Регуляция реакций врождённого иммунитета при действии вирусов гриппа и противовирусных иммуномодулирующих препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Полосков, Владислав Васильевич

• Полосков, Владислав Васильевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Полосков, Владислав Васильевич

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Активация, дифференцировка и свойства моноцитов и макрофагов (Мф)

1.2. TLR/RLR-рецепторы и их сигнальные реакции

1.3 Антивирусные препараты с иммуномодулирующей активностью

1.4 Гриппозная инфекция в иммунокомпетентных клетках

1.5 Иммунное узнавание вирусов гриппа А

1.6 Противогриппозные вакцины - активаторы сигнальных реакций врождённого иммунитета

1.7 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы

2.1. Препараты и TLR-агонисты

2.2 Факторы клеточной пролиферации и дифференцировки

2.3 Гриппозные вакцины

2.4 Вирусы гриппа А

2.5 Клетки крови и клеточные культуры

2.6 Химические реактивы

2.7 Олигонуклеотидные ПЦР-праймеры

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.8 Дифференцировка моноцитов в макрофаги (Мф) in vitro

2.9 Обработка ТНР-макрофагов TLR -агонистами

2.10 Постановка опытов с противогриппозными вакцинами на клетках крови и ТНР-1

2.11 Заражение клеток вирусами гриппа А

2.12 Титрование инфекционности вирусов гриппа А

2.13 Количественное определение экспрессии генов

2.14 Методы количественной иммунометрии

2.15 Лабораторное оборудование

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Стимуляция интерферонами (ИФН), ИФН-индукторами и иммуномодуляторами сигнальных TLR/RLR-реакций в клетках человека

3.1.1 Сравнение уровней экспрессии TLR/RLR-генов в клетках моноцитарной лейкемии ТНР-1 и аденокарциномы толстого кишечника

3.1.2 Сигнальные механизмы действия Ридостина в опухолевых клетках

3.1.3 Влияние препаратов на СD-фенотипы клеток ТНР-1

3.1.4 Сигнальные механизмы иммуномодулирующего и антивирусного действия препаратов Ингавирин и Тимоген в клетках крови и ТНР-1

3.2. TLR/RLR-механизмы дифференцировки моноцитов в макрофаг-подобные клетки in vitro.. 89 3.2.1. Индукция дифференцировки ТНР-1 моноцитов комплексом митогенов

3.2.2 Активность и дифференцировка ТНР-1 моноцитов обработкой форбол-миристат-ацетатом (РМА)

3.2.3 Действие TLR/RLR-агонистов на ТНР-РМА дифференцированные макрофаги

3.2.4 Индивидуальные TLR/RLR-реакции моноцитов крови доноров на

гранулоцитмакрофаг-колониестимулирующий фактор (GM-CSF)

3.3. Взаимодействие вирусов гриппа А с иммунокомпетентными клетками

3.3.1 Инфекция лимфоцитов крови донороврекомбинантным вирусом гриппа A/PR8 H1N1/ H5N1 и его «эскейп» мутантом m13(13)

3.3.2. Инфекция пандемическим «свиным» вируса гриппа А H1N1 (Москва, 2009) моноцитарных GM-макрофагов

3.3.3 Чувствительность ТНР-1 моноцитов к пандемическому «свиному» вирусу H1N1 (Москва, 2009)

3.3.4 Абортивная инфекция ТНР-РМА макрофагов вирусами гриппа подтипов Н1, Н5 и

Н9

3.4. Иммунные сигнальные механизмы действия противогриппозных вакцин «Гриппол», « Инфлювак» и «Ваксигрип»

3.4.1. Стимуляция экспрессии генов врождённого и адаптивного иммунитета вакцинами

3.4.2. Цитокиновый ответ клеток крови на вакцины

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Приложение

Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

Мф - макрофаг

АМф - альвеолярный макрофаг ММф - мноцитарный макрофаг Дк - дендритная клетка

GM-CSF - гранулоцитмакрофаг-колониестимулирующий фактор

M-CSF - макрофаг-колониестимулирующий фактор

PMA - форбол-миристат ацетат

CD - кластер дифференцировки

Ig - иммуноглобулин

МКА - моноклональное антитело

PHA - фитогемагглютинин

ConA - конканавалин А

LPS - липолисахарид

IL - интерлейкин

TNF - фактор некроза опухоли

TLR - Толл-подобный рецептор

RLR - RIG-подобный рецептор

RIG - ген индуцируемый ретиноевой кислотой

MDA - ассоциированный с дифференциацией меланомы

ИФН - интерферон

ИФА - иммуноферментный анализ

дсРНК (dsRNA) - двухспиральная рибонуклеиновая кислота осРНК(ssRNA) - односпиральная РНК мРНК(mRNA) - матричная рибонуклеиновая кислота ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ОТ - обратная транскрипция

ПЦР - РВ - полимеразная цепная реакция в реальном времени

IRF - ИФН - регулируемый фактор

IPS - белок стимулятор ИФН

NF-kB - ядерный фактор «каппа-би»

Р53 - белок

STAT - сигнальный трансдуктор активации транскрипции

ISG - ИФН - стимулируемый ген

IPS - ИФН - стимулируемый белок

Mx - ИФН - индуцируемый ГТФ - связывающий белок

OAS - олигоаденилатсинтетаза

PKR - дсРНК - зависимая протеинкиназа

PKC - протеинкиназа С

MAPK - митоген-активированная киназа

RNAse L - ИФН - зависимая рибонуклеаза

Fas (CD95) - рецептор смерти

HA - гемагглютинин

NA - нейраминидаза

NP - нуклеопротеин

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция реакций врождённого иммунитета при действии вирусов гриппа и противовирусных иммуномодулирующих препаратов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы и степень ее разработанности

Изучение сигнальных реакций врождённого иммунитета с участием TLR/RLR-рецепторов необходимо для раскрытия механизмов «узнавания» патогенов и активации клеточных генов, кодирующих воспалительные цитокины и интерфероны (ИФН) [T.Kawai, S.Akira, 2011; S. Tartey, O. Takeuchi, 2017]. Доказана ИФН-регуляция генов рецепторов врожденного иммунитета [J.J. Khoo et al., 2011]. Особое значение имеет изучение активности TLR/RLR-рецепторов и экспрессии их генов в процессах клеточной дифференцировки, гематопоэза и опухолевой прогрессии [J. Cannova et al., 2015; J. Wang et al., 2015; S. Pandey et al., 2015].

Поиск и создание препаратов - стимуляторов транскрипции TLR/RLR-генов является одной из основных задач современной иммунофармакологии [M.J. Paul-Clark et al., 2012; S.Tartey, O. Takeuchi, 2017]. Сегодня ряд созданных препаратов агонистов TLR/RLR-рецепторов уже применяются в онкологии и вакцинологии как лечебные препараты и иммуноадъюванты [M. J. Paul-Clark et al., 2012; M. Hedayat et al., 2012]. В связи с этим большой интерес представляют противовирусные препараты, которые сочетают свойства интерфероногенов и иммуномодуляторов. Среди них группа известных отечественных противовирусных препаратов: Реаферон, Ридостин, Циклоферон, Иммуномакс, Ингавирин и Тимоген, впервые изученные нами как регуляторы сигнальных реакций TLR/RLR-рецепторов врождённого иммунитета на моделях опухолевых клеток ТНР-1 (острая моноцитарная лейкемия) и НСТ-116 (аденокарцинома толстого кишечника). Информация о сигнальных реакциях врождённого иммунитета необходима и для оценки иммуномодулирующей активности, применяемых в России вакцин «Гриппол», «Инфлювак» и «Ваксигрип».

В последние годы изучение механизмов молекулярного патогенеза при вирусных инфекциях проводится на моделях иммунокомпетентных клеток.

Макрофаги (Мф) имеют определяющее значение в ранних защитных реакциях на вирусные патогены и вносят существенный вклад в секрецию воспалительных цитокинов, оказывая влияние на дендритные клетки (Дк) и функции Т- и В-лимфоцитов [U. Juhas et al., 2015]. На моноцитах и Мф представлен широкий спектр разных видов рецепторов, в т.ч. TLR/RLR-рецепторы врождённого иммунитета [S. Gordon, 2007].

На моделях моноцитарных макрофагов (ММф) интенсивно изучаются механизмы регуляции вирусами гриппа А реакций врождённого иммунитета и клеточной толерантности при инфекции вирусами гриппа А [R. Medzhitov et al., 2012; A. Iwasaki, P. S. Pillai, 2014; B. Pulendran, M.S. Maddur, 2015]. Большой интерес представляют исследования с вирусами гриппа А разной патогенности и рецепторной специфичности [K.R. Short et al., 2012; S.A. Marvin et al., 2017]. В настоящей работе такие сравнительные исследования впервые выполнены на 2-х моделях дифференцированных Мф: первичных моноцитарных, имеющих сходство с альвеолярными макрофагами (АМф), и полученных из моноцитов ТНР-1 обработкой РМА (ТНР-РМА Мф). Инфекция в этих Мф вызвана актуальными штаммами вирусов гриппа: пандемическим «свиным» вирусом гриппа И1Ш(Москва, 2009 г.) и вирусами гриппа птиц рекомбинантом PR8/H5N1, H5N2 и H9N2, являющимися возможными источниками инфекций у человека. Механизмы развития гриппозной инфекции в Мф, влияющие на патогенез и состояние толерантности пока остаются неизвестными и требуют дальнейшего изучения на клеточном и молекулярном уровнях.

Изучение экспрессии генов TLR/RLR-рецепторов врождённого иммунитета и процессов сигнальной трансдукции проводится при многих видах иммунной патологии, связанных с вирусными и бактериальными инфекциями, онкологическими и аутоиммунными заболеваниями [A. Pizzolla et al., 2017; J. Wang et al., 2015]. Получены доказательства роли TLR/RLR-сигналов в процессах клеточной дифференцировки, противовирусном и воспалительном ответах и индукции синтеза ИФН. Определены молекулярные структуры TLR/RLR-рецепторов и механизмы взаимодействия их с лигандами разной природы, в т.ч.

вирусными и клеточными РНК и ДНК [M. J. Paul-Clark et al., 2012; M. Tartey S., Takeuchi O., 2017].

В предшествующих работах лаборатории интерфероногенеза НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи показана стимуляция экспрессии генов TLR/RLR-рецепторов и генов системы ИФН под действием препаратов ИФН и ИФН-индукторов на клетках крови человека и в опухолевых клетках НСТ-116 [Т.М. Соколова и др., 2015, 2016; А.Н. Шувалов, 2016 г., канд. дис.]. Эти исследования продолжены на модели ТНР-1 моноцитов с более широким спектром противовирусных иммуномодулирующих препаратов и показано их влияние на клеточную дифференцировку клеток миелоидного лейкоза.

В литературе имеется обширная информация о структуре вирусов гриппа А, механизмах их генетической изменчивости и вызываемых эпидемиях, применяемых противовирусных препаратах и вакцинах [О.И. Киселёв, 2011; M.L. Shaw, P. Palese, 2013; А. Loregian, 2014]. Однако изучение механизмов репродукции вирусов гриппа в основном проведено на чувствительных клетках респираторного тракта и клетках эпителия. Данные о характере взаимодействия вирусов гриппа человека и птиц с иммунокомпетентными клетками, в первую очередь с Мф и Дк, остаются во многом противоречивыми и дискуссионными [K.R. Short et al., 2012; S.A. Marvin et al., 2017]. Важное значение для чувствительности к гриппозной инфекции имеют патогенность и рецепторная специфичность вирусов гриппа, а также TLR/RLR-реакции и дифференцировка иммунокомпетентных клеток. Для решения этих задач необходимо получение подходящих клеточных моделей и изучение в них механизмов иммунного ответа.

Диссертационная работа выполнена в рамках Государственного задания ФБГУ «ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России по разделу «Механизмы регуляции врождённого и адаптивного противоинфекционного иммунитета» (2013-2016 гг.).

Цель исследования - показать роль сигнальных ТЬЯ/КЬЯ-реакций врождённого иммунитета в иммуномодулирующем действии противовирусных препаратов и резистентности иммунокомпетентных клеток к инфекции вирусами гриппа А.

Задачи:

1. Определить транскрипционную активность генов ТЬЯ/КЬЯ-рецепторов и СО-фенотипы опухолевых клеток ТНР-1 и НСТ-116 и оценить корригирующее действие препаратов (рекомбинантные ИФН, Ридостин, Циклоферон, Иммуномакс, Ингавирин и Тимоген).

2. Показать регуляцию ТЬЯ-агонистами и факторами дифференцировки (ОМ-СББ, РМА и митогенами) активности сигнальных факторов врождённого иммунитета и цитокиновых реакций на моделях моноцитов и Мф.

