Ремоделирование сердца при различных вариантах вегетативного сопровождения стресса у больных артериальной гипертензией и в эксперименте у животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат медицинских наук Бондаренко, Виталий Сергеевич

• Бондаренко, Виталий Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Бондаренко, Виталий Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Артериальная гипертензия и ремоделирование сердечно-сосудистой системы

1.2. Роль стресса в развитии артериальной гипертензии

1.3. Моделирование стресса в эксперименте

1.4. Моделирование стресса под влиянием адреналина и прозерина

1.5. Ремоделирование интерстициального пространства при артериальной гипертензии

1.6. Роль механических факторов в развитии фиброза миокарда

1.7. Роль гуморальных факторов в развитии фиброза миокарда

1.8. Диагностика миокардиального фиброза у больных артериальной гипертензией

1.9. Диастолическая дисфункция у больных артериальной

гипертензией

ГЛАВА 2. МЕТОДОЛОГИЯ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика участников клинического блока исследования

2.2. Методы клинического блока исследования

2.3. Материал исследования экспериментального блока

ч 2.4. Методы исследования экспериментального блока

ГЛАВА 3. ОРГАНИЧЕСКАЯ И ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ДИАСТОЛИЧЕСКАЯ ДИСФУНКЦИЯ ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПРИ РАЗНЫХ ВАРИАНТАХ ВЕГЕТАТИВНОГО СОПРОВОЖДЕНИЯ СТРЕССА И ТИПАХ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА

3.1. Органическая и функциональная диастолическая дисфункция левого желудочка у больных артериальной гипертензией

3.2. Варианты диастолической дисфункции у больных артериальной гипертензией при разных типах ремоделирования левого желудочка

3.3. Варианты диастолической дисфункции левого желудочка у больных артериальной гипертензией в зависимости от типа вегетативного

3.4. Диагностика состояния диастолической функции левого желудочка у

ГЛАВА 4. ФИБРОЗНАЯ СЕТЬ МИОКАРДА ЛЕВОГО И ПРАВОГО ЖЕЛУДОЧКОВ КРЫС ЛИНИИ ВИСТАР ПРИ МОДЕЛИРОВАНИИ АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО, ХОЛИНЕРГИЧЕСКОГО И СМЕШАННОГО ВАРИАНТА ОСТРОГО СТРЕССА

4.1. Экспериментальное моделирование острого стресса с преобладанием адренергических и холинергических влияний

4.2. Экспериментальное моделирование смешанного варианта острого

стресса

ГЛАВА 5. РОЛЬ ЭНДОТЕЛИЯ И ЗНАЧЕНИЕ ФАКТОРОВ РОСТА ФИБРОБЛАСТОВ (ТОГ-/?! И ГСГ-2) ПРИ ФИБРОПЛАСТИЧЕСКОМ ПРОЦЕССЕ В МИОКАРДЕ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ЖИВОТНЫХ ПРИ ОСТРОМ СТРЕССЕ

5.1. Экспрессия факторов роста (ТОГ-^ и ГОГ-2) в миокарде крыс линии Вистар при разных вариантах моделируемого острого стресса

5.2. Роль эндотелиоцитов в продукции факторов роста (ТОГ-/?! и ГОГ-2) и коллагена I типа при различных вариантах острого стресса в

эксперименте

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

сопровождения стресса

55

больных артериальной гипертензией в разное время суток

58

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

89

91

91

93

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ремоделирование сердца при различных вариантах вегетативного сопровождения стресса у больных артериальной гипертензией и в эксперименте у животных»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

На сегодняшний день общепринятым является факт о стресс-обусловленности артериальной гипертензии (АГ) (Савицкая Е. Ю. и др., 2010; Каде А.Х. и др., 2011). При этом одно из центральных значений при АГ имеют процессы ремоделирования сердца и сосудов. Известно, что диастолическая дисфункция левого желудочка (ДДЛЖ) относится к наиболее ранним проявлениям поражения сердца при АГ и обусловлена, прежде всего, фибропластическими процессами в миокарде, что повышает ригидность сердечной мышцы (Рубанова М. П. и др., 2007; Капелько В. И., 2011).

До настоящего времени не разработаны четкие алгоритмы лечения больных АГ с диастолической дисфункцией (ДД). Одной из главных причин является неполное понимание патогенетических механизмов развития данного состояния. Нет четких представлений об активации фибропластических процессов в миокарде и причинах их развития. В связи с этим возникает множество вопросов. Чем можно объяснить отсутствие гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ) и наличие значительных нарушений диастолических свойств миокарда у части больных при достаточно длительно протекающей АГ? Какой морфологический процесс является основой при регистрации избыточных значений трансмитрального потока у больных АГ?

Очевидно, что изучение многих вопросов фиброгенеза в миокарде при АГ у больных значительно затруднено вследствие отсутствия оптимальных методологических подходов. Поэтому перспективным представляется дополнение клинического исследования экспериментальным блоком с проведением иммуногистохимического исследования с изучением экспрессии факторов роста фибробластов, а также коллагена I типа.

Степень разработанности темы исследования

Общепринятым является положение о гиперактивации симпатоадреналовой системы (САС) при АГ. Однако всегда ли только активация САС имеет место при АГ? Каков вклад парасимпатической нервной системы (ПНС) в процессы сердечно-сосудистого ремоделирования? Также недостаточно изучены механизмы развития фиброза миокарда у больных АГ, особенно в зависимости от преобладания активности симпатического или парасимпатического отделов вегетативной нервной системы (ВНС), слабо изучена роль факторов роста фибробластов - трансформирующего (TGF-^-transforming growth factor-/?!) и основного (FGF-2 - fibroblast growth factor-2) при стрессе. Эти вопросы остаются малоизученными и, безусловно, являются одними из приоритетных в практической кардиологии. Поиску ответов на данные актуальные вопросы и посвящено данное диссертационное исследование.

Цель исследования

Изучить структурно-функциональные изменения левого желудочка у больных артериальной гипертензией в зависимости от типа вегетативной реакции на стресс, а также особенности фиброгенеза сердца в эксперименте при холинергических и адренергических влияниях.

Задачи исследования

1. Исследовать варианты структурно-функциональных изменений миокарда у больных артериальной гипертензией при холодовой пробе и в различное время суток.

2. Оценить диастолическую дисфункцию левого желудочка у больных артериальной гипертензией (функциональную и органическую) в покое и в зависимости от типа вегетативного сопровождения стресса.

3. Изучить особенности фиброгенеза и содержание коллагена в миокарде экспериментальных животных при адренергических и холинергических влияниях.

4. Исследовать содержание факторов роста фибробластов (ТОР-/?! и РОР-2) и участие эндотелиоцитов в продукции факторов роста и коллагена I типа при адренергических и холинергических влияниях в эксперименте.

Научная новизна исследования

1. Впервые показана возможность использования холодовой пробы как индикатора органического и функционального типов диастолической дисфункции левого желудочка.

2. Установлено, что сравнительная оценка состояния диастолической функции левого желудочка у больных артериальной гипертензией и здоровых лиц в разное время дня позволяет выявить ранние функциональные её нарушения.

3. Впервые в эксперименте продемонстрировано, что не только избыточные адренергические влияния приводят к интенсивному накоплению коллагена в миокарде, но и холинергические.

4. Впервые исследована экспрессия факторов роста фибробластов (ТОР-/?! и РОР-2) в миокарде при различных моделях острого стресса в эксперименте.

5. Впервые исследована роль эндотелиоцитов в продукции факторов роста (ТС¥~р1 и РОР-2) и коллагена I типа при различных вариантах острого стресса в эксперименте.

Теоретическая и практическая значимость работы

Использование диагностики состояния диастолической функции левого желудочка в разное время суток позволяет выявлять скрытую дисфункцию у больных артериальной гипертензией.

Исследование диастолической функции левого желудочка при холодовой пробе позволяет выявить её функциональную и органическую дисфункцию.

В эксперименте продемонстрирована роль адренергического и холинергического факторов в развитии фиброза миокарда, что указывает на необходимость изучения влияния используемых в клинике адрено- и холиномиметиков на ремоделирование сердца. Выявлены особенности экспрессии факторов роста фибробластов в зависимости от преобладания холинергических или адренергических влияний и показана роль эндотелиоцитов в развитии фиброза миокарда у экспериментальных животных при остром стрессе.

Положения, выносимые на защиту

1. Изучение диастолической функции левого желудочка в различное время суток и при холодовой пробе позволяет выявить её ранние функциональные нарушения у больных артериальной гипертензией.

2. У больных артериальной гипертензией как с адренергическим, так и с холинергическим сопровождением стресса часто выявляется органическая диастолическая дисфункция левого желудочка, что свидетельствует о самостоятельном вкладе как адренергических, так и холинергических влияний в формирование интерстициального фиброза у больных артериальной гипертензией.

3. Моделирование как адренергического, так и холинергического стресса в эксперименте приводит к выраженным изменениям интерстиция миокарда в виде избыточного развития соединительнотканного компонента.

4. Экспрессия факторов роста фибробластов различна в зависимости от вида моделируемого стресса: при адренергических влияниях преобладает экспрессия РОР-2, при холинергических - ТС¥-(31, что может свидетельствовать о различиях в патогенезе развития фиброза при разных моделях стресса.

Степень достоверности и апробация работы

Анализ результатов исследования основан на обследовании репрезентативной выборки пациентов, а также на использовании в работе современных параметрических и непараметрических методов статистики, что позволяет сделать вывод о высокой степени достоверности полученных выводов.

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании научно-плановой экспертной комиссии, кафедры внутренних болезней, неврологии и психиатрии ИМО НовГУ им. Ярослава Мудрого (Великий Новгород, 4 апреля 2013г.). Результаты исследования были представлены на научно-практических конференциях молодых ученых «Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины» (Великий Новгород, 2009, 2010, 2011 гг.); Всероссийском конгрессе кардиологов (Москва, 2011, 2012 гг.), Всероссийской конференции молодых ученых по медицине (Тула, 2011 г.), Межгородской конференции по патофизиологии (Санкт-Петербург, 2012 г.).

Личный вклад автора в проведённое исследование

Автором лично обследовано 106 больных артериальной гипертензией 11 степени, всем больным выполнено эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ) с определением диастолической функции левого желудочка (ДФЛЖ) в покое и при холодовой пробе. Также автором выполнено экспериментальное исследование на крысах с целью моделирования острого стресса с преобладанием адренергических и холинергических влияний. Проведен

обширный анализ литературных данных с привлечением большого количества отечественных и зарубежных источников по исследуемой проблеме.

Внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры внутренних болезней, неврологии и психиатрии и кафедры постдипломного образования и поликлинической терапии Института медицинского образования Новгородского государственного университета имени Ярослава Мудрого, в работу кардиологического отделения клиники №1, поликлиник №3 и №4 ГОБУЗ «Центральная городская клиническая больница» Великого Новгорода.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 119 листах машинописи, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, методологию и методы исследования, результаты исследования и их обсуждение, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, состоящего из 220 источников, в том числе 119 на русском языке и 101 - на иностранном. Работа иллюстрирована 2 таблицами и 29 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Артериальная гипертензия и ремоделирование сердечно-сосудистой

системы

АГ относится к числу самых распространенных хронических заболеваний человека (Маколкин В. И., 2006; Остроумова О. Д. и др., 2006; Васюк Ю. А. и др., 2010; Волков В. С., Поселюгина О. Б., 2011), вносящее существенный вклад в общую смертность от болезней системы кровообращения в мире (Денисова Е.

A. и др., 2008; Руда М. М. и др., 2008; Савицкая Е. Ю. и др., 2010).

Ремоделирование сердца, а также возможность его обратного развития при АГ являются актуальными проблемами современной кардиологии (Конради А. О., 2003; Преображенский Д. В. и др., 2003, 2004; Сыволап В. Д. и др., 2010). Структурно-функциональные изменения при АГ определяются как в сердце, так и во всех отделах сосудистого русла - от микроциркуляторного звена до аорты (Шляхто Е. В., Моисеева О. М., 2002; Кобалава Ж. Д. и др., 2010; Дзизинский А. А., 2011). В патогенезе поражения сердечно-сосудистой системы при АГ принимают участие многие факторы, такие как нагрузка повышенным артериальным давлением (АД), гиперактивность САС и ренин-ангиотензин-альдостероновой (РААС) систем, генетические и др. (Жмайлова С.

B. и др., 2006; Тихонов П. П. и др., 2007; Кобалава Ж. Д. и др., 2008; Медведев И. Н. и др., 2009; Остроумова О. Д. и др., 2011; Maish В., 1996), роль каждого из которых в отдельности и их взаимовлияние находятся на стадии активного изучения.

Патоморфологические изменения в сердце при АГ затрагивают все его клеточные и внеклеточные элементы: кардиомиоциты (явления гипертрофии, апоптоза клеток (Подзолков В. И., Булатов В. А., 2008; J. Diez, Е. D. Fröhlich, 2010); внеклеточный матрикс (ВКМ), где происходит смещение равновесия в сторону преобладания синтеза коллагена над его деградацией, увеличивается

доля ВКМ с развитием миокардиального фиброза (Капелько В. И., 2000, 2001, 2011; Хежева Ф. М., Мазур Н. А., 2006; Смакотина С. А. и др., 2011); коронарные сосуды - происходит утолщение стенок вследствие накопления ВКМ, пролиферации и гипертрофии гладкомышечных клеток, наблюдается снижение числа сосудов в системе микроциркуляции сердца (Подзолков В. И., Булатов В. А., 2008).

Проявления поражения сосудистого русла при АГ зависят от структуры сосудистой стенки. Так, ремоделирование микроциркуляторного звена проявляется гипертрофией сосудистой стенки, уменьшением просвета, облитерацией, снижением количества функционирующих капилляров -рарефикацией (Serne E.H. et. al., 2001; J. Diez, E. D. Fröhlich, 2010). Для сосудов мышечного и мышечно-эластического типов характерна гипертрофия сосудистой стенки (Кобалава Ж. Д. и др., 2010), обусловленная гипертрофией и пролиферацией гладкомышечных клеток, а также интерстициальным фиброзом.

И хотя изучению особенностей ремоделирования сердечно-сосудистой системы при АГ в последние десятилетия уделяется большое внимание, по-прежнему отсутствуют ответы на многие вопросы. Какова роль парасимпатической нервной системы в процессах ремоделирования сердца? Какое из звеньев поражается первично при артериальной гипертонии - сердце или сосудистое русло, или же эти два процесса протекают параллельно? Существует точка зрения, согласно которой первично поражаются сосуды, но есть и обратные мнения (Гургенян С. В. и др., 2011). Что лежит в основе различных вариантов ремоделирования миокарда при АГ? Почему у части больных с длительным анамнезом АГ не развивается компенсаторная ГЛЖ, и насколько такая ситуация может считаться адаптивной?

Понятие «ремоделирование сердца» введено в литературу в конце 70-х гг. прошлого века для характеристики структурных изменений сердца, развившихся после острого инфаркта миокарда (White Н. D., Norris R. М., Brown М. А., 1987). Позднее значение данного понятие существенно

расширилось. Сейчас под ремоделированием сердца понимают его структурно-геометрические изменения, возникающие под действием патологического фактора, и приводящие физиологическую и анатомическую норму к патологии (Нечесова Т. А. и др., 2008; Agabiti - Rosei Е. et al., 2001).

В настоящее время основными проявлениями ремоделирования сердца при АГ считают развитие гипертрофии миокарда и накопления коллагена в миокарде с развитием его фиброза и диастолической дисфункции (Остроумова О. Д. и др., 2011).

Интерес к изучению вопросов ремоделирования сердца обусловлен тем, что ГЛЖ является доказанным фактором, повышающим риск сердечнососудистых осложнений и смертности (Шляхто Е. В. и др., 2003; Тимофеева Л. А. и др., 2006; Кобалава Ж. Д. и др., 2008; Минушкина Л. О. и др., 2010; Koren М. et al., 1991). Согласно данным Фремингемского исследования, увеличение индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) на каждые 50 г/м2 связано с возрастанием 4-х летнего относительного риска сердечно-сосудистых осложнений (внезапной смерти, ишемической болезни сердца, желудочковых аритмий, сердечной недостаточности) в среднем в 2 раза (Levy D. et al.,1987; 1990; Kannel W. В., 1991).

