Рековерин как паранеопластический антиген при раке легких тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Бажин, Александр Владиславович

• Бажин, Александр Владиславович
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Бажин, Александр Владиславович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ "Паранеопластические (онконевральные) антигены".

Введение.

1. РНК-связывающие белки и соответствующие им неврологические синдромы.

1.1. Ни-антигены.

1.2. (^¡-антигены.

2. ДНК-связывающий белок Уо-антиген и паранеопластическая дегенерация мозжечка.

3. Потенциалзависимые кальциевые каналы и миастенический синдром Ламберта-Итона.

4. Потенциалзависимые калиевые каналы и нейромиотония.,

5. Ацетилхолиновый (никотиновый) рецептор и миастения.

6. Амфифизин и синдром "скованного человека".

7. Рековерин и паранеопластическая дегенерация сетчатки.

7.1. Рековерин как белок зрительной трансдукции.

7.2. САК-антиген.

Модельные системы ретинопатии и САК-синдрома, опосредованные аутоантителами против рековерина.

7.4. Экспрессия рековерина раковыми клетками приводит к появлению аутоантител против рековерина и развитию ретинопатии у онкологических больных.

7.5. Механизмы дегенерации фоторецепторных клеток при синдроме CAR.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

1. Реактивы.

2. Материалы.

3. Аналитические процедуры.

3.1. Определение концентрации белков.

3.2. SDS-электрофорез в полиакриламидном геле.

3.3. Нативный электрофорез в полиакриламидном геле.

3.4. Иммунобл^тинг.

3.5. ELISA.

3.5.1. Определение антител.

3.5.2. Определение антигена.

3.6. Цитогистохимический анализ сетчатки глаза.

3.7 Цитогистоиммунохимический анализ серийных парафиновых срезов опухолевых тканей.

3.8 Выявление апоптотических клеток в ткани раковой опухоли.

4. Получение рекомбинантного миристоилированного рековерина.

5. Получение иммобилизованных белков.

6. Получение поликлональных моноспецифических антител против рековерина.

6.1. Иммунизация животных.

6.2. Выделение поликлональных моноспецифических антител против рековерина.

7. Интравенозный перенос иммуноглобулинов подопытным животным.

8. Культивирование клеточных линий мелкоклеточной карциномы легких.

9. Индукция экспрессии рековерина в клеточных линиях мелкоклеточной карциномы легких.

10. Офтальмологические процедуры.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

Глава 1. Антитела с высоким титром, выработанные в ответ на введение рековерина, вызывают дегенерацию сетчатки у подопытных животных.

1.1. Модификация метода очистки рекомбинантного рековерина из клеток Е. coli.

1.2. Индукция увеита и дегенерации сетчатки введением рековерина подопытным животным.

Глава 2. Сравнение методов иммуноблоттинга и ELISA для анализа сыворотки крови больных раком легких на присутствие аутоан-тител против рековерина.

Глава 3. Серийный анализ сыворотки крови больных раком легких (мелкоклеточной и немелкоклеточной карциномой) на присутствие аутоантител против рековерина.

3.1 Серийный анализ сыворотки крови больных мелкоклеточной карциномой легких на присутствие аутоантител против рековерина

3.2. Серийный анализ образцов сыворотки крови больных немелкоклеточной карциномой легких на присутствие аутоантител против рековерина.

Глава 4. Экспрессия рековерина в культурах клеток и тканях опухолей мелкоклеточной карциномы легких.

4.1. Экспрессия рековерина в культурах клеток мелкоклеточной карциномы легких.

4.2. Анализ экспрессии рековерина в опухолях мелкоклеточной карциномы легких.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рековерин как паранеопластический антиген при раке легких»

Паранеопластические синдромы - разнообразные патологические проявления, обусловленные влиянием опухолевого процесса на обмен веществ, иммунитет и функциональную активность регуляторных систем организма. В литературе описано свыше 60 паранеопластических синдромов, опосредуемых экспрессией в раковой опухоли тех или иных регуляторных белков, пептидов и аутоантигенов. Паранеопластические синдромы характеризуются обменными, эндокринными, аутоиммунными и нейро-мышечными нарушениями, поражением кожи, сосудистыми расстройствами, аллергическими реакциями, поражением центральной нервной системы [1].

