Регуляция воспаления при туберкулезе в эксперименте и клинике тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, доктор наук Шепелькова Галина Сергеевна

• Шепелькова Галина Сергеевна
• доктор наук
• 2025

Оглавление диссертации доктор наук Шепелькова Галина Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Цель и задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость работы

Положения, выносимые на защиту

Достоверность результатов

Апробация результатов

Внедрение результатов исследования в практику

Связь темы диссертационного исследования с планом научных работ организации

Личный вклад автора

Объем и структура диссертации

Публикации по теме диссертационного исследования

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

1.2. Макрофаги

1.3. Эозинофилы

1.4. Нейтрофилы

1.5. СБ4 Т лимфоциты ™ и ГЗТ

1.6. СБ4 Т лимфоциты ™7

1.7. Регуляторные Т клетки

1.8. Модуляция воспаления при ТБ (Цитокины/хемокины)

1.9. Клеточная смерть и воспаление при ТБ

1.10. МикроРНК и ТБ

1.11. Некоторые соображения о тканевой зависимости при изучении иммунного ответа

1.12. Заключение

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2. 1. Лабораторные животные

2.2. Пациенты, вовлеченные в исследование

2.3. Получение и наработка культуры M. tuberculosis, индукция ТБ в модели in vivo и in vitro

2.4. Антигены

2.5. Определение количества КОЕ M. tuberculosis в органах инфицированных мышей

2.6. Определение динамики потери веса и построение кривой выживания инфицированных мышей

2.7. Получение суспензии клеток селезенки

2.8. Получение суспензии клеток легочной ткани

2.9. Получение суспензии интерстициальных макрофагов

2.10. Получение суспензии перитонеальных макрофагов

2.11. Получение культуры макрофагов человека из моноцитов крови

2.12. Получение субпопуляций высокоочищенных Т лимфоцитов CD4+

2.13. Культивирование макрофагов in vitro

2.14. Определение бактериостатической активности макрофагов

2.15. Определение жизнеспособности M. tuberculosis in vitro в смешанных культурах с макрофагами

2.16. Ультрафильтрация супернатантов смешанных культур

2.17. Анализ поверхностного фенотипа клеток методом проточной цитофлуорометрии

2.18. Определение апоптоза

2.19. Анализ цитотоксического действия M. tuberculosis на макрофаги мыши62

2.20. Получение крио-срезов

2.21. Получение парафиновых блоков

2.22. Окрашивание крио- и парафиновых срезов легочной ткани

2.23. Определение концентрации цитокинов и хемокинов

2.24. Выделение геномной ДНК

2.25. Выделение суммарной РНК

2.26. Получение кДНК

2.27. Определение экспрессии генов методом ПЦР в реальном времени

2.28. Определение экспрессии генов методом микроаррей

2.29. Электрофорез

2.30. Выделение ДНК из агарозного геля

2.31. Получение «компетентных» клеток

2.32. Трансформация

2.33. Трансфекция

2.34. Индукция синтеза и получение препаративных количества исследуемых белков в E. coli

2.35. Иммуноферментное определение IgG антител к антигену SARS-COV-2 в сыворотке крови

2.36. Металл-хелатная хромотография

2.37. Наработка антител к мышиному IL

2.38. Биоинформатический анализ данных Agilent микроаррея

2.39. Анализ данных методом ROC кривых

2.40. Статистическая обработка данных

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Активация бактериостатического механизма макрофагов при экспериментальной ТБ инфекции у мышей

3.2. Поиск маркеров воспаления в модели ТБ на линиях мышей с оппозитной чувствительностью к инфекции

3.3. Регуляция воспаления при экспериментальной ТБ инфекции

4. ОБСУЖДЕНИЕ

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция воспаления при туберкулезе в эксперименте и клинике»

Актуальность темы исследования

Несмотря на благоприятные тенденции последних лет, туберкулез (ТБ) остается серьезной проблемой здравоохранения как в России, так и во всем мире. По данным Всемирной организации Здравоохранения (ВОЗ) на сегодняшний день около четверти населения Земли инфицированы Mycobacterium tuberculosis (Mtb), однако активный ТБ может развиться лишь у 10% инфицированных на протяжении их жизни (WHO). Ежегодно в мире регистрируется около 10 миллионов впервые выявленных случаев заболевания активным ТБ и от 1 до 3 млн. смертей от этой инфекции (Global tuberculosis report; 2023). Непрерывный рост лекарственно-устойчивых штаммов Mtb, а также усиление тяжести течения заболевания у людей с сопутствующими заболеваниями, такими как: сахарный диабет и ВИЧ, препятствуют усилиям по снижению смертности. Особую озабоченность вызывает распространение лекарственно-устойчивых форм туберкулеза (МЛУ/ШЛУ). В Российской Федерации распространенность больных МЛУ-ТБ с бактериовыделением в группе наблюдения достигает 18,1 на 100 000 в 2021 году, хотя с 2017 года она снизилась (Васильева И.А. и соавт., 2022). По данным ВОЗ, Россия вышла из списка 30 стран с высоким бременем туберкулеза, но остается в списке стран с высоким бременем туберкулеза, с ВИЧ-инфекцией и стран с высоким уровнем МЛУ-ТБ (Global tuberculosis report, 2021). Пандемия COVID-19 начавшаяся в 2020 году серьезно подорвала успехи, достигнутые в борьбе с туберкулезом во всем мире и в Российской Федерации. Так, показано, что ТБ ассоциируется с повышенной восприимчивостью к инфекции CO VID-19 и худшим прогнозом для пациентов в сравнении с моноинфекцией (WHO. Tuberculosis and COVID-19). Ряд исследований показывают, что у пациентов с ко-инфекцией ТБ и COVID-19 чаще наблюдаются негативные клинические исходы (Motta I. et al., 2020; Tadolini M. et al., 2020; Kumar M.S et al., 2021; Gao Y., 2021). Недавний мета-анализ, проведенный Sheerin D. и соавторами, а также более поздние когортные исследования показали, что путь дисрегуляции иммунных

реакций, общий для ТБ и COVID-19, приводит к двойному риску тяжести COVID-19 и прогрессирования заболевания ТБ (Sheerin D. et al., 2020; Mousquer G.T. et al., 2020).

Не всегда эффективными оказываются современные подходы к

профилактике и лечению ТБ. Так, эффективность единственной широко

используемой в настоящее время противотуберкулезной вакцины BCG не

абсолютна. В разных группах она варьирует от 0 (в группах взрослого населения)

до 80% (у детей и подростков). Вакцина также не защищает от наиболее

распространенной формы заболевания - легочного ТБ. Современные методы

лечения ТБ основаны на химиотерапии, направленной на уничтожение Mtb.

Химиотерапия при туберкулезе может длиться от 6 месяцев до нескольких лет в

зависимости от факторов, включая объем поражения тканей, чувствительность

изолятов микобактерий к антимикробным препаратам и, наконец, клинический

ответ на фармпрепараты (И.А. Васильева и коллеги, 2017; P. Nahid et al., 2019;

Васильева И.А. и коллеги, 2024). Таким образом, ограниченный выбор

фармпрепаратов для химиотерапии ТБ и ее длительность приводят к развитию и

распространению МЛУ и ШЛУ микобактерий. Вспышки

лекарственноустойчивого ТБ фиксируются по всему миру (Velayati et al., 2009).

Лечение такого ТБ не всегда эффективно (Kaufmann, 2014). При тяжелом течении

заболевания патология ТБ в значительной степени обусловлена чрезмерным,

неадекватно сильным иммунным ответом хозяина, направленным на борьбу с

репликацией бактерий. Неразрешающееся воспаление, опосредованное

провоспалительными медиаторами хозяина в ответ на высокую бактериальную

нагрузку, приводит к легочной патологии, включая кавитацию и фиброз.

Нарушение баланса между активацией иммунного ответа хозяина против

патогена и механизмами распространения Mtb приводит к широкому спектру

иммунопатологии, начиная от бессимптомной инфекции и заканчивая

диссеминированным заболеванием и, в конечном итоге, смертью пациента.

Важную роль в развитии воспалительной реакции играют цитокины семейства

IL6, а именно: IL6, IL27, IL11, GCSF, лейкемический ингибиторный фактор,

6

онкостатин и другие. Объединяет эти цитокины то, что их рецепторный комплекс содержит молекулу gp130. Показано, что 1Ь6 играет ключевую роль в развитии системного воспалительного ответа при ТБ. Ключевым транскрипционным фактором, модулирующим процессы острого и хронического воспаления, а также напрямую запускающим экспрессию гена ¡¡6 является ОТ-Ш. Еще один цитокин семейства 1Ь6 - 1Ы1, роль которого в развитии/протекции ТБ, а также локальном легочном воспалении до настоящего времени мало изучена.

Таким образом, основываясь на вышеизложенном, для своевременной и правильной регуляции воспалительного ответа при ТБ необходимо развитие новых механизмов подавления острого воспаления, массивной клеточной экспансии и, в целом, неконтролируемого иммунного ответа за счет ингибирования продукции факторов воспаления. Необходимость улучшения клинических результатов и сокращения сроков лечения подвигает к применению двухстороннего подхода, включающего не только разработку новых антимикробных препаратов, а также иммуномодулирующей терапии, направленной на хозяина, которая будет способна положительно регулировать иммунный ответ на Mtb. Данная стратегия должна учитывать аспекты иммунной модуляции, направленные на снижение непродуктивных воспалительных реакций, приводящих к повреждению организма хозяина, и усиление антибактериальных эффекторных механизмов для минимизации легочной патологии и ускорения разрешения симптомов.

Сигнальные механизмы и медиаторы, индуцирующие и усиливающие воспалительный ответ, изучены. Однако, в настоящее время, сравнительно немного известно о коррелятах хронического воспаления, маркерах формирования фиброза и маркерах, определяющих переход воспалительного ответа из хронической в острую фазу во время инфекции. Наша работа направлена на решение этих вопросов.

Цель и задачи исследования

Воспаление имеет решающее значение для патогенеза ТБ. Хронический аспект воспаления при ТБ обусловлен сложными стратегиями внутриклеточного выживания Mtb. ТБ представляет собой континуум, включающий спектр поражений, как следствие сложной регуляции воспаления. Провоспалительные цитокины, включая интерфероны, фактор некроза опухоли и интерлейкин 1, а также микроРНК (miRs) и эйкозаноиды образуют интерактивную сеть при ТБ. Перекрестная регуляция между провоспалительными медиаторами оказывает сильное влияние на характер гибели инфицированных клеток. Эти процессы в сочетании с локальными концентрациями протеаз, таких как катепсины, серпины и матрикс-металлопротеиназы, влияют на целостность тканей, формируют архитектуру гранулемы и модулируют восстановление тканей. С раскрытием сетей воспаления при туберкулезе становится более понятным значение некоторых путей для новых вмешательств.

Таким образом, цель работы: исследовать особенности развития воспаления, характеризующие различные варианты течения туберкулезной инфекции в эксперименте и клинике путем изучения таких регуляторных механизмов как: клеточная реакция и продукция факторов, регулирующих воспаление.

Для достижения цели были поставлены задачи исследования:

1. На модели экспериментального ТБ у мышей in vitro исследовать взаимодействие механизмов врожденного и адаптивного иммунного ответов, а именно - активацию макрофагов высокодифференцированными CD4+ эффекторами Th1;

2. Оценить влияние механизмов врожденного иммунного ответа, опосредованного сапозином D на регуляцию туберкулезного воспаления in vitro и in vivo у мышей;

3. На модели экспериментальной туберкулезной инфекции изучить полный экспрессионный профиль легочной ткани мышей с оппозитной

чувствительностью к ТБ: чувствительная линия I/St и резистентная линия A/Sn;

4. Изучить роль гранулоцитов в регуляции туберкулезного воспаления у мышей с различной чувствительностью к ТБ;

5. С помощью генетических конструкций, кодирующих синтетический ген IL11 дикого типа и его мутантную форму, а также соответствующих белков, оценить последствия локального блока IL11 в легких на модели экспериментального ТБ;

6. Оценить возможности регуляции локального туберкулезного воспаления в легочной ткани мышей чувствительной к ТБ линии I/St путем воздействия на один из ключевых факторов воспаления - NF-kB;

7. У пациентов с разными формами ТБ легкого (туберкулема без распада, туберкулема с распадом и фиброзно-кавернозный ТБ) изучить экспрессионный профиль зрелых регуляторных микроРНК в циркуляции;

8. У пациентов с различными формами ТБ легких (туберкулема без распада, туберкулема с распадом и фиброзно-кавернозный ТБ) исследовать особенности развития локальных воспалительных реакций по результатам гистологического анализа, а также по экспрессии генов и продукции цитокинов и хемокинов in situ;

9. Оценить особенности воспалительного процесса у больных с сочетанной инфекцией ТБ-СОУТО-19 по результатам гистологического анализа, а также по изменению экспрессии регуляторных зрелых микроРНК и генов цитокинов и хемокинов;

10. Изучить влияние гиперэкспрессии отдельных микроРНК на активацию макрофагов человека в модели туберкулезной инфекции in vitro.

Научная новизна

1. Установлено, что высокодифференцированные Th1 эффекторы с фенотипом CD4+ CD62LloCD27lG активируют как перитонеальные (соотношение макрофаг: Т клетка от 125:1 до 625:1), так и легочные интерстициальные

9

макрофаги (соотношении макрофаг: Т клетка = 5:1). Механизм активации макрофагов не зависит от продукции NO". Для активации Т лимфоцитами бактериостатической функции макрофагов необходимо контактное взаимодействие клеток (макрофага и Т-эффектора), после которого секретируется фактор с молекулярной массой от 3 до 10 кДа, активирующий макрофаги.

2. Показано, что Т лимфоциты CD4+ CD62LloCD27hi способны активировать бактериостатическую функцию макрофагов, но для эффективной активации им необходимо додифференцироваться до эффекторов с фенотипом CD4+ CD62LloCD27lo.