Нужно отметить, что конкретные механизмы, лежащие в основе данного явления пока не ясны (Конради А. О., 2005). Однако в литературе приводятся несколько возможных причин неблагоприятного влияние ГЛЖ на прогноз пациентов (Преображенский Д. В. и др., 2003). При ГЛЖ нарушается диастолическая функция, а по мере прогрессирования ГЛЖ и диастолической дисфункции может присоединиться и систолическая дисфункция. Кроме того, гипертрофированный миокард имеет повышенную потребность в кислороде, что может способствовать развитию ишемии. В качестве третьей причины приводят возможное развитие желудочковых нарушений ритма, субстратом для которых является изменение электрофизиологических свойств миокарда вследствие как самого процесса гипертрофии и развития фиброза, так и в

результате активации С АС и других нейрогуморальных систем (Конради Д. О., 2005).

Однако несмотря на многолетнее изучение процессов ремоделирования сердца при АГ, по-прежнему остаются многочисленные малоизученные вопросы (Рубанова М. П. и др., 2007). Так, в литературе отсутствует единое мнение в отношении распространенности ГЛЖ и превалирующих видов ремоделирования сердца у больных АГ в зависимости от половозрастных особенностей, стадийности развития фиброза миокарда и гипертрофии кардиомиоцитов. К настоящему моменту нет четкого представления о взаимовлиянии различных факторов, инициирующих процессы фиброза и гипертрофии миокарда (гемодинамического фактора, гиперактивности САС, РААС, наследственных факторов).

Развитие ГЛЖ чаще всего рассматривается как проявление адаптивного процесса сердца к длительно существующему повышенному уровню АД (Свищенко Е. П., Коваленко В. Н., 2002). Хотя по данным многих исследований ГЛЖ относительно часто наблюдается и в общей популяции без наличия повышенного артериального давления (Levy D. et al.,1987; 1988; Schirmer H. et al.,1999). Патоморфологические изменения в сердце при АГ предполагают также и изменение структуры и функции коронарных артерий (Рубанова М. П. и др., 2007; Подзолков В. И. и др., 2008). Подвергаются изменениям как крупные артерии, так и система микроциркуляции. Основными механизмами этого процесса являются (Strauer В. Е., 1990; Levy В. I. et al., 2001): сдавление коронарных сосудов извне вследствие повышенного конечно-диастолического давления, фиброза миокарда, гипертрофии; функциональное нарушение способности коронарных сосудов к дилатации, а также структурные изменения крупных и мелких сосудов. Для крупных сосудов характерна пролиферация эндотелиальных и гладкомышечных клеток интимы, увеличенное количество моноцитов и накопление интерстициального коллагена, в средней оболочке происходит гиперплазия и/или гипертрофия гладкомышечных клеток и также увеличение синтеза коллагена. При этом вследствие увеличенной толщины

сосудистой стенки у последней нарушается растяжимость в ответ на нейрогуморальные факторы (Подзолков В. И. и др., 2008). В системе микроциркуляции также происходят выраженные перестройки, характеризующиеся рарефикацией, что ухудшает кровоснабжение сердечной мышцы.

Также недостаточно изучены особенности фиброгенеза в миокарде при АГ, что обусловлено существенными методологическими трудностями.

Кроме того, биоритмологические особенности сердечной деятельности при АГ слабо изучены. Интересным представляется исследование диастолической функции у пациентов с АГ в различное время дня, поскольку очевидно, что данный параметр находится в определённой зависимости от вегетативного профиля.

1.2. Роль стресса в развитии артериальной гипертензии

С середины 50-х годов прошлого века клиницистами наглядно была описана роль стресса и эмоциональных переживаний в развитии гипертонических кризов, дебютах и обострениях сердечно-сосудистых заболеваний (Ланг Г. Ф., 1950). Еще в 1951 году в своём учебнике А. Л. Мясников писал: «Основная причина гипертонической болезни - нервное перенапряжение, длительные и сильные волнения, а также частые и сильные нервные травмы бытового или иного происхождения».

Однако позднее мнения в отношении самостоятельного вклада психоэмоционального стресса в развитие АГ разделились (Погосова Г. В., 2007). Этому способствовало несколько причин: в ряде исследований взаимосвязь между стрессом и АГ была недостаточно очевидной, многие исследования, изучавшие роль стресса в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, были основаны на анализе ретроспективных клинических и популяционных данных. Кроме этого, возникали и значительные методологические сложности, поскольку понятно, что измерить уровень

стресса у каждого индивидуума сложно, т.к. имеется значительная вариабельность в реагировании на стресс (Кобалава Ж. Д., Моисеев В. С., Моисеев С. В., 2008; Воробьева О. В., 2009). В начале 90-х годов XX. века произошли значительные изменения в области психосоматических исследований, были созданы надёжные психометрические шкалы, а также начаты длительные проспективные исследования по изучению влияния стресса на развитие болезней кровообращения. Сегодня большинство исследователей все же отводит психоэмоциональному стрессу ведущую роль в развитии АГ (Фолков Б., 2007; Антропова О. Н. и др., 2009; Еникеев А. X. и др., 2009; Савицкая Е. Ю. и др., 2010). Причем наиболее полно изучено влияние стресса, связанного с работой. Результаты ряда исследований свидетельствуют, что у лиц с высокой психоэмоциональной нагрузкой уровень АД в рабочий день достоверно выше, нежели в выходной (Антропова О. Н. и др., 2009; Савицкая Е. Ю. и др., 2010). Также доказано, что при стрессе развитию клинических проявлений способствует дисфункция эндотелия, которая рассматривается на сегодня как один из факторов развития АГ (Осипова И. В. и др., 2008). Важно, что стресс-индуцированная АГ особенно тесно связана с поражением органов-мишеней, в частности, с развитием ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) (Кобалава Ж. Д. и др., 2002).

Согласно классическому определению, стресс - реакция человека на любые события или требования, предъявляемые к нему и превосходящие возможности его адаптации (Lazarus R., Folkman S., 1984). Несмотря на то, что понятие стресса прочно вошло в бытовой лексикон, научные подходы к его изучению весьма ограничены и противоречивы. Это связано с невозможностью на сегодняшний день количественной оценки изменений в организме, вызванных именно каким-то определенным видом стресса, поскольку восприятие психотравмирующих ситуаций у людей совершенно различное и обусловлено психологическими, личностными и генетическими особенностями человека (Ковров Г. В. и др., 2010). Однако научный поиск в этом направлении продолжается и уже дал определенные результаты: было создано множество

психометрических шкал, позволяющих оценивать уровень стресса, также используется определение уровня кортизола в крови (Погосова Г. В., 2007).

Центральное звено стресс-системы расположено в гипоталамусе и некоторых других отделах ствола мозга, периферическое звено представлено гипоталамо-гипофизарно-адреналовой осью и симпато-адреналовой системой (Айяетдинова А. Л., Перевощикова Н. К., 2008). Центральное звено объединяет три группы нейронов: нейроны паравентрикулярного ядра гипоталамуса -кортикотропин-релизинг-гормон-нейроны (их роль состоит в выработке кортикотропин-релизинг-гормона, который в свою очередь активирует гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему), нейроны

паравентрикулярного ядра гипоталамуса - аргинин-вазопрессин-нейроны (вырабатывают гормон аргинин-вазопрессин), группа нейронов -норадреналин-нейроны (синтезируют катехоламины, в большей степени норадреналин в стволе мозга, гипоталамусе и других отделах основного ствола). Гипоталамо-гипофизарно-адреналовая система, представляющая периферическое звено стресс-системы и активируемая кортикотропин-релизинг-гормоном, продуцирует глюкокортикоиды и стимулирует САС, что проявляется в повышении синтеза катехоламинов. Помимо этого известно, что в реализации стресс-реакции принимает участие и ПНС, роль которой остается практически не изученной к настоящему моменту (Шабалин А. В. и др., 2004).

Точные механизмы влияния стресса на развитие АГ и других заболеваний на сегодняшний момент не выяснены. Практически все исследователи единодушны с положением о том, что основополагающим механизмом ответа на стресс служит активация симпатоадреналовой системы с её эффектами (Енихеев А. X. и др., 2009). Значение САС в развитии стресс -индуцированного повышения АД убедительно продемонстрировано в ходе многочисленных клинических и экспериментальных исследований (Ахадов Ш.В. и др., 2009; Кобалава Ж.Д., 2009).

Хорошо известны четыре типа отклика организма, которые инициируются в случае наличия потенциальной угрозы со стороны внешней

среды (Фолков Б., 2007). На основании поведенческих особенностей животных они были названы:

• Реакция бдительности (РБ)

• Реакция защиты (РЗ)

• Реакция притворной смерти (РПС)

• Реакция поражения (РП)

При этом у различных млекопитающих типы реагирования на стресс различаются. Так львы предпочитают РП, а крысовидные опоссумы - РПС. При этом один тип реакции при внезапном изменении внешних условий может трансформироваться в другой. Важное значение в определении типов реагирования у животных имели работы Дж. П. Генри и др. (Henry J. P., Liu J., Meehan W. P., 1995) на мышах, а также Ж. Каплана и др. (Kaplan J.R. et al., 1982) на приматах, в которых были продемонстрированы различные сочетания РЗ и РП, вызывавшие расстройства сердечно-сосудистой системы, при этом часто подобные или даже идентичные при АГ человека.

РБ реализуется у животных при приближении хищника, характеризуется полной неподвижностью, дыхание приостанавливается на вдохе. Отмечается умеренная вагусная брадикардия с вазоконстрикцией и повышением АД, реализуется программа вагусно-симпатического выброса. В случае устранения опасности животное возвращается к обыденному состоянию. Если опасность неизбежна, то РБ способна мгновенно трансформироваться в РЗ с бегством или в РПС.

РЗ часто подключается постепенно после изначального ответа РБ, хотя при интенсивном включении РЗ сначала её можно охарактеризовать как реакцию «тревоги». Она может быть инициирована у человека при мягких экспериментальных условиях, например при арифметических расчетах в уме. Наблюдаемые при этом нейроэндокринные воздействия достаточно схожи с экспериментальными моделями на животных при индукции РЗ. Наблюдаемые эффекты данной реакции связаны с широко распространенной симпатико-

адреналовой активацией, которая связана с угнетением вагусной активности. Это ведет к повышению АД и тахикардии, что свидетельствует о подавлении вагусной активности на бульбарном уровне. На метаболическом уровне эта реакция ведёт к увеличению в крови глюкозы и свободных жирных кислот, снижаются водно-солевые потери через почки и повышается «солевой аппетит», следовательно, увеличивается объем циркулирующей крови и тканевых жидкостей (Folkov В., 2000). При этом даже умеренная индукция РЗ может вызвать повышение нагрузки давлением на сердечно-сосудистую систему (Фолков Б., 2007).

РПС часто реализуется в том случае, если животное «загнано в угол», при этом характерны потеря мышечного тонуса, подавление дыхания, выраженная вагусная брадикардия, подавление симпатического отдела ВНС, значительное снижение АД. У людей эмоциональная слабость, вероятно, обусловлена именно данной реакцией.

РП часто наблюдается у групповых животных, которые лишены «социальной поддержки» и становятся «изгоями». При этом имеет место значительная активация синтеза адренокортикотропного гормона и глюкокортикоидов наряду с другими важными нейроэндокринными сдвигами (подавление половых гормонов и гормонов роста). На уровне ВНС происходят сложные парасимпатические и симпатические взаимодействия. Так, может наблюдаться умеренное повышение АД вместе с брадикардией и увеличением секреции желудочно-кишечного тракта. При продолжительной РП подавляется иммунитет вследствие повышения уровня глюкокортикоидов (Henry J. Р. et al., 1995; Folkov В. et al., 1997). Данный тип реагирования присущ и человеку в связи с такими эмоциями, как горе, отчаяние.

Таким образом, вышеописанные типы реагирования на стрессовую ситуацию наглядно демонстрируют всё многообразие проявлений взаимодействия центральных и периферических звеньев стресс-системы. При этом становится понятным, что текущее состояние осознания вегетативных изменений при стрессовых реакциях далеко от истины, поскольку в

большинстве случаев принимается во внимание лишь влияние симпатического звена, при этом влияние парасимпатичской системы остаётся в тени вопроса (что, вероятно, обусловлено слабой изученностью проблемы). В описанных выше реакциях у животных в той или иной степени можно увидеть функциональный компонент не только симпатической системы, но и парасимпатической. При анализе патогенетической роли вегетативной нервной системы в развитии АГ можно заметить, что, как правило, активно изучается влияние симпатической нервной системы и мало внимания уделяется другому отделу этой системы - парасимпатической нервной системе. Есть лишь единичные публикации, отражающие значение этой системы в развитии АГ (Лаун Б. и др., 1982). Парасимпатическая вегетативная система тоже активируется при стрессе вместе с симпатической, но влияние последней сильнее. Ваготоническая реакция на стресс в современной физиологии считается патологической формой психовегетативного синдрома, реакцией дезинтеграции (Сандомирский М.Е., 2001; Вейн A.M., 2003).

Одной из актуальных проблем в кардиологии является отсутствие оптимальных методологических подходов к изучению влияния стресса на сердце, его структурных изменений в зависимости от преобладания тонуса симпатического или парасимпатического звена вегетативной нервной системы.

В клинической практике для оценки вегетативных влияний активно проводят исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР). Данное исследование отражает состояние гуморального гомеостаза, а также уровень напряжения стресс-реализующих систем и адаптационные возможности сердечно-сосудистой системы (Баевский Р. М., 2002; Улыбина О.В. и др., 2008; Осипова И.В., 2009). Данные исследования ВСР у большинства больных АГ свидетельствуют о преобладании тонуса симпатического отдела вегетативной нервной системы при снижении показателей, характеризующих парасимпатический компонент регуляции.

В клинике косвенными проявлениями морфологических изменений во время стресса являются функциональные нарушения диастолической функции

левого (ДФЛЖ) и правого желудочков (ДФПЖ). В конечном итоге так называемые «функциональные» нарушения приводят к органическим. Известно, что ухудшение диастолической функции при АГ связывают или с развитием гипертрофии и/или с фиброзом миокарда. Так, изучая изменения ДФЛЖ при стрессе, мы предполагаем, что различные структурные изменения миокарда могут быть обусловлены различным сопровождением стресса у больных АГ. В качестве стрессора мы планируем использовать холодовую пробу (ХП) путем погружения кисти правой руки в воду с кусочками льда на 1 минуту. ХП считается стандартной нагрузочной пробой в клинической и исследовательской практике (Сиваков В. П., 2010). Выбор данной пробы не случаен, поскольку, на наш взгляд, холодовой стресс для организма является одним из значимых с одной стороны, а с другой - при исследовании реагирования на холод мы максимально нивелируем влияние индивидуального психосоциального компонента личности (уровень образования, социального положения, воспитание и пр.).

Понятно, что исследование структуры миокарда в зависимости от типа вегетативного сопровождения стресса на тканевом и клеточном уровнях в клинике практически невозможны, поэтому нами планируется изучение данного вопроса в условиях экспериментального моделирования стресса на крысах. Прямо переносить результаты эксперимента на клиническую ситуацию нельзя, но можно провести определённые параллели развития патофизиологических процессов, что позволит лучше понять суть структурно-функциональных изменений сердца, в том числе и его соединительнотканного компонента, при АГ.

Как указывалось выше, стрессовая реакция может сопровождаться вегетативным обеспечением с преобладанием симпатического отдела нервной системы, парасимпатического или же с активацией обоих звеньев. Остается неясным - какие структурные изменения при этих вариантах реализуются в миокарде, какое изменение претерпевает внеклеточный матрикс и коллагеновая сеть в частности? Эти вопросы на данный момент остаются неизученными в

современной кардиологии. Гистологическое изучение структуры сердца возможно только при проведении биопсии миокарда, что имеет значительные ограничения в клинике. В связи с этим мы планируем в нашей работе провести экспериментальное моделирование острого стресса на крысах-самцах линии Вистар с последующим изучением влияния типа стресса на структуру миокарда с применением методов оптической микроскопии, морфометрии с помощью сетки Автандилова Г. Г. (1990), иммуногистохимии.

