Рекомбинантный человеческий эритропоэтин в лечении анемии у детей со злокачественными опухолевыми заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Безнощенко, Александр Григорьевич

• Безнощенко, Александр Григорьевич
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Безнощенко, Александр Григорьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Критерии включения пациентов в настоящее исследование.

2.2 Клинико-лабораторная характеристика групп исследования.

2.3 Доза и режим введения рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

2.4 Гемотрансфузионная терапия.

2.5 Лабораторные методы обследования.

2.6 Организация исследования.

2.7 Статистический анализ.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА АНЕМИИ У ДЕТЕЙ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ, ПОЛУЧАЮЩИХ РЧ-ЭПО: ОБМЕН ЖЕЛЕЗА, ПРОДУКЦИЯ ЭНДОГЕННОГО ЭРИТРОПОЭТИНА МОНИТОРИНГ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА НА

ФОНЕ ЭПО-ТЕРАПИИ.

ГЛАВА 4. ЭФФЕКТИВНОСТЬ РЕКОМБИНАНТНОГО ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ЭРИТРОПОЭТИНА В ЛЕЧЕНИИ АНЕМИИ, РАЗВИВАЮЩЕЙСЯ У ДЕТЕЙ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ОПУХОЛЯМИ В ПРОЦЕССЕ ПРОВЕДЕНИЯ ХИМИОТЕРАПИИ.

4.1 Критерии оценки эффективности рч-ЭПО.

4.2 Ретикулоцитарная реакция во время проведения ЭПО-терапии.

4.3 Динамика показателей уровня гемоглобина у пациентов исследуемых групп.

4.4 Трансфузионная терапия эритроцитарной массой в исследуемых группах.

4.5 Оценка эффективности рч-ЭПО у категории пациентов с солидными опухолями.

4.6 Характеристика условий завершения проведения ЭПО-терапии.

ГЛАВА 5. ЭФФЕКТИВНОСТЬ РЕКОМБИНАНТНОГО ЧЕЛОВЕЧЕСКОГО ЭРИТРОПОЭТИНА В ЗАВИСИМОСТИ ОТ РЕЖИМА И ПУТИ ВВЕДЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ АНЕМИИ У ДЕТЕЙ СО ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ СОЛИДНЫМИ ОПУХОЛЯМИ В ПРОЦЕССЕ ПРОВЕДЕНИЯ ХИМИОТЕРАПИИ.

5.1 Сравнительная оценка эффективности различных режимов ЭПО-терапии.

5.2 Преимущества и недостатки различных режимов ЭПО-терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рекомбинантный человеческий эритропоэтин в лечении анемии у детей со злокачественными опухолевыми заболеваниями»

Актуальность проблемы

В последние десятилетия благодаря внедрению высокотехнологических методов лечения в педиатрическую онкологическую практику значительно улучшился прогноз для многих детей со злокачественными новообразованиями [67]. Нередко опухолевый процесс у детей уже при установлении диагноза сопровождается различной выраженности анемией [51, 65, 76]. Интенсивное программное химиотерапевтическое лечение также приводит к развитию анемии или углублению уже существующей. Анемия, наряду с другими факторами, негативно влияет на качество жизни онкологических пациентов. Она является одним из патогенетических механизмов развития локальной гипоксии опухоли, которая препятствует получению оптимального терапевтического ответа со стороны опухоли на химио- и радиотерапии [50, 82]. Анемия также может служить одним из моментов, препятствующих соблюдению сроков проведения программного лечения.

Роль дефектной продукции эритропоэтина (ЭПО), как одной из главных причин анемии, сопровождающей онкологические заболевания, доказанная многими исследованиями у взрослых пациентов [18, 53, 56], до сих пор дискутируется по отношению к детям со злокачественными опухолями. Результаты различных исследований по изучению адекватности выработки ЭПО у детей со злокачественными новообразованиями в ответ на анемию, сопровождающую опухолевый процесс, а также анемию, развивающуюся во время проведения химиотерапевтического лечения, разноречивы [30, 36, 37, 57].

В связи с тем, что в настоящее время многие дети со злокачественными опухолями могут надеяться на полное выздоровление, большее значение стало уделяться анемии у данных пациентов и связанному с ней лечению. Важной проблемой становится внедрение эффективных и безопасных методов лечения анемии, развивающейся у детей с опухолевыми заболеваниями в период проведения химиотерапевтического лечения.