3. Сравнить проникновение структур вирусов гриппа А подтипов Н1, Н5 и Н9 в иммунокомпетентные клетки и определить при развитии абортивной инфекции ТЬЯ/КЬЯ-зависимые цитокиновые реакции врождённого иммунитета и процессы с деструкцией клеток.

4. Оценить иммуномодулирующие свойства современных противогриппозных вакцин (Гриппол, Инфлювак и Ваксигрип) по уровням и профилям индукции генов врождённого и адаптивного иммунитета и секретируемых цитокинов в клетках крови человека и чувствительной модели моноцитов ТНР-1.

Научная новизна

Впервые:

- показано стимулирующее действие препаратов Реаферон, Генфаксон, Инфибета, Ридостин, Циклоферон, Иммуномакс, Ингавирин и Тимоген, широко применяемых в отечественной медицине, на гены сигнальных ТЬЯ/КЬЯ-рецепторов иммунного ответа и дифференцировку опухолевых клеток ТНР (острая моноцитарная лейкемия);

- определена активация факторами клеточной дифференцировки (ОМ-СББ и РМА) транскрипции генов ТЬЯ/КЬЯ-рецепторов врождённого иммунитета и индукция воспалительных цитокинов в моноцитах и Мф;

- проведен сравнительный анализ развития абортивной инфекции вирусами гриппа А подтипов H1, H5 и H9 в дифференцированных ТНР-РМА Мф и определены реакции генов TLR7 и RIG1 на проникновение вирусных РНК и нуклеопротеинов;

- сделана оценка действия современных противогриппозных вакцин «Гриппол», «Инфлювак» и Ваксигрип» на сигнальные факторы врождённого иммунитета и синтез цитокинов в клетках крови и моноцитах человека;

- препараты Ингавирин и Тимоген изучены как активаторы экспрессии генов врождённого иммунитета и антивирусного ответа (OAS^ MxA) в клетках крови человека и моноцитарной лейкемии ТНР-1.

Теоретическая и практическая значимость работы

Показано участие TLR/RLR-рецепторов врождённого иммунитета в иммуномодулирующем действии большой группы противовирусных препаратов, в регуляции процессов клеточной дифференцировки моноцитов и Мф и механизмах их резистентности к инфекции вирусами гриппа A. Данные, полученные в опухолевых линиях клеток ТНР-1 и НСТ-116, свидетельствуют о нарушениях в процессах транскрипции генов TLR/RLR-рецепторов и показывают возможность повышения их генной активности высокими концентрациями препаратов ИФН, индукторов ИФН (Ридостин, Циклоферон) и иммуномодулятором Иммуномакс. Изучение препаратов - стимуляторов транскрипции TLR/RLR-генов является актуальным направлением современной иммунофармакологии [M.J. Paul-Clark et al., 2012; S.Tartey, O. Takeuchi, 2017].

Методология и методы исследования

Полученные из моноцитов крови и ТНР-1 клеточные модели дифференцированных Мф применены для изучения абортивной инфекции, при действии пандемического «свиного» вируса гриппа А H1N1 (Москва, 2009 г.) и птичьих вирусов H5N2 и H9N2. Данные, полученные методами сравнительного анализа генной активности, секреции воспалительных цитокинов и степени гибели Мф, указывают на потенциальную опасность птичьих вирусов гриппа А в случае инфицирования людей. Полученная информация расширяет наши знания о

механизмах взаимодействия вирусов гриппа разной патогенности и рецепторной специфичности с ММф и АМф. В работе широко использована ПЦР-РВ, которая является высокотехнологичным количественным методом анализа генной экспрессии и позволяет детектировать содержание РНК в биопробах с высокой специфичностью и чувствительностью. В настоящей работе этим методом выполнен системный анализ экспрессии 3-х десятков клеточных и вирусных генов, связанных с регуляцией системы врождённого иммунитета и системы ИФН, при действии противовирусных препаратов и вирусов гриппа А. Иммунометрические исследования включали методы количественного измерения цитокинов с использованием ИФА-наборов фирмы «Вектор-бест», определение показателей клеточной дифференцировки (CD-антигенов) проточной цитометрией и вирусных нуклеопротеинов (NP-антигенов) иммунофлюоресценцией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Получение моделей дифференцированных Мф воздействием на моноциты крови и ТНР-1 гемопоэтического фактора GM-CSF, форболового эфира РМА. Характеристика степени дифференцировки Мф по уровням экспрессии генов TLR/RLR-рецепторов врождённого иммунитета, спектрам воспалительных цитокинов и реакциям на TLR-агонисты.

2. Взаимосвязь экспрессии генов TLR/RLR рецепторов (TLR2,3,4,7/8,9, RIG1, MDA5) и изменения фенотипа опухолевых клеток ТНР-1 и НСТ-116 при действии рекомбинантного ИФН 1 -го типа, индукторов ИФН (Ридостин, Циклоферон) и иммуномодулирующего препарата Иммуномакс.

3. Развитие абортивной инфекции вирусами гриппа А в дифференцированных ТНР-РМА и моноцитарных макрофагах человека, проникновение РНК и NP-белков вирусов гриппа человека H1N1pdm09 и птиц H5N2 и H9N2 в ТНР-РМА МФ, индукция вирусами клеточной гибели, экспрессии генов TLR7 и RIG и секреции воспалительных цитокинов.

4. Иммуномодулирующее действие препаратов гриппозных вакцин (Гриппол, Инфлювак, Ваксигрип) на экспрессию генов TLR/RLR-рецепторов и

индукцию ИФН и цитокинов в клетках крови человека и в моноцитах чувствительной модели ТНР-1.

Внедрение результатов исследования

На основании полученных результатов разработаны две методические рекомендации утверждённые на «Совете по внедрению перспективных научных разработок в практику здравоохранения и серийное производство» «ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России:

1. Получение, характеристика и применение модели дифференцированных ТНР-РМА макрофагов для изучения механизма толерантности и сигнальных реакций врождённого иммунитета при гриппозной инфекции (В.В. Полосков, Т.М. Соколова, 2017 г.).

2. Оценка стимуляции интерферонами, индукторами ИФН и вакцинами TLR-генов в пробах крови человека методом ОТ-ПЦР в реальном времени (Т.М. Соколова, А.Н. Шувалов, В.В. Полосков, Ф.И. Ершов, 2016 г.).

Апробация работы

Результаты диссертационной работы доложены на Конференции молодых ученых ФГБУ «ФНИЦЭМ им Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России (Москва 2014 г.); Научно-практической конференции - биеннале «Грипп: вирусология, эпидемиология, профилактика и лечение» (Санкт-Петербург, 2014 г.) и представлены в материалах XVII международной научно-практической конференции «Современные концепции научных исследований» (Москва 28-29 августа 2015 г.) и XXV международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы в современной науке и пути их решения» (Москва, 26.05.2016 г.), XV Всероссийском научном форуме с международным участием имени академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в С.-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2015 г.).

Апробация диссертации состоялась 20.06.2017г. на совместной научной конференции Отдела интерферонов и Отдела иммунологии ФГБУ «ФНИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России (Протокол № 10).

Публикации

Материалы диссертации опубликованы в 14 печатных работах, из них 9 в журналах, рекомендованных ВАК, и 3 тезисах научных конференций с международным участием.

Структура и объем диссертации:

Диссертация имеет традиционную структуру и содержит Введение и Главы «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», «Результаты исследований», «Обсуждение» и завершается Выводами, Приложением с данными структуры ПЦР-праймеров и списком использованной литературы (364 источника).

Объём диссертации 183 страницы, иллюстрации на 50 рисунках и данные в 17 таблицах.

Личный вклад автора

Научные результаты, содержащиеся в диссертации, получены при личном участии автора и представляют собой законченное самостоятельное научное исследование. Автор ставил эксперименты с применением вирусологических, молекулярно-биологических и иммунологических методов исследования на культурах опухолевых и иммунокомпетентных клеток, оптимизировал методики дифференцировки моноцитов в Мф, участвовал в обработке полученных результатов, написании статей и подготовке рукописи диссертационной работы. Опубликованные и представленные на научных конференциях данные включены Полосковым В.В. в диссертацию.

Существенную помощь в обеспечении приборами и клеточными культурами оказана сотрудниками лаборатории экспериментальной диагностики и биотерапии опухолей НИИ ЭДиТОФГБУ «РОНЦ им.Н.Н. Блохина» МЗ РФ в.н.с, к.б.н. Буровой О.С. и Соколовой З.А.

Штаммы вирусов гриппа А H1N1/Moscow/IIV01/2009, рекомбинантный A/Puerto Rico/34 H1N1/H5N1 A/Vietnam/1203/04 и его эскейп-мутант m13(13), H5N2/Mallard/Pennsylvania/10218/84-MA и H9N2/Swine/Hong Kong/9/98 - MA

приготовлены в лаборатории физиологии вирусов зав., к.б.н. Т. А. Тимофеевой и в.н.с. и к.б.н. И.А. Рудневой (Подразделение НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России).

В исследованиях по выявлению NP- белков вируса гриппа А в Мф использованы МКА, предоставленные сотрудниками лаборатории клеточной инженерии в.н.с., д.б.н. Масаловой О.В. и Климовой Р.Р. (руководитель -профессор, д.б.н. Кущ А.А. (Подразделение НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России). Все перечисленные сотрудники являются соавторами публикаций.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Активация, дифференцировка и свойства моноцитов и макрофагов (Мф)

Мононуклеарная фагоцитирующая система (mononuclear phagocyte

system - MPS) состоит из клеток, которые имеют плейотропные биологические свойства ответственные за фагоцитоз, продукцию цитокинов и антигенную презентацию [T.A. Wynn et al., 2013; U. Juhas et al., 2015]. MPS включает миелоидные предшественники, моноциты циркулирующие в крови, тканевые макрофаги (Мф) и дендритные клетки (Дк) моноцитарного происхождения. Эта система обеспечивает специфические воспалительные реакции, приводящие к активации моноцитов периферической крови и поступлению их в ткани, где они дифференцируются в зрелые Мф и Дк (рис.1).

Моноциты образуются из клеток общего миелоидного предшественника костного мозга (common bone marrow myeloid progenitor cells - CMPs). Они могут трансформироваться в две отдельные клеточные линии - Мф и Дк. Процесс дифференцировки индуцируется цитокинами IL-3 (interleukin 3), GM-CSF (granulocyte-macrophage colony stimulating factor) и M-CSF (macrophage colony stimulating factor). Комбинация GM-CSF и IL-4 индуцируют дифференцировку моноцитов в Дк. Активность Мф зависит от их локализации и сигналов микроокружения [C. K. Glass, G. Natoli, 2016].

Bone Marrow I Peripheral Blood

Рис.1. Мононуклеарная фагоцитирующая система [S. Gordon, 2007].

Моноциты короткоживущие клетки, которые подвергаются спонтанному апоптозу ежедневно [R.J. Fahy et al.,1999]. Воспалительные ответы повышают выживаемость моноцитов и вызывают их дифференцировку. Эти реакции определяют гетерогенный популяционный состав клеток крови и тканей. Отсутствие адекватных стимулов приводит к спонтанному апоптозу моноцитов. Когда воспаление отсутствует, то в крови может повышаться содержание моноцитарных предшественников и снижается необходимое количество нормальных тканевых Мф. Мф образуются из циркулирующих в крови или тканевых воспалительных моноцитов. В ответ на инфекцию или воспаление моноциты мигрируют в ткани, где они формируют пул резидентных Мф, дифференцированных в фенотипы М1 и М2 [F. Rey-Giraud et al., 2012].

Гетерогенность и пластичность макрофагов

Мф являются гетерогенной клеточной популяцией и хорошо адаптируются к изменяющимся условиям [S. Gordon, P.R.Taylor, 2005].

Срок жизни цикл Мф составляет от нескольких месяцев до года. Различные резидентные Мф являются высокоспециализированными клетками многих тканей и органов, где они регулируют гомеостаз (рис.2).

Две различные популяции моноцитов в клетках крови: резидентные и воспалительные дифференцируются в тканях в широкий спектр тканевых Мф [D. M. Mosser, J. P. Edwards, 2008]. Фенотипическая гетерогенность Мф зависит от клеточного микроокружения, вида воздействующих микробных структур и проявляется спектром образуемых цитокинов.

GRT GR1

HSC GM-CFU M-CFU Monoblast Pro-monocyte Inflammatory Resident

monocyte monocyte

J

Tissues

Connective Spleen

Bone CNS Lung Liver tissue Г

Osteoclast Microglial Alveolar Kupffer cell Histiocyte White-pulp Red-pulp Marginal-zone Metallophilic

cell macrophage macrophage macrophage macrophage macrophage

Рис.2. Происхождение и гетерогенность тканевых макрофагов [D. M. Mosser, J. P. Edwards, 2008].