1.3. Моделирование стресса в эксперименте

К настоящему моменту известны различные особенности формирования стрессорного сердца, однако при этом его структурные параметры исследованы значительно хуже, нежели функциональные и биохимические (Лушникова Е.Л. и др., 1994; Евсевьева М.Е., 2000; Вебер В.Р. и др., 2009, 2010; Губская П. М. и др., 2009, 2010; Жмайлова C.B. и др., 2008, 2009, 2010; Рубанова М.П. и др., 2008, 2009, 2010). Какие же структурные изменения в миокарде и в соединительнотканном компоненте в частности происходят при стрессорном воздействии? Проблема устойчивости миокарда к стрессу исследована преимущественно с фармакологических позиций. Также нет работ, посвященных морфологическим аспектам формирования стрессорного сердца исходя из индивидуальной, генетически обусловленной устойчивости миокарда к повреждающему воздействию. Не изучены структурные изменения повреждения миокарда при различных видах стресса.

В экспериментальной части нашей работы мы планируем смоделировать три модели стресса: 1 модель - с преобладанием адренергических влияний, путем однократного интраперитонеального введения адреналина; II модель - с преобладанием холинергических влияний - однократное интраперитонеальное введение прозерина и III модель — со смешанными влияниями путем одновременного однократного введения адреналина и прозерина.

Все эти препараты широко используются в клинике при острых состояниях (Белоусов Ю.Б., 2010). Таким образом, помимо моделирования адренергического, холинергического и смешанного вариантов острого стресса, мы сможем на экспериментальном уровне убедиться и в ремоделирующем эффекте на миокард и его соединительнотканную сеть этих препаратов. При этом эксперимент позволит получить картину морфологических изменений в миокарде как ЛЖ, так и правого желудочка (ПЖ), и в какой-то мере оценить состояние сердца как целостной системы.

1.4. Моделирование стресса под влиянием адреналина и прозерина

Гормоны САС играют чрезвычайно важную роль в организме: именно они обеспечивают адаптацию к острым и хроническим стрессам. Адреналин, норадреналин и дофамин - основные элементы реакции «борьбы или бегства». Адреналин быстро поставляет жирные кислоты, мобилизует глюкозу в качестве источника энергии для мозга, снижают высвобождение инсулина, что также предотвращает поглощение глюкозы периферическими тканями, сберегая ее для центральной нервной системы.

Известно, что увеличение сократительной активности миокарда под влиянием адреналина связано не только с повышением коронарного кровотока и обеспечением сердца кислородом, но и с активацией гликогенолиза. Возможно, последний механизм является определяющим. Он связан с возрастанием концентрации циклического аденозинмонофосфата в ткани и активности фосфорилазы под влиянием адреналина.

Что же происходит на структурном уровне в миокарде при действии доз адреналина, не вызывающих некроз миокарда? Ответить на этот вопрос, видимо, позволит эксперимент. Вводя интраперитонеально крысам - самцам линии Вистар адреналин, мы предполагаем моделировать стресс с превалированием адренергических влияний.

В доступной нам литературе данных о влиянии прозерина на миокард в эксперименте не найдено, очень не много работ о влиянии прозерина на миокард человека, при состояниях, в которых прозерин был использован как лекарственный препарат (Орлов В.А. и др., 1989; Суслина З.А. и др., 2008). Более 70 лет назад было показано, что введение холинергического вещества -хлорида ацетил-бета-метилхолина, предупреждает желудочковые аритмии, вызванные у человека введением адреналина (Nathanson М. Н., 1935). Представляет интерес поражение сердца с позиции влияния медиатора ацетилхолина на обмен веществ в сердечной мышце. В качестве лекарственного средства ацетилхолин практически не применяют, так как он действует быстро, очень кратковременно (минуты). При приеме внутрь неэффективен, так как гидролизуется. Нас интересует вопрос, как действует ацетилхолин, выделившийся в «естественных» условиях в результате стабилизации холинэстеразы прозерином. Прозерин оказывает свое действие путем ингибирования, блокирования ацетилхолинэстеразы. Ингибирование фермента сопровождается накоплением медиатора ацетилхолина в области синапса, то есть в области холинореактивных рецепторов. Под влиянием антихолинэстеразных средств (прозерина) замедляется скорость разрушения ацетилхолина, который и проявляет более длительное действие на М- и Н-холинорецепторы. Таким образом, он действует аналогично М-, Н-холиномиметикам, но эффект его опосредован через эндогенный (собственный) ацетилхолин. В этом заключается основной механизм действия прозерина.

1.5. Ремоделирование интерстициального пространства при артериальной гипертензии

Известно, что наиболее ранние изменения при ремоделировании сердца происходят именно во внеклеточном матриксе (Weber К. Т., 1993, 1997, 1998; 2001).

Однако, несмотря на все попытки последних лет в изучении особенностей ремоделирования сердца при АГ и, в частности, внеклеточного матрикса, мы по-прежнему не можем раскрыть все патофизиологические механизмы данного явления. Точные молекулярные пусковые процессы, ведущие к фиброзу миокарда пока не выяснены (в. С. Мекпёег е1 а1., 2002, 2010; N. в. Frangogiannis, 2010). Нет точного понимания и морфоструктурных изменений, лежащих в основе изменений внеклеточного матрикса при АГ. Данное изучение осложняется и тем, что в клинике отсутствуют оптимальные методологические подходы к исследованию изменений внеклеточного матрикса, а выполнение биопсии миокарда, считающейся «золотым стандартом» в прижизненной диагностике морфоструктурных изменений миокарда, затруднено по очевидным причинам.

При изучении морфологии сердца в структуре его средней оболочки выделяют два компонента: мышечный (кардиомиоциты) и соединительнотканный, который представлен рыхлой волокнистой соединительной тканью, содержащей сосуды и нервные структуры (Горбунов А. А., 2007; А. В1егпаска, N. в. Ггап§о§1аптз, 2011).

Объемное соотношение кардиомиоцитов и соединительной ткани в нормальном миокарде колеблется от 3:1 до 4:1 (Шляховер В. Е. и др., 1983; Кирьякулов Г. С. и др., 1990). В миокарде преобладают клетки соединительной ткани (в количественном соотношении), их порядка 65-75 %, основная функция которых сводится к обеспечению выполнения кардиомиоцитами сократительной функции (Твердохлеб И. В., 1996; 1и§с1иИ: В. I., 2003; А. В1егпаска, N. в. FrangogiarLnis, 2011). Качественный и количественный состав миокарда определяется достаточно жестко, и нарушение этого состава отражаются на функциональных возможностях сердца (Горбунов А. А., 2007).

Основной пул соединительнотканных клеток - фибробласты, продуцирующие коллаген и другие белки (И. Я. Бозо и др., 2010). Среди других клеток встречаются тучные клетки, макрофаги, лимфоидные клетки. Сама популяция фибробластов является крайне неоднородной - клетки имеют

различную степень дифференцировки и деградации, кроме того, имеет место и структурно-функциональная специализация клеток (Горбунов А. А., 2007). Например, среди фибробластов выделяют активированные фибробласты (коллагенобласты), фиброкласты, миофибробласты (И. Я. Бозо и др., 2010; Qiang Shi et al., 2011). Тучные клетки синтезируют химазу (М. Я. Красносельский и др., 2010), а также простагландины и калликреин, которые влияют на проницаемость межклеточного матрикса. Протеазы, вырабатываемые тучными клетками, активируют проколлагеназу, тем самым принимая участие в деградации коллагена (Горбунов А. А., 2007). Кроме того, тучные клетки угнетают и миграцию фибробластов (Kassiri Z., Khokha R., 2005; Berk С. et al., 2007). Макрофаги продуцируют монокины, которые индуцируют рост фибробластов (L. Jia, 2012).

Межклеточный матрикс миокарда представлен в основном волокнистыми структурами коллагенового и эластического типов. Сеть коллагеновых и эластических волокон объединяет компоненты миокарда в единую структурно-функциональную систему, что позволяет сохранять необходимую форму и определяет механические свойства во время сердечной деятельности.

В миокарде преобладают коллагены I и III типов (Berk В. С. et al., 2007). На долю коллагена I типа приходится около 80%, в то время как на долю коллагена III типа около 11%. Это соотношение достаточно стабильно и может рассматриваться как одна из важнейших характеристик межклеточного вещества миокарда (Weber К. Т., 1989; Rossi М. А., 1998, 2001). При этом функции этих типов коллагена различны, коллаген I типа входит в состав толстых волокон, обеспечивающих прочность миокарда, а коллаген III типа обеспечивает его растяжимость. Толстые волокна коллагена локализованы преимущественно в перимизиальных прослойках, обеспечивая сохранение целостности саркомеров кардиомиоцитов при увеличении кровенаполнения камер сердца (MacKenna D. A., Vaplon S. М., McCulloch A. D., 1997). Кроме коллагена I и III типов в миокарде также присутствуют и некоторые другие его

виды, например IV типа (содержится в основном в сосудистой стенке) и XXIII типа (Горбунов А. А., 2007).

При АГ происходит нарушение качественного и количественного состава коллагена, в результате избыточного накопления фибриллярного коллагена наблюдается фиброз (Хежева Ф. М., Мазур Н. А., 2006; G. С. Melendez et al., 2010). Данные изменения получили название реактивного фиброза, для которого свойственным является возникновение вследствие изменения нагрузки на миокард с увеличением силы сокращения. Благодаря этому явлению происходит адекватная передача развиваемого усилия в измененных условиях кровообращения (Капелько В. И., 2000, 2011). Можно предположить, что это имеет поначалу адаптивное значение. Дальнейший рост внеклеточного матрикса и его качественная перестройка рассматриваются как важные факторы патогенеза, приводящие к существенным нарушениям заполнения ЛЖ (Hess О. M., Muracami T., Krayenbuel H. P., 1986). Имеется прямая доказанная связь между содержанием фибриллярного коллагена и жесткостью миокарда (Smith V. Е., Shulman P., Karimeddini M. К., 1985).

Вероятно, возможна и другая ситуация - когда при перегрузке объемом происходит наряду с гипертрофией ослабление соединительнотканного каркаса вследствие, предположительно, активации матриксных металлопротеиназ (ММП) с усилением деградации коллагена и развитием эксцентрической гипертрофии с дилатацией желудочков (Spinale F. G. et al., 1999). При этом применение препаратов, направленных на снижение фиброза в миокарде, может только усугубить дилатацию (Жмайлова С. В., 2006; Рубанова М. П. с соавт., 2007).

Также в миокарде определяется периваскулярный фиброз с утолщением медии мелких артерий, данное обстоятельство способствует снижению коронарного резерва (J. Diez et al., 2010). В литературе имеются неоднозначные данные в отношении соответствия степени выраженности фиброза степени гипертрофии (Хежева Ф. М., Мазур Н. А., 2006). Хотя и точные механизмы, участвующие в индукции фиброза, до конца не выяснены, на данный момент

обсуждается роль многих факторов: РААС, САС, состояние эндотелия и др. (Esler М., 1997; Yamamoto К. et al., 2000; Struthers A. D., 2004; Duprez D. A., 2006; J. Diez et al., 2004, 2010; G. B. Guler et.al., 2011; L. Jia et al., 2012).

Избыточное накопление коллагена в миокарде является с одной стороны результатом избыточного синтеза коллагена I и III типов фибробластами и миофибробластами, а с другой - снижения интенсивности деградации коллагена ММП (J. Diez et al., 1995; 2008, 2010; G. В. Guler et.al., 2011). В условиях нормы обмен коллагена в миокарде регулируется РААС, и реализуется фибробластами (Berk В. С. et al., 2007). Однако в условиях патологии отмечается появление миофибробластов, обладающих функциональной дуальностью, способных к синтезу коллагена, как и фибробласты, причем даже в большей степени, нежели последние (Petrov V. V., Fagard R. Н., Lijnen P. J., 2002; J. Diez et al., 2010), и одновременно обладающие функциями миоцита. Важное значение в фенотипической трансформации из фибробластов в миофибробласты отводят трансформирующему фактору роста фибробластов (X. R. Huang et al., 2010). Практически все авторы (Berk В. С. et al., 2007; J. Diez et al., 2008, 2010; G. C. Melendez et al., 2010; F. Ma et al., 2012) отводят появлению миофибробластов решающее значение в развитии не только фиброза, но и всего комплекса под названием «гипертоническое сердце», поскольку они обладают способностью производить качественно измененный матрикс и нарушают баланс матриксных металлопротеиназ и тканевых ингибиторов матриксных металлопротеиназ (ТИМП). Все это ведет и к нарушению реализации нормальной генетической программы кардиомиоцита, поскольку последний не способен получать адекватные регулирующие влияния из измененного интерстиция. Благодаря чему изменяется экспрессия генов, что проявляется в виде гипертрофии и сократительной дисфункции.

Итак, при воздействии ряда патологических факторов нарушаются как процессы синтеза, так и деградации коллагена (Diez J., 2008; 2010). Жесткость миокарда преимущественно обусловлена изменением состава и соотношением коллагена I и III типов, с изменением соотношения в сторону преобладания I

типа (Berk В. С. et al., 2007). Проколлаген синтезируется фибробластами, а в патологических условиях и миофибробластами, и секретируется в перицеллюлярное пространство, где формируются фибриллы коллагена. Продукция коллагена миофибробластами находится под влияниями ряда ростовых факторов, таких как ангиотензин II (AT II), TGF-/?!, FGF-2, IGF-1 (insulin growth factor-1), фактор некроза опухоли - а (ФНО-а). Некоторые из них обладают взаимовлиянием. Например, AT II, произведенный активированными макрофагами и миофибробластами, регулирует их экспрессию TGY-ß1, являющегося стимулятором фиброза и стимулятором синтеза коллагена (L. Jia et al., 2012). Помимо коллагена в условиях развития фиброза экспрессия многих других компонентов внеклеточного матрикса (эластина, фибронектина, протеогликанов) также меняется.

Процессы деградации коллагена регулируются матриксными металлопротеиназами и их тканевыми ингибиторами (Капелько В. И., 2001; Spinale F. G. et. al., 1999; Berk В. С. et al., 2007; A. Biernacka, N. G. Frangogiannis, 2011). В сердце обнаружены многие ММП, которые способны участвовать в деградации коллагена. Это коллагеназы (ММП 1, 8 и 13) и желатиназы (ММП 2 и 9), они различаются точками приложения на различных уровнях (Androulakis Е. et al., 2012). Некоторые ММП постоянно экспрессируются, другие при воздействии гормонов, факторов роста, цитокинов и механического наприжения (Androulakis Е. et al., 2012). ММП синтезируются фибробластами и макрофагами (Е. Е. Аверин и др., 2010), находятся внутри лизосом и других органелл, что предотвращает переваривание внутриклеточных белков.

Важным условием поддержания физиологического протекания обмена коллагена является адекватное соотношение ММП и ТИМП (Н. А. Мазур, Ф. М. Хежева, 2009).

В индукции фиброза принимают участие многие факторы: механические, гуморальные, генетические (Diez J., 2008; A. Biernacka, N. G. Frangogiannis, 2011; F. Ma et al., 2012).

1.6. Роль механических факторов в развитии фиброза миокарда

Как было продемонстрировано в экспериментах in vivo, перегрузка давлением левого желудочка ассоциирована с повышенной продукцией коллагена и снижением активности ММП (Lopez В., Gonzalez A., Diez J., 2004). Ряд авторов определяет гемодинамическим факторам роль пусковых стимулов молекулярных изменений и каскада реакций, направленных на увеличение синтеза белков миокарда для увеличения сократимости (Ftohlich Е. D. et al, 1979; Weber К. T. et al., 1993; Sadoshima J. et al., 1997; Komuro I., 2000) Гемодинамическая перегрузка левого желудочка при АГ может вносить определенный вклад в развитие фиброза (Sadoshima J. et al., 1997; J. Diez et al., 2010). Данные клинических исследований также подтверждают такую возможность. Так еще в 1986 г. Tanaka M. с соавт. сообщали, что объемная фракция коллагена увеличивалась пропорционально от внешних слоев к внутренним свободной стенки ЛЖ, вероятно, отражая трансмуральный градиент напряжения стенки. Rossi M. А. (1998) обнаружил, что распространенность и выраженность фиброза были пропорциональны степени увеличения кардиомиоцитов. Querejeta R. с соавт. (2000) в своем исследовании обнаружили, что объемная фракция коллагена коррелировала с систолическим и пульсовым давлением в миокарде пациентов с «гипертоническим сердцем».

1.7. Роль гуморальных факторов в развитии фиброза миокарда

Особенную значимость в процессах изменения ВКМ при АГ имеют эффекторы РААС и цитокины, такие как TG¥-ßt, интерлейкины (прежде всего 1 и 6), а-ФНО (Красносельский М. Я. и др., 2010; Levine В. et al., 1990; Giselle С. Melendez et al., 2010). Многие экспериментальные исследования подтверждают, что AT II активирует многочисленные профибротические эффекты в миокарде, включающие индукцию гиперплазии фибробластов и их дифференциацию в миофибробласты, активацию биохимических путей синтеза

коллагена и угнетение путей его деградации (Paul М., Ganten D., 1992; F. Ma et al., 2012). С другой стороны, определенное взаимодействие факторов, синтезируемых кардиомиоцитами, макрофагами, фибробластами (TGV-ß^ стимулирует профибротические эффекты AT II (Diez J., 2004; L. Jia et al., 2012). Доказана и роль альдостерона в развитии фиброза (Lijnen P., Petrov V., 2000; Mulatero Р. et al., 2006). Причем профибротические эффекты альдостерона, вероятно, независимы от уровня давления (Küster G. М. et al., 2005).

Показано, что чрезмерная экспрессия TG¥-ß1 у транс генных мышей призодит к гипертрофии с интерстициальным фиброзом (Rosenkranz S. et al., 2002). В клинических исследованиях было продемонстрировано, что увеличение продукции TGF-/^ приводит к стимуляции синтеза коллагена I типа и угнетению его деградации, что приводит к фиброзу (Laviades С., Varo N., Diez J., 2000). На клеточном уровне AT II является паракринным регулятором синтеза TGF-^ (Ford С. М., Li S., Pickering J. С., 1999).

Определенная роль в развитии миокардиального фиброза отводится генетическим факторам и факторам «внешней среды» (курение, чувствительность к соли). В немногочисленных исследованиях отмечается некоторая взаимосвязь между носительством определенных аллелей и выраженностью фиброза миокарда (Jacob Н. J., et al., 1991; Challah М. et al., 1998). Интересно, что еще в середине XX века советский патофизиолог Богомолец А. А. указывал в своих работах на наличие значительных конституциональных особенностей в развитии соединительной ткани у человека. Так он выделял четыре мезенхимальных типа конституции (Богомолец А. А., 1957):

• Астеническая конституция (с преобладанием тонкой и нежной соединительной ткани)

• Фиброзная конституция (преобладание плотной волокнистой соединительной ткани)

• Пастозная конституция (преобладание рыхлой соединительной ткани)

• Липоматозная (с обильным развитием жировой ткани)

Таким образом, можно высказать предположение, что структура, а также функциональные возможности внеклеточного матрикса могут в значительной степени различаться в человеческой популяции, что, вероятнее всего, генетически детерминировано. С этим можно связать и различия в патоморфологии сердца при АГ, различные варианты его ремоделирования. Но все же конкретные механизмы реализации этого далеки от понимания (Diez J., 2008).

В экспериментальных исследованиях на крысах (Hisashi Kai et al., 2005) была показана роль воспаления в индукции фиброза миокарда, острое повышение давление вызывает реактивный фиброз миокарда и гипертрофию миоцитов ЛЖ. У крыс внезапный подъем артериального давления приводил к серии воспалительных изменений в стенке интрамиокардиальных артерий. В 1 - 7 дни после повышения АД наблюдали повышение уровня моноцитарного хемотаксического белка-1 (МХБ-1) и молекулы внутриклеточной адгезии-1 (МВА-1), временная индукция которых определялась в медии и эндотелии артерий соответственно. Кроме того, наблюдали скопления макрофагов, преимущественно в периваскулярных пространствах, экспрессирующих МВА-1 и МХБ-1. Авторы отмечают, что индукция данных молекул и макрофагальная инфильтрация - временные явления, хотя повышенное артериальное давление продолжает воздействовать на стенку сосуда. Далее активируется каскад миокардиального фиброза, поскольку макрофаги продуцируют не только TGF-/?!, но и другие профибротические цитокины. Далее идет трансформация фибробластов в миофибробласты с гиперпродукцией коллагена и развитием фиброза. Интересно, что блокирование действий МХБ-1 с помощью нейтрализующего моноклонального антитела ведет к устранению макрофагальной инфильтрации, а также уменьшает пролиферацию фибробластов. Периваскулярный и интерстициальных фиброз не развивался при ингибировании МВА-1, при этом гипертрофия не предотвращалась. Данное исследование демонстрирует, что изучение процессов воспаления весьма

перспективно в плане лучшего понимания патогенеза и разработки терапевтических мер, хотя и выполнено на модели острого повышения АД, что, безусловно, не может в патофизиологическом отношении переноситься на изменения миокарда при АГ вследствие существенных различий в патогенезе.

До настоящего времени не понятны в точности инициирующие фиброз механизмы. Большинством исследователей решающая роль в этом отводится активирующему влиянию факторов роста (ТОР-/?1? РОР-2) на фибробласты, при этом, как правило, указанные факторы роста изучаются отдельно, и вопрос об их взаимовлиянии, о различии в экспрессии факторов в зависимости от вегетативного профиля остаётся открытым. В нашем экспериментальном исследовании при моделировании острого стресса мы попытаемся провести анализ зависимости экспрессии указанных ведущих факторов роста от преобладания адренергических или холинергических влияний.

1.8. Диагностика миокардиального фиброза у больных артериальной

гипертензией

Прижизненная диагностика миокардиального фиброза остается сложной задачей, несмотря на некоторые положительные сдвиги в данном направлении в последние годы (Копица Н. П. и др., 2008; Кобалава Ж. Д. и др., 2011). Безусловно, что «золотым стандартом» в диагностике не только фиброза, но и других морфоструктурных изменений, является прижизненная эндомиокардиальная биопсия (Копица Н. П. и др., 2008). Но, во-первых, она не может иметь широкого распространения в клинике вследствие своей травматичности. Во-вторых, оценка результатов считается объективной лишь в случае взятия биоптатов не менее чем из 5 разных участков левого желудочка, поскольку существуют значительные колебания показателей объемной фракции коллагена по данным двух биопсий из одного желудочка (от 18,6 до 80,5%), по данным Ваапёгир и. (1982). Поэтому на первый план в клинике

выходят неинвазивные методы определения объемной фракции интерстициального коллагена (ОФИК).

Современная ЭхоКГ позволяет неинвазивно оценивать фиброз миокарда (Кобалава Ж. Д. и др., 2011). Для ряда показателей установлена высокая корреляция как с морфологическими, так и с сывороточными маркерами фиброза (Bucala R. et al., 1994; Maceira A. M. et al., 2002; Di Bello V. et al., 2003).

Изменение морфологического состава миокарда при АГ увеличивает акустическое сопротивление, т.к. сопротивление фиброзной ткани значительно выше, нежели окружающих тканей. Вследствие чего происходит значительное изменение изображения миокарда при ЭхоКГ, что позволяет применить определенные методики для оценки и степени выраженности фиброза в миокарде. Как правило, для этого выделяют определенный участок межжелудочковой перегородки с использованием специального программного обеспечения (Кобалава Ж. Д. и др., 2011). Оценка выраженности соединительнотканного компонента в миокарде производится посредством ЭхоКГ с методиками анализа обратного рассеяния или отраженного сигнала, причем последнему отдается преимущество, т.к. его результаты в большей мере коррелируют с объемной фракцией коллагена по данным эндомиокардиальной биопсии (Cuspidi С., Chilla М., Zanchetti А., 2006). Кобалава Ж. Д. и др. (2011) при обследовании посредством ЭхоКГ с методом отраженного сигнала по диапазону плотности распределения пикселей (ДПРП) молодых мужчин с артериальной гипертонией выявили четкую тенденцию к увеличению ДПРП в группах с АГ по сравнению с показателями в группе в нормальным АД. При этом характеристики ДПРП были пропорциональны степени АД. Максимальные значения определялись у пациентов с концентрическим ремоделированием ЛЖ (что, вероятно, подтверждает предположение о большей выраженности фиброза у лиц без ГЛЖ), при концентрической ГЛЖ показатель был меньше и достоверно не отличался от таковых при нормальной геометрии ЛЖ. Авторы делают предположение, что процессы фиброза миокарда предшествуют развитию концентрического ремоделирования ЛЖ. Также в

данном исследовании был выявлен параллелизм между состоянием диастолической функции и выраженностью фиброза миокарда по показателю ДПРП в зависимости от фенотипа АД. Таким образом, современная ЭхоКГ предоставляет определенные возможности не только для диагностики фиброза, но и для его оценки в динамике.

Определение сывороточных маркеров обмена коллагена также являются одним из наиболее доступных методов диагностики процессов ремоделирования интерстициального пространства (Хежева Ф. М. и др., 2006; Копица Н. П. и др., 2008; Кобалава Ж. Д. и др., 2011). Данные маркеры можно классифицировать следующим образом (Копица Н. П. и др., 2008):

• Маркеры синтеза коллагена (карбокситерминальный пропептид проколлагена I типа (П1П) и аминотерминальный пропептид проколлагена III типа (ПШП));

® Маркеры деградации коллагена (ММП-1 и карбокситерминальный телопептид коллагена I типа (TIK) - продукт расщепления коллагена I типа посредством ММП-1);

• Маркеры угнетения деградации коллагена (тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы 1-го типа (ТИМП-1));

• Маркеры активности фибробластов (TGF-^).

В исследовании J. Diez (1995) впервые изучены сывороточные концентрации П1П и ПШП как маркеров синтеза коллагенов I и III типов. В исследовании принимали участие две группы больных - пациенты с не леченной ранее гипертонической болезнью (ГБ) (50 человек) и 30 человек контрольной группы. Тогда было обнаружено, что сывороточные концентрации обоих пептидов были повышены в группе больных ГБ в сравнении с группой контроля, также обнаружено, что сывороточные концентрации П1П прямо коррелировали с индексом массы миокарда левого желудочка и желудочковыми нарушениеми ритма. При этом сывороточные концентрации ПШП обратно коррелировали с отношением E/A по данным ЭхоКГ. Далее этой

же группой ученых было выявлено в эксперименте на крысах со спонтанной гипертензией, что у данной группы крыс в сравнении со здоровыми животными был более выражен интерстициальный и периваскулярный фиброз, увеличение фракции коллагена I типа. Также определялся повышенный уровень П1П, при этом уровень TIK соответствовал значениям в контрольной группе. Исходя из этих данных, можно предположить, что в данном случае утилизация коллагена I типа не компенсирует процессы его синтеза (Diez J. et al., 1995, 1996).

Также были изучены изменения деградации коллагена I типа и связь ГЛЖ с сывороточными маркерами деградации коллагена у пациентов с ранее не леченной ГБ в сравнении со здоровыми (Laviades С. et al., 1998). В данном исследовании отмечено повышение уровней ТИМП-1 и снижение ММП-1, а также комплекса ММП-1/ТИМП-1 у больных ГБ в сравнении со здоровыми. Причем у больных с ГБ и ГЛЖ в сравнении с больными с ГБ без ГЛЖ определялось еще более выраженное снижение уровней ММП-1, комплекса ММП-1 /ТИМП-1 и повышение ТИМП-1. Следовательно, у больных ГБ процессы синтеза коллагена преобладают над его деградацией, что ведет к избыточному накоплению соединительной ткани в миокарде с развитием фиброза. В исследованиях М. Lindsay (2002) показано, что ТИМП-1 предсказывает диастолическую дисфункцию и является сывороточным маркером фиброза миокарда. Также в некоторых исследованиях установлено, что содержание ПШП повышается у больных с сердечной недостаточностью, а отношение ПШП/ММП-1 можно рассматривать в качестве раннего маркера преклинических форм сердечной недостаточности (Хежева Ф. М. и др., 2006). Отечественные авторы (Гончарова Н. С. и др., 2007) пришли к выводу, что сывороточные уровни ММП-9 и ТИМП-1, а также соотношение ММП-9/ТИМП-1 отражают тип и выраженность гипертрофии миокарда и могут рассматриваться как маркеры ремоделирования миокарда. Fumitaka Kuwahara et al. (2002) изучили значение TGF-/?! в развитии диастолической дисфункции ЛЖ, исследование было выполнено на крысах с искусственно созданной АГ. Исследователями установлено, что введение антител к TG¥-ß1предотвращало

формирование диастолической дисфункции за счет снижения выраженности фиброза, но не влияло на развитие гипертрофии миокарда.

Таким образом, данные исследований сывороточных маркеров обмена коллагена подтверждают, что процессы синтеза коллагена при АГ преобладают над процессами его деградации. Снижаются уровни ММП-1 и повышаются -ТИМП-1, при этом повышаются и уровни маркеров синтеза коллагена (Хежева Ф. М. и др., 2006; Копица Н. П. и др., 2008). Показатель ММП-1/ТИМП-1 можно рассматривать в качестве сывороточного маркера фиброза миокарда.

J. Shirani et al. (1992) предложили оригинальный способ расчета объемной фракции коллагена на основе данных электрокардиографии (ЭКГ) и ЭхоКГ (общий вольтаж комплекса QRS в 12-ти стандартных отведениях, рост, масса миокарда JDK по Penn Convention):

общий QRS (мм)Хрост (м)

ОФИК (%) = (1 - 1,3х ——----—) х ЮО,

v ' v ' ММЛЖ (г) ;

где ОФИК - объемная фракция интерстициального коллагена, ММЛЖ -масса миокарда левого желудочка.

Интересным представляется значение методов иммуногистохимии для диагностики миокардиального фиброза (хотя они могут иметь и более широкое применение). Известно, что с помощью иммуногистохимического окрашивания возможна идентификация конкретных антигенов в препарате, что может иметь большое значение, особенно в экспериментальных исследованиях на животных. С помощью данных методик возможно определение не только количественного состава соединительнотканного компонента, но и качественной перестройки внеклеточного матрикса. Однако на данный момент работ с применением иммуногистохимических методов немного (Ка1 Н. е1 а1., 2005; К\уак Н. В. е1 а1., 2011).

1.9. Диастолическая дисфункция у больных артериальной гипертензией

Известно, что процессы накопления и изменения состава соединительнотканного компонента миокарда обусловливают и снижение его функциональных возможностей. И самым ранним проявлением этого является именно диастолическая дисфункция (Терещенко С. Н. и др., 2000). Интерес к изучению данного явления связан с тем, что АГ считается на сегодняшний день самой частой причиной развития ДД, которая приводит в дальнейшем к диастолической хронической сердечной недостаточности (ХСН) (Адамчик А. С. и др., 2010). Господствовавшее в XX веке представление о сердечной недостаточности как о неспособности сердца выполнять систолическую функцию (Меерсон Ф. 3., 1978), на рубеже веков существенно пересмотрено (Беленков Ю. Н. и др., 2000; Терещенко С. Н., Жиров И. В., 2009; Bronzwaer J. G., Paulis W. J., 2009). В литературе нет четких данных в отношении распространенности диастолической формы ХСН, известно, что её доля закономерно увеличивается с возрастом (Беленков Ю. Н. и др., 2000). И если в самом начале века её доле в общей структуре ХСН отводили до 35% (Беленков Ю. Н. и др., 2000; Ройтберг Г. Е. и др., 2007), некоторые специализированные эхографические исследования приводили еще меньшее значение - 12% (Cowie М. R., Wood D. A., Coats A.J.S. et al., 1999), то в последнее время отмечают, что её доля составляет не менее половины всех случаев ХСН (Фомин И. В. и др., 2006; Капелько В. И., 2011). Возможно, это можно частично объяснить появлением более чувствительных методов диагностики, в частности, внедрением тканевой допплерографии (Капелько В. И., 2011). Немаловажным обстоятельством является и то, что, в отличие от систолической ХСН, патогенетическое лечение диастолической формы ХСН не разработано (Беленков Ю. Н. и др., 2004; Адамчик А. С. и др., 2010; Свирида О. Н. и др., 2011), хотя исследования в этой области дают положительные результаты (Кательницкая Л. И., Тренева Г. О., 2002; Кудряшов Е. А. и др., 2004; Моисеева О. М. и др., 2005).