Традиционным методом лечения анемии у детей со злокачественными новообразованиями в течение многих лет оставалось переливание крови. Трансфузии эритроцитарной массы обладают быстрым, но, к сожалению, непродолжительным терапевтическим эффектом и не обеспечивают полного контроля анемии. К тому же они сопряжены с риском развития различных острых и отдаленных реакций и осложнений [9].

Внедрение в клиническую практику рекомбинантного человеческого эритропоэтина (рч-ЭПО) меняет тактику лечения анемии у данной категории пациентов. Предпосылками к использованию рч-ЭПО в лечении анемии у детей со злокачественными новообразованиями служили: патогенетическая обоснованность, доказанная эффективность у взрослых онкологических пациентов, безопасность и простота данного терапевтического метода. Однако до сих пор ЭПО-терапия еще не нашла широкого клинического применения в педиатрической онкологии [65]. Кроме того, некоторые вопросы остаются еще нерешенными, такие как использование предикторов ответной реакции на рч-ЭПО, оптимальные дозы, путь введения и режим лечения, необходимость сопроводительной поддержки препаратами железа, отбор пациентов для ЭПО-терапии.

Цель исследования

Совершенствование сопроводительной терапии у детей со злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию, на основании разработки протокола лечения анемии с использованием рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

Задачи исследования

1. Исследовать состояние обмена железа при анемии у детей со злокачественными опухолями в период проведения химиотерапевтического лечения, и в процессе проведения ЭПО-терапии.

2. Изучить продукцию эндогенного эритропоэтина у детей со злокачественными новообразованиями в ответ на анемию, развивающуюся на фоне химиотерапевтического лечения.

3. Оценить эффективность рч-ЭПО в лечении анемии у детей со злокачественными опухолевыми заболеваниями в период проведения химиотерапии.

4. Определить терапевтические дозировки, пути и режимы введения рч-ЭПО у данной категории пациентов.

5. Сравнить эффективность различных режимов ЭПО-терапии у детей со злокачественными новообразованиями.

6. Оценить эффективность перорального приема препаратов железа во время проведения ЭПО-терапии у детей со злокачественными опухолевыми заболеваниями.

Научная новизна

Впервые проведена комплексная оценка состояния обмена железа и продукции эндогенного эритропоэтина при анемии, развивающейся у детей со злокачественными опухолями в период проведения химиотерапевтического лечения.

Впервые был использован рекомбинантный человеческий эритропоэтин в качестве компонента сопроводительной терапии при проведении программного химиотерапевтического лечения у детей со злокачественными новообразованиями. Проведена сравнительная оценка различных режимов ЭПО-терапии.

Практическая значимость

Проведенные исследования показали, что рекомбинантный человеческий эритропоэтин способен стать элементом сопроводительной терапии, эффективно контролирующим анемию у детей со злокачественными опухолями, получающих программное химиотерапевтическое лечение. Применение рч-ЭПО позволяет уменьшить или полностью исключить трансфузии эритроцитарной массы у данной категории пациентов и тем самым снизить риск связанных с ними осложнений.

Применение рч-ЭПО у детей со злокачественными новообразованиями в процессе проведения химиотерапии приводит к уменьшению выраженности анемии или предупреждает ее развитие и, тем самым, уменьшает выраженность локальной гипоксии опухоли. Это, в свою очередь, позволяет улучшить ответ со стороны опухоли на проведение химиотерапевтического лечения.

Представленные материалы по применению рч-ЭПО в лечении анемии у детей со злокачественными опухолями дают основание рекомендовать разработанный протокол ЭПО-терапии для отделений гематологии/онкологии многопрофильных детских больниц и детских отделений онкологических диспансеров.

Сравнительная оценка двух различных режимов ЭПО-терапии позволяет рекомендовать использование у детей со злокачественными новообразованиями в процессе проведения химиотерапевтического лечения внутривенного режима, как наиболее оптимального.

Внедрение результатов работы в практику

Представленный протокол ЭПО-терапии, как компонент сопроводительной терапии при проведении химиотерапевтического лечения у де1ей со злокачественными опухолями, используется в онкогематологическом отделении Рязанской областной детской клинической больницы и поликлиническом отделении и дневном стационаре Рязанского филиала НИИ детской гематологии Минздрава РФ.

Результаты работы доложены на: VII и IX Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2000, 2002 гг.), 5-й Международной конференции по патофизиологии и клиническому использованию эритропоэтина и других гемопоэтических ростовых факторов (Любек, Германия, 2000 г.), на 8-м конгрессе Европейской Гематологической Ассоциации (Лион, Франция, 2003 г.), конференции-семинаре «Применение препаратов на основе рекомбинантных белков в клинической практике» (Нижний Новгород, 2003 г.).

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Апробация диссертации

Апробация диссертации проведена на совместной научно-практической конференции с участием сотрудников Рязанского филиала НИИ детской гематологии и Рязанской областной детской клинической больницы 17 октября 2003 года.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Объем работы составляет . страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 19 таблицами и 7 рисунками. Указатель литературы содержит 85 источников, из которых 11 работ отечественных и 74 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Безнощенко, Александр Григорьевич

ВЫВОДЫ

1. Анемия у детей со злокачественными новообразованиям в период проведения химиотерапевтического лечения носит гипорегенераторный характер и сопровождается низкой продукцией эндогенного эритропоэтина. Этот факт является основанием для применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина.

2. Применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина у детей со злокачественными опухолями в качестве компонента сопроводительной терапии приводит к существенному увеличению уровня гемоглобина и позволяет поддерживать его значения на более высоких уровнях.

3. Использование рекомбинантного человеческого эритропоэтина у детей со злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапевтическое лечение, приводит к значительному уменьшению потребности в трансфузиях эритроцитарной массы.

4. Доза рекомбинантного человеческого эритропоэтина 150 МЕ/кг 3 раза в неделю при подкожном введении в 64,7 % случаев является эффективной в лечении анемии у детей со злокачественными новообразованиями в период проведения химиотерапии. Увеличение разовой дозы рекомбинантного человеческого эритропоэтина (максимально до 300 МЕ/кг) у пациентов, резистентных к начальной дозе, позволяет увеличить общий ответ на ЭПО-терапию до 76,5 %.

5. Не обнаружены различия эффективности между режимом подкожного применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина в разовой дозе 150 - 300 МЕ/кг 3 раза в неделю и режимом внутривенного введения рекомбинантного человеческого эритропоэтина в дозе 600 МЕ/кг 1 раз в неделю.

6. Во время проведения ЭПО-терапии у детей со злокачественными новообразованиями обязательным является проведение мониторинга состояния обмена железа.

7. В период применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина пероральный прием препаратов железа является эффективным и обеспечивает повышенные потребности в нем эритропоэза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Детям со злокачественными опухолями в период проведения химиотерапевтического лечения при пороговых уровнях гемоглобина <100 г/л с целью коррекции анемии показано проведение ЭПО-терапии.

2. Проведение ЭПО-терапии возможно с использованием одного из двух режимов:

Подкожный режим ЭПО-терапии - рч-ЭПО в дозе 150 -300 МЕ/кг массы тела подкожно 3 раза в неделю через день. В качестве стартовой разовой должна использоваться доза 150 МЕ/кг. При отсутствии полного терапевтического ответа через 4 недели применения рч-ЭПО, определяемого как повышение уровня гемоглобина на 20 г/л от исходного при отсутствии трансфузий эритроцитарной массы, разовая доза препарата увеличивается на 50 МЕ/кг. Последующее увеличение дозы рч-ЭПО предусматривается каждые 2 недели на 50 МЕ/кг при условии недостаточной скорости прироста уровня гемоглобина (< 5 г/л в неделю), максимально 300 МЕ/кг. Увеличение дозы рч-ЭПО не предусматривается при достижении уровня гемоглобина выше 110 г/л вне зависимости от величины прироста уровня гемоглобина.

Внутривенный режим ЭПО-терапии - рч-ЭПО в дозе 600 МЕ/кг массы тела внутривенно в виде болюсной инъекции 1 раз в неделю. Увеличения дозы рч-ЭПО при использовании данного режима не предусматривается.

У детей, получающих химиотерапевтическое лечение по поводу злокачественной опухоли и имеющих длительный венозный доступ, оптимальным является внутривенный режим ЭПО-терапии.

