Рекомбинантные аналоги иммунодоминантных белков Treponema pallidum как основа гемагглютинационного диагностикума тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.07, кандидат биологических наук Чепурченко, Наталья Валерьевна

• Чепурченко, Наталья Валерьевна
• кандидат биологических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Чепурченко, Наталья Валерьевна

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

1.ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Возбудитель сифилиса - Treponema pallidum.

1.2. Антигенные свойства белков Treponema pallidum.

1.3. Эритроцитарные белковые диагностикумы.

1.4. РПГА в серодиагностике сифилиса.

1.5. Место РПГА в диагностике нейросифилиса.

1.6. Ложноположительные реакции в РПГА. Применение рекомбинантных антигенов как способ повышения специфичности серодиагностики.

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Рекомбинантные аналоги иммунодоминантных белков Т. pallidum.

2.2. Исследуемый материал.

2.3. Тест-системы сравнения.

2.4. Получение сенсибилизированных куриных эритроцитов.

2.5. Реакция пассивной гемагглютинации (РПГА).

2.6. Иммуноферментный анализ.

2.7. Определение стабильности СЭ ускоренным методом.

2.8. Статистическая обработка результатов.

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Изучение иммунохимических свойств рекомбинантных антигенов -аналогов иммунодоминантных белков Т. pallidum. Сравнительный анализ антигенных свойств рекомбинантных белков в РПГА и ИФА.

3.2. Разработка технологии производства гемагглютинационного диагностикума «ДС-РПГА-анти-Люис», основанного на рекомбинантном антигене ТтрА. Характеристики теста «ДС-РПГА-анти-Люис».

3.3. Сравнительный анализ гемагглютинационных диагностикумов на основе рекомбинантных и лизатных трепонемных антигенов на разных стадиях сифилиса.

3.4. Сравнение динамики титров антител к кардиолипину и к белку ТшрА Т. pallidum в процессе проведения противосифилитической терапии.

3.5. Оценка возможности использования теста «ДС-РПГА-анти-Люис» для диагностики нейросифилиса.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Рекомбинантные аналоги иммунодоминантных белков Treponema pallidum как основа гемагглютинационного диагностикума»

Актуальность проблемы.

В настоящее время сифилис является важной проблемой здравоохранения во всем мире. По оценкам ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется 12 млн. новых случаев заболевания (Hook et al., 2004). Последнее десятилетие XX века охарактеризовалось в России вспышкой заболеваемости сифилиса с максимумом в 1997 году - 277 случаев на 100 тыс. населения. Рост общей заболеваемости сифилисом вызвал значительное увеличение случаев нейросифилиса. За последние пять лет (1999-2005) число зарегистрированных случаев нейросифилиса в РФ увеличилось в 10,5 раз - с 51 до 538 (Лосева, Аншуков, 2006). Среди них отмечено преобладание стертых и скрытых форм инфекции, что затрудняет диагностику данной стадии сифилиса. В последние годы наметилась тенденция к снижению заболеваемости сифилисом, но среднероссийский показатель заболеваемости еще слишком высок - 68,6 случаев на 100 тыс. населения в 2005 году (Иванова и др., 2006). В связи с этим возрастает необходимость совершенствования лабораторной диагностики сифилиса, внедрение в практику новых диагностических тестов.

Прямая детекция возбудителя сифилиса (Treponema pallidum subsp. pallidum) на некоторых стадиях заболевания затруднена. Культивирование бледных трепонем на искусственных питательных средах сопряжено с большими трудностями и связано, как правило, с потерей патогенности (Овчинников и др., 1987). Использование рекомбинантных антигенов - один из способов изучения полной аминокислотной последовательности белков патогенных штаммов Т. pallidum. Кроме того, рекомбинантные аналоги иммунодоминантных белков бледной трепонемы стандартны и безопасны.

Основную роль в постановке диагноза при сифилисе играет серодиагностика. Социальная значимость данного заболевания предъявляет ряд требований к современным иммунологическим тестам. Данные препараты должны иметь высокие показатели диагностической эффективности на всех стадиях заболевания. Диагностикумы должны быть просты в постановке, иметь короткое время проведения анализа, что дает возможность быстрого получения результата. Ценность диагностикума значительно возрастает, если с его помощью можно осуществлять контроль за проводимой терапией. В этом случая динамика титров специфических антител, выявляемых с помощью диагностикума, должна четко коррелировать с клиническими и лабораторными данными, свидетельствующими об эффективности терапии. Отвечающего всем этим требованиям теста в диагностике сифилиса в настоящее время не существует, поэтому серодиагностика сифилиса носит комплексный характер (Дмитриев, Брагина, 1996).

Широко применяемая для диагностики сифилиса реакция пассивной гемагглютинации (РПГА) обладает одновременно качествами отборочного и подтверждающего теста: высокие показатели чувствительности, специфичности и воспроизводимости, простота постановки, возможность автоматизации, быстрота получения результатов. Используемые в настоящее время во всем мире гемагглютинационные диагностикумы для серодиагностики сифилиса созданы на основе лизатов сапрофитных и патогенных трепонем. Однако, отличаясь высокой специфичностью и чувствительностью при позднем сифилисе, РПГА тесты, основанные на трепонемных лизатах, уступают в чувствительности при первичном сифилисе тестам РИФ и ИФА (Johnston, 1972, Alessi, Scioccati, 1977, Jaffe et al., 1978, Luger et al., 1981, Pope et al., 1982). Известно, что после успешно проведенной терапии результаты РПГА, ИФА и РИФ диагностикумов длительное время остаются положительными, поэтому данные тесты не используют для оценки эффективности проводимого лечения и при посттерапевтическом контроле (Chambon et al., 1978, Hunter, 1979, Monsiorska-Borowska, 1983).

Накоплен большой опыт по повышению диагностической эффективности иммуноферментных тест-систем и иммуноблоттинга путем использования рекомбинантных аналогов антигенов возбудителя сифилиса (Гражданцева и др., 1980, Zrein et al., 1995, Каур и др., 1998, Young et al., 1998, Иванов, 2000, Sambri et al., 2001, Rostopira et al., 2003, Sato et al., 2004). Высокие показатели чувствительности и специфичности отмечены для диагностикума на основе реакции агглютинации латекса с применением рекомбинантных аналогов протеинов бледной трепонемы (Young et al., 1998).

Данные, касающиеся изучения РИГА на основе рекомбинантных антигенов для выявления антител в сыворотке крови и спинномозговой жидкости больных сифилисом в литературе отсутствуют. Появление альтернативного серологического теста, пригодного для серо- и ликвородиагностики, обогатит возможности клиницистов и иммунологов для постановки точного диагноза заболевания.

Перспективным представляется изучение динамики титров специфических антител, определяемых гемаглютинационным диагностикумом, и оценка возможности использования данного теста для контроля эффективности терапии.

Цель и задачи исследования.