В литературе продолжаются споры по одному из основных моментов: являются ли систолическая и диастолическая ХСН различными заболеваниями или же этапы, ступени одного процесса (Агеев Ф. Т., 2010)? Сторонники первой версии приводят аргументы макро- и микроструктурных различий миокарда, а также меньшей эффективности лечения диастолической формы ХСН в сравнении с систолической. Известно, что если для диастолической ХСН свойственна чаще гипертрофия, то для систолической - дилатация (Капелько В. И., 2011). Однако понятно, как отмечает в своем обзоре Капелько В. И. (2011), что с позиций патофизиологии данный спор представляется удивительным, т.к. процессы систолы и диастолы сердца взаимосвязаны, и нет одного без другого.

Известно, что развитие диастолической дисфункции является в большинстве случаев самым ранним признаком вовлечения миокарда в процесс ремоделирования при АГ (Мартынов А. И. и др., 2001; Рубанова М. П. и др., 2007; Капелько В. И., 2011). Было показано, что процесс расслабления более чувствителен к различным инотропным влияниям, нарушениям энергопродукции, чем процесс сокращения (Капелько В. И. и др., 1982, 1984).

Известно, что выраженность ДД коррелирует с возрастом (Беленков Ю. Н. и др., 2000) и женским полом (Преображенский Д. В. и др., 2001).

Как правило, развитие диастолической дисфункции рассматривают как следствие развития ГЛЖ (Ьоге11 В. Н. е1 а1., 2000). В тоже время имеются данные и о наличии диастолической дисфункции в отсутствие ГЛЖ (Борзова Н. В., Горбаченков А. А., 2008), а выраженность ДД не всегда коррелирует с ММЛЖ (Кобалава Ж. Д. и др., 2000). Несмотря на повышенный в последние годы интерес к данному вопросу, диастолическая дисфункция остается слабо изученным патогенетическим звеном АГ (Агеев Ф. Т., 2010; Капелько В. И., 2011). Изменения в миокарде больных АГ, вызывающие ДД, можно разделить на функциональные и структурные. С целью выявления функциональной ДД могут использоваться нагрузочные пробы, например, холодовая. Кисть правой руки помещается на одну минуту в емкость с водой и кусочками льда, что вызывает (в общем случае) активацию САС, а это может либо привести к

ухудшению имеющейся дисфункции, либо к появлению дисфункции на фоне холодовой пробы (Рубанова М. П. и др., 2007; Рубанова М. П. и др., 2012). Реже может наблюдаться улучшение параметров трансмитрального потока у больных АГ на фоне холодовой пробы. Все эти варианты требуют дальнейшего анализа и осмысления, однако понятно, что изменения диастолической функции при холодовой пробе связаны с изменением вегетативного профиля при воздействии холодового стресса (Жмайлова С. В., 2006).

Согласно классическому определению, диастолическая дисфункция - это неспособность сердца вмещать в себя объем крови, достаточный для поддержания адекватного сердечного выброса при нормальном среднем давлении в легочных венах (Little W. С., Downes Т. R., 1990). Существуют две основные причины ухудшения заполнения ЛЖ при ДД: 1) нарушение активного расслабления миокарда ЛЖ и 2) снижение податливости стенок (чаще вследствие фиброза) (Беленков Ю. Н. и др., 2000), которые патофизиологически соответствуют двум фазам поступления крови в желудочек: быстрого и медленного наполнения (Терещенко С. Н. и др., 2000). Процессы расслабления и заполнения определяются скоростью актин-миозиновой диссоциации (активная, энергозависимая часть) и уровнем эластического сопротивления внеклеточного матрикса, межклеточных связей, вставочных дисков, миофибрилл, белков цитоскелета (Терещенко С. Н. и др., 2000; Капелько В. И., 2011).

Известно, что сокращение и расслабление кардиомиоцитов запускается и

регулируется обменом Са2+(Hanft L. М. et al., 2008). Скорость диссоциации

2

зависит от афинности тропонина С к Са , а также от его концентрации вокруг миофиламентов и внутри саркоплазматического ретикулума. Концентрация Са2+ зависит от работы трансмембранного и саркоплазматического кальциевых

•у I

насосов (Со -АТФазы), а процесс перемещения ионов в ретикулум требует значительного количества свободных макроэргических фосфатов (Никитин Н. П., Аляви А. Л., 1998). Поэтому весьма вероятно, что данный энергоёмкий

процесс нарушается прежде всего и инициирует ДД. Энергоемкость

инактивации Са2+значительно превосходит энергозатраты на его доставку к

сократительному аппарату (Терещенко С. Н. и др., 2000; Капелько В. И., 2011).

Данный факт частично объясняет причины более раннего вовлечения диастолы

при миокардиальном поражении (Агеев Ф. Т., 1997). Для кардиомиоцитов при

ХСН характерно сниженное выделение Са2+ из СПР, повышенная его

концентрация в диастоле, а также замедление удаление Са2+из миоплазмы, эти

процессы сочетаются с замедленным расслаблением и повышением

диастолического напряжения (Капелько В. И., 2011). В основе данных

изменений - измененное состояние фосфорилирования основных кальциевых

белков, что может быть обусловлено хронической симпатической активацией

2

(Капелько В. И., 2011). Известно, что вход Ca может быть значительно увеличен посредством влияния катехоламинов, последние активируют протеинкиназу А с помощью образования цАМФ. Протеинкиназа активируется через ß-адренорецепторы (Maltsev V. А., Lakatta Е. G., 2007).

В последние годы появился значительный интерес к еще одному звену, участвующему в регуляции диастолы. Этим звеном является саркоплазматический белок тайтин, который встроен в саркомеры, и его детальное исследование Linke W. А. (2008) объяснило многие вопросы диастолической дисфункции. Это гигантский белок, наикрупнейший у млекопитающих, он обнаружен не только в миокарде, но и сосудах, и других органах, содержащих гладкие миоциты (Linke W. А., 2008). В сердце млекопитающих обнаружен в двух формах - N2B и N2BA. Вторая форма обладает большей растяжимостью в сравнении с первой и наиболее представлена у новорожденных, в период, когда необходим быстрый рост камеры, а первая - растет по мере взросления (Kruger М., Linke W. А., 2006). При растяжении саркомера он оказывает сопротивление, которое выражается в создании напряжения покоя, а при укорочении саркомера происходит сжатие эластической пружины. Вероятнее всего, именно свойства данного белка лежат

2 "f

в основе эластической отдачи при удалении Ca из миофибрилл (Капелъко В. И., 2011). Имеется предположение (Капелъко В. И., 2011), что при небольшом растяжении миокарда сопротивление оказывают белки саркомеров, в том числе тайтин, а при растяжении большой степени - белки внеклеточного матрикса. В миокарде человека нормальное соотношение N2BA к N2B составляет около 30:70 (Makarenko I. et al., 2004). Данное соотношение регулируется тироксином, при его низких концентрациях преобладает растяжимая форма, при более высоких - упругая (Kruger М., Linke W. А., 2009), что позволяет адаптировать свойства тайтина к различным нагрузкам (Капелько В. И., 2011). В исследовании van Heerebeek L. et al. (2006) было установлено, что пассивное напряжение скинированных кардиомиоцитов повышено при диастолической форме ХСН на 34%, данный факт может быть связан со снижением доли растяжимой изоформы тайтина. Таким образом, изменение соотношения изоформ тайтина может также влиять на уровень диастолической упругости миокарда. Интересно, что изменения изоформ тайтина, по всей видимости, подстраиваются под состояние внеклеточного матрикса (Капелько В. И., 2011). При отсутствии изменения коллагена происходит накопление упругой формы тайтина, при фиброзе - растяжимой формы (Helmes М. et al., 2003; van Heerebeek L. et al., 2006).

Кроме того, открытие тайтина позволило выдвинуть гипотезу, согласно которой тайтин, являясь основным механическим сенсором, находится в непосредственной связи с кальциневрином, который и запускает гипертрофическую реакцию миокарда. Таким образом, тайтин рассматривается как связующее звено между механическими стимулами с одной стороны и генетическим аппаратом - с другой (Linke W. А., 2008).

Изменения, касающиеся внеклеточного матрикса, были йодробно рассмотрены выше.

Таким образом, несмотря на интенсивное изучение проблемы диастолической дисфункции сердца, на сегодняшний день невозможно достоверно воспроизвести весь ход патогенеза данного состояния с конкретным

обозначением места каждого из его звеньев. Остаётся вопрос - почему у одних пациентов при длительно протекающей АГ имеет место лишь умеренная гипертрофия миокарда с незначительной диастолической дисфункцией, а у других - при той же степени, стадии и длительности анамнеза АГ вообще не развивается гипертрофия, а на первый план выходит диастолическая дисфункция с последующим довольно быстрым развитием ХСН по диастолическому типу?

У некоторых пациентов регистрируются аномально высокие значения E/A (>1,5), известно, что это также является прогностически неблагоприятным признаком (Жмайлова С. В., 2006). Предстоит выяснить, какие морфологические изменения миокарда лежат в основе таких показателей трансмитрального потока. Возможно, у данной категории пациентов имеет место преобладание синтеза коллагена III типа, с которым связывают повышенную эластичность.

В изучении процессов ремоделирования сердечно-сосудистой системы в целом и соединительнотканного компонента в частности при АГ лучше использовать комплексный подход, поскольку ни один из методов, ныне используемых, не может дать исчерпывающий ответ на интересующие вопросы. В данной работе мы планируем изучение изменений соединительнотканного компонента миокарда у больных АГ и в эксперименте у животных. Полученные нами результаты клинических исследований, выполненных на группе больных АГ II степени, будут соотнесены с результатами изменений коллагеновой сети сердца, полученными в ходе экспериментального моделирования острого стресса. Кроме этого будет проведено иммуногистохимическое исследование парафиновых блоков с целью изучения особенностей экспрессии факторов роста фибробластов в миокарде и участия эндотелия в фибропластическом процессе в зависимости от типа моделируемого в эксперименте стресса.

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Бондаренко, Виталий Сергеевич

ВЫВОДЫ

1. Исследование ДФЛЖ у больных АГ в покое и на фоне ХП позволило выявить 2 варианта ДДЛЖ: органический и функциональный. Органическая ДДЛЖ регистрировалась в 43,1% случаев у женщин и в 29,3% случаев у мужчин (р>0,05). ДДЛЖ функционального характера чаще наблюдалась у мужчин (в 26,8% случаев), чем у женщин - в 20% случаев (%2 =3,916; р=0,048). Исследование ДФЛЖ у больных АГ в различное время суток позволяет выявить больных с начальными, функциональными, нарушениями ДФЛЖ.

2. У больных АГ выявлены все варианты ремоделирования сердца, при этом нормальная геометрия ЛЖ достоверно чаще встречается у мужчин в сравнении с женщинами. Наличие ДДЛЖ (как функциональной, так и органической) нередко встречается и при наличии нормальной геометрии ЛЖ. Концентрический вариант ремоделирования сердца (концентрическая перестройка и концентрическая гипертрофия) был выявлен у 52,3% женщин и у 24,4% мужчин. При этом варианте ремоделирования в большинстве случаев развивается органическая ДДЛЖ (в 94,1% случаев у женщин и 40% - у мужчин)

3. При исследовании вариантов ДФЛЖ у больных АГ II ст. с различным вегетативным сопровождением холодового стресса выявлено, что органический вариант ДДЛЖ чаще (в 55,6% случаев у мужчин и в 36,4% - у женщин) встречается при симпатической вегетативной реакции больных на ХП. Установлено, что и у больных с парасимпатическим сопровождением стресса возможно развитие органической ДДЛЖ (в 17,6% случаев у мужчин и в 29,4% -у женщин).

4. При экспериментальном моделировании адренергического, холинергического и смешанного вариантов острого стресса отмечено выраженное развитие коллагена в миокарде при всех трех вариантах. Максимально выраженный фиброз миокарда развивался при моделировании смешанного варианта острого стресса. Выраженное увеличение содержания коллагена при преобладании холинергических влияний острого стресса свидетельствует о значимом вкладе не только симпатической, но и парасимпатической нервной системы в накопление интерстициального коллагена при стрессе.

5. Иммуногистохимическое исследование с определением содержания факторов роста фибробластов в миокарде экспериментальных животных показало, что выраженность экспрессии факторов роста неодинакова при разных моделях острого стресса. Экспрессия ТО¥-/31 более выражена при моделировании холинергического острого стресса, тогда как активность РОР-2 в большей мере была выявлена при моделировании адренергического варианта острого стресса.

6. При моделировании как адренергического, так и холинергического стресса обнаружена активность эндотелия в отношении синтеза факторов роста фибробластов. При этом, если экспрессия РОР-2 при обоих вариантах стресса была выражена практически одинакова в обоих желудочках, то экспрессия трансформирующего фактора не была так равномерно представлена в контрольных точках 2 ч. - 6 ч. — 24 ч. — 1 мес. в ЛЖ и ПЖ. Его экспрессия была в большей степени выражена в ЛЖ при обоих вариантах стресса в первые 24 часа. В ПЖ синтетическая активность эндотелиоцитов была выражена при холинергическом варианте стресса в большей степени через 24 часа и через 1 месяц.

7. При иммуногистохимическом исследовании выявлена коллаген-синтетическая активность эндотелиоцитов, причем уже начиная с контрольной точки «2 часа» при обоих вариантах стресса, что свидетельствует о начавшейся эндотелиально-мезенхимальной трансформации под влиянием ТОР-/?!- При этом отмечается продолжающаяся активность эндотелиоцитов спустя месяц после однократного введения препаратов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Рекомендовано проводить исследование диастолической функции ЛЖ у больных АГ в клинической практике не только в утреннее, но и в вечернее время суток с целью выявления ранних её нарушений и своевременного начала терапии выявленной диастолической дисфункции.

2. Исследование диастолической функции ЛЖ у больных АГ рекомендуется выполнять не только в покое, но и при холодовой пробе для определения функциональной и органической дисфункции.

3. Проведённое исследование демонстрирует необходимость оценки вегетативного профиля в клинической практике у больных АГ в покое и при холодовой пробе, что позволит выявить в ходе медикаментозной терапии выраженный вегетативный дисбаланс в виде гиперактивности симпатической нервной системы или появления ваготонической реакции на стресс.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Выполненное исследование раскрывает дальнейшие перспективы для научного поиска в рамках изучения влияния стресса на состояние миокарда у больных АГ. На сегодняшний день очевидно, что механизмы реализации ответа на стресс всё еще далеки от полного понимания. Участие вегетативной нервной системы при формировании реакции на стрессорное воздействие изучено недостаточно, что обусловливает необходимость дальнейшего её исследования, как в клинике, так и в условиях эксперимента на животных. Также вызывает интерес дальнейшее изучение механизмов ремоделирования сердца и его соединительнотканного компонента при АГ в зависимости от состояния вегетативной нервной системы с определением уровня экспрессии коллагена I и 111 типа, ключевых участников фиброгенеза (факторов роста фибробластов, матриксных металлопротеиназ, тканевых ингибиторов матриксных протеиназ). Перспективным представляется изучение особенностей фиброгенеза не только на животных моделях в эксперименте, но и в ходе исследования аутопсийного материала. Учитывая значение роли субклинического воспаления в ремоделировании внеклеточного пространства миокарда при АГ, перспективным будет также и исследование иммунологического статуса в зависимости от состояния вегетативной нервной системы. Несомненно, что успешные научные исследования вышеобозначенных вопросов приведут к более комплексному пониманию проблемы ремоделирования сердца при АГ и появлению более эффективных лекарственных средств, учитывающих состояние иммунологического статуса и вегетативной нервной системы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Бондаренко, Виталий Сергеевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аверин, Е.Е. Сердечно-сосудистое ремоделирование, повышение уровней провоспалительных цитокинов и иммунные реакции на коллаген у больных хронической сердечной недостаточностью и депрессией / Е.Е. Аверин [и др.] // Вестн. нов. мед. технол. - 2010. - Т. 27. №2. - С. 96-98.

2. Автандилов, Г.Г. Медицинская морфометрия. Руководство. / Г.Г. Автандилов. -М.: Медицина, 1990. - С. 204-205.

3. Агеев, Ф.Т. Влияние современных медикаментозных средств на течение заболевания, качество жизни и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточности : дис....докт. мед. наук : 14.00.06 / Агеев Фаиль Таипович. - М., 1997. - 241с.

4. Агеев, Ф.Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 10 лет знакомства / Ф.Т. Агеев // Сердечн. недостат. - 2010. - №11. - С. 5-6.

5. Адамчик, A.C. Новые возможности медикаментозного лечения диастолической формы хронической сердечной недостаточности. / А. С. Адамчик [и др.] // Рос. кард. журн. - 2010. - №4. - С. 40-43.

6. Айнетдинова, А.Л. Физиологическая роль эндогенной опиатной системы, эмоциональный стресс, возможности его коррекции / А.Л. Айнетдинова, Н.К. Перевощикова // Мать и дитя в Кузбасе. - 2008. - №2 (33). - С. 6 -10.

7. Антропова, О.Н. Профессиональный стресс и развитие стресс-индуцированной гипертонии. / О.Н. Антропова [и др.] // Кардиология. -2009. -№6.-С. 27-30.

8. Ахадов, Ш.В. Оценка активности и клиническое значение симпатоадреналовой системы у больных артериальной гипертензией / Ш.В. Ахадов [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2009. - №2 (76). - С. 13-17.

9. Баевский, P.M. Анализ вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем (методические рекомендации) / P.M. Баевский [и др.]. - М., 2002. - 52 с.

10. Баевский, P.M. Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и возможности клинического применения / P.M. Баевский, Г.Г. Иванов // Ультразвук, и функцион. диагност. - 2001. - №3. - С. 108-127.

11. Беленков, Ю. Н. Знакомьтесь: диастолическая сердечная недостаточность / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Consilium Medicum. - 2000. -№2. - С. 40^14.

12. Беленков, Ю. Н. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Сердечн. недостат. - 2000. - №1. - С. 5-6.

13. Беленков, Ю.Н. Должны ли мы лечить диастолическую сердечную недостаточность так же, как и систолическую? / Ю.Н. Беленков, А.Г. Овчинников // Сердечн. недостат. - 2004. - №4. - С. 116-121.

1 14. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия. / Белоусов

Ю.Б. - М.: МИА, 2010. - 872 с.

15. Богомолец, А. А. Избранные труды в трех томах. Том 2. / А. А. Богомолец. - Киев : Изд-во академии наук украинской ССР, 1957. - 245 с.

16. Бозо, И.Я. «Фибробласт» - специализированная клетка или функциональное состояние клеток мезенхимного происхождения? / И.Я. Бозо, Р.В. Деев, Г. П. Пинаев // Цитология. - 2010. - №2. - С. 99-109.

17. Борзова, Н.В. Регресс гипертрофии и улучшение диастолической функции левого желудочка у больных артериальной гипертонией под влиянием антигипертензивной терапии / Н.В. Борзова, А.А. Горбаченков // Кардиология. - 2008. - № 6. - С. 44 - 50.

18. Васюк, Ю.А. Ингибиторы ренина - новое направление в лечении артериальной гипертонии / Ю.А. Васюк [и др.] // Тер. архив - 2010. - №9.

^ -С. 53-59.

19. Вебер, В.Р. Моделирование острого стресса со смешанной адренергической и холинергической активацией у крыс линии Вистар / В.Р. Вебер [и др.] // Вестн. аритмол. - 2010. - №501. - С. 168.

20. Вебер, В.Р. Возможности обратного развития структурных изменений в миокарде при моделировании стресса в зависимости от преобладания адренергических или холинергических влияний / В.Р. Вебер [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2009. - №1 (25). - С. 345.

21. Вебер, В.Р. Особенности реакции на холодовой стресс у мужчин и женщин больных артериальной гипертензией «ваготоников» / В.Р. Вебер [и др.] // Вестн. аритмол., приложение А. - 2009. - С. 134.

22. Вебер, В.Р. Гемодинамическая реакция на холодовой стресс у больных артериальной гипертензией мужчин в зависимости от исходного вегетативного профиля / В.Р. Вебер [и др.] // Артериал. гипертен. - 2009. - Т. 15., прилож. №2. - С. 21.

23. Вебер, В.Р. Зависимость среднего артериального давления от структурно-функциональных изменений сердца у больных артериальной гипертензией с различным вегетативным профилем / В. Р. Вебер [и др.] // Научные труды X международного конгресса «Здоровье и образование в XXI веке» «Инновационные технологии в биологии и медицине». - М.: РУДЫ, 2009. - С. 820.

24. Вейн, A.M. Вегетативные расстройства (клиника, диагностика, лечение) / А. М. Вейн [и др.]. - М.: МИА, 2003. - 752 с.

25. Волков, В. С. Эссенциальная артериальная гипертония при метаболическом синдроме / В. С. Волков, О. Б. Поселюгина // Клин. мед. -2011,-№2.-С. 64-65.

26. Воробьева, О.В. Стресс и расстройства адаптации / О.В. Воробьева // Рус. мед. журн. Неврология. Психиатрия. - 2009. - №11. - С. 789-793.

27. Гончарова, Н.С. Матриксные металлопротеиназы: значение в ремоделировании миокарда при клапанных пороках сердца / Н.С. Гончарова [и др.] // Кардиология. - 2007. - №12. - С. 49-52.

28. Горбунов, A.A. Соединительнотканный компонент миокарда: новый этап изучения давней проблемы / A.A. Горбунов // Морфолопя. - 2007. - Т. 1. №4.-С. 6-12.

29. Губская, П.М. Динамика структурных изменений миокарда левого и правого желудочков сердца под влиянием адреналина в течение суток в эксперименте / П.М. Губская [и др.] // Вестн. аритмол. - 2010. - №500. -С. 167.

30. Губская, П.М. Особенности структурных изменений внеклеточного матрикса миокарда левого и правого желудочков крыс линии Вистар при моделировании избыточных холинергических влияний / П. М. Губская [и др.] // Кардиоваск. тер. и профил., приложение 1 (материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы»). - 2009. - №8 (6). — 106 с.

31. Гургенян, C.B. Структурное и функциональное ремоделирование сердечно-сосудистой системы при артериальной гипертонии / С. В. Гургенян [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2011. - №2(88). - С. 17-20.

32. Денисова, Е.А. Структурно-функциональное состояние сердечнососудистой системы у больных артериальной гипертонией / Е. А. Денисова, Jl. J1. Кириченко, П. В. Стручков // Тер. архив - 2008. - № 9. -С. 84-86

33. Дзизинский, A.A. Этиологические и клинико-патогенетические взаимосвязи атеросклероза и артериальной гипертонии / А. А. Дзизинский // Сибирск. мед. журн. - 2011. - № 6. - С. 5-8.

34. Евсевьева, M. Е. Стрессорная перестройка миокарда: динамика структурных изменений при различных видах стресса / M. Е. Евсевьева // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2000. - Т. 130. - С. 378-381.

35. Еникеев, А.Х. Артериальная гипертония на рабочем месте / А. X. Еникеев, Ю. Н. Замотаев , Ю. А. Кремнев // Вестн. нац. мед.-хир. Центра им. Н. И. Пирогова. - 2009. - Т. 4. №1. - С. 112-116.

36. Жмайлова, C.B. Ремоделирование левого и правого желудочков при артериальной гипертензии и возможности его медикаментозной коррекции (клинико-экспериментальное исследование): автореф. дисс. ... д-ра мед. наук : 14.01.04 / Жмайлова Светлана Викторовна. - Великий Новгород, 2006.-С. 48.

37. Жмайлова, С. В. Зависимость показателя E/A диастолической функции левого и правого желудочков сердца от гемодинамических и вегетативных показателей у больных артериальной гипертензией женщин / С. В. Жмайлова [и др.] // Кардиоваск. тер. и профил. - 2009. - №8(6). -С. 133.

38. Жмайлова, C.B. Динамика структурных изменений миокарда при остром холинергическом стрессе в эксперименте / С. В. Жмайлова [и др.] // Вестн. аритмол. - 2010. - №499. - С. 167.

39. Жмайлова, C.B. Изменение гемодинамических и вегетативных показателей при психоэмоциональном стрессе у больных артериальной гипертензией мужчин и женщин / С. В. Жмайлова [и др.] // Вестн. аритмол.-2010. -№488. -С. 164.

40. Жмайлова, C.B. Особенности ремоделирования левого и правого желудочков сердца при трех различных моделях стресса / С. В. Жмайлова [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2009. - №1(25). - С. 345-346.

41. Жмайлова, C.B. Снижение трансмитрального и транстрикуспидального кровотока (Е/А<1,0) при холодовой пробе у практически здоровых лиц / С. В. Жмайлова [и др.] // Кардиоваск. тер. и профил., прилож. 1. - 2008. -Т.7 №6. - С. 139.

42. Каде, А.Х. Влияние ТЭС-терапии на динамику клинических показателей у студентов со стресс-индуцированной артериальной гипертензией / А. X. Каде [и др.] //Успехи соврем, естествозн. -2011. -№5. - С. 131.

43. Капелько, В.И. Внеклеточный матрикс миокарда и его изменения при заболеваниях сердца / В.И. Капелько // Кардиология. - 2000. - №9, - С. 78-90.

44. Капелько, В.И. Диастолическая дисфункция / В.И. Капелько // Кардиология. - 2011. - №1. - С. 79-90.

45. Капелько, В.И. Ремоделирование миокарда: роль матриксных металлопротеиназ / В.И. Капелько // Кардиология. - 2001. - № 6. - С. 49 -55.

46. Капелько, В.И. Роль процесса расслабления в нарушении сократительной функции при различной патологии сердца / В.И. Капелько // Бюл. ВКНЦ. - 1982.-№ 1.-С. 99-107.

47. Капелько, В. И. Катионная регуляция сокращения и расслабления миокарда при увеличении частоты сокращений / В.И. Капелько, М.С. Горина //Бюл. ВКНЦ, - 1984.-№1,-С. 26-31.

48. Кательницкая, Л.И. Эффективность эналаприла малеата при лечении артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом / Л.И. Кательницкая, Г.О. Тренева // Рос. кардиол. журн. - 2002. - №5. - С. 5459.

49. Кирьякулов, Г. С. Морфометрия сердца в норме / Г. С. Кирьякулов, Н. И. Яблучанский, В. Е. Шляховер. - Киев : Вища школа, 1990. - 152 с.

50. Кобалава, Ж. Д. Эволюция представлений о стресс-индуцированной артериальной гипертонии и применении антагонистов рецепторов ангиотензин II / Ж. Д. Кобалава, К. М. Гудков // Кардиоваск. тер. и профил. - 2002. - №2. - С. 4-15.

51. Кобалава, Ж. Д. Защита сосудистой стенки с использованием комбинации блокатора ренин-ангиотензиновой системы и дигидропиридинового антагониста кальция / Ж. Д. Кобалава, Ю. В. Котовская, А. А. Рубанова // Рус. мед. журн.-2010.-Том 18. № 10.-С. 624-628.

52. Кобалава, Ж. Д. Непропорционально высокая масса миокарда левого желудочка у больных артериальной гипертонией: клинические

ассоциации и особенности ремоделирования / Ж. Д. Кобалава [и др.] // Кардиология. - 2008. - №11. - С. 19-28.

53. Кобалава, Ж. Д. Эхокардиографическая оценка фиброза миокарда у молодых мужчин с артериальной гипертонией и разными типами ремоделирования левого желудочка / Ж. Д. Кобалава [и др.] // Кардиология. - 2011. - №2. - С. 34-39.

54. Кобалава, Ж. Д. Исследование VALUE - ожидаемые ответы на актуальные вопросы / Ж. Д. Кобалава, А. С. Мильто // Кардиология. -2000,-№7. -С. 78-81.

55. Кобалава, Ж.Д. Болезни сердца / Ж. Д. Кобалава, В. С. Моисеев, С. В. Моисеев. - М.: МИА, 2008. - 528 с.

56. Кобалава, Ж.Д. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению / Ж. Д. Кобалава. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 864с.

57. Ковров, Г.В. Стресс и дезадаптация. Клинические рекомендации и алгоритмы для практикующих врачей / Г.В. Ковров, С.Ю. Палатов, М.А. Лебедев // Рус. мед. журн. Избранные лекции для семейных врачей. -2010.-Т. 18. №30.-С. 1859-1864.

58. Конради, А.О. Ремоделирование сердца и крупных сосудов при гипертонической болезни: автореф. дис. ... д-ра мед. наук : 14.00.06 / Конради Александра Олеговна. - М., 2003. - С. 330

59. Конради, А.О. Лечение артериальной гипертензии в особых группах больных. Гипертрофия левого желудочка / А.О. Конради // Артериальная гипертензия. - 2005. - №11 (2). - С. 34-37.

60. Копица, Н.П. Методы диагностики миокардиального фиброза у больных артериальной гипертензией / Н.П. Копица, Н.В. Белая, Н.В. Титаренко // Артериал. гипертенз. - 2008. - №2 (2). - С. 12-15.

61. Красносельский, М.Я. Взаимодействие нейрогуморальных и иммунных механизмов прогрессирования поражения миокарда / М.Я.

Красносельский, П.А. Воробьев, В.В. Цурко // Тер. архив - 2010. - №9. -С. 77-79.

62. Кудряшов, Е.А. Оценка клинической эффективности ингибитора АПФ лизиноприла у больных с артериальной гипертензией / Е. А. Кудряшов [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2004. - №5. - С. 78-80.

63. Ланг, Г.Ф. Гипертоническая болезнь / Г.Ф. Ланг. - М.: Медицина, 1950. -496 с.

64. Лаун, Б. Внезапная смерть / Б. Лаун, Р. Л. Верье. - М.: Медицина, 1982. -300 с.

65. Лушникова, Е.Л. Количественный ультраструктурный анализ кардиомиоцитов крыс при длительном пребывании в условиях высокогорья / Е.Л. Лушникова, Л.М. Непомнящих, Б.И. Мажбич // Бюл. экспер. биол. и мед. - 1994. - Т.117. №6. - С. 661-665.

66. Мазур, H.A. Влияние гипотензивной терапии на металлопротеиназную активность крови у больных артериальной гйпетонией / Н.А Мазур, Ф. М. Хежева // Кардиология. - 2009. - №2. - С. 27-31.

67. Маколкин, В.И. Микроциркуляция и поражение органов-мишеней при артериальной гипертонии / В.И. Маколкин // Кардиология. - 2006. - №2. -С. 83-85.

68. Мартынов, А.И. Ремоделирование и диастолическая функция левого желудочка сердца у больных с артериальной гипертензией (по материалам XVII - XXI конгрессов Европейского общества кардиологов) / А. И. Мартынов [и др.] // Кардиология. - 2001. - Т. 41. №7. - С. 67-69.

69. Медведев, И.Н. Роль ренин-ангиотензиновой системы в развитии артериальной гипертонии / И. Н. Медведев, Т. А. Кумова, О. В. Гамолина // Рос. кардиол. журн. - 2009. - №4 (78). - С. 82-84.

70. Меерсон, Ф.З. Адаптация, дезадаптация и недостаточность сердца / Ф. 3. Меерсон. - М.: Наука, 1978. - 344 с.

71. Минушкина, JI.О. Гипертрофия миокарда у больных гипертонической болезнью: роль генетического полиморфизма бета-адренореактивных структур / Л. О. Минушкина [и др.] // Кардиология. - 2010. - №1. - С. 915.

72. Моисеева, О.М. Влияние терапии эналаприлом на развитие тромботический и воспалительных изменений при гипертонической болезни / О. М. Моисеева [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2005. - №4. - С. 76-80.