3. У детей, продолжающих получать химиотерапевтическое лечение, при достижении уровня гемоглобина > 130 г/л проведение ЭПО-терапии прекращается. В процессе последующего наблюдения в случае падения уровня гемоглобина < 110 г/л введение рч-ЭПО возобновляется. Проведение ЭПО-терапии прекращается при завершении противоопухолевого лечения, если после окончания химиотерапии уровень гемоглобина >110 г/л.

4. При проведении ЭПО-терапии рекомендуется пероральный прием препаратов железа в суточной дозе 2-5 мг/кг по элементарному железу с проведением мониторинга состояния обмена железа в организме. При повышении уровня железа в сыворотке выше 30 мкмоль/л прием препаратов железа временно прекращается.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Безнощенко, Александр Григорьевич, 2003 год

1. Владимирская Е.Б. Биологические основы противоопухолевой терапии. М., 2001

2. Волчек И.В. Использование рекомбинантного эритропоэтина человека в онкогематологии. Terra Medica, 2002; 2: с. 17-19

3. Камушкина О.Н., Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф. Продукция сывороточного эритропоэтина при некоторых видах анемии у детей. Вопросы современной педиатрии, 2003: с. 144

4. Марш В.А., Раскати K.JI. Мета-анализ эффективности эритропоэтина у больных с почечной патологией и онкологическими заболеваниями в терминальной стадии. Ж. Анемия у онколгических больных, 2002; 1(1): с.16—17

5. Павлов А.Д. Эритропоэтин: достижения и перспективы. Гематология и трансфузиология, 1997; 42(1): с.25-29

6. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф. Метаболизм железа и его регуляция. В сборнике: Дефицит железа и железодефицитная анемия у детей. М., 2001: с.7-24

7. Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Румянцев А.Г. Анемия при злокачественных новообразованиях: патогенез и лечение рекомбинантным человеческим эритропоэтином. Современная онкология, 2002; 4: с.50-54

8. Румянцев А.Г, Токарева Ю.Н. Анемия у детей: диагностика и лечение. Практическое пособие для врачей. М., 2000: с. 17-21

9. Румянцев А.Г., Аграренко В.А. Гемотрансфузионная терапия в педиатрии и неонатологии. М., 2002

10. Румянцев А.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Эритропоэтин в диагностике, профилактике и лечении анемий. М., 2003

11. Скобин В.Б, Камушкина О.Н., Морщакова Е.Ф. Оценка уровня сывороточного эритропоэтина (ЭПО). Проблемы гематологии и переливания крови, 2002; 1: с.78-79

12. Скобин В.Б., Павлов А.Д., Морщакова Е.Ф., Ежманн В. ФНО-бета ингибирует ЭПО продукцию в HepG2 клетках. Гематология и трансфузиология, 1998; 43: с.28-30

13. Abels R.I. Recombinant human erythropoietin in the treatment of the anemia of cancer. Acta Haematol 1992; 87 (Suppl.l): p.4-11

14. Beck M.N., Beck D. Recombinant erythropoietin in acute chemotherapy-induced anemia of children with cancer. Med. Pediatr. Oncol. 1995; 25(1): p. 17-21

15. Begnin Y. Erythropoiesis and erythropoietin in multiple myeloma. Leuk. Lymphoma 1995; 18: p.413-21

16. Beguin Y., Baron F., Fillet G. Influence of marrow erythropoietic activity on serum erythropoietin levels after autologous hematopoietic stem cell transplantation. Haematologica 1998; 83(12): p. 1076-81

17. Beguin Y., demons G.K., Pootrakul P. et al. Quantitative assesment of erythropoiesis and functional classification of anemia based on measurements of serum transferrin receptor and erythropoietin. Blood 1993; 81: p. 1067-76

18. Beguin Y. Erythropoietin and the anemia of cancer. Acta Clin. Belg. 1996; 51: p.36-52

19. Beguin Y. Prediction of response to optimize outcome of treatment with erythropoietin. Semin. Oncol. 1998; 25 (Suppl.7): p.27-34

20. Bennetts G., Bertolone S., Bray G. et al. Erythropoietin reduces volume of red cell transfusions required in some subsets of children with acute lymphocytic leukaemia. Blood 1995; 86 (Suppl.l): p.853a