Примером паранеопластического синдрома, характеризующегося обменными нарушениями, может служить гиперурикемия -повышение содержания мочевой кислоты в крови, которая ассоциируется с острым лейкозом. Гиперурикемия сопровождается блокадой солями мочевой кислоты извитых канальцев почек, ведущей к тяжелой нефропатии. Если раковая опухоль экспрессиру-ет полипептиды, сходные по функциям с некоторыми гормонами (адренокортикотропным, антидиуретическим, фол и кул ости мул и-рующим и др.), то синтез таких пептидов приводит к разнообразным эндокринным расстройствам, в том числе к паранеопластиче-скому сахарному диабету и гипотериозу, а также к развитию почечной недостаточности и паранеопластическим дерматозам. Па-ранеопластические синдромы такого рода характерны для рака легких, поджелудочной железы, яичников, почек, медуллярного рака щитовидной железы. Сосудистые паранеопластические синдромы, характеризующиеся тромбофлебитом и тромбоэндокарди-том, обнаруживаются при раке желудка, поджелудочной железы, легких, желчного пузыря, предстательной железы и других раках [2].

Большую группу паранеопластических синдромов составляют аутоиммунные паранеопластические неврологические синдромы (ПНС), опосредуемые паранеопластическими, или онконев-ральными, антигенами (ПНА).

ПНС - редкие неврологические заболевания, возникающие в том случае, когда злокачественная опухоль экспрессирует белки, которые в норме (в отсутствие трансформации) не синтезируются тканью, где локализована опухоль. Некоторые из этих белков строго специфичны для нервной ткани. Именно синтез нейрональ-ных белков вне нервной системы способен приводить к специфическим неврологическим нарушениям, развивающимся на значительном удалении от места локализации опухоли и ее метастазов

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Бажин, Александр Владиславович

выводы

1. Аутоантитела против рековерина найдены в сыворотке крови больных раком легких в отсутствие паранеопластической дегенерации сетчатки.

2. Установлено, что аутоантитела против рековерина встречаются с частотой 12 и 18%, соответственно, при мелкоклеточной и не-мелкоклеточной карциномах легких.

3. Выявлена экспрессия рековерина в ткани опухолей мелкоклеточной карциномы легких и показано, что частота экспрессии рековерина при этом типе рака составляет 100%.

4. Продемонстрирована возможность стимуляции абберантной экспрессии рековерина в клеточных линиях МККЛ in vitro.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Бажин, Александр Владиславович, 2002 год

1. Delves PJ, Roitt IM. Mechanisms in autoimmunity an overview. Horizons in Medicine 2. Tunbridge Wells: transmedica 1990.

2. Brostoff J, Scadding GJ, Male DK, Roitt IM. Clinical immunology. Gower medical publishing 1991.

3. Gure AO, Stocket E, Scanlan MJ et al. Serological identification of embrionic neural proteins as highly immunogenic tumor antigens in small cell lung cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97(8); 41984203.

4. Ho TW, McKhann GM and Griffin JW. Human autoimmune neuropathies. Annu Rev Neurosci 1998; 21; 187-226.

5. Posner JB and Furneaux HM in Immunologic Mechanisms in Neurologic and Psychiatric Disease, ed. Waksman BH (Raven, New York) 1990; 187-219.

6. Szabo A, Dalmau J, Manley G. et al. HuD, a paraneoplastic encephalomyelitis antigen, contains RNA-binding domain and is homologous to Elav and Sex-lethal. Cell 1991; 67(2);325-333.

7. Liu J, Dalmau J, Szabo A. et al. Paraneoplastic encephalomielitis antigens bind to the AU-rich elements of mRNA. Neurology 1995; 45; 544-550.

8. Marusich MF, Furneaux HM, Henion P, Weston JA. Hu neironal proteins are expressed in proliferating neurogenic cells. J Neurobiol 1994; 25; 143-155.

9. Kenan DJ, Query CC, Keene JD. RNA recognition: towards identifying determinants of specificity. Trends Biochem Sci 1991; 74; 214-220.

10. Sachs AB. Messenger RNA degradation in eucariotes. Cell 1993; 74; 413-421.

11. Levine TD, Gao F, King PH et al. Hel-N1: an autoimmune RNA-binding protein with specificity for 3' uridilate-rich untranslated regions of growth factor mRNAs. Mol Cell Biol 1993; 13; 3494-3504.

12. Dalmau J, Furneaux H, Gralla R. et al. Detection of anti-Hu antibody in the serum of patients with small-cell lung cancer-aquantitative western blot analysis. Ann Neurol 1990; 27; 544-552.

13. Buckanovich RJ, Posner JB, Darnell RB. Nova, the paraneoplastic Ri antigen, is homologous to an RNA-binding protein and is specifically expressed in the developing motor system. Neuron 1993; 11(4); 657-72.