3. Впервые продемонстрировано, что лизосомальный мембранный гликопротеин - сапозин D - вовлечен в процесс элиминации M. tuberculosis макрофагами мыши в системе in vitro. Недостаток сапозина D способствует снижению антимикобактериальной активности как перитонеальных, так и интерстициальных макрофагов легкого. Восстановление дефицита сапозина D за счет инфицирования макрофагов лентивирусом, содержащим последовательность искусственного гена sap d человека, приводит к восстановлению бактериостатической активности до уровня макрофагов дикого типа. Механизм антибактериального действия сапозина D не связан с генерацией активных радикалов азота.

4. Впервые в модели экспериментальной ТБ инфекции на мышах нокаутах по сапозину D показано, что дефицит данного гликопротеина ведет к утяжелению процессов воспаления, а также способствует усилению предрасположенности к апоптозу клеток, инфильтрирующих легочную ткань.

5. Впервые при помощи анализа данных полногеномного микроаррея легочной

ткани мышей с оппозитной чувствительностью к ТБ (I/St -чувствительные к

ТБ; A/Sn - устойчивые к ТБ) установлено, что при инфицировании

устойчивых к ТБ животных в очаге инфекции уровень экспрессии изменяется

у большего числа генов, чем в случае с инфицированием чувствительных к ТБ

мышей, что может быть связано с более сложным и многогранным ответом на

10

инфекцию у резистентных к ТБ животных. Для чувствительных к ТБ мышей I/St продемонстрирована повышенная активация генов, вовлеченных в реакции воспаления ассоциированных с ответом нейтрофилов на Mtb. Для мышей I/St также показана специфическая постинфекционная регуляция ингибиторов цистеиновых протеаз.

6. На модели генетически гетерогенной популяции гибридов F2 (I/St x A/Sn) продемонстрирована прямая корреляционная зависимость прогрессирования Mtb инфекции и сильного воспалительного ответа, опосредованного фагоцитирующими клетками хозяина, повышением экспрессии факторов воспаления (ILip, IL11, Cxcl2, Mmp-8) и сильной нейтрофильной инфильтрацией легочной ткани.

7. Показано, что терапия поликлональными IgG анти-ILll антителами либо генетически модифицированным рекомбинантным IL11 инфицированных M. tuberculosis мышей I/St приводит к подавлению нейтрофильного воспаления, а также способствует пролонгированию времени жизни зараженных животных.

8. Установлено, что местное селективное ингибирование классического пути активации транскрипционного фактора NF-kB у инфицированных M. tuberculosis мышей линии I/St (NBD-пептидом, блокирующим сборку IKK комплекса) способствует уменьшению воспалительных реакций за счет понижения экспрессии провоспалительных цитокинов (IL6 и TNF), а также за счет уменьшения нейтрофильной и Т лимфоцитарной (CD4 и CD8) инфильтрации легочной ткани. Показано, что местная регуляция активации классического пути активации NF-kB не влияет на уровень микобактериальной нагрузки легочной ткани.

9. Продемонстрировано, что выраженность воспалительных реакций в очаге инфекции пациентов с диагнозом ТБ легких (по данным гистологических исследований, а также по анализу экспрессии и продукции факторов воспаления и экспрессии miRs) нарастает в ряду туберкулема без распада ^ туберкулема с распадом ^ каверна.

10. Впервые сформирован набор из 6 зрелых сывороточным miRs (miR-155, miR-191, miR-223, miR-26a, miR-222, miR-320), по уровню экспрессии которых (в сыворотке крови) возможно охарактеризовать изменение степени деструкции и активности воспалительных процессов ТБ легких.

11. Впервые показано, что даже через три месяца после перенесенного COVID-19 в легких пациентов с туберкулемой сохранялись признаки воспаления (по результатам гистологических исследований, а также по анализу уровня экспрессии факторов воспаления и зрелых miRs), связанные с SARS-CoV2-инфекцией.

12. Впервые в модели in vitro продемонстрировано оппозитное действие miR-191-5p и miR-222-3p на антимикобактериальную активность инфицированных M. tuberculosis макрофагов человека. Модулирующее действие данных miRs опосредованно влиянием на экспрессию ряда факторов воспаления и других miRs и, вероятно, не связано с генерацией активных форм азота.

Теоретическая и практическая значимость работы

Диссертационное исследование выполнено в рамках темы НИР отдела иммунологии ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза». Несмотря на преимущественно экспериментальный характер работы, полученные результаты важны для понимания легочной патологии и определения динамики защитных и деструктивных тканевых реакций у больных туберкулезом.

Важное фундаментальное значение работы состоит в выявление дополнительных сведений о механизмах взаимодействия врожденного и адаптивного иммунного ответов при ТБ, а именно - активации макрофагов высокодифференцированными CD4+ эффекторами Th1. Определена субпопуляция Т лимфоцитов с фенотипом CD44highCD62LlowCD27low активирующая бактериостатическую функцию как перитонеальных, так и «наивных» интерстициальных легочных макрофагов, причем продемонстрировано, что

данный механизм активации не зависит от генерации активных форм азота.

12

Исследовано влияние механизмов врожденного иммунного ответа, опосредованного сапозином D на регуляцию туберкулезного воспаления. Продемонстрировано влияние сапозина D на бактериостатическую активность макрофагов при ТБ, что в дальнейшем открывает перспективы для разработки новой противотуберкулезной терапии.

Изучение влияния гиперэкспрессии некоторых микроРНК на антимикобактериальную активность инфицированных M. tuberculosis макрофагов человека также вносит вклад в фундаментальное значение работы.

При исследовании развития воспалительного ответа у генетически чувствительных и резистентных к туберкулезу мышей была выявлена повышенная активацию генов, вовлеченных в реакции воспаления ассоциированных с ответом нейтрофилов на M. tuberculosis. В модели с использованием генетически гетерогенной популяции гибридов F2 (чувствительных и устойчивых к ТБ линий мышей) показана ассоциация прогрессирования ТБ с острым воспалительным ответом, опосредованным повышением экспрессии факторов воспаления и сильной нейтрофильной инфильтрацией легочной ткани.

Научно-практическая ценность работы заключается в разработке новых подходов к регулированию развития воспаления в экспериментальной модели на мышах (блокирование IL11 и классического пути активации NF-kB). Основываясь на результатах исследования можно предположить, что применение данных подходов будет способствовать подавлению нейтрофильного воспаления и, таким образом, создает предпосылки к возможности разработки новой пациент-ориентированной противотуберкулезной терапии.

Также в научно-практическом плане важным является характеристика развития воспалительных реакций непосредственно в очаге инфекции у пациентов с диагнозом ТБ легких. Продемонстрировано, что острота воспалительных реакций нарастает в ряду туберкулема без распада ^ туберкулема с распадом ^ каверна. В работе произведена оценка влияния вирусной инфекции (COVID-19) на развитие воспаления у пациентов с диагнозом

13

ТБ легких. Разработан набор из 6 зрелых сывороточных микроРНК, по степени изменения экспрессии которых в сыворотке крови пациентов с диагнозом туберкулема или ФКТ, возможно охарактеризовать изменение активности воспалительных процессов в легочной ткани.

В целом, полученные в работе знания существенны для разработки новых средств патогенетической терапии, в частности целенаправленной регуляции воспалительных реакций при туберкулезе.

Положения, выносимые на защиту

1. Активация антимикобактериальной функции макрофагов (перитонеальных и интерстициальных легочных) не зависит от генерации активных форм азота. В то же время, эта функция макрофагов регулируется высокодифференцированными ТЫ CD4+ эффекторами с фенотипом CD44highCD62LlowCD27low и зависит от экспрессии сапозина D.

2. Инфекция M. tuberculosis устойчивых к ТБ мышей линии A/Sn регулируется большим числом генов по сравнению с инфекцией чувствительных к ТБ мышей линии I/St. При этом анти-ILH терапия или местное селективное ингибирование классического пути активации транскрипционного фактора NF-kB у мышей линии I/St, инфицированных M. tuberculosis, приводит к уменьшению интенсивности воспаления.

3. Сформированный нами набор из 6 зрелых сывороточных микроРНК позволяет охарактеризовать нарастание интенсивности воспаления в зависимости от формы ТБ легких в ряду туберкулема без распада ^ туберкулема с распадом ^ каверна, а также оценить влияние коинфекции ТБ - COVID-19 на выраженность воспалительных реакций в легких пациентов.

Достоверность результатов

Должная степень достоверности результатов исследования основана на

использовании целесообразных, в соответствии с поставленными задачами,

моделей исследования; методологии исследования, соответствующей

14

поставленным задачам; достаточном количестве биообразцов исследования, а также на применении адекватных методов статистической обработки, полученных экспериментальных данных. Выводы представленного исследования соответствуют задачам исследования и подтверждены результатами исследования.

Апробация результатов

Результаты диссертационного исследования были представлены на

конференции молодых ученых ФГБНУ «ЦНИИТ», посвященной всемирному дню борьбы с туберкулезом, г. Москва (2015, 2018, 2019, 2020, 2023); XV-XVII Всероссийском научном форуме с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», г. Санкт-Петербург (2015, 2017, 2023); VI-XI конгрессе «Национальной Ассоциации Фтизиатров», Санкт-Петербург (2017-2022 гг.); Форум Кох-Мечников по туберкулезу, г. Москва (2017 г.); Всероссийской научно-практической конференции фтизиатров с международным участием «Междисциплинарный подход в решении проблемы туберкулеза», г. Москва (2017 г.); ERS Congress, г. Париж, Франция (2018 г.); ERS Congress, г. Мадрид, Испания (2019 г.); ERS Congress, виртуальный (2020 г.); ERS Congress, виртуальный (2021 г.); 50th Union World Conference. TBScience 2019. Хайдеробад, Индия (2019 г.); Keystone Symposia. Tuberculosis: Science Aimed at Ending the Epidemic 2020, Силвертон, Колорадо, США (2020); Юбилейной научно-практической конференции с международным участием посвященной 100-летию ФГБНУ «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза», г. Москва (2021 г.); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти академика РАМН М.И. Перельмана «Новые технологии в развитии фтизиатрии и инфекционных заболеваний», г. Москва (2021 г.); всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы туберкулеза и инфекционных заболеваний. Уроки пандемии», г. Москва (2022 г.); международной научно-практической конференции на тему "Фундамент

отечественной фтизиатрии - истоки и перспективы инноваций в профилактике, диагностике и лечении", посвященной 100-летию фтизиатрической службы Узбекистана и 90-летию научно-практической деятельности научно-практического Центра фтизиатрии и пульмонологии, Ташкент, Узбекистан (2022 г.); I и III научно-практической конференции с международным участием, посвященной 300-летию Российской академии наук «Роль фундаментальных исследований во фтизиатрии», г. Москва (2022 г. и 2024 г.); конгрессе с международным участием «Молекулярная диагностика и биобезопасность -2024», г. Москва (2024 г.); Объединенном иммунологическом форуме 2024, Псковская область, Пушкинские горы (2024 г.).

Внедрение результатов исследования в практику

Часть материалов данного исследования используется в курсе лекций по развитию иммунного ответа при ТБ и иммунодиагностике ТБ для аспирантов и ординаторов в учебном центре ФГБНУ «ЦНИИТ».

Благодаря диссертационному исследованию разработан набор из 6 зрелых сывороточных микроРНК, по степени и направлению экспрессии которых в сыворотки крови пациентов с диагнозом туберкулема или ФКТ, возможно охарактеризовать изменение активности воспалительных процессов в легочной ткани. Исследование данного набора микроРНК внедрено в практику во фтизиатрическом и хирургическом отделах ФГБНУ «ЦНИИТ».

Связь темы диссертационного исследования с планом научных работ

организации

Диссертационное исследование выполнялось как часть фундаментальной темы научно-исследовательской работы отдела иммунологии ФГБНУ «Центрального научно-исследовательского института туберкулеза» «Исследование иммунологических и иммуногенетических аспектов заболеваний органов дыхания в клинике и эксперименте» FURE-2022-0010.

Личный вклад автора

Автор, представленного диссертационного исследования, принимал непосредственное участие во всех этапах научной работы от планирования экспериментов, до их постановки, анализа данных, а также написания научных статей по полученным результатам. Представленное диссертационное исследование полностью написано автором.

Объем и структура диссертации

Объем диссертационного исследования 255 страницы. Рукопись состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования и обсуждения полученных данных, заключения, выводов и списка цитируемой литературы. Список литературы состоит из 294 источников (6 русскоязычных и 288 англоязычных). Диссертация иллюстрирована 46 рисунками и 8 таблицами.

Публикации по теме диссертационного исследования

По материалам диссертационного исследования опубликовано 52 печатные работы, в том числе 23 работы в рецензируемых научных изданиях, рекомендуемых для опубликования основных научных результатов докторских и кандидатских диссертаций («Инфекция и иммунитет», «Медицинская иммунология», «Туберкулез и болезни легких», «Вестник РГМУ», «Доктор Ру», «Вестник современной клинической медицины», «PLoS ONE», «Tuberculosis (Edinb.)», «Journal of Infection Diseases», «J. Autoimmune Disord.», «Microbiology Research», «Microorganisms», «Int. J. Mol. Sci.»); глава в рецензируемой монографии; 28 публикаций в материалах научных конгрессов.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Введение

Проникая в организм взрослого человека Mycobacterium tuberculosis (Mtb) вызывает туберкулез легких (ТБ) - хроническое гранулематозное заболевание, в первую очередь поражающее дыхательную систему. В легких микобактерии вызывают персистирующее воспаление, которое является ключевым элементом патогенеза заболевания. Mtb противостоит защитному иммунитету организма хозяина и даже подрывает его. Об успехе этой стратегии свидетельствует эпидемиология заболевания: 2 миллиарда человек инфицированы Mtb. Эти латентно инфицированные туберкулезом люди (ЛТБИ) активно сдерживают патоген, но не могут его уничтожить, тем самым служа резервуаром для активного заболевания, которое развивается в 9 миллионах случаев в год (WHO, 2023). Во время латентного периода Mtb длительное время сохраняется в дормантной стадии, не повреждает организм хозяина и не передается другим носителям. Однако, как только равновесие между Mtb и иммунной системой нарушается, Mtb восстанавливается до метаболически активной и репликативной стадии и разрастается до численности, превышающей миллиарды организмов. Такая чрезмерная бактериальная нагрузка наносит ущерб хозяину и обеспечивает передачу инфекции. Многочисленные исследования последних десятилетий в области взаимодействия хозяина и патогена, а также post mortem анализ образцов тканей легких больных ТБ сделали очевидным тот факт, что клинические проявления туберкулезной патологии во многом обусловлены повреждением тканей вследствие неконтролируемого воспаления, опосредованного реакциями иммунной системы хозяина на Mtb (E.F. McCaffrey, et al 2022; R.L. Hunter, 2020). Повреждение легких, вызванное фиброзом, кавитацией и некрозом, является необратимым и влияет на функцию легких еще долгое время после стерилизации, достигнутой в результате успешной химиотерапии (S. Ravimohan, et al. 2018).

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Шепелькова Галина Сергеевна, 2025 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Авдиенко В.Г., Бабаян С.С., Гусева А.Н., Кондратюк Н.А., Русакова Л.И. и др. Количественные, спектральные и серодиагностические характеристики антимикобактериальных IgG-, IgM- и IgA-антител у больных туберкулезом легких. //Пробл. Туберк. Болезн. Легк. - 2006. - №10. - с.47-55.

2. Авербах М.М. Туберкуломы легкого/ Авербах М.М. - Москва: Медицина, 1969. - 335 стр.

3. Васильева И.А., Самойлова А.Г., Ловачева О.В., Черноусова Л.Н., Багдасарян Т.Р. Влияние разных противотуберкулёзных и антибактериальных препаратов на эффективность лечения больных туберкулёзом с множественной лекарственной устойчивостью. //Туберкулёз и болезни лёгких. - 2017. - №10. - с. 9 - 15.

4. Васильева И.А., Абрамченко А.В., Андронов С.А., Баласанянц Г.С., Батыров С.А. и др. МЗ РФ Клинические рекомендации. Туберкулез у взрослых., 2024. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/16_3

5. Казак Т.И., Трегубов Е.С., Бердников Р.Б. Морфологическая характеристика резектатов лёгких, удалённых по поводу туберкулёза. //Пробл. Туберк. Болезн. Легк. - 2005. - №12. - с.32-34.

6. Коган Е.А., Березовский Ю.С., Проценко Д.Д., Багдасарян Т.Р., Грецов Е.М. и др. Патологическая анатомия инфекции, вызванной SARS-CoV-2. //Судебная медицина. - 2020. - №6(2). - с.8-30. doi: 10.19048/2411-87292020-6-2-8-30.

7. Abdalla A.E., Alanazi A., Abosalif K.O.A., Alameen A.A.M., Junaid K., et al. MicroRNA-155, a double-blade sword regulator of innate tuberculosis immunity. Microb Pathog., 2023, 185:106438. doi:10.1016/j.micpath.2023.106438.

8. Abdalla H., Srinivasan L., Shah S., Mayer-Barber K.D., Sher A., et al. Mycobacterium tuberculosis infection of dendritic cells leads to partially caspase-1/11-independent IL-1beta and IL-18 secretion but not to pyroptosis. PLoS One., 2012, 7(7):e40722. doi:10.1371/journal.pone.0040722.

9. Acharya K.R., Ackerman S.J. Eosinophil granule proteins: form and function. J Biol Chem., 2014, 289(25):17406-17415. doi:10.1074/jbc.R113.546218.

10. Acuña S.M., Floeter-Winter L.M., Muxel S.M. MicroRNAs: biological regulators in pathogen-host interactions. Cells., 2020, 9(1):113. doi:10.3390/cells9010113.

11. Ahmad S. Pathogenesis, immunology, and diagnosis of latent Mycobacterium tuberculosis infection. Clin Dev Immunol., 2011, 2011:814943. doi: 10.1155/2011/814943.

12. Aoki A., Hirahara K., Kiuchi M., Nakayama T. Eosinophils: cells known for over 140 years with broad and new functions. Allergol Int., 2021, 70(1):3-8. doi: 10.1016/j.alit.2020.09.002.

13. Arman K., Dalloul Z., Bozgeyik E. Emerging role of microRNAs and long non-coding RNAs in COVID-19 with implications to therapeutics. Gene., 2023, 861:147232. doi:10.1016/j.gene.2023.147232.

14. Auld S.C., Click E.S., Heilig C.M., Miramontes R., Cain K.P., Bisson G.P., Mac Kenzie W.R. Association between tuberculin skin test result and clinical presentation of tuberculosis disease. BMC Infect Dis., 2013, 13:460. doi:10.1186/1471-2334-13-460.

15. Badry A., Jaspers V.L.B., Waugh C.A. Environmental pollutants modulate RNA and DNA virus-activated miRNA-155 expression and innate immune system responses: Insights into new immunomodulative mechanisms. J Immunotoxicol., 2020, 17(1):86-93. doi:10.1080/1547691X.2020.1740838.

16. Bandaru A., Devalraju K.P., Paidipally P., Dhiman R., Venkatasubramanian S., et al. Phosphorylated STAT3 and PD-1 regulate IL-17 production and IL-23 receptor expression in Mycobacterium tuberculosis infection. Eur J Immunol., 2014, 44(7):2013-2024. doi:10.1002/eji.201343680.

17. Barry S., Breen R., Lipman M., Johnson M., Janossy G., Impaired antigen-specific CD4(+) T lymphocyte responses in cavitary tuberculosis. Tuberculosis (Edinb)., 2009, 89(1):48-53 doi:10.1016/j.tube.2008.07.002.

18. Bates D.M., Watts D.G. Nonlinear regression analysis and its applications. John Wiles & Sons, Inc.; 1988. 365

19. Behar S.M., Divangahi M., Remold H.G. Evasion of innate immunity by M. tuberculosis: Is death an exit strategy? Nat Rev Microbiol., 2010, 8(9):668-674. doi: 10.1038/nrmicro23 87.

20. Bellamy R. Genetics and pulmonary medicine. 3. Genetic susceptibility to tuberculosis in human populations. Thorax, 1998, 53(7):588-593. doi: 10.1136/thx.53.7.588.

21. Bellamy R., Ruwende C., Corrah T., McAdam K.P., Thursz M., Whittle H.C., Hill A.V. Tuberculosis and chronic hepatitis B virus infection in Africans and variation in the vitamin D receptor gene. The Journal of Infectious Diseases, 1999, 179:721-724. doi: 10.1086/314614.

22. Berry M.P., Graham C.M., McNab F.W, Xu Z, Bloch S.A., et al. An interferon-inducible neutrophil-driven blood transcriptional signature in human tuberculosis. Nature., 2010, 466(7309):973-977. doi:10.1038/nature09247.

23. Besedovsky L., Lange T., Haack M. The sleep-immune crosstalk in health and disease. Physiol Rev., 2019, 99(3):1325-1380. doi:10.1152/physrev.00010.2018.

24. Breitling R., Armengaud P., Amtmann A., Herzyk P. Rank products: a simple, yet powerful, new method to detect differentially regulated genes in replicated microarray experiments. FEBS Lett., 2004, 573(1-3):83-92. doi:10.1016/j.febslet.2004.07.055.

25. Brown R.E., Hunter R.L. Early lesion of post-primary tuberculosis: subclinical driver of disease and target for vaccines and host-directed therapies, Pathogens., 2021, 10(12):1572. doi:10.3390/pathogens10121572.

26. Browne S.K. Anticytokine autoantibody-associated immunodeficiency. Annu Rev Immunol., 2014, 32:635-657. doi:10.1146/annurev-immunol-032713-120222.

27. Bogunovic D., Byun M., Durfee L.A., Abhyankar A., Sanal O., Mansouri D., et al. Mycobacterial disease and impaired IFN-gamma immunity in humans with inherited ISG15 deficiency. Science., 2012, 337(6102):1684-1688. doi: 10.1126/science.1224026.

28. Bohrer A.C., Castro E., Hu Z., Queiroz A.T.L., Tocheny C.E., et al. Eosinophils are part of the granulocyte response in tuberculosis and promote host resistance in mice. J Exp Med., 2021, 218(10):e20210469. doi:10.1084/jem.20210469.

29. Bohrer A.C., Castro E., Tocheny C.E., Assmann M., Schwarz B., et al. Rapid GPR183-mediated recruitment of eosinophils to the lung after Mycobacterium tuberculosis infection. Cell Rep., 2022, 40(4): 111144. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111144.

30. Borkute R.R., Woelke S., Pei G., Dorhoi A. Neutrophils in Tuberculosis: Cell Biology, Cellular Networking and Multitasking in Host Defense. Int J Mol Sci., 2021, 22(9):4801. doi:10.3390/ijms22094801.

31. Borsellino G., Kleinewietfeld M., Di Mitri D., Sternjak A., Diamantini A., Giometto R., et al. Expression of ectonucleotidase CD39 by Foxp3+ treg cells: hydrolysis of extracellular ATP and immune suppression. Blood., 2007, 110(4):1225-1232. doi: 10.1182/blood-2006-12-064527.

32. Bucsan A.N., Mehra S., Khader S.A., Kaushal D. The current state of animal models and genomic approaches towards identifying and validating molecular determinants of Mycobacterium tuberculosis infection and tuberculosis disease. Pathog Dis., 2019, 77(4):ftz037. doi:10.1093/femspd/fttz037.

33. Burnham K.P., Anderson D.R. Model selection and multimodel inference: a practical information - theoretic approach. 2002. 340. Springer-Verlag, NewYork.

34. Cadena A.M., Flynn J.L., Fortune S.M. The importance of first impressions: Early events in mycobacterium tuberculosis infection influence outcome. mBio, 7(2):e00342-16. doi:10.1128/mBio.00342-16.

35. Cardona P., Cardona P.J. Regulatory T Cells in Mycobacterium tuberculosis Infection. Front Immunol.,. 2019, 10:2139. doi:10.3389/fimmu.2019.02139.

36. Chan E.D., Chan J., Schluger N.W. What is the role of nitric oxide in murine and human host defense against tuberculosis?Current knowledge. Am J Respir Cell Mol Biol, 2001, 25(5):606-612. doi: 10.1165/ajrcmb.25.5.4487

37. Chan J., Tanaka K., Carroll D., Flynn J., Bloom B.R. Effects of nitric oxide synthase inhibitors on murine infection with Mycobacterium tuberculosis. Infect. Immun., 1995, 63(2):736-740. doi:10.1128/iai.63.2.736-740.1995.

38. Chan J., Xing Y., Magliozzo R.S., Bloom B.R. Killing of virulent Mycobacterium tuberculosis by reactive nitrogen intermediates produced by activated murine macrophages. J. Exp. Med., 1992 175(4):1111-1122. doi: 10.1084/jem.175.4.1111.

39. Chen M., Divangahi M., Gan H., Shin D.S., Hong S. Lipid mediators in innate immunity against tuberculosis: opposing roles of PGE2 and LXA4 in the induction of macrophage death. J Exp Med., 2008, 205(12):2791-2801. doi: 10.1084/jem.20080767.

40. Chen Y.C., Lin M.C., Lee C.P., Zheng Y.X., Fang W.F. Decreased miR-150-5p and miR-23a-3p expressions in patients with active Pulmonary Tuberculosis (TB) disease. Eur Respir J., 2019, 54(suppl 63):PA4594. doi: 10.1183/13993003.congress-2019.PA4594.

41. Chuang T.H., Ulevitch R.J. Triad3A, an E3 ubiquitin-protein ligase regulating Toll-like receptors. Nat Immunol., 2004; 5(5):495-502. doi:10.1038/ni1066.

42. Cicchese J.M., Evans S., Hult C., Joslyn L.R., Wessler T., et al. Dynamic balance of pro- and anti-inflammatory signals controls disease and limits pathology. Immunol Rev., 2018, 285(1): 147-167. doi:10.1111/imr.12671.

43. Cohen S.B., Gern B.H., Delahaye J.L., Adams K.N., Plumlee C.R., et al. Alveolar macrophages provide an early Mycobacterium tuberculosis Niche and initiate dissemination. Cell Host Microbe., 2018, 24(3):439-446.e4. doi:10.1016/j.chom.2018.08.001.

44. Cola?o H.G., Moita L.F. Initiation of innate immune responses by surveillance of homeostasis perturbations. FEBS J., 2016, 283(13):2448-57. doi: 10.1111/febs.13730.

45. Cooper A.M., Magram J., Ferrante J., Orme I.M. Interleukin 12 (IL-12) is crucial to the development of protective immunity in mice intravenously infected with

Mycobacterium tuberculosis. J Exp Med., 1997, 186(1):39-45. doi:10.1084/jem.186.1.39.

46. Coulter F., Parrish A., Manning D., Kampmann B., Mendy J., et al. IL-17 production from T helper 17, mucosal-associated invariant T, and y5 cells in tuberculosis infection and disease. Front Immunol., 2017, 8:1252. doi: 10.3389/fimmu.2017.01252.

47. da Silva M.V., Figueiredo A.A., Machado J.R., Castellano L.C., Alexandre P.B., et al. T cell activation and proinflammatory cytokine production in clinically cured tuberculosis are time-dependent and accompanied by upregulation of IL-10. PLoS One., 2013, 8(6):e65492. doi:10.1371/journal.pone.0065492.

48. Danelishvili L., Everman J.L., McNamara M.J., Bermudez L.E. Inhibition of the plasma-membrane-associated serine protease cathepsin G by Mycobacterium tuberculosis Rv3364c suppresses caspase-1 and pyroptosis in macrophages. Front Microbiol., 2011, 2:281. doi:10.3389/fmicb.2011.00281.

