Регуляция системной гемодинамики в условиях микрогравитации и при моделировании ее эффектов у мелких грызунов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат наук Попова, Анфиса Сергеевна

• Попова, Анфиса Сергеевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Попова, Анфиса Сергеевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

1 ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

2 ВВЕДЕНИЕ

2.1 Цели и задачи исследования

2.2 Научная новизна

2.3 Теоретическая и практическая значимость

2.4 Основные положения, выносимые на защиту

2.5 Личный вклад автора

2.6 Апробация работы

2.7 Публикации по теме диссертации

2.8 Структура диссертации

3 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

3.1 Основные положения о работе сердечно-сосудистой системы

3.1.1 Гемодинамические реакции при физической активности

3.1.2 Фармакологический подход при анализе работы сердечно-сосудистой системы

3.2 Адаптация организма человека и экспериментальных животных к условиям микрогравитации

3.2.1 Организм в космическом полете

3.2.2 Общая картина адаптации сердечно-сосудистой системы к микрогравитации

3.2.3 Последствия адаптации к невесомости для работоспособности человека

3.3 Исследование гемодинамики человека в условиях космического полета

3.3.1 Функция сердца

3.3.2 Частота сердечных сокращений, артериальное давление, вегетативный контроль

3.3.3 Адаптация венозной системы

3.3.4 Изменения в регуляции сосудистого тонуса и гемодинамике отдельных сосудистых бассейнов

3.3.5 Изменения водно-солевого баланса и жидкостных объемов в контексте кровообращения в космическом полете

3.4 Исследование гемодинамики человека в наземных модельных экспериментах

3.4.1 Параболический полет

3.4.2 Сухая иммерсия

3.4.3 Антиортостатическая гипокинезия (АНОГ)

3.5 Исследования параметров системной гемодинамики на животных в условиях реальной микрогравитации и при моделировании ее эффектов

3.5.1 Обзор основных результатов исследования сердечно-сосудистой системы животных после космических полетов

3.5.2 Исследование сердечно-сосудистой системы крупных млекопитающих в модельных экспериментах: обзор ранних работ

3.5.3 Исследования быстрых гемодинамических реакций в параболическом полете

3.5.4 Исследование сердечно-сосудистой системы у крыс и мышей в модели антиортостатического вывешивания

3.6 Жидкостные объемы и гематологические показатели крыс и мышей при микрогравитации и моделировании ее эффектов

3.7 Перегрузки - один из факторов космического полета и инструмент для исследования реакций организма на микрогравитацию

3.7.1 Направления, длительность перегрузок и обзор основных физиологических эффектов

3.7.2 Основные морфологические изменения

3.7.3 Опорно-двигательная система

3.7.4 Влияние гипергравитации на сердечно-сосудистую систему

3.8 Заключение

4 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

4.1 Общий обзор и схема экспериментов

Эксперимент 1.1. Оценка применимости и ограничений метода телеметрической

регистрации артериального давления

Эксперимент 1.2. Разработка метода оценки аэробной работоспособности у мышей с использованием телеметрических датчиков артериального давления

Эксперимент 2. Гемодинамические реакции мышей во время 30-суточного

космического полета на борту биоспутника Бион-М№ 1 и во время 7-суточного послеполетного восстановления

Эксперимент 3.1. Реакции сердечно-сосудистой системы мышей при

кратковременном действии перегрузок, имитирующих запуск и приземление космического аппарата

Эксперимент 3.2. Регистрация физиологических показателей мышей при изменении

транслегочного давления

Эксперимент 3.3. Регистрация правожелудочкового давления при изменении

положения тела

Эксперимент 3.4. Исследование гематологических показателей мышей, объема крови и содержания воды в тканях при моделировании воздействия микрогравитации путем антиортостатического «вывешивания» животных

Эксперимент 3.5. Исследование зависимости изменений гематологических показателей и жидкостных объемов при антиортостатическом «вывешивании» от размера тела

4.2 Животные и их содержание

4.3 Ключевые фармакологические вещества и реактивы

Золетил

Ксилазин

Уретан

Изофлуран

Атенолол

Ипратропия бромид

Диазепам

Синий Эванса

Меченый флуоресцеином инулин

4.3.1 Меченый флуоресцеином декстран

4.4 Методы

4.4.1 Телеметрическая регистрация артериального давления

4.4.2 Устройство и схема работы телеметрической системы регистрации артериального давления

4.4.3 Вживление датчиков артериального давления

4.4.4 Процедура регистрации артериального давления

4.4.5 Расшифровка сигналов и анализ данн ых

4.5 Поведенческие и нагрузочные тесты

4.5.1 Хэндлинг (реакция на взятие в руки)

4.5.2 «Открытое поле»

4.5.3 Максимальная произвольная сила (сила хвата)

4.5.4 Вращающийся стержень («Ротарод»)

4.5.5 Тестирование на тредбане

4.5.6 Произвольная беговая активность в колесе

4.5.7 Космический полет

4.5.8 Фармакологические воздействия

4.5.9 Моделирование перегрузок на центрифуге

4.5.10 Моделирование измененного транслегочного давления

4.5.11 Антиортостатическая гипокинезия («вывешивание»)

4.5.12 Измерение жидкостных объемов, гематологических показателей, содержания воды в тканях

4.5.13 Сбор и обращение с образцами крови

4.5.14 Анализ гематологических показателей

4.5.15 Оценка объема крови по разведению синего Эванса

4.5.16 Оценка объема крови и объема межклеточной жидкости по фармакокинетическим показателям флуоресцентно-меченых полисахаридов

4.5.17 Определение содержания воды в тканях

4.5.18 Изменение транслегочного давления

4.5.19 Прямая регистрация артериального и венозного давления

4.5.20 Статистический анализ данных

5 РЕЗУЛЬТАТЫ

5.1 Оценка влияния вживления телеметрических датчиков на двигательную и поведенческую активность животных

5.1.1 Общее состояние животных

5.1.2 Поведенческая и двигательная активность мышей с имплантированными датчиками

5.1.3 Подходы к оценке гемодинамического обеспечения двигательной активности

5.2 Гемодинамические параметры мышей в космическом полете

5.2.1 Гемодинамические параметры мышей в космическом полете

5.2.2 Реакции в период послеполетной реадаптации

5.3 Модельные исследования

5.3.1 Гемодинамические параметры при воздействии линейных перегрузок

5.3.2 Гемодинамические параметры при изменении транслегочного давления

5.3.3 Правожелудочковое давление при антиортостатической пробе

5.4 Гематологические показатели и жидкостные объемы при моделировании воздействия микрогравитации антиортостатическим вывешиванием. Зависимость от размера тела

5.4.1 Масса тела мышей при 7-суточном вывешивании

5.4.2 Содержание воды в тканях мышей при антиортостатическом вывешивании

5.4.3 Изменение гематологических параметров мышей при вывешивании

5.4.4 Зависимость реакции числа эритроцитов и жидкостных объемов от размера тела

6 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

6.1 Телеметрические датчики не оказывают существенного влияния на двигательную и поведенческую активность мышей

6.2 Мониторинг ЧСС при физической нагрузке в домашней клетке позволяет оценивать гемодинамическую стоимость бега у мышей

6.3 Продолжительный космический полет вызывает выраженную дезадаптацию сердечно-сосудистой системы мышей к гравитации

6.4 Брадикардия у мышей при действии линейных перегрузок опосредована вестибулярной системой

6.5 «Механическое» воздействие перегрузок на грудную клетку не является причиной гемодинамических реакций мышей при действии перегрузок

6.6 Перераспределение жидкости как функция гидростатического градиента в зависимости от размера животных в модели вывешивания

7 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

8 СПИСОК ПУБЛИКАЦИЙ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

9 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

160

1 ОБОЗНАЧЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

АД - артериальное давление;

АДГ - антидиуретический гормон (вазопрессин);

АНОГ - антиортостатическая гиподинамия;

АНП (ANP) - атриальный натриуретический пептид;

АЦ5 - аденилатциклаза 5 типа;

БР - барорефлекс;

ГИТ - гидростатически индифферентная точка;

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт;

КДД - конечно-диастолическое давление;

МОК - минутный объем кровообращения;

НА - норадреналин;

ОДНТ - отрицательное давление, приложенное к нижней половине тела;

ОПСС - общее периферическое сосудистое сопротивление;

ОЦК - объем циркулирующей крови;

ПС - парасимпатическая нервная система;

САД - среднее артериальное давление;

СВ - сердечный выброс;

СНС - симпатическая нервная система;

ТС - телеметрическая система регистрации артериального давления;

УО - ударный объем;

ФР - физиологический раствор (0.9% NaCl в воде);

цАМФ- циклический аденозинмонофосфат;

ЦВД - центральное венозное давление;

ЧСС - частота сокращений сердца;

ЭКГ - электрокардиограмма;

CCC - сердечно-сосудистая система;

FITC - флуоресцеин изотиоцианат;

HCT - гематокрит;

HGB - содержание гемоглобина в крови;

RBC - количество эритроцитов;

RNSA - симпатическая активность почечного нерва (renal nerve sympathetic activity);

|iG - микрогравитация.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция системной гемодинамики в условиях микрогравитации и при моделировании ее эффектов у мелких грызунов»

2 ВВЕДЕНИЕ

Гравитационный фактор играет большую роль в нормальном функционировании сердечно-сосудистой системы. Адаптивные изменения в кровообращении при длительном пребывании в условиях микрогравитации1 затрагивают микроциркуляцию, водный обмен, работу сердца и его центральную регуляцию. При возвращении к условиям нормальной гравитации данные изменения ограничивают работоспособность человека. Выяснение механизмов адаптации сердечно-сосудистой системы в экспериментах на животных необходимо для последующей коррекции негативного воздействия факторов космического полета и повышения работоспособности космонавтов в условиях микрогравитации и после возвращения к условиям гравитации, например, при высадке на другие планеты.