14. Musco G, Stier G, Joseph C et al. Three-dimensional structure and stability of the KH domain: molecular insights into the fragile X syndrome. Cell 1996; 85; 237-245.

15. Buckanovich RJ, Yang YY and Darnell RB. The onconeural antigen Nova-1 is a neuron-specific RNA-binding protein, the activity of which is inhibited by paraneoplastic antibodies. J Neurosci 1996; 16; 1114-1122.

16. Tuerk C and Gold L. Systematic evolution of ligands by exponential enrichment: RNA ligands to bacteriophage T4 DNA polymerase. Science 1990; 249; 505-510.

17. Yang YY, Yin GL and Darnell RB. The neuronal RNA-binding protein Nova-2 is implicated as the autoantigen targeted in POMA patients with dementia. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 95; 1325413259.

18. Min II, Turk CW, Nikolie JM and Black DL. A new regulatory protein, KSRP, mediates exon inclusion through an intronic splicing enhancer. Genes Dev 1997; 11; 1023-1036.

19. Arning S, Grutter P, Bilbe G and Kramer A. Mammalian splicing factor SF1 is encoded byvariant cDNAs and binds to RNA. RNA 1996; 2; 794-810.

20. Engebrecht JA, Voelkel-Meiman K and Roeder GS. Meiosis-specific RNA splicing in yeast. Cell 1991; 66; 1257-1268.

21. Siebel CW, Admon A and Rio DC. Soma-specific expression and cloning of PSI, a negative regulator of P element pre-mRNA splicing. Genes Dev 1995; 9; 269-283.

22. Gamarnik AV and Andino R. Two functional complexes formed by KH domain containing proteins with the 5' noncoding region of poliovirus RNA. RNA 1997; 3; 882-892.

23. Ostareck DH, Ostareck-Lederer A, Wilm M. et al. mRNA silencing in erythroid differentiation: hnRNP K and hnRNP E1 regulate 15-lipoxygenase translation from the 3' end. Cell 1997; 89; 597-606.

24. Kiledjian M, Wang X and Liebhaber SA. Identification of two KH domain proteins in the alpha-globin mRNP stability complex. EMBO J 1995; 14: 4357-4364.

25. Jensen KB, Dredge BK, Steffani G et al. Nova-1 regulates neuron-specific alternative splicing and is essential for neuronal viability. Neuron 2000; 25; 359-371.

26. Furneaux H, Rosenblum M, Dalmau J et al. Selective expression of Purkinje-cell antigens in tumor tissue from patients with paraneoplastic cerebellar degeneration. N Engl J Med 1990; 332; 1844-1851.

27. Anderson NE, Rosenblum M, Graus F et al. Antibodies in paraneoplastic syndromes associated with small-cell lung cancer. Neurology 1988; 38; 1391-1398.

28. Cunningham J, Graus F, Anderson N and Posner J. Partial characterization of the Purkinje cell antigens in paraneoplastic cerebellar degeneration. Neurology 1986; 36; 1163-1168.

29. Dropcho EJ, Chen Y-T, Posner JB and Old LJ. Cloning of a brain protein identified by autoantibodies from a patient with paraneoplastic cerebellar degeneration. Proc Natl Acad Sci USA 1987; 84; 4552-4556.

30. Fathallah-Shaykh H, Wolf S, Wong E, Posner J and Furneaux H. Cloning of a leucine-zipper protein recognized by the sera of patients with antibody-associated paraneoplastic cerebellar degeneration. Proc Natl Acad Sci USA 1991; 88; 3451-3454.

31. Tanaka K, Tanaka M, Onodera O, Tsuji S. Paraneoplastic cerebellar degeneration characterization of anti-Yo antibody and underlying cancer. Rinsho Shikeigaku 1995; 35(7); 770-774.

32. Drlicek M, Bianchi G, Bogliun G et al. Antibodies of the anti-Yo and anti-Ri type in the absence of paraneoplastic neurological syndromes: a long-term survey of ovarian cancer patients. J Neurol 1997; 244; 85-89.

33. Oguro-Okano M, Griesmann GE, Kryzer T et al. N-type (class B) neuronal Ca2+ channels expressed in small sell lung carcinomas of patients with and without Lambert-Eaton myasthenic syndrom (LES). Soc Neurosci Abstr 1993; 19; 1755.