49. Dannenberg A.M. Jr. Delayed-type hypersensitivity and cell-mediated immunity in the pathogenesis of tuberculosis. Immunol Today., 1991, 12(7):228-233. doi:10.1016/0167-5699(91 )90035-R.

50. Das K., Garnica O., Dhandayuthapani S. Modulation of host miRNAs by intracellular bacterial pathogens. Front Cell Infect Microbiol., 2016, 6:79. doi: 10.3389/fcimb.2016.00079.

51. Das S., Khader S. Yin and yang of interleukin-17 in host immunity to infection. F1000Res., 2017, 6:741. doi:10.12688/f1000research.10862.1.

52. Davis J.M., Ramakrishnan L. The role of the granuloma in expansion and dissemination of early tuberculous infection. Cell., 2009, 136(1):37-49. doi: 10.1016/j.cell.2008.11.014.

53. de Araujo L.S., Ribeiro-Alves M., Leal-Calvo T., Leung J., Durán V., et al. Reprogramming of small noncoding RNA populations in peripheral blood reveals host biomarkers for latent and active Mycobacterium tuberculosis infection. mBio., 2019, 10(6):e01037-19. doi:10.1128/mBio.01037-19.

54. Di Leva G., Piovan C., Gasparini P., Ngankeu A., Taccioli C., Briskin D., Cheung D.G., Bolon B., Anderlucci L., Alder H., et al. Estrogen mediated-activation of miR-191/425 cluster modulates tumorigenicity of breast cancer cells depending on estrogen receptor status. PLoS Genet., 2013, 9(3):e1003311. doi: 10.1371/j ournal. pgen. 1003311.

55. Dib P.R.B., Quirino-Teixeira A.C., Merij L.B., Pinheiro M.B.M., Rozini S.V., et al. Innate immune receptors in platelets and platelet-leukocyte interactions. J Leukoc Biol,. 2020, 108(4):1157-1182. doi:10.1002/JLB.4MR0620-701R.

56. Dickey L.L., Hanley T.M., Huffaker T.B., Ramstead A.G., O'Connell R.M., Lane T.E. MicroRNA 155 and viral-induced neuroinflammation. J Neuroimmunol., 2017, 308:17-24. doi:10.1016/j.jneuroim.2017.01.016.

57. Dinarello C.A. IL-1: discoveries, controversies and future directions. Eur J Immunol., 2010, 40(3):599-606. doi:10.1002/eji.201040319.

58. Divangahi M., Behar S.M., Remold H. Dying to live: how the death modality of the infected macrophage affects immunity to tuberculosis. Adv Exp Med Biol., 2013, 783:103-120. doi:10.1007/978-1-4614-6111-1_6.

59. Divangahi M., Chen M., Gan H., Desjardins D., Hickman TT., et al. Mycobacterium tuberculosis evades macrophage defenses by inhibiting plasma membrane repair. Nat Immunol., 2009, 10(8):899-906. doi:10.1038/ni.1758.

60. Divangahi M., Desjardins D., Nunes-Alves C., Remold H.G., Behar S.M. Eicosanoid pathways regulate adaptive immunity to Mycobacterium tuberculosis. Nat Immunol., 2010, 11(8):751-758. doi:10.1038/ni.1904.

61. Domingo-Gonzalez, Prince O., Cooper A., Khader S. Cytokines and chemokines in Mycobacterium tuberculosis infection. Microbiol Spectr., 2016, 4(5):10.1128/microbiolspec.TBTB2-0018-2016.

62. Dorhoi A., Iannaccone M., Farinacci M., Fae K.C., Schreiber J., et al. MicroRNA-223 controls susceptibility to tuberculosis by regulating lung neutrophil recruitment. J Clin Investig., 2013, 123(11):4836-4848. doi:10.1172/JCI67604.

63. Dorhoi A., Kaufmann S.H. Pathology and immune reactivity: understanding multidimensionality in pulmonary tuberculosis. Semin Immunopathol., 2016, 38(2):153-66. doi: 10.1007/s00281 -015-0531-3.

64. Dorhoi A., Kaufmann S.H. Perspectives on host adaptation in response to Mycobacterium tuberculosis: Modulation of inflammation. Semin Immunol., 2014, 26(6):533-542. doi:10.1016/j.smim.2014.10.002.

65. Dorhoi A., Nouailles G., Jorg S., Hagens K., Heinemann E., et al. Activation of the NLRP3 inflammasome by Mycobacterium tuberculosis is uncoupled from susceptibility to active tuberculosis. Eur J Immunol., 2012, 42(2):374-384. doi: 10.1002/eji.201141548.

66. Druszczynska M., Godkowicz M., Kulesza J., Wawrocki S., Fol M. Cytokine receptors-regulators of antimycobacterial immune response. Int J Mol Sci., 2022, 23(3): 1112. doi:10.3390/ijms23031112.

67. Du H., Zhao Y., Yin Z., Wang D.W., Chen C. The role of miR-320 in glucose and lipid metabolism disorder-associated diseases. Int J Biol Sci., 2021, 17(2):402-416. doi:10.7150/ijbs.53419.

68. Efron B., Tibshirani R. An introduction to the bootstrap. 1993. 436. Chapman & Hall, New York/.

69. Elkington P., Polak M.E., Reichmann M.T., Leslie A. Understanding the tuberculosis granuloma: the matrix revolutions. Trends Mol Med., 2022, 28(2): 143-154. doi: 10.1016/j.molmed.2021.11.004.

70. Elyakim E., Sitbon E., Faerman A., Tabak S., Montia E., et al. Hsa-miR-191 is a candidate oncogene target for hepatocellular carcinoma therapy. Cancer Res., 2010, 70(20):8077-8087. doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-1313.

71. Ernst A.D. The immunological life cycle of tuberculosis. Nat Rev Immunol., 2012, 12(8):581-591. doi:10.1038/nri3259.

72. Ernst M., Thiem S., Nguyen P.M., Eissmann M., Putoczki T.L. Epithelial gp130/Stat3 functions: an intestinal signaling node in health and disease. Semin Immunol., 2014, 26(1):29-37. doi:10.1016/j.smim.2013.12.006.

73. Eruslanov E.B., Lyadova I.V., Kondratieva T.K., Majorov K.B., Scheglov I.V., et al. Neutrophil responses to Mycobacterium tuberculosis infection in genetically susceptible and resistant mice. Infect Immun., 2005, 73(3):1744-53. doi: 10.1128/IAI.73.3.1744-1753.2005.

74. Eruslanov EB, Majorov KB, Orlova MO, Mischenko VV, Kondratieva TK, Apt AS, Lyadova IV. Lung cell responses to M. tuberculosis in genetically susceptible and resistant mice following intratracheal challenge. Clinical and experimental immunology, 2004, 135(1):19-28. doi: 10.1111/j.1365-2249.2004.02328.x.

75. Etna M.P., Sinigaglia A., Grassi A., Giacomini E., Romagnoli A., et al. Mycobacterium tuberculosis-induced miR-155 subverts autophagy by targeting ATG3 in human dendritic cells. PLoS Pathog., 2018, 14(1):e1006790. doi: 10.1371/journal.ppat.1006790.

76. Fabri M., Stenger S., Shin D.M., Yuk J.M., Liu P.T., et al. Vitamin D is required for IFN-gamma-mediated antimicrobial activity of human macrophages. Sci Transl Med., 2011, 3(104):104ra102. doi:10.1126/scitranslmed.3003045.

77. Feng Y., Dorhoi A., Mollenkopf H.J., Yin H., Dong Z., et al. Platelets direct monocyte differentiation into epithelioid-like multinucleated giant foam cells with suppressive capacity upon mycobacterial stimulation. J Infect Dis., 2014, 210(11): 1700-10. doi: 10.1093/infdis/jiu355.

78. Flynn J.L., Chan J., Triebold K.J., Dalton D.K., Stewart T.A., Bloom B.R. An essential role for interferon gamma in resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. J Exp Med., 1993, 178(6):2249-54. doi:10.1084/jem.178.6.2249.

79. Fox J.M., Kausar F., Day A., Osborne M., Hussain K., et al. CXCL4/Platelet Factor 4 is an agonist of CCR1 and drives human monocyte migration. Sci Rep., 2018, 8(1):9466. doi:10.1038/s41598-018-27710-9.

80. Fox K.A., Kirwan D.E., Whittington A.M., Krishnan N., Robertson B.D., et al. Platelets Regulate Pulmonary Inflammation and Tissue Destruction in Tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med., 2018, 198(2):245-255. doi:10.1164/rccm.201710-21020C.

81. Franceschi C., Garagnani P., Parini P., Giuliani C., Santoro A. Inflammaging: A new immune-metabolic viewpoint for age-related diseases. Nat Rev Endocrinol., 2018, 14(10):576-590. doi:10.1038/s41574-018-0059-4.

82. Fremond C.M., Togbe D., Doz E., Rose S., Vasseur V., et al. IL-1 receptor-mediated signal is an essential component of MyD88-dependent innate response to Mycobacterium tuberculosis infection. J Immunol., 2007, 179(2): 1178-1189. doi: 10.4049/jimmunol.179.2.1178.

83. Friedmann-Morvinski D., Narasimamurthy R., Xia Y., Myskiw C., Soda Y., Verma I.M. Targeting NF-kB in glioblastoma: A therapeutic approach. Sci Adv., 2016, 2(1):e1501292. doi:10.1126/sciadv.1501292.

84. Fu B., Xue W., Zhang H., Zhang R., Feldman K., et al. MicroRNA-325-3p facilitates immune escape of Mycobacterium tuberculosis through targeting LNX1 via NEK6 accumulation to promote anti-apoptotic STAT3 signaling. mBio., 2020, 11(3):e00557-20. doi:10.1128/mBio.00557-20.

85. Fulton S.A., Reba S.M., Martin T.D., Boom W.H. Neutrophil-mediated mycobactericidal immunity in the lung during Mycobacterium bovis BCG infection in C57BL/6 mice. Infect Immun., 2002, 70(9):5322-7. doi:10.1128/IAI.70.9.5322-5327.2002.

86. Furci L., Schena E., Miotto P., Cirillo D.M. Alteration of human macrophages microRNA expression profile upon in-fection with Mycobacterium tuberculosis. Int J Mycobacteriol., 2013, 2(3):128-134. doi:10.1016/j.ijmyco.2013.04.006.

87. Furman D., Campisi J., Verdin E., Carrera-Bastos P., Targ S., et al. Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med., 2019, 25(12):1822-1832. doi:10.1038/s41591 -019-0675-0.

88. Gao Y., Liu M., Chen Y., Shi S., Geng J., Tian J. Association between tuberculosis and COVID-19 severity and mortality: A rapid systematic review and meta-analysis. J Med Virol., 2021, 93(1):194-196. doi:10.1002/jmv.26311.

89. Gengenbacher M., Kaufmann S.H.E. Mycobacterium tuberculosis: Success through dormancy. FEMS Microbiol Rev., 2012, 36(3):514-32. doi:10.1111/j.1574-6976.2012.00331.x.

230

90. Gentleman R.C., Carey V.J., Bates D.M., Bolstad B., Dettling M., et al. Bioconductor: open software development for computational biology and bioinformatics. Genome Biol., 2004, 5(10):R80. doi:10.1186/gb-2004-5-10-r80.

91. George P.M., Wells A.U., Jenkins R.G. Pulmonary fibrosis, and COVID-19: The potential role for antifibrotic therapy. Lancet Respir Med., 2020, 8(8):807-815. doi:10.1016/S2213-2600(20)30225-3.

92. Ghorpade D.S., Leyland R., Kurowska-Stolarska M., Patil S.A., Balaji K.N. MicroRNA-155 is required for Mycobacterium bovis BCG-mediated apoptosis of macrophages. Mol Cell Biol., 2012, 32(12):2239-2253. doi:10.1128/MCB.06597-11.

93. Gibbings S.L., Thomas S.M., Atif S.M., McCubbrey A.L., Desch A.N., et al. Three unique interstitial macrophages in the murine lung at steady state. Am J Respir Cell Mol Biol., 57(1):66-76. doi:10.1165/rcmb.2016-03610C.

94. Giller D.B., Giller B.D., Giller G.V., Shcherbakova G.V., Bizhanov A.B., Enilenis I.I., Glotov A.A. Treatment of pulmonary tuberculosis: past and present. Eur J Cardiothorac Surg., 2018, 53, 967-972. doi:10.1093/ejcts/ezx447.

95. Glatman-Freedman A., Casadevall A. Serum therapy for tuberculosis revisited: reappraisal of the role of antibody-mediated immunity against Mycobacterium tuberculosis. Clin Microbiol Rev., 1998, 11(3):514-532. doi:10.1128/CMR.11.3.514.

96. Graff J.W., Dickson A.M., Clay G., McCaffrey A.P., Wilson M.E. Identifying functional microRNAs in macrophages with polarized phenotypes. J Biol Chem., 2012, 287(26):21816-25. doi: 10.1074/jbc.M111.327031.

97. Green A.M., Difazio R., Flynn J.L. IFN- y from CD4 T cells is essential for host survival and enhances CD8 T cell function during Mycobacterium tuberculosis infection. J Immunol., 2013, 190(1):270-277. doi:10.4049/jimmunol.1200061.

98. Greenwood C.M., Fujiwara T.M., Boothroyd L.J., Miller M.A., Frappier D., Fanning E.A., Schurr E., Morgan K. Linkage of tuberculosis to chromosome 2q35 loci, including NRAMP1, in a large aboriginal Canadian family. American Journal of Human Genetics, 2000, 67(2):405-16. doi: 10.1086/303012

231

99. Gopal R., Monin L., Torres D., Slight S., Mehra S., et al. S100A8/A9 proteins mediate neutrophilic inflammation and lung pathology during tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med., 2013, 188(9):1137-1146. doi:10.1164/rccm.201304-08030С.

100. Guilliams M., De Kleer I., Henri S., Post S., Vanhoutte L., at al. Alveolar macrophages develop from fetal monocytes that differentiate into long-lived cells in the first week of life via GM-CSF J Exp Med., 2013, 210(10):1977-92. doi: 10.1084/jem.20131199.

101. Harapan H., Fitra F., Ichsan I., Mulyadi M., Miotto P., et al. The roles of microRNAs on tuberculosis infection: Meaning or myth? Tuberculosis (Edinb)., 2013, 93(6):596-605. doi:10.1016/j.tube.2013.08.004.

102. Haroun R.A., Osman W.H., Amin R.E., Hassan A.K., Abo-Shanab W.S., Eessa A.M. Circulating plasma miR-155 is a potential biomarker for the detection of SARS-CoV-2 infection. Pathology., 2022, 54(1):104-110. doi: 10.1016/j.pathol.2021.09.006.

103. He Y., Cui Y., Wang W., Gu J., Guo S., Ma K., Luo X. Hypomethylation of the hsa-miR-191 locus causes high expression of hsa-mir-191 and promotes the epithelial-to-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma. Neoplasia., 2011, 13(9):841-53. doi:10.1593/neo.11698.

104. Hilda J.N., Das S., Tripathy S.P., Hanna L.E. Role of neutrophils in tuberculosis: A bird's eye view. Innate Immun., 2020, 26(4):240-247. doi:10.1177/1753425919881176.

105. Holt P.G., Degebrodt A., Venaille T., O'Leary C., Krska K., et al. Preparation of interstitial lung cells by enzymatic digestion of tissue slices: preliminary characterization by morphology and performance in functional assays. Immunology., 1985, 54(1): 139-147. клетки легкого https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/2982730/

106. Honda N., Jinnin M., Kira-Etoh T., Makino K., Kajihara I., et al. miR-150 down-regulation contributes to the constitutive type I collagen overexpression in

scleroderma dermal fibroblasts via the induction of integrin 3. Am J Pathol., 2013, 182(1):206-16. doi:10.1016/j.ajpath.2012.09.023.

107. Hu X., Liao S., Bai H., Wu L., Wang M., Wu Q., et al. Integrating exosomal microRNAs and electronic health data improved tuberculosis diagnosis. EBioMedicine. 2019, 40:564-573. doi:10.1016/j.ebiom.2019.01.023.

108. Huang L., Nazarova E.V., Tan S., Liu Y., Russell D.G. Growth of Mycobacterium tuberculosis in vivo segregates with host macrophage metabolism and ontogeny. J Exp Med., 2018, 215(4):1135-1152. doi:10.1084/jem.20172020.

109. Hunter R.L. Pathology of post primary tuberculosis of the lung: an illustrated critical review. Tuberculosis (Edinb)., 2011, 91(6):497-509. doi: 10.1016/j.tube.2011.03.007.

110. Hunter R.L. The pathogenesis of tuberculosis-The Koch Phenomenon Reinstated. Pathogens., 2020, 9(10):813. doi:10.3390/pathogens9100813.

111. Hunter R.L. Tuberculosis as a three-act play: a new paradigm for the pathogenesis of pulmonary tuberculosis. Tuberculosis., 2016, 97:8-17. doi:10.1016/j.tube.2015.11.010.

112. Ihms E.A., Urbanowski M.E., Bishai W.R. Diverse cavity types and evidence that mechanical action on the necrotic granuloma drives tuberculous cavitation. Am J Pathol., 2018, 188(7):1666-1675. doi:10.1016/j.ajpath.2018.04.006.

113. Iwai H., Funatogawa K., Matsumura K., Kato-Miyazawa M., Kirikae F., at al. MicroRNA-155 knockout mice are susceptible to Mycobacterium tuberculosis infection. Tuberculosis (Edinb)., 2015, 95(3):246-250. doi: 10.1016/j.tube.2015.03.006.

114. Jayaraman P., Sada-Ovalle I., Nishimura T., Anderson A.C., Kuchroo V.K., Remold H.G., Behar S.M. IL-1beta Promotes antimicrobial immunity in macrophages by regulating TNFR signaling and caspase-3 activation. J Immunol., 2013, 190(8):4196-4204. doi:10.4049/jimmunol.1202688.

115. Jiang J., Wang X., Wang X., Cao Z., Liu Y., Dong M., et al. Reduced CD27 expression on antigen-specific CD4+ T cells correlates with persistent active

tuberculosis. J Clin Immunol., 2010, 30(4):566-573. doi: 10.1007/s10875-010-9418-1.

116. Jimi E., Aoki K., Saito H., D'Acquisto F., May M.J., Nakamura I., Sudo T., Kojima T., Okamoto F., Fukushima H., Okabe K., Ohya K., Ghosh S. Selective inhibition of NF-kappa B blocks osteoclastogenesis and prevents inflammatory bone destruction in vivo. Nat Med., 2004, 10(6):617-24. doi:10.1038/nm1054

117. Kaczmarek A., Vandenabeele P., Krysko D.V. Necroptosis: the release of damage-associated molecular patterns and its physiological relevance. Immunity., 2013, 38(2):209-223. doi:10.1016/j.immuni.2013.02.003.

118. Kang D.D., Lin Y., Moreno J.R., Randall T.D., Khader S.A. Profiling early lung immune responses in the mouse model of tuberculosis. PLoS ONE., 2011, 6(1):e16161. doi:10.1371/journal.pone.0016161.

119. Kapina M.A., Shepelkova G.S., Mischenko V.V., Sayles P., Bogacheva P., et al. CD27low CD4 T lymphocytes that accumulate in the mouse lungs during mycobacterial infection differentiate from CD27hlgh precursors in situ, produce IFN-gamma, and protect the host against tuberculosis infection. J. Immunol., 2007, 178(2):976-985. doi:10.4049/jimmunol.178.2.976.

120. Kaplan G., Post F.A., Moreira A.L., Wainwright H., Kreiswirth B.N., et al. Mycobacterium tuberculosis growth at the cavity surface: a microenvironment with failed immunity. Infect Immun., 2003, 71(12):7099-7108. doi:10.1128/IAI.71.12.7099-7108.2003.

121. Kaufmann S.H. A short history of Robert Koch's fight against tuberculosis: those who do not remember the past are condemned to repeat it. Tuberculosis (Edinb)., 2003, 83(1-3):86-90. doi:10.1016/s1472-9792(02)00064-1.

122. Keller A.M., Groothuis T.A., Veraar E.A., Marsman M., Maillette de Buy Wenniger L., Janssen, H., Neefjes J., Borst J. Costimulatory ligand CD70 is delivered to the immunological synapse by shared intracellular trafficking with MHC class II molecules. Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 2007, 104(14):5989-5994. doi: 10.1073/pnas.0700946104.

123. Kim J.K., Kim T.S., Basu J., Jo E.K. MicroRNA in innate immunity and autophagy during mycobacterial infection. Cell. Microbiol., 2017, 19(1). doi: 10.1111/cmi. 12687.

124. Kim J.K., Yuk J.M., Kim S.Y., Kim T.S., Jin H.S., Yang C.S., Jo E.K. MicroRNA-125a inhibits autophagy activation and antimicrobial responses during mycobacterial infection. J.Immunol., 2015, 194(11):5355-5365. doi: 10.4049/j immunol. 1402557.

125. Kishimoto Y., Hiraiwa M., O'Brien J.S. Saposins: structure, function, distribution, and molecular genetics. J. Lipid Res., 1992, 33(9):1255-67.

126. Kempker R.R., Rabin A.S., Nikolaishvili K., Kalandadze I., Gogishvili S., et al. Additional drug resistance in Mycobacterium tuberculosis isolates from resected cavities among patients with multidrug-resistant or extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis. Clin Infect Dis., 2012, 54(6):e51-e54. doi: 10.1093/cid/cir904.

127. Ko J.M., Park H.J., Kim C.H., Song S.W. The relation between CT findings and sputum microbiology studies in active pulmonary tuberculosis. Eur J Radiol., 2015, doi: 10.1016/j.ejrad.2015.07.032.

128. Kogan E., Berezovskiy Y., Blagova O., Kukleva A., Semyonova L., et al. Morphologically, immunohistochemically and PCR proven lymphocytic viral peri-, endo-, myocarditis in patients with fatal COVID-19. Diagn Pathol., 2022, 17(1):31. doi: 10.1186/s13000-022-01207-6.

129. Kolter T., Winau F., Schaible U.E., Leippe M., Sandhoff K. Lipid-binding proteins in membrane digestion, antigen presentation, and antimicrobial defense. J. Biol. Chem., 2005, 280(50):41125-41128. doi:10.1074/jbc.R500015200.

130. Kondratieva E.V., Logunova N., Majorov K.B., Averbakh M.M., Apt A.S. Host genetics in granuloma formation: human-like lung pathology in mice with reciprocal genetic susceptibility to M. tuberculosis and M. avium. PLoS One., 2010, 5(5):e10515. doi:10.1371/journal.pone.0010515.

131. Kondratieva T.K., Rubakova E.I., Linge I.A., Evstifeev V.V., Majorov K.B., Apt A.S. B cells delay neutrophil migration toward the site of stimulus: tardiness

235

critical for effective bacillus Calmette-Guerin vaccination against tuberculosis infection in mice. J. Immunol., 2010, 184(3):1227-1234. doi: 10.4049/jimmunol.0902011.

132. Koo I.C., Wang C., Raghavan S., Morisaki J.H., Cox JS., Brown EJ. ESX-1-dependent cytolysis in lysosome secretion and inflammasome activation during mycobacterial infection. Cell Microbiol., 2008, 10(9):1866-1878. doi:10.1111/j.1462-5822.2008.01177.x.

133. Kotas M.E., Medzhitov R. Homeostasis, inflammation, and disease susceptibility. Cell., 2015, 160(5):816-827. doi:10.1016/j.cell.2015.02.010.

134. Kramnik I., Dietrich W.F., Demant P., Bloom B.R. Genetic control of resistance to experimental infection with virulent Mycobacterium tuberculosis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2000, 97(15):8560-5. doi: 10.1073/pnas.150227197.

135. Krol J., Loedige I., Filipowicz W. The widespread regulation of microRNA biogenesis, function and decay. Nat Rev Genet., 2010, 11(9):597-610. doi:10.1038/nrg2843.

136. Kuka M., Munitic I., Giardino Torchia M.L., Ashwell JD. CD70 is downregulated by interaction with CD27. J. Immunol., 2013, 191(5):2282-9. doi: 10.4049/j immunol. 1300868.

137. Kumar M., Sahu S.K., Kumar R., Subuddhi A., Maji R.K., et al. MicroRNA let-7 modulates the immune response to Mycobacterium tuberculosis infection via control of A20, an inhibitor of the NF-kB pathway. Cell Host Microbe., 2015, 17(3):345-356. doi: 10.1016/j.chom.2015.01.007.

138. Kumar M.S., Surendran D., Manu M.S., Rakesh P.S., Balakrishnan S. Mortality due to TB-COVID-19 coinfection in India. Int J Tuberc Lung Dis., 2021, 25(3):250-251. doi:10.5588/ijtld.20.0947.

139. Kumar N.P., Moideen K., Banurekha V.V., Nair D., Babu S. Plasma proinflammatory cytokines are markers of disease severity and bacterial burden in pulmonary tuberculosis. Open Forum Infect Dis., 2019, 6(7):ofz257. doi: 10.1093/ofid/ofz257.

140. Kumar R., Halder P., Sahu S.K., Kumar M., Kumari M., et al. Identification of a novel role of ESAT-6-dependent miR-155 induction during infection of macrophages with Mycobacterium tuberculosis. Cell Microbiol., 2012, 14(10):1620-1631. doi: 10.1111/j.1462-5822.2012.01827.x.

141. Kundu M., Basu J. The role of microRNAs and Long non-coding RNAs in the regulation of the immune response to Mycobacterium tuberculosis Infection. Front Immunol, 2021, 12:687962. doi:10.3389/fimmu.2021.687962.

142. Latorre I., Fernández-Sanmartín M.A., Muriel-Moreno B., Villar-Hernández R., Vila S., et al. Study of CD27 and CCR4 Markers on Specific CD4+ T-Cells as Immune Tools for Active and Latent Tuberculosis Management. Front Immunol., 2019, 9:3094. doi:10.1111/j.1365-2249.2004.02573.x.

143. Lee J., Repasy T., Papavinasasundaram K., Sassetti C., Kornfeld H. Mycobacterium tuberculosis induces an atypical cell death mode to escape from infected macrophages. PLoS One., 2011, 6(3):e18367. doi: 10.1371/journal.pone.0018367.

144. Lee W., VanderVen B.C., Fahey R.J., Russell D.G. Intracellular Mycobacterium tuberculosis exploits host-derived fatty acids to limit metabolic stress. J Biol Chem., 2013, 288(10):6788-6800. doi:10.1074/jbc.M112.445056.

145. Lenaerts A.J., Hoff D., Aly S., Ehlers S., Andries K., et al. Mycobacteria in a guinea pig model of tuberculosis revealed by r207910. Antimicrob Agents Chemother., 2007, 51(9):3338-3345. doi:10.1128/AAC.00276-07.

146. Lengeling A., Pfeffer K., Balling R. The battle of two genomes: genetics of bacterial host/pathogen interactions in mice. Mammalian Genome: Official Journal of the International Mammalian Genome Society, 2001, 12(4):261-71. doi: 10.1007/s003350040001.

147. Li T., Morgan M.J., Choksi S., Zhang Y., Kim Y.S., Liu Z.G. MicroRNAs modulate the noncanonical transcription factor NF-kB pathway by regulating expression of the kinase IKKa during macrophage differentiation. Nat Immunol., 2010, 11(9):799-805. doi:10.1038/ni.1918.

148. Lin Y., Zhang M., Barnes P.F. Chemokine production by a human alveolar epithelial cell line in response to Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun., 1998, 66(3): 1121-1126. doi:10.1128/IAI.66.3.1121-1126.1998

149. Liu F., Chen J., Wang P., Li H., Zhou Y., et al. MicroRNA-27a controls the intracellular survival of Mycobacterium tuberculosis by regulating calcium-associated autophagy. Nat. Commun., 2018, 9(1):4295. doi:10.1038/s41467-018-06836-4.

150. Liu Y., Wang R., Jiang J., Yang B., Cao Z., Cheng X. MiR-223 is upregulated in monocytes from patients with tuberculosis and regulates function of monocyte-derived macrophages. Mol Immunol., 2015, 67(2 Pt B):475-481. doi: 10.1016/j.molimm.2015.08.006.

151. Lopez-Otin C., Blasco M.A., Partridge L., Serrano M., Kroemer G. The hallmarks of aging. Cell., 153(6):1194-1217. doi:10.1016/j.cell.2013.05.039.

152. Lou J., Wang Y., Zhang Z., Qiu W. MiR-20b inhibits Mycobacterium tuberculosis induced inflammation in the lung of mice through targeting NLRP3. Exp Cell Res., 2017, 358(2):120-128. doi:10.1016/j.yexcr.2017.06.007.

153. Lowe D.M., Bandara A.K., Packe G.E., Barker R.D., Wilkinson R.J., Griffiths C.J., Martineau A.R. Neutrophilia independently predicts death in tuberculosis. Eur Respir J., 2013, 42(6):1752-1757. doi: 10.1183/09031936.00140913.

154. Lyadova I., Yeremeev V., Majorov K., Nikonenko B., Khaidukov S., et al. An ex vivo study of T lymphocytes recovered from the lungs of I/St mice infected with and susceptible to Mycobacterium tuberculosis. Infect Immun., 1998, 66(10):4981-4988. doi:10.1128/IAI.66.10.4981-4988.1998.

155. Lyadova I.V., Oberforf S., Kapina M.A., Apt A.S., Swain S., Sayles P.C. CD4 T cells producing IFN-gamma in the lungs of mice challenged with mycobacteria express a CD27-negative phenotype. Clin. Exp. Immunol., 2004, 138(1):21-29. doi:10.1111/j.1365-2249.2004.02573.x.

156. Ma F., Xu S., Liu X., Zhang Q., Xu X., et al. The microRNA miR-29 controls innate and adaptive immune responses to intracellular bacterial infection by

targeting interferon-gamma. Nat Immunol., 2011, 12(9):861-869. doi:10.1038/ni.2073.

157. MacMicking J.D., North R.J., LaCourse R., Mudgett J.S., Shah S.K., Nathan C.F. Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis. Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, 94(10):5243-5248. doi:10.1073/pnas.94.10.5243

158. Maglione P.J., Chan J. How B cells shape the immune response against Mycobacterium tuberculosis. Europ. J. Immun., 2009, 39(3):676-686. doi:10.1002/eji.200839148.

159. Majorov K.B., Lyadova I.V., Kondratieva T.K., Eruslanov E.B., Rubakova E.I., et al. Different innate ability of I/St and A/Sn mice to combat virulent Mycobacterium tuberculosis: phenotypes expressed in lung and extrapulmonary macrophages. Infect Immun., 2003, 71(2):697-707. doi:10.1128/IAI.71.2.697-707.2003.

160. Marakalala M.J., Raju R.M., Sharma K., Zhang Y.J., Eugenin E.A., et al. Inflammatory signaling in human tuberculosis granulomas is spatially organized. Nat Med., 2016, 22(5):531-538. doi:10.1038/nm.4073.

161. Marino S., Clifone N.A., Mattila J.T., Linderman J.J., Flynn J.L., Kirschner D.E. Macrophage polarization drives granuloma outcome during Mycobacterium tuberculosis infection. Infect Immun., 2015, 83(1):324-38. doi: 10.1128/IAI.02494-14.

162. Martin C.J., Booty M.G., Rosebrock T.R., Nunes-Alves C., Desjardins D.M., et al. Efferocytosis is an innate antibacterial mechanism. Cell Host Microbe., 2012, 12(3):289-300. doi:10.1016/j.chom.2012.06.010.

163. Martinon F., Burns K., Tschopp J. The inflammasome: a molecular platform triggering activation of inflammatory caspases and processing of proIL-beta. Mol Cell., 2002, 10(2):417-426. doi:10.1016/s1097-2765(02)00599-3.

164. Matsuda J., Kido M., Tadano-Aritomi K., Ishizuka I., Tominaga K., Toida K., Takeda E., Suzuki K., Kuroda Y. Mutation in saposin D domain of sphingolipid activator protein gene causes urinary system defects and cerebellar Purkinje cell

degeneration with accumulation of hydroxy fatty acid-containing ceramide in mouse. Hum Mol Genet., 2004, 13(21):2709-2723. doi:10.1093/hmg/ddh281.

165. Maudet C., Mano M., Eulalio A. MicroRNAs in the interaction between host and bacterial pathogens. FEBS Lett., 2014, 588(22):4140-4147. doi:10.1016/j.febslet.2014.08.002.

166. May M.J., D'Acquisto F., Madge L.A., Glockner J., Pober J.S., Ghosh S. Selective inhibition of NF-kB activation by a peptide that blocks the interaction of NEMO with the IkB kinase complex. Science., 2000, 289(5484):1550-1554. doi: 10.1126/science.289.5484.1550.

167. Mayer-Barber K.D., Andrade B.B., Barber D.L., Hieny S., Feng C.G., et al. Innate and adaptive interferons suppress IL-lalpha and IL-lbeta production by distinct pulmonary myeloid subsets during Mycobacterium tuberculosis infection. Immunity., 2011, 35(6):1023-1034. doi:10.1016/j.immuni.2011.12.002.

168. Mayer-Barber K.D., Barber D.L., Shenderov K., White S.D., Wilson M.S., et al. Caspase-1 independent IL-1beta production is critical for host resistance to Mycobacterium tuberculosis and does not require TLR signaling in vivo. J Immunol., 2010, 184(7):3326-3330. doi:10.4049/jimmunol.0904189.

169. McCaffrey E.F., Donato M., Keren L., Chen Z., Delmastro A., et al. The immunoregulatory landscape of human tuberculosis granulomas. Nat. Immunol., 2022, 23(2):318-329. doi: 10.1038/s41590-021-01121-x.

170. McElvania T.E., Allen I.C., Hulseberg P.D., Sullivan J.T., McCann J.R., et al. Granuloma formation and host defense in chronic Mycobacterium tuberculosis infection requires PYCARD/ASC but not NLRP3 or caspase-1. PLoS ONE., 2010, 5(8):e12320. doi:10.1371/journal.pone.0012320.

171. Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature., 2008, 454(7203):428-435. doi:10.1038/nature07201.

172. Medzhitov R. The spectrum of inflammatory responses. Science., 2021, 374(6571):1070-1075. doi: 10.1126/science.abi5200.

173. Meizlish M.L., Franklin R.A., Zhou X., Medzhitov R. Tissue homeostasis and inflammation. Annu Rev Immunol., 2021, 39:557-581. doi:10.1146/annurev-immunol-061020-053734.

174. Merchant J.L. What lurks beneath: IL-11, via Stat3, promotes inflammation-associated gastric tumorigenesis. J Clin Inves., 2008, 118(5): 1628-31. doi: 10.1172/JCI35344.

175. Mihelic M., Teuscher C., Turk V., Turk D. Mouse stefins A1 and A2 (Stfa1 and Stfa2) differentiate between papain-like endo- and exopeptidases. FEBS Lett., 2006, 580(17):4195-4199. doi:10.1016/j.febslet.2006.06.076.

176. Mihelic M., Teuscher C., Turk V., Turk D. Mouse stefins A1 and A2 (Stfa1 and Stfa2) differentiate between papain-like endo- and exopeptidases. FEBS Letters, 2006,580:4195-9. doi: 10.1016/j.febslet.2006.06.076.

177. Mishra B.B., Moura-Alves P., Sonawane A., Hacohen N., Griffiths G., et al. Mycobacterium tuberculosis protein ESAT-6 is a potent activator of the NLRP3/ASC inflammasome. Cell Microbiol., 2010, 12(8):1046-1063. doi:10.1111/j.1462-5822.2010.01450.x.

178. Mishra B.B., Rathinam V.A., Martens G.W., Martinot A.J., Kornfeld H., Fitzgerald K.A., Sassetti C.M. Nitric oxide controls the immunopathology of tuberculosis by inhibiting NLRP3 inflammasome-dependent processing of IL-1beta. Nat Immunol., 2013, 14(1):52-60. doi:10.1038/ni.2474.

179. Mitsos L.M., Cardon L.R., Ryan L., LaCourse R., North R.J., Philippe G. Susceptibility to tuberculosis: a locus on mouse chromosome 19 (Trl-4) regulates Mycobacterium tuberculosis replication in the lungs. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2003;100(11):6610-5. doi: 10.1073/pnas.1031727100.

180. Molnar T.F. Tuberculosis: Mother of thoracic surgery then and now, past and prospectives: A review. J Thorac Dis., 2018, 10(Suppl 22):S2628-S2642. doi:10.21037/jtd.2018.04.131.

181. Motta I., Centis R., D'Ambrosio L., Garcia-Garcia J.M., Goletti D., Gualano G., et al. Tuberculosis, COVID19 and migrants: Preliminary analysis of deaths

241

occurring in 69 patients from two cohorts. Pulmonology., 2020, 26(4):233-240. doi:10.1016/j.pulmoe.2020.05.002.

182. Mousquer G.T., Peres A., Fiegenbaum M. Pathology of TB/COVID-19 co-infection: the phantom menace. Tuberculosis (Edinb)., 2021, 126:102020. doi:10.1016/j.tube.2020.102020.

183. Muller I., Cobbold S.P., Waldmann H., Kaufmann S.H. Impaired resistance to Mycobacterium tuberculosis infection after selective in vivo depletion of L3T4+ and Lyt-2+ T cells. Infect Immun., 1987, 55(9):2037-2041. doi: 10.1128/iai.55.9.2037-2041.1987.

184. Mustafa A.S., Al-Saidi F., El-Shamy A.S., Al-Attiyah R. Cytokines in response to proteins predicted in genomic regions of difference of Mycobacterium tuberculosis. Microbiol Immunol., 2011, 55(4):267-78. doi:10.1111/j.1348-0421.2011.00307.x.

185. Nagpal N., Kulshreshtha R. miR-191: An emerging player in disease biology. Front. Genet. 2014, 5:99. doi:10.3389/fgene.2014.00099.

186. Nahid P., Bliven-Sizemore E., Jarlsberg L.G., De Groote M.A., Johnson J.L., et al. Aptamer-based proteomic signature of intensive phase treatment response in pulmonary tuberculosis. Tuberculosis (Edinb)., 2014, 94(3):187-96. doi:10.1016/j.tube.2014.01.006.

187. Nair S., Pandey A.D., Mukhopadhyay S. The PPE18 protein of Mycobacterium tuberculosis inhibits NF-KB/rel-mediated proinflammatory cytokine production by upregulating and phosphorylating suppressor of cytokine signaling 3 protein. J Immunol., 2011, 186(9):5413-24. doi: 10.4049/jimmunol.1000773.

188. Najafi-Shoushtari S.H., Kristo F., Li Y., Shioda T., Cohen D.E., Gerszten R.E., Näär A.M. MicroRNA-33 and the SREBP host genes cooperate to control cholesterol homeostasis. Science., 2010, 328(5985):1566-1569. doi: 10.1126/science. 1189123.

189. Nathan C. Points of control in inflammation. Nature., 2002, 420(6917):846-852. doi:10.103 8/nature01320.

190. Ndzi E.N., Nkenfou C.N., Mekue L.M., Zentilin L., Tamgue O., et al. MicroRNA hsa-miR-29a-3p is a plasma biomarker for the differential diagnosis and monitoring of tuberculosis. Tuberculosis (Edinb)., 2019, 114:69-76. doi: 10.1016/j.tube.2018.12.001.

191. Ni B., Rajaram M.V., Lafuse W.P., Landes M.B., Schlesinger L.S. Mycobacterium tuberculosis decreases human macrophage IFN-y responsiveness through miR-132 and miR-26a. J Immunol., 2014, 193(9):4537-47. doi: 10.4049/j immunol. 1400124.

192. Nikitina I.Y., Kondratuk N.A., Kosmiadi G.A., Amansahedov R.B., Vasilyeva I.A., Ganusov V.V., et al. Mtb-specific CD27low CD4 T cells as markers of lung tissue destruction during pulmonary tuberculosis in humans. PLoS One, 2012, 7(8):e43733. doi:10.1371/journal.pone.0043733.

193. Nikonenko B.V., Averbakh M.M., Jr. Lavebratt C., Schurr E., Apt A.S., et al. Comparative analysis of mycobacterial infections in susceptible I/St and resistant A/Sn inbred mice. Tuber Lung Dis., 2000, 80(1): 15-25. doi:10.1054/tuld.1999.0225.

194. Nouailles G., Dorhoi A., Koch M., Zerrahn J., Weiner J., 3rd et al. CXCL5-secreting pulmonary epithelial cells drive destructive neutrophilic inflammation in tuberculosis. J Clin Invest., 2014, 124(3):1268-1282. doi:10.1172/JCI72030.

195. Novikov A., Cardone M., Thompson R., Shenderov K., Kirschman K.D., et al. Mycobacterium tuberculosis triggers host type I IFN signaling to regulate IL-1beta production in human macrophages. J Immunol., 2011, 187(5):2540-2547. doi:10.4049/jimmunol. 1100926.

196. O'Garra A., Redford P.S., McNab F.W., Bloom C.I., Wilkinson R.J., Berry M.P.R. The immune response in tuberculosis. Annu Rev Immunol., 2013, 31:475527. doi:10.1146/annurev-immunol-032712-095939.

197. O'Kane C.M., Boyle J.J., Horncastle D.E., Elkington P.T., Friedland J.S. Monocyte-dependent fibroblast CXCL8 secretion occurs in tuberculosis and limits survival of mycobacteria within macrophages. J Immunol., 2007, ;178(6):3767-3776. doi:10.4049/jimmunol.178.6.3767.

243

198. Ogongo P., Tezera L.B., Ardain A., Nhamoyebonde S., Ramsuran D., et al. Tissue-resident-like CD4+ T cells secreting IL-17 control Mycobacterium tuberculosis in the human lung. J Clin Invest., 2021, 131(10):e142014. doi: 10.1172/JCI142014.

199. Oguiza A., Recio C., Lazaro I., Mallavia B., Blanco J., Egido J., Gomez-Guerrero C. Peptide-based inhibition of IkB kinase/nuclear factor-KB pathway protects against diabetes- associated nephropathy and atherosclerosis in a mouse model of type 1 diabetes. Diabetologie, 2015, 58(7):1656-67. doi:10.1007/s00125-015-3596-6.

200. Olzmann J.A., Carvalho P. Dynamics and functions of lipid droplets. Nat Rev Mol Cell Biol., 2018, 20(3):137-155. doi:10.1038/s41580-018-0085-z.

201. Orme I.M., Robinson R.T., Cooper A.M. The balance between protective and pathogenic immune responses in the TB-infected lung. Nat Immunol., 2015, 16(1):57-63. doi: 10.1038/ni.3048.

202. Orme I.M., Basaraba R.J. The formation of the granuloma in tuberculosis infection. Semin Immunol. 2014 Dec;26(6):601-9. doi: 10.1016/j.smim.2014.09.009.

203. Ouimet M., Koster S., Sakowski E., Ramkhelawon B., van Solingen C., et al. Mycobacterium tuberculosis induces the miR-33 locus to reprogram autophagy and host lipid metabolism. Nat Immunol., 2016, 17(6):677-686. doi:10.1038/ni.3434.

204. Panteleev A.V., Nikitina I.Y., Burmistrova I.A., Kosmiadi G.A., Radaeva T.V., et al. Severe tuberculosis in humans correlates best with neutrophil abundance and lymphocyte deficiency and does not correlate with antigen-specific CD4 T-cell response. Front. Immunol., 2017, 8:963. doi:10.3389/fimmu.2017.00963.

205. Peltier H.J., Latham G.J. Normalization of microRNA expression levels in quantitative RT-PCR assays: Identification of suitable reference RNA targets in normal and cancerous human solid tissues. RNA., 2008, 14(5):844-852. doi: 10.1261/rna.939908.

206. Petrosillo N., Viceconte G., Ergonul O., Ippolito G., Petersen E. COVID-19, SARS and MERS: are they closely related? Clin Microbiol Infect., 2020, 26(6):729-734. doi: 10.1016/j.cmi.2020.03.026.

207. Petruccioli E., Petrone L., Vanini V., Cuzzi G., Navarra A., et al. Assessment of CD27 expression as a tool for active and latent tuberculosis diagnosis. J Infect., 2015, 71(5):526-533. doi:10.1016/j.jinf.2015.07.009.

208. Pfeiffer N.E., Wylier D.E., Schuster S.M. Immunoaffinity chromatography utilizing monoclonal antibodies. Factors which influence antigen-binding capacity. J Immunol Meth., 1987, 97(1):1-9. doi:10.1016/0022-1759(87)90098-6.

209. Philips J.A., Ernst J.D. Tuberculosis pathogenesis and immunity. Annu Rev Pathol., 2012, 7:353-384. doi:10.1146/annurev-pathol-011811-132458.

210. Pillai R.S., Bhattacharyya S.N., Filipowicz W. Repression of protein synthesis by miRNAs: How many mechanisms? Trends Cell Biol., 2007, 7(3):118-126. doi: 10.1016/j.tcb.2006.12.007.10.1016/j.tcb.2006.12.007.

211. Pagan A.J., Lee L.J., Edwards-Hicks J., Moens C.B., Tobin D.M., Busch-Nentwich E.M., Pearce E.L., Ramakrishnan L. mTOR-regulated mitochondrial metabolism limits mycobacterium-induced cytotoxicity. Cell. 2022 Sep 29;185(20):3720-3738.e13. doi: 10.1016/j.cell.2022.08.018. Epub 2022 Sep 13. PMID: 36103894; PMCID: PMC9596383.

212. Pollara G., Turner C.T., Rosenheim J., Chandran A., Bell L.C.K., et al. Exaggerated IL-17A activity in human in vivo recall responses discriminates active tuberculosis from latent infection and cured disease. Sci Transl Med., 2021, 13(592):eabg7673. doi:10.1126/scitranslmed.abg7673.

213. Price J.V., Vance R.E. The macrophage paradox. Immunity., 41(5):685-693. doi:10.1016/j.immuni.2014.10.015.

214. Putoczki T.L., Thiem S., Loving A., Busuttil R.A., Wilson N.J., et al. Interleukin-11 is the dominant IL-6 family cytokine during gastrointestinal tumorigenesis and can be targeted therapeutically. Cancer Cell., 2013, 24(2):257-71. doi:10.1016/j.ccr.2013.06.017.

215. Qin Y., Chen J., Xu K., Lu Y., Xu F., Shi J. Triad3A involved in the regulation of endotoxin tolerance and mycobactericidal activity through the NFKB-nitric oxide pathway. Immun Inflamm Dis., 2023, 11(7):e925. doi: 10.1002/iid3.925.

216. Quinton L.J., Jones M.R., Robson B.E., Simms B.T., Whitsett J.A., Mizgerd J.P. Alveolar epithelial STAT3, IL-6 family cytokines, and host defense during Escherichia coli pneumonia. Am J Respir Cell Mol Biol., 2008, 38(6):699-706. doi: 10.1165/rcmb.2007-0365OC.

217. Rajaram M.V., Ni B., Morris J.D., Brooks M.N., Carlson T.K., et al. Mycobacterium tuberculosis lipomannan blocks TNF biosynthesis by regulating macrophage MAPK-activated protein kinase 2 (MK2) and microRNA miR-125b. Proc Natl Acad Sci U S A., 2011, 108(42):17408-17413. doi: 10.1073/pnas. 1112660108.

218. Rambaran S., Naidoo K., Lewis L., Hassan-Moosa R., Govender D., et al. Effect of Inflammatory Cytokines/chemokines on pulmonary tuberculosis culture conversion and disease severity in HIV-infected and -uninfected individuals from South Africa. Front Immunol., 2021, 12:641065. doi:10.3389/fimmu.2021.641065.

219. Rankin L.C., Artis D. Beyond host defense: Emerging functions of the immune system in regulating complex tissue physiology. Cell., 2018, 173(3):554-567. doi:10.1016/j.cell.2018.03.013.

220. Ravimohan S., Kornfeld H., Weissman D., Bisson G.P. Tuberculosis and lung damage: from epidemiology to pathophysiology. Eur Respir Rev., 2018, 27(147): 170077. doi: 10.1183/16000617.0077-2017.

221. Rayner K.J., Suarez Y., Davalos A., Parathath S., Fitzgerald M.L., et al. MiR-33 contributes to the regulation of cholesterol homeostasis. Science., 2010, 328(5985):1570-1573. doi: 10.1126/science. 1189862.

222. Refai A., Gritli S., Barbouche M.R., Essafi M. Mycobacterium tuberculosis virulent factor ESAT-6 drives macrophage differentiation toward the proinflammatory M1 phenotype and subsequently switches it to the anti-

inflammatory M2 Phenotype. Front Cell Infect Microbiol., 2018, 8:327. doi: 10.3389/fcimb.2018.00327. eCollection 2018.

223. Repasy T., Lee J., Marino S., Martinez N., Kirschner D.E., et al. Intracellular bacillary burden reflects a burst size for Mycobacterium tuberculosis in vivo. PLoS Pathog., 2013, 9(2):e1003190. doi:10.1371/journal.ppat.1003190.

224. Ritchie M.E., Silver J., Oshlack A., Holmes M., Diyagama D., Holloway A., Smyth G.K. A comparison of background correction methods for two-colour microarrays. Bioinformatics., 2007, 23(20):2700-7. doi: 10.1093/bioinformatics/btm412.

225. Robinson N., McComb S., Mulligan R., Dudani R., Krishnan L., Sad S. Type I interferon induces necroptosis in macrophages during infection with Salmonella enterica serovar Typhimurium. Nat Immunol., 2012, 13(10):954-962. doi:10.1038/ni.2397.

226. Roca F.J., Ramakrishnan L. TNF dually mediates resistance and susceptibility to mycobacteria via mitochondrial reactive oxygen species. Cell., 2013, 153(3):521-534. doi:10.1016/j.cell.2013.03.022.

227. Rothchild A.C., Sissons J.R., Shafiani S., Plaisier C., Min D., et al. MiR-155-regulated molecular network orchestrates cell fate in the innate and adaptive immune response to Mycobacterium tuberculosis. Proc Natl Acad Sci USA., 2016, 113(41):E6172-E6181. doi:10.1073/pnas.1608255113.

228. Russell D.G. Who puts the tubercle in tuberculosis? Nat Rev Microbiol., 2007, 5(1):39-47. doi: 10.1038/nrmicro1538.

229. Saeed S., Quintin J., Kerstens H.H.D., Rao N.A., Aghajanirefah A., Matarese F., et al. Epigenetic programming of monocyte-to-macrophage differentiation and trained innate immunity. Science., 2014, 345(6204):1251086. doi: 10.1126/science. 1251086.

230. Sahu S.K., Kumar M., Chakraborty S., Banerjee S.K., Kumar R., et al. MicroRNA26a (miR-26a)/KLF4 and CREB-C/EBPß-regulate innate immune signaling, the polarization of macrophages and the trafficking of Mycobacterium

tuberculosis to lysosomes during infection. PLoS Pathog., 2017, 13(5):e1006410. doi:10.1371/j ournal .ppat.1006410.

231. Saiga H., Kitada S., Shimada Y., Kamiyama N., Okuyama M., et al. Critical role of AIM2 in Mycobacterium tuberculosis infection. Int Immunol., 2012, 24( 10):637-644. doi:10.1093/intimm/dxs062.

232. Sallin M.A., Sakai S., Kauffman K.D., Young H.A., Zhu J., Barber D.L., et al. Th1 differentiation drives the accumulation of intravascular, non-protective CD4 T cells during tuberculosis. Cell Rep., 2017, 18(13):3091-3104. doi:10.1016/j.celrep.2017.03.007.

233. Sanchez F., Radaeva T.V., Nikonenko B.V., Persson A.S., Sengul S., Schalling M., Schurr E., Apt A.S., Lavebratt C. Multigenic control of disease severity after virulent Mycobacterium tuberculosis infection in mice. Infection and Immunity, 2003, 71(1): 126-31. doi: 10.1128/IAI.71.1.126-131.2003.

234. Schechter M.C., Buac K., Adekambi T., Cagle S., Celli J., et al. Neutrophil extracellular trap (NET) levels in human plasma are associated with active TB. PloS One., 2017, 12(8):e0182587. doi:10.1371/journal.pone.0182587.

235. Schroder K., Tschopp J. The inflammasomes. Cell., 2010, 140(6):821-832. doi:10.1016/j.cell.2010.01.040.

236. Seiler P., Aichele P., Raupach B., Odermatt B., Steihoff U., Kaufmann S.H. Rapid neutrophil response controls fast-replicating intracellular bacteria but not slow-replicating Mycobacterium tuberculosis. J Infect Dis., 2000, 181(2):671—80. doi: 10.1086/315278.

237. Sheerin D., Abhimanyu, Wang X., Johnson W.E., Coussens A. Systematic evaluation of transcriptomic disease risk and diagnostic biomarker overlap between COVID-19 and tuberculosis: a patient-level meta-analysis. medRxiv., 2020, doi: 10.1101/2020.11.25.20236646.

238. Shi C.S., Shenderov K., Huang N.N., Kabat J., Abu-Asab M., et al. Activation of autophagy by inflammatory signals limits IL-1beta production by targeting ubiquitinated inflammasomes for destruction. Nat Immunol., 2012, 13(3):255-263. doi:10.1038/ni.2215.

239. Shi X., Su S., Long J., Mei B., Chen Y. MicroRNA-191 targets N-deacetylase/N-sulfotransferase 1 and promotes cell growth in human gastric carcinoma cell line MGC803. Acta Biochim. Biophys. Sin., 2011, 43(11):849-856. doi: 10.1093/abbs/gmr084.

240. Shibata W., Maeda S., Hikiba Y., Yanai A., Ohmae T., Sakamoto K., Nakagawa H., Ogura K., Omata M. Cutting edge: The IkappaB kinase (IKK) inhibitor, NEMO-binding domain peptide, blocks inflammatory injury in murine colitis. J Immunol., 2007, 179(5):2681-5. doi:10.4049/jimmunol.179.5.2681.

241. Silva D.R., Freitas A.A., Guimaraes A.R., D'Ambrosio .L, Centis R., et al. Posttuberculosis lung disease: a comparison of Brazilian, Italian, and Mexican cohorts. J. Bras. Pneumol., 2022, 48(2):e20210515. doi:10.36416/1806-3756/e20210515.

242. Singh J., Mukhopadhyay C.S., Kaur S., Malhotra P., Sethi R.S., Choudhary R.K. Identification of the MicroRNA repertoire in TLR-ligand challenged bubaline PBMCs as a model of bacterial and viral infection. PLoS One., 2016; 11(6):e0156598. doi:10.1371/journal.pone.0156598.

243. Sinigaglia A., Peta E., Riccetti S., Venkateswaran S., Manganelli R., Barzon L. Tuberculosis-associated microRNAs: From pathogenesis to disease biomarkers. Cells., 2020, 9(10):2160. doi:10.3390/cells9102160.

244. Slight S.R., Rangel-Moreno J., Gopal R., Lin Y., Fallert Junecko B.A., et al. CXCR5(+) T helper cells mediate protective immunity against tuberculosis. J Clin Invest., 2013 123(2):712-726. doi:10.1172/JCI65728.