Целью работы явилось изучение иммунохимических свойств рекомбинантных аналогов основных иммунодоминантных белков ТшрА, 47 кДа, 17 кДа , 15 кДа Т. pallidum в реакции пассивной гемагглютинации на разных стадиях сифилиса, выбор рекомбинантных белков с высокой антигенной активностью и создание на их основе гемагглютинационного диагностикума.

Для достижения поставленной цели ставились следующие задачи:

1. Провести сравнительный анализ антигенных свойств рекомбинантных белков - аналогов основных мембранных протеинов ТгпрА, 47 кДа, 17 кДа , 15 кДа Т. pallidum в РПГА и ИФА на разных стадиях сифилитической инфекции;

2. Выбрать рекомбинантные аналоги белков Т. pallidum с высокой антигенной активностью и разработать на их основе технологию получения стабильного гемагглютинационного диагностикума для выявления специфических антител;

3. Провести сравнительный анализ гемагглютинационных диагностикумов на основе рекомбинантных и лизатных трепонемных антигенов на разных стадиях сифилиса;

4. Сравнить динамику титров антител к кардиолипину и к белку ТшрА Т. pallidum в процессе проведения противосифилитической терапии;

5. С использованием рекомбинантных белков методами РПГА и ИФА исследовать особенности антителопродукции в образцах ликвора и определить возможность использования гемагглютинационного теста для диагностики нейросифилиса.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Методом РПГА в образцах сывороток крови больных сифилисом определяются в основном антитела к рекомбинантному аналогу антигена ТшрА Т. pallidum, а в образцах ликвора больных нейросифилисом - к белкам ТгпрА и Тр17.

2. Рекомбинантные антигены - аналоги иммунодоминантных белков Т. pallidum обладают высокой диагностической значимостью, что позволяет использовать их для создания иммунодиагностикумов.

3. Высокая корреляция динамики титров специфических и антикардиолипиновых антител позволяет использовать гемагглютинационный диагностикум на основе рекомбинантного ТшрА антигена для мониторинга проводимого противосифилитического лечения и контроле в посттерапевтический период.

Научная новизна исследования.

Впервые методом РПГА исследованы иммунохимические свойства четырех рекомбинантных антигенов - аналогов иммунодоминантных белков ТгпрА, 47, 17 и 15 кДа Т. pallidum.

Установлено, что гемагглютинационными диагностикумами в образцах сывороток крови больных сифилисом на разных стадиях инфекции определяются преимущественно антитела к белку ТшрА.

Показано, что гемагглютинационный диагностикум, основанный на использовании рекомбинантного белка - аналога иммунодоминантного эпитопа ТшрА антигена Т. pallidum, может использоваться для ликвородиагностики при нейросифилисе.

Впервые показана возможность использования гемагглютинационного диагностикума на основе рекомбинантного аналога белка ТшрА для оценки эффективности противосифилитического лечения и при контроле в посттерапевтический период.

Практическая значимость.

На основе формалинизированных куриных эритроцитов, сенсибилизированных рекомбинантным антигеном ТшрА, сконструирован РПГА тест для диагностики сифилиса. Разработанная тест-система «ДС-РПГА-анти-Люис» может применяться в комплексной диагностике заболевания в качестве скринингового и подтверждающего теста. Данный гемагглютинационный диагностикум адаптирован для тестирования образцов ликвора, что позволяет использовать его для выявления поражений ЦНС при сифилисе. Созданный гемагглютинационный диагностикум может использоваться для подтверждения динамических изменений титров антикардиолипиновых иммуноглобулинов, определяемых РМП, при проводимом лечении и в посттерапевтический период.

Разработан проект технологической документации на гемагглютинационный диагностикум для определения специфических антител к Т. pallidum «ДС-РПГА-анти-Люис». В ООО НПО «Диагностические системы» налажен выпуск производственно-экспериментальных серий данной тест-системы.

Подана заявка № 2006112226 на патент РФ на изобретение.

Апробация работы.

Результаты работы доложены на Научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии», Барнаул, 1999 г., на VIII Всероссийском съезде дерматовенерологов, Москва, 2001 г., на Первом Российском конгрессе дерматовенерологов, Санкт-Петербург, 2003 г., на Всероссийской конференции дерматовенерологов «Современные направления диагностики, лечения и профилактики ИППП и дерматозов», Нижний Новгород, 2004 г., на 15-м Европейском Конгрессе клинической микробиологии и инфекционных заболеваний, Копенгаген, Дания, 2005 г., на IX Всероссийском съезде дерматовенерологов, Москва, 2005 г., на Курсах информации для врачей курируемой зоны по лабораторной диагностике ИППП, Нижний Новгород, 2005 г., на Областной научно-практической конференции «Итоги деятельности дерматологической службы Нижегородской области в 2005 г.», Нижний Новгород, 2006 г., на Областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы дерматологии», Тюмень, 2006 г., на V съезде дерматологов и венерологов Республики Беларусь, Минск, 2006 г., на VI Научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика», Москва, 2006 г.

Структура и объем диссертации.

Материал диссертации изложен на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, глав результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы, содержащего 226 источников на

Заключение диссертации по теме «Микробиология», Чепурченко, Наталья Валерьевна

выводы

1. Установлена высокая диагностическая значимость четырех рекомбинантных антигенов - аналогов иммунодоминантных белков ТтрА, 47, 17 и 15 кДа Т. pallidum. Для создания эффективного диагностикума на основе РПГА достаточно использования одного антигена ТтрА, для ИФА тест-систем необходим комплекс рекомбинантных антигенов.

2. Разработана и внедрена в практику технология производства гемагглютинационного диагностикума, основанного на использовании рекомбинантного антигена - аналога иммунодоминантного белка ТтрА Т. pallidum. Созданный гемагглютинационный диагностикум обладает высокими показателями чувствительности, специфичности и воспроизводимости.

3. Гемагглютинационный диагностикум на основе рекомбинантного белка ТтрА имеет преимущество перед аналогами на основе лизатных антигенов Т. pallidum при детекции специфических иммуноглобулинов в первичной стадии сифилитической инфекции и не уступает по специфичности и чувствительности при диагностике вторичной и скрытой стадии заболевания.

4. В процессе лечения сифилиса динамика титров антител к кардиолипину и к белку ТтрА совпадает, что позволяет использовать новый гемагглютинационный диагностикум для оценки эффективности лечения и контроля в посттерапевтический период.

5. Показана возможность использования гемагглютинационного диагностикума на основе рекомбинантного антигена, воспроизводящего иммунодоминантные домены ТтрА белка Т. pallidum, для ликвородиагностики нейросифилиса.

107

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Суммируя результаты проведенных исследований, можно заключить, что рекомбинантные антигены - аналоги иммунодоминантных белков ТтрА, 47, 17 и 15 кДа Т. pallidum обладают высокой антигенной активностью.

В результате проведенного анализа иммунохимических свойств четырех рекомбинантных аналогов белков бледной трепонемы для конструирования нового гемагглютинационного диагностикума был выбран антиген ТшрА, обладающий наиболее высокой антигенной активностью на всех стадиях заболевания. Предложенный гемагглютинационный диагностикум имеет высокие показатели чувствительности, специфичности, воспроизводимости, стабилен при хранение в течение 1 года. В комбинации с диагностикумами РИФц и ИФА разработанный гемагглютинационный тест может использоваться для ликвородиагностики нейросифилиса.