21. Bolonaki J., Stiakaki E., Lydaki E. et al. Treatment with recombinant human erythropoietin in children with malignancies. Pediatr. Hematol. Oncol. 1996; 13: p.111-121

22. Buyukpamukcu M., Varan A., Kutluk T. et al. Is epoetin alfa a treatment option for chemotherapy-related anemia in children? Med. Pediatr. Oncol. 2002; 39(4): p.455-8

23. Cascinu S., Fedeli A., Del Ferro E. et al. Recombinant human erythropoietin treatment n cisplatin-assocated anemia: a randomized, double-blind trial with placebo. Clin. Oncol. 1994; 12(5): p.1058-62

24. Case D.C.Jr., Bukowski R.M., Carey R.W. et al. Recombinant human erythropoietin therapy for anemic cancer patients on combination chemotherapy. Natl. Cancer Inst. 1993; 85(10): p.801-6

25. Cazzola M., Mercuriali F., Brugnara C. Use of recombinant human erythropoietin outside the setting. Blood 1997; 89: p.4248-67

26. Cazzola M., Messinger D., Battistel V. et al. Recombinant human erythropoietin in the anemia associated with multiple myeloma or non-Hodgkin's lymphoma: Dose finding and identification of predictors of response. Blood 1995; p.4446-53

27. Cazzola M., Ponchio L., Beguin Y. et al. Subcutaneous erythropoietin for treatment a refractory anemia in hematologic disorders. Results of a phase -I/II clinical trial. Blood 1992; 79: p.29-37

28. Cazzola M., Ponchio L., Pedrotti C. et al. Prediction of response to recombinant human erythropoietin (rHuEpo) in anemic of malignancy. Haematologica 1996; 81: p.434-41

29. Corazza F., Andre M., Bergmann P. et al. Assessment of the physiopathology of anemia in children with cancer by simultaneous serum erythropoietin and transferrin receptor measurements. Blood 1995; 86 (Suppl.l): p.480a

30. Corazza F., Beguin Y., Bergmann P. et al. Anemia in children with cancer is associated with decreased erythropoietic activity and not with inadequate erythropoietin production. Blood 1998; 92(5): p. 1793-8

31. Csaki C., Ferencz T., Schuler D. et al. Recombinant human erythropoietin in the prevention of chemotherapy-induced anaemia in children with malignant solid tumours. Eur. J. Cancer. 1998; 34(3): p.364-7

32. Danielson B. R-huepo hyporesponsiveness Who and why?- Nephrol. Dial. Transplant. 1995; 10: p.69-73

33. Del Mastro L., Venturini M., Lionetto R. et al. Randomized phase III trial evaluating the role of erythropoietin in prevention of chemotherapy-induced anemia. Clin. Oncol. 1997; 15(7): p.2715-21

34. Demetri G.D. Anaemia and its functional consequences in cancer patients: current challenges in management and prospects for improving therapy. Br. J. Cancer. 2001; 84 (Suppl.l): p.31-37

35. Dornbusch P. Clinical efficacy of r-HuEPO in the treatment of cancer-related anemia in pediatric patients. Erythropoiesis 1996; 7: p.40-45

36. Dowd M.D., Morgan E.R., Langman C.B., Murphy S. Serum erythropoietin levels in children with leukemia. Med. Pediatr. Oncol. 1997; 28(4): p.259-67

37. Dubray B., Mosser V., Brunin F. et al. Anemia is associated with lower local-regional control and survival after radiation therapy for head and neck cancer: a prospectiva study. Radiology 1996; 201: p.553-58

38. Estrin J.T., Schoret L., Kregenow R., Henry D.H. A retrospective review of blood transfusions in cancer patients with anemia. The Oncologist. 1999; 4: p.318-324

39. Fein D.A., Lee W.R., Hanlon A.L. et al. Pretreatment hemoglobin level influences local control and survival of T1-T2 squamous cell carcinomas of the glottic larynx. Clin. Oncol. 1995; 13: p.2077-83

40. Ferencz T., Csaki C., Apjok E. et al. Transfusion requirements after chemotherapy in paediatric solid tumour patients. Erythropoiesis 1994; 5: p.115-18