245. Slogotskaya L., Bogorodskaya E., Ivanova D., Sevostyanova T. Comparative sensitivity of the test with tuberculosis recombinant allergen, containing ESAT6-CFP10 protein, and Mantoux test with 2 TU PPD-L in newly diagnosed tuberculosis children and adolescents in Moscow. PLoS One., 2018, 13(12):e0208705. doi:10.1371/journal.pone.0208705.

246. Steinman L. A brief history of T(H)17, the first major revision in the T(H)1/T(H)2 hypothesis of T cell-mediated tissue damage. Nat Med., 2007, 13(2): 139-145. doi:10.1038/nm1551.

249

247. Stutz M.D., Clark M.P., Doerflinger M., Pellegrini M. Mycobacterium tuberculosis: rewiring host cell signaling to promote infection. J Leukoc Biol., 2018, 103(2):259-268. doi:10.1002/JLB.4MR0717-277R.

248. Subotic D., Yablonskiy P., Sulis G., Cordos I., Petrov D., Centis R., D'Ambrosio L., Sotgiu G., Migliori G.B. Surgery and pleuropulmonary tuberculosis: A scientific literature review. J Thorac Dis., 2016, 8(7):E474-85. doi: 10.21037/jtd.2016.05.59.

249. Sugawara I., Yamada H., Hua S., Mizuno S. Role of interleukin (IL)-1 type 1 receptor in mycobacterial infection. Microbiol Immunol., 2001, 45(11):743-750. doi: 10.1111/j.1348-0421.2001.tb01310.x.

250. Sullivan B.M., Jobe O., Lazarevic V., Vasquez K., Bronson R., Glimcher L.H., Kramnik I. Increased susceptibility of mice lacking T-bet to infection with Mycobacterium tuberculosis correlates with increased IL-10 and decreased IFN-gamma production. J Immunol., 2005, 175(7):4593-4602. doi: 10.4049/jimmunol.175.7.4593.

251. Tadolini M., Codecasa L.R., Garcia-Garcia J.M., Blanc F.X., Borisov S., Alffenaar J.W., et al. Active tuberculosis, sequelae and COVID-19 co-infection: first cohort of 49 cases. Eur Respir J., 2020, 56(1):2001398. doi:10.1183/13993003.01398-2020.

252. Taniguchi K., Karin M. IL-6 and related cytokines as the critical lynchpins between inflammation and cancer. Semin Immunol., 2014; 26(1):54-74. doi:10.1016/j.smim.2014.01.001.

253. Teles R.M., Graeber T.G., Krutzik S.R., Montoya D., Schenk M., et al. Type I interferon suppresses type II interferon-triggered human antimycobacterial responses. Science., 2013, 339(6126):1448-1453. doi:10.1126/science.1233665.

254. Tiwari D., Martineau A.R. Inflammation-mediated tissue damage in pulmonary tuberculosis and host-directed therapeutic strategies. Semin Immunol., 2023, 65:101672. doi:10.1016/j.smim.2022.101672

255. Tobin D.M., Roca F.J., Oh S.F., McFarland R., Vickery T., et al. Host genotype-specific therapies can optimize the inflammatory response to mycobacterial infections. Cell., 2012, 148(3):434-446. doi:10.1016/j.cell.2011.12.023.

256. Tobin D.M., Vary J.C. Jr., Ray J.P., Walsh G.S., Dunstan S.J., et al. The lta4h locus modulates susceptibility to mycobacterial infection in zebrafish and humans. Cell., 2010, 140(5):717-730. doi:10.1016/j.cell.2010.02.013.

257. Torchinsky M.B., Garaude J., Martin A.P., Blander J.M. Innate immune recognition of infected apoptotic cells directs T(H)17 cell differentiation. Nature., 2009, 458(7234):78-82. doi:10.1038/nature07781.

258. Tripathi A., Srivastava V., Singh B.N. hsa-let-7b-5p facilitates Mycobacterium tuberculosis survival in THP-1 human macrophages by Fas downregulation. FEMS Microbiol Lett., 2018, 365(7). doi:10.1093/femsle/fny040.

259. Ulrichs T., Kosmiadi G.A, Jorg S., Pradl L., Titukhina M., et al. Differential organization of the local immune response in patients with active cavitary tuberculosis or with nonprogressive tuberculoma. J Infect Dis., 2005, 192(1):89-97. doi: 10.1086/430621.

260. Underhill-Day N., McGovern L.A., Karpovich N., Mardon H.J., Barton V.A., Heath JK. Functional characterization of W147A: a high-affinity interleukin-11 antagonist. Endocrinology., 2003, 144(8):3406-14. doi:10.1210/en.2002-0144.

261. van Iterson M., 't Hoen P.A., Pedotti P., Hooiveld G.J., den Dunnen J.T., et al. Relative power and sample size analysis on gene expression profiling data. BMC Genomics., 2009, 10:439. doi:10.1186/1471-2164-10-439.

262. Vesosky B., Rottinghaus E.K., Stromberg P., Turner J., Beamer G. CCL5 participates in early protection against Mycobacterium tuberculosis. J Leukoc Biol., 2010, 87(6):1153-1165.

263. Visser M.E., Stead M.C., Walzl G., Warren R., Schomaker M., et al. Baseline predictors of sputum culture conversion in pulmonary tuberculosis: importance of cavities, smoking, time to detection and W-Beijing genotype. PLoS One., 2012, 7(1):e29588. doi:10.1371/journal.pone.0029588.

264. Vosse E., Haverkamp M.H., Ramirez Alejo N., Martinez Gallo M., Blancas Galicia L., et al. IL-12Rb1 deficiency: mutation update and description of the IL12RB1 variation database. Hum Mutat., 2013, 34(10):1329-1339. doi: 10.1002/humu.22380.

265. Wan B., Zhang H., Fu H., Chen Y., Yang L.,et al. Recombinant human interleukin-11 (IL-11) is a protective factor in severe sepsis with thrombocytopenia: A case-control study. Cytokine., 2015, 76(2):138-143. doi: 10.1016/j.cyto.2015.08.001.

266. Wang C., Yang S., Sun G., Tang X., Lu S., Neyrolles O., Gao Q. Comparative miRNA expression profiles in individuals with latent and active tuberculosis. PLoS One., 2011, 6(10):e25832. doi:10.1371/journal.pone.0025832.

267. Wang D., Sang Y., Sun T., Kong P., Zhang L., Dai Y., Cao Y., Tao Z., Liu W. Emerging roles and mechanisms of microRNA-222-3p in human cancer. Int J Oncol., 2021, 58(5):20. doi:10.3892/ijo.2021.5200.

268. Wang J., Wu M., Wen J., Yang K., Li M., et al. MicroRNA-155 induction by Mycobacterium bovis BCG enhances ROS production through targeting SHIP1. Mol Immunol., 2014, 62(1):29-36. doi:10.1016/j.molimm.2014.05.012.

269. Wang Q., Liu S., Tang Y., Liu Q., Yao Y. MPT64 protein from Mycobacterium tuberculosis inhibits apoptosis of macrophages through NF-kB-miRNA21-Bcl-2 pathway. PLoS One., 2014, 9(7):e100949. doi: 10.1371/journal.pone.0100949.

270. Wang X., Liao X., Huang K., Zeng X., Liu Z., et al. Clustered microRNAs hsa-miR-221-3p/hsa-miR-222-3p and their targeted genes might be prognostic predictors for hepatocellular carcinoma. J Cancer., 2019, 10(11):2520-2533. doi:10.7150/jca.29207.

271. Welin A., Eklund D., Stendahl O., Lerm M. Human macrophages infected with a high burden of ESAT-6-expressing M. tuberculosis undergo caspase-1- and cathepsin Bindependent necrosis. PLoS One., 2011, 6(5):e20302. doi:10.1371/j ournal. pone .0020302.

272. Welsh K.J., Risin S.A., Actor J.K., Hunter R.L. Immunopathology of postprimary tuberculosis: increased T-regulatory cells and DEC-205-positive foamy

252

macrophages in cavitary lesions. Clin Dev Immunol., 2011:307631. doi:10.1155/2011/307631.

273. Westphalen K., Gusarova G.A., Islam M.N., Subramanian M., Cohen T.S., Prince A.S., Bhattacharya J. Sessile alveolar macrophages communicate with alveolar epithelium to modulate immunity. Nature., 2014, 506(7489):503-506. doi:10.1038/nature12902.

274. Wilkinson R.J., Llewelyn M., Toossi Z., Patel P., Pasvol G., Lalvani A., Wright D., Latif M., Davidson R.N. Influence of vitamin D deficiency and vitamin D receptor polymorphisms on tuberculosis among Gujarati Asians in west London: a case control study. Lancet, 2000, 355 (9204):618-21. doi: 10.1016/S0140-6736(99)02301-6.

275. Williams A., Orme I.M. Animal Models of Tuberculosis: An Overview. Microbiol Spectr., 2016, 4(4). doi: 10.1128/microbiolspec.TBTB2-0004-2015.

276. Winau F., Schwierzeck V., Hurwitz R., Remmel N., Sieling P.A., Modlin R.L., Porcelli S.A., Brinkmann V., Sugita M., Sandhoff K., Kaufmann S.H., Schaible U.E. Saposin C is required for lipid presentation by human CD1b. Nat. Immunol., 2004, 5(2):169-174. doi:10.1038/ni1035.

277. World Health Organization. Information Note: Tuberculosis and COVID-19. 12 May 2020. https://www.who.int/docs/default-source/documents/tuberculosis/infonote-tb-covid-19.pdf (доступ 14.06.2024)

278. Wu C.Y., Kirman J.R., Rotte M.J., Davey D.F., Perfetto S.P., et al. Distinct lineages of T(H)1 cells have differential capacities for memory cell generation in vivo. Nat Immunol, 2002, 3(9):852-858. doi:10.1038/ni832.

279. Wu Z., Lu H., Sheng J., Li L. Inductive microRNA-21 impairs anti-mycobacterial responses by targeting IL-12 and Bcl-2. FEBS Lett., 2012, 586(16):2459-2467. doi:10.1016/j.febslet.2012.06.004.

280. Xi Y., Formentini A., Chien M., Weir D.B., Russo J.J., et al. Prognostic Values of microRNAs in Colorectal Cancer. Biomark Insights., 2006, 2:113-121.

281. Yamada H., Mizumo S., Horai R., Iwakura Y., Sugawara I. Protective role of interleukin-1 in mycobacterial infection in IL-1 alpha/beta double-knockout mice. Lab Invest., 2000, 80(5):759-767. doi:10.1038/labinvest.3780079.

282. Yang S., Li F., Jia S., Zhang K., Jiang W., et al. Early secreted antigen ESAT-6 of Mycobacterium tuberculosis promotes apoptosis of macrophages via targeting the microRNA155-SOCS1 interaction. Cell Physiol Biochem., 2015, 35(4):1276-1288. doi: 10.1159/000373950.

283. Yang T., Ge B. miRNAs in immune responses to Mycobacterium tuberculosis infection, Cancer Lett., 2018, 431:22-30. doi:10.1016/j.canlet.2018.05.028.

284. Yareta J., Galarza M., Capristano S., Pellón O., Sánchez C., et al. Differential expression of circulating micro-RNAs in patients with active and latent tuberculosis. Rev Peru Med Exp Salud Publica., 37(1):51-56. doi: 10.17843/rpmesp.2020.371.4468.

285. Yeremeev V., Linge .I, Kondratieva T., Apt A. Neutrophils exacerbate tuberculosis infection in genetically susceptible mice. Tuberculosis (Edinb)., 2015, 95(4):447-451. doi:10.1016/j.tube.2015.03.007.

286. Zhai W., Wu F., Zhang Y., Fu Y., Liu Z. The immune escape mechanisms of Mycobacterium tuberculosis. Int J Mol Sci., 2019, 20(2):340. doi:10.3390/ijms20020340.

287. Zhang D., Yi Z., Fu Y. Downregulation of miR-20b-5p facilitates Mycobacterium tuberculosis survival in RAW 264.7 macrophages via attenuating the cell apoptosis by Mcl-1 upregulation. J Cell Biochem., 2019, 120(4):5889-5896. doi:10.1002/jcb.27874.

288. Zhang H., Ouyang H., Wang D., Shi J., Ouyang C., Chen H., Xiao S., Fang L. Mycobacterium tuberculosis Rv2185c contributes to nuclear factor-KB activation. Mol Immunol., 2015, 66(2):147-53. doi:10.1016/j.molimm.2015.02.020.

289. Zheng Y. Suppression of mouse miRNA-222-3p in response to echinococcus multilocularis infection. Int Immunopharmacol., 2018, 64:252-255. doi:10.1016/j.intimp.2018.09.004.

290. Zhou M., Yu G., Yang X., Zhu C., Zhang Z., Zhan X. Circulating microRNAs as biomarkers for the early diagnosis of childhood tuberculosis infection. Mol Med Rep., 2016, 13(6):4620-4626. doi:10.3892/mmr.2016.5097.

291. Zhu B., Zhang X., Sun S., Fu Y., Xie L., Ai P. NF-kB and neutrophil extracellular traps cooperate to promote breast cancer progression and metastasis. Exp Cell Res., 2021, 405(2): 112707. doi: 10.1016/j.yexcr.2021.112707.

292. Ziogas D.C., Theocharopoulos C., Lialios P.P., Foteinou D., Koumprentziotis I.A., Xynos G., Gogas H. Beyond CTLA-4 and PD-1 Inhibition: Novel Immune Checkpoint Molecules for Melanoma Treatment. Cancers., 2023, 15(10):2718. doi:10.3390/cancers15102718.

293. Zonghai C., Tao L., Pengjiao M., Liang G., Rongchuan Z., Xinyanhttps W., et al. Mycobacterium tuberculosis ESAT6 modulates host innate immunity by downregulating miR-222-3p target PTEN. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis., 2022, 1868(1):166292. doi: 10.1016/j.bbadis.2021.166292.

294. Vaccines for Neglected Pathogens: Strategies, Achievements and Challenges, ed. Christodoulides, M., Springer, Cham, 2023