Современные представления о влиянии космической среды на организм человека в значительной степени, если не преимущественно, базируются на результатах исследований с использованием млекопитающих в качестве экспериментальных объектов. Серия биоспутников «Космос», запущенных в Советском Союзе с различными животными на борту (собаки, обезьяны, крысы) позволила провести обширные физиологические и молекулярно-биохимические исследования различных систем организма млекопитающих. Был получен значительный объем данных о функционировании сердечно-сосудистой, опорно-двигательной, эндокринной, сенсорных систем, о работе мозга, систем кроветворения и многих других [Григорьев, Ильин, 2007]. Научные результаты этой программы стали основой для разработки современных систем профилактики, что позволило космонавтам уже с конца 80х годов осуществлять полугодовые и даже годовые полеты на орбите. Очевидно, что понимание функционирования организма млекопитающих в условиях микрогравитации остается далеко не полным. Программа биоспутников была возобновлена в 2013 г.: на автоматическом биоспутнике «Бион-М №1» самцы мышей С57/В16 в течение 30 суток находились на орбите. Целью научной программы экспериментов на мышах было исследование клеточных и молекулярных механизмов адаптаций основных физиологических систем к микрогравитации, гемодинамики с использованием имплантируемых телеметрических датчиков, а также реадаптации к условиям гравитационного поля Земли после возвращения животных [Андреев-Андриевский и др., 2014].

1 Микрогравитация (цв) - состояние практически полной невесомости, которое наблюдается в космических кораблях на орбите Земли при котором, однако, сохраняется действие гравитационного поля, но оно ничтожно мало за счет движения по орбите с первой космической скоростью (7.9 км/с).

Работа сердечно-сосудистой системы, как одной из ключевых систем в обеспечении функционирования всего организма, привлекает внимание исследователей с первых этапов развития космонавтики. В условиях микрогравитации (p,G) кровь не устремляется к ногам за счет своего веса, а перемещается практически только за счет работы сердца. Исчезновение гидростатического градиента ведет к тому, что артериальное давление становится практически одинаковым в разных точках сосудистого русла - в среднем 100 мм рт. ст. [Hargens, Watenpaugh, Breit, 1992]. Эти изменения у космонавтов видны невооруженным глазом и получили характерные названия в англоязычной литературе («moon face» - несколько одутловатое лицо у космонавтов, «bird legs» - уменьшение объема голеней). Таким образом, наблюдается перемещение жидких сред организма, главным образом крови, в краниальном направлении [Norsk и др., 2015]. Считается, что перераспределение крови является триггером, инициирующим ряд адаптивных изменений сердечно-сосудистой системы: в состоянии центральной и периферической гемодинамики [Arbeille и др., 2001], в работе сердца и центральной регуляции кровообращения [Baevsky и др., 2007; Fritsch и др., 1992; Morita, Abe, Tanaka, 2016]; происходит морфофункциональная перестройка сосудов различных бассейнов [Behnke и др., 2013; Sofronova и др., 2015; Taylor и др., 2013]. Кроме того, ухудшение адаптационной способности выявляется при функциональных нагрузках (физические упражнения, приложение отрицательного давления к нижней половине тела), особенно ярко - после возвращения на Землю [Convertino, 1996; Lee и др., 2015].

Реальные космические полеты дают уникальные, но немногочисленные результаты, что определяет необходимость проведения наземных модельных экспериментов. Общепринятыми моделями являются гипокинезия в горизонтальном положении или с антиортостатическим наклоном, водная и сухая иммерсии (для человека и крупных млекопитающих - обезьяны, собаки). В этих моделях воспроизводятся некоторые эффекты микрогравитации, которые позволяют, в том числе, изучить последствия перераспределения жидкости в организме в отсутствие профилактических мероприятий.

Исследования на людях в условиях реального космического полета или при моделировании его эффектов в наземных условиях имеют ряд ограничений, наиболее существенными из которых являются невозможность применения инвазивных методов исследования, а также существенное влияние мер профилактики, используемых космонавтами и значительно смягчающими негативное влияние космического полета на физиологические системы. Использование различающихся методических подходов, индивидуальные особенности испытателей, отсутствие стандартных условий экспериментов затрудняют сравнение и систематизирование данных, полученных в

экспериментах на людях. Поэтому актуальны эксперименты на животных, позволяющие применять более широкий спектр методов исследования и стандартизировать условия эксперимента. Особого внимания заслуживают мелкие лабораторные животные - мыши и крысы, поскольку эксперименты на крупных животных, зачастую, труднодоступны или вовсе нереализуемы. На мелких лабораторных грызунах отработаны стандартные методические приемы создания антиортостатической гипокинезии [Morey-Holton, Globus, 2002; Ильин, Новиков, 1980], широко используемые для исследования костно-мышечного аппарата, эндокринной системы, сосудов. Данная модель неоднократно применялась для анализа гемодинамики, однако число нерешенных вопросов все еще велико.

Совсем мало работ, где при исследовании сердечно-сосудистой системы в модели вывешивания в качестве объекта используется мышь. Важно отметить, что данный объект дает большие возможности для подробного исследования регуляторных механизмов в связи с возможностью применения трансгенных и нокаутных особей и развитыми молекулярно-генетическими методами. Но, возможно, более интересным является вопрос о зависимости реакций сердечно-сосудистой системы на реальную микрогравитацию и при моделировании ее эффектов (перераспределение жидкости) от размера тела. Поэтому исследование гемодинамических реакций мышей, которые в -3000 раз меньше человека является интересным и перспективным вопросом с точки зрения возможности выявления механизмов, не зависящих от размера тела.

2.1 Цели и задачи исследования

Целью работы являлось исследование гемодинамических реакций мышей в в условиях космического полета и при двигательной активности на Земле, а также изучить некоторые механизмы адаптации сердечно-сосудистой системы млекопитающих в зависимости от размером тела. Были поставлены следующие задачи:

1. Оценить влияние имплантируемых телеметрических датчиков давления на функциональные показатели мышей и их двигательную активность.

2. Разработать метод оценки гемодинамических показателей мышей при физической нагрузке.

3. Проанализировать гемодинамические параметры мышей в 30-суточном космическом полете на борту биоспутника «БИОН-М № 1» и в период послеполетного восстановления в сравнении с животными, содержавшимися на Земле с имитацией условий среды обитания на биоспутнике и в стандартных условиях вивария.

4. Изучить гемодинамические реакции мышей на стартовый профиль перегрузок, воспроизведенный при помощи центрифуги.

5. Исследовать гемодинамические реакции мышей при изменении транслегочного давления.

6. Проанализировать изменение объема крови, гематологических параметров, содержание воды в тканях мышей в модели антиортостатического вывешивания.

7. Оценить реакции жидкостных объемов и гематологических показателей в модели антиортостатического вывешивания в зависимости от размера тела.

2.2 Научная новизна

В ходе диссертационного исследования впервые проведена подробная оценка влияния имплантируемых телеметрических датчиков на функциональное состояние и двигательную активность мышей. Было показано, что вживление телеметрических датчиков практически не оказывает влияния на результаты различных функциональных тестов, что позволяет применять метод телеметрической регистрации артериального давления у мышей в комплексных исследованиях, включающих регистрацию различных поведенческих и функциональных показателей животных.

В работе был проведен фармакологический анализ гемодинамических реакций мышей при беге на требдане (беговой дорожке) и установлено, что в виду высокой стресс-реактивности мышей, этот классический метод мало применим для оценки гемодинамической стоимости бега у этих мелких грызунов. Для оценки реакций сердечно-сосудистой системы на физическую нагрузку нами впервые предложено использовать регистрацию гемодинамических показателей при произвольном беге в колесе.

В работе представлены результаты анализа проведенной впервые непрерывной регистрации гемодинамических параметров мышей в ходе 30-суточного космического полета, а также в ходе послеполетного восстановления, включая оценку гемодинамического обеспечения двигательной активности у животных после космического полета. Была обнаружена полетная и стойкая послеполетная тахикардия, а также повышение пульсовой стоимости физической активности в послеполетный период. Обнаруженные у мышей изменения сходны с реакциями более крупных животных и человека, несмотря на огромные различия в размере тела, и соответственно, величине гидростатического градиента давления, что подчеркивает важность мало- или независящих от размера тела механизмов адаптации сердечно-сосудистой системы в условиях микрогравитации.

