M.G. Vital involvement of a natural killer cell activation receptor in resistance to viral infection. M.G. Brown, A.O. Dokun, J.W. Heusel, H.R. Smith, D.L. Beckman, E.A. Blattenberger, C.E. Dubbelde, L.R. Stone, A.A. Scalzo, W.M. Yokoyama / Science 2001 292: 934-937.

233. Garcia-Penarrubia, P. Antibacterial activity of human natural killer cells. P. Garcia-Penarrubia, F. T. Koster, R. O. Kelley, T. D. McDowell, A. D. Bankhurst / J. Exp. Med. 1989, 169: 99-113.

234. Scott, P. The role of natural killer cells in host-parasite interactions. Scott P., Trinchieri G. / Curr. Opin. Immunol. 1995, 7: 34-40.

235. Мушенкова, Н.В. Возможности иммунного контроля опухолей. Н.В. Мушенкова / Современные проблемы дерматовенерологии, иммунологии и врачебной косметологии. 2006; 2: 3-15

236. Хайдуков, С.В. Вопросы современной проточной цитометрии. Клиническое применение. С.В. Хайдуков, А.В. Зурочка / Челябинск: Челябинская государственная медицинская академия. 2008.

237. Arruvito, L. NK Cells Expressing a Progesterone Receptor Are Susceptible to Progesterone-Induced Apoptosis. L. Arruvito, S. Giulianelli, A.C. Flores, N. Paladino, M. Barboza, C. Lanari, L. Fainboim / J Immunol April 15, 2008, 180 (8) 5746-5753; DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.180.8.5746

238. Попков, В. М. Активация липопероксидации как ведущий патогенентический фактор развития типовых патологических процессов и заболеваний различной этиологии. В. М. Попков, Н. П. Чеснокова, М. Ю. Ледванов / Издательство: Академия Естествознания. Саратов. 2012. 275с

239. Stopinska-Gluszak, U. Effect of estrogen/progesterone hormone replacement therapy on natural killer cell cytotoxicity and immunoregulatory cytokine release by peripheral blood mononuclear cells of postmenopausal women. U. Stopinska-Gluszak, J. Waligora, T. Grzela et al. / J Reprod Immunol 2006; 69: 65-75.

240. Бехбудова, Л.Х. Рецепция половых стероидов в мононуклеарах периферической крови пациенток с миомой матки. Л.Х. Бехбудова, Е.Н. Карева, О.С. Горенкова / Журнал научных статей здоровье и образование в XXI веке. / Издательство: Сообщество молодых врачей и организаторов здравоохранения (Москва). 2014. Т16, №1, с.1-2

241. Бехбудова, Л.Х. Влияние мифепристона на экспрессию генов рецепторов стероидных гормонов в мононуклеарных клетках крови пациенток с миомой матки. Бехбудова Л.Х. / дис. на соискание канд. мед. наук.М 2015.-101 с.

242. Nie, A.Y. Predictive toxicogenomics approaches reveal underlying molecular mechanisms of nongenotoxic carcinogenicity. A.Y. Nie, M. McMillian, J.B. Parker, A. Leone, S. Bryant et al. / Mol Carcinog 2006, 45: 914-933.

243. Peluso, J.J. Regulation of ovarian cancer cell viability and sensitivity to cisplatin by progesterone receptor membrane component-1. J.J. Peluso, X. Liu, M.M. Saunders, K.P. Claffey, K . Phoenix / J Clin Endocrinol Metab 2008, 93: 1592-1599.

244. Rohe H.J. PGRMC1 (progesterone receptor membrane component 1) : a targetable protein with multiple functions in steroid signaling, P450 activation and drug binding. H.J. Rohe, I.S. Ahmed, K.E. Twist, R.J. Craven / Pharmacol Ther 2009, 121: 14-19.

245. Scarselli, G. Levonorgestrel-releasing intrauterine system (LNG-IUS) as an effective treatment option for endometrial hyperplasia: a 15-year follow-up study. G. Scarselli, G. Bargelli, G.L. Taddei, M. Marchionni, E. Peruzzi, A. Pieralli et al. / Fertil Steril 2011; 95: 420-2.

246. Gallos, I.D. Prediction of regression and relapse of endometrial hyperplasia with conservative therapy. I.D. Gallos, R. Ganesan, J.K. Gupta / Obstet Gynecol 2013; 121: 1165-71.

247. Кулешов, А.Н. Выбор доступа оперативного вмешательства (лапароскопия, лапаротомия) у гинекологических больных пожилого и старческого возраста. А.Н. Кулешов / Автореф. канд. дисс. М., 2007, 24c

248. Koh, W.-J. Uterine Neoplasms, Version 1.2018, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. W.-J. Koh, N.R. Abu-Rustum, S. Bean et al. / Journal of the

National Comprehensive Cancer Network J Natl Compr Canc Netw 16, 2; 10.6004/jnccn.2018.0006. https://jnccn.org/view/journals/jnccn/16/2/article-p170.xml

249. Бреусенко, В.Г. Эффективность микроволновой аблации эндометрия у пациенток с гиперпластическими процессами в постменопаузе. В.Г. Бреусенко, Н.А. Шевченко, Е.Н. Каухова, И.А. Есипова, Г.Н. Голухов, Т.А. Плахова, О.С. Ковалева / Российский вестник акушера-гинеколога. 2018;18(3):61-71. https://doi.org/10.17116/rosakush201818261-71

250. Lowe, M.P. Two successful pregnancies after conservative treatment of endometrial cancer and assisted reproduction. M.P. Lowe, D. Bender, A.K. Sood, W. Davis, C.H. Syrop, J.I. Sorosky / Fertil Steril. 2002; 77: 188-9.

251. Сметник, А.А. Эстрогеновые рецепторы и их функции (обзор литературы) А.А. Сметник / Проблемы репродукции. 2011.№ 3, с.7.

252. Thigpen, J.T. Oral medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma : a dose-response study by the Gynecologic Oncology Group. J.T. Thigpen, M.F. Brady, R.D. Alvarez et al. / J Clin Oncol. 1999; 17(6): 17361744.

253. Narvekar, N. Low-Dose Mifepristone Inhibits Endometrial Proliferation and Up-Regulates Androgen Receptor. N. Narvekar, Sh. Cameron, H.O.D. Critchley, S. Lin, L. Cheng, D. T. Baird / The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. Volume 89, Issue 5, 1 May 2004, Pages 2491-2497, https://doi.org/10.1210/jc.2003-031945

254. Sang, L. Mifepristone inhibits proliferation, migration and invasion of HUUA cells and promotes its apoptosis by regulation of FAK and PI3K/AKT signaling pathway. L. Sang, D. Lu, J. Zhang, S. Du, X. Zhao / Onco Targets Ther. 2018 Sep 4;11:5441-5449. doi: 10.2147/OTT.S169947. PMID: 30233205; PMCID: PMC6129030.

255. Ramondetta L.M. Phase 2 trial of mifepristone (RU-486) in advanced or recurrent endometrioid adenocarcinoma or low-grade endometrial stromal sarcoma. L.M. Ramondetta, A.J. Johnson, C.C. Sun, N. Atkinson, J.A. Smith, M.S. Jung, R. Broaddus, R.B. Iyer, T Burke / Cancer. 2009 May 1;115(9):1867-74. doi: 10.1002/cncr.24197. PMID: 19241422.

256. Хохлова, С.В. Иммунотерапия и рак эндометрия. Хохлова С.В. / URL: https://rosoncoweb.ru/news/oncology/2020/03/10-2/

257. Perdigoto, A.L. Checkpoint inhibitor-induced insulin-dependent diabetes: an emerging syndrome. A.L. Perdigoto, Z. Quandt, M. Anderson, K.C. Herold / Lancet Diabetes Endocrinol 2019 Jun;7(6):421-423. doi: 10.1016/S2213-8587(19)30072-5

258. Kokolus, K.M. Beta blocker use correlates with better overall survival in metastatic melanoma patients and improves the efficacy of immunotherapies in mice. Kokolus KM, et al. / Oncolmmunology. 2018. https://doi.org/10.1080/2162402X.2017.1405205

259. URL: https://rosoncoweb.ru/news/oncology/2018/05/14-1/

260. Хабриев, Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. Р.У. Хабриев / М. : «Медицина» 2005, 832с.

261. Krakstad, C. Loss of GPER identifies new targets for therapy among a subgroup of ERa-positive endometrial cancer patients with poor outcome. C. Krakstad, J. Trovik, E. Wik, I.B. Engelsen, H.M.J. Werner, E. Birkeland, M.B. Raeder, A.M. 0yan, I.M. Stefansson, K.H. Kalland, L.A. Akslen, H.B. Salvesen / Br J Cancer. 2012 May 8;106(10):1682-8. doi: 10.1038/bjc.2012.91. Epub 2012 Mar 13

262. Petrie, W.K. G Protein-Coupled Estrogen Receptor-Selective Ligands Modulate Endometrial Tumor Growth. W.K. Petrie, M.K. Dennis, C. Hu, D. Dai, J.B. Arterburn, H.O. Smith, H.J. Hathaway, E. Prossnitz / Obstet Gynecol Int. 2013; p.1-17. PMCID: PMC3863501, https://doi.org/10.1155/2013/472720

263. Skrzypczak, M. G protein-coupled estrogen receptor (GPER) expression in endometrial adenocarcinoma and effect of agonist G-1 on growth of endometrial adenocarcinoma cell lines. M. Skrzypczak, S. Schüler, C. Lattrich, A. Ignatov, O. Ortmann, O. Treeck / Steroids. 2013 Nov;78(11):1087-91. doi: 10.1016/j.steroids.2013.07.007. Epub 2013 Aug 3.

264. Burns, K.A. Estrogen receptors and human disease: an update. K.A. Burns, K.S. Korach / Arch Toxicol. 2012 Oct; V. 86, I. 10, p. 1491-1504. https://doi.org/10.1007/s00204-012-0868-5