73. Мясников, А.Л. Основы диагностики и частной патологии (пропедевтика) внутренних болезней / А.Л. Мясников. - М.: Медгиз, 1951. - 327 с.

74. Нечесова, Т.А. Ремоделирование левого желудочка: патогенез и методы оценки / Т.А. Нечесова, И.Ю. Коробко, Н.И. Кузнецова // Мед. новости. -2008. -№11. -С. 7-13.

75. Никитин, Н.П. Особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца при хронической сердечной недостаточности / Н.П. Никитин, А.Л. Аляви // Кардиология. - 1998. -№3. - С. 56-61.

76. Орлов, В.А. Влияние острой фармакологической пробы с прозерином на показатеи сердечной и центральной гемодинамики у больных миастенией / В. А. Орлов [и др.] // Тер. архив - 1989. - №11. - С. 115-117.

77. Осипова, И.В. Эндотелиальная функция и сосудистая реактивность при гипертонии на рабочем месте / И. В. Осипова [и др.] // Кардиоваск. тер. и профил. -2008,-№7. -С. 19-23.

78. Осипова, И.В. Особенности вариабельности сердечного ритма при стресс-индуцированной гипертонии / И. В. Осипова // Рос. кардиол. журн. -2009,-№2.-С. 18-22.

79. Остроумова, О.Д. Коррекция дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии: фокус на бета-блокаторы / О.Д. Остроумова, Р.Э. Дубинская, О.В. Жукова // Consilium medicum, прилож. 2. - 2006. - Т. 8. - С. 58-61.

80. Остроумова, О.Д. Артериальная гипертония и гипертрофия миокарда левого желудочка. Лозартан: «верный друг лучше новых двух» / О.Д. Остроумова, Е.Г. Шорикова, Н.Ю. Галеева // Рус. мед. журн. - 2011. -Т.19. №11.-С. 95-100.

81. Погосова, Г.В. Признание значимости психоэмоционального стресса в качестве сердечно-сосудистого фактора риска первого порядка / Г.В. Погосова // Кардиология. - 2007. - №2. - С. 65-72.

82. Подгребельный, А.Н. Атеросклероз и факторы роста (TGFbl и bFGF) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 / А.Н. Подгребельный [и др.] // Сах. диабет. - 2005.-№1,-С. 26-31.

83. Подзолков, В.И. Миокард. Нефрон. Взгляд через призму эволюции артериальной гипертензии / В.И. Подзолков, В.А. Булатов // Рус. мед. журн. -2008.-№16 (11).-С. 1517-1523.

84. Преображенский, Д.В. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть II. Прогностическое значение гипертрофии левого желудочка / Д. В. Преображенский [и др.] // Кардиология. - 2003. - №11. - С. 98-101.

85. Преображенский, Д.В. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть I. Критерии диагностики гипертрофии левого желудочка и ее распространенность / Д. В. Преображенский [и др.] // Кардиология. - 2003. - №10. - С. 99-104.

86. Преображенский, Д.В. Застойная хроническая сердечная недостаточность с нормальной систолической функцией левого желудочка / Д. В. Преображенский [и др.] // Кардиология. - 2001. - №1. - С. 85-91.

87. Преображенский, Д.В. Гипертрофия левого желудочка при гипертонической болезни. Часть III. Возможность обратного развития гипертрофии левого желудочка с помощью антигипертензивных препаратов / Д. В. Преображенский [и др.] // Кардиология. - 2004. - №4. -С. 89-94.

88. Ройтберг, Г.Е. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система / Г. Е. Ройтберг, А. В. Струтынский. - М.: «Издательство БИНОМ», 2007. - 856 с.

89. Рубанова, М.П. Ремоделирование сердца у больных артериальной гипертензией и экспериментальных животных при стрессе / М.П. Рубанова, В.Р. Вебер, C.B. Жмайлова. - Великий Новгород. - 2007. - С. 190.

90. Рубанова, М.П. Органическая и функциональная диастолическая дисфункция левого желудочка у больных артериальной гипертензией при разных вариантах вегетативного сопровождения стресса и типах ремоделирования сердца / М. П. Рубанова [и др.] // Рос. мед. журн. - №3. -2012.-С. 7-9.

91. Рубанова, М.П. Ремоделирование левого и правого желудочков сердца при трех различных моделях острого стресса в эксперименте / М. П. Рубанова [и др.] // Клин. мед. Вопр. клиники, диагност., профил. и леч. Межвузовский сборник стран СНГ. - Великий Новгород - Алматы. -2009.-Т. 17.-С. 55-58.

92. Рубанова, М.П. Структурные изменения миокарда правых и левых отделов сердца. Сравнительная характеристика при трех моделях стресса / М. П. Рубанова [и др.] // Вестн. аритмол. - 2010. - №503. - С. 168.

93. Рубанова, М.П. Адаптация к холодовому стрессу у больных артериальной гипертензией на фоне длительного применения небиволола и амлодипина / М. П. Рубанова [и др.] // Вестн. аритмол., приложение Б. - 2010. - С. 29.

94. Рубанова, М.П. Сравнительная оценка влияния гемодинамических и вегетативных показателей на диастолическую функцию левого и правого желудочков при холодовом стрессе у больных артериальной гипертензией женщин / М. П. Рубанова [и др.] // Кардиоваск. тер. и профил. - 2009. - №8 (6). - С. 307-308.

95. Рубанова, М.П. Влияние дофамина на структурные изменения миокарда при остром и хроническом стрессе / М. П. Рубанова [и др.] // Кардиоваск. тер. и профил., приложение 1. - 2008. - №7 (6). - С. 316.

96. Руда, М.М. Предшественники эндотелиальных клеток: роль в восстановлении функции эндотелия и перспективы терапевтического применения / М.М. Руда, Е.В. Парфенова, Ю.А. Карпов // Кардиология. -2008.-№1.-С. 66-73.

97. Савицкая, Е.Ю. Артериальная гипертензия, «рабочий стресс» и поражение органов-мишеней у железнодорожников, работающих в условиях повышенного профессионального риска / Е.Ю. Савицкая, H.A. Куделькина, С.К. Малютина // Бюл. СО РАМН. - 2010. - Т. 30. №6. - С. 41-44.

98. Сандомирский, М.Е. Психическая дезадаптация, нарушения вегетативной регуляции и психопатология. Личностно-типологические особенности и психическая адаптация / М.Е. Сандомирский. - Уфа.: Здравоохранение Башкортостана, 2001. - 88 с.

99. Свирида, О.Н. Патогенетический подход к терапии пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной систолической функцией левого желудочка / О.Н. Свирида, А.Г. Овчинников, Ф.Т. Агеев // Кардиол. вестн. - 2011. - Т. 4 (28). - С. 33-39.

100. Свищенко, Е.П. Гипертоническая болезнь. Вторичные гипертензии / Е.П. Свищенко, В.Н. Коваленко. - Киев : Лыбидь. - 2002. - 504 с.

101. Сиваков, В.П. Стандартные нагрузочные пробы - фокус на артериальную гипертензию / В.П. Сиваков // Вестн. ВГМУ. - 2010. - Том 9. №2. - С. 112.

102. Смакотина, С.А. Роль субклинического воспаления в формировании ранних признаков поражения сердца при гипертонической болезни / С. А. Смакотина [и др.] // Клин. мед. - 2011. - №4. - С. 23-26.

ЮЗ.Суслина, 3. А. Современный опыт применения антихолинэстеразных препартов в неврологии / З.А. Суслина, М.Н. Шаров, O.A. Степанченко // Леч. врач. - 2008. - №5. - С. 91-94.

104. Сыволап, В.Д. Кардиальное ремоделирование и диастолическая функция у больных ишемической болезнью сердца с артериальной гипертензией / В.Д. Сыволап, Д.А. Лашкул, Я.В. Земляной // Сучасш медичш технологи. - 2010. - №3. - С. 27-31.

105. Твердохлеб, И.В. Гетерогенность миокарда и её развитие в нормальном кардиомиогенезе / И.В. Твердохлеб. - Днепропетровск : Пороги. - 1996. -224 с.

106. Терещенко, С.Н. Диастолическая дисфункция левого желудочка и её роль в развитии хронической сердечной недостаточности / С.Н. Терещенко [и др.] // Сердечн. недостат. - 2000. - №2. - С. 27-32.

107. Терещенко, С.Н. Диастолическая сердечная недостаточность: разрешимы ли трудности диагностики и лечения? / С.Н. Терещенко, И.В. Жиров // Тер. архив - 2009. - № 11. - С. 73-76.

108. Тимофеева, Л.А. Влияние 12-месячной комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом на уровень артериального давления и гипертрофию левого желудочка у больных гипертонической болезнью / Л. А. Тимофеева [и др.] // Кардиология. - 2006. - №3. - С. 30-33.

109. Улыбина, О.В. Особенности временных показателей вариабельности сердечного ритма у больных гипертонической болезнью 1-Й стадии / О.В. Улыбина [и др.] // Рос. кардиол. журн. - 2008. - №2. - С. 14-18.

110. Фолков, Б. Эмоциональный стресс и его значение для развития сердечнососудистых заболеваний / Б. Фолков // Кардиология. - 2007. - №10. - С. 4-11.

111. Фомин, И.В. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации - данные ЭПОХА-ХСН / И. В. Фомин [и др.] // Сердечн. недостат. - 2006. - С. 1-2.

112. Хежева, Ф.М. Сывороточные маркеры фиброза у больных артериальной гипертонией / Ф.М. Хежева, Н.А. Мазур // Кардиология. - 2006. - № 3. -С. 64-67.

113. Целлариус, Ю.Г. Гистопатология очаговых метаболических повреждений миокарда / Ю.Г Целлариус, J1.A. Семенова. - Новосибирск : Наука. -1972.-212 с.

114. Шабалин, А.В. Роль психологического стресса в развитии эссенциальной артериальной гипертензии / А. В. Шабалин [и др.] // Бюл. СО РАМН. -2004,-№4 (114).-С. 6-11.

115. Шляховер, В.Е. Количественная характеристика структурной организации миокарда собаки / В.Е. Шляховер, Н.И. Яблучанский, В.И. Шевченко // Кровообращение. - 1983. - №2. - С. 3-6.

116. Шляхто, Е.В. Гипертоническая болезнь. Патогенез и прогрессирование с позиции нейрогенных механизмов / Е.В. Шляхто // Кардиоваск. тер. и профил. - 2003. - №2 (3). - С. 22-26.

117. Шляхто, Е.В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии / Е.В. Шляхто, О.М. Моисеева // Артериал. гипертенз. - 2002. - Т. 8. №2. - С. 45^49.

118. Шляхто, Е.В. Причины и последствия активации симпатической нервной системы при артериальной гипертензии / Е.В. Шляхто, А.О. Конради // Артериал. гипертенз. - 2003. - Т. 09. № 3. - С. 81-87.

119. Шляхто, Е.В. Ремоделирование сердца при гипертонической болезни / Е.В. Шляхто, А.О. Конради // Сердце. - 2003. - Т.1. №5. - С. 232-234.

120. Agabiti - Rosei, Е. Hypertensive left ventricular hypertrophy: pathophysiological and clinical issues / E. Agabiti - Rosei, M. L. Muiesan // Blood Press. - 2001. -№10. - P. 288-298.

121. Androulakis, E. Matrix Metalloproteinases in Essential Hypertension / Androulakis E. [et al.] // Current Topics in Medicinal Chemistry. - 2012. -№12(10).-P. 1149-1158.

122. Baandrup, U. Do endomyocardial biopsies represent the morphology of the rest of the myocardium / U Baandrup, R. A. Florio, E. Olsen // European Heart Journal. - 1982. - Vol. 3 (2). - P. 171-178.

123. Berk, B. C. ECM remodeling in hypertensive heard disease / B. C. Berk, K. Fujiwara, S. Lehoux // J. Clin. Invest. - 2007. - Vol. 117. - P. 568-575.

124. Biernacka, A. Aging and cardiac fibrosis / A. Biernacka, N. G. Frangogiannis // Aging and disease.-2011. - Vol. 2. - №2. P. 158-173.

125. Bronzwaer, J. G. Diastolic and systolic heart failure / J. Bronzwaer, , W. J. Paulis // Curr. Cardiol. Rep. - 2009. - №11. - p. 422-429.

126. Bucala R. Circulating fibrocytes define a new leukocyte subpopulation that mediates tissue repair / R. Bucala [et al.] // Mol. Med. - 1994. - №1. - P. 7181.

127. Challah M. Angiotensin I-converting enzyme. genotype influences arterial response to injury in normotensive rats / M. Challah [et al.] // Arterioscler. thromb vase. biol. - 1998. - №18. - P. 235-243.

128. Cowie M. R. Incedence and aetiology of heart failure. A population-based study / M. R. Cowie [et al.] // Eur. Heart J. - 1999. - №20. - P. 421^28.

129. Cuspidi C. Hypertensive myocardial fibrosis / C. Cuspidi, M. Ciulla, A. Zanchetti // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2006. - №21. P. 20-23.

130. Devereux R.B. Standartization of M- mode echocardiographic left ventricular anatomic measurement / R. B. Devereux [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1984. - Vol. 4.-P. 1222-1230.

131. Devereux R. B. Echographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings / R. B. Devereux [et al.] // Am. J. Cardiol. -1986.-№57.-P. 450-458.

132. Devereux R. B. LV mass as a measure of preclinical hypertensive disease / R. B. Devereux [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1992. - №5. - P. 175.

133. Devereux R. B., Reicheck N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man / R. B. Devereux, N. Reicheck // Circulation. - 1977. -Vol. 55.-P. 613-618.

134. Di Bello V. Incremental value of ultrasonic tissue characterization (backscatter) in the evaluation of left ventricular myocardial structure and mechanics in essential arterial hypertension / V. Di Bello [et al.] // Circulation.

- 2003.-№107.-P. 74-80.

135. Diez J. Diagnosis and treatment of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease / J. Diez // Circ. J., suppl. A. - 2008. - P. 8-12.

136. Diez J. Profibrotic effects of angiotensin II in the heart: a matter of mediators / J. Diez // Hypertension. - 2004. - №43. - P. 1164-1165.

137. Diez J., Frohlich E. D. A translational approach to hypertensive heart disease / J. Diez, E. D. Frohlich // Hypertension. - 2010. -№55 (1). - P. 1-8.

138. Diez J. Increased serum concentration of procollagen peptides in essential hypertension. Relation to cardiac alterations / J. Diez [et al.] // Circulation. -1995.-№91 (5).-P. 1450-1456.

139. Diez J. Toward the biochemical assessment of myocardial fibrosis in hypertensive patients / J. Diez [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1995. - №76 (13). -P. 14-17.

140. Diez J. Serum markers of collagen type I metabolism in spontaneously hypertensive rats: relation to myocardial fibrosis / J. Diez [et al.] // Circulation.

- 1996. - №93 (5). - P. 1026 -1032.

141. Dixon I. Cardiac myofibroblasts: cells out of balance. A new thematic series / Dixon I. // Fibrogenesis&Tissue Repair. - 2012. - 5:14.

142. Duprez D. A. Role of rennin-angiotensin aldosterone system in vascular remodeling and inflammation: a clinical review / D. A. Duprez // Hypertension.

- 2006.-№24.-P. 983-991.

143.Esler M. Sympathetic activity in experimental and human hypertension. In Mancia G edc. / M. Esler // Handbook of hypertension. - Elsevier. - 1997. -Vol. 17.-P. 628-673.

144. Folkow B. Man's two environments and disorders of civilization: Aspects on prevention / B. Folkow // Blood pressure. - 2000. - №9. - P. 182-191.

145. Folkow B. Stress, health and the social environment. James P. Henry's ethnologic approach to medicine, rellecled by recent research in animals and man / B. Folkow [et al.] // Act. Physiol. Scand. - 1997. - V. 640 №1. - P. 179.

146. Ford, C.M. Angiotensin II stimulates collagen synthesis in human vascular smooth muscle cells. Involvement of the ATI receptor, transforming growth factor-b, and tyrosine phosphorilation / C.M. Ford, S. Li, J.C. Pickering // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1999. -№19. - P. 1843-1851.