Рис. 3. Влияние иммунного окружения на функции макрофагов [D.M. Mosser, J.P. Edwards, 2008].

Фенотипы и функции Мф меняются под воздействием окружающих иммунных клеток (Th1, Th2, NK, CD8+ лимфоцитов, APC и гранулоцитов) (рис.3).

Классически-активированные Мф обладают микробицидной активностью. По свойствам выделяют ранозаживляющие Мф и регуляторные Мф. Регуляторные виды Мф образуются под действием иммунных комплексов, простагландинов, лигандов G-рецепторов, глюкокортикоидов, апоптотических клеток. Они продуцируют значительные количества IL10 - супрессора иммунного ответа. В ряде исследований найдены отличия в спектрах экспрессии генов моноцитов и Мф из разных источников, имеющие разные уровни дифференцировки [C. Schmid et al., 2014; T. Kohro et al., 2004].

Рецепторы моноцитов и макрофагов

Мф содержат многие виды клеточных рецепторов для распознавания молекулярных структур патогенов, осуществления фагоцитоза и индукции

процессов дифференцировки [Taylor P.R. et al., 2005]. Рецепторы расположены на поверхности, в эндосомах и цитозоле (рис. 4). Некоторые виды этих рецепторов локализованы в вакуолях, куда проникают внутриклеточные патогены.

Рис. 4. Рецепторы Мф и их сигнальные пути [S. Gordon, 2007].

К группе NTLRs (non-Toll-like receptors) Мф относятся C-тип лектиновых рецепторов (СRLs), ранее считавшиеся противогрибковыми. Теперь показано участие СRLs в проникновение вирусов гриппа [I.M. Dambuza, G.D. Brown, 2015]. Scavenger рецепторы (CD36, SREC, LOX-1) удаляют апоптотические клетки и токсические молекулы из циркуляции.

Интегриновые и иммуноглобулиновые Fc-рецепторы участвуют в фагоцитозе и эндоцитозе. В структуре Fc-рецепторов имеются ингибирующий и активирующий мотивы (ITIM и ITAM, соответственно) [M. Colonna et al., 2000]. Маннозный рецептор CD206 и макрофаг-рецептор с коллагеновой структурой (MARCO) играют важную роль в процессе взаимодействия с

патогеном. Дополнительно на Мф представлены рецепторы провоспалительных цитокинов TNF-a и ILip. В центре воспалительных сигнальных реакций рецепторов находятся универсальный фактор транскрипции NFkB (nuclear factor-кБ) и группа фосфорилирующих протеинкиназ [M.S. Hayden et al., 2006; X. Hu et al., 2007]. Активация MAPKs (mitogen-activated protein kinases), NF-kB and IRFs (interferon regulatory factors) приводит к освобождению цитокинов, хемокинов и ростовых факторов [M.S. Hayden, Ghosh S., 2008; A. Lehtonen et al., 2005].

Особое значение имеют рецепторы врождённого иммунитета TLR/RLR/NRLs, которые узнают структуры патогенов (вирусов, бактерий, грибов и погибших клеток) и реагируют на сигналы опасности. Виды TLR-рецепторов, представленные в различных типах иммунокомпетентных клеток, приведены в таблице 1.

Таблица 1. Виды TLRs в различных типах иммунокомпетентных клеток

[A. Wolska et al., 2009]

Клетки Популяции Виды TLRs

Гематопоэтические стволовые 2, 4, 7, 8

Лимфоциты В наивные 1, 2, 7, 9 очень низкие уровни

памяти 1, 2, 3, 6, 7, 9, 10

Лифоциты Т CD4+ 1, 2, 4, 3, 5, 9

CD8+ 3, 4

CD4+ CD25+ 5, 8

Дендритные миелоидные 1, 2, 3, 4, 6

плазмацитоидные 1, 6, 7, 9

Моноциты/макрофаги 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9

Гранулоциты 2, 4, 5, 9

NK 1, 2, 3, 5, 6

Тромбоциты 2, 4, 9

TLR-рецепторы участвуют в процессах дифференцировки иммунокомпетентных клеток лимфоидного и миелоидного происхождения и их плюропотентных предшественников. Регуляция их активности имеет значение в лечении лейкозов и лимфом [A.F. McGettrick, L.A. O'Neill, 2007; A.Visintin et al., 2001]. Показано, что в клетках костного мозга CD34+ экспрессируются рецепторы TLR7 и TLR8 и их индукция вызывает дифференцировку предшественников в Мф и Дк [M. Sioud et al., 2006]. Однако активация лигандами экспрессии TLR-рецепторов в ряде линий клеток миелоидного лейкоза не всегда вызывает их дифференцировку [M. Okamoto et al., 2009]. Механизмы влияния гемопоэтических факторов на дифференцировку и микробицидную активность моноцитов не полностью ясны, но показано участие в этих процессах TLR/RLR-рецепторов врождённого иммунитета [D. S. O'Mahony et al., 2008]. LPS, специфический лиганд рецептора TLR4, изучен как активатор моноцитов in vitro наиболее подробно. Определены транскрипционные и протеомные профили ответов моноцитов на LPS [N.K. Tarasova et al., 2016].

Нарушения в регуляции экспрессии TLR-рецепторов в опухолевых клетках и изменения в структуре рецепторных генов (полиморфизм) ассоциированы с патогенезом ряда гематопоэтических нарушений и форм рака [Pandey Singh et al., 2015]. Коррекция TLR-лигандами уровней воспалительного ответа является новым подходом к противоопухолевой терапии [J. Cannova et al., 2015]. Исследования действия лигандов TLR-рецепторов проводятся на моделях моноцитов и Мф различного происхождения [M. Cabanski et al., 2008]. На миелоидных Дк представлены рецепторы TLR3 и RIG1 для дсРНК [I. Perrot et al., 2010].

В различных типах иммунокомпетентных и опухолевых клеток определены

профили экспрессии мРНК рецепторов врождённого иммунитета. Данные определения уровней экспрессии мРНК и белков-антигенов TLRs не всегда совпадают. Это объясняется неэффективным проникновением специфических антител при анализе внутриклеточных рецепторов. Кроме того, это может быть вызвано действием специальных видов микроРНК, регулирующих активность TLR-генов [S.C. Forster et al., 2015].

Способы получения дифференцированных макрофагов

В течение многих лет, полученные из крови доноров моноциты, служили исключительной экспериментальной моделью для получения in vitro человеческих Мф. Однако для проведения экспериментов требовались достаточные количества крови и, кроме того, между донорами имелись индивидуальные вариации, которые затрудняли интерпретацию полученных результатов. Поэтому в дальнейшем стали искать более доступные и стабильные клеточные источники получения Мф. Предлагают использовать гематопоэтические клетки С034+, выделенные из костного мозга пациентов и клеточные линии плюропотентных клеток PSC (Pluripotent Stem Cells) [B. van Wilgenburg et al., 2013].

GM-CSF GM-CSF GM-CSF M-CSF M-CSF M-CSF M-CSF MoDCs MoDCs medium LPS+IFNy 11-4 medium LPS+IFNy IL-4 IL-10 medium LPS

Ь CD14. _GM-CSF Mq>s__M-CSF M<ps__MoDCs

monocytes medium LPS+IFNy IL-4 medium LPS+IFNy IL-4 IL-10 medium LPS

CD14 mAb (MEM-18)-

Рис. 5 (a, b). Способы дифференцировки моноцитарных Мф и Дк

[A. Ohradanova-Repic et al., 2016].

Получение моноцитарных Мф

Описано несколько способов активации моноцитов и дифференцировки их в Мф с участием гранулоцитмакрофаг-колониестимулирующего фактора (GM-CSF) или макрофаг-колониестимулирующего фактора (М-CSF), в ряде случаев в комбинации с ИФН-гамма, LPS и IL4 (рис 5 a, b).

(a) MACS-изолированные CD14+ человеческие моноциты дифференцируются в Мф культивированием с GM-CSF или M-CSF 7 дней. Моноцитарные Дк можно получить из CD14+моноцитов культивированием 7 дней с GM-CSF+IL-4. Созревание Дк дополнительно вызывается добавлением LPS через 48 ч.

(b) Контрольное окрашивание изолированных CD 14+ моноцитов и полученных популяций клеток с CD14 mAb (MEM-18 - красные гистограммы по сравнению с изотипами контрольных mAb - голубые гистограммы).

В организме М-CSF действует как фактор дифференцировки стволовых клеточных монобластов в моноциты до их высвобождения в периферическую кровь.

Получение ТНР-1 макрофагов

ТНР-1 клеточная линия, полученная из периферической крови годовалого ребенка с острой лейкоцитарной лейкемией [S. Tsuchiya et al.,1980], стала применяться как удобная модель моноцитов in vitro для оценки активности иммуномодулирующих препаратов [W. Chanput et al., 2014]. Клетки ТНР-1 имеют преимущества перед первичными моноцитами: ТНР-1 могут храниться в жидком азоте многие годы и имеют постоянный генный состав и морфологию, что обеспечивает хорошую воспроизводимость результатов на протяжении 25 пассажей. Кроме клеток ТНР-1 и другие клеточные линии моноцитов U937, ML-2, HL-60 и MonoMac 6 также применяются в иммунологических исследованиях [Т.Д. Смирнова и др., 2015]. По сравнению с ними клетки ТНР-1 наиболее близки по свойствам к первичным моноцитам крови. Реакции ТНР-

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Полосков, Владислав Васильевич, 2017 год

Список литературы

1. Аликин, Ю.С. Индуктор интерферона Ридостин. / Ю.С Аликин К.Н.Верёвкина, Е.Д.Дубатолова и др. Патент РФ № 20832.21.БИ № 19, 1997.

2. Атауллаханов, Р.И. Клеточные механизмы иммуномодулирующего действия препарата Иммуномакса. / Р.И. Атауллаханов, А.В. Пичугин, Н.М. Шишкова Т.Б. Мастернак, Е.Ю.Малкина, Л.И. Ульянова и др. // Иммунология. - 2005. - 26 (2). -С.111 - 120.

3. Ашахер, Т. Влияние препарат Ингавирин (имидазолэтанамида пентадионовой кислоты на интерфероновый статус клеток в условиях вирусной инфекции. / Т. Ашахер, А. Крохин, И. Кузнецова, Й. Ленгл, В. Небольсин, А. Егоров, М. Бергманн // Epidemiology and infectious diseases. - 2016. - 21(4). D0I10.18821/1560-9529-2016-21-4-196-205.

4. Багаев, А.В. Регуляция экспрессии целевого белка (трансгена) в составе ДНК аденовирусного вектора с помощью агонистов Toll-подобных рецепторов / А.В. Багаев, А.В. Пичугин, Е.С. Лебедева, А.А. Лысенко, М.М. Шмаров, Д.Ю. Логунов, Б.С. Народицкий, Р.И. Атауллаханов, Р.М. Хаитов, А.Л. Гинцбург // Acta naturae. -2014. - Т. 6 № 4 (23). - C. 29-42.

5. Баринский, И.Ф. Комбинированное использование убитых вакцин и иммуномодулятора ридостин для предупреждения эпидемического стоматита, болезни Ауески и чумы плотоядных в эксперименте / И.Ф. Баринский, В.И. Уласов, И.М. Кравченко и др. // Вопросы Вирусологии - 2002. -Т. 47(6). - С.30-32.

6. Бектемиров, Т.А. Результаты изучения эффективности гриппозной инактивированной субъединичной вакцины Инфлювак. / Т.А. Бектемиров, Г.А. Ельшина, М.А. Горбунов и др.// Межд. журн. медиц. практики. - 2000. - 9. - С.47-51.

7. Бозрова, С.В. Имиквимод: Биохимические механизмы иммуномодулирующей и противовоспалительной активности. / С.В. Бозрова, В.Л. Левицкий, С.А. Недоспасов, М. С. Друцкая. // Биомедицинская химия. - 2013. - T. 59, вып. 3. - С. 249-266. Г.М. Яковлев, В.Г. Морозов, В. Х. Хавинсон, В.И. Дейгин, A. M. Коротков, Пат. No. RF1582393, 1987.

8. Гендон, Ю.З. Инактивированная расщеплённая гриппозная вакцина «Ваксигрип» / Ю.З. Гендон // Вакцинация. - 2000. - №11. - С.3-11.

9. Даниленко, Е.Д. Исследование биологических свойств индуктора интерферона пролонгированного действия. / Е.Д. Даниленко, С.Д. Гамалей, А.В. Батенева и др. // Журн. микробиол. - 2011. - № 3. - С. 57-61.

10. Деева, Е.Г. Структурный и функциональный анализ биологической активности производных акридина. / Деева Е.Г., Павловская Я.В., Киселёв О.И., Киселёв В. И., Пиотровский Л.Б., Ершов Ф.И. // Вестник Российской Академии Наук, 2004. - №2. - С. 29-34.

11. Ершов Ф.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств) / Ф.И. Ершов, О.И. Киселев. М. - 2005.

12. Ершов, Ф.И. Антивирусные препараты / Ф.И. Ершов // Справочник (2-е изд.), М. «Геотар- Медиа». - 2006. - 312с.

13. Зарубаев, В.В. Влияние Ингавирина in vitro и in vivo на ультраструктуру и инфекционность вируса гриппа / В.В. Зарубаев, С.В. Беляевская, А.К. Сироткин и др. // Вопросы вирусологии. - 2011. - № 5. - С.21-25.

14. Игнатьева, А.В. Влияние аминокислотных замен в малой субъединице гемагглютинина вируса гриппа птиц H5N2 на селекцию мутантов, резистентных к нейтрализующим моноклональным антителам. / А.В. Игнатьева, Т.А. Тимофеева, И.А. Руднева, А.А. Шилов, О.В. Масалова, Р.Р. Климова, А.А. Кущ, Н.А. Ильюшина, Н.В. Каверин // Молекулярная биология. - 2015. - Т. 49 (2). - С.342-350.

15. Киселёв, О.И. Геном пандемического вируса гриппа A/H1N1v-2009. / О.И. Киселёв // Санкт- Петербург-Москва, Компания «Димитрейд График групп». - 2011, 153с.

16. Киселёв, О.И. Интерферон-гамма: новый цитокин в клинической практике. / О.И. Киселёв, Ф.И. Ершов, Э.Г. Деева // М. Димитрейд График групп. - 2007. - 348с.

17. Климова, Р.Р. Моноклональные антитела к пандемическому вирусу гриппа A/IIVMoscow/01/2009 (H1N1) swl, обладающие вируснейтрализующей активностью. / Р.Р. Климова, О.В. Масалова, Е.И. Бурцева, Е.В. Чичев, Е.И. Леснова, Т.А. Оскерко, Е.А. Мукашева, И.А. Руднева, Д.К. Львов, А.А. Кущ // Вопросы вирусологии. - 2011. - № 3. - С.15-20.

18. Коваленко, А.Л. Исследование внутриклеточной локализации циклоферона, связывания его с ДНК и стимуляции экспрессии цитокинов в клетках при воздействии циклоферона. / А.Л. Коваленко, В.И. Казаков, А.В. Слита и др. // Цитология. - 2000. - № 7. - С. 659-664.

19. Колобухина, Л.В. Эффективность Ингавирина у взрослых с гриппом. / Л.В. Колобухина, Л.Н. Меркулова, М.Ю. Щелканов, Е.И. Бурцева, Е.И. Исаева, Н.А. Малышев, Д.К. Львов // Тер.архив. - 2009. - №3 - С.51-54.

20. Кособокова, Е.И. Интерфероны в онкологии / Е.И. Кособокова, В.С. Косоруков // Врач. - 2010. - №11. - С.18 - 21.

21. Костинов, М.П. Вакцины нового поколения в профилактике инфекционных заболеваний. / М.П. Костинов, Э.Б. Гурвич // М. Медицина для всех. - 2002. - 152с.

22. Костинов, М.П. Иммуномодуляторы и вакцинация / М.П. Костинов, И.Л. Соловьёва (под ред.) // 4Мпресс. - 2013. - 269с.

23. Логинова, С.Я. Изучение терапевтической эффективности нового отечественного препарата Ингавирин в отношении возбудителя гриппа А (H3N2). / С.Я. Логинова, С.В. Борисевич, В.А. Макимов и др. // Антибиотики и химиотерапия. - 2008. -Т.53(11-12). - С.27-30.

24. Логинова, С.Я. Купирование поствакцинальных осложнений после оспопрививания индукторами интерферона. / С.Я. Логинова, С.В. Борисевич, В.А. Максимов и др. // Антибиотики и химиотерапия. - 2010. - Т.55(1-2). - С.30-35.

25. Львов, Д.К. Изоляция 24.05.09 и депонирование в государственную коллекцию вирусов (ГКВ 2452 от 24.05.09) первого штамма A/IIV-Moscow/01/09 (H1N1) sw1, подобного свиному вирусу А(НШ1) от первого выявленного 24.05.09 больного в

Москве. / Д.К. Львов, Е.И. Бурцева, А.Г. Прилипов, М.В. Базарова, Л.В. Колобухина, Л.Н. Меркулова, Н.А. Малышев, П.Г. Дерябин, И.Т. Федякина, Г.К. Садыкова, Е.В. Усачев, М.Ю. Щелканов, Е.С. Шевченко, С.В. Трушакова, В.Т. Иванова, Н.В. Белякова, Т.А. Оскерко, Т.И. Алипер // Вопросы вирусологии. -2009. - Т.54(5). - С.10-14.

26. Львов, Д.К. Распространение нового пандемического вируса гриппа A(H1N1) v в России. / Д.К. Львов, Е.И. Бурцева, М.Ю. Щелканов и др. // Вопросы вирусологии.

- 2010. - Т.55(3). - С.4-9.

27. Масалова, О.В. Выявление консервативных и вариабельных эпитопов гемагглютинина штаммов пандемического вируса гриппа A(H1N1) pdm09 c помощью моноклональных антител. / О.В.Масалова, Е.В. Чичев, И.Т. Федякина, Е.А. Мукашева, Р.Р. Климова, М.Ю. Щелканов, Е.И. Бурцева, В.Т. Иванова, А.А. Кущ, Д.К. Львов. // Вопросы вирусологии. - 2014. - №3. - С.34-40.

28. Морозов, В.Г. Пептидные миметики / В.Г. Морозов, В.Х. Хавинсон, В.В. Малинин // Наука, Санкт-Петербург. - 2000.

29. Небольсин, В.Е. Механизмы протективного эффекта Дикарбамина на систему крови при лечении цитостатиками. / В.Е. Небольсин, В.В. Жданов, Г.Н. Жуков, Е.В. Удулт, Т.У. Кричкова. // Бюллетень Экспериментальной Биологии и Медицины. - 2011. - Т.150(3). - С. 343-347.

30. Новиков, А.Г. Опыт применения иммуномодулятора «Иммуномакс» / А.Г. Новиков, З.В. Логунова, Н.Н. Потекаев // Русский медицинский журнал. - 2004. -12(13): 819 - 20.

31. Носик, Н.Н. Свойства двуспиральных РНК как индукторов ИФН / Н.Н. Носик, Ф.И. Ершов // Вопросы вирусология. - 1984. - Т.29(5). - С.599-603.

32. Петров, Р.В. Новая отечественная тривалентная полимерсубъединичная вакцина Гриппол. / Р.В. Петров, Р.М. Хаитов // Вакцинология. - 1999. - №5. - С.6-7.

33. Полосков, В.В. Действие митогенов на дифференцировку клеток ТНР-1 и экспрессию TLR/RLR- генов / В.В. Полосков, З.А. Соколова, О.С Бурова. А.Н, Шувалов, Т.М. Соколова // Цитокины и воспаление. - 2016. - Т.15(2). - С.161-165.

34. Полосков, В.В. Новые иммуногенетические характеристики современных гриппозных вакцин и их комбинаций с препаратом «рибонуклеат натрия» / В.В. Полосков, А.Н. Шувалов, Т.М, Соколова, М.П. Костинов / Научно-практическая конференция-биеннале «Грипп: вирусология, эпидемиология, профилактика и лечение» С.-Петербург 22-23.10. 2014. - С.41.

35. Полосков, В.В. Эффект препаратов интерферонов (ИФН) и индукторов ИФН на экспрессию TLR-генов и CD-рецепторов в клеточной линии THP-1 / В.В. Полосков, О.С. Бурова, А.Н. Шувалов, Т.М. Соколова // Материалы XV Всероссийского научного форума с международным участием имени академика В. И. Иоффе «Дни иммунологии в С.-Петербурге». Медицинская иммунология. Специальный выпуск.

- 2015. - Т.17(3). - С.40-41.

36. Романцов, М.Г. Эффективность циклоферона при лечении ОРВИ и гриппа в период эпидемического подъёма респираторной заболеваемости (2009-2010гг). / М.Г.

Романцов, С.В. Голофеевский. // Антибиотики и химиотерапия. - 2010. - Т.55(1-2).

- С.30-35.

37. Семёнова, Н.П. Влияние противовирусного препарата ингавирин® на внутриклеточные преобразования и импорт в ядро нуклеокапсидного белка вируса гриппа А / Н.П. Семёнова, Е.Н. Прокудина, Д.К. Львов, В.Е. Небольсин // Вопросы вирусологии. - 2010. - 55(5). - С.17-20.

38. Скарнович, М.О. Эффективность комбинированного применения Ридостина и озельтамивира (тамифлю) для лечения и профилактики экспериментальной инфекции, вызванной вирусом гриппа А (H5N1) у мышей. / М.О. Скарнович, Л.Н. Шишкина, А.С. Кабанов и др. // Журн. микробиол. - 2011. - № 5. - С.79-82.

39. Смирнова, Т.Д. Влияние заражения вирусом гриппа А при различной множественности инфекции на пролиферацию и индукцию апоптоза перевиваемых клеток лимфоцитарного и моноцитарного происхождения (Jurkat, NC-37, THP-1, U-937). / Т.Д. Смирнова, Д.М. Даниленко, Е.В. Ильинская, С.С. Смирнова, М.Ю. Еропкин // Цитология. - 2015. - T.57(7). - C.527-532.

40. Соколова, Т. М. Действие рекомбинантного альфа2-интерферона на вирус гриппа H1N1 (Москва 2009): активность генов врождённого и адаптивного иммунитета и воспалительных цитокинов / Т.М. Соколова, А.Н. Шувалов, В.В. Полосков // Международный научно-популярный вестник Европа-Азия (EUS 25.09.2015). - № 8(2). - С. 49-52.

41. Соколова, Т.М. Активация генов сигнальных путей иммунитета: различная индивидуальная чувствительность клеток крови человека к препаратам интерферонов и индукторов ИФН / Т.М. Соколова, А.Н. Шувалов, И.М. Шаповал, З.А. Соколова, Ф.И. Ершов // Медицинская иммунология. - 2015. - №1 - С.7-18.

42. Соколова, Т.М. Активность генов системы интерферона в клетках аденокарциномы толстого кишечника НСТ-116: регуляция рекомбинантными интерферонами альфа-2 из бактериальных и растительных продуцентов. / Т.М. Соколова, Е.Н. Кособокова, А.Н. Шувалов и др. // Российский Биотерапевтический журнал. - 2013.

- №3. - С.39-44.

43. Соколова, Т.М. Вакцины «Гриппол» и «Ваксигрип» активаторы экспрессии генов системы врождённого иммунитета в клетках острой моноцитарной лейкемии ТНР-1. / Т.М. Соколова, В.В. Полосков, А.Н. Шувалов // Евразийский союз ученых (ЕСУ) Медицинские науки. - 2016. - №5 (26). - С.61-63.

44. Соколова, Т.М. Взаимодействие вируса гриппа A(H1N1) pdm09 с моноцитарными макрофагами in vitro: индивидуальные реакции генов TLR7 и RIG1 рецепторов / Т.М. Соколова, В.В. Полосков, А.Н. Шувалов, И.А. Руднева, Т.А. Тимофеева // Медицинская иммунология. - 2017. - № 6.

45. Соколова, Т.М. Действие интерферонов и ИФН-индукторов на экспрессию генов TLR/RLR- рецепторов и дифференцировку опухолевых линий клеток ТНР-1 и НСТ-116. / Т.М. Соколова, В.В. Полосков, О.С. Бурова, А.Н. Шувалов, З.А.

Соколова, А.Н. Иншаков, Ю.В. Шишкин, Ф.И. Ершов // Российский биотерапевтический журнал. - 2016. - Т.15(3). - С.28-33.

46. Соколова, Т.М. Динамика активностей 2,5-олигоаденилатсинтетазы и протеинкиназы, индуцированных рекомбинантными альфа и бета интерферонами, двуспиральными РНК и их комплексами с ДЭАЭ-декстраном. / Т.М. Соколова, А.Ю. Антонов, Л.Л. Миронова. // Интерферон-89 (сборник Ассоциации исследователей интерферона). - 1989, М. - С.72-76.

47. Соколова, Т.М. Иммунное узнавание вирусных нуклеиновых кислот приводит к индукции интерферонов и воспалительных цитокинов. Сборник научных трудов «Интерферон-2011» / Под ред. Ершова Ф.И. НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи МЗ РФ, М. - 2012. - С.52-62.

48. Соколова, Т.М. Индивидуальные изменения экспрессии генов системы интерферона в клетках крови человека под влиянием амиксина и циклоферона. / Т.М. Соколова, Л.В. Урываев, Э.Б. Тазулахова, Ф.И. Ершов, И.К. Малышенкова, Н.А. Дидковский // Вопросы вирусологии. - 2005. - № 2. - С.32-36.

49. Соколова, Т.М. Механизмы действия синтетических и природных двуспиральных РНК как индукторов синтеза интерферонов и антивирусных белков-ферментов. / Т.М. Соколова. // Диссертация доктора биологических наук (в форме научного доклада), Москва, 1991.НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского. - 70с.

50. Соколова, Т.М. Подавление рекомбинантным альфа-2 интерфероном репродукции вируса Карельской лихорадки в клетках крови человека. / Т.М. Соколова, А.Н. Шувалов // Вопросы вирусологии. - 2011. - Т.57(2). - С.27-31.

51. Соколова, Т.М. Препарат «Ридостин» индуцирует транскрипцию широкого спектра генов системы интерферона в клетках человека. / Т.М. Соколова, А.Н. Шувалов М.В. Телков, Л.В. Колодяжная, Ф.И. Ершов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т.156(8). - С.179-182.

52. Соколова, Т.М. Регуляция активности генов TLR/RLR-рецепторов в процессе дифференцировки ТНР-1 моноцитов в макрофаг-подобные клетки под действием форбол-миристат-ацетата (РМА). / Т.М. Соколова, В.В. Полосков, А.Н. Шувалов, Ф.И. Ершов // Медицинская иммунология. - 2017. - Т.19(1). - С.27-34.

53. Соколова, Т.М. Рекомбинантный птичий вирус гриппа H5N1(A/Vietnam/1203/04) и его «эскейп» мутант m13(13) индуцируют в лимфоцитах человека ранние сигнальные реакции иммунитета. / Т.М. Соколова, В.В. Полосков, А.Н. Шувалов, И.А. Руднева, Ф.И. Ершов // Вопросы вирусологии. 2016. - Т.61, №1. - С.22-26.

54. Соколова, Т.М. РНК интерференция и система интерферона. / Т.М. Соколова, Ф.И. Ершов // Цитокины и воспаление. - 2011. - Т.10(4). - С.11-20.

55. Соколова, Т.М. Сравнительная характеристика развития инфекции вирусом гриппа А подтипов Н1, Н5 и Н9 в макрофагах, дифференцированных из моноцитов ТНР-1. / Соколова Т.М., Полосков В.В., Шувалов А.Н., Руднева И.А., Тимофеева Т.А., Климова Р. Р., Масалова О.В., Кущ А.А. Инфекция и иммунитет. - 2017. - №4.

56. Соколова, Т.М. Стимуляция генов сигнальной трансдукции препаратами Ридостин, Циклоферон и Ингавирин. / Т.М. Соколова, А.Н. Шувалов, В. В. Полосков, Ф.И. Ершов // Цитокины и воспаления. - 2015. - №2. - С.26-34.

57. Соколова, Т.М. Стимуляция экспрессии генов сигнальных рецепторов и индукция синтеза цитокинов в клетках крови человека при действии препарата «рибонуклеат натрия» и его комбинаций с гриппозными вакцинами in vitro. / Т.М. Соколова, А.Н. Шувалов, В.В. Полосков, И.М. Шаповал, М.П. Костинов // Молекулярная медицина. - 2015. - № 1. - С.12- 17.

58. Соколова, Т.М. Эффекты индукторов интерферона на экспрессию генов -регуляторов апоптоза в лимфоцитах человека / Т.М. Соколова, Т.П. Оспельникова, Л.В. Колодяжная, А.Н. Шувалов, Г.З. Чкадуа, Ф.И. Ершов // Цитокины и воспаление. - 2011. - Т.10(2). - С.75-81.

59. Соколова, Т.М., Вакцины «Гриппол», «Ваксигрип» и «Инфлювак» - индукторы генов факторов врождённого и адаптивного иммунитета в клетках крови человека / Т.М. Соколова, А.Н. Шувалов, В.В. Полосков, И.М. Шаповал, М.П.Костинов // Журнал микробиологии эпидемиологии и иммунологии. - 2014. - №5. - С.37-43.

60. Суханов, Д.С. Доза зависимая интерферон индуцирующая активность и фармакокинетика циклоферона у здоровых лиц. / Д.С. Суханов, М.Г. Романцов, Ф.И. Смагина, А.Л. Коваленко, О.М. Локтева // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2012. - № 75. - С.23-26.

61. Тимофеева, Т.А. Влияние мутаций, меняющих антигенную специфичность, на рецептор связывающую активность гемагглютинина вирусов гриппа А подтипов H1 и H5. / Т.А. Тимофеева, А.В. Игнатьева, И.А. Руднева, Л.В. Мочалова, И.В. Бовин, Н.В. Каверин // Вопросы вирусологии. - 2013. - T.58(1). - C.24-27.

62. Тухватуллин, А.И. Изучение способности лигандов рецептора ^R и его способность активировать транскрипционный фактор NFkB in vitro и in vivo / А.И. Тухватулин, Д.Ю. Логунов, И.И. Гитлин, М.М. Шмаров и др. // Acta Naturae. -2011. - 1(8). - С.82-90.

63. Тухватуллин, А.И. Роль паттерн-распознающих рецепторов в противоинфекционном иммунитете / А.И. Тухватуллин, Д.Н. Щербинин, Д.Ю. Логунов, М.М. Шмаров, Б.С. Народицкий // Вестник Российской академии мед. Наук. - 2010. - №10. - С.47-54.

64. Хаитов, Р.М. Современные иммуномодуляторы. Классификация. Механизм действия. / Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин // Фармус принт, М. - 2005. - 27с.

65. Циклоферон - от эксперимента в клинику. Применение лекарственных форм циклоферона. // СПб. - 2002. - 272с.

66. Шмаров, М.М. Иммунобиологические свойства рекомбинантных аденовирусных наночастиц как универсальной технологической платформы для создания противогриппозных вакцин. / М.М. Шмаров. // Докторская диссертация. - 2013. -242с.

67. Шувалов, А.Н. Модуляция транскрипции клеточных генов препаратом «Иммуномакс»: активация генов интерферонов и интерлейкинов. / А.Н. Шувалов, Т.М. Соколова, И.М. Шаповал, Ф.И. Ершов // Иммунология. - 2014. - №1. - C.17-21.

68. Шувалов, А.Н. Экспрессия генов системы врожденного иммунитета и противовирусного ответа под действием препаратов интерферонов и их индукторов. / А.Н. Шувалов // Кандидатская диссертация. - 2016. - 182с.

69. Яковлев, Г.М., Хавинсон В.Х., Морозов В.Г. и др. Пат. №. RF1582393, 1987.

70. Akagawa, K.S. Functional heterogeneity of colony-stimulating factor-induced human monocytederived macrophages. /K.S. Akagawa, I. Komuro, H. Kanazawa et al. // Respirology. - 2006. - 11. - Р.32-36.

71. Alexopoulou, L. Recognition of double-stranded RNA and activation of NF-kB by Tolllike receptor 3. / L. Alexopoulou, A.C. Holt, R. Medzhitov, R.A. Flavell. // Nature. -2001. - 413. - Р.732-738. PubMed: 11607032.

72. Ambarus, C.A. Systematic validation of specific phenotypic markers for in vitro polarized human macrophages. / C.A. Ambarus, S. Krausz, M. van Eijk, J. Hamann, T.R. Radstake, K.A. Reedquist, P.P. Tak, and D.L. Baeten. // J. Immunol. Methods. - 2012. -375. - Р. 196-206.

73. Asahi-Ozaki, Y. Intranasal administration of adjuvant-combined recombinant influenza virus HA vaccine protects mice from the lethal H5N1 virus infection./ Y.Asahi-Ozaki, S. Itamura, T. Ichinohe, P. Strong, S. Tamura, H. Takahashi, H. Sawa, M. Moriyama, M. Tashiro, T. Sata, T. Kurata, H. Hasegawa. // Microbes Infect. - 2006 - 8. - Р. 2706-2714. PubMed: 16968669.

74. Ataullakhonov, R.I. Plant extract active as an immunostimulating agent. / R.I. Ataullakhonov, T.M. Melnikova, R.M. Khaitov, A.V. Pichugin. // United States Patent Application Publication. Pub. No.: US 2005/0042236 A1. Pub. Date: Feb. 24, 2005.

75. Bachmann, M.F. Immune responses in the absence of costimulation: viruses know the trick. / M.F. Bachmann, R.M. Zinkernagel, A. Oxenius. // J Immunol. - 1998. - 161. -Р.5791-5794. PubMed: 9834052.

76. Barbalat, R. Nucleic acid recognition by the innate immune system. / R. Barbalat, S.E. Ewald, M.L. Mouchess, G.M. Barton // Annu. Rev. Immunol. - 2011. - 29. - Р.185-214.

77. Barton, G. M. Toll-like receptor signaling pathways. / G. M. Barton, R. Medzhitov // Science. - 2003. - 300(5625). - P.1524-1525.

78. Billharz, R. The NS1 protein of the 1918 pandemic influenza virus blocks host interferon and lipid metabolism pathways. / R. Billharz, H. Zeng, S.C. Proll, et al. // J Virol. - 2009. - 83. -P.10557-10570. PubMed: 19706713.

79. Bishop, G.A. Molecular mechanisms of B lymphocyte activation by the immune response modifier R-848. / G.A. Bishop, Y. Hsing, B.S. Hostager, S.V. Jalukar, L.M. Ramirez, M.A. Tomai. // J Immunol. - 2000. - 165. - P.5552-5557.

80. Bo, J. Immunomodulatory effects of dsRNA and its potential as vaccine adjuvant / J. Bo, S. Tao, Y. Xiao-Hong // J. of Biomed. a. Biotech. - 2010. - ID 690438. doi:10.1155/2010/690438.

81. Botos, I. The Toll-like receptor 3: dsRNA-signaling complex. / I. Botos, L. Liu, J. Wang et al. // Biochim Biophys Acta. - 2009. - 1789(9-10). - C.667-674.

82. Brass, A.L. The IFITM proteins mediate cellular resistance to influenza A H1N1 virus, West Nile virus, and dengue virus. / A.L. Brass, Huang IC, Benita Y, John SP, Krishnan MN, Feeley EM, B.J. Ryan, J.L.Weyer, L. van der Weyden, E. Fikrig, D.J. Adams, R.J. Xavier, M. Farzan, S. J. Elledge // Cell. 2009. - 139. - P.1243-1254. PubMed: 20064371.

83. Brennan, K. Activation of host pattern recognition receptors by viruses. / K. Brennan, A.G. Bowie // Current Opinion in Microbiology. - 2010. - 13. - P.503-507.

84. Broughton, S.E. The GMCSF/IL-3/IL-5 cytokine receptor family: from ligand recognition to initiation of signaling. / S.E. Broughton, U. Dhagat, T.R. Hercus, T.L. Nero, M.A. Grimbaldeston, C.S. Bonder, A.F. Lopez, M.W. Parker. // Immunol Rev. -

2012. - 250(1). - P. 277-302.

85. Buonaguro, L. Immunogenomics and systems biology of vaccines. / L. Buonaguro, B. Pulendran. // Immunol Rev. - 2011. - 239(1). - P.197-208.

86. Burke, D.F. A Recommended numbering scheme for influenza A HA subtypes. / D.F. Burke, D.J. Smith. // PLoS ONE. - 2014. - 9(11). e112302. doi:10.1371/journal.pone.0112302.

87. Cabanski, M. PKR regulates TLR2/TLR4-dependent signaling in murine alveolar macrophages. / M. Cabanski, M.S. Leigh, M. Marsh, E. Surdziel1, W. Seeger, J. Lohmeyer. // Am J Respir Cell Mol Biol. - 2008. - 38. - P. 26-31. DOI: 10.1165/rcmb.2007-00100C.

88. Calvar, T. Species-specific detection of the antiviral small-molecule compound CMA by STING. / T. Calvar, T. Deimling, A. Ablasser, K.P. Hopfner, V. Hornung. // EMBO J. -

2013. - 10. - P.1440-1450.

89. Cannova, J. Toll-like receptor signaling in hematopoietic homeostasis and the pathogenesis of hematologic diseases. / J. Cannova, S.J.P. Breslin, J. Zhang. // Front Med. - 2015. - 9(3). - P. 288-303. Doi: 10.1007/s11684-015-0412-0.

90. Cao, W. Rapid differentiation of monocytes into type I IFN-producing myeloid dendritic cells as an antiviral strategy against influenza virus infection. / W. Cao, A.K. Taylor, R.E. Biber et al. // J Immunol. - 2012. -189(5). - P.2757-2265.

91. Caskey, M. Synthetic double-stranded RNA induces innate immune responses similar to a live viral vaccine in humans. / M. Caskey, F. Lefebvre, A. Filali-Mouhim et al. // J. Exp. Med. - 2011. - 208. - P.2357-2366.

92. Chakrabarti, A. New insight into the role of RNAse L in innate immunity / A. Chakrabarti, B. K. Jha, R.H. Silverman // J. Interferon Cytokine Res. - 2011. - 31(1). -P.49-57.

93. Chang M.Y. PKC-dependent human monocyte adhesion requires AMPK and Syk activation./ M.Y. Chang, D.Y. Huang, F.M. Ho, K.C. Huang, W.W. Lin. // PLoS One. -2012. - 7 (7). e40999. Doi: 10.1371/journal.pone.0040999.

94. Chanput, W. THP-1 cell line: an in vitro cell model for immune modulation approach. / W. Chanput, J.J. Mes, H.J. Wichers. // Int Immunopharmacol. - 2014. - 1. - P.37-45. http://dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2014.08.002.

95. Chanput, W. Transcription profiles of LPS-stimulated THP-1 monocytes and macrophages: a tool to study inflammation modulating effects of food-derived compounds. // W. Chanput, J.J. Mes, R.A. Vreeburg, H.F. Savelkoul, H.J. Wichers. // Food Funct. - 2010. - 1(3). - P.254-261. Doi: 10.1039/c0fo00113a.

96. Chen, F. New insights into the role of nuclear factor-kB in cell growth regulation / F. Chen, V. Castranova, X. Shi // American Journal of Pathology. 2001. - 159. - P.387-397.

97. Chen, J. Diversity and relatedness among the type I interferons / J. Chen, E. Baing, E.N. Fish // J. Interferon a. Cytokine Res. - 2004. - 24. - P.687-698.

98. Cheng X. The hemagglutinin protein of influenza A/Vietnam/1203/2004(H5N1) control to hyperinduction of proinflammatory cytokines in human epithelial cells. / X.Cheng, Q. Xu, E. Song et al. // Virology. - 2010. - 406. - P.28-36.

99. Cheng, Y-S. Anticancer function of polyinosinic-polycytidilic acid / Y-S. Cheng, F. Xu // Cancer Biology a. Therapy. - 2010. - 10(12). - P.1219-1223.

100. Cholewinski, G. Natural and synthetic acridines /acridones as antitumor agents: their biological activities and methods of synthesis. / G. Cholewinski, K. Dzierzbicka, A.M. Kotodziejczyk. // Parmacologicals Reports. 2011. - 2. - P. 305-336.

101. Colonna M. A family of inhibitory and activating Ig like receptors that modulate function of lymphoid and myeloid cells. / M. Colonna, H. Nakajima, M. Cella // Semin. Imunol. -2000. - 12. - P.121-127.

102. Critchley - Thorne, R.J. Impaired interferon signaling is a common immune defect in human cancer / R.J. Critchley - Thorne, D.L. Simons, N. Yan et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2009. - 106 (22). - P.9010-9015.

103. Cullen, B.R. Induction stable RNA interference in mammalian cells / B.R. Cullen // Gene Ther. - 2006. - 13(6). - P.503-508.

104. Daigneault, M. The identification of markers of macrophage differentiation in PMA-stimulated THP-1 cells and monocyte-derived macrophages. / M. Daigneault, J.A. Preston, H.M. Marriott, M.K.B. Whyte, D.H. Dockrell // PLos one. - 2010. - 1. - e8668.

105. Dambuza, I. M. C-type lectins in immunity: recent developments / I. M. Dambuza, G. D. Brown. // Curr Opin Immunol. - 2015. - 32. - P.21-27. Doi: 10.1016/j.coi.2014.12.002.

106. Das K. Structures of influenza A proteins and insights into antiviral drug targets. / K. Das, J.M. Aramini, L.C. Ma, R.M. Krug, E. Arnold. // Nat Struct Mol Biol. - 2010 -17(5). - P.530-538.

107. De Veer, M. J. Functional classification of interferon-stimulated genes identified using microarrays / M.J. de Veer, M. Holko, M. Frevel et al. // J. Leukoc. Biol. - 2001. - 69. -P.912-920.

108. Deigin, V. Chemical Platform for the Preparation of Synthetic Orally Active Peptidomimetics with Hemoregulating Activity. / V. Deigin, O. Ksenofontova, A.

Khrushchev, O. Yatskin, A. Goryacheva, V. Ivanov. // ChemMedChem. - 2016. - 11. -P.1-5. DOI: 10.1002/cmdc.201600157.

109. DeWitte-Orr, S.J. Long double-stranded RNA induces an antiviral response independent of IFN regulatory factor, IFN-beta promoter stimulator 1, and IFN. / S.J. DeWitte-Orr, D.R. Mehta, S.E. Collins et al. // J. Immunol. - 2009. - 183 (10). - P.6545-6553.

110. Diebold, S.S. Innate antiviral responses by means of TLR7-mediated recognition of single-stranded RNA. / S.S. Diebold, T. Kaisho, H. Hemmi, S. Akira, C. Reis e Sousa. // Science. - 2004. - 303. - P. 1529-1531. PubMed: 14976261.

111. DOI 10.1016/j.mib.2010.05.007.

112. Drobits, B. Imiquimod clears tumors in mice independent of adaptive immunity by converting pDCs into tumor-killing effector cells. / B. Drobits, M. Holcmann, N. Amberg, M. Swieski, R. Grundtner, M. Harnmer, M. Colonna, M. Sibilia // J. Clin. Invest. - 2012. - 122(2). - P. 576-585.

113. Duan, M. The contributions of lung macrophage and monocyte heterogeneity to influenza pathogenesis. / M. Duan, M. L. Hibbs, W. Chen. // Immunol Cell Biol.- 2017. - 95(3) -P.225-235. Doi: 10.1038/icb.2016.97.

114. Eisenbarth, S.C. Crucial role for the Nalp3 inflammasome in the immunostimulatory properties of aluminium adjuvants. / S.C. Eisenbarth, O.R. Colegio, W. O'Connor, F.S. Sutterwala, R.A. Flavell // Nature. - 2008. - 453. - P.1122-1126. PubMed: 18496530.

115. Estornes, Y. dsRNA induces apoptosis through an atypical death complex associating TLR3 to caspase-8 / Y. Estornes, F. Toscano, F. Virard, G. Jacquemin, A. Pierrot, B. Vanbervliet, M. Bonnin // Cell Death Differ. - 2012. - 9. - P.14482-1494.

116. Fadini, G.P. Monocyte-macrophage polarization balance in pre-diabetic. / G.P. Fadini, R. Cappellari, M. Mazzucato, C. Agostini, S.V. de Kreutzenberg, A. Avogaro // Acta Diabetol. - 2013. - 50. - P.977-982.

117. Fahy, R.J. Spontaneous human monocyte apoptosis utilizes a caspase-3-dependent pathway that is blocked by endotoxin and is independent of caspase-1. / R.J. Fahy, A.I. Doseff, M.D. Wewers. // J. Immunol. - 1999. - 163. - P. 1755-1762.

118. Fedson, D. S. Confronting the next influenza pandemic with anti-inflammatory and immunomodulatory agents: why they are needed and how they might work. / D.S. Fedson // Influenza Other Respir Viruses. - 2009. - 3. - P.129-142.

119. Feinberg, M.W. Kruppel-like factor 4 is a mediator of proinflammatory signaling in macrophages. / M.W. Feinberg, Z. Cao, A.K. Wara, M.A. Lebedeva, S. Senbanerjee, M.K. Jain. // J. Biol. Chem. - 2005. - 280. - P.38247-38258.

120. Ford, E. The transcriptional code of human IFN-ß gene expression / E. Ford, D. Thanos // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Gene Regulatory Mechanisms. - 2010. -1799(3-4). - P.328-336.

121. Forster, S.C. MicroRNA as type I interferon-regulated transcripts and modulators of the innate immune response. / S.C. Forster, M.D. Tate and P.J. Hertzog. // Front. Immunol. -2015. - 6. - P. 334. Doi: 10.3389/fimmu.2015.00334.

122. Fouchier, R. A. M. Detection of influenza A viruses from different species by PCR amplification of conserved sequences in the matrix gene. / R. A. M. Fouchier, T. M.

Bestebroer, S. Herst, van der Kemp, G.F. Rimmerlzwaan, A.D. M.E. Osterhaus. // J. of Clinical Microbiology. - 2000. - 1. - P.4096-4101.

123. Friesenhagen, J. Highly pathogenic avian influenza viruses inhibit effective immune responses of human blood-derived macrophages. / J. Friesenhagen, Y. Boergeling, E. Hrincius, S. Ludwig, J. Roth, D. Viemann. // J. Leukoc. Biol. - 2012. - 92. - P.11-20. DOI: 10.1189/jlb.09114790.

124. G.M. Yakovlev, V.G. Morozov, V.Kh. Khavinson, V.I. Deigin, A.M. Korotkov., 1987. Peptide Thymomimetics, Nauka, St. Petersburg, Russia, 2000.

125. Gack, M.U. Influenza A virus NS1 targets the ubiquitin ligase TRIM25 to evade recognition by the host viral RNA sensor RIG-I. / M.U. Gack, R.A. Albrecht, T. Urano et al. / Cell Host Microbe. - 2009. - 5. - P.439-449. PubMed: 19454348.

126. Galluzzi, L. A new role for a cytoplasmic p53: Binding and destroying double-stranded RNA / L. Galluzzi, O. Kepp, G. Kroemer // Cell Cycle. - 2010. - 9. - P.2442-2455.

127. Gantier, M.P. The response of mammalian cells to double stranded RNA / M. P. Gantier, B.R.G. Williams // Cytokine Growth Factor Rev. - 2007. - 18(5-6). - P.363-371.

128. Gantier, M.P. TLR7 Is Involved in Sequence-Specific Sensing of Single-Stranded RNAs in Human Macrophages. / M.P. Gantier, S. Tong, M.A. Behlke, D. Xu, S. Phipps, P.S. Foster, B. R. G. Williams // J Immunol. - 2008. - 180. - P.2117-2124. Doi: 10.4049/jimmunol.180.4.2117.

129. Garaci, E. Thymosin alpha (1) in combination with cytokines and chemotherapy for the treatment of cancer. / E. Garaci, F. Pica, P. Sinibaldi-Vallebona, P. Pierimarchi, A. Mastino, C. Matteucci et al. // Int Immunopharmacol. - 2003. - № 3. - P.1145-1150. PubMed: 12860169.

130. Garcia-Sastrea, A. Induction and evasion of type I interferon responses by influenza viruses. / A. Garcia-Sastrea. // Virus Res. - 2011. - 162 - P.12-18. doi:10.1016/j.virusres.2011.10.017.

131. Geeraedts, F. Superior immunogenicity of inactivated whole virus H5N1 influenza vaccine is primarily controlled by Toll-like receptor signalling. / F. Geeraedts, N. Goutagny , V. Hornung, M. Severa, A. de Haan, J. Pool, J. Wilschut, K.A. Fitzgerald, A. Huckriede // PLoS Pathog. - 2008. - 4 - e1000138. PubMed: 18769719.

132. Geiler, J. Comparison of pro-inflammatory cytokine expression and cellular signal transduction in human macrophages infected with different influenza A viruses. / Geiler, M. Michaelis, P. Sithisarn, J.Jr. Cinatl. // Med Microbiol Immunol. - 2011. - 200. - P.53-60. DOI 10.1007/s00430-010-0173-y.

133. Genin, M. M1 and M2 macrophages derived from THP-1 cells differentially modulate the response of cancer cells to etoposide / M. Genin, F. Clement, A. Fattaccioli, M. Raes and C. Michiels. // BMC Cancer. - 2015 - 15. - P.577. DOI 10.1186/s12885-015-1546-9.

134. George, P. M. Pharmacology and therapeutic potential of interferons / P.M. George, R. Badiger, W. Alazawi et al. // Pharmacol. Ther. - 2012. - 135(1) - P.44-53.

135. Gerster, J.F. Synthesis and structure-activity relationships of 1H-Imidazo [4, 5-c]quinolines that induce interferon production. / J.F. Gerster, K.J. Lindstrom, R.L. Miller et al. // J Med Chem. - 2005. - 48. - P.3481-3491.

136. Ghochikyan, A. TLR-4 with a novel pharmaceutical grade plant derived agonist, Immunomax®, as a therapeutic strategy for metastatic breast cancer. / A. Ghochikyan, A. Pichugin, A. Bagaev, A. Davtyan, A. Hovakimyan, A. Tukhvatulin, H. Davtyan, D. Shcheblyakov, D. Logunov, M. Chulkina, A. Savilova, D.Trofimov, E.L. Nelson, M.G. Agadjanyan, R.I. Ataullakhanov. // Journal of Translational Medicine. - 2014. - 12. -P.322.

137. Glass, C.K. Molecular control of activation and priming in macrophages. / C.K. Glass, G. Natoli // Nature immunology. - 2016. - 1. - P.26-33.

138. Goffard, A. Antibodies enchance the infection of phorbol-ester-differentiated human monocyte-like cells with coxsackievirus B4. / A. Goffard, E.K. Alidjinou, F. Sané, L. Choteau, C. Bouquillon, D. Caloone, P.E. Lobert, D. Hober. // Microbes Infect. - 2013. -1. - P.18-27.

139. Goodbourn, S. Interferons: cell-signalling, immune modulation, antiviral response and virus countermeasures. S. Goodbourn, L. Didcock, R.E. Randall // J. Gen.Virol. - 2000. -81. - P.2341-2364.

140. Gordon, S. Monocyte and macrophage heterogeneity. / S. Gordon, P.R. Taylor. // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - 5. - P.953-964.

141. Gordon, S. The macrophage: Past, present and future European // Journal of Immunology. - 2007. - 37(S1). - S9-17. DOI: 10.1002/eji.200737638.

142. Guan, Y. The emergence of pandemic influenza viruses. / Y. Guan, D. Vijaykrishna, J. Bahl, H. Zhu, J. Wang, G.J. Smith. // Protein Cell. - 2010. - 1 - P.9-13.

143. Guarda, G. Differential expression of NLRP3 among hematopoietic cells. / G. Guarda, M. Zenger, A.S. Yazdi, K. Schroder, I. Ferrero, P. Menu , A. Tardivel , C. Mattmann, J. Tschopp . //J. Immunol. - 2011. - 186 - P.2529-2534. PubMed: 21257968.

144. Guarner, J. Comparison of the pathology caused by H1N1, H5N1, and H3N2 influenza viruses. / J. Guarner, R. Falco'n-Escobedo // Arch Med Res. 2009. - 8. - P.655-661.

145. Guha, M. LPS induction of gene expression in human monocytes. M. Guha, N. Mackman. // Cell Signal. - 2001. - 2. - P.85-94.

146. Hafner, A.M. Particulate formulations for the delivery of poly (I:C) as vaccine adjuvant. / A.M. Hafner, B. Corthésy, H.P. Merkle. // Adv Drug Deliv Rev. - 2013. - 10. - P.1386-1399.

147. Hale, B.G. Innate immune evasion strategies of influenza viruses. / B.G. Hale, R.A. Albrecht, A. Garcia-Sastre // Future Microbiol. - 2010. - 5. - P.23-41. PubMed: 20020828.

148. Hale, B.G. The multifunctional NS1 protein of influenza A viruses. / B.G. Hale, R.E. Randall, J. Ortin, D. Jackson // J Gen Virol - 2008. - 89. - P.2359-2376. PubMed: 18796704.

149. Hancock, K. Cross-reactive antibody responses to the 2009 pandemic H1N1 influenza virus. / K. Hancock, V. Veguilla, X. Lu et al. // N. Engl. J. Med. - 2009. - 361. - P.1945-1952.

150. Hayden, M.S. NF-kB and the immune response / M.S. Hayden, A.P. West, S. Ghosh // Oncogene. - 2006. - 25. - P.6758-6780.

151. Hayden, M.S. Shared principles in NF-kB signaling. / M.S. Hayden, S. Ghosh // Cell. -2008. - 132. - P.344-362.

152. Hedayat, M. Prophylactic and therapeutic implications of toll-like receptor ligands. / M. Hedayat., K. Takeda, N. Rezaei. / Med Res Rev. - 2012. - 2. - P. 294-325.

153. Heinicke, L.A. RNA dimerization promotes PKR dimerization and activation / L.A. Heinicke, C.J. Wong, J. Lary et al. // J. Mol. Biol. - 2009. - 2. - P.319-338.

154. Hemmi, H. A Toll-like receptor recognizes bacterial DNA. / H. Hemmi, O. Takeuchi, T. Kawai, T. Kaisho, S. Sato, H. Sanjo, M. Matsumoto, K. Hoshino, H. Wagner, K. Takeda, S. Akira. // Nature. - 2000. - 1 - P.740-745. PubMed: 11130078.

155. Hoeve, M.A. Influenza virus A infection of human monocyte and macrophage subpopulations reveals increased susceptibility associated with cell differentiation. / M.A. Hoeve, A.A. Nash, D. Jackson, R.E. Randall, I. Dransfield // Plos One. - 2012. - 1. -e29443.

156. Hogner, K. Macrophage-expressed IFN-ß contributes to apoptotic alveolar epithelial cell injury in severe influenza virus pneumonia. / K. Högner, T. Wolff, S. Pleschka, S. Plog, A.D. Gruber, U. Kalinke , H.D. Walmrath, J. Bodner, S. Gattenlöhner, P. LeweSchlosser, M. Matrosovich, W. Seeger, J. Lohmeyer, S. Herold.// PLoS Pathog. - 2013. -9. - e1003188. PubMed: 23468627.

157. Hornung, V. 5'-Triphosphate RNA is the ligand for RIG-I. / V. Hornung, J. Ellegast, S. Kim, K. Brzozka, A Jung, H Kato, H. Poeck, S. Akira, K.K. Conzelmann, M. Schlee, S. Endres, G. Hartmann. // Science. - 2006. - 314. - P.994-997. PubMed: 17038590.

158. Horscroft, N.J. Antiviral applications of Toll-like receptor agonists / N.J. Horscroft, D.C. Pryde, H. Bright. // J Antimicrob Chemother - 2012. - 67. - P.789-801 doi:10.1093/jac/dkr588).

159. Hou, W. Viral infection triggers rapid differentiation of human blood monocytes into dendritic cells. / W. Hou, J.S. Gibbs, X. Lu et al. // Blood. - 2012. - 119(13). - P.3128-3131.

160. Hu, X. Crosstalk among Jak-STAT, Toll-like receptor, and ITAM-dependent pathways in macrophage activation. / X. Hu, J. Chen, L. Wang, L.B. Ivashkiv // J. Leukoc. Biol. -2007. - 82. - P.237-243.

161. Hu, X. IFNgamma suppresses IL10 production and synergizes with TLR2 by regulating GSK3 and CREB/AP-1 proteins. Immunity 2006, 24: 563-74. Immunotherapy / X. Hu, P.K. Paik, J. Chen et al. // Cellular & Molecular Immunology. - 2011. - 8. - P.341-347.

162. Huang, X. Targeting the TLR9-MyD88 pathway in the regulation of adaptive immune responses / X. Huang, Y. Yang. // Expert Opin Ther Targets. - 2010 - 14(8) - P.787-796. doi:10.1517/14728222.2010.501333).

163. Ichinohe, T. Influenza virus activates inflammasomes via its intracellular M2 ion channel. / T. Ichinohe, I.K. Pang, A. Iwasaki. // Nature Immunol. - 2010. - 11. - P.404-410.

164. Ichinohe, T. Respective roles of TLR, RIG-I and NLRP3 in influenza virus infection and immunity: impact on vaccine design. / T. Ichinohe. // Expert Rev. Vaccines. - 2010 -9(11). - P. 1315-1324.

165. Ignatenko, N.A. Gene expression analysis of HCT-116 colon tumor-drived cells treated with the polyamine analog PG-11047 / N.A. Ignatenko, H.F. Yerushalmi, R. Pandey et al. // Cancer Genomics a. Proteomics. - 2009. - 6(3). - P.161-176.

166. Inoue, T. Establishment of a macrophage-activating factor assay system using the human monocytic cell line THP-1. / T. Inoue, M. Ishikawa, Y. Sumiya et al. // Anticancer Placenta. - 2007. - 28(5-6) - P.538-542.

167. Ioannidis, L. Abortive replication of influenza virus in mouse dendritic cells. / L. Ioannidis J., E. E. Verity, S.Crawford, S. P. Rockman, L. E. Brown. // J Virol. - 2012. -86. - P.5922-5925.

168. Ishido, A. Negative regulation of Toll-like receptor-4 signaling through the binding of glycosylphosphatidylinositol-anchored glycoprotein, CD14, with the sialic acid-binding lectin, CD33. / A. Ishido, K. Akita, Mori et al. // J Biol Chem. - 2014. - 289(36). - P. 25341-25350. doi: 10.1074/jbc.M113.523480

169. Ivashkiv, L B. Inflammatory signaling in macrophages: Transitions from acute to tolerant and alternative activation states. / L B. Ivashkiv. // Eur J Immunol. - 2011 - 41(9). -P.2477-2481.

170. Iwasaki, A. Innate immunity to influenza virus infection. / A Iwasaki, P S. Pillai. // Nat Rev Immunol. - 2014 - 14(5). - P.315-328.

171. Jaguin, M. Polarization profiles of human M-CSF-generated macrophages and comparison of M1- markers in classically activated macrophages from GM-CSF and M-CSF origin. / M. Jaguin, N. Houlbert, O. Fardel, V. Lecureur. // Cell Immunol. - 2013. -281. - P.51-61.

172. Jahangir, A. Evaluation of human intestinal epithelial differentiated cells (CaCo-2) for replication, plaque formation and isolation of avian influenza viruses. / A. Jahangir, S. Ruenphet, K. Hara, D. Shoham, N. Sultana, M. Okamura, M. Nakamura, K. Takehara. // J. Virol. Meth. - 2010. - 169(1). - P.232-238.

173. Jiang, K. Soluble factors from LPS- and PHA-activated PBMC induce MAPK, Stat1 and Stat3 phosphorylation in primary cultures of human term placental trophoblasts: implications for 163 infection and prematurity. / K. Jiang, Y. Chen, J.N Jarvis. // Placenta. - 2007. - 28(5-6). - P.538-542.

174. Juhas, U. Different pathways of macrophage activation and polarization. / U. Juhas, M. RybaStanislawowska, P. Szargiej, J. Mysliwska. // Postery Hig Med Dosw (online). -2015. - 69. - P.496-502.

175. Julkunen, I. Molecular pathogenesis of influenza A virus infection and virus-induced regulation of cytokine gene expression. / I. Julkunen, T. Sareneva, J. Pirhonen, T. Ronni, K. Melen, S. Matikainen // Cytokine Growth Factor Reviews. - 2001. - 12. - P.171-180.

176. Kaczanowska, S. TLR agonists: our best frenemy in cancer immunotherapy. S. Kaczanowska, A.M. Joseph, E. Davila. // Cellular & Molecular Immunology. - 2011. -8. - P.341-347.

177. Kajita, A. Interferon gamma enchances TLR3 expression and anti-viral activity in keratinocytes. / A. Kajita, S. Morizarine, T. Takiguchi, T. Yamamoto, M. Yamada, K. Iwatsuki // J Invest Dermatol. - 2015. - 8. - P.2005-2011.

178. Kalliolias, G.D. Overview of the biology of type I interferons. / G.D. Kalliolias, L.B. Ivashkiv. Arthritis Research a. Therapy. - 2010. - 12. - P.1-20.

179. Kanneganti, T.D. Central roles of NRLs and inflammasomes in viral infection. / T.D. Kanneganti, M. Body-Malapel, A. Amer et al. // Nat Rev Immunol. - 2010. - 10. -P.688-698.

180. Kato, H. Cell type-specific involvement of RIG-I in antiviral response. / H. Kato, S. Sato, M. Yoneyama, M. Yamamoto, S. Uematsu, K. Matsui, T. Tsujimura, K. Takeda, T. Fujita, O. Takeuchi, S. Akira. // Immunity. - 2005. - 23. - P.19-28.

181. Kaverin, N.V. Epitope mapping of a the hemagglutinin molecule of highly pathogenic H5N1 influenza virus by using monoclonal antibodies. / N.V. Kaverin, I.A. Rudneva, E.A. Govorkova et al. // J. Virol. - 2007. - 81(23). - P.12911-12917.

182. Kaverin, N.V. Pleiotropic effects of amino acid substitutions in H5 hemagglutinin of influenza A escape mutants. / N.V. Kaverin, I.A. Rudneva, T.A. Timofeeva, A.V. Ignatieva, A.A. Shilov, N.V. Bovin, N.A. Ilyushina. // Virus Res. - 2015. - 2(210). -P.81-89.

183. Kaverin, N.V. Structural differences among hemagglutinins of influenza A virus subtypes are reflected in their antigenic architecture: analysis of H9 escape mutants. / N.V. Kaverin, I.A. Rudneva, N.A. Ilyushina, A.S. Lipatov, S. Krauss, R.G.Webster // J Virol. - 2004. - 78 (1). - P.240-249.

184. Kaverin, N.V. Structure antigenic sites on the hemagglutinin molecule of H5 influenza virus and phenotypic variation of escape mutants. / N.V. Kaverin, I.A. Rudneva, N.A. Ilyushina et al. // J Gen.Virol. - 2002. - 83. - P.2497-2505.

185. Kawai T. Toll-like receptor and RIG1-like receptor signaling / T. Kawai, S. Akira // Ann. NY Acad. Sci. - 2008. - 1143. - P.1-20.

186. Kawai, T. Signaling to NF-kappaB by toll-like receptors. / T. Kawai, S. Akira // Trends Mol Med. - 2007. - 13(11). - P.460-569.

187. Kawai, T. The role of pattern-recognition receptors in innate immunity: update on Tolllike receptors / T. Kawai, S. Akira // Nat. Immunol. - 2010. - 11. - P.373-384.

188. Kesherwani V. Involvement of tyrosine kinases and MAP kinases in the production of TNF-alpha and IL-1beta by macrophages in vitro on treatment with phytohemagglutinin. / V. Kesherwani, A. Sodhi. // J Interferon Cytokine Res. - 2007. - 27(6). - P.497-505.

189. Khan, K. Spread of a novel influenza A (H1N1) virus via global airline transportation. / K. Khan, J. Arino, W. Hu, P. Raposo, J. Sears, F. Calderon, C. Heidebrecht, M. Macdonald, J. Liauw, A. Chan, M. Gardam // N Engl J Med. - 2009. - 361(2). - P.212-214.

190. Khavinson, V. Kh. Effect of epitalon on interleukin-1beta signal transduction and the reaction of thymocyte blast transformation under stress. / V.Kh. Khavinson , E.A. Korneva , V.V. Malinin, E.G. Rybakina, I.Y. Pivanovich, S.N. Shanin. // Neuro Endocrinol Lett. - 2002 - 23(5-6). - P. 411-416.

191. Khoo, J.J. Toll-like receptors as interferon-regulated genes and their role in disease. / J.J. Khoo, S. Forster, A. Mansell // J. interferon a. Cytokine Res. - 2011. - 31(1). - P.13-25.

192. Killip, M. J. Influenza virus activation of the interferon system. / M.J. Killip, E. Fodor, R.E. Randall. // Virus Res. - 2015. - 2(209). - P.11-22.

193. Koerner, I. Protective role of beta interferon in host defense against influenza A virus. / I. Koerner, G. Kochs, U. Kalinke, S. Weiss, P. Staeheli // J. Virol. - 2007. - 81. - P.2025-2030.

194. Kohro, T. Comparison of differences in the gene expression profiles of phorbol-12-myristate 13-acetate differentiated THP-1 cells and human monocyte-derived macrophage. / T. Kohro, T. Tanaka, T. Murakami, Y. Wada, H. Aburatani, T. Hamakubo, T.A. Kodama. // J of Atheroscler Tromb. - 2004. - 11. - P.88-97.

195. Kotenko, S.V. Contribution of type III interferons to antiviral immunity: location, location, location. / S.V. Kotenko, J.E. Durbin. // J Biol Chem. - 2017. - 292(18). -P.7295-7303. Doi: 10.1074/jbc.R117.777102.

196. Kowalinski, E. Structural basis for the activation of innate immune pattern-recognition receptor RIG-I by viral RNA. / E. Kowalinski , T. Lunardi, A.A. McCarthy, J. Louber, J. Brunel, B. Grigorov, D. Gerlier, S. Cusack. // Cell. 2011. - 14. - P.7423-435.

197. Koyama, S. Differential role of TLR- and RLR-signaling in the immune responses to influenza A virus infection and vaccination. / S. Koyama, K. J. Ishii, H. Kumar, T. Tanimoto, C. Coban, S. Uematsu, T. Kawai, S. Akira. // J. Immunol. - 2007. - 179. -P.4711-4720.

198. Kozera, B. Reference genes in real-time PCR / B. Kozera, M. Rapacz // J. Appl. Genetics. - 2013. - 54 - P.391-406.

199. Krieg, A.M. Therapeutic potential of Toll-like receptor 9 activation. / A.M. Krieg // Nat Rev Drug Discov. - 2006. - № 5. - P. 471-484.

200. Kristiansen, H. The oligoadenylate synthetase family: an ancient protein family with multiple antiviral activities / H. Kristiansen, H.H. Gad, S. Eskildsen-Larsen et al // J. Interferon Cytokine Res. 2011. - 31(1). - P.41-47.

201. Kutikhin, A.G. Association of polymorphisms in TLR genes and in genes of the Toll-like receptors signaling pathway with cancer risk / A.G. Kutikhin. // Hum. Immunol. - 2011. -72. - P. 1095- 1116.

202. Lahiri, A. Engagement of TLR signaling as adjuvant: towards smarter vaccine and beyond. / Lahiri A., Das P., Chakravortty D. // Vaccine. - 2008. - 26. - P.6777-6783. PubMed: 18835576.

203. Lawrence, T. Transcriptional regulation of macrophage polarization: enabling diversity with identity. / T. Lawrence, G. Natoli. // Nat. Rev. Immunol. - 2011. - 11. - P.750-761.

204. Lee, N. Role of human Toll-like receptors in naturally occurring influenza infections. / N. Lee, C.K. Wong, D.S. Hui et al. // Influenza. Other Respir. Viruses. - 2013. - 7(5). -P.666-675.

205. Lee, S.M. Toll-like receptor 10 is involved in induction of innate immune responses to influenza virus infection. / Suki M. Y. Lee, K-H Kokc, M. Jaumea,T. K. W. Cheung,T-F

Yipa, J. C. C. Laia, Y Guanb, R G. Websterd, ,D-Y Jin. // PNAS. - 2014. - 111(10). -P.3793-3798.

206. Lee, S.M.Y. Targeting the host or the virus: Current and novel concepts for antiviral approaches against influenza virus infection. / S.M.Y. Lee, H.L. Yen // Antiviral Res. -2012. - 96(3). - P.391-404.

207. Lee, S.M.Y. Toll-like receptor 10 is involved in induction of innate immune responses to influenza virus infection. / S.M.Y. Lee, K.H. Kokc, M. Jaumea,T. K. W. Cheung,T.F Yipa, J. C. C. Laia, Y Guanb, R. G. Websterd, D.Y. Jin. // Proc Natl Acad Sci. - 2014. -10. - P.3793-3798.

208. Lefevre, E.A. Immune responses in pigs vaccinated with adjuvanted and non-adjuvanted A (H1N1) pdm/09 influenza vaccines used in human immunization programmes. / E.A. Lefevre, B.V. Carr, C.F. Inman et.al. // Plos one. - 2012. - 7(3). - e32400:1-9.

209. Lehtonen, A. Differential expression of IFN regulatory factor 4 gene in human monocyte-derived dendritic cells and macrophages. / A. Lehtonen, V. Veckman, T. Nikula, R. Lahesmaa, L. Kinnunen, S. Matikainen, I. Julkunen // J. Immunol. - 2005. -175. - P.6570-6579.

210. Lenschow D.J. IFN-stimulated gene 15 functions as a critical antiviral molecule against influenza, herpes, and Sindbis viruses. / D.J. Lenschow , C. Lai, N. Frias-Staheli, N.V. Giannakopoulos, A. Lutz, T. Wolff, A. Osiak, B. Levine, R.E. Schmidt, A. García-Sastre, D.A. Leib, A. Pekosz, K.P. Knobeloch, I. Horak, H.W. // Proc. Natl Acad. Sci. USA. -2007. - 104. - P.1371-1376. PubMed: 17227866.

211. Lester, S.N. Toll-like receptors in antiviral innate immunity. / S.N. Lester, K. Li. // J Mol.Biol. - 2014. - 6. - P.1246-1264.

212. Levy, D.E. Induction and Function of Type I and III Interferon in Response to Viral Infection. / D.E. Levy, I.J. Marié, J.E. Durbin. // Curr Opin Virol. - 2011. - 1(6). - P.476-486.

213. Li, T.T. Toll-like receptor signaling in colorectal cancer: carcinogenesis to cancer therapy. / T.T. Li, S. Ogino, Z.R. Qian, J.T. World. // Gastroenterol. - 2014. - 20(47). -P.17699-17708.

214. Liu, B. Induction of apoptosis by concanavalin A and its molecular mechanisms in cancer cells. / B. Liu, M.W. Min, J.K. Bao. // Autophagy. - 2009. - 5(3). - P.432-433.

215. Liu, Y. Antiviral role of Toll-like receptors and cytokines against the new 2009 H1N1 virus infection. / Y. Liu, H. Chen, Y. Sun, F. Chen. // Mol. Biol. Rep. - 2012. - 39(2). -P.1162-1172.

216. Livak, K.J. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2(-Delta Delta C(T)). / K.J. Livak, T.D. Schmittgen // Method. Methods. - 2001. - 25(4). - P. 402-408.

217. Londrigan, S.L. Cell - surface receptors on macrophages and dendritic cells for attachment and entry of influenza virus./ S.L. Londrigan, M.D. Tate, A.G. Brooks, P.C. Reading. // Journal of Leukocyte Biology. - 2012. - 92. - P.97-106.

218. Loo, Y.M. Immune signaling by RIG-I-like receptors. / Y.M. Loo, M. Jr. Gale. // Immunity. - 2011. - 34(5). - P.680-692.

219. Loregian, A. Antiviral strategies against influenza virus: towards new therapeutic approaches. / A. Loregian, B. Mercorelli, G. Nannetti, C. Compagnin, G. Palu. // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2014. - 19. - P.3659-3689.

220. Lund, J.M. Recognition of single-stranded RNA viruses by Toll-like receptor 7. / J.M. Lund, L. Alexopoulou, A. Sato, M. Karow, N.C. Adams, N.W. Gale, A. Iwasaki, R.A. Flavell.// Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2004. - 101. - P.5598-5603.

221. Lund, M.E. The choice of phorbol 12-myristate 13-acetate differentiation protocol influences the response of THP-1 macrophages to a pro-inflammatory stimulus. / M.E. Lund, J.To, B.A. O'Brien, S. Donnelly. // J. Immunol. Methods. - 2016. - 430. - P.64-70.

222. Lv, Q. MDP Up-Regulates the gene expression of type I interferons in human aortic endothelial cells. / Q. Lv, M. Yang, X. Liu, L. Zhou, Z. Xiao, X. Chen, M. Chen, X. Xie, J. Hu. // Molecules. - 2012. - 17(4). - P.3599-3608.

223. Maefi, M.B. Reduced PMA enhances the responsiveness of transfected THP-1 macrophages to polarizing stimuli. / M.B. Maefi, B. Wittig, A. Cignarella, S. Lorkowsk. // J Immunol Methods. - 2014. - 402. - P.76-81.

224. Mancino, A. Nuclear factor-KB and tumor-associated macrophages. / A. Mancino, T. Lawrence. // Clin. Cancer Res. - 2010. - 16. - P.784-789.

225. Marvin, S.A. Influenza overcomes cellular blocks to productively replicate impacting macrophage function. / S.A. Marvin, M. Russier, C.T. Huerta, C.J. Russell, S. Schultz-Cherry. // J Virol. - 2017. - 2. - P.1417-1416.

226. Mata-Haro, V. The vaccine adjuvant monophosphoryl lipid A as a TRIF-biased agonist of TLR4. / V. Mata-Haro, C. Cekic, M. Martin et al. // Science. - 2007. - 316 (5831). -P.1628-1632.

227. Matrosovich, M.N. H9N2 influenza A viruses from poultry in Asia have human viruslike receptor specificity. / M.N. Matrosovich, S. Krauss, R.G. Webster. // Virology. -2001. - 281. - P.156-162.

228. Matsumiya, T. Function and regulation of retinoic acid-inducible gene-I. / T. Matsumiya, D.M. Stafforini. // Crit Rev Immunol. - 2010. - 30(6). - P.489-513.

229. Matsumoto, M. TLR3: interferon induction by double-stranded RNA inducing poly (I:C). / M. Matsumoto, T. Seya // Adv Drug Deliv Rev. - 2008. - 60 (7). - P.805-812.

230. Matsuo, T. Activation of phosphatidylinositol 3-kinase by concanavalin A through dual signaling pathways, G-protein-coupled and phosphotyrosine-related in human monocytic THP-1 cells. / T. Matsuo, K. Hazeki, T. Katada, M. Ui // Biochem. - 1996. - 315. -P.505-512.

231. McAuley, J.L. Activation of the NLRP3 inflammasome by IAV virulence protein PB1-F2 contributes to severe pathophysiology and disease. