Ремоделирование миокарда и состояние микробно-тканевого комплекса кишечника при хронической сердечной недостаточности (клинико-экспериментальное исследование) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Власов Андрей Александрович

• Власов Андрей Александрович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Власов Андрей Александрович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О РОЛИ МИКРОБНО-ТКАНЕВОГО КОМПЛЕКСА КИШЕЧНИКА В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1.1 Эпидемиология хронической сердечной недостаточности

1.2 Роль системного воспаления в патогенезе ремоделирования сердца и хронической сердечной недостаточности

1.3 Значение микробно-тканевого комплекса кишечника и эндотоксинемии в инициации системного воспаления при хронической сердечной недостаточности21

1.4 Значение микробно-тканевого комплекса кишечника в развитии структурного и электрического ремоделирования сердца у больных хронической сердечной

недостаточностью

1.5 Современные подходы к коррекции нарушений микробно-тканевого

комплекса кишечника при хронической сердечной недостаточности

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Дизайн клинического исследования

2.1.2 Инструментальные методы

2.1.3 Лабораторные методы

2.2 Дизайн экспериментального исследования

ГЛАВА 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА И МИКРОБНО-ТКАНЕВОГО КОМПЛЕКСА КИШЕЧНИКА У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

3.1 Показатели ремоделирования сердца у больных в зависимости от тяжести хронической сердечной недостаточности

3.2 Качественный и количественный состав микробиоценоза кишечника больных хронической сердечной недостаточностью

3.3 Корреляционные связи параметров ремоделирования сердца и микробиоценоза кишечника при хронической сердечной недостаточности

3.4 Хроническое системное воспаление и обмен полиненасыщенных жирных кислот в ремоделировании сердца у больных хронической сердечной недостаточностью, роль микробно-тканевого комплекса кишечника

3.5 Динамика клинических показателей больных хронической сердечной недостаточностью под действием лечения с применением фторхинолонов, рифаксимина и пребиотического комплекса

3.6 Динамика микробиоценоза кишечника больных хронической сердечной недостаточностью под действием лечения с применением фторхинолонов, рифаксимина и пребиотического комплекса

3.7 Динамика медиаторов хронического системного воспаления и полиненасыщенных жирных кислот под действием лечения с применением

фторхинолонов, рифаксимина и пребиотического комплекса

ГЛАВА 4. МОРФОФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ПАРАЛЛЕЛИ ИЗМЕНЕНИЙ В МИОКАРДЕ И МИКРОБНО-ТКАНЕВОМ КОМПЛЕКСЕ КИШЕЧНИКА КРЫС С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

4.1 Оценка изменений внутренних органов

4.2 Изучение кишечного микробиоценоза крыс на фоне моделирования сердечной недостаточности, в том числе при применении различных стратегий коррекции

микробно-тканевого комплекса кишечника

ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ А (к главе 2)

ПРИЛОЖЕНИЕ Б (к главе 3)

ПРИЛОЖЕНИЕ В (к главе 4)

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ремоделирование миокарда и состояние микробно-тканевого комплекса кишечника при хронической сердечной недостаточности (клинико-экспериментальное исследование)»

Актуальность темы исследования

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) как финальный этап сердечно-сосудистого континуума представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему. Распространенность ХСН в Российской Федерации (РФ) за последние 2 десятилетия выросла более чем в 2 раза с 4,9 % в 1998 г. до 10,2 % в 2014 г. Еще более впечатляющую динамику демонстрирует тяжелая ХСН III - IV функциональных классов (ФК), встречаемость которой за тот же период увеличилась с 1,2 до 4,1 % [109]. Несмотря на значительные успехи в лечении, смертность от ХСН остается высокой: около 6 % всех больных умирает в течение года, при этом после острой декомпенсации ХСН смертность достигает 25,1 % [97]. Увеличение продолжительности жизни населения, успехи в лечении сердечно-сосудистых заболеваний позволяют предположить дальнейший рост заболеваемости ХСН.

Нейрогуморальная модель патогенеза ХСН, получившая наибольшее признание в последнее время, не смогла до конца объяснить патогенез ремоделирования сердца - ведущего фактора ее прогрессирования [129]. Для понимания тонких механизмов развития ремоделирования сердца необходима не только оценка структурных и молекулярно-генетических процессов, лежащих в его основе, но и углубленное исследование путей их нейрогуморальной и ауто/паракринной регуляции [167, 169].

В настоящее время получены убедительные данные, свидетельствующие о влиянии на инициацию различных молекулярных и гистогенетических процессов, определяющих ремоделирование миокарда (гипертрофии, апоптоза, некроза мышечных и немышечных клеток, модуляции внеклеточного матрикса и др.), многих цитокинов (фактора некроза опухолей-альфа (ФНО-а), интерлейкинов (ИЛ) 1ß, 6, 2, 18) и других маркеров воспаления, увеличивающихся при ХСН независимо от ее этиологии [147, 223, 230, 232, 239].

Причины активации хронического системного воспаления (ХСВ) при ХСН

до конца не ясны. Согласно одной из гипотез, повышение уровня факторов ХСВ при ХСН в клинических и экспериментальных условиях обусловлено проникновением через кишечную стенку в кровь липополисахарида грамотрицательных бактерий (ЛПС) вследствие структурно-функциональных изменений микробно-тканевого комплекса кишечника (МТКК) [6, 9, 41, 137, 194, 214, 215, 216]. Значение других молекул микробного происхождения при ХСН освещается в единичных исследованиях [19, 146, 168]. Уточнение роли МТКК в инициации ХСВ, развитии ремоделирования сердца и прогрессировании ХСН, а также возможности влияния на качество жизни и прогноз больных путем медикаментозного воздействия на компоненты МТКК является актуальным и перспективным направлением исследований в современной кардиологии.

Степень разработанности темы исследования

Открытия последних десятилетий свидетельствуют о возможном участии микробиоты кишечника в патогенезе различных патологических состояний, в том числе сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с активацией ХСВ [27, 28, 29, 30]. Установлено, что выраженность эндотоксинемии и нарушений фекальной микробиоты при ХСН коррелирует с тяжестью симптомов [6, 9, 41, 67, 199]. Проведены единичные исследования, направленные на изучение взаимосвязи микробиоты и ремоделирования миокарда [73, 146].

Факты, полученные в ходе клинических и экспериментальных работ, свидетельствуют о структурных изменениях в стенке тонкой и толстой кишки при ХСН [6, 7, 9, 73]. При этом исследования проницаемости кишечника при ХСН, проведенные без учета возможного влияния тонкокишечного дисбиоза, показали неоднозначные результаты [214, 219].

В целом ряде работ доказана возможность воздействия на кишечную микробиоту при ХСН антибиотиками и пробиотиками [18, 39, 137, 138]. При этом подавляющее большинство эффектов пробиотиков на миокард показано только в экспериментальных условиях [71, 73, 117, 146, 150, 212]. Применение пробиотиков у больных ХСН приводило к улучшению микробного пейзажа, но

сопровождалось цитокинемией [18]. Единственное исследование, продемонстрировавшее положительное влияние длительного приема препарата с живыми 8асскаготусв8 ЪоЫаМи на больных ХСН, показало достоверное улучшение систолической функции левого желудочка (ЛЖ) [138].

Работы, посвященные изучению эффектов пребиотиков при ХСН, немногочисленны. Установлены значение дефицита пищевых волокон рациона больных ХСН [185], противовоспалительные свойства пребиотических доз лактулозы [52].

Современные представления о роли кишечной микробиоты для макроорганизма в норме и патологии не позволяют трактовать её узко только с позиций эндотоксинемии и влияния на ХСВ. На сегодняшний день практически ничего не известно о значении в регуляции обмена веществ и иммунитета при ХСН кишечных грамположительных бактерий, вирусов и грибов. Роль микробиоты в повреждении кишечной стенки при ХСН также неочевидна. Оптимальные стратегии воздействия на МТКК при ХСН требуют дальнейшего изучения. Новые методы экспрессной оценки микробиоценоза на метаболомном уровне по микробным маркерам в крови открывают возможности изучения тонких взаимоотношений МТКК и миокарда при ХСН. Особенный интерес представляет сопоставление экспериментальных и клинических данных о влиянии изменений МТКК на ремоделирование сердца и прогрессирование сердечной недостаточности, которое до сегодняшнего дня не проводилось.

Таким образом, исследование механизмов взаимообусловленности структурно-функциональных нарушений МТКК и миокарда с использованием новых методов представляется обоснованным и перспективным.

Цель исследования

Установить морфофункциональные взаимосвязи ремоделирования миокарда и микробно-тканевого комплекса кишечника, оценить их значение в патогенезе хронической сердечной недостаточности и возможности коррекции.

Задачи исследования

1. Исследовать качественный и количественный состав пристеночного микробиоценоза кишечника, концентрацию эндотоксина, С-реактивного белка, интерлейкина-6, интерлейкина-10, полиненасыщенных жирных кислот в крови больных хронической сердечной недостаточностью и их взаимосвязи.

2. Выявить взаимосвязь структурно-геометрических показателей ремоделирования сердца, параметров его систолической и диастолической функции, тяжести клинического состояния больных хронической сердечной недостаточностью с уровнем медиаторов хронического системного воспаления, полиненасыщенных жирных кислот, омега-3 индекса, эндотоксина и других молекул микробного происхождения в крови.

3. Оценить динамику показателей клинического состояния, структурно-функциональных параметров ремоделирования сердца, микробиоценоза кишечника, концентрации про- и противовоспалительных факторов, полиненасыщенных жирных кислот и омега-3 индекса в крови больных хронической сердечной недостаточностью на фоне лечения, в том числе с применением фторхинолонов, рифаксимина и пребиотического комплекса.

4. Изучить морфофункциональные изменения в миокарде и кишечнике, концентрацию эндотоксина в крови, качественный и количественный состав пристеночного кишечного микробиоценоза и его динамику под действием про-, пре- и антибиотиков у крыс с экспериментальной сердечной недостаточностью.

Научная новизна

Впервые с помощью метода масс-спектрометрии микробных маркеров (МСММ) в крови определен состав пристеночной микробиоты кишечника при сердечной недостаточности в клинических и экспериментальных условиях.

Установлены взаимосвязи пристеночной микробиоты, уровня эндотоксина с содержанием факторов ХСВ в крови и клинико-функциональными показателями больных ХСН.

Изучена динамика концентрации полиненасыщенных жирных кислот

(ПНЖК) и омега-3 индекса в крови больных ХСН в зависимости от тяжести состояния. Показана взаимосвязь омега-3 индекса с функциональным классом (ФК) ХСН, параметрами ремоделирования сердца, уровнем эндотоксинемии и показателями кишечного микробиоценоза.

Впервые исследовано влияние на жизненный прогноз больных ХСН численности представителей пристеночного микробиоценоза кишечника.

Впервые определена динамика показателей клинического состояния, структурно-функциональных параметров ремоделирования сердца, микробиоценоза кишечника, концентрации про- и противовоспалительных факторов, ПНЖК и омега-3 индекса в крови больных ХСН разной степени тяжести на фоне лечения, в том числе с применением фторхинолонов, рифаксимина и пребиотического комплекса.

Впервые проведена оценка влияния антибактериальных препаратов, пробиотиков, пребиотиков на состояние слизистой оболочки тонкой и толстой кишки, уровень эндотоксина и состав микробиоценоза кишечника в крови животных с экспериментальной сердечной недостаточностью (ЭСН).

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявление закономерностей изменений микробно-тканевого комплекса кишечника при ХСН, взаимосвязи пристеночной микробиоты кишечника, уровня эндотоксина с содержанием факторов ХСВ, клинико-функциональными показателями больных ХСН, а также параметрами ремоделирования сердца расширяет наши представления об иммуновоспалительном звене развития и прогрессирования ХСН.

Обнаруженная взаимосвязь содержания в крови ПНЖК и омега-3 индекса с показателями кишечного микробиоценоза, эндотоксинемией может рассматриваться в качестве одного из механизмов влияния микробиоты кишечника на структурное и электрическое ремоделирование миокарда.

Некоторые параметры микробиоценоза кишечника, ХСВ, тяжести состояния больных, ремоделирования сердца могут быть использованы в качестве

критериев прогнозирования исходов ХСН.

Возможность использования метода масс-спектрометрии микробных маркеров в крови для экспресс-оценки пристеночной микробиоты кишечника позволяет осуществлять дифференцированный подход к выбору стратегии коррекции микробно-тканевого комплекса кишечника у больных ХСН.

Оценка влияния антибактериальных препаратов, про- и пребиотиков на состояние слизистой оболочки тонкой и толстой кишки, уровень эндотоксина и состав микробиоценоза кишечника в клинических и экспериментальных условиях будет способствовать разработке новых подходов к лечению больных ХСН, основанных на коррекции микробно-тканевого комплекса кишечника.

Методология и методы исследования

В диссертации использованы общенаучные (синтез и анализ данных) и частнонаучные (клинический, лабораторный, инструментальный, экспериментальный, гистологический, статистический) методы. Характеристика групп и дизайн исследования детально представлены в главе «Материалы и методы».

Исследование одобрено независимым этическим комитетом при Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова 22 декабря 2015 г., протокол № 169.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных хронической сердечной недостаточностью выраженность структурно-функциональных изменений в сердце, тяжесть клинического состояния и прогноз для жизни связаны с активацией хронического системного воспаления, ассоциированного с изменением микробно-тканевого комплекса кишечника.