В диссертационной работе были впервые исследованы гемодинамические реакции мышей на осевые перегрузки и изменение транслегочного давления. В условиях моделирования эффектов микрогравитации была впервые проведена оценка динамики

адаптивного изменения объемов крови и плазмы у мышей, а также зависимость реакции жидкостных объемов и гематологических показателей при моделируемой микрогравитации от размеров тела с использованием трех видов лабораторных животных (мышей, крыс и кроликов). В этой части работы был впервые применен фармакокинетический метод оценки жидкостных объемов у вывешенных животных. Показано, что только реакция объема межклеточной жидкости на моделируемую микрогравитацию зависит от размера тела, в то время как число эритроцитов изменяется у животных с разной массой сходным образом, что указывает на существование физиологических механизмов адаптации с различной зависимостью от размера тела.

2.3 Теоретическая и практическая значимость

Показана принципиальная возможность использования телеметрической системы регистрации артериального давления у мышей в нагрузочных тестах, в космическом полете, при центрифугировании. Результаты фармакологического анализа свидетельствуют о важности и целесообразности исследования гемодинамического обеспечения двигательной активности мышей в нестрессирующих животных условиях домашней клетки.

Анализ гемодинамики мышей во время и после полета выявил сходство между мелкими четвероногими мышами и прямостоящим человеком, а именно тахикардию, сохраняющуюся в период реадаптации на Земле, увеличение пульсовой стоимости бега, более выраженную реакцию на гравитационный стресс при посадке. По-видимому, в реакцию адаптации сердечно-сосудистой системы вносит существенный вклад не только отсутствие гидростатического градиента, но и не зависящие от размера факторы (например, изменения на микроциркуляторном уровне).

Исследование изменения жидкостных объемов тела при моделировании перераспределения жидкости в модели антиортостатического вывешивания, показало, что количество эритроцитов уменьшается независимо от размера, объем крови не меняется при вывешивании, а изменение объема интерстициальной жидкости более выражено у животных большего размера.

Данные диссертационной работы вносят вклад в общую картину адаптационных процессов сердечно-сосудистой системы млекопитающих к изменению гравитационного фактора.

2.4 Основные положения, выносимые на защиту

1. 1. Вживление телеметрических датчиков не искажает результаты поведенческих и нагрузочных тестов с мышами и позволяет проводить комплексные

эксперименты с одновременной регистрацией гемодинамических и поведенческих показателей. Для оценки гемодинамической стоимости бега целесообразно проводить мониторинг двигательной активности в условиях домашней клетки, ввиду высокой стресс-реактивности мышей.

2. Адаптация сердечно-сосудистой системы мышей к микрогравитации сходна с реакциями более крупных животных и человека, несмотря на различия в размере тела и величине гидростатического градиента давления и обусловлена мало зависимыми от размера тела механизмами.

3. Гемодинамические реакции мышей на перегрузку, по-видимому, обуславливаются видоспецифичными вестибуло-кардиальными взаимодействиями, а не реакциями в ответ на кровенаполнение сосудов малого круга или перераспределением крови в грудной клетке.

4. При моделировании эффектов микрогравитации количество эритроцитов уменьшается независимо от размера тела, объем крови не меняется, а изменение объема интерстициальной жидкости более выражено у животных большего размера. Таким образом, снижение параметров красной крови при действии микрогравитации, как минимум в модельных условиях, не связано непосредственно с перераспределением жидкости и может быть одной из причин адаптации сердечнососудистой системы к микрогравитации в условиях космического полета.

2.5 Личный вклад автора

Автор лично принимала участие в планировании и проведении экспериментов, обработке данных, анализе и систематизации литературных источников, анализе и обобщении результатов, подготовке и публикации статей и докладов, представлении результатов работы на российских и международных конференциях.

2.6 Апробация работы

Результаты диссертационной работы были доложены на VII Всероссийской школе-конференции по физиологии мышц и мышечной деятельности с международным участием (Москва, 2013), на XV Конференции по космической биологии и авиакосмической медицине с международным участием (Москва, 2014), на XIII Конференции молодых ученых, специалистов и студентов ГНЦ РФ - ИМБП РАН (Москва, 2014), на XXII Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых "Ломоносов-2015" (Москва, 2015), на XIV Конференции молодых ученых, специалистов и студентов ГНЦ РФ - ИМБП РАН (Москва, 2015), на Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2016»

(Москва, 2016), на Международной конференции "Пилотируемое освоение космоса" (Королев, 2016), на XVI Конференции по космической биологии и медицине (Москва, 2016), на XVI Конференции молодых ученых, специалистов и студентов ГНЦ РФ - ИМБП РАН (Москва, 2017), на XXXVIII Ежегодном съезде Международного Общества гравитационной физиологии (Звенигород, Россия, 2017).

Диссертационная работа апробирована на заседании кафедры физиологии человека и животных Биологического факультета МГУ имени М.В. Ломоносов 22 мая 2018 года.

2.7 Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ: 8 статей в периодических изданиях, индексируемыми аналитическими базами Scopus, WoS, RSCI и соответствующих перечню ВАК, 10 тезисов в сборниках докладов международных и всероссийских научных конференций.

2.8 Структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, списка сокращений, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, полученных результатов и их обсуждения, заключения и списка цитируемой литературы. Работа изложена на 185 страницах, иллюстрирована 37 рисунками, 15 таблицами. Список цитируемой литературы включает 426 источников.

3 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Учитывая направленность работы, основное внимание при рассмотрении литературы было уделено имеющимся данным и теоретическим построениям о влиянии микрогравитации на сердечно-сосудистую систему. Рассмотренные данные исследований на людях и животных представлены отдельно, также отдельно представлены результаты космических экспериментов и модельных наземных исследований. При написании обзора была сделана попытка проследить зависимость изменений ключевых показателей гемодинамики при воздействии реальной или моделируемой микрогравитации, а также от размера тела организма. Учитывая представления о «гравитационном континууме», при анализе литературных источников также уделили внимание работам по влиянию гипергравитации на сердечно-сосудистую и другие системы организма. Начинается обзор литературы общими сведениями о работе сердечно-сосудистой системы, приведение которых, возможно, излишне, однако позволяет проиллюстрировать многоуровневую взаимосвязь различных ее элементов и множественность механизмов, и обозначить те звенья системы, на которые может воздействовать микрогравитация.

3.1 Основные положения о работе сердечно-сосудистой системы

1) Постоянство перфузии органов и тканей. Кровообращение обеспечивает потребности всех тканей в питательных веществах, кислороде, удалении метаболитов, транспорте сигнальных молекул. За счет гемодинамики поддерживается относительное постоянство объема и состава жидких сред организма необходимое для оптимального существования и функционирования клеток организма. Объемный кровоток в большинстве тканей контролируется в соответствии с их метаболическими потребностями [Blomqvist, Saltin, 1983]. Сердечная деятельность и системное кровообращение, в свою очередь, должны обеспечивать необходимый сердечный выброс и уровень артериального давления (АД), чтобы поддерживать адекватный кровоток в тканях, в первую очередь мозга, сердца и почек, во вторую - всех остальных органов [Guyton, 1991]. Постоянство АД в пределах нормы обеспечивает процессы обмена в капиллярах, а следовательно объем и состав тканевой жидкости [Durán, Sánchez, Breslin, 2011]. Адаптация гемодинамики к изменяющимся потребностям организма осуществляется благодаря тесной взаимосвязи региональных и системных механизмов.

2) Основные механизмы регуляции сердечно-сосудистой системы направлены на поддержание в сосудистой системе оптимального уровня давления, необходимого для нормального кровообращения. Это осуществляется путем согласованных изменений общего периферического сопротивления и сердечного выброса [Chapman,

Fraser, 1954]. Сердце, является полым мышечным органом, имеющим различные информационные входы для модуляции работы (внутренние рефлексы, иннервация вегетативной НС, гуморальная регуляция) [Korner, 1971]. Ритмические сокращения сердца обеспечивают выброс из желудочков и продвижение крови по артериальному руслу. Частота сокращений сердца, сила сокращения, скорость проведения возбуждения - являются основными модулируемыми параметрами работы сердца и обеспечивающими постоянность артериального давления в кровеносном русле.

3) Возможность изменения просвета резистивных сосудов, и как следствия, модуляции потока крови через сосуд, является ключевым фактором регуляции системной гемодинамики. Это обеспечивается местными (миогенный, метаболический, эндотелиальный) и центральными (нервная регуляция, гуморальные факторы) механизмами регуляции ([Clifford, 2011; Guyton, 1991; Hamilton, Attwell, Hall, 2010]. Подавляющее большинство сосудов имеют симпатическую иннервацию, при активации которой происходит сужение просвета сосудов и уменьшение потока крови при активности интермуральных нервных окончаний в стенке сосудов [Barcroft, Swan, 1953]. Сократительные свойства сосудистой стенки позволяют перераспределять кровоток в зависимости от потребностей организма: увеличивать кровоснабжение работающей мышцы при физической работе, чревной области после приема пищи и т.п. [Guyenet, 2006]. В свою очередь, вазодилатация происходит в результате повышения напряжения сдвига и а сосудистую стенку и выделения оксида азота [Мелькумянц и др., 1992; Хаютин и др., 1993; Furchgott, 1999]. Увеличение/уменьшение просвета резистивных сосудов является ключевым фактором адекватного кровоснабжения тканей и органов тела, и обеспечения субстратами и кислородом в зависимости от физиологического состояния.

4) Вертикальное положение тела, в котором человек пребывает большую часть времени, определяет физические условия функционирования сердечно-сосудистой системы. В первую очередь, это относится к гидростатической составляющей давления крови, которая при вертикальном положении возрастает в сосудах нижних конечностей, и уменьшается - в сосудах верхней половины тела в связи с тем, что продольная ось тела человека параллельна вектору земной гравитации [Осадчий, 1982]. Импульс, придаваемый артериальной крови сокращением миокарда, суммируется с гидростатическим компонентом давления крови, направленной в дистальные отделы кровеносного русла (нижние конечности). Напротив, направление тока крови к мозгу и тканям головы противоположно направлено действию вектора гравитации. Существенная разность значений давления в разных точках артериального русла у

вертикально стоящего человека, достигающая 200 мм рт. ст. [Watenpaugh, Hargens, 2011], обуславливает такое явление как ортостатическая гипотензия - резкое снижение артериального давления при переводе тела в вертикальное положение [Robertson, 2008].

5) На уровне капилляров и посткапиллярных венул происходит реализация важнейших функций сердечно-сосудистой системы - газообмена, обеспечение энергетическими субстратами, отведение продуктов метаболизма; происходит непрерывный процесс фильтрации-реабсорбции плазмы и тканевой жидкости [Durán, Sánchez, Breslin, 2011]. Поддержание баланса этих важнейших процессов обеспечивается точной регуляцией системного кровотока, поддержания гидростатического и онкотических давлений, дренажом лимфатическими сосудами. Динамическое равновесие между фильтрующимися объемами в артериальном конце и всасывающимися в посткапиллярной венуле описывается уравнением Старлинга-Лэндиса [Dongaonkar и др., 2009; Hargens, Richardson, 2009] и зависит, в том числе от веса тканей.

6) Кардиореспираторная система. Объединение многими авторами в одну систему сердечно-сосудистой и респираторной систем отражает их тесную функциональную взаимосвязь. Совместное расположение сердца, легких и малого круга кровообращения в грудной полости, согласованное изменение дыхательных движений и артериального давления при различных воздействиях, анатомическая и физиологическая взаимосвязь дыхательного и сосудодвигательного центров - все это подчеркивает неразрывную связь этих жизненно важных систем [Prisk и др., 1994]. Установлено, что дыхательный и сосудодвигательный центры имеют общие рецепторные области: сердечно-аортальную, синокаротидную и легочную [Донина, 2011]. Взаимозависимые реакции этих систем особо выражены при физических нагрузках, в экстремальных и патологических состояниях [Prisk, 2011].

7) Центральная регуляция гемодинамики. В регуляции кровообращения и работы сердца задействованы все уровни ЦНС. Значительная часть центральной регуляции рефлекторной деятельности происходит в продолговатом мозге (ПМ) -медуллярном и ромбоэнцефальном центрах (так называемый сосудодвигательный центр). Главным образом регуляторные влияния на системную гемодинамику реализуются изменением тонуса симпатических вазоконстрикторов, тела которых расположены в сосудодвигательном центре. Тонус симпатических вазоконстрикторов, в свою очередь, постоянно меняется под влиянием афферентных сигналов от рецепторных зон сердца и сосудов (по принципу отрицательной обратной связи). На функциональное состояние сосудодвигательных центров могут влиять

неспецифические афферентные сигналы, а также импульсы от расположенных относительно близко дыхательных центров и от высших отделов ЦНС. Стволовые центры влияют на работу сердца посредством парасимпатических и симпатических нервов (Гайтон, Korner 1971, Mancia Lorenz 1976; Smith 1974; Westfall) [Talman, 1985; van Giersbergen, Palkovits, De Jong, 1992].

Более высокий уровень регуляции гемодинамики реализуется на уровне гипоталамуса. Разные участки гипоталамуса ответственны за тонус различных функциональных зон, при стимуляции этих участков будет происходить локальное сужение сосудов почечного, чревного и т.п. бассейнов [Guyenet, 2006]. Гипоталамические центры регуляции кровообращения влияют и на тоническую, и на рефлекторную деятельность нижерасположенных центров (Hardy, 2001). Гипоталамус, являясь важной интегративной структурой, участвует вместе с другими отделами ЦНС в формировании общих поведенческих реакций. В гипоталамусе можно выделить два отдела, противоположных по влиянию: каудальный отдел, включающий эрготропные зоны, при стимуляции которых происходит вазодилатация скелетных мышц и усиление деятельности эффекторных органов по сценарию «оборонительной реакции» -повышение артериального давления, ЧСС, сердечного выброса. Противоположные по действию физиологические реакции, которые можно охарактеризовать как «восстановительные», наблюдаются при стимуляции ростральных «трофотропных» отделов гипоталамуса (Ross et al., 1984; Carrive et al., 1989; Hardy, 2001).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Попова, Анфиса Сергеевна, 2018 год

9 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамочкин Д.В. и др. МЗ-холинорецепторы новый посредник действия ацетилхолина на миокард // Нейрохимия. 2008. Т. 25. № 1. С. 105-110.

2. Абрамочкин Д.В., Сухова Г.С., Розенштраух Л.В. Механизмы функционирования и регуляции синоатриального узла млекопитающих // Успехи физиологических наук. 2009. Т. 40. № 4. С. 21-41.

3. Андреев-Андриевский А.А. и др. Экспериментальные исследования на мышах по программе полета биоспутника «Бион-М1» // Aviakosm Ekolog Med. 2014. Т. 48. № 1. С. 14-27.

4. Бурковская Т.Е., Краснов И.Б. Гематологический статус крыс, родившихся и выросших в условиях повышенной силы тяжести // Авиакосм. и экол. мед. 1992. Т. 26. № 1. С. 50.

5. Бычкова Е.Ю. Исследования динамики показателей кровообращения бодрствующих крыс в условиях антиортостатической гипокинезии. Роль предварительной тренировки. // 1995. С. 1-130.

6. Вартбаронов P.A., Глод Г.Д., Углова H.H., Ролик И.С. Гиповолемические реакции человека и животных при воздействии перегрузок +Gz нарастающей интенсивности // Космич. биол. 1987, Т. XXI. - №3. - С. 35-39.

7. Васильев П.В., Котовская А.Р. Длительные линейные и радиальные ускорения. Основы космической биологии и медицины // ред. М. 1975. С. 177-232.

8. Виль-Вильямс И.Ф., Шульженко Е.Б. Реакция сердечно-сосудистой системы в условиях сочетания воздействия 28-суточной иммерсии, вращений на центрифуге короткого радиуса и физической нагрузки на велоэргометре // Космическая биол. 1980. Т. 14. № 2. С. 42.

9. Виноградова О.Л. и др. Влияние гравитационной разгрузки на кровоснабжение работающих мышц // Aviakosm Ekolog Med. 2002. Т. 36. № 3. С. 39-46.

10. Виноградова О.Л. и др. Эргорефлекс: суть явления и механизмы // Aviakosm Ekolog Med. 2008. Т. 42. № 1. С. 5-14.

11. Газенко О.Г., Шульженко Е.Б., Григорьев А.И. Медицинские исследования во время 8-месячного полета на орбитальном комплексе «Салют-7»-„Союз-Т" // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1990. № 1. С. 9-14.

12. Григорьев А.И. и др. Профилактические мероприятия в кратковременных и длительных полетах // Космическая биология и медицина. 2001. Т. 4. С. 252-310.

13. Григорьев А.И. Космическая биология и медицина: Человек в космическом полете // 1997. Т. 3. № 2.

14. Григорьев А.И., Ильин Е.А. Животные в космосе // Вест. Рос. академии наук. М. 2007. Т. 77. № 11. С. 963-973.

15. Григорьев А.И., Ларина И.М., Носков В.Б. Влияние космических полетов на состояние и регуляцию водно-электролитного обмена // Российский физиологический журнал им. ИМ Сеченова. 2006. Т. 92. № 1. С. 5-17.

16. Дегтярев В.А. и др. Исследование венозного кровообращения у экипажа орбитальной станции «Салют-5» // Космич, биол. и авиакосмич. медицина. 1979. Т. 13.

17. Донина Ж.А. Межсистемные взаимоотношения дыхания и кровообращения // Физиология человека. 2011. Т. 37. № 2. С. 117-128.

18. Иванова С.М. и др. Влияние факторов космического полета на периферическую красную кровь человека // Aviakosm Ekolog Med. 1998. Т. 32. № 1. С. 35-40.

19

20

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

36

Иванова С.М. и др. Исследование морфофункциональных свойств клеток красной крови у человека в условиях 7-суточной «сухой» иммерсии // Aviakosm Ekolog Med. 2009. Т. 43. № 1. С. 43-47.

Ильин Е.А., Новиков В.Е. Стенд для моделирования физиологических эффектов невесомости в лабораторных экспериментах с крысами // Косм. биол. и авиакосм. мед. 1980. Т. 14. № 3. С. 79-80.

Каландарова М.П. и др. Гематологические показатели у космонавтов в условиях космического полета // Косм. биол. и авиакосм. мед. 1991. Т. 25. № 6. С. 11.

Каландарова М.П., Родина Г.П., Смирнова Т.М. Восстановление гемопоэза у крыс, облученных в условиях космоса // Косм. биол. 1978. Т. 12. № 5. С. 15. Козловская И.Б. Фундаментальные и прикладные задачи иммерсионных исследований // Aviakosm Ekolog Med. 2008. Т. 42. № 5. С. 3-7. Козловская И.Б., Григорьева Л.С., Гевлич Г.И. Сравнительный анализ влияний невесомости и ее моделей на скоростно-силовые свойства и тонус скелетных мышц человека // Косм. биол. и авиакосм. мед. 1984. Т. 6. № 18. С. 22-26. Котовская А.Р. и др. Влияние гравитационных нагрузок в условиях антиортостатической гипокинезии на гравитационную устойчивость обезьян макак резусов // Aviakosm Ekolog Med. 2001. Т. 35. № 5. С. 15-21.

Котовская А.Р. и др. Переносимость космонавтами перегрузок+ GX в полетах на кораблях типа «Союз» в экспедициях МКС-1, 6-9 и ЭП-1-7 МКС // Aviakosm Ekolog Med. 2005. Т. 39. № 5. С. 3-9.

Котовская А.Р., Фомина Г.А., Сальников А.В. Изменение состояния вен нижних конечностей космонавтов в длительных космических полетах // Авиакосм. и экол. мед. 2015. Т. 49. № 5. С. 5.

Липина Т.В., Шорникова М.В., Ченцов Ю.С. Реакция кардиомиоцитов и кровеносных капилляров левого желудочка сердца крыс на действие гипергравитации // 2002. Т. 384. № 4. С. 547.

Лычаков Д.В. Поведенческие и функциональные вестибулярные сдвиги после космического полета. 1. Млекопитающие // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2015. Т. 51. № 6. С. 393-405.

Медведев О.С. и др. Влияние предварительной тренировки к антиортостазу на транскапиллярный обмен жидкости во вне- и внутричерепных сосудах у крыс в процессе антиортостатической гипокинезии // 1998. Т. 32. № 4. С. 17-21.

Медведев О.С. и др. Влияние предварительной тренировки к антиортостазу на транскапиллярный обмен жидкости во вне- и внутричерепных сосудах у крыс в процессе антиортостатической гипокинезии // Aviakosm Ekolog Med. 1998. Т. 32. № 4. С. 17-21.

Моруков Б.В. и др. Водно-солевой обмен и функция почек в космических полетах и наземных модельных экспериментах // Российский физиологический журнал им. ИМ Сеченова. 2003. Т. 89. № 3. С. 356-367.

Осадчий Л.И. Положение тела и регуляция кровообращения // 1982.

Серова Л.В. и др. Влияние невесомости на резистентность эритроцитов in vivo и in

vitro // Авиакосмич. и эколог, медицина. 1993. Т. 27. № 2. С. 54.

Серова Л.В., Чельная Н.А., Иванова С.Я. Сравнительный анализ влияния невесомости и гипергравитации на эритроидное кроветворение у самцов и самок млекопитающих // Авиакосмич. и эколог, медицина. 1993. Т. 27. № 1. С. 54.

Сычев В.Н. и др. Проект «Бион-М1»: общая характеристика и предварительные итоги // Aviakosm Ekolog Med. 2014. Т. 48. № 1. С. 7-14.

37

38

39

40

41

42

43

44

45

46

47

48

49

50

51

52

53

54

Шульженко Е.Б. и др. Внутрисердечная гемодинамика и деятельность сердца человека при моделированной невесомости // Вестник АМН СССР. 1984. № 4. С. 3238.

Шульженко Е.В., Виль-Вильямс И.Ф. Возможность проведения длительной водной иммерсии методом «сухого» погружения // Косм. биол. и авиакосм. мед. 1976. Т. 10. С. 82-84.

Юганов Е.М., Дегтярев В.А., Нехаев А.С. Динамика венозного кровообращения у космонавтов второй экспедиции «Салют-4» // Космич. биология и авиакосмич. медицина. 1977. Т. 11. № 2. С. 31-37

Abe C. и др. Galvanic vestibular stimulation counteracts hypergravity-induced plastic alteration of vestibulo-cardiovascular reflex in rats // Journal of Applied Physiology. 2009. Т. 107. № 4. С. 1089-1094.

Adlam D. и др. Telemetric analysis of haemodynamic regulation during voluntary exercise training in mouse models. // Experimental Physiology. 2011. Т. 96. № 11. С. 1118-1128.

Ahtee L., Shillito E. The effect of benzodiazepines and atropine on exploratory behaviour and motor activity of mice. // British Journal of Pharmacology. 1970. Т. 40. № 2. С. 361371.

Alfrey C.P. и др. Control of red blood cell mass in spaceflight // 1996. Т. 81. № 1. С. 98104.

Allebban Z. и др. Effects of spaceflight on rat erythroid parameters. // Journal of Applied Physiology. 1996. Т. 81. № 1. С. 117-122.

Amidon G.L., DeBrincat G.A., Najib N. Effects of gravity on gastric emptying, intestinal transit, and drug absorption // The Journal of Clinical Pharmacology. 1991. Т. 31. № 10. С. 968-973.

Amorim E.D.T. и др. Functional evidence of paraventricular nucleus involvement in cardiovascular and autonomic modulation in response to acute microgravity (head-down tilt) in unanesthetized rats // Journal of Neuroscience Research. 2015. Т. 93. № 8. С. 13051312.

Amtmann E., Oyama J. Effect of chronic centrifugation on the structural development of the musculoskeletal system of the rat. // Anat. Embryol. 1976. Т. 149. № 1. С. 47-70.

Andersen M.L., Tufik S. Rodent Model as Tools in Ethical Biomedical Research. : Springer, 2015. 1 с.

Andreev-Andrievskiy A. и др. BION-M 1: First continuous blood pressure monitoring in mice during a 30-day spaceflight // Life Sciences in Space Research. 2017. Т. 13. С. 1926.

Andreev-Andrievskiy A. и др. Mice in Bion-M 1 space mission: training and selection. // PLoS ONE. 2014. Т. 9. № 8. С. e104830.

Annat G. и др. Plasma renin activity during 5-hour antiorthostatic hypodynamia // Physiologist. 1984. Т. 27.

Arbeille P. и др. Adaptation of the left heart, cerebral and femoral arteries, and jugular and femoral veins during short- and long-term head-down tilt and spaceflights // Eur J Appl Physiol. 2001. Т. 86. № 2. С. 157-168.

Arbeille P. и др. Measurements of jugular, portal, femoral, and calf vein cross-sectional area for the assessment of venous blood redistribution with long duration spaceflight (Vessel Imaging Experiment) // Eur J Appl Physiol. 2015. Т. 115. № 10. С. 2099-2106.

Arbeille P. и др. Ultrasound technology and space cardio-vascular medicine. // Physiologist. 1990. Т. 33. № 1 Suppl. С. S159-62.

55

56

57

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

70

71

72

73

74

Arborelius M. u gp. Hemodynamic changes in man during immersion with the head above water. // Aerosp Med. 1972. T. 43. № 6. C. 592-598.

Armstrong R.B. u gp. Distribution of blood flow in muscles of miniature swine during exercise // Journal of Applied Physiology. 1987. T. 62. № 3. C. 1285-1298.

Aubert A.E., Beckers F., Verheyden B. Cardiovascular function and basics of physiology in microgravity // Acta Cardiologica. 2005. T. 60. № 2. C. 129-151.

Baevsky R.M. u gp. Adaptive responses of the cardiovascular system to prolonged spaceflight conditions: assessment with Holter monitoring. // J Cardiovasc Diagn Proced. 1997. T. 14. № 2. C. 53-57.

Baevsky R.M. u gp. Autonomic cardiovascular and respiratory control during prolonged spaceflights aboard the International Space Station // Journal of Applied Physiology. 2007. T. 103. № 1. C. 156-161.

Bai Y. u gp. Pharmacological Stimulation of Type 5 Adenylyl Cyclase Stabilizes Heart Rate Under Both Microgravity and Hypergravity Induced by Parabolic Flight // J Pharmacol Sci. 2012. T. 119. № 4. C. 381-389.

Barcroft H., Swan H.J.C. Sympathetic control of human blood vessels // 1953. № 1.

Baumgarten von R.J., Thumler R. A model for vestibular function in altered gravitational states. // Life Sci Space Res. 1979. T. 17. C. 161-170.

Beckers F. u gp. Parasympathetic heart rate modulation during parabolic flights // Eur J Appl Physiol. 2003. T. 90. № 1-2. C. 83-91.

Behnke B.J. u gp. Diminished mesenteric vaso- and venoconstriction and elevated plasma ANP and BNP with simulated microgravity // Journal of Applied Physiology. 2008. T. 104. № 5. C. 1273-1280.

Behnke B.J. u gp. Effects of spaceflight and ground recovery on mesenteric artery and vein constrictor properties in mice. // FASEB J. 2013. T. 27. № 1. C. 399-409.

Bejrablaya D., Burn J.H., Walker J.M. The action of sympathomimetic amines on heart rate in relation to the effect of reserpine // British Journal of Pharmacology. 1958. T. 13. № 4. C. 461-466.

Belcher E.H., Harriss E.B. Studies of plasma volume, red cell volume and total blood volume in young growing rats // J. Physiol. (Lond.). 1957. T. 139. № 1. C. 64-78.

Bentzen B.H., Grunnet M. Central and Peripheral GABA(A) Receptor Regulation of the Heart Rate Depends on the Conscious State of the Animal. // Adv Pharmacol Sci. 2011. T. 2011. № 3. C. 578273-10.

Bernstein D. Cardiovascular and Metabolic Alterations in Mice Lacking // Trends in Cardiovascular Medicine. 2002. T. 12. № 7. C. 1-8.

Billman G.E. u gp. Effects of horizontal body casting on the baroreceptor reflex control of heart rate // Journal of Applied Physiology. 1982. T. 52. № 6. C. 1552-1556.

Bitran D. u gp. Activation of peripheral mitochondrial benzodiazepine receptors in the hippocampus stimulates allopregnanolone synthesis and produces anxiolytic-like effects in the rat // Psychopharmacology. 2000. T. 151. № 1. C. 64-71.

Blomqvist C.G. u gp. Early cardiovascular adaptation to zero gravity simulated by head-down tilt. // Acta Astronaut. 1980. T. 7. № 4-5. C. 543-553.

Blomqvist C.G., Saltin B. Cardiovascular Adaptations to Physical Training // Annual Review of Physiology. 1983. T. 45. № 1. C. 169-189.

Blomqvist G.C. Regulation of the systemic circulation at microgravity and during readaptation to 1G // Medicine & Science in Sports & Exercise. 1996. T. 28. № 10. C. 913.

75

76

77

78

79

80

81

82

83

84

85

86

87

88

89

90

91

92

93

94

95

Bondareva S.V. u gp. Resistance and hemodynamic reactions in healthy pilots under the conditions of passive orthostatic loading // Hum Physiol. 2012. T. 38. № 7. C. 745-750.

Bonde-Petersen F. u gp. Aspects of cardiovascular adaptation to gravitational stresses. // Physiologist. 1980. T. 23. № Suppl 6. C. S7-10.

Bonde-Petersen F., Norsk P., Christensen N.J. Plasma catecholamines and central hemodynamics during simulated zero gravity(head out water immersion) in humans // 1984. T. 27.

Boric M.P., Roblero J.S., Duran W.N. Quantitation of bradykinin-induced microvascular leakage of FITC-dextran in rat cremaster muscle. // Microvasc. Res. 1987. T. 33. № 3. C. 397-412.

Boswell C.A. u gp. Comparative Physiology of Mice and Rats: Radiometric Measurement of Vascular Parameters in Rodent Tissues // Mol. Pharmaceutics. 2014. T. 11. № 5. C. 1591-1598.

Bouwknecht J.A. u gp. Stress-induced hyperthermia in mice: effects of flesinoxan on heart rate and body temperature. // European Journal of Pharmacology. 2000. T. 400. № 1. C. 59-66.

Bouzeghrane F. u gp. Restraint vs. hindlimb suspension on fluid and electrolyte balance in rats // Journal of Applied Physiology. 1996. T. 80. № 6. C. 1993-2001.

Boyle R. u gp. Neural Readaptation to Earth's Gravity Following Return From Space // Journal of Neurophysiology. 2001. T. 86. № 4. C. 2118-2122.

Braga V.A., Burmeister M.A. Applications of telemetry in small laboratory animals for studying cardiovascular diseases // Modern Telemetry. 2011. C. 1-16.

Brizzee B.L., Walker B.R. Altered baroreflex function after tail suspension in the conscious rat // 1990. T. 69. № 6. C. 2091-2096.

Brodde O.-E., Michel M.C. Adrenergic and muscarinic receptors in the human heart // 1999. T. 51. № 4. C. 651-690.

Brodde O.E., Michel M.C. Adrenergic and muscarinic receptors in the human heart // 1999.

Brooks G.A., White T.P. Determination of metabolic and heart rate responses of rats to treadmill exercise // Journal of Applied Physiology. 1978. T. 45. № 6. C. 1009-1015.

Brown R.P. u gp. Physiological parameter values for physiologically based pharmacokinetic models. // Toxicol Ind Health. 1997. T. 13. № 4. C. 407-484.

Buckey J.C. u gp. Central venous pressure in space. // N. Engl. J. Med. 1993. T. 328. № 25. C. 1853-1854.

Buckey J.C. Jr u gp. Central venous pressure in space // Journal of Applied Physiology. 1996a. T. 81. № 1. C. 19-25.

Buckey J.C. Jr u gp. Orthostatic intolerance after spaceflight // Journal of Applied Physiology. 1996b. T. 81. № 1. C. 7-18.

Bungo M.W. u gp. Human echocardiography examinations during spaceflight // 1986. T. 57. № 5. C. 494-494.

Burnstock G. Cotransmission in the autonomic nervous system // 2013. T. 117. C. 23-35.

Burnstock G. Purinergic cotransmission // Experimental Physiology. 2008. T. 94. № 1. C. 20-24.

Butler G.C., Xing H.C., Hughson R.L. Cardiovascular response to 4 hours of 6 degrees head-down tilt or of 30 degrees head-up tilt bed rest. // aviat space environ med. 1990. T. 61. № 3. C. 240-246.

96. Butz G.M., Davisson R.L. Long-term telemetric measurement of cardiovascular parameters in awake mice: a physiological genomics tool. // Physiol. Genomics. 2001. T. 5. № 2. C. 89-97.

97. Buuse M. u gp. Blood pressure, heart rate, and behavioral responses to psychological «novelty» stress in freely moving rats // Psychophysiology. 2001. T. 38. № 3. C. 490-499.

98. Bychkova E. u gp. Systemic and regional hemodynamics in conscious rats during 24-hour antiorthostatic posture // Biulleten«eksperimental»noi biologii i meditsiny. 1990. T. 109. № 1. C. 20-23.

99. Bychkova E. u gp. The dynamics of the central and peripheral blood circulation in waking rats in the first 24 hours of head-down tilt hypokinesia (the role of training) // Aviakosm Ekolog Med. 1992. T. 26. № 4. C. 60-64.

100. Bytchkova E.Y. u gp. Effects of hindlimb suspension training on the central and regional hemodynamic responses during 24 hours antiorthostatic hypokinesia in the awake rat. // J Gravit Physiol. 1994. T. 1. № 1. C. P137-8.

101. Calder W.A. Scaling of physiological processes in homeothermic animals. // Annual Review of Physiology. 1981. T. 43. № 1. C. 301-322.

102. Carola V. u gp. Evaluation of the elevated plus-maze and open-field tests for the assessment of anxiety-related behaviour in inbred mice. // Behavioural Brain Research. 2002. T. 134. № 1-2. C. 49-57.

103. Carter J.R., West J.B. Space physiology within an exercise physiology curriculum // Advances in Physiology Education. 2013. T. 37. № 3. C. 220-226.

104. Chae E.U. Tolerance of small animals to acceleration. // aviat space environ med. 1975. T. 46. № 5. C. 703-708.

105. Chapman C.B., Fraser R.S. Studies on the Effect of Exercise on Cardiovascular Function: I. Cardiac Output and Mean Circulation Time // Circulation. 1954. T. 9. № 1. C. 57-62.

106. Chappell M.G., Koeller C.A., Hall S.I. Differences in postsurgical recovery of CF1 mice after intraperitoneal implantation of radiotelemetry devices through a midline or flank surgical approach. // J. Am. Assoc. Lab. Anim. Sci. 2011. T. 50. № 2. C. 227-237.

107. Charles J.B., Lathers C.M. Cardiovascular adaptation to spaceflight. // J Clin Pharmacol. 1991. T. 31. № 10. C. 1010-1023.

108. Chew J.H., Segal S.S. Arterial morphology and blood volumes of rats following 10-14 weeks of tail suspension. // Medicine & Science in Sports & Exercise. 1997. T. 29. № 10. C.1304-1310.

109. Christensen N.J., Drummer C., Norsk P. Renal and sympathoadrenal responses in space // American Journal of Kidney Diseases. 2001. T. 38. № 3. C. 679-683.

110. Cintron N.M., Lane H.W., Leach C.S. Metabolic consequences of fluid shifts induced by microgravity // 1990.

111. Clifford P.S. Local control of blood flow. // Advances in Physiology Education. 2011. T. 35. № 1. C. 5-15.

112. Colleran P.N. u gp. Alterations in skeletal perfusion with simulated microgravity: a possible mechanism for bone remodeling // J. Appl. Physiol. 2000. T. 89. № 3. C. 10461054.

113. Convertino V.A. u gp. Head-down bed rest impairs vagal baroreflex responses and provokes orthostatic hypotension // Journal of Applied Physiology. 1990. T. 68. № 4. C. 1458-1464.

114. Convertino V.A. Exercise as a countermeasure for physiological adaptation to prolonged spaceflight. // Medicine & Science in Sports & Exercise. 1996. T. 28. № 8. C. 999-1014.

115

116

117

118

119

120

121

122

123

124

125

126

127

128

129

130

131

132

Convertino V.A., Doerr D.F., Stein S.L. Changes in size and compliance of the calf after 30 days of simulated microgravity // Journal of Applied Physiology. 1989. T. 66. № 3. C. 1509-1512.

Coupé M. h gp. Body Fluid Changes, Cardiovascular Deconditioning and Metabolic Impairment Are Reversed 24 Hours after a 5-Day Dry Immersion // OJNeph. 2013. T. 03. № 01. C. 13-24.