34. Lambert EH, Lennon VA. Selected IgG rapidly induces Lambert-Eaton myasthenic syndrom in mice: complement independence and EMG abnormalities. Muscle Nerv 1988; 11; 1133-1145.

35. Birnbaumer L, Campbell KP, Catteral WA et al. The naming of voltage-gated calcium channels. Neuron 1994; 13; 505-506.

36. Roberts A, Perera S, Lang B et al. Paraneoplastic myasthenic syndrom IgG inhibits 45Ca2+-flux in a human small cell carcinoma line. Nature 1985; 317; 737-739.

37. Sher E, Biancardi E, Passafaro M, Clementi F. Physiopathology of neuronal voltage-operated calcium channels. FASEB J 1991; 5; 2677-2683.

38. O'Neil JH, Murray NM, Newson-Davis J. The Lambert-Eaton myasthenic syndrom. A review of 50 cases. Brain 1988, 11; 577-596.

39. Lennon VA, Kryzer TJ, Griesmann GE et al. Calcium-channel antibodies in the Lambert-Eaton syndrome and other paraneoplastic syndromes. N Engl J Med 1995; 332; 1467-1474.

40. Motomura M. The Lambert-Eaton myasthenic syndrome: a study of 110 Japanese cases. Rinsho Shinkeigaku 1999; 39(12); 1237-1239.

41. Lang B and Vincent A. Autoimmunity to ion-channels and other proteins in paraneoplastic disorders. Cur Opinion in Immun 1996; 8; 865-871.

42. Shillito P, Molenaar PC, Vincent A et al. Acquired myotonia: evidence for autoantibodies directed against K+ channels of peripheral nerves. Ann Neurol 1995; 38; 714-722.

43. Pongs O. Molecular biology of voltage-dependent potassium channels. Physiol Rev 1992; 72; 69-88.

44. Newson-Davis J, Mills KR. Immunological associations of acquired neuromyotonia (Isaacs' syndrom). Report of five cases and literature review. Brain 1993; 116; 453-469.

45. Lindstrom JM and Lambert EH. Content of acetylcholine receptor and antibodies bound to receptor in myasthenia gravis, experimental autoimmune myasthenia gravis, and Eaton-Lambert syndrom. Neurology 1978; 28; 130-138.

46. Vincent A and Newson-Davis J. Acetylcholine receptor antibody as a diagnostic test for myasthenia gravis: results in 153 validated cases and 2967 diagnostic assays. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1985; 48; 1246-1252.

47. Karlin A. Structure of nicotinic acetylcholine receptors. Curr Opin Neurobiol 1993; 3; 299-309.

48. Mamalaki A and Tzartos SJ. Nicotinic acetylcholine receptor: structure, function and main immunogenic region. Adv Neuroimmunol 1994; 4; 339-354.

49. Newson-Davis J. Autoantibody-mediated channelopathies at the neuromuscular junction. Neuroscientist 1997; 337-346.

50. David C, Mepherson PS, Mundigl O and Decamilli P. A role of amphiphisin in synaptic vesicle endocytosis suggested by its binding to dinamin in nerve terminals. Proc Natl Acad Sci USA 1996; 93; 331-335.

51. Foli F, Solimena M, Cofieli R et al. Autoantibodies to a 128-kd synaptic protein in three women with the stiff-man syndrom and brest cancer. N Engl J Med 1993; 328; 546-551.

52. De Camilla P, Thomas A, Cofieli R et al. The synaptic vesicle-associated protein amphiphisin is the 128-kD autoantigen of stiff-man syndrom with breast cancer. J Exp Med 1993; 178; 2219-2223.

53. Saiz A, Dalmau J, Butler M et al. Anti-amphiphysin I antibodies in patients with paraneoplastic neurological disorders associated with small cell lung cancer. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1999; 66; 214217.

54. Dizhoor AM, Ray S, Kumar S et al. Recoverin: a calcium sensitive activator of retinal rod guanilate cyclase. Science 1991; 251; 915-918.

55. Adamus G, Ortega H, Witkowska D and Polans A. Recoverin: a potent uveitogen for the induction of photoreceptor degeneration in Lewis rats. Exp Eye Res 1994; 59(4); 447-455.

56. Thirkill CE, Roth AM, Keltner JL. Cancer-associated retinopathy. Arch Ophthalmol 1987; 105; 372-375

57. Milam AH, Dacey DM, Dizhoor AM. Recoverin immunoreactivity in mammalian cone bipolar cells. Vis Neurosci 1993;10(1);1-12.