2. Нарастание тяжести хронической сердечной недостаточности и ремоделирования камер сердца сопряжено со снижением омега-3 индекса, коррелирующего с уровнем эндотоксина, численностью Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. и Propionibacterium spp.

3. Коррекция микробно-тканевого комплекса кишечника рифаксимином

при хронической сердечной недостаточности способствует стойкому уменьшению в крови больных концентрации факторов хронического системного воспаления и симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. Применение пребиотического комплекса у больных с хронической сердечной недостаточностью не вызывает нарастания активности хронического системного воспаления, приводит к улучшению функционального статуса и длительному снижению выраженности гастроэнтерологических симптомов.

4. При экспериментальной сердечной недостаточности наряду со структурной реорганизацией миокарда происходят значительные морфофункциональные изменения в тонкой и толстой кишке, сопровождающиеся эндотоксинемией, угнетением комменсальной и пролиферацией условно-патогенной флоры, грибов и вирусов пристеночного слоя кишечника. Про-, пре- и антибиотики оказывают избирательное влияние на содержание молекул микробного происхождения в крови животных с экспериментальной сердечной недостаточностью.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Достоверность данных, полученных в ходе выполнения работы, базируется на достаточном объеме и сопоставимости выборок обследованных, высокой информативности использованных методик. Математические методы обработки данных соответствовали поставленным задачам.

Дизайн исследования определялся, исходя из намеченных целей и задач. Выводы и рекомендации формулировались на основании полученных результатов. Основные положения работы доложены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов «Инновации и прогресс в кардиологии» 24 - 26 сентября 2014 г., г. Казань; Всероссийской научно-практической конференции «Новые методы экспресс-диагностики микроорганизмов в медицине, фармации, ветеринарии и экологии» 15 - 16 октября 2015 г., г. Санкт-Петербург; Всероссийской научно-практической конференции «Лабораторная диагностика в решении проблем современной клинической медицины»,

посвященной 125-летию кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики и 95-летию академика А.Н. Климова 9 - 10 декабря 2015 г., г. Санкт-Петербург; Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология 2016: вызовы и пути решения» 20 - 23 сентября 2016 г., г. Екатеринбург; заседании Гастроэнтерологической секции Санкт-Петербургского общества терапевтов имени С.П. Боткина 11 октября 2016 г., г. Санкт-Петербург; Конгрессе «Сердечная недостаточность' 2016» 9 - 10 декабря 2016 г., г. Москва; 21-й Северо-Западной научно-практической конференции «Санкт-Петербург -Фармакотерапия - 2017» 14 марта 2017 г., г. Санкт-Петербург; Всероссийской научно-практической конференции «Инновации в медицинской, фармацевтической, ветеринарной и экологической микробиологии. К 135-летию со дня рождения академика В.М. Аристовского» 30 - 31 марта 2017 г., г. Санкт-Петербург; 19-м Международном медицинском Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2017» 15 - 17 мая 2017 г., г. Санкт-Петербург; XXX Международном конгрессе Европейской группы по изучению Helicobacter и микробиоты «Helicobacter & Microbiota in Inflammation & Cancer» 7 - 9 сентября 2017 г., г. Бордо, Франция; Всероссийской конференции с международным участием «Микробиота человека и животных» 2 - 3 октября 2017 г., г. Санкт-Петербург; XII международном научном конгрессе «Рациональная фармакотерапия» 5 - 7 октября 2017, г. Санкт-Петербург; Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология 2017: профессиональное образование, наука и инновации» 24 - 27 октября 2017 г., г. Санкт-Петербург; XII Национальном конгрессе терапевтов 22 - 24 ноября 2017 г., г. Москва; Конгрессе «Сердечная недостаточность'2017» 08 - 09 декабря 2017 г., г. Москва. Основные результаты работы доложены на совместном заседании 2-ой кафедры (терапии усовершенствования врачей), кафедры военно-полевой терапии и кафедры факультетской терапии Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова 11 апреля 2018 года, протокол № 2/32.

Публикации

По материалам диссертационного исследования опубликовано 20 печатных работ, из них 3 статьи в научных изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов диссертаций на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Внедрение результатов работы

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс и практику научно-исследовательской работы 2-ой кафедры (терапии усовершенствования врачей), кафедры военной токсикологии и медицинской защиты, научно-исследовательского отдела (обитаемости) научно-исследовательского центра Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова; кафедры внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России и в клиническую практику кардиологического отделения СПб ГБУЗ «Городская больница Святого Великомученика Георгия». Материалы по результатам работы включены в учебные пособия: «Хроническая сердечная недостаточность: современная диагностика, лечение, профилактика, военно-врачебная экспертиза» для кардиологов, терапевтов, врачей первичного звена (2017) и «Гастроэнтерология» для практикующих врачей (2017).

Личное участие автора

Автор участвовал в разработке дизайна исследования, отборе пациентов, их курации на госпитальном этапе и после выписки. Самостоятельно осуществлял клиническое обследование больных, участвовал в выполнении инструментальных и функциональных исследований, интерпретировал их результаты. Проводил все этапы эксперимента, забор и подготовку материала для лабораторных и морфологических исследований, выполнял микроскопию гистологических препаратов, их фотографирование и морфометрию. Полученные данные

диссертант вносил в электронные таблицы с последующей их статистической обработкой и анализом. Автор обобщил основные результаты в научных публикациях и лично подготовил текст диссертации.

Структура и объем работы

Диссертация написана на русском языке и изложена на 145 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, глав, посвященных материалам и методам, результатам исследования, их обсуждению, а также заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Ко второй, третьей и четвертой главам имеются приложения на 41 странице.

Работа иллюстрирована 29 таблицами и 38 рисунками. Список литературы включает 245 источников, из них 116 отечественных и 129 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О РОЛИ МИКРОБНО-ТКАНЕВОГО КОМПЛЕКСА КИШЕЧНИКА В ПАТОГЕНЕЗЕ РЕМОДЕЛИРОВАНИЯ СЕРДЦА ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТИ

1.1 Эпидемиология хронической сердечной недостаточности ХСН как финальный этап сердечно-сосудистого континуума представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему. Распространенность ХСН в Российской Федерации (РФ) за последние 2 десятилетия выросла более чем в 2 раза с 4,9 % в 1998 г. до 10,2 % в 2014 г. Еще более впечатляющую динамику продемонстрировала встречаемость тяжелой ХСН III - IV ФК, которая за тот же период увеличилась с 1,2 до 4,1 % [109]. Несмотря на значительные успехи в лечении кардиальной патологии, смертность от ХСН остается высокой. Около 6 % всех больных ХСН умирает в течение года, при этом после острой декомпенсации смертность достигает 25,1 % [97]. Показано, что в России на лечение больных ХСН тратится 521,281 млрд. рублей ежегодно, причем % этой суммы составляют расходы на терапию декомпенсаций [25].

Анализируя результаты Фремингемского исследования за период 1985 -2014 гг., можно предположить дальнейшее увеличение количества больных ХСН в РФ [231]. Это будут пациенты старшего возраста, коморбидные, с преобладанием больных ХСН с сохраненной и промежуточной фракцией выброса (ФВ) ЛЖ. В этой связи необходимо внедрение в клиническую практику принципов оптимальной терапии ХСН, разработка новых способов ее профилактики и лечения.

Нейрогуморальная модель патогенеза ХСН, получившая наибольшее признание в последнее время, не смогла до конца объяснить патогенез ремоделирования сердца - ведущего фактора ее прогрессирования [129]. В последние годы стало очевидно, что для понимания тонких механизмов развития ремоделирования сердца необходима не только оценка структурных и молекулярно-генетических процессов, лежащих в его основе, но и углубленное

исследование путей их нейрогуморальной, ауто- и паракринной регуляции [169].

1.2 Роль системного воспаления в патогенезе ремоделирования сердца и хронической сердечной недостаточности

Полученные в настоящее время доказательства участия воспалительных факторов в развитии ремоделирования сердца и ХСН [41, 55, 63, 111] позволили сформулировать иммуновоспалительную («цитокиновую») модель патогенеза ХСН [20]. Показана прогностическая ценность многих цитокинов [54]. Возможные механизмы реализации гемодинамических и клинических эффектов цитокинов при ХСН могут складываться из отрицательного инотропного действия, нарушения эндотелий-зависимой дилатации артериол, а также влияния на основные клеточные и молекулярно-генетические процессы, определяющие ремоделирование миокарда: гипертрофию, пролиферацию, некроз, апоптоз мышечных и немышечных клеток сердца [99, 103, 104, 236].

Причины цитокинемии при ХСН на сегодняшний день не совсем ясны. Цитокины могут синтезироваться многими клетками в ответ на стимуляцию антигенами и нейрогуморальными факторами [242]. Выделение цитокинов приводит к целому каскаду местных и системных реакций, привлечению в очаг воспаления клеточных элементов, появлению кислородных радикалов, дегрануляции лейкоцитов с выходом в ткани протеолитических ферментов и эластазы, активной продукции простагландинов и факторов активации тромбоцитов [31, 181]. Необходимо подчеркнуть, что выработка противовоспалительных факторов происходит практически одновременно с провоспалительными, и от их динамического равновесия зависит исход воспалительной реакции [101].

Одним из наиболее изученных эффекторов системного воспалительного ответа при ХСН является С-реактивный белок (СРБ) [32]. В настоящее время СРБ рассматривается не только как маркер ХСВ, но и в качестве прогностического фактора сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [54]. Концентрация вчСРБ (СРБ, определенный высокочувствительным методом) выше 2 мг/л ассоциирована с

прогрессированием кардиальной патологии [4]. Уровень СРБ более 10 мг/л всегда требует диагностического поиска воспалительной причины, в том числе у больных ХСН [70]. Показана роль вчСРБ в дифференциальной диагностике воспалительной и невоспалительной КМП при ХСН [105]. Имеются данные о независимом влиянии концентрации СРБ на прогноз больных с острой декомпенсацией ХСН: В.А. Костенко и др. (2014) показали значительное увеличение смертности больных после острой декомпенсации ХСН при уровне СРБ выше 20 мг/л [54].

Доказано влияние ФНО-а на индукцию апоптоза кардиомиоцитов (КМЦ) -одного из ключевых механизмов ремоделирования сердца при ХСН [243]. ФНО-а, связываясь с экспрессирующимися на поверхности клеток миокарда так называемыми «рецепторами смерти», запускает сложные внутриклеточные процессы, способствующие активации ряда цитоплазматических цистеиновых протеаз - каспаз, обеспечивающих расщепление жизненно важных для клетки веществ, таких как ламин, актин, поли-АДФ-рибозилполимераза, ДНК-зависимые протеинкиназы и др., и вызывающих апоптотические морфологические изменения в ядрах клеток и деградацию хромосомной ДНК [157]. Было показано также, что ФНО-а посредством НАДФН-оксидазы активирует ядерный фактор «каппа-би» (^-^Ш), усиливающий экспрессию ряда генов, отвечающих за воспаление, пролиферацию, апоптоз КМЦ. При этом ФНО-а оказывает стимулирующее влияние на ИЛ-1Р и васкулярные молекулы клеточной адгезии (VCAM1) [148, 153, 169]. Кроме того, в ряде исследований было установлено, что под действием ФНО-а может происходить гипертрофия КМЦ, носящая необратимый характер, и постепенное разрушение внеклеточного коллагенового матрикса миокарда с последующей дилатацией желудочков [128, 132, 176], хотя описаны и антиапоптотические эффекты ФНО-а, реализуемые через рецепторы ФНО-а 2 типа [156]. Предполагают, что влияние ФНО-а и других цитокинов на ремоделирование интерстиция миокарда может быть связано с активацией металлопротеиназ, индуцирующих разрушение фибриллярного коллагенового матрикса, и индукцией экспрессии рецепторов ангиотензина (АТ) II типа I на

сердечных фибробластах [123, 155].

В прогрессировании фиброза миокарда и ХСН большое значение придается также ИЛ-1Р [230], способствующему повышению экспрессии матричных металлопротеиназ и развитию постинфарктной сердечной недостаточности (СН) [147]. Установлено, что ИЛ-1Р может нарушать функцию сердечной мышцы путем подавления ее сократительной способности, вызывая прогрессирование гипертрофии миокарда и апоптоз КМЦ [220].

На регуляцию процессов структурной реорганизации миокарда при ХСН оказывает важное влияние один из ключевых цитокинов системного действия -ИЛ-6, который стимулирует воспалительные, иммунные, метаболические процессы и пролиферацию клеток в тканях [171]. ИЛ-6 модулирует иммунную защиту путем активации и дифференцировки Т-клеток, влияния на созревание В-клеток, усиления гемопоэза, синтеза СРБ, фибриногена и амилоида [55, 89]. Описано угнетающее действие ИЛ-6 на синтез ФНО-а [115]. Эффекты ИЛ-6 обусловлены его взаимодействием с одноименным рецептором на поверхности клетки с последующей активацией ряда внутриклеточных мессенджеров, что приводит, в конечном счете, к запуску МАРК-каскада (МАРК -митогенактивируемая протеинкиназа), лежащего в основе пролиферации и клеточной дифференцировки [37, 171]. Эти эффекты ИЛ-6 являются основой развития МАРК-ассоциированного ремоделирования сердца [64]. Было установлено, что у мышей с гиперэкспрессией ИЛ-6 рецепторов отмечается гипертрофия миокарда, апоптоз КМЦ с формированием систолической СН [239]. В настоящее время доказано повышение в сыворотке крови больных с ХСН концентрации ИЛ-6, коррелирующее с ФК и являющееся предиктором неблагоприятного прогноза [61, 145, 204]. Кроме того, показано независимое влияние уровня ИЛ-6 у больных ишемической болезнью сердца (ИБС) стабильного течения на риск госпитализаций по поводу ХСН [165]. Следует отметить, что концентрация СРБ в этом исследовании не продемонстрировала подобного влияния, а абсолютные уровни ИЛ-6 и СРБ в плазме крови не выходили за пределы допустимых значений [159]. Целый ряд исследований

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Власов Андрей Александрович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аниховская, И.А. Динамика концентрации эндотоксина в сыворотке крови у больных с острым неосложнённым Q-инфарктом миокарда / И.А. Аниховская, А.А. Кубатиев, И.М. Салахов [и др.] // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2015. - Т. 59, № 3. - С. 55-61.

2. Аниховская, И.А. Кишечный эндотоксин и стресс в адаптации и старении / И.А. Аниховская, И.М. Салахов, М.Ю. Яковлев // Вестник РАЕН. - 2016. - № 1. - С. 19-24.

3. Ардатская, М.Д. Дисбиоз (дисбактериоз) кишечника: современное состояние проблемы; комплексная диагностика и лечебная коррекция / М.Д. Ардатская, С.В. Бельмер, В.П. Добрица [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - Т. 117, №5. - С. 13-50.

4. Аронов, Д.М. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации V пересмотр. / Д.М. Аронов, Г.Г. Арабидзе, Н.М. Ахмеджанов [и др.] // Российский кардиологический журнал - 2012. - № 4, № S1(96). - С. 2-32.

5. Арутюнов, Г.П. Качественные и количественные показатели микрофлоры толстого кишечника при различных функциональных классах хронической сердечной недостаточности / Г.П. Арутюнов, Л.И. Кафарская, Н.А. Былова [и др.] // Журнал сердечная недостаточность - 2005. - №5. - С. 176-180.

6. Арутюнов, Г.П. Микрофлора кишечника у больных хронической сердечной недостаточностью как возможный фактор возникновения и генерализации системного воспаления / Г.П. Арутюнов, Л.И. Кафарская, В.К. Власенко // Журнал сердечная недостаточность - 2003. - Т. 4., № 5. - С. 256-260.

7. Арутюнов, Г.П. Морфофункциональные изменения тонкой кишки у больных с хронической сердечной недостаточностью / Г.П. Арутюнов, О.И. Костюкевич, Р.А. Серов [и др.] // Терапевтический архив. - 2004. - Т. 76., № 2. -С. 40-44.

8. Арутюнов, Г.П. Хроническая сердечная недостаточность: применение

различных схем диуретической терапии с целью коррекции морфо-функциональных изменений толстой кишки / Г.П. Арутюнов, Л.И. Кафарская, Н.А. Былова [и др.] // Клиническая фармакология и терапия. - 2006. - Т. 15. - № 5. - С. 33-36.

9. Арутюнов, Г.П. Хроническая сердечная недостаточность: структурные и микробиологические изменения в толстой кишке / Г.П. Арутюнов, Л.И. Кафарская, Н.А. Савелов [и др.] // Терапевтический архив. - 2007. - Т. 79., № 2. - С. 31-37.

10. Баздырев, Е.Д. Взаимосвязь курения с показателями системного воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца / Е.Д. Баздырев, О.М. Поликутина, Н.А. Каличенко [и др.] // Клиническая медицина. - 2017. - Т. 95., № 3. - С. 264-271.

11. Балабанцева, А.П. Эффективность рифакмисина в профилактике НПВП-энтеропатий / А.П. Балабанцева // Крымский терапевтический журнал - 2018. -№ 1. - С. 40-44.

12. Барсуков, А.В. Иммунное воспаление при гипертонической болезни, осложненной хронической сердечной недостаточностьюс сохраненной фракцией выброса левого желудочка: в фокусе половые особенности отдельных звеньев патогенеза / А.В. Барсуков, А.Ю. Сеидова, К.А. Щербакова [и др.] // Клиническая патофизиология - 2017. - Т. 23., № 2. - С. 60-70.

13. Беленков, Ю.Н. Влияние терапии Р-блокаторами на клинико-гемодинамические показатели, маркеры воспаления и уровень фактора Виллебранда у больных с хронической сердечной недостаточностью / Ю.Н. Беленков, Е.В. Привалова, Ю.А. Данилогорская [и др.] // Кардиология и сердечнососудистая хирургия. - 2009. - Т. 2, №6. - С. 58-64.

14. Белобородова, Н.В. Интеграция метаболизма человека и его микробиома при критических состояниях / Н.В. Белобородова // Общая реаниматология. -2012. - Т. VIII., № 4. - С. 42-54.

15. Березикова, Е.Н. Цитокиновый профиль при хронической сердечной недостаточности / Е.Н. Березикова, М.Г. Пустоветова, С.Н. Шилов [и др.] //

Патол. кровообращ. и кардиохирургия. - 2012. - № 3. - С. 57-60.

16. Бубешко, Д.А. Анализ уровня интерлейкина-6 и полиморфизма g-174c гена интерлейкина-6 у пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий / Д.А. Бубешко, В.А. Снежицкий, Т.Л. Степуро // Медицинский журнал - 2017. - № 2. -С. 64-68.

17. Бубнова, М.Г. Обеспечение физической активности у граждан, имеющих ограничения в состоянии здоровья: методические рекомендации / М.Г. Бубнова, Д.М. Аронов, С.А. Бойцов. - М.: ГНИЦПМ, 2015. - 95 с.

18. Былова, Н.А. Особенности течения ХСН в зависимости от изменения микробиоценоза и структуры стенки толстой кишки: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.06 / Былова Надежда Александровна. - М., 2007. - 170 с.

19. Былова, Н.А. Роль С1. difwUe в развитии системного воспаления у часто госпитализирующихся пациентов с ХСН / Н.А. Былова, Л.И. Кафарская, З.А. Черная // Журнал сердечная недостаточность - 2011. - Т. 12, № 1. - С. 31-35.

20. Васюк, Ю.А. "Цитокиновая" модель патогенеза хронической сердечной недостаточности и возможности нового терапевтического подхода в лечении декомпенсированных больных / Ю.А. Васюк, О.П. Дударенко, Е.Н. Ющук [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2006. - Т. 2, № 4. - С. 63-70.

21. Вербицкая, В.С. Дисфункция слизистой оболочки тонкой кишки в посттравматическом периоде ушиба сердца / В.С. Вербицкая, О.В. Корпачева, Т.П. Храмых // Политравма. - 2011. - №3. - С. 84-88.

22. Гавва, Е.М. Взаимосвязь омега-3-индекса эритроцитов с предикторами внезапной сердечной смерти у пациентов с ишемической болезнью сердца и желудочковыми аритмиями / Е.М. Гавва, Д.А. Царегородцев, И.С. Мамедов, В.А. Сулимов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2012. - Т. 11, №4. - С. 16-22.

23. Галеев, Ю.М. Методы ядерной медицины в излучении патогенеза бактериальной транслокации абдоминального происхождения: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.13 / Галеев Юрий Маратович. - Томск, 2011. - 51 с.

24. Голубева, Т.И. Показатели уровня эндотоксина у пациентов с

метаболическим синдромом / Т.И. Голубева, И.В. Медведева, И.А. Трошина // Медицинская наука и образование Урала. - 2017. - Т. 18, № 2 (90). - С. 25-28.

25. Горохова, С.Г. О бремени сердечной недостаточности в России / С.Г. Горохова, В.В. Ряженов, В.Ф. Пфаф // Лечебное дело. - 2014. - № 3 - С. 42-50.

26. ГОСТ 33044-2014 Принципы лабораторной практики ОЬР. - М.: Стандартинформ, 2015. - 16 с.

27. Гриневич, В.Б. Вклад кишечной микробиоты в патогенез инсулинорезистентности (обзор литературы) / В.Б. Гриневич, О.Н. Ткачева, Л.В. Егшатян [и др.] // Профилактическая медицина. - 2015. - Т. 18, № 1. - С. 54-58.

28. Гриневич, В.Б. Метаболический синдром у больных с заболеваниями органов пищеварения; значение для теории и практики / В.Б. Гриневич, В.П. Ласый, Ю.П. Успенский [и др.] Российский кардиологический журнал - 2003. - № 1 (39). - С. 74-80.

29. Гриневич, В.Б. Новые подходы к лечению хронического системного воспаления и синдрома инсулинорезистентности у больных неалкогольной жировой болезнью печени / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, Ю.А. Кравчук [и др.] // РМЖ. - 2011. - Т. 19, № 5. - С. 293-298.

30. Гриневич, В.Б. Хронический панкреатит: микробно-тканевой комплекс кишечника и системная воспалительная реакция / В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, Н.Л. Денисов, О.И. Ефимов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. -2011. - № 7. - С. 13-17.

31. Гусев, Е.Ю. Системное воспаление: теоретические и методологические подходы к описанию модели общепатологического процесса. Часть 4. Динамика процесса / Е.Ю. Гусев, В.А. Черешнев // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2014. - № 4. - С. 4-16.

32. Гусев, Е.Ю. С-реактивный белок: патогенетическое и диагностическое значение / Е.Ю. Гусев // Уральский медицинский журнал - 2014. - № 01 (115). -С. 113-121.

33. Дедкова, А.А. Значение процессов воспаления в патогенезе фибрилляции предсердий у пациентов с ишемической болезнью сердца / А.А.

Дедкова, И.В. Кологривова, Т.Е. Суслова [и др.] // Сибирский медицинский журнал - 2015. - Т. 30, № 1. - С. 40-43.

34. Деев, Р.В. Клеточное обновление в кишечном эпителии в условиях реактивных изменений слизистой оболочки / Р.В. Деев, Т.А. Ахмедов, В.К. Комяков // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. - 2009. - Т. 4, № 1. - С. 69-73.

35. Директива 2010/63/Еи Европейского парламента и Совета европейского союза по охране животных, используемых в научных целях НП объединение специалистов по работе с лабораторными животными / Rus-LАSА «НП объединение специалистов по работе с лабораторными животными», рабочая группа по переводам и изданию тематической литературы - СПб.: Rus-LАSА, 2012. - 48 с.

36. Дронова, Т.А. Изменения микрофлоры кишечника и уровня провоспалительных цитокинов при хронической сердечной недостаточности на фоне артериальной гипертонии / Т.А. Дронова, П.В. Калуцкий, Д.В. Поляков // Журнал сердечная недостаточность - 2008. - Т. 9, № 6. - С. 276-281.

37. Друцкая, М.С. Интерлейкин 6 - от молекулярных механизмов передачи сигнала к физиологическим функциям и терапевтическим мишеням / М.С. Друцкая, М.А. Носенко, К.С.Н. Атретханы [и др.] // Молекулярная биология. -2015. - Т. 49, № 6. - С. 937-943.

38. Дьяченко, И.А. Влияние ампициллина на микробиоту кишечника у крыс / И.А. Дьяченко, Г.А. Осипов, А.Е. Архипова [и др.] // Сборник научных трудов. Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Выпуск 62. - Пятигорск. - 2007. - С. 471-472.

39. Евдокимова, А.Г.Оптимизация лечения больных хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза в сочетании с алкогольной болезнью печени / А.Г. Евдокимова, А.Э. Радзевич, А.В. Томова [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2011. - Т. 56, № 5-6. - С. 64-68.

40. Егорова, Е.Н. Динамика факторов системного воспаления и аминотерминального мозгового натрийуретического пропептида при лечении

хронической сердечной недостаточности / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур [и др.] // Терапевтический архив. - 2011. - № 1. - С. 56-59.

41. Егорова, Е.Н. Микробиоценоз и активность воспалительного процесса толстой кишки у больных хронической сердечной недостаточностью / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур [и др.] // Клиническая медицина. - 2012. - Т. 90, № 7. - С. 46-48.

42. Егорова, Е.Н. Системное воспаление в патогенезе хронической сердечной недостаточности / Е.Н. Егорова, М.Н. Калинкин, Е.С. Мазур // Тверской медицинский журнал - 2013. - № 1 - С. 2-9.

43. Закирова, А.Н. Влияние Р-адреноблокаторов на ремоделирование миокарда, иммуновоспалительные реакции и дисфункцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца с хронической сердечной недостаточностью / А.Н. Закирова, Н.Э. Закирова, И.М. Карамова [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2007. - Т. 3, № 4. - С. 19-24.

44. Замолодчикова, Т.С. Локальная ренин-ангиотензиновая система тонкой кишки / Т.С. Замолодчикова, Б.Б. Шойбонов, С.М. Толпыго // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2015. - № 12 (124). - С. 97-104.

45. Золотова, Н.А. Барьерная роль муцинов толстой кишки в норме и при язвенном колите / Н.А. Золотова, О.В. Макарова // Клиническая и экспериментальная морфология. - 2016 - Т. 19, № 3. - С. 69-74.

46. Зубов, Н.Н. Методы статистического анализа данных в медицине и фармации: учебно пособие / Н.Н. Зубов, В.И. Кувакин / под общ. ред. доцента Зубова Н.Н. - СПб.: Изд-во ВМедА им. С.М. Кирова, 2017. - 216 с.

47. Ивашкин, В.Т. Возможности применения опросника «7х7» (7 симптомов за 7 дней) для оценки динамики симптомов функциональной диспепсии и синдрома раздраженного кишечника / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, Е.А. Полуэктова [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2016. - Т. 26, № 3. - С. 24-33.

48. Иммуногистохимические методы: Руководство / Её. Ьу О.Ь. Кишаг, Ь. ЯиёЬеск / Пер. с англ. под ред. Г.А. Франка и П.Г. Малькова. - М.: БАКО. - 2011.

- 224 с.

49. Калинкин, М.Н. Клинико-морфологические особенности воспалительно-атрофических изменений гастродуоденальной зоны у больных пожилого возраста с застойной сердечной недостаточностью, сопутствующей ишемической болезни сердца, и роль нарушений микроциркуляции, гемостаза и желудочной секреции в их развитии / М.Н. Калинкин, В.А. Осадчий, Т.Ю. Буканова // Клиническая геронтология. - 2015. - Т. 21, № 3-4. - С. 18-23.

50. Карпухин, О. Ю. Уровень эндотоксина как критерий оценки тяжести хронического запора и эффективности его лечения / О.Ю. Карпухин, А.Ф. Шакуров, М.О. Копорулина // Практическая медицина. - 2014. - Т. 5, № 81. - С. 58-61.

51. Каштанова, Е.В. Воспалительные биомаркеры коронарного атеросклероза / Е.В. Каштанова, Я.В. Полонская, А.В. Кургузов [и др.] // Молекулярная медицина. - 2015. - № 5. - С. 62-65.

52. Коломоец, А.Н. Влияние дюфалака на цитокиновый профиль у больных с хронической сердечной недостаточностью / А.Н. Коломоец, А.В. Рыбин // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2009. - № 1. - С. 18-21.

53. Конев, Ю.В. Эндотоксин и дисфункция эндотелия у больных сердечной недостаточностью / Ю.В. Конев, Л.Б. Лазебник, С.В. Левченко, Л.И. Ефремов // Терапия. - 2017. - № 3. - С. 56-61.

54. Костенко, В.А. Активация системного воспаления и нейрогормональный дисбаланс как возможные предикторы негативного прогноза у пациентов с декомпенсированной хронической сердечной недостаточностью / В.А. Костенко, О.Б. Арискина, И.В. Осипова [и др.] // Скорая медицинская помощь. - 2014. - Т. 15, № 4. - С. 74-76.

55. Костенко, В.А. Острая декомпенсация сердечной недостаточности у пациентов с систолической дисфункцией левого желудочка в свете концепции системной воспалительной реакции и напряженного иммунного ответа / В.А. Костенко, О.Б. Арискина, И.В. Осипова [и др.] // Журнал сердечная

недостаточность - 2015. - Т. 16, № 5 (92). - С. 263-269.

56. Костюкевич, О.И. Морфофункциональные изменения тонкой кишки и нутритивная поддержка больных с хронической сердечной недостаточностью: дис. .. .канд. мед. наук: 14.00.06 / Костюкевич Ольга Игоревна. - М., 2004. - 114 с.

57. Котюжинская, С.Г. Состояние жирнокислотного состава липидов крови при гипергепаринемии / С.Г. Котюжинская, В.Л. Васюк // Актуальные проблемы транспортной медицины. - 2014 - № 1(35). - С. 135-139.

58. Кубышкина, Н.А. Эндотоксин-индуцированные изменения функциональной активности лимфатических сосудов / Н.А. Кубышкина, В.В. Гайворонская, В.Я. Апчел // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2014. - № 3 (47), С. 155-159.

59. Кузнецов, В.А. Биомаркеры воспаления у больных с хронической сердечной недостаточностью и с имплантированными устройствами для сердечной ресинхронизирующей терапии / В.А. Кузнецов, А.М. Солдатова, Т.Н. Енина [и др.] // Кардиология. - 2012. - № 8. - С. 38-43.

60. Кузнецов, Г.Э. Клинико-морфологические параллели ремоделирования сердца и апоптоз кардиомиоцитов при хронической сердечной недостаточности / Г.Э. Кузнецов, С.П. Саликова, А.А. Стадников, В.П. Поляков // Морфологические ведомости. - 2008. - Т. 1, № 1-2. - С. 258-262.

61. Курбанов, Р.Д. Морфофункциональные параметры сердца и особенности иммунологических сдвигов у больных хронической сердечной недостаточностью, обусловленной дилатационной кардиомиопатией / Р.Д. Курбанов, Н.А. Курбанов, Т.А. Абдуллаев [и др.] // Журнал сердечная недостаточность - 2014. - Т. 15, № 2. - С. 76-82.

62. Кухарчик, Г.А. Влияние омега-3 полиненасыщенных жирных кислот на содержание липидов крови, маркеров воспаления и ремоделирования у больных, перенесших инфаркт миокарда / Г.А. Кухарчик, Л.Б. Гайковая, А.Т. Бурбелло [и др.] // Вестник СЗГМУ им. И.И. Мечникова. - 2012. - Т. 4, № 3. - С. 64-68.

63. Ларина, Ю.В. Возможности профилактики тромботических событий у больных с хронической сердечной недостаточностью постинфарктного генеза в

процессе программной терапии с включением Р-адреноблокаторов различных классов / Ю.В. Ларина, Л.А. Некрутенко, А.В. Туев [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2008. - Т. 7, № 7. - С. 98-103.

64. Лискова, Ю.В. Роль экспрессии р38 МАР-киназы в ремоделировании миокарда при экспериментальной сердечной недостаточности, возможности фармакологического воздействия / Ю.В. Лискова, А.А. Стадников, С.П. Саликова // Журнал сердечная недостаточность - 2015. - Т. 16, № 5. - С. 4-12.

65. Лискова, Ю.В. Экспериментальные модели сердечной недостаточности: состояние вопроса и результаты собственного исследования / Ю.В. Лискова, С.П. Саликова, А.А. Стадников // Морфологические ведомости. - 2014. - № 1. - С. 4653.

66. Лобов, Г.И. Предсердный натрийуретический пептид ингибирует спонтанную сократительную деятельность лимфатических узлов / Г.И. Лобов, М.Н. Панькова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2016. -Т. 161, № 2. - С. 177-180.

67. Маммаев, С.Н. Уровень цитокинов в сыворотке крови и состояние микробиоценоза толстой кишки у больных с хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии / С.Н. Маммаев, С.С. Заглиева, С.Г. Заглиев, Н.Б. Ханмурзаева // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. - 2011. - № 1. - С. 30-34.

68. Маммаев, С.Н. Цитокиновая система и инфекционные факторы у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии / С.Н. Маммаев, С.С. Заглиева, С.Г. Заглиев // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2008. - Т. 11, № 3. - С. 29-32.

69. Мареев, В.Ю. Методы профилактики внезапной сердечной смерти при хронической сердечной недостаточности / В.Ю. Мареев, Ю.В. Мареев // Кардиология. - 2015. - Т. 55, №9. - С. 72-83.

70. Мареев, В.Ю. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН / В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев, Г. П. Арутюнов [и др.] // Журнал сердечная недостаточность - 2013. - Т. 14, № 7. - С. 379-472.

71. Марцинкевич, Е.В. Влияние предварительного приема пробиотиков на морфо-функциональный статус сердца в условиях хронической сердечной недостаточности / Е.В. Марцинкевич, В.В. Солтанов, Т.М. Студеникина, И.А. Мельников // Доклады Национальной академии наук Беларуси. - 2015. - № 1. - С. 106-111.

72. Марцинкевич, Е.В. Влияние пробиотиков на морфофункциональное состояние сердца и толстой кишки крыс / Е.В. Марцинкевич, В.В. Солтанов // Вести Национальной академии наук Беларуси. Серия медицинских наук. - 2016. -№ 2. - С. 23-29.

73. Марцинкевич, Е.В. Влияние пробиотиков на состояние микрофлоры толстого кишечника крыс при формировании хронической сердечной недостаточности / Е.В. Марцинкевич, А.Д. Гавриленя // Проблемы здоровья и экологии. - 2013. № 3 (37). - С. 114-117.

74. Марцинкевич, Е.В. Структурно-функциональное состояние сердца при хронической сердечной недостаточности в условиях предварительного применения пробиотиков / Е.В. Марцинкевич, Т.М. Студеникина, И.А. Мельников // Проблемы здоровья и экологии. - 2014. - № 3 (41). С. 121-125.

75. Маслова, А.П. Особенности течения хронической сердечной недостаточности у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий / А.П. Маслова, Р.А. Либис // Современные проблемы науки и образования - 2012. - № 2. - С. 45.

76. Матвеева, В.Г. Влияние цитозольной фракции кардиомиоцитов и липополисахарида на функцию моноцитов / В.Г. Матвеева, А.С. Головкин, М.Н. Чернова [и др.] // Медицинская иммунология. - 2013. - Т. 15, № 5. - Р. 439-448.

77. Мишланов, В.Ю. Дефензины-альфа, пептиды и белки, синтезируемые и высвобождаемые нейтрофилами при атеросклерозе разной локализации / В.Ю. Мишланов, С.Г. Суханов, П.Я. Сандаков [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2014. - Т. 59, № 5. - С. 13-17.

78. Моисеев, B.C. Сердечно-сосудистый риск и хроническая болезнь почек: стратегии кардио-нефропротекции / B.C. Моисеев, Н.А. Мухин, А.В. Смирнов [и

др.] // Российский кардиологический журнал. - 2014. - № 8 (112). - С. 7-37.

79. Налетов, А.В. Биохимические маркеры синдрома эндогенной интоксикации при эрозивно-язвенных заболеваниях двенадцатиперстной кишки у детей / А.В. Налетов // Дальневосточный медицинский журнал. - 2015. - № 3. - С. 41-44.

80. Некрасов, А.А. Активация нейрогормональных систем как независимый механизм ремоделирования сердца у больных хронической обструктивной болезнью легких / А.А. Некрасов, А.Н. Кузнецов, О.В. Мельниченко // Клиническая медицина. - 2014. - № 5. - С. 50-54.

81. Неповинных, Н.В. Анализ влияния функционального продукта на состояние здоровья больных хронической сердечной недостаточностью / Н.В. Неповинных, В.Н. Грошева, Н.П. Лямина, Н.М. Птичкина // Техника и технология пищевых производств. - 2014. - № 2 - С. 108-112.

82. Никитская, Е.А. Вирусы герпеса человека и атеросклероз. Современный взгляд / Е.А. Никитская, Е.В. Марюхнич, П.П. Саввинова [и др.] // Креативная кардиология. - 2015. - № 2. - С. 54-62.

83. Никифорова, Т.А. Значимость показателей цитокинового статуса в оценке клинического течения геморрагической трансформации ишемического инсульта / Т.А. Никифорова, Б.М. Доронин, С.А. Песков, А.А. Марущак // Бюллетень сибирской медицины. - 2017. - Т. 16, № 3. С. 97-106

84. Николаев, К.Ю. Использование противовоспалительного эффекта сорбционного комплекса в реабилитации пациентов с хронической сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда / К.Ю. Николаев, А.К. Овсянникова, Г.И. Лифшиц, И.В. Москаленко // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра Сибирского отделения РАМН. - 2014. - № 6. - С. 23-28.

85. Нургельдыева, М.Д. Особенности атерогенеза при сенсибилизации организма к Candida albicans / М.Д. Нургельдыева, Б.Г. Ходжакулиев // Евразийский кардиологический журнал. - 2013. - № 1. - С. 70-75.

86. Одинак, М.М. Микробно-тканевой комплекс кишечника и метаболический синдром у пациентов с ишемическим инсультом: возможности

пребиотической коррекции / М.М. Одинак, В.Б. Гриневич, Е.И. Сас, О.И. Ефимов // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2011. - № 2 (34). - С. 119-124.

87. Окороков, П.Л. Алиментарный фактор как вероятный индуктор воспаления или липидный компонент механизма транспорта кишечного эндотоксина / П.Л. Окороков, И.А. Аниховская, М.М. Яковлева [и др.] // Физиология человека. - 2012. - Т. 38, № 6. - С. 105-112.

88. Осипов, Г.А. Методика масс-спектрометрии микробных маркеров как способ оценки пристеночной кишечной микробиоты при заболеваниях органов пищеварения: учеб. пособие / Г.А. Осипов [и др.]. - СПб.: Левша, 2013. - 96 с.

89. Осипова, О.А. Роль провоспалительных цитокинов в хронической сердечной недостаточности / О.А. Осипова, С.Б. Суязова, М.А. Власенко, О.М. Годлевская // Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. - 2013. - №2. - С. 130-135.

90. Палеев, Ф.Н. Иммунопатогенез сердечной недостаточности у пациентов с инфекционно-иммунным миокардитом / Ф.Н. Палеев, Н.П. Санина, А.И. Макарков [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2016. - № 1 (129). -С. 32-40.

91. Панченко, Л.Ф. Содержание маркеров воспаления и цитокинов в крови больных алкогольной кардиомиопатией и ишемической болезнью сердца на разных стадиях сердечной недостаточности / Л.Ф. Панченко, В.С. Моисеев, С.В. Пирожков [и др.] // Кардиология. - 2015. - № 3. - С. 41-48.

92. Панькова, М.Н. Ингибиторный эффект интерлейкина-1р на сократительную деятельность гладких мышц капсулы лимфатических узлов / Панькова М.Н., Лобов Г.И. // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. -2013. - Т. 12. - № 3 (47). - С. 53-56.

93. Пат. 2449289 Российская Федерация, МПК: G 01 N 33 554^ 01 N 33 579. Способ определения венозного застоя по большому кругу кровообращения у больных хронической сердечной недостаточностью / Е.Н. Егорова, М.И. Кузьмина, В.В. Мазур [и др.]; заявитель и патентообладатель Тверская гос. мед.

акад. - № 2010121221/15; заявл. 27.05.10; опубл. 27.04.12, Бюл. № 12. - 8 с.

94. Платонова, А.Г. Хромато-масс-спектрометрическое исследование микробных жирных кислот в биологических жидкостях человека и их клиническая значимость / А.Г. Платонова, Г.А. Осипов, Н.Б. Бойко [и др.] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2015. - Т. 60, № 12. - С. 46-55.

95. Подопригора, Г.И. Бактериальная транслокация из кишечника: микробиологические, иммунологические и патофизиологические аспекты / Г.И. Подопригора, Л.И. Кафарская, Н.А. Байнов, А.Н. Шкопоров // Вестник РАМН. -2015. - Т. 70, № 6. - С. 640-650.

96. Полещук, Е.О. Усиление эффектов адреналина на деятельность сердца под влиянием эндотоксина кишечника / Е.О. Полещук // Новости медико-биологических наук. - 2010. - Т. 2., № 3. - С. 46-50.

97. Поляков, Д.С. Эпидемиологическая программа ЭПОХА-ХСН: декомпенсация хронической сердечной недостаточности в реальной клинической практике (ЭПОХА-Д-ХСН) / Д.С. Поляков, И.В. Фомин, Ф.Ю. Валикулова [и др.] // Журнал сердечная недостаточность. - 2016. - Т. 17, № 5. - С. 299-305.

98. Прозорова, Г.Г. Роль системного воспаления у больных хронической обструктивной болезнью легких / Г.Г. Прозорова, А.В. Будневский, Е.С. Овсянников [и др.] // Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья. -2017. - № 67. - С. 152-158.

99. Саликова, С.П. Роль структурных изменений эндотелия и миокарда в развитии экспериментальной сердечной недостаточности / С.П. Саликова, Р.З. Бахтияров // Морфология. - 2008. - Т. 134, № 5. - С. 20-25.

100. Серебрякова, О.В. Цитокиновый статус у больных диабетической кардиомиопатией / О.В. Серебрякова, Д.М. Серкин, Ю.В. Бакалова, В.И. Просяник // Здоровье и образование в XXI веке. - 2017. - Т. 19, № 1. - С. 54-60.

101. Симбирцев, А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека / А.С. Симбирцев // Медицинский академический журнал. - 2013. - Т. 13, № 3. - С. 18-41.

102. Симбирцева, А.С. Прогностическая роль композиции тела у пациентов

с пневмонией на фоне декомпенсации ХСН / А.С. Симбирцева, Н.А. Былова, А.Г. Арутюнов [и др.] // Кардиология. - 2017. - Т. 57. - № S2. - С. 343-350.

103. Тверская, М.С. Влияние естественного комплекса цитокинов на структуру и метаболизм проводящей системы сердца в норме и при увеличении гемодинамической нагрузки / М.С. Тверская, Л.В. Ганковская, В.В. Сухопарова, А.О. Вирганский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017.

- Т. 164, № 12. - С. 681-685.

104. Тверская, М.С. Влияние естественного комплекса цитокинов на структуру и метаболизм сократительного миокарда в норме и при увеличении гемодинамической нагрузки / М.С. Тверская, Л.В. Ганковская, В.В. Сухопарова, А.О. Вирганский // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2017.

- Т. 164, № 8. - С. 160-164.

105. Терещенко, С.Н. Диагностическая значимость иммунологических маркеров у больных воспалительной кардиомиопатией / С.Н. Терещенко, А.А. Скворцов, А.Ю. Щедрина [и др.] // Российский кардиологический журнал. - 2017.

- № 2. - С. 22-29.

106. Ткаченко, Е.И. Трофологические аспекты ноосферогенеза. К 90-летию со дня рождения А.М. Уголева / Е.И. Ткаченко, С.И. Ситкин, Л.С. Орешко, О.И. Медведева // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2016. - Т. 2, № 126. - С. 4-13.

107. Уголев, А.М. Теория адекватного питания и трофология / А.М. Уголев.

- СПб.: Наука, 1991. - 271 с.

108. Фальчук, Е.Л. Изучение барьерных характеристик эпителия пейеровых бляшек крысы / Е.Л. Фальчук, А.Г. Марков // Вестник СПбГУ. Серия 3. Биология.

- 2015. - № 3. - С. 75-86.

109. Фомин, И.В. Хроническая сердечная недостаточность в Российской Федерации: что сегодня мы знаем и что должны делать / И.В. Фомин // Российский кардиологический журнал. - 2016. - № 8 (136). - С. 7-13.

110. Хамагаева, И.С. Влияние омега-3 и омега-6 жирных кислот на метаболизм бифидобактерий / И.С. Хамагаева, Н.А. Замбалова, Л.В. Буянтуева //

Вестник ВСГУТУ. - 2014. - № 2. - С. 72-78.

111. Хамитова, К.А. Содержание цитокиновых маркеров воспаления у больных при хронической сердечной недостаточности, обусловленной некоторыми кардиомиопатиями / К.А. Хамитова, А.Н. Чепурная, В.И. Никуличева, Г.Ш. Сафуанова // Acta biomedica scientific. - 2017. - № 3. С. 48-54.

112. Хурс, Е.М. Варианты ремоделирования левого желудочка сердца и их классификация / Е.М. Хурс, А.В. Поддубная, О.Г. Смоленская // Вестник уральской медицинской академической науки. - 2011. - № 1. - С. 90-94.

113. Цой, Л.Г. Цитокины и хроническая сердечная недостаточность / Л.Г. Цой // Вестник Кыргызско-Российского славянского университета. - 2017. - Т. 17, № 7. - С. 72-5.

114. Чаиркин, И.Н. Морфологические изменения миокарда при катехоламиновом повреждении и воздействии физической нагрузки и их коррекция антиоксидантами различной структуры / И.Н. Чаиркин, Н.В. Чаиркина, М.Н. Замотаева [и др.] // Морфологические ведомости. - 2011. - № 3. - С. 116-117.

115. Шварц, В.Я. Регуляция метаболических процессов интерлейкином 6 /

B.Я. Шварц // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т. 8, № 3. - С. 3-10.

116. Яковенко, Э.П. Дисбиоз кишечника и состояние внутрисердечной гемодинамики у больных циррозом печени. Патогенетические связи / Э.П. Яковенко, Е.В. Аникина, А.В. Яковенко [и др.] // Лечащий врач. - 2014. - № 11.-

C. 81-85.

117. Abu-Elsaad, N.M. Yogurt containing the probacteria lactobacillus acidophilus combined with natural antioxidants mitigates doxorubicin-induced cardiomyopathy in rats / N.M. Abu-Elsaad, A.G. Abd Elhameed, A. El-Karef, T.M. Ibrahim // J. Med. Food. - 2015. - V. 18, № 9. - Р. 950-959.

118. Ali, A. Modulation of LPS induced inflammatory response by Lawsonyl monocyclic terpene from the marine derived Streptomyces spр. / A. Ali, A. Khajuria, T. Sidiq [et al.] // Immunol. Lett. - 2013. - Vol. 150, № 1-2. - Р. 79-86.

119. Alisky, J.M. Nightly high dose lactulose infusion could be a cost-effective treatment for hepatic encephalopathy, renal insufficiency and heart failure / J.M. Alisky

// Med Hypotheses. - 2007. - Vol. 69, № 1. - P. 6-7.

120. Alter, P. From heart failure to highly unsaturated fatty acid deficiency and vice versa: bidirectional heart and liver interactions / P. Alter, T. Glück, J.H. Figiel [et al.] // Can. J. Cardiol. - 2016. - Vol. 32, № 2. - P. 217-25.

121. Anker, S.D. Elevated soluble CD14 receptors and altered cytokines in chronic heart failure / S.D. Anker, K.R. Egerer, H.D. Volk [et al.] // Am. J. Cardiol. -1997. - Vol. 79, № 10. - P. 1426-1430.

122. Anker, S.D. Inflammatory mediators in chronic heart failure: an overview / S.D. Anker, S. Haehling // Heart. - 2004. - № 90. - P. 464-470.

123. Antonov, I.B. Matrix metalloproteinases MMP-1 and MMP-9 and their inhibitor TIMP-1 as markers of dilated cardiomyopathy in patients of different age / I.B. Antonov, K.L. Kozlov, E.M. Pal'tseva [et al.] // Bull. Exp. Biol. Med. - 2018. - Vol. 164, № 4. - P. 550-553.

124. Arutyunov, G.P. Collagen accumulation and dysfunctional mucosal barrier of the small intestine in patients with chronic heart failure / G.P. Arutyunov, O.I. Kostyukevich, N.V. Rylova [et al.] // Intern. J. Cardiol. - 2008. - Vol. 125, № 2. - P. 240-245.

125. Barbieri, A. Left ventricular hypertrophy reclassification and death: application of the recommendation of the american society of echocardiography/european association of echocardiography / A. Barbieri, F. Bursi, F. Mantovani // Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging. - 2012. - Vol. 13, № 1. - P. 109-117.

126. Barros, J. P. Quantitative lipopolysaccharide analysis using HPLC/MS/MS and its combination with the limulus amebocyte lysate assay / J.P. Barros, T. Gautier, W. Sali [et al.] // J. Lipid. Res. - 2015. - Vol. 56, № 7. - P. 1363-1369.

127. Betge, S. Investigation of bacterial translocation in chronic ischemic heart failure in the rat / S. Betge, M. Stingl, W. Pfister [et al.] // Clin. Lab. - 2015. - Vol. 61, № 1-2. - № 93-100.

128. Bozkurt, B. Biomarkers of inflammation in heart failure / B. Bozkurt, D.L. Mann, A. Deswal // Heart Fail. Rev. - 2010. - № 15. P. 331-341.

129. Braunwald, E. The war against heart failure: the Lancet lecture / E.

Braunwald // Lancet. - 2015. - Vol. 385, № 9970. - P. 812-824.

130. Cai, Z.P. Remote ischemic preconditioning confers late protection against myocardial ischemia-reperfusion injury in mice by upregulating interleukin-10 / Z.P. Cai, N. Parajuli, X. Zheng, L. Becker // Basic Res. Cardiol. - 2012. - Vol. 107, № 4. -P. 277.

131. Carding, S.R. Review article: the human intestinal virome in health and disease / S.R. Carding, N. Davis, L. Hoyles // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2017. - Vol. 46, № 9. - P. 800-815.

132. Chen, F. Interleukin-6 deficiency attenuates angiotensin Il-induced cardiac pathogenesis with increased myocyte hypertrophy / F. Chen, D. Chen, Y. Zhang [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2017. - Vol. 494, № 3-4, P. 534-541.

133. Chrysohoou, C. Short term omega3 polyunsaturated fatty acid supplementation induces favorable changes in right ventricle function and diastolic filling pressure in patients with chronic heart failure; A randomized clinical trial / C. Chrysohoou, G. Metallinos, G. Georgiopoulos [et al.] // Vascul. Pharmacol. - 2016. -№ 79. P. 43-50.

134. Cihakova, D. Interleukin-10 stiffens the heart / D. Cihakova // J. Exp. Med. - 2018. - Vol. 215, № 2. - P. 379-381.

135. Cody, R.B. Identification of bacteria by fatty acid profiling with direct analysis in real time mass spectrometry / R.B. Cody, C.R. McAlpin, C.R. Cox [et al.] // Rapid. Commun. Mass. Spectrom. - 2015. Vol. 29, №21. - P. 2007-2012.

136. Conaway, E.A. Inhibition of inflammatory gene transcription by IL-10 is associated with rapid suppression of lipopolysaccharide-induced enhancer activation / E.A. Conaway, D.C. de Oliveira, C.M. McInnis [et al.] // J. Immunol. - 2017. - Vol. 198, № 7. - P. 2906-2915.

137. Conraads, V.M. Selective intestinal decontamination in advanced chronic heart failure: a pilot trial / V.M. Conraads, P.G. Jorens, L.S. De Clerck [et al.] // Eur. J. Heart. Fail. - 2004. - Vol. 6, № 4. - P. 483-491.

138. Costanza, A.C. Probiotic therapy with Saccharomyces boulardii for heart failure patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial / A.C.

Costanza, S.D. Moscavitch, H.C. Faria Neto, E.T. Mesquita // Int. J. Cardiol. - 2015. -№ 179. - P. 348-350.

139. Cui, X. Bacillus anthracis cell wall produces injurious inflammation but paradoxically decreases the lethality of anthrax lethal toxin in a rat model / X. Cui, J. Su, Y. Li [et al.] // Intensive Care Med. - 2010. - Vol. 36, № 1. - P. 148-156.

140. Cui, X. Metagenomic and metabolomic analyses unveil dysbiosis of gut microbiota in chronic heart failure patients / X. Cui, L.Ye, J. Li [et al.] // Sci. Rep. -2018. - Vol. 8, № 1. - P. 635.

141. Di Cerbo, A. Mechanisms and therapeutic effectiveness of lactobacilli / A. Di Cerbo, B. Palmieri, M. Aponte [et al.] // Clin. Pathol. - 2016. - Vol. 69, № 3. - P. 187-203.

142. Dolenc, J. Pulmonary hypertension in patients with advanced heart failure is associated with increased levels of interleukin-6 / J. Dolenc, M. Sebestjen, B. Vrtovec [et al.] // Biomarkers. - 2014. - Vol. 19, № 5. - P. 385-390.

143. Ebner, N. Lipopolysaccharide responsiveness is an independent predictor of death in patients with chronic heart failure / N. Ebner, G. Foldes, L. Schomburg [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2015. - № 87. - P. 48-53.

144. Elikowski, W. Fatal course of takotsubo cardiomyopathy in a female with recurrent Clostridium difficile infection / W. Elikowski, M. Malek-Elikowska, M. Lisiecka, I. Mozer-Lisewska // Pol. Merkur. Lekar. - 2017. - Vol. 42, № 252, P. 56-59.

145. Eskandari, V. Gene expression and levels of IL-6 and TNFa in PBMCs correlate with severity and functional class in patients with chronic heart failure / V. Eskandari, A.A. Amirzargar, M.J. Mahmoudi [et al.] // Ir. J. Med. Sci. - 2018. - Vol. 187, № 2, P. 359-368.

146. Ettinger, G. Lactobacillus rhamnosus GR-1 attenuates induction of hypertrophy in cardiomyocytes but not through secreted protein MSP-1 (p75) / G. Ettinger, J.P. Burton, G.B. Gloor, G. Reid // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 1. - P. e0168622.

147. Fang, L. Systemic inflammatory response following acute myocardial infarction / L. Fang, X.L. Moore, A.M. Dart, L.M. Wang // J. Geriatr. Cardiol. - 2015. -

Vol. 12, № 3. - P. 305-312.

148. Feng, Y. Cardiac RNA induces inflammatory responses in cardiomyocytes and immune cells via Toll-like receptor 7 signaling / Y. Feng, H. Chen, J. Cai [et al.] // J. Biol. Chem. - 2015. - Vol. 290, № 44. - P. 26688-26698.

149. Figura, N. Cross-sectional study: CagA-positive Helicobacter pylori infection, acute coronary artery disease and systemic levels of B-type natriuretic peptide / N. Figura, A. Palazzuoli, D. Vaira [et al.] // Cross. J. Clin. Pathol. - 2014. Vol. 67, № 3. - P. 251-257.

150. Gan, X.T. Probiotic administration attenuates myocardial hypertrophy and heart failure after myocardial infarction in the rat / X.T. Gan, G. Ettinger, C.X. Huang [et al.] // Circ. Heart Fail. - 2014. - Vol. 7, № 3. - P. 491-499.

151. Gennari, R. Effects of the angiotensin converting enzyme inhibitor enalapril on bacterial translocation after thermal injury and bacterial challenge / R. Gennari, J.W. Alexander, S.T. Boyce [et al.] // Shock. - 1996. - № 6. - P. 95-100.

152. Gnauck, A. Chasing a ghost? - Issues with the determination of circulating levels of endotoxin in human blood / A. Gnauck, R.G. Lentle, M.C. Kruger // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2016. - Vol. 53, № 3. - P. 197-215.

153. Goetze, J.P. Cardiomyocyte expression and cell-specific processing of procholecystokinin / J.P. Goetze, A.H. Johnsen, C. Kistorp [et al.] // J. Biol. Chem. -2015. - Vol. 290, № 11. - P. 6837-6843.

154. Graziani, F. Ruminococcus gnavus E1 modulates mucin expression and intestinal glycosylation / F. Graziani, A. Pujol, C. Nicoletti [et al.] // J. Appl. Microbiol. - 2016. - Vol. 120, № 5. - P. 1403-1417.

155. Guo, J.W. Effects of Panax notoginseng saponins on ACE2 and TNF-alpha in rats with post-myocardialinfarction-ventricular remodeling / J.W. Guo, L.M. Li, G.Q. Qiu [et al.] // Zhong Yao Cai. - 2010. - Vol. 33, № 1. - P. 89-92.

156. Guo, X. Cardioprotective role of tumor necrosis factor receptor-associated factor 2 by suppressing apoptosis and necroptosis / X. Guo, H. Yin, L. Li [et al.] // Circulation. - 2017. - Vol. 136, № 8, P. 729-742.

157. Han, C.K. Attenuation of the LPS-induced, ERK-mediated upregulation of

fibrosis-related factors FGF-2, uPA, MMP-2, and MMP-9 by Carthamus tinctorius L in cardiomyoblasts / C.K. Han, Y.C. Tien, D.J-Y. Hsieh [et al.] // Environ Toxicol. - 2017. - V. 32, №3. - P. 754-763.

158. Harris, W.S. The Omega-3 Index: a new risk factor for death from coronary heart disease? / W.S. Harris, C. Schacky // Preventive Medicine. - 2004. - № 39. - P. 212-220.

159. Held, C. STABILITY Investigators. Inflammatory biomarkers interleukin-6 and C-reactive protein and outcomes in stable coronary heart disease: experiences from the STABILITY (Stabilization of atherosclerotic plaque by initiation of darapladib therapy) Trial. / C. Held, H.D. White, R.A.H. Stewart [et al.] // J. Am. Heart Assoc. 2017. - Vol. 6, № 10. - P. e005077.

160. Hennessy, A.A. The production of conjugated a-linolenic, y-linolenic and stearidonic acids by strains of bifidobacteria and propionibacteria / A.A. Hennessy, E. Barrett, R.P. Ross [et al.] // Lipids. - 2012. - Vol. 47, № 3. - P. 313-327.

161. Hill, D.A. Intestinal bacteria and the regulation of immune cell homeostasis / D.A. Hill, D. Artis // Annu. Rev. Immunol. - 2010. - № 28. - P. 623- 667.

162. Ikeda, Y. Portal congestion and intestinal edema in hospitalized patients with heart failure / Y. Ikeda, S. Ishii, M. Yazaki [et al.] // Heart Vessels. - 2018. - Vol. 33, № 7. - P. 740-751.

163. Jensen, A.B. Long-term risk of cardiovascular and cerebrovascular disease after removal of the colonic microbiota by colectomy: a cohort study based on the Danish national patient register from 1996 to 2014 / A.B. Jensen, T.A. Ajslev, S. Brunak, T.I. S0rensen // BMJ Open. - 2015. - Vol. 5, № 12. - P. e008702.

164. Jones, S.P. Cardioprotective actions of endogenous IL-10 are independent of iNOS / S.P. Jones, S.D. Trocha, D.J. Lefer // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. -2001. - Vol. 281, № 1. - P. 48-52.

165. Jug, B. Interleukin-6 is a stronger prognostic predictor than high-sensitive C-reactive protein in patients with chronic stable heart failure / B. Jug, B.G. Salobir, N. Vene [et al.] // Heart Vessels. - 2009. - Vol. 24, № 4. -P. 271-276.

166. Kamo, T. Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut

microbiota of patients with heart failure / T. Kamo, H. Akazawa, W. Suda [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol.12, № 3. - P. e0174099.

167. Kehat, I. Molecular Pathways underlying cardiac remodeling during pathophysiological stimulation / I. Kehat, J.D. Molkentin // Circulation. - 2010. - Vol. 122. - P. 2727-2735.

168. Koeth, R.A. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis / R.A. Koeth, Z. Wang, B.S. Levison [et al.] // Nat. Med. - 2013. - № 19. - P. 576-585.

169. Koshman, Y.E. Connective tissue growth factor regulates cardiac function and tissue remodeling in a mouse model of dilated cardiomyopathy / Y.E. Koshman, M.D. Sternlicht, T. Kim [et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2015. - № 89. - P. 214-222.

170. Krack, A. The importance of the gastrointestinal system in the pathogenesis of heart failure / A. Krack, R. Sharma, H.R. Figulla, S.D. Anker // Eur. Heart J. - 2005. - Vol. 26, № 22. - P. 2368-2374.

171. Kuhn, K.A. IL-6 stimulates intestinal epithelial proliferation and repair after injury / K.A. Kuhn, N.A. Manieri, T.C. Liu, T.S. Stappenbeck // PLoS One. - 2014. -Vol. 9, № 12. - P. e114195.

172. Kwon, W.Y. Interleukin-10 deficiency aggravates angiotensin II-induced cardiac remodeling in mice / W.Y. Kwon, H.N. Cha, J.Y. Heo [et al.] // Life Sci. -2016. - № 146. - P. 214-221.

173. Lam, V. Intestinal microbiota determine severity of myocardial infarction in rats / V. Lam, J. Su, S. Koprowski [et al.] // Faseb. J. - 2012. - № 26. - P. 1727-1735.

174. Lang, R.M. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging / R.M. Lang, L.P. Badano, V. Mor-Avi [et al.]// J. Am Soc. Echocardiogr. - 2015. - Vol. 28. - P. 1-39.

175. Larsen, J.M. Chronic obstructive pulmonary disease and asthma-associated Proteobacteria, but not commensal Prevotella spp., promote Toll-like receptor 2-independent lung inflammation and pathology / J.M. Larsen, H.S. Musavian, T.M. Butt [et al.] // Immunology. - 2015. - Vol. 144, № 2. - P. 333-342.

176. Levine, B. Elevated circulating levels of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure / B. Levine, J. Kalman, L. Mayer [et al.] // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 323, № 7. - P. 236-241.

177. Li, Q. Soluble dietary fiber reduces trimethylamine metabolism via gut microbiota and co-regulates host AMPK pathways / Q. Li, T. Wu, R. Liu [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. - 2017. - Vol. 61, № 12. - P. 1-11.

178. Liao, P.-H. Heat-killed Lactobacillus Reuteri GMNL-263 prevents epididymal fat accumulation and cardiac injury in high-calorie diet-fed rats / P.-H. Liao, W.-W. Kuo, D. J.-Y. Hsieh [et al.] // Int. J. Med. Sci. - 2016. - Vol. 13, № 8. - P. 569577.

179. Liu, M. Effects of the Activin A-Follistatin system on myocardial cell apoptosis through the endoplasmic reticulum stress pathway in heart failure / M. Liu, C. Mao, J. Li [et al.] // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - Vol. 18, №2. - P. 374.

180. Lovett, D.H. N-terminal truncated intracellular matrix metalloproteinase-2 induces cardiomyocyte hypertrophy, inflammation and systolic heart failure / D.H. Lovett, R. Mahimkar, R.L. Raffai [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 7. - P. e68154.

181. Loyer, X. Intra-cardiac release of extracellular vesicles shapes inflammation following myocardial infarction / X. Loyer, I. Zlatanova, C. Devue [et al.] // Circ Res. -2018. - P. CIRCRESAHA.117.311326.

182. Maghsood, F. Dual Effects of Cell Free Supernatants from Lactobacillus acidophilus and Lactobacillus rhamnosus GG in regulation of MMP-9 by Up-Regulating TIMP-1 and Down-Regulating CD147 in PMA-differentiated THP-1 Cells / F. Maghsood, A. Mirshafiey, M.M. Farahani [et al.] // Cell. J. - 2018. - Vol. 19, № 4. -P. 559-568.

183. Magi, S. Gram-negative endotoxin lipopolysaccharide induces cardiac hypertrophy: detrimental role of Na(+)-Ca(2+) exchanger / S. Magi, A.A. Nasti, S. Gratteri [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2015. - № 746. - P. 31-40.

184. Maimone, D. Norepinephrine and vasoactive intestinal peptide induce IL-6 secretion by astrocytes: synergism with IL-1 beta and TNF alpha / D. Maimone, C.

Cioni, S. Rosa [et al.] // J. Neuroimmunol. - 1993. - Vol. 47, № 1. - P. 73-81.

185. Makarewicz-Wujec, M. Does heart failure determine the nutrition of patients? / M. Makarewicz-Wujec, M. Kozlowska-Wojciechowska, E. Sygnowska, A. Waskiewicz // Kardiol. Pol. - 2014. - Vol. 72, № 1. - P. 56-63.

186. Mamic, P. Hospitalized patients with heart failure and common bacterial infections: a nationwide analysis of concomitant Clostridium difficile infection rates and in-hospital mortality / P. Mamic, P.A. Heidenreich, H. Hedlin [et al.] // J. Card. Fail. - 2016. - Vol.22, № 11. - P. 891-900.

187. Marques, F.Z. High-fiber diet and acetate supplementation change the gut microbiota and prevent the development of hypertension and heart failure in hypertensive mice / F.Z. Marques, E. Nelson, P.Y. Chu [et al.] // Circulation. 2017; Vol. 135, № 10. - P. 964-977.

188. Meng, Y. Angiotensin II regulates dendritic cells through activation of NF-kB /p65, ERK1/2 and STAT1 pathways / Y. Meng, C. Chen, Y. Liu [et al.]. // Cell. Physiol. Biochem. - 2017. - Vol. 42, № 4. - P. 1550-1558.

189. Mezzasoma, L. A novel role for brain natriuretic peptide: inhibition of IL-1ß secretion via downregulation of NF-kB/Erk 1/2 and NALP3/ASC/Caspase-1 activation in human THP-1 monocyte / L. Mezzasoma, C. Antognelli, V.N. Talesa // Mediators Inflamm. - 2017. - № 2017. - P. 5858315.

190. Mozaffarian, D. Circulating longchain ®3 fatty acids and incidence of congestive heart failure in older adults: the cardiovascular health study: a cohort study / D. Mozaffarian, R.N. Lemaitre, I.B. King [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2011. - Vol. 155, № 3. - P. 160-170.

191. Mtairag, M.E. Effects of interleukin-10 on monocyte/endothelial cell adhesion and MMP-9/TIMP-1 secretion / M.E. Mtairag, S. Chollet-Martin, M. Oudghiri [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2001. - Vol. 49, № 4. - P. 882-890.

192. Nagai, T. Circulating Omega6, but not Omega3 polyunsaturated fatty acids, are associated with clinical outcomes in patients with acute decompensated heart failure / T. Nagai, Y. Honda, Y. Sugano [et al.] // PLoS One. - 2016. - № 11. - P. e0165841.

193. Nagatomo, Y. Intersections between microbiome and heart failure: revisiting

the gut hypothesis / Y. Nagatomo, W.H.W. Tang // J. Card. Fail. - 2015. - Vol. 21, № 12. - P. 973-980.

194. Niebauer, J. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study / J. Niebauer, H.D. Volk, M. Kemp [et al.] // Lancet. - 1999. -Vol. 353, № 9167. - P. 1838-1842.

195. Nordgren, L. Symptoms experienced in the last six months of life in patients with end-stage heart failure / L. Nordgren, S. Sörensen // Eur. J. Cardiovasc. Nurs. -2003. - Vol. 2, № 3. - P. 213-217.

196. Ofori-Darko, E. An OmpA-like protein from Acinetobacter spp. stimulates gastrin and interleukin-8 promoters / E. Ofori-Darko, Y. Zavros, G. Rieder [et al.] // Infect. Immun. - 2000. - Vol. 68, № 6. - P. 3657-3666.

197. Oliveira, A.J.M. The angiotensin converting enzyme 2 (ACE2), gut microbiota, and cardiovascular health / A.J.M. Oliveira, L.D. de Farias, V. Mafra, J. Cota // Protein. Pept. Lett. - 2017. - Vol. 24, № 9. - P. 827-832.

198. Organ, C.L. Choline diet and its gut microbe-derived metabolite, trimethylamine n-oxide, exacerbate pressure overload-induced heart failure / C.L. Organ, H. Otsuka, S. Bhushan [et al.] // Circ. Heart Fail. - 2016. - Vol. 9, № 1. - P. e002314.

199. Pasini, E. Pathogenic gut flora in patients with chronic heart failure / E. Pasini, R. Aquilani, C. Testa [et al.] // JACC Heart. Fail. - 2016. - Vol. 4, № 3. - P. 220-227.

200. Patterson, E. Impact of dietary fatty acids on metabolic activity and host intestinal microbiota composition in C57BL/6J mice / E. Patterson, R.M. O' Doherty, E.F. Murphy [et al.]. // Br. J. Nutr. - 2014. - Vol. 111, №11. - P. 1905-1917.

201. Pinilla-Vera, M. Full spectrum of LPS activation in alveolar macrophages of healthy volunteers by whole transcriptomic profiling / M. Pinilla-Vera, Z. Xiong, Y. Zhao [et al.] // PLoS One. - 2016. - Vol. 11, № 7. - P. e0159329.

202. Polsinelli, V.B. Visceral congestion in heart failure: right ventricular dysfunction, splanchnic hemodynamics, and the intestinal microenvironment / V.B. Polsinelli, A. Sinha, S.J. Shah // Curr. Heart Fail. Rep. - 2017. - Vol. 14, № 6. - P.

519-528.

203. Ponziani, F.R. The role of antibiotics in gut microbiota modulation: the eubiotic effects of rifaximin / F.R. Ponziani, F. Scaldaferri, V. Petito [et al.]. // Dig. Dis.

- 2016. - Vol. 34, № 3. - Р. 269-278.

204. Ptaszynska-Kopczynska, K. Interleukin-6 signaling in patients with chronic heart failure treated with cardiac resynchronization therapy / K. Ptaszynska-Kopczynska, A. Szpakowicz, M. Marcinkiewicz-Siemion [et al.] // Arch. Med. Sci. -2017. - Vol. 13, № 5. - P. 1069-1077.

205. Punsmann, S. Determination of inflammatory responses to Aspergillus versicolor and endotoxin with human cryo-preserved blood as a suitable tool / S. Punsmann, V. Liebers, H. Stubel [et al.]. // Int. J. Hyg. Environ. Health. - 2013. -Vol. 216, № 4. - P. 402-407.

206. Rabah, H. Dairy Propionibacteria: Versatile probiotics / H. Rabah, F.L.R. do Carmo, G. Jan // Microorganisms. - 2017. - Vol. 5, № 2. - С. 24.

207. Ray-Chaudhuri, K. The effect of captopril on the superior mesenteric artery and portal venous blood flow in normal man / K. Ray-Chaudhuri, T. Thomaides, S. Maule [et al.] // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1993. - Vol. 35, - P. 517-524.

208. Rea, B. Corynebacterium propinquum endocarditis: a confounding presentation of a rare entity / B. Rea, J. Hawkins, H. Min [et al.]. // Cardiovasc. Pathol.

- 2017. - Vol. 28. - P. 71-73.

209. Ro§ianu, §.H. Inflammatory markers in paroxysmal atrial fibrillation and the protective role of renin-angiotensin-aldosterone system inhibitors / §.H. Ro§ianu, A.N. Ro§ianu, M. Aldica [et al.].// Clujul. Med. - 2013. - Vol.86, № 3. - P. 217-21.

210. Roy, U. Seven cases of Saccharomyces fungaemia related to use of probiotics / U. Roy, L.G. Jessani, S.M. Rudramurthy [et al.] // Mycoses. - 2017. - Vol. 60, № 6. - Р. 375-380.

211. Rupp, H. Mechanisms involved in the differential reduction of omega3 And omega6 highly unsaturated fatty acids by structural heart disease resulting in "HUFA deficiency" / H. Rupp, T.P. Rupp, P. Alter, B. Maisch // Can. J. Physiol. Pharmacol. -2012. - Vol. 90, № 1. - P. 55-73.

212. Sadeghzadeh, J. The effect of oral consumption of probiotics in prevention of heart injury in a rat myocardial infarction model: a histopathological, hemodynamic and biochemical evaluation / J. Sadeghzadeh, A. Vakili, H.R. Sameni [et al.] // Iran. Biomed. J. - 2017. - Vol. 21, № 3. - P. 174-181.

213. Samanta, A. IL-10 for cardiac autophagy modulation: New direction in the pursuit of perfection / A. Samanta, B. Dawn // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2016. - Vol. 91. - P. 204-206.

214. Sandek, A. Altered intestinal function in patients with chronic heart failure / A. Sandek, J. Bauditz, A. Swidsinski [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2007. - Vol. 50, № 16. - P. 1561-1569.

215. Sandek, A. Intestinal blood flow in patients with chronic heart failure: a link with bacterial growth, gastrointestinal symptoms, and cachexia / A. Sandek, A. Swidsinski, W. Schroedl [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2014 - Vol. 64, № 11. - P. 1092-1102.

216. Sandek, A. Studies on bacterial endotoxin and intestinal absorption function in patients with chronic heart failure / A. Sandek, I. Bjarnason, H.D. Volk [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2012. - Vol. 157, № 1. - P. 80-85.

217. Sato, T. Peptidoglycan of Actinomyces naeslundii induces inflammatory cytokine production and stimulates osteoclastogenesis in alveolar bone resorption / T. Sato, K. Watanabe, H. Kumada [et al.] // Arch. Oral Biol. - 2012. - Vol. 57, № 11. - P. 1522-1528.

218. Sawamura, A. Cholesterol metabolism as a prognostic marker in patients with mildly symptomatic nonischemic dilated cardiomyopathy / A. Sawamura, T. Okumura, H. Hiraiwa [et al.] // J. Cardiol. - 2017. - Vol. 69, № 6. - P. 888-894.

219. Schaufelberger, M. Intestinal paracellular permeability is not affected in chronic congestive heart failure / M. Schaufelberger, I. Ekman, E. Bjornsson [et al.] // Eur. J. Heart Fail. - 2007. - Vol. 9, № 6-7. - P. 574-578.

220. Shen, Y. Pathways involved in interleukin-1p-mediated murine cardiomyocyte apoptosis / Y. Shen, J. Qin, P. Bu // Tex. Heart Inst. J. - 2015. - Vol. 42, № 2. - P. 109-116.

221. Staller, K. Constipation prophylaxis reduces length of stay in elderly hospitalized heart failure patients with home laxative use / K. Staller, H. Khalili, B. Kuo // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2015 - Vol. 30, № 11. - P. 1596-1602.

222. Sun, X.Q. Role of cardiac inflammation in right ventricular failure / X.Q. Sun, A. Abbate, H.J. Bogaard // Cardiovasc. Res. - 2017. - Vol. 113, № 12. - P. 14411452.

223. Suthahar, N. From inflammation to fibrosis-molecular and cellular mechanisms of myocardial tissue remodelling and perspectives on differential treatment opportunities / N. Suthahar, W.C. Meijers, H.H.W. Sillje, R.A. de Boer // Curr. Heart Fail. Rep. - 2017. - Vol. 14, № 4. - P. 235-250.

224. Suzuki, T. Trimethylamine N-oxide and prognosis in acute heart failure / T. Suzuki, L.M. Heaney, S.S. Bhandari [et al.] // Heart. - 2016. - Vol. 102, № 11. - P. 841-848.

225. Tang, W.H. Intestinal microbiota-dependent phosphatidylcholine metabolites, diastolic dysfunction, and adverse clinical outcomes in chronic systolic heart failure / W.H. Tang, Z. Wang, K. Shrestha [et al.] // J. Card. Fail. - 2015. - Vol. 21, № 2. - P. 91-96.

226. Tang, W.H. We are not alone: understanding the contributions of intestinal microbial communities and the congested gut in heart failure / W.H. Tang // JACC Heart Fail. - 2016. - Vol. 4, № 3. - P. 228-229.

227. Thiba, A. Differences in microbiome in rat models of cardiovascular disease / A. Thiba, C.A. Umar, S. Myende [et al.] // S. Afr. J. Surg. - 2017. - Vol. 55, № 2. - P. 71.

228. Troseid, M., Ueland T., Hov J.R [et al.] Microbiota-dependent metabolite trimethylamine-N-oxide is associated with disease severity and survival of patients with chronic heart failure / M. Troseid, T. Ueland, J.R. Hov [et al.] // J. Intern. Med. - 2015. - Vol. 277, № 6. - P. 717-726.

229. Tuovinen, E. Cytokine response of human mononuclear cells induced by intestinal Clostridium species / E. Tuovinen, J. Keto, J. Nikkila [et al.] // Anaerobe. 2013 Vol. 19. - P. 70-76.

230. Van Tassell, B.W. Targeting interleukin-1 in heart failure and inflammatory heart disease / B.W. Van Tassell, J.M. Raleigh, A. Abbate // Curr. Heart Fail. Rep. - 2015. - Vol.12, № 1. - P. 33-41.

231. Vasan, R.S. Epidemiology of left ventricular systolic dysfunction and heart failure in the Framingham study: an echocardiographic study over 3 decades / R.S. Vasan, V. Xanthakis, A. Lyass [et al.] // JACC Cardiovasc. Imaging. - 2017. - P. S1936-878X(17)30779-9.

232. Vilahur, G. Molecular and cellular mechanisms involved in cardiac remodeling after acute myocardial infarction / G. Vilahur, O. Juan-Babot, E. Peña et al.] // J. Mol. Cell. Cardiol. - 2011 - Vol. 50, № 3 - P. 522-533.

233. Wall, R. Impact of administered bifidobacterium on murine host fatty acid composition / R. Wall, R.P. Ross, F. Shanahan [et al.] // Lipids. - 2010. - Vol. 45, №5. - P. 429-436.

234. Wang, C. The Role of Omega3 Polyunsaturated Fatty Acids in Heart Failure: A MetaAnalysis of Randomised Controlled Trials / C. Wang, B. Xiong, J. Huang // Nutrients. - 2016. - Vol. 9, № 1. - P. E18.

235. Wang, F. The inflammation induced by lipopolysaccharide can be mitigated by short-chain fatty acid, butyrate, through upregulation of IL-10 in septic shock / F. Wang, J. Liu, T. Weng [et al.] // Scand. J. Immunol. - 2017. - № 4. - P. 258-263.

236. Wang, J.H. Hypoxia-stimulated cardiac fibroblast production of IL-6 promotes myocardial fibrosis via the TGF-01 signaling pathway / J.H. Wang, L. Zhao, X. Pan [et al.] // Lab. Invest. - 2016. - Vol. 96, № 8. - P. 839-52.

237. Wang, P. IL-10 inhibits transcription of cytokine genes in human peripheral blood mononuclear cells / P. Wang, P. Wu, M.I. Siegel [et al.] // J. Immunol. - 1994. -Vol. 153, № 2. - P. 811-816.

238. Woting, A. Clostridium ramosum promotes high-fat diet-induced obesity in gnotobiotic mouse models / A. Woting, N. Pfeiffer, G. Loh [et al.] // MBio. - 2014. -Vol. 5, № 5. - P. e01530-14.

239. Wu, C.K. Plasma levels of tumor necrosis factor-a and interleukin-6 are associated with diastolic heart failure through down regulation of sarcoplasmic

reticulum Ca2+ATPase / C.K. Wu, J.K. Lee, F.T. Chiang [et al.] // Crit. Care Med. -2011. - Vol. 39, № 5. - P. 984-992.

240. Xu, X. Purified cell wall from the probiotic bacterium Lactobacillus gasseri activates systemic inflammation and; at higher doses; produces lethality in a rat model / X. Xu, C. Hicks, Y. Li [et al.] // Crit. Care. - 2014. - Vol. 18, № 4. - P. R140.

241. Yamashiro, K. Gut dysbiosis is associated with metabolism and systemic inflammation in patients with ischemic stroke / K. Yamashiro, R. Tanaka, T. Urabe [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, № 2. - P. e0171521.

242. Yang, R. Stress-related hormone norepinephrine induces interleukin-6 expression in GES-1 cells / R. Yang, Q. Lin, H.B. Gao, P. Zhang // Braz. J. Med. Biol. Res. - 2014. - Vol. 47, № 2. - P. 101-109.

243. Yucel, G. Lipopolysaccharides induced inflammatory responses and electrophysiological dysfunctions in human-induced pluripotent stem cell derived cardiomyocytes / G. Yucel, Z. Zhao, I. El-Battrawy [et al.] // Sci. Rep. - 2017. -Vol. 7, № 1. - P. 2935.

244. Yue, C. Lipopolysaccharide-induced bacterial translocation is intestine site-specific and associates with intestinal mucosal inflammation / C. Yue, B. Ma, Y. Zhao [et al.] // Inflammation. - 2012. - Vol. 35, № 6. - P. 1880-1888.

245. Zhang, W.Q. Lipopolysaccharide induced activin A-follistatin imbalance affects cardiac fibrosis / W.Q. Zhang, C.Y. Yang, S.M. Li [et al.] // Chin Med J (Engl). - 2012. - Vol. 125, № 12, P. 2205-2212.

146

ПРИЛОЖЕНИЕ А (к главе 2) (обязательное)

КЛИНИЧЕСКОЕ

1 этап

ОДНОМОМЕНТНОЕ АНАЛИТИЧЕСКОЕ

2 этап ПРОСПЕКТИВНОЕ ПИЛОТНОЕ ОТКРЫТОЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ

Рисунок 2.1 - Дизайн исследования.

Контрольная группа

(нет ХСН) п = 38

Группа 1

ОТ-ргоБМР < 400 пг/мл, п = 9

Группа 2

400 > ОТ-ргоБКР< 2000 пг/мл, п = 18

Группа 3

ОТ-ргоБ№ > 2000 пг/мл, п = 20

Рисунок 2.2 - Дизайн одномоментного клинического исследования.

ПЕРВИЧНОЕ

КЛИНИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ + ЭХОКАРДИОГРАФИЯ, ТШХ, ШОКС, МСММ, ИФА

47 больных ХСН I - IV ф. к., 63 (58;66) лет, 39 мужчин / 8 женщин рандомизация, оптимальная медикаментозная терапия плюс:

Без коррекции, п = 11 Левофлоксацин (ципрофлоксацин) 0,25 х 2 раза в день 7 дней, Рифаксимин, 0,2 х 3 раза в день 12 дней, п = 11 Пребиотический комплекс, 6,0 х 3 раза в день 3 месяца, п = 13

14 СУТКИ (ВЫПИСКА ИЗ СТАЦИОНАРА)

КЛИНИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ + ТШХ, ШОКС, МСММ, ИФА

Визиты 1 раз в 7 — 30 дней для коррекции терапии, свободный телефонный контакт

3 МЕСЯЦА

КЛИНИЧЕСКОЕ ОБСЛЕДОВАНИЕ + ЭХОКАРДИОГРАФИЯ, ТШХ, ШОКС, МСММ, ИФА

Рисунок 2.3 - Дизайн проспективного клинического исследования.

Таблица 2.1 - Клинико-анамнестическая характеристика больных ХСН и

пациентов контрольной группы

Показатель Основная группа(п=47) Контрольная группа (п=38)

Возраст, лет 63 (58,5;66) 60 (51;63)

Пол, мужчины, п/% 38/81 28/74

Пол, женщины, п/% 9/19 10/26

Длительность ХСН, мес. 24 (9;78)

ИБС, абс./% 36/77 11/29

Инфаркт миокарда в анамнезе, абс./% 22/47

Стенокардия напряжения Г/П/Ш/ГУ ФК, п 16/14/6/0 5/3/0/0

АКШ/ЧКВ, п 6/2

АГ, п/% 35/75 27/57

ИБС+АГ, п/% 24/51 9/19

Дилатационная кардиомиопатия, п/% 6/13

Гипертрофическая кардиомиопатия, п/% 1/2

ТЭЛА в анамнезе, п/% 9/19

Стадия ХСН Г/ГГА/ПБ/Ш 0/14/28/5

Средний ФК ХСН (ШОКС) 4 (3;4)

ШОКС, баллов 11 (9;15)

ФК ТШХ 3 (2;3)

ТШХ, м 280 (180;400)

Офисное САД / ДАД, мм рт. ст. 130 (112,5;150) / 80 (70;90) 135 (110;160) / 85 (70;90)

ЧСЖ, уд/мин 95 (73;115)* 76 (68;95)

ИМТ, кг/м2 29,2 (27,2;32,2) 27,5 (24,2;29,8)

Масса тела, кг 87,5 (74,25;100,75) 78 (66,5;89,8)

ФП пароксизмальная / персистирующая / постоянная, п 5 / 5 / 24 3 / 0 / 0

Декомпенсация / стабильное течение, п 36 / 11

*- р<0,05 в сравнении с контрольной группой. Примечание - АКШ - аортокоронарное шунтирование, ЧКВ - чрескожное вмешательство.

Таблица 2.2 - Клинико-анамнестическая характеристика групп пациентов в

зависимости от уровня NT-proBNP в крови

Показатель Группа 1, n = 9 (NT-proBNP < 400 пг/мл) Группа 2, n = 18 (NT-proBNP 400 -2000 пг/мл) Группа 3, n = 20 (NT-proBNP > 2000 пг/мл) p = 1vs2 p = 1vs3 p = 2vs3

Возраст, лет 63 (56;74) 63,5 (61,3;69) 61 (57,8;65)

Вес, кг 91 (84;103) 90,5 (81,3;99) 83,5 (76,8;99,3)

ИМТ, кг/м2 29,4 (28,9;31,8) 30,8 (28,8;34,4) 27,9 (25,7;30,1) 0,048

Мужчин / женщин, n 7 / 2 14 / 4 17 / 3

Стадия ХСН I / IIA / IIB / III, n 0 / 9 / 0 / 0 0 / 5 / 13 / 0 0/0 / 15 / 5 0,0004 0,00 0 0,002

Декомпенсация / стабильное течение, n 0 / 9 16 / 2 20 / 0 0,000 0,00 0

ФП постоянная / персистирующая / пароксизмальная, n 3 / 3 / 1 8 / 1 / 4 13 / 1 / 0

Рентгенография органов грудной клетки (норма / застой / выпот / выпот двусторонний), n 7 / 2 / 0 / 0 4 / 8 / 5 / 1 0 / 12 / 5 / 3 0,02 0,00 06

ЧСЖ, уд/мин 96 (80;120) 91 (73,3;113) 100 (74,5;116,3)

САД, мм рт. ст. 130 (110;150) 150 (130;160) 117,5 (110;132,5) 0,000 3

ДАД, мм рт. ст. 80 (70;90) 82,5 (80;90) 72 (65;80) 0,037

Нарушение сна, n (%) 4 (44) 17 (94) 20 (100) 0,004 0,00 04

Начало симптомов ССЗ, мес. 120 (72;240) 240 (120;280) 32,5 (14,3;60,5) 0,02 5 0,001 3

Стенокардия I ФК / II ФК / III ФК / IV ФК, n 6 / 0 /1 / 0 4 / 9 /2 / 0 6 / 5 / 3 / 0

Инфаркт миокарда в анамнезе, n (%) 3 (33,3) 9 (50) 10 (50)

Длительность ХСН, мес. 60 (12;84) 55 (10,5;93) 18 (8;40)

Ухудшение, дней - 14 (14;30) 25,5 (9,3;60) 0,06

ШОКС, баллов 5 (4;6) 11 (10;15) 13 (10;16) 0,0006 0,00 00

ФК по ШОКС 2 (2;2) 4 (4;4) 4 (4;4) 0,0000 0,00 00

Дистанция ТШХ, м 480 (380;480) 260 (205;354) 250 (118;378) 0,017 0,00 3

ФК ТШХ 1 (1;2) 3 (2;3) 3 (2;4) 0,004 0,00 3

Таблица 2.3 - Клинико-анамнестическая характеристика больных ХСН по подгруппам, в зависимости от способа коррекции микробно-тканевого комплекса

кишечника

Показатель Без коррекции Фторхинолоны Рифаксимин Пребиотический комплекс

Количество, п 11 12 11 13

Возраст, лет 61,5 (56,5;62) 60 (56,8;62) 63 (61,5;65,5) 66 (59;70)

Мужчин / женщин, п 8 / 3 10 / 2 9 / 2 11 / 2

Стадия ХСН 1/ПА/ИБ/Ш, п 0 / 4 / 7 / 0 0 / 3 / 7 / 2 0 / 3 / 6 / 2 0 / 4 / 8 / 1

Декомпенсация / стабильное течение, п 8 / 3 9 / 3 9 / 2 10 / 3

ФП постоянная / персистирующая / пароксизмальная, п 5 / 2 / 1 6 / 0 / 1 6 / 1 / 1 7 / 2 / 2

Инфаркт миокарда в анамнезе, п (%) 4 6 5 7

Длительность ХСН, мес. 60 (18;93) 34,5 (11;66) 15 (6,5;22) 60 (10;72)

Таблица 2.4 - Шкала оценки клинического состояния больного ХСН (в

модификации В.Ю. Мареева) [70]

Симптом/признак Выраженность Количество баллов Интерпретация

Одышка 0 - нет, 1 - при нагрузке, 2 - в покое 0 баллов - отсутствие клинических признаков СН. Г ФК - меньше или равно 3 баллам; ГГ ФК - от 4 до 6 баллов; ГГГ ФК - от 7 до 9 баллов; ГУ ФК - больше 9 баллов.

Изменился ли за последнюю неделю вес 0 - нет, 1 - увеличился

Жалобы на перебои в работе сердца 0 - нет, 1 - есть

В каком положении находится в постели 0 - горизонтально, 1 - с приподнятым головным концом (две и более подушек), 2 - плюс просыпается от удушья, 3 - сидя

Набухшие шейные вены 0 - нет 1 - лежа, 2 - стоя

Хрипы в легких 0 - нет, 1 - нижние отделы (до Уз), 2 - до лопаток (до %), 3 -над всей поверхностью легких

Наличие ритма галопа 0 - нет, 1 - есть

Печень 0 - не увеличена, 1 - до 5 см, 2 - более 5 см

Отеки 0 - нет, 1 - пастозность, 2 -отеки, 3 - анасарка

Уровень САД, мм рт. ст. 0 - более 120, 1 - 100 - 120, 2 -менее 100

ИТОГО

Таблица 2.5 - Протокол теста с шестиминутной ходьбой

Пациент ФИО_. Возраст_Дата_

Противопоказания: нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение предыдущего месяца, скелетно-мышечные проблемы, значительно ограничивающие ходьбу, неконтролируемая стенокардия или АГ, ЧСЖ более 120 уд/мин, другие значимые заболевания, течение которых может ухудшаться из-за физической нагрузки.

Исходно: ЧСЖ_уд/мин САД_ДАД_мм рт. ст. Частота дыхания_/мин

Пройденная в предыдущий раз дистанция:_Пройденная дистанция:_

I ФК - 426 - 550 м; II ФК - 301 - 425 м; III ФК - 151 - 300 м; IV ФК менее 150 м.

Количество остановок:_Продолжительность остановок_Причины

остановок_

После: ЧСЖ_уд/мин САД_ДАД_мм рт. ст. Частота дыхания_/мин

Оценка переносимости нагрузки.

Баллы* Интенсивность нагрузки* Интенсивность одышки* Оценка потребления кислорода(% от максимального) Стенокардия Диспноэ

20 Максимально тяжело Предельно сильная более 85 % 4 - наиболее сильная боль, испытываемая когда-либо 4 - средней тяжести, пациент не может продолжать нагрузку

19 Очень / очень тяжело Очень, очень сильная