41. Fillet G., Beguin Y., Baldelli L. Model of reticuloendothelial iron metabolism in humans: Abnormal behavior in idiopathic hemochromatosis and in inflammation. Blood 1998; 74: p.844-51

42. Gamucci T., Thorel M.F., Frasca A.M. et al. Erythropoietin for the prevention of anaemia in neoplastic patients treated with cisplatin. Eur. J. Cancer. 1993; 29A (Suppl.2): p.13-4

43. Glaspy J., Cavill J. Role of iron in optimizing responses of anemic cancer patients to erythropoietin. Oncology 1995; 13: p.461-73

44. Glimelius B., Linne T., Hoffman K. et ai. Epoetin beta in the treatment of anemia in patients with advanced gastroiritesinal cancer. Clin. Oncol. 1998; 16(2): p.434-40

45. Grogan M., Thomas G.M., Melamed J. et al. The importance of hemoglobin levels during radiotherapy for carcinoma of the cervix. Cancer 1999; 86: p.1528-36

46. Hellebostad M., Marstrander J., Slordahl S.H. et al. Serum immunoreactive erythropoietin in children with acute leukaemia at various stages of disease-andthe effects of treatment. Haematol. 1990; 44(3): p. 159-64

47. Hellstrom-Lindberg E. Efficacy of erythropoietin in the myelodusplastic syndromes: a meta-analysis of 205 patients from 17 studies. Br. J. Haematol. 1995; 89: p.65-71

48. Henry D., Abels R., Larholt K. Prediction of response to recombinant human erythropoietin (r-huepo / epoetin alpha) therapy in cancer patients. Blood 1995; 85: p.1676-78

49. Hockel M., Vaupel P. Biological consequences of tumor hypoxia. Semin Oncol. 2001; 28 (2 Suppl.8): p.36-41

50. Hockenberry M.J., Hinds P.S., Barrera P. et al. Incidence of anemia in children with solid tumors or Hodgkin disease. Pediatr. Hematol. Oncol. 2002; 24(1): p.35-7

51. Howrousian M.R., Kasper C., Oberhoff C. et al. Pathophysiology of cancer-related anemia. In: rh Erythropoietin in cancer supportive treatment. Marcel Dekker Inc., N.Y. 1996; p. 13-34

52. Jelkmann W., Wolff M., Fandrey J. Inhibition of erythropoietin production by cytokines and chemotherapy may contribute to the anemia in malignant diseases. Oxigen Transport to Tissue / Ed by P.Waupel et al., Plenum Press., N.Y. 1994; p.525-30

53. Kalmanti M., Kalmantis T. Committed erythroid progenitors and anemic children with limphomas and tumors. Pediatr. Hematol. Oncol. 1989; 6: p.85-93

54. Kaltwasser J.P., Gottschalk R. Erythropoietin and iron. Kidney Int., 1999; 55 (Suppl.69): p.49-56

55. Kettelhack C., Schoter D., Matthias D., Schlag P.M. Serum erythropoietin levels in patients with solid tumors. Eur. J. Cancer 1994; 30A: p. 1289-91

56. Kim M., Lee J., Wu C. et al. Defective erythropoiesis in bone marrow is a mechanism of anemia in children with cancer. Korean. Med. Sci. 2002; 17(3): p.337-40

57. Kronberger M., Fischmeister G., Poetschger U. et al. Reduction in transfusion requirements with early epoetin alfa treatment in pediatric patients with solid tumors: a case-control study. Pediatr. Hematol. Oncol. 2002; 19(2): p.95-105

58. Kronberger M., Keck B., Zoubek A. et al. Prevention of anemia with r-Hu-EPO in children with Ewing's or osteogenic sarcoma. In: Perry MC, editor. Proceedings of the 31 st Annual Meeting of the American Society of

59. Clinical Oncology; 1995 May 20-23; Los Angeles. Toronto: WB Saundeis 1995: p.258

60. Leon P., Jimenez M., Barona P. et al. Recombinant human erythropoietin in anemia associated with pediatric cancer: study of the identification of predictors of response. An Esp. Pediatr. 1998; 49(1): p. 17-22

61. Leon P., Jimenez M., Barona P. et al. Recombinant erythropoietin in the treatment of chemotherapy-induced anemia in pediatric patients. Pediatr. Res. 1995; 38: p.441

62. Leon P., Jimenez M., Barona P. et al. Recombinant human erythropoietin for the treatment of anemia in children with solid malignant tumors. Med. Pediatr. Oncol. 1998;30(2): p. 110-6

63. Ludwig H., Fritz E., Laitgeb C. et al. Prediction of response to erythropoietin treatment in chronic anemia of cancer. Blood 1994; 84: p. 1056-63

64. Ludwig H., Fritz E. Anemia in cancer patients. Semin. Oncol. 1998; 25: p.2-6

65. Michon J. Incidence of anemia in pediatric cancer patients in Europe: results of a large, international survey. Med. Pediatr. Oncol. 2002; 39(4): p.448-50

66. Miller C.B., Jones R.J., Piantadosi S. et al. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer. N Engl. J. Med. 1990; 322 (24): p. 1689-92

67. Mott M.G., Bargess M.F. Paediatric malignancy. Medicine 1995; 23: p.460-63

68. Osterborg A., Boogaerts M.A., Cimino R. et al. Recombinant human erythropoietin in transfusion-dependent anemia patients with multiple myeloma and non-Hodgkin's lymphoma. A randomized multicenter study. Blood 1996; 87: p.2675-82

69. Ponchio L., Beguin Y., Farina G. et al. Evaluation of erythroid marrow response to recombinant human erythropoietin in patients with cancer anaemia. Haematologica 1992; 77: p.494-501

70. Ponka P., Beaumont C., Richardson D.R. Function and regulation of transferrin and ferritin. Semin. Hematol. 1998; 35: p.35-54

71. Richardson D.R., Ponka P. The molecular mechanisms of the metabolism and transport of iron in normal and neoplastic cells. Biochim. Biophys. Acta. 1997; 1331: p. 1-40

72. Rizzo J.D., Lichtin A.E., Woolf S.H. et al. Use of epoetin in patients with cancer: evidence bused clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. Blood 2002; 100: p.2303-20

73. Rose E.H., Abels R.J., Nelson R.A. et al. The use of r-HuEpo in the treatment of anaemia related to myelodysplasia. Br. J. Haematol. 1995; 89: p.831-37

74. Roy C.N., Weinstein D.A., Andrews N.C. Mead Johnson Award for Research in Pediatrics Lecture: the molecular biology of the anemia of chronic disease: a hypothesis. Pediatr. Res. 2003; 53(3): p.507-12

75. Ruggiero A., Riccardi R. Interventions for anemia in pediatric cancer patients. Med. Pediatr. Oncol. 2002;.39(4): p.451-4

76. Schapira L., Antin J.H., Ransil B. et al. Serum erythropoietin levels in patients receiving intensive chemotherapy and radiotherapy. Blood 1990; 76: p.2354-59

77. Smith D.H., Guarnieri C.M., Whaling S.M., Vokes E.E. Erythropoietin response in cancer patients receving cisplatin. Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1988; 29: p.52-56

78. Stenke L., Wallvik J., Celsing F. et al. Prediction of response to treatment with human recombinant erythropoietin in myelodysplastic syndromes. Leukemia 1993; 7: p. 1324-27

79. Stockman J.A. Anemia of prematurity. Current concepts in the issue of when to transfuse. Pediatr. Clin. North. Am. 1986; 33: p. 111-28

80. Varan A., Buyukpamukcu M., Kutluk T. et al. Recombinant human erythropoietin treatment for chemotherapy-related anemia in children. Pediatrics. 1999; 103 (2): p.E16

81. Vaupel P., Kelleher D.K., Höckel M. Oxygen status of malignant tumors: pathogenesis of hypoxia and significance for tumor therapy. Semin Oncol. 2001 ;28 (2 Suppl.8): p.29-35

82. Weinberg E.D. The role of iron in cancer. Eur. J. Cancer Prev. 1996; 5: p. 19-36

83. Wolff M., Jelkmann W. Effects of chemotherapeutic and immunosuppressive drugs on the production of erythropoietin in human hepatoma cultures. Ann. Hematol. 1993; 66: p.27-31

84. Zoubek A., Kronberger M. Early epoetin alfa treatment in children with solid tumors. Med. Pediatr. Oncol. 2002; 39(4): p.459-62