58. Klenchin VA, Calvert PD, Bownds MD. Inhibition of rhodopsin kinase by recoverin. Further evidence for a negative feedback system in phototransduction. J Biol Chem 1995; 270(27); 16147-16152.

59. Lambrecht H-G, Koch K-W. A 26 kd calcium binding protein from bovine rod outer segments as modulator of photoreceptor guanilate cyclase. EMBO J 1991; 10(4); 793-798.

60. Nockolds CE, Kretsinger RH, Coffee CJ and Bradshaw RH. Structure of a calcium binding carp myogen. Proc Natl Acad Sci USA 1972; 69, 581-584.

61. Dizhoor AM, Ericsson LH, Johnson RS et al. The NH2 terminus of retinal recoverin is acylated by a small family of fatty acids. J Biol Chem 1992; 267, 16033-16036.

62. Flaherty KM, Zozulya S, Stryer L and McKay DB. Three-dimensional structure of recoverin, a calcium sensor in vision. Cell 1993; 75, 709-716.

63. Hughes RE, Brzovic PS, Klevit RE and Hurley JB. Calcium-dependent solvation of the myristoyl group of recoverin. Biochemistry 1995; 34, 11410-11416.

64. Babu YS, Bugg CE and Cook WJ. Three-dimensional structure of calmodulin refined at 2.2 A resolution. J Molec Biol 1988; 204, 191204.

65. Sommerville LE and Hartshorne DJ. Intracellular calcium and smooth muscle contraction. Cell Calcium 1986; 7, 353-364.

66. LaPorte DC, Wierman BM and Storm DR. Calcium-induced expopsure of a hydrophobic surface on calmodulim. Biochemistry 1980; 19, 3814-3819.

67. Dizhoor AM, Chen C-K, Olshevskaya E, Sinelnikova VV, Phillipov P and Hurley JB. Role of the acylated amino terminus of recoverin in Ca2+-dependent membrane interaction. Science 1993; 259, 829-832.

68. Zozulya S and Stryer L. Calcium-myristoyl protein switch. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89, 11569-11573.

69. Ames JB, Porumb T, Tanaka T, Ikura M and Stryer L. Amino-terminal myristoylation induces cooperative calcium binding to recoverin. J Biol Chem 1995; 270, 4526-4533.

70. Gorodovikova EN and Philippov PP. The presence of a calcium-sensitive p26-containing complex in bovin retina rod cells. FEBS Lett 1993; 335 (2); 277-279.

71. Senin II, Zargarov AA, Alekseev AM et al. N-myristoylation of recoverin enhances its efficiency as an inhibitor of rhodopsin kinase. FEBS Lett 1995; 376(1-2); 87-90.

72. Jacobson DM, Thirkill CE, Tipping SJ. A clinical triade to diagnose paraneoplastic retinopathy. Ann Neurol 1990; 28; 162-67.

73. Sawyer RA, Selhorst JB, Zimmerman LE, Hoyt WF. Blidness caused by photoreceptor degeneration as a remote effect of cancer. Am J Ophtalmol 1976; 81; 606-613.

74. Keltner JL, Roth AM, Chang RS. Photoreceptor degeneration. Possible autoimmune disorder. Arch. Ophthalmol 1983; 101; 564-569.

75. Kornguhth SE, Klein R, Appen R, Choate J. Occurrence of anti-retinal ganglion cell antibodies in patients with small cell carcinoma of the lung. Cancer 1982; 50; 1289-1293.

76. Kornguhth SE, Kalinke T, Grunvald GB et al. Anti-neurofilament antibodies in the sera of patients with small cell carcinoma of the lung and with visual paraneoplastic syndrome. Cancer Research 1986; 46; 2588-2595.

77. Grunvald GB, Kornguhth SE, Towfighi J et al. Autoimmune basis for visual paraneoplastic syndrome in patients with small-cell lung carcinoma. Cancer 1987; 60; 780-786.

78. Polans AS, Buczylko J, Crabb J, Palczewski K. A photoreceptor calcium binding protein is recognized by autoantibodies obtained from patients with cancer-associated retinopathy. J Cell Biol 1991; 112(5); 981-989.

79. Thirkill CE, Tait RC, Tyler NK, Roth AM, Keltner JL. The cancer-associated retinopathy antigen is a recoverin-like protein. Invest Ophthalmol Vis Sci 1992; 33(10); 2768-2772.

80. Gery I, Chanaud NP and Anglade E. Recoverin is higly uveitogenic in Lewis rats. Invest Ophthalmol Vis Sci 1994; 35; 33423345.

81. Adamus G, Guy J, Schmied J, Arendt A and Hargrave P. Role of anti-recoverin autoantibodies in cancer-associated retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 1993; 34; 2626-2633.

82. Thirkill C. Experimental, cancer-induced retinopathy. Occular Immunology and Inflammation 1997; 5(1); 55-65.

83. Matsubara S, Yamaji Y, Fujita T et al. Cancer-associated retinopathy syndrom: a case of small cell lung cancer expressing recoverin immunoreactivity. Lung Cancer 1996; 14; 265-277.

84. Yamaji Y, Matsubara S, Yamadori I et al. Characterization of a small-cell-lung-carcinoma cell line from a paient with cancer-associated retinipathy. Int J Cancer 1996; 65; 671-676.

85. Matsubara S, Yamaji Y, Sato M et al. Expression of a photoreceptor protein, recoverin, as a cancer-associated retinopathy autoantigen in human lung cancer cell lines. Br J Cancer 1996; 74; 1419-1422.

86. Maeda A, Ohguro H, Maeda T et al. Aberrant expression of photoreceptor-specific calcium-binding protein (recoverin) in cancer cell lines. Cancer research 2000; 60; 1914-1920.

87. Maeda T, Maeda A, Maruyama I et al. Mechanisms of photoreceptor cell deth in cancer-associated retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42(3); 705-712.

88. Thirkill CE, Keltner JL, Tyler NK, Roth AM. Antibody reactions with retina and cancer-associated antigens in 10 patients with cancer-associated retinopathy. Arch Ophthalmol 1993; 111(7); 931-937.

89. Huober J, Holz FG, Schmid H et al. Paraneoplastic retinopathy in 2 patients with breast carcinoma. Zentralbl Gynakol 1997; 119(6); 278281.

90. Adamus G, Amundson D, MacKay C, Gouras P Long-term persistence of antirecoverin antibodies in endometrial cancer-associated retinopathy. Arch Ophthalmol 1998; 116(2); 251-253.

91. Salgia R, Hedges TR, Rizk M, Reimer RH, Skarin AT. Cancer-associated retinopathy in a patient with non-small-cell lung carcinoma. Lung Cancer 1998; 22; 149-152.

92. Harmon JP, Purvin VA, Guy J et al. Cancer-associated retinopathy in a patient with advanced epithelial ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1999; 73(3); 430-432.

93. Boeck K, Hofmann S, Klopfer M et al. Melanoma-associated paraneoplastic retinopathy: case report and review of the literature. Br J Dermatol 1997; 137(3); 457-460.

94. Adamus G and Amundson D. Epitope recognition of recoverin in cancer associated retinopathy: evidence for calcium-dependent conformational epitopes. J Neur Res 1996; 45; 863-872.

95. Adamus G, Machnicki M and Seigel G. Apoptotic retinal cell deth induced by antirecoverin autoantibodies of cancer-associated retinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 1997; 38; 283-291

96. Hollyfield J, Rayborn M. Endocytosis in the inner segment of rod photoreceptors: analysis of Xenopus laevis retinas using horesradish peroxidase. Exp Eye Res 1987; 45; 703-719.

97. Adamus G, Machnicki M, Elerding H et al. Antibodies to recoverin induce apoptosis of photoreceptor and bipolar cells in vivo. J Autoimm 1998; 11; 523-533.

98. Ohguro H, Ogawa K, Maeda T et al. Cancer-associated retinopathy induced by both anti-recoverin and anti-hsc70 antibodies in vivo. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40; 3160-3167.111

99. Ohguro H, Ogawa К, Nakagava Т. Recoverin and hsc 70 are found as autoantigens in patients with cancer-associated retinipathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 1999; 40(1); 82-89.

100. Практикум по Биохимии. Издательство Московского университета 1989, стр. 85.

101. Laemmli UK. Cleavage of structural proteins during the assembly of the head of bacteriophage T4. Nature (London) 1970; 227; 680-688.

102. Практикум по Биохимии. Издательство Московского университета 1989, стр. 320.

103. Sillevis Smitt РАЕ, Manley GT and Posner JB. Immunization with the paraneoplastic encephalomyelitis antigen HuD does not cause neurologic disease in mice. Neurology 1995; 45; 1873-1878.

104. Лопухин Ю. M., Добрецов Г. E., Грызунов Ю. А. Конформа-ционные изменения молекулы альбумина: новый тип реакции на патологический процесс. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2000; том 130 (7); стр. 4-9.