Созданный на основе рекомбинантного белка гемагглютинационный диагностикум сопоставим по специфичности и чувствительности с агглютинационными диагностикумами, основанными на лизатах трепонем, при вторичном и скрытом сифилисе, но имеет преимущество в детекции специфических иммуноглобулинов к Т. pallidum в первичной стадии сифилитической инфекции.

Установлено, что в процессе лечения сифилиса динамика титров антител к кардиолипину и к белку ТшрА совпадает. Это позволяет использовать новый гемагглютинационный диагностикум для оценки эффективности лечения и контроля в посттерапевтический период.

Осуществление выпуска коммерческого диагностического препарата и его внедрение в практику лечебно-профилактических учреждений расширит выбор эффективных тестов и будет служить усовершенствованию специфической серодиагностики сифилиса.

106

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Чепурченко, Наталья Валерьевна, 2006 год

1. Архангельская Е.И., Дьяченко Л.А., Оловяшников О.В. Актуальные вопросы дерматовенерологии. Ч.Ш: Серологические исследования в дерматовенерологии. Горький, 1981.-С. 107-112.

2. Балашов М.П. Реакция пассивной гемагглютинации для серодиагностики сифилиса, // Вестн. дерматол. и венерол., 1981. № 9. -С. 36-39.

3. Беднова В.Н., Тимченко Г.Ф. Сравнительное изучение РПГА с диагностикумами из патогенных и культуральных бледных трепонем при различных формах сифилиса. // Вестн. дерматол. и венерол., 1987. -№4.-С, 43-45.

4. Борисенко К.К., Винокуров И.Н., Топоровский Л.М. Особенности течения скрытых форм сифилиса. // Вестн. дерматол. и венерол., 1989, -№ 11.-С. 25-29.

5. Вязьмина Е.С., Пименов В.К., Фриго Н.В., Новиков В.В. Особенности иммунного ответа организма на инфицирование возбудителем сифилиса. // Клин. лаб. диагностика, 2002. № 10. - С. 36.

6. Вербов В. Н., Колобов А. А., Иванов А. М. Эпитопное картирование антигена 17 кДа Т. pallidum с помощью синтетических пептидов. // http://www.biomed.spb.ru/cgi-bin/sort.pl?ses=4&abs.

7. Горина Л.Г., Оловников A.M. Использование глютаральдегида в методе агрегат-агглютинации для определения антигенов. // Лаб. дело, 1975.-№4.-С. 247.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998. -459с.

9. Гражданцева А.А. Рекомбинантные антигены в развитии иммуноферментного анализа для диагностики сифилиса: Автореф. дис.канд. биол. наук. Кольцово, 2000. - 37 с.

10. И. Гражданцева А.А., Кочнева Г.В., Сиволобова Г.Ф., Цивковский Р.Ю., Серпинский О.И. Исследование сывороток больных сифилисом методом иммуноферментного анализа с использованием рекомбинантных антигенов.// Иммунология, 1980. № 4. - С. 20-23.

11. Дмитриев Г.А. Общественный прогресс остановить невозможно. // Клин, дерматол. и венерол., 2004. № 1. - С. 92-93.

12. Дмитриев Г.А., Брагина Е.Е. Современные методы лабораторной диагностики сифилиса. 4.1 // Вестн. дерматол. и венерол., 1996 № 2. -С. 29-33.

13. Дмитриев Г.А., Брагина Е.Е. Современные методы лабораторной диагностики сифилиса. 4.2 // Вестн. Дерматол. Венерол., 1996. № 3. -С. 33-38.

14. Дмитриев Г.А., Фриго Н.В. Сифилис. Дифференциальный клинико-лабораторный диагноз. М.: Мед. книга, 2004. - 364 с.

15. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. М.: Мед. лит., 2004. - 272с.

16. Егоров A.M., Осипов А.П., Дзантиев Б.Б., Гаврилова Е.М. Теория и практика иммуноферментного анализа. М.: Высш. шк., 1991. - 288 с.

17. Иванов A.M. Совершенствование диагностики сифилиса на основе модифицированного иммуноферментного анализа: Автореф. дис.канд. мед. наук. СПб, 2000.-22 с.

18. Иванова М.А., Шевченко А.Г. Эпидемиологическая ситуация по инфекциям, передаваемым половым путем, в Российской Федерации в 2005 году.: Материалы V съезда дерматол. и венерол. Республики Беларусь, 20-21 сент. 2006г. Минск, 2006. - С. 18-20.

19. Исаков С.А., Ивлева Е.А., Эрдман Ю.С. Значение ТРНА-теста в подтверждении ложноположительных реакций на сифилис. В кн.: Вопросы диагностики, лечения и профилактики 3111111 и дерматозов. Сб н.-практ. конф. Рязань, 1995. С. 28.

20. Каральник Б.В. Научные основы изготовления эритроцитарных диагностикумов. // ЖМЭИ, 1977. № 4. С. 29.

21. Каральник Б.В. Эритроцитарные диагностикумы. М.: Медицина, 1976.- 164с.

22. Каральник Б.В., Царевский Ю.П., Шамардин В.А. Эритроцитарные белковые диагностикумы. Алма-Ата: Наука, 1982. - 150с.

23. Каур С., Сильм X., Виндиревских Г., Шевчук О. Усовершенствование методов диагностики сифилиса при помощи определения антител к специфическим белкам возбудителя. // ЗППП, 1998. № 4. - С. 21-22.

24. Кочанова М.В. Повышение информативности серологической диагностики сифилиса на основе комплексного изучения специфических факторов иммунитета: Автореф. дис.канд.мед.наук. -С-Пб, 2002.-25 с.

25. Леви М.И., Басова Н.Н., Сучков Ю.Г. Реакция пассивной гемагглютинации и реакция нейтрализации антител при некоторых инфекциях. // ЖМЭИ, 1962. № 10. - С. 40.

26. Люггер А. Диагностика сифилиса. // Бюлл. ВОЗ, 1981. т.59, № 5. -С. 529-535.

27. Медицинская микробиология. Гл. ред. Покровский В.И., Поздеев O.K. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1998. - 1200 с.

28. Овчинников Н.М. Иммунитет при сифилисе. // Вестн. дерматол. и венерол., 1973. № 4. - С. 38-42.

29. Овчинников Н.М., Беднова В.Н., Делекторский В.В. Лабораторная диагностика заболеваний, передаваемых половым путем. -М.: Медицина, 1987. 304 с.

30. Овчинников Н.М., Милонова Т.И., Тимченко Г.Ф. со авт. Сравнительное изучение РПГА, иммунофлюоресценции с адсорбцией и микропреципитация с активной сывороткой крови на сифилис.// Вестн. дерматол. и венерол., 1983. № 5. - С. 17-20.

31. Овчинников Н.М, Тимченко Г.Ф. Реакция гемагглютинации в серодиагностике сифилиса. // Вестн. дерматол. и венерол., 1975. № 2. -С. 22-26.

32. Определение стабильности Отраслевых Стандартных Образцов (ОСО) и других МИБП ускоренным методом./ Метод, рекомендации ГИСК им.Л.А.Тарасевича М., 2003.- 7с.

33. Павлик Jl.B., Кондратенко Л.А. Ликвородиагностика ранних форм нейросифилиса. // Вестн. дерматол. и венерол., 1983. № 6. - С. 71-75.

34. Перламутров Ю.Н., Василенко Т.И, Быстрицкая Е.А., Пивоварова В.И., Колбнева Л.В. Комплекс РПГА и ИФА в диагностике и контроле лечения больных сифилисом.: Тез. докл. IX Всерос. съезда дерматовенер., М., 2005. С.49.

35. Полтавченко А.Г., Яковченко A.M., Филатов П.В., Рыбаков А.Н. Изучение динамики гуморального иммунного ответа на белки р17, р41 и р47 Treponema pallidum на ранних стадиях сифилиса.// Иммунол., 2005.-№2.-С. 101.

36. Приказ МЗ РФ № 87 от 26.03.2001. О совершенствовании серологической диагностики сифилиса. М., 2001. - 46 с.

37. Приказ МЗ РФ № 327 от 25.07.2003. Об утверждении протокола ведения больных "Сифилис".- М., 2003. 33 с.

38. Руководство по диагностике и лечению инфекций, передаваемых половым путем. (CDC) // Клин, дерматол. и венерол., 2002. № 2. -С. 51-55.

39. Родин Ю.А., Родин АЛО. Персистенция бледных трепонем и иммунитет при сифилисе. // Вестн. дерматол. и венерол., 2000. № 6. -С. 23-24.

40. Тимченко Г.Ф. Реакция пассивной гемагглютинации в серодиагностике сифилиса: Автореф. дис .д-ра мед. наук. М.,1991.- 16с.

41. Тимченко Г.Ф., Беднова В.Н., Басова Н.Н., Володина М.Р., Гнучева С.Е., Пермякова Э.А. Чувствительность и специфичность РПГА с эритроцитарными диагностикумами из культуральных и патогенных трепонем.// Вестн. дерматол. и венерол., 1988. № 3. - С. 20-21.

42. Тацкая Л.С. Ложная позитивность серологических реакций на сифилис и ее диагностическая оценка. // В кн.: Дерматология и венерология. Респ. межвед. сб. Вып. 26. - Киев, 1991. - С. 85-88.

43. Устименко J1.M. Особенности морфогенеза L-форм бледной трепонемы и этапы ее реверсии. // Вестн. дерматол. и венерол., 1975. № 2. -С. 36-40.

44. Хурадо Р.Л. Серология сифилиса: практический подход. // ЗППП, 1997. -№3.-С. 3-11.

45. Черешнев В.А., Патрушева Н.Б., Бейкин Я.Б., Медведская Д.Р., Марченко Н.В. Сифилис: Иммунитет и лабораторная диагностика. -Екатеринбург: УРО РАН, 2006. 388 с.

46. Шапошников O.K. Венерические болезни. М., 1991. - 281 с.

47. Штульман Д.Р., Лосева O.K., Тактамышева Э.Ш. Клиника, диагностика и лечение современного нейросифилиса. 4.2. // ИППП, 1999. №3 -С. 12-15.

48. Яковлева Н.И. Реакция иммунофлюоресценции с неразведенной спинномозговой жидкостью в ликвородиагностике сифилиса: Дис.канд.мед.наук.-Ульяновск,1978. 122с.

49. Adler M.W. ABC of sexually transmitted diseases. Syphilis: diagnosis and management. //Br. Med. J., 1984. V.288, N 6416. - P. 551-553.

50. Aktas G., Young H., Moyes A., Badur S. Evaluation of the serodia Treponema pallidum particle agglutination, the Murex Syphilis ICE and the Enzywell TP tests for serodiagnosis of syphilis. // Int. J. STD. AIDS, 2005 -V.16,N4-P. 294-298.

51. Alderete J.F., Baseman J.B. Surfase-associated host proteins on virulent Treponema pallidum. II Infect. Immun., 1979. N 26. - P. 1048-1056.

52. Alessi E., Cusini M. Methodological problems in the study of antitreponemal IgM.// G. Ital. Dermatol. Venereol., 1985. V.120, N 2. -P.153-157.

53. Alessi E., Scioccati L. Treponemal hemagglutination test (TPHA). Validity of the micromethod using dilutions of sera 1/20-1/40. // Boll. 1st. Sieroter. Milan., 1977. V.56, N2.-P. 102-107.

54. Antoni G., dal Maso G., Berte В., Soldatini C., Cocola F. Detection of antigenic determinants in the Treponema pallidum membrane protein TmpA using overlapping synthetic peptides. // J. Immun. Methods, 1996. V.189, N l.-P. 137-140.

55. Baker-Zander S.A., Hook E.W. 3rd, Bonin P., Handstfield H.H., Lukehart S.A. Antigens of Treponema pallidum recognized by IgG and IgM antibodies during syphilis in humans. // J. Infect. Dis., 1985. V. 151, N 2.-P. 264-272.

56. Baker-Zander S.A., Lukehart S.A. Antigenic cross-reactivity between Treponema pallidum and other pathogenic members of the family Spirochaetaceae.// Infect. Immun., 1984. V. 46, N 1 - P. 116-121.

57. Baughn R.E., Demecs M., Taber L.H., Musher D.M. Epitope mapping of B-cell determinants on the 15-kilodalton lipoprotein of Treponema pallidum (Tppl5) with synthetic peptides. // Infect. Immun., 1996. V. 64, N 7. -P. 2457-2466.

58. Blanco D.R, Champion C.I, Miller J.N, Lovett M.A. Antigenic and structural characterization of Treponema pallidum (Nichols strain) endoflagella.//Infect. Immun, 1988.-V. 56, N l.-P. 168-175.

59. Blanco D.R, Miller J.N, Lovett M.A. Surface antigens of the syphilis spirochete and their potential as virulence determinants. // Emerg. Infect. Dis, 1997.-V. 3,N l.-P. 11-20.

60. Blanco D.R, Reimann K, Skare J, Champion C.I, Foley D, Exner M.M, Hancock R.F, Miller J.N, Lovett M.A. Isolation of the outer membranes from Treponema pallidum and Treponema vincentii. II J. Bacteriol, 1994. -V. 176, N 19.-P. 6088-6099.

61. Bollensen E, Albrecht S, Beuche W, Mader M, Prange H.W. Reactivity of locally produced CSF antibodies in patients with neurosyphilis against antigens of Treponema pallidum. II J. Neurol, 1993. V. 240, N 8. -P. 471-474.

62. Bourell K.W, Schulz W, Norgard M.V, Radolf J.D. Treponema pallidum rare outer membrane proteins: analysis of mobility by freeze-fracture electron microscopy. //J. Bacteriol, 1994. V. 176, N 6. - P. 1598-1608.

63. Brade V, Beuscher H.U. Results with the IgM-FTA-Abs and IgM-TPHA tests in the study of seropositive syphilitic sera. // Zentralbl. Bakteriol. Mikrobiol. Hyg. A., 1983. V. 254, N 4. - P. 521-527.

64. Brito Moreno A.I, Acosta Bas C, Rodriguez M, Baluja Conde I.B, Feal Carballo S, Martinez L. Monoclonal antibodies to the recombinant protein TmpA of the Treponema pallidum. II Hybrid. Hybridomics, 2003. V. 22, N6.-P. 393 -396.

65. Byrne R.E, Laska S, Bell M, Larson D, Phillips J, Todd J. Evaluation of a Treponema pallidum western immunoblot assay as a confirmatory test for syphilis. // J. Clin Microbiol, 1992. V. 30, N 1. - P. 115-122.

66. Cameron C.E. Identification of a Treponema pallidum laminin-binding protein. // Infect. Immun., 2003. V. 71, N 5. - P. 2525-2533.

67. Cameron C.E., Castro C., Lukehart S.A., Van Voorhis W.C. Function and protective capacity of Treponema pallidum subsp. pallidum glycerophosphodiester phosphodiesterase. // Infect. Immun., 1998. V. 66, N 12.-P. 5763-5770.

68. Centurion-Lara A., Castro C., Castillo R., J.M., Van Voorhis W.C., Lukehart S.A. The flanking region sequences of the 15-kDa lipoprotein gene differentiate pathogenic treponemes. // J. Infect. Dis., 1998. V. 177, N 4. -P. 1036-1040.

69. Chamberlain N.R., DeOgny L., Slaughter C., Radolf J.D., Norgard M.V. Acylation of the 47-kilodalton major membrane immunogen of Treponema pallidum determines its hydrophobicity. // Infect. Immun., 1989. V. 57, N9.-P. 2878-2885.

70. Christiansen S. Protective layer covering pathogenic treponemata. // Lancet. I., 1963.-N12.-P. 423-425.

71. Coates S.R., Sheridan P.J., Hansen D.S., Laird W.J., Erlich H.A. Serospecificity of a cloned protease-resistant Treponema pallidum--specific antigen expressed in Escherichia coli. // J. Clin. Microbiol., 1986. V. 23, N 3. - P. 460-464.

72. Coffey E.M., Bradford L.L., Naritomi L.S., Wood R.M. Evaluation of the qualitative and automated quantitative microhemagglutination assay for antibodies to Treponema pallidum. II Appl. Microbiol., 1972. V. 24, N 1. -P. 26-30.

73. Coombs R.R., Scott M.L., Cranage M.P. Assays using red cell-labelled antibodies. //J. Immunol. Methods, 1987. -V. 101, N 1. P. 1-14.

74. Cox D.L., Chang P., McDowall A.W., Radolf J.D. The outer membrane, not a coat of host proteins, limits antigenicity of virulent Treponema pallidum. II Infect. Immun., 1992. V. 60, N 3. - P. 1076-1083.

75. Cox P.M., Logan L.C., Norms L.C. Automated, quantitative microhemagglutination assay for Treponema pallidum antibodies. // Appl. Microbiol., 1969. V. 18, N 3. - P. 485-489.

76. Dai Y.L. Treponema pallidum specific 19S-IgM haemagglutination test and its clinical significance. // Zhonghua. Yi. Xue. Za. Zhi., 1992. V. 72, N 10. -P. 616-618.

77. Dallas W.S., Ray P.H., Leong J., Benedict C.D., Stamm L.V., Bassford P.J. Identification and purification of a recombinant Treponema pallidum basic membrane protein antigen expressed in Escherichia coli. II Infect. Immun., 1987.-V. 55,N5.-P. 1106-1115.

78. Deka R.K., Goldberg M.S., Hagman K.E., Norgard M.V. The Tp38 (TpMglB-2) lipoprotein binds glucose in a manner consistent with receptorfunction in Treponema pallidum. II J. Bacterid., 2004. V. 186, N 8. -P. 2303-2308.

79. Deka R.K., Machius M., Norgard M.V., Tomchick D.R. Crystal structure of the 47-kDa lipoprotein of Treponema pallidum reveals a novel penicillin-binding protein. // J. Biol. Chem., 2002. V. 277, N 44. - P. 41857-41864.

80. Dobson S.R.M., Taber L.H., Baughn R.E. Recognition of Treponema pallidum antigens by IgM and IgG antibodies in congenitally infected newborns and their mothers. // J. Infect. Dis., 1988. N 157. - P. 903-910.

81. Dyckman J.D., Storms S., Huber T.W. Reactivity of microhemagglutination, fluorescent treponemal antibody absorption, and venereal disease research laboratory tests in primary syphilis. // J. Clin. Microbiol., 1980. V. 12, N4.-P. 629-630.

82. Faulk W.P., Houba V. Immunological reactions with chromic chloride-treated erythrocytes. // J. Immunol. Methods., 1973. V. 3, N 1. - P. 87-98.

83. Fears M.B., Pope V. Syphilis fast latex agglutination test, a rapid confirmatory test. // Clin. Diagn. Lab. Immunol., 2001. V. 8, N 4. -P. 841-842.

84. Feuerhake K., Frohlich E., Meyer-Rohn J. Usefulness of the TPHA-test as a search-reaction in the current serology of lues. // Z. Hautkr., 1978. V. 53, N5.-P. 150-158.

85. Fieldsteel A.H. Genetics. // In Schell R.F., Musher D.M. Patogenesis and immunology of treponemal infection. Marcel. Dekker, Inc., New York, 1983.-P. 39-54.

86. Fitzgerald T.J., Johson R.C. Surfase mucopolysaccarides of Treponema pallidum. II Infect. Immun., 1979. N 24. - P. 244-251.

87. Frick E., Scheid-Seydel L. Untersuchungen mit J,3I-markiertem Albumin uber Austauschvorgange zwischen Plasma und Liquor cerebrospinalis. // Klin.Wschr.,1958. N 36. - P. 66.

88. Frick E., Scheid-Seydel L. Untersuchungen mit J131-markiertem y-Globulin zur Frage der Abstammung der Liquoreiweipkorper. // Klin.Wschr., 1958. -N36.-P. 857.

89. Friedly G., Zartarian M.V., Wood J.C., Floyd C.M., Peterson E.M., de la Maza M. Hemagglutination treponemal test for syphilis. // J. Clin. Microbiol., 1983.- V. 18, N4.-P. 775-778.

90. Gall H. Modern lues serology. // Z. Hautkr., 1980. V. 55, N 18. -P. 1221-1225.

91. Garner M.F., Backhouse J.L., Daskalopoulos G., Walsh J.L. The Treponema pallidum haemagglutination (TPHA) test in biological false positive and leprosy sera. // J. Clin. Pathol., 1973. V. 26, N 4. - P. 258-260.

92. George R., Pope V., Fears M., Morrill В., Larsen S. An analysis of the value of some antigen antibody interactions used as diagnostic indicators in a treponemal Western blot (TWB) test for syphilis. // J. Clin. Lab. Immunol., 1998.-N50.-P. 27-44.

93. Gerber A., Krell S., Morenz J. Recombinant Treponema pallidum antigens in syphilis serology. // Immunobiol., 1996. N 196. - P. 535-549.

94. Gibowski M., Machonko Т., Bowszyc J. Evaluation of Treponema pallidum hemagglutination test based on the specimens from patients of the Dermatological Clinic, Medical Academy in Poznan. // Przegl. Dermatol., 1985.-V. 72,N2.-P. 158-163.

95. Glickman L., Schantz P., Dmroske R., Gypess E. Evaluation of serodiagnosis test for visceral larva migrants. // Ann. J. Trop. Med. Hyg., 1976.-V. 27, N3.-P. 492-498.

96. Hagedorn H.J. Syphilis antibodies in the cerebrospinal fluid and their diagnostic significance. // Dtsch. Med. Wochenschr, 1980. V. 105, N 5. -P. 155-161.

97. Hambie E.A., Larsen S.A., Perryman M.W., Pettit D.E., Feeley J.C. Heated versus unheated sera in the hemagglutination treponemal test for syphilis. // J. Clin. Microbiol., 1982.-V. 15,N2.-P. 337-338.

98. Hanff P.A., Fehniger Т.Е., Miller J.N., Lovett M.A. Humoral immune response in human syphilis to polypeptides of Treponema pallidum. II J. Immunol, 1982.-V. 129, N3.-P. 1287-1291.

99. Hanff P.A., Miller J.N, Lovett M.A. Molecular characterization of common treponemal antigens. // Infect. Immun, 1983. V. 40, N 2. - P. 825-828.

100. Hazlett K.R, Sellati T.J, Nguyen T.T, Cox D.L, Clawson M.L, Caimano M.J, Radolf J.D. The TprK protein of Treponema pallidum is periplasmic and is not a target of opsonic antibody or protective immunity. // J. Exp. Med, 2001.-V. 193, N9.-P. 1015-1026.

101. Heard D.H. Factors influencing the agglutinability of red cells; variation of the red cells of the rabbit in susceptibility to agglutination by homologous iso-antisera.// J. Hyg. (Lond), 1955. V. 53, N 4. - P. 408-419.

102. Hensel U, Wellensiek H.J, Bhakdi S. Sodium dodecyl sulfate-polyacrylamide gel electrophoresis immunoblotting as a serological tool in the diagnosis of syphilitic infections. // J. Clin. Microbiol, 1985. V. 21, N l.-P. 82-87.

103. Hollander H. Cerebrospinal fluid normalities and abnormalities in individuals infected with human immunodeficiency virus. // J. Infect. Dis, 1988.-N 158.-P. 855.

104. Hook III E.W. Editorial respons: diagnosing neurosyphilis. // Clin. Infect. Dis., 1994.-N18. P. 295-297.

105. Hook III E.W., Marra C.M. Acquired syphilis in adults. // N. England. J. of Med., 1992. -N 16.-P. 1060-1069.

106. Hook III E.W., Peeling N. Syphilis control a continuing challenge. // N. Engl. J. Med., 2004. - V. 351, N 2. - P. 122-124.

107. Horvath I., Marschalko M., Racz I. Serological examinations with TPHA antigen prepared from T. pallidum Budapest strain. // Zentralbl. Bakteriol. A., 1980. V. 246, N 3. - P. 423-427.

108. Hsu P.L., Qin M., Norris S.J. Isolation and characterization of recombinant Escherichia coli clones secreting a 24-kilodalton antigen of Treponema pallidum. // Infect. Immun., 1988. V. 56, N 5. - P. 1135-1143.

109. Hunter J.M. The effect of treatment on the Treponema pallidum Haemagglutination test in early syphilis. // Scott. Med. J., 1979. V. 24, N4.-P. 307-312.

110. Jaffe H.W., Larsen S.A., Jones O.G., Dans P.E. Hemagglutination tests for syphilis antibody. // Am. J. Clin. Pathol., 1978. V. 70, N 2. - P. 230-233.

111. Johnston N.A. Treponema pallidum haemagglutination test for syphilis. Evaluation of a modified micro-method. // Br. J. Vener. Dis., 1972. V. 48, N 6. - P. 474-478.

112. Kasatiya S., Birry A. Further evaluation of the microhaemagglutination test to determine treponemal antibodies in CSF. // Br. J. Vener. Dis., 1980. -V. 56, N 2. P. 77-80.

113. Kiraly K., Prerau H. Evaluation of the T. pallidum haemagglutination (TPHA) test for syphilis on "problem sera". // Acta. Derm. Venereol., 1974. -V. 54, N4.-P. 303-310.

114. Kofler R., Wick G. Some methodologic aspects of the chromium chloride method for coupling antigen to erythrocytes. //J. Immunol. Methods, 1977. -V. 16, N3.-P. 201-209.

115. Larsen S.A, Cruce D.D, Farshy C.E, Feeley J.C. Heated versus unheated sera in a microhemagglutination assay for antibodies to Treponema pallidum. II J. Clin. Microbiol, 1978. V. 8, N 4. - P. 468.

116. Larsen S.A, Steiner B.M, Rudolph A.H. Laboratory diagnosis and interpretation of tests for syphilis. // Clin. Microbiol. Rev, 1995. N 8. -P. 1-21.

117. Lee J.B, Farshy C.E, Hunter E.F, Hambie E.A, Wobig G.H, Larsen S.A. Detection of immunoglobulin M in cerebrospinal fluid from syphilis patients by enzyme-linked immunosorbent assay. // J. Clin. Microbiol, 1986. -V. 24,N5.-P. 736-740.

118. Lefevre J.C, Dabernat H, Galtier M, Lemozy J, Puel J, Auberdiac G. Serologic diagnosis of syphilis by the passive hemagglutination test. // Nouv. Presse. Med, 1975. V. 4, N 35. - P.2511-2513.

119. Lefevre J.C, Prere M.F, Lareng M.B. Limitations of passive treponema haemagglutination test (TPHA) in the detection of early syphilis. // Nouv. Presse. Med, 1981.-V. 10,N21.-P. 1703-1705.

120. Lesinski J., Krach J., Kadziewicz E. Specificity, sensitivity, and diagnostic value of the TPHA test. // Br. J. Vener. Dis., 1974. V. 50, N 5. -P. 334-340.

121. Ling N.R., Bishop S., Jefferis R. Use of antibody-coated red cells for the sensitive detection of antigen and in rosette tests for cells bearing surface immunoglobulins. // J. Immunol. Methods, 1977. V. 15, N 3. - P. 279-289.

122. Logan L.C., Cox P.M. Evaluation of a quantitative automated micro-hemagglutination assay for antibodies to Treponema pallidum. II Am. J. Clin. Pathol., 1970. V. 53, N 2. - P. 163-166.

123. Luger A.F., Schmidt B.L., Kaulich M. Significsnce of laboratory findings for the diagnosis of neurosyphilis.// Int. J. STD. AIDS, 2000. N 11. -P. 224-234.

124. Luger A., Schmidt B.L., Spendlingwimmer I., Steyrer K. Specificity of the Treponema pallidum haemagglutination test. Analysis of results. // Br. J. Vener. Dis., 1981.-V. 57, N3.-P. 178-180.

125. Luger A.F., Schmidt B.L., Steurer K. Diagnosis of neurosyphilis by examination of the cerebrospinal fluid. // Br. J. Vener. Dis., 1981. N 57. -P. 232-237.

126. Luger A.F., Spendlingwimmer I. Automatic microhemagglutination test with Treponema pallidum antigen. // Hautarzt., 1974. V. 25, N 5. -P. 238-244.

127. Lukehart S.A., Baker-Zander S.A., Gubish E.R. Jr. Identification of Treponema pallidum antigens: comparison with a nonpathogenic treponeme.// J. Immunol., 1982. V. 129, N 2. - P. 833-888.

128. Lukehart S.A., Baker-Zander S.A., Sell S. Characterization of the humoral immune response of the rabbit to antigens of Treponema pallidum after experimental infection and therapy. // Sex. Transm. Dis., 1986. V. 13, N 1. -P. 9-15.

129. Machado Ade В., Bassi G.E., Da Silva S.M., Guglielmo S. Passive microhemagglutination reaction to Treponema pallidum in the cerebrospinalfluid in the diagnosis of neurosyphilis. // Arq. Neuropsiquiatr., 1988. -V. 46,N4.-P. 369-373.

130. MacLean S., Luger A. F. Findings neurosyphilis without the Venereal Disease Research Laboratory test. // Sex. Transm. Dis., 1996. N 23. -P. 392.

131. Manikowska-Lesinska W., Linda В., Szymska K. The TPHA test. Methods.// Przegl. Dermatol., 1975. V. 62, N 5 . - P. 663-669.

132. Marchitto K.S., Selland-Grossling C.K., Norgard M.V. Molecular specificities of monoclonal antibodies directed against virulent Treponema pallidum. II Infect. Immun., 1986. V. 51, N 1. - P. 168-176.

133. Marra C.M., Critchlow C.W., Hook E.W. 3rd., Collier A.C., Lukehart S.A. Cerebrospinal fluid treponemal antibodies in untreated early syphilis. // Arch. Neurol., 1995. V. 52, N 1. - P. 68-72.

134. Marra C.M., Maxwell C.L., Smith S.L. Cerebrospinal fluid abnormalities in patients with syphilis: association with clinical and laboratory features. // J. Infect. Dis., 2004. V. 189, N 3. - P. 369-376.

135. Miao R.M., Fieldsteel A.H. Genetics of Treponema: relationship between Treponema pallidum and five cultivable treponemes. // J. Bacteriol., 1978. -N 133.-P. 101-107.

136. Michalska E., Ruczkowska J. Treponema pallidum passive hemagglutination test with reagents of our production. // Przegl. Dermatol., 1978. V. 65, N 3. -P. 273-276.

137. Monsiorska-Borowska Z. Sensitivity of the serum TPHA reaction and its diagnostic usefulness in late syphilis. // Przegl. Dermatol., 1983. V. 70, N2.-P. 169-175.

138. Morgan C.A., Lukehart S.A., Van Voorhis W.C. Protection against syphilis correlates with specificity of antibodies to the variable regions of Treponema pallidum repeat protein K. // Infect. Immun., 2003. V. 71, N 10. -P. 5605-5612.

139. Moskophidis M, Muller F. Immunology of neurosyphilis: intrathecal synthesis of Treponema pallidum-specific IgG and IgM antibodies. // Immun. Infekt, 1985. V. 13, N 3. - P. 91-98.

140. Moskophidis M, Muller F. Molecular analysis of immunoglobulins M and G immune response to protein antigens of Treponema pallidum in human syphilis. // Infect. Immun, 1984. -V. 43, N 1. P. 127-132.

141. Moyer N.P, Hudson J.D, Hausler W.J. Evaluation of the hemagglutination treponemal test for syphilis. // J. Clin. Microbiol, 1984. V. 19, N 6. -P. 849-852.

142. Muller F, Moskophidis M. Estimation of the local production of antibodies to Treponema pallidum in the central nervous system of patients with neurosyphilis. // Br. J. Vener. Dis, 1983. V. 59, N 2. - P.80-84.

143. Muller F, Moskophidis M. Local production of antibiotics in the CNS as a specific parameter in the immunologic diagnosis of neurosyphilis. // Z. Hautkr, 1983.-V. 58,N16.-P. 1191-1199.

144. Muller F, Oelerich S. Correlations between immunological parameters and the stage of clinical apparent or latent syphilis. // Dermatol. Monatsschr, 1979.-V. 165,N6.-P. 385-395.

145. Norgard M.V, Chamberlain N.R, Swancutt M.A, Goldberg M.S. Cloning and expression of the major 47-kilodalton surface immunogen of Treponema pallidum in Escherichia coli. II Infect. Immun, 1986. V. 54, N 2. -P. 500-506.

146. Norris S.J. Polypeptides of Treponema pallidum: progress toward understanding their structural, functional, and immunologic roles. Treponema Pallidum Polypeptide Research Group. // Microbiol. Rev, 1993. -V. 57, N3.-P. 750-779.

147. Norris S.J., Weinstock G.M. The genome sequence of Treponema pallidum, the syphilis spirochete: will clinicians benefit? // Curr. Opin. Infect. Dis., 2000.-V. 13, N l.-P. 29-36.

148. Pedersen N.S., Kam-Hansen S., Link H., Mavra M. Specificity of immunoglobulins synthesized within the central nervous system in neurosyphilis. // Acta. Pathol. Microbiol. Immunol. Scand., 1984. N 90. -P. 97.

149. Peter C.R., Thompson M.A., Wilson D.L. False-positive reactions in the rapid plasma reagin-card, fluorescent treponemal antibody-absorbed, and hemagglutination treponemal syphilis serology tests. // J. Clin. Microbiol., 1979.-V. 9, N3.-P. 369-372.

150. Picerno G., Fiocca S. Value of TPHA in the serological screening of lues. // Quad. Sclavo. Diagn., 1975.-V. 11,N3.-P. 661-668.

151. Pope V., Hunter E.F., Feeley J.C. Evaluation of the microenzyme-linked immunosorbent assay with Treponema pallidum antigen. // J. Clin. Microbiol., 1982. V. 15, N 4. - P. 630-634.

152. Radolf J.D., Norgard MV, Schulz WW. Outer membrane ultrastructure explains the limited antigenicity of virulent Treponema pallidum. II Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 1989. V. 86, N 6. - P. 2051-2055.

153. Rathlev T. Haemagglutination test utilizing pathogenic Treponema pallidum for the sero-diagnosis of syphilis. // Br. J. Vener. Dis., 1967. V. 43, N 3. -P. 181-185.

154. Remy В., Lomsky K., Gillert K.E. TPHA test. Comparison with classical lues reactions and the FTA-ABS test. // MMW. Munch. Med. Wochenschr., 1976.-V. 118,N2.-P. 39-42.

155. Rostopira N., Tkacikova L., Rayevska G., Pylypenko V., Mikula I., Spivak M. Elaboration of enzyme immunoassay based on recombinant antigens and intended for diagnostics of syphilis. // Folia. Microbiol. (Praha)., 2003. V. 48,N4.-P. 549-553.

156. Rudolph A.H. The microhemagglutination assay for Treponema pallidum antibodies (MHA-TP), a new treponemal test for syphilis: where does it fit 111 J. Am. Vener. Dis. Assoc., 1976. V. 3, N 1. - P. 3-8.

157. Sato T, Kubo E, Yokota M, Kayashima T, Tomizawa T. Treponema pallidum specific IgM haemagglutination test for serodiagnosis of syphilis. // Br. J. Vener. Dis, 1984. V. 60, N 6. - P. 364-370.

158. Sato N.S, Suzuki T, Ueda T, Watanabe K, Hirata R.D., Hirata M.H. Recombinant antigen-based immuno-slot blot method for serodiagnosis of syphilis. // Braz. J. Med. Bio. Res, 2004. V. 37, N 7. - P. 949-955.

159. Schouls L.M, Eds. D. Wright, L. Archard. Molecular and cell biology of sexually transmitted diseases. London, 1992. P. 85 - 129.

160. Sequeira P.J. Serological diagnosis of untreated early syphilis. Importance of the differences in THA, TPHA, and VDRL test titres. // Br. J. Vener. Dis., 1983.-V. 59, N3.-P.145-150.

161. Shore R.N. Hemagglutination tests and related advances in serodiagnosis of syphilis. // Arch. Dermatol., 1974. V. 109, N 6. - P. 854-857.

162. Stamm L.V., Parrish E.A. Characterization of the low-molecular-mass proteins of virulent Treponema pallidum. II Infect. Immun., 1994. V. 62, N l.-P. 271-279.

163. Stienstra S., Peeters Т., van der Straaten A.M., Kadir N. Treponema pallidum membrane protein A ELISA: a new test for screening and diagnosis of syphilis. // Beitr. Infusionsther., 1992. N 30. - P.85-91.

164. Sun E.S., Molini B.J., Barrett L.K., Centurion-Lara A., Lukehart S.A., Van Voorhis W.C. Subfamily I Treponema pallidum repeat protein family: sequence variation and immunity. // Microbes. Infect., 2004. V. 6, N 8. -P. 725-737.

165. Swancutt M.A., Radolf J.D., Norgard M.V. The 34-kilodalton membrane immunogen of Treponema pallidum is a lipoprotein. // Infect. Immun., 1990. -V. 58, N2.-P. 384-392.

166. Thornburg R.W., Morrison-Plummer J., Baseman J.B. Monoclonal antibodies to Treponema pallidum: recognition of a major polypeptide antigen. // Genitourin. Med., 1985. V. 61, N 1. - P. 1-6.

167. Tomberlin M.G., Holtom P.D, Owens J.L, Larsen R.A. Evaluation of neurosyphilis in human immunodeficiency virus-infected individuals. // Clin. Infect. Dis., 1994. N 18. - P.288.

168. Tomizawa Т., Kasamatsu S. Haemagglutination test for diagnosis of syphilis. // Jpn. J. Med. Sci. Biol., 1966. N 19. - P. 305-308.

169. Tomizawa Т., Kasamatsu S., Yamaya S.I. Usefulness of the hemagglutination test using Treponema pallidum antigen (TPHA) for the serodiagnosis of syphilis. // Jpn. J. Med. Sci. Biol., 1969. V. 22, N 6. -P. 341-350.

170. Tringali G. The passive hemagglutination test in the diagnosis of syphilis. Rev. Ig Bacteriol. Virusol. Parazitol. Epidemiol. Pneumoftiziol., 1978. -V. 23, N2.-P. 101-106.

171. Uete Т., Fukazawa S., Ogi K., Takeuchi Y. Clinical evaluation of the T. pallidum haemagglutination test. // Br. J. Vener. Dis., 1971. V. 47, N 2. -P. 73-76.

172. Vartdal F., Vandvik В., Michaelsen Т.Е., Loe R., Norrby E. Neurosyphilis: intrathecal synthesis of oligoklonal antibodies to Treponema pallidum. II ANN. Neurol, 1982. N 11. - P. 35.

173. Walker E.M, Zampighi G.A, Blanco D.R, Miller J.N, Lovett M.A. Demonstration of rare protein in the outer membrane of Treponema pallidum subsp. pallidum by freeze-fracture analysis. // J. Bacteriol, 1989. V. 171, N9.-P. 5005-5011.

174. Weigel L.M, Brandt M.E, Norgard M.V. Analysis of the N-terminal region of the 47-kilodalton integral membrane lipoprotein of Treponema pallidum.!! Infect. Immun, 1992.-V. 60,N4.-P. 1568-1576.

175. Weigel L.M, Radolf J.D, Norgard M.V. The 47-kDa major lipoprotein immunogen of Treponema pallidum is a penicillin-binding protein with carboxypeptidase activity. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A, 1994. V. 91, N24.-P. 11611-11615.

176. Weinstock G.M, Hardham J.M, McLeod M.P, Sodergren E.J, Norris S.J. The genome of Treponema pallidum: new light on the agent of syphilis. // FEMS. Microbiol. Rev, 1998. V. 22, N 4. - P. 323-332.

177. Wentworth B.B, Thompson M.A, Peter C.R, Bawdon R.E, Wilson D.L. Comparison of a hemagglutination treponemal test for syphilis (HATTS) with other serologic methods for the diagnosis of syphilis. // Sex. Transm. Dis, 1978.-V. 5,N3.- P. 103-114.

178. Young H. Syphilis. Serology. // Dermatol. Clin, 1998. V. 16, N 4. -P. 691-698.

179. Young H. Syphilis, new diagnostic directions. // Int. J. STD. AIDS, 1992. -N3.-P. 391-413.

180. Young H., Moyes A., Seagar L, McMillan A. Novel recombinant-antigen enzyme immunoassay for serological diagnosis of syphilis. // J. Clin. Microbiol., 1998. V. 36, N 4. - P. 913-917.

181. Young H, Moyes A, de Ste Croix I, McMillan A. A new recombinant antigen latex agglutination test (Syphilis Fast) for the rapid serological diagnosis of syphilis. // Int. J. STD. AIDS., 1998. V. 9, N 4. - P. 196-200.

182. Zrein M, Maure I, Boursier F, Soufflet L. Recombinant antigen-based enzyme immunoassay for screening of Treponema pallidum antibodies in blood bank routine. // J. Clin. Microbiol, 1995. V. 33, N 3. - P. 525-527.