147. Frangogiannis, N.G. Syndecan-1 - a critical mediator in cardiac fibrosis / N.G. Frangogiannis // Hypertension. - 2010. - №55. - P. 233-235.

148. Ftohlich, E.D. Is arterial pressure the sole factor responsible for hypertensive cardiac hypertrophy? / E.D. Ftohlich, R.C. Tarazi // Am. J. Cardiol. - 1979. -№44.-P. 959-963.

149. Ghosh, A.K. Molecular basis of cardiac endothelial-to-mesenchymal transition (EndMT): differential expression of microRNAs during EndMT / A.K. Ghosh [et al.] // Cell Signal. - 2012. - №24 (5). - P. 1031-1036.

150. Guler, G. Myocardial fibrosis detected by cardiac madnetic resonance imaging in heart failure: impact on remodeling, diastolic function and BNP levels / G. Guler, T. Karaahmet, K. Tigen // Anadolu Kardoyol. Derg. - 2011. - №1. - P. 71-76.

151. Hajime, M. TGF-b-induced mesenchymal transition of MS-1 endothelial cells requires Smad-dependent cooperative activation of Rho signals and MRTF-A / M. Hajime [etal.]//J. Biochem. - 2012. -№151 (2).-P. 145-156.

152. Hanft, L.M. Cardiac function and modulation of sarcomeric function by length / L.M. Hanft, F.S. Korte, K.S. McDonald // Cardiovasc. Res. - 2008. - №77. -P. 627-636.

153. Helmes, M. Titin determines the Frank-Starling relation in early diastole / M. Helmes [et al.] // J. Gen. Physiol. - 2003. - №121. - P. 97-110.

154. Henry, J.P. Psychosocial stress and experimental hypertension. In: Laragh J.H., Brenner B.M., editors / J.P. Henry, J. Liu, W.P. Meehan // Hypertension. -1995.-№2.-P. 905-922.

155. Hess, O.M. Does verapamil improve left ventricular relaxation in patients with myocardial hypertrophy? / O.M. Hess, T. Muracami, H.P. Krayenbuel // Circulation. - 1986. -№74. - P. 530-543.

156. Hisashi, K. Diastolic dysfunction in hypertensive hearts: roles of perivascular inflammation and reactive myocardial fibrosis / K. Hisashi [et al.] // Hypertens. Res. - 2005. - Vol. 28. No. 6. - P. 483-490.

157. Huang, X.R. Smad3 mediates cardiac inflammation and fibrosis in angiotensin II-induces hypertensive cardiac remodeling / X.R. Huang [et al.] // Hypertension. - 2010. -№55. - P. 1165-1171.

158. Jacob, H.J. Genetic maping of a gene causing hypertension in the stroke-prone spontaneously hypertensive rat / H.J. Jacob [et al.] // Cell. - 1991. - №67. - P. 213-224.

159. Jia, L. Angiotensin II induces inflammation leading to cardiac remodeling / L. Jia [et al.] // Frontiers in Bioscience. - 2012. - №17. - P. 221-231.

160. Jugdutt, B.I. Remodeling of the myocardium and potential targets in the collagen degradation and synthesis pathways / B.I. Jugdutt // Curr. Drug Targets Cardiovasc. Haematol. Disord. - 2003. - Vol. 3. - P. 1-30.

161. Kannel, W.B. Left ventricular hypertrophy as a risk factor: the Framingham experience / W.B. Kannel // J. Hypertens., suppl. - 1991. - №9. - P. 3-9.

162. Kaplan, J.R. Social status, environment and atherosclerosis in cynomolgus monkeys / J.R. Kaplan [et al.] // Arteriosclerosis. - 1982. - P. 359-362.

163.Kassiri, Z. Myocardial extracellular matrix and its regulation by metalloproteinase and their inhibitors / Z. Kassiri, R. Khokha // Thromb. Haemost. - 2005. - Vol. 93. - P. 212-219.

164. Komuro, I. Molecular mechanism of mechanical stress - induced cardiac hypertrophy /1. Komuro // Jpn. Heart J. - 2000. - №41. - P. 117-129.

165. Koren, M. J. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension / M. J. Koren [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1991 .-№114.- P. 345-352.

166. Kruger, M. Protein kinase-A phosphorylates titin in human heart muscle and reduces myofibrillar passive tension / M. Kruger, W.A. Linke // J. Muscle Res. Cell Motil. - 2006. - №27. - P. 435-444.

167. Kruger, M., Linke W. A. Titin-based mechanical signaling in normal and failing myocardium / M. Kruger, W.A. Linke // J. Mol. Cell Cardiol. - 2009. -№46. - P. 490-498.

168. Kuster, G. M. Mineralcorticoid receptor inhibition ameliorates the transition to myocardial failure and decreases oxidative stress and inflammation in mice with chronic pressure overload / G. M. Kuster, E. Kotlyar, M.K. Rude // Circulation. - 2005. - №111. - P. 420-^27.

169. Kuwahara, F., Kai Hisashi, Tokuda K. Transforming growth factor-^ function blocking prevents myocardial fibrosis and diastolic dysfunction in pressure-overloaded rats / F. Kuwahara, Hisashi K., K. Tokuda // Circulation. - 2002. -Vol. 106(1).-P. 130-138.

170. Kwak, H.B. Exercise training reduces fibrosis and matrix metalloproteinase dysregulation in the aging rat heart / H.B. Kwak [et al.] // FASEB J. - 2011. -№25 (3).-P. 1106-1117.

171. Laviades, C. Transforming growth factor beta in hypertensive with cardiorenal damage / C. Laviades, N. Varo, J. Diez // Hypertension. - 2000. - №36. - P. 517-522.

172. Laviades, C. Abnormalities of the extracellular degradation of collagen type I in essential hypertension / C. Laviades // Circulation. - 1998. - №98. - P. 535540.

173. Lazarus, R. Stress, appraisal, and coping / R. Lazarus, S. Folkman. - New York : Springer Publ. Co, 1984. - 445 p.

174. Levi, D. Echocardiographycally detected LVH: Prevalence and risk factors. The Framingham Heart Study / D. Levi [et al.] // Ann. Inter Med. - 1988. -Vol. 108.-P. 7-13.

175. Levine, B. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure / B. Levine [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1990. - №323. -P. 236-241.

176. Levy, B.I. Microcirculation in hypertension: a new target for treatment? / B.I. Levy [et al.] // Circulation. - 2001. - №104. - P. 735-740.

177. Levy, B.I., Duriez M., Samuel J.L. Coronary microvasculature in hypertensive rats. Effect of treatment with a diuretic and an ACE inhibitor / B.I. Levy, M. Duriez, J.L. Samuel // Am. J. Hypertension. - 2001. - №14. - P. 7-13.

178. Levy, D. Echocardiographic criteria for the left ventricular hypertrophy: the Framingham Heart Study / D. Levy [et al.] // Am. J. Cardiol. - 1987. - №59. -P. 956-960.

179. Levy, D. Prognostic implications of echocardiographically determined left ventricular mass in the Framingham Heart Study / D. Levy [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1990.-№322.-P. 1561-1566.

180. Lijnen, P. Induction of cardiac fibrosis by aldosterone / P. Lijnen, V.V. Petrov // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2000. - №32. - P. 865-879.

181. Lindsay, M.M. TIMP-1: marker of left ventricular diastolic dysfunction and fibrosis in hypertension / M.M. Lindsay, P. Maxwell, F.G. Dinn // Hypertension. - 2002. - №40 (2). - P. 136-141.

182. Linke, W.A. Sense and stretchability: The role of titin and titin-associated proteins in myocardial stress-sensing and mechanical dysfunction / W.A. Linke // Cardiovasc. Res. - 2008. - №77. - P. 637-648.

183. Little, W.C. Clinical evaluation of ltft ventricular diastolic performance / W.C. Little, T.R. Downes // Prog, in Cardiovas. Diseases. - 1990. - №32. - P. 27390.

184. Lopez, В. Role of matrix metalloproteinases in hypertension - associated cardiac fibrosis / B. Lopez, A. Gonzalez, J. Diez // Curr. Opin Nephrol. Hypertens. - 2004. - №13. - P. 197-204.

185. Lorell, В. H. Left ventricular hypertrophy: pathogenesis, detection, and prognosis / B.H. Lorell, B.A. Carabello // Circulation. - 2000. - №102. - P. 470-479.

186. Ma, F. Macrophage-stimulated cardiac fibroblast production of IL-6 is essential for TGF (3/Smad activation and cardiac fibrosis induced by angiotensin II [Электронный ресурс] / F. Ma [et al.] // PLoS ONE. - 2012. -№7 (5) - Режим доступа: http://www.plosone.org/article/info%3Adoi%2F 10.1371 %2Fjournal.pone.0035 144.

187. Maceira, A. M. Ultrasonic backscatter and serum marker of cardiac fibrosis in hypertensives / A.M. Maceira [et al.] // Hypertension. - 2002. - № 39. - P. 923-928.

188. MacKenna, D. A. Microstructural model of perimysial collagen fibers for resting myocardial mechanics during ventricular filling / D.A. MacKenna, S.M. Vaplon, A.D. McCulloch // Am. J. Physiol. - 1997. - Vol. 273. - P. 15761586.

189. Maish, B. Ventricular remodeling / B. Maish // Cardiology, suppl. - 1996. -№87.-P. 2-10.

190. Makarenko, I. Passive Stiffness Changes Caused by Upregulation of Compliant Titin Isoforms in Human Dilated Cardiomyopathy Hearts / I. Makarenko [et al.] // Circul. Res. - 2004. - № 95. - P. 708-716.

191.Maltsev, V.A. Normal heart rhythm is initiated and regulated by an intracellular calcium clock within pacemaker cells / V. A. Maltsev, E. G. Lakatta // Heart Lung Circ. - 2007. - № 16. - P. 335-348.

192. Melendez, G.C. Regulation of myocardial fibrillar collagen by angiotensin II. A role of hypertensive heart disease? / G.C. Melendez [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2002. - №34. - P. 1585-1593.

193. Mulatero, P. Mineralocorticoid receptor blockade in the protection of target organ damage / P. Mulatero [et al.] // Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem. - 2006. - № 4. - P. 75-91.

194. Nathanson, M.H. Action of acetyl beta methyolcholin on ventricular hrythm induced by adrenalin / M.N. Nathanson //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. — 1935. — V.32.- P. 1297-1299.

195. Paul, M. The molecular basis of cardiovascular hypertrophy: the role of the rennin-angiotensin system / M. Paul, D. Ganten // J. Cardiovasc. Pharmacol., suppl. 5.- 1992,-№ 19.-P. 51-58.

196. Petrov, V. V. Stimulation of collagen production by transforming growth factor-beta 1 during the differentiation of cardiac fibroblasts to myofibroblasts / V. V. Petrov, R. H. Fagard, P. J. Lijnen // Hypertension. - 2002. - № 39. - P. 258-263.

197. Qiang, S. In Vitro Effects of Pirfenidone on Cardiac Fibroblasts: Proliferation, Myofibroblast Differentiation, Migration and Cytokine Secretion [Электронный ресурс] / S. Qiang [et al.] // PLoS ONE. - 2011. - №6 (11). -Режим доступа: http://www.plosone.Org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0028134.

198. Querejeta, R. Serum carboxy-terminal propeptide of procollagen type I is a marker of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease / R. Querejeta // Circulation. - 2000. -№101. - P. 1729-1735.

199. Rosenkranz, S. Alterations of beta-adrenergic signaling and cardiac hypertrophy in transgenic mice overexpressing TGF-beta(l) / S. Rosenkranz [et al.] // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2002. - №283. - P. 1253-1262.

200. Rossi, M. A. Connective tissue skeleton in the normal left ventricle and in hypertensive left ventricular hypertrophy and chronic chagasic myocarditis / M.A. Rossi // Med. Sci. Monit. - 2001. - Vol. 7. № 4. - P. 820-832.

201. Rossi, M. A. Pathologic fibrosis and connective tissue matrix in left ventricular hypertrophy due to cronic arterial hypertension in humans / M.A. Rossi // J. Hypertens. - 1998. - №16. - P. 1031-1041.

202. Sadoshima, J. The cellular and molecular response of cardiac myocytes to mechanical stress / J. Sadoshima, S. Izumo // Annu. Rev. Physiol. - 1997. - № 59.-P. 551-571.

203. Schirmer, H. Prevalence of left ventricular hypertrophy in general population. The Tomso Study / H. Schirmer, P. Lunde, K. Rasmussen // Eur. Heart. J. -1999.-№20.-P. 429-38.

204. Serne, E.H. Impaired skin capillary recruitment in essential hypertension in caused by both functional and structural capillary rarefaction / E.H. Serne [et al.] // Hypertension. - 2001. - № 38. - P. 238-242.

205. Shirani, J. Usefulness of the Electrocardiogram and Echocardiogram in predicting the amount of interstitial myocardial collagen in endomyocardial biopsy specimens of patients with chronic heart failure / J. Shirani, R. Pick, Y. Quo // Am. J. Cardiol. - 1992. - Vol. 69. - P. 1502.

206. Smith, V. E. Rapid ventricular filling in left ventricular hypertrophy; 2-patologic hypertrophy / V.E. Smith, P. Shulman, M.K. Karimeddini // IFCC. -1985,-№5,- P. 869-878.

207. Spinale, F. G. Matrix metalloproteinase inhibition during the development of congestive heart failure: effects on the left ventricular dimensions and functions / F.G. Spinale [et al.] // Circ. Res. - 1999. - Vol. 85. - P. 364-376.

208. Strauer, B. E. Significance of coronary circulation in hypertensive heart disease for development and prevention of heart failure / B.E. Strauer // Am. J. Cardiol. - 1990.-№65.-P. 34-41.

209. Struthers, A. D. Aldosterone blockade in cardiovascular disease / A. D. Struthers//Heart. - 2004. - №90. - P. 1229-1234.

210. Swynghedauw, B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling / B. Swynghedauw // Physiol. Rev. - 1999. - Vol. 79. - P. 215-262.

211. Tanaka, M. Quantitative analysis of myocardial fibrosis in normals, hypertensive hearts, and hypertrophic cardiomyopathy / M. Tanaka [et al.] // Br. Heart J. - 1986.-№55.-P. 575-581.

212. Van Heerebeek, L. Myocardiac structure and function differ in systolic and diastolic heart failure / L. Van Heerebeek [et al.] // Circulation. - 2006. -№113.-P. 1966-1973.

213. Weber, K. T. Cardiac interstitium in health and disease: the fibrillar collagen network / K.T. Weber // J. Am. Coll. Cardiol. - 1989. - Vol. 13. - P. 16371652.

214. Weber, K. T. Cardioreparation in hypertensive heart disease / K.T. Weber // Hypertension. - 2001. - № 38 (3, pt 2). - P. 588-591.

215. Weber, K. T. Extracellular matrix remodeling in heart failure: a role for de novo angiotensin II generation / K.T. Weber // Circulation. - 1997. - Vol. 96.

- P. 4065-4082.

216. Weber, K. T. Structural basis for pathologic left ventricular hypertrophy / K.T. Weber, C.G. Brilla // Clin. Cardiol., suppl. 2. - 1993. -№16. - P. 4-10.

217. Weber, K. T. Extracellular matrix and fibrosis in cardiac hypertrophy. In Sheridan DJ (ed) Left Ventricular Hypertrophy Edition 1. / K.T. Weber [et al.].

- London, UK: Churlchill Ltd, 1998. - P. 37-44.

218. White, H. D. Left ventricular end-systolic volume as the major determinant of survival after recovery from myocardial infarction / H.D. White [et al.] // Ibid.

- 1987,- Vol. 76.-P. 44-51.

219. Yamamoto K. Roles of renin-angiotensin and endotelin systems in development of diastolic heart failure in hypertensive hearts / K. Yamamoto [et al.] // Cardiovasc. Rec. - 2000. - № 47 (2). - P. 274-283.

220. Yasuhiro, Y. Roles of TGF-(3 Signals in Endothelial-Mesenchymal Transition during Cardiac Fibrosis / Y. Yasuhiro, W. Tetsuro // International Journal of Inflammation. - 2011. - Vol. 10. - P. 1-8.