Coupé M. h gp. Cardiovascular deconditioning: From autonomic nervous system to microvascular dysfunctions. // Respiratory Physiology & Neurobiology. 2009. T. 169 Suppl 1. C. S10-2.

Courtice F.C., Gunton R.W. The determination of blood volume by the carbon monoxide and dye (T-1824) methods in rabbits. // J. Physiol. (Lond.). 1949. T. 108. № 4. C. 405417.

Cox J.F. h gp. Influence of microgravity on astronauts« sympathetic and vagal responses to Valsalva»s manoeuvre // 2002. T. 538. № 1. C. 309-320.

Cromer W.E., Zawieja D.C. Acute exposure to space flight results in evidence of reduced lymph Transport, tissue fluid Shifts, and immune alterations in the rat gastrointestinal system // Life Sciences in Space Research. 2018. T. 17. C. 74-82.

Dabertrand F. h gp. Spaceflight regulates ryanodine receptor subtype 1 in portal vein myocytes in the opposite way of hypertension // Journal of Applied Physiology. 2012. T. 112. № 3. C. 471-480.

Dampney R.A.L. h gp. Central mechanisms underlying short- and long-term regulation of the cardiovascular system. // Clin Exp Pharmacol Physiol. 2002. T. 29. № 4. C. 261-268.

Dawson T. Allometric Relations and Scaling Laws for the Cardiovascular System of Mammals // Systems. 2014. T. 2. № 2. C. 168-185.

De Blas A.L. Brain GABAa receptors studied with subunit-specific antibodies // Molecular Neurobiology. 1996. T. 12. № 1. C. 55-71.

De Boer S.F. h gp. Plasma catecholamine, corticosterone and glucose responses to repeated stress in rats: Effect of interstressor interval length // Physiology & Behavior. 1990. T. 47. № 6. C. 1117-1124.

De Santo N.G. h gp. Anemia and Erythropoietin in Space Flights // Seminars in Nephrology. 2005. T. 25. № 6. C. 379-387.

Deavers D.R., Musacchia X.J., Meininger G.A. Model for antiorthostatic hypokinesia: head-down tilt effects on water and salt excretion // Journal of Applied Physiology. 1980. T. 49. № 4. C. 576-582.

Deever D.B. h gp. Changes in organ perfusion and weight ratios in post-simulated microgravity recovery. // Acta Astronaut. 2002. T. 50. № 7. C. 445-452.

Degtyarev V.A. h gp. About the great importance of venous blood circulation in the pathogenesis of spaceman state disturbances in weightlessness. // Physiologist. 1991. T. 34. № 1 Suppl. C. S153-5.

Delp M.D. h gp. Rat aortic vasoreactivity is altered by old age and hindlimb unloading // Journal of Applied Physiology. 1995. T. 78. № 6. C. 2079-2086.

Delp M.D. h gp. Structural and functional remodeling of skeletal muscle microvasculature is induced by simulated microgravity. // AJP: Heart and Circulatory Physiology. 2000. T. 278. № 6. C. H1866-73.

Delp M.D. h gp. Vasoconstrictor properties of rat aorta are diminished by hindlimb unweighting // Journal of Applied Physiology. 1993. T. 75. № 6. C. 2620-2628.

133

134

135

136

137

138

139

140

141

142

143

144

145

146

147

148

149

150

Delp M.D. Myogenic and vasoconstrictor responsiveness of skeletal muscle arterioles is diminished by hindlimb unloading. // Journal of Applied Physiology. 1999. T. 86. № 4. C. 1178-1184.

Depino A.M., Gross C. Simultaneous assessment of autonomic function and anxiety-related behavior in BALB/c and C57BL/6 mice. // Behavioural Brain Research. 2007. T. 177. № 2. C. 254-260.

Desplanches D. u gp. Effect of spontaneous recovery or retraining after hindlimb suspension on aerobic capacity // Journal of Applied Physiology. 1987. T. 63. № 5. C. 1739-1743.

DeWald H.A., Lobbestael S., Butler D.E. Pyrazolodiazepines. 2. 4-Aryl-1, 3-dialkyl-6, 8-dihydropyrazolo [3, 4-e][1, 4] diazepin-7 (1H)-ones as antianxiety and anticonvulsant agents // Journal of medicinal chemistry. 1977. T. 20. № 12. C. 1562-1569.

Dickey D.T. u gp. The effects of horizontal body casting on blood volume, drug responsiveness, and+ Gz tolerance in the Rhesus monkey. // aviat space environ med. 1982. T. 53. № 2. C. 142-146.

DiMicco J.A. Evidence for control of cardiac vagal tone by benzodiazepine receptors. // Neuropharmacology. 1987. T. 26. № 6. C. 553-559.

Dongaonkar R.M. u gp. Balance point characterization of interstitial fluid volume regulation // AJP: Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2009. T. 297. № 1. C. R6-R16.

Dreyer G., Ray W. The Blood Volume of Mammals as Determined by Experiments upon Rabbits, Guinea-Pigs, and Mice; and Its Relationship to the Body Weight and to the Surface Area Expressed in a Formula // Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences. 1911. T. 201. № 274-281. C. 133-160.

Drummer C. u gp. Body fluid regulation in |i-gravity differs from that on Earth: an overview // Pflugers Arch. 2000. T. 441. № S1. C. R66-R72.

Drummer C. u gp. Reduced natriuresis during weightlessness // Clin Investig. 1993. T. 71. № 9. C. 678-686.

Drummer C. Involvement of the renal natriuretic peptide urodilatin in body fluid regulation // 2001. T. 21. № 3. C. 239-243.

Drummer C., Norsk P., Heer M. Water and sodium balance in space // American Journal of Kidney Diseases. 2001. T. 38. № 3. C. 684-690.

Dunbar S.L. u gp. The effects of hindlimb unweighting on the capacitance of rat small mesenteric veins // J. Appl. Physiol. 2000. T. 89. № 5. C. 2073-2077.

Dunn C.. u gp. Regulation of hematopoiesis in rats exposed to antiorthostatic, hypokinetic/hypodynamia: I. Model description. // aviat space environ med. 1985. T. 56. № 5. C. 419-426.

Dunn C.D. u gp. Regulation of hematopoiesis in rats exposed to antiorthostatic, hypokinetic/hypodynamia: I. Model description. // aviat space environ med. 1985. T. 56. № 5. C. 419-426.

Durán W.N., Sánchez F.A., Breslin J.W. Microcirculatory Exchange Function. Hoboken, NJ, USA: John Wiley & Sons, Inc., 2011. Ban. 2. 1 c.

Eckberg D.L., Neurolab Autonomic Nervous System Team. Bursting into space: alterations of sympathetic control by space travel. // Acta Physiol. Scand. 2003. T. 177. № 3. C. 299-311.

Epstein M. Renal, endocrine, and hemodynamic effects of water immersion in humans // Comprehensive Physiology. 1996.

151

152

153

154

155

156

157

158

159

160

161

162

163

164

165

166

167

168

169

170

171

Epstein M., Norsk P., Loutzenhiser R. Effects of water immersion on atrial natriuretic peptide release in humans. // Am. J. Nephrol. 1989. T. 9. № 1. C. 1-24.

Ertl A.C. u gp. Human muscle sympathetic nerve activity and plasma noradrenaline kinetics in space // 2002. T. 538. № 1. C. 321-329.

Eshmanova A.K. u gp. Parameters of high definition ECG and dispersion ECG mapping on the background of amlodipin and myostimulation during 7-day dry immersion // Aviakosm Ekolog Med. 2009. T. 43. № 1. C. 40-43.

Estenne M. u gp. Rib cage shape and motion in microgravity // Journal of Applied Physiology. 1992. T. 73. № 3. C. 946-954.

Etard O. u gp. Vestibular control on blood pressure during parabolic fights in awake rats // NeuroReport. 2004. T. 15. № 15. C. 2357-2360.

Evans D.L., Rose R.J. Cardiovascular and respiratory responses in Thoroughbred horses during treadmill exercise // J. Exp. Biol. 1988. T. 134. C. 397-408.

Farah V.M.A., Joaquim L.F., Morris M. Stress cardiovascular/autonomic interactions in mice. // Physiology & Behavior. 2006. T. 89. № 4. C. 569-575.

Farrow S. u gp. Vasopressin inhibits diuresis induced by water immersion in humans // Journal of Applied Physiology. 1992. T. 73. № 3. C. 932-936.

Ferrier G.R., Howlett S.E. Cardiac excitation-contraction coupling: role of membrane potential in regulation of contraction // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2001. T. 280. № 5. C. H1928-H1944.

Fitts R.H., Riley D.R., Widrick J.J. Functional and structural adaptations of skeletal muscle to microgravity. // J. Exp. Biol. 2001. T. 204. № Pt 18. C. 3201-3208.

Flamm S.D. u gp. Redistribution of regional and organ blood volume and effect on cardiac function in relation to upright exercise intensity in healthy human subjects. // Circulation. 1990. T. 81. № 5. C. 1550-1559.

Florence G. u gp. Cerebral cortical blood flow in rabbits during parabolic flights (hypergravity and microgravity) // Europ. J. Appl. Physiol. 1998. T. 77. № 5. C. 469-478.

Foldager N. u gp. Central venous pressure in humans during microgravity. // Journal of Applied Physiology. 1996. T. 81. № 1. C. 408-412.

Fomina G.A., Kokova N.I. Study of the cardiovascular system during the second Soviet-French flight (ekhokardiografiya experiment) // Kosmicheskaya Biol Aviakosmicheskaya Med. 1990. T. 21.

Fortney S.M. Exercise thermoregulation: possible effects of spaceflight // 1991. Franco-saenz R., Harper D., Mulrow P.J. Effect of posture on the plasma levels of atrial natriuretic factor // Clinical and Experimental Hypertension. Part A: Theory and Practice. 1989. T. 11. № 2. C. 337-347.

Fraser K.S. u gp. Heart Rate and Daily Physical Activity with Long-Duration Habitation of the International Space Station // aviat space environ med. 2012. T. 83. № 6. C. 577-584.

Frey M. u gp. Effects of long-term hypergravity on muscle, heart and lung structure of mice. // J. Comp. Physiol. B, Biochem. Syst. Environ. Physiol. 1997. T. 167. № 7. C. 494501.

Fritsch J.M. u gp. Short-duration spaceflight impairs human carotid baroreceptor-cardiac reflex responses // Journal of Applied Physiology. 1992. T. 73. № 2. C. 664-671.

Fritsch-Yelle J.M. u gp. Microgravity decreases heart rate and arterial pressure in humans // 1996. T. 80. № 3. C. 910-914.

Fritsch-Yelle J.M. u gp. Spaceflight alters autonomic regulation of arterial pressure in humans // Journal of Applied Physiology. 1994. T. 77. № 4. C. 1776-1783.

172

173

174

175

176

177

178

179

180

181

182

183

184

185

186

187

188

189

190

191

Fu Q. u gp. Cardiovascular and sympathetic neural responses to handgrip and cold pressor stimuli in humans before, during and after spaceflight // 2004. T. 544. № 2. C. 653-664.

Fuder H., Muscholl E. Heteroreceptor-mediated modulation of noradrenaline and acetylcholine release from peripheral nerves // 1995. C. 265-412.

Fuller C.A. u gp. Primate circadian rhythms during spaceflight: results from Cosmos 2044 and 2229 // Journal of Applied Physiology. 1996. T. 81. № 1. C. 188-193.

Fuller C.A. u gp. The Effects of Spaceflight on the Rat Circadian Timing System., 2003. 9 c.

Gaffney F.A. u gp. Cardiovascular deconditioning produced by 20 hours of bedrest with head-down tilt (-5 degrees) in middle-aged healthy men. // The American Journal of Cardiology. 1985. T. 56. № 10. C. 634-638.

Gariepy J.-L., Rodriguiz R.M., Jones B.C. Handling, genetic and housing effects on the mouse stress system, dopamine function, and behavior. // Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2002. T. 73. № 1. C. 7-17.

Gauquelin G. u gp. Early (1 to 24h) plasma atrial natriuretic factor changes in the rat during antiorthostatic hypokinetic syspension // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1987. T. 148. № 2. C. 582-588.

Gazenko O.G., Ilyin E.A. Physiological investigations of primates onboard biosatellites Cosmos-1514 and Cosmos-1667. // Physiologist. 1987. T. 30. № 1 Suppl. C. S31.

Gharib C. u gp. Early hormonal effects of head-down tilt (-10 degrees) in humans. // aviat space environ med. 1988. T. 59. № 7. C. 624-629.

Gharib C. u gp. Volume regulating hormones (renin, aldosterone, vasopressin and natriuretic factor) during simulated weightlessness. // Physiologist. 1985. T. 28. № 6 Suppl. C. S30-3.

Glavin G.B. u gp. Restraint stress in biomedical research: an update. // Neurosci Biobehav Rev. 1994. T. 18. № 2. C. 223-249.

Goldberger A. u gp. Heart rate dynamics during long-term space flight: Report on Mir cosmonauts // 1994. T. 128. № 1. C. 202-204.

Goldsmith S.R. Baroreceptor-mediated suppression of osmotically stimulated vasopressin in normal humans // 1988. T. 65. № 3. C. 1226-1230.

Goldstein M.A., Edwards R.J., Schroeter J.P. Cardiac morphology after conditions of microgravity during COSMOS 2044 // Journal of Applied Physiology. 1992. T. 73. № 2. C. S94-S100.

Gotoh T.M. u gp. Change in intrathoracic pressure in rats with spontaneous and controlled ventilation during microgravity by parabolic flight. // Jpn. J. Physiol. 2005. T. 55. № 1. C. 69-74.

Gotoh T.M. u gp. Roles of baroreflex and vestibulosympathetic reflex in controlling arterial blood pressure during gravitational stress in conscious rats // AJP: Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 2003. T. 286. № 1. C. R25-R30.

Gouveia K., Hurst J.L. Reducing mouse anxiety during handling: effect of experience with handling tunnels // PLoS ONE. 2013. T. 8. № 6. C. e66401.

Greenleaf J.E. u gp. Fluid and electrolyte shifts during bed rest with isometric and isotonic exercise // Journal of Applied Physiology. 1977. T. 42. № 1. C. 59-66.

Greenleaf J.E. u gp. Hypervolemia and plasma vasopressin response during water immersion in men // Journal of Applied Physiology. 1983. T. 55. № 6. C. 1688-1693.

Guell A. u gp. Cardiovascular deconditioning during weightlessness simulation and the use of Lower Body Negative Pressure as a countermeasure to orthostatic intolerance // 1990. T. 21. № 9. C. 667-672.

192

193

194

195

196

197

198

199

200

201

202

203

204

205

206

207

208

209

210

211

212

Gundel A. u gp. Changes in basal heart rate in spaceflights up to 438 days. // aviat space environ med. 2002. T. 73. № 1. C. 17-21.

Gundel A. u gp. Heart period and heart period variability during sleep on the MIR space station // J Sleep Res. 1999. T. 8. № 1. C. 37-43.

Guy H.J., Prisk G.K., West J.B. Pulmonary function in microgravity. // 1992. T. 35. № 1 Suppl. C. S99-102.

Guyenet P.G. The sympathetic control of blood pressure // Nature Reviews Neuroscience. 2006. T. 7. № 5. C. 335.

Guyton A.C. Blood pressure control—special role of the kidneys and body fluids. // Science. 1991. T. 252. № 5014. C. 1813-1816.

Hajduczok G. u gp. Regional circulatory responses to head-out water immersion in conscious dogs // American Journal of Physiology-Regulatory, Integrative and Comparative Physiology. 1987b. T. 253. № 2. C. R254-R263.

Hajduczok G. u gp. Role of cardiac nerves in response to head-out water immersion in conscious dogs // 1987a. T. 253. № 2. C. R242-R253.

Hamilton N.B., Attwell D., Hall C.N. Pericyte-mediated regulation of capillary diameter: a component of neurovascular coupling in health and disease. // Front Neuroenergetics. 2010. T. 2.

Hara K., Harris R.A. The anesthetic mechanism of urethane: the effects on neurotransmitter-gated ion channels // Anesthesia & Analgesia. 2002. T. 94. № 2. C. 313318.

Hardy S.G. Hypothalamic projections to cardiovascular centers of the medulla. // Brain Research. 2001. T. 894. № 2. C. 233-240.

Hargens A.R. u gp. Tissue fluid shift, forelimb loading, and tail tension in tail-suspended rats // 1984.

Hargens A.R., Richardson S. Cardiovascular adaptations, fluid shifts, and countermeasures related to space flight // 2009. T. 169. C. S30-S33.

Hargens A.R., Watenpaugh D.E., Breit G.A. Control of circulatory function in altered gravitational fields. // Physiologist. 1992. T. 35. № 1 Suppl. C. S80.

Harrison M.H., Rittenhouse D., Greenleaf J.E. Effect of posture on arterial baroreflex control of heart rate in humans. // Europ. J. Appl. Physiol. 1986. T. 55. № 4. C. 367-373.

Hawkins B.T., Egleton R.D. Fluorescence imaging of blood-brain barrier disruption // Journal of Neuroscience Methods. 2006. T. 151. № 2. C. 262-267.

Hed J., Dahlgren C., Rundquist I. A simple fluorescence technique to stain the plasma membrane of human neutrophils // Histochemistry. 1983. T. 79. № 1. C. 105-110.

Heesch C.M. Reflexes that control cardiovascular function. // Am. J. Physiol. 1999. T. 277. № 6 Pt 2. C. S234-43.

Helwig B.G. u gp. Effect of intraperitoneal radiotelemetry instrumentation on voluntary wheel running and surgical recovery in mice. // J. Am. Assoc. Lab. Anim. Sci. 2012. T. 51. № 5. C. 600-608.

Henning R.J., Sawmiller D.R. Vasoactive intestinal peptide: cardiovascular effects. // Cardiovascular Research. 2001. T. 49. № 1. C. 27-37.

Herault S. u gp. Cardiac, arterial and venous adaptation to weightlessness during 6-month MIR spaceflights with and without thigh cuffs (bracelets) // 2000. T. 81. № 5. C. 384-390.

Herring N. u gp. Neuropeptide Y reduces acetylcholine release and vagal bradycardia via a Y2 receptor-mediated, protein kinase C-dependent pathway // Journal of Molecular and Cellular Cardiology. 2008. T. 44. № 3. C. 477-485.

213

214

215

216

217

218

219

220

221

222

223

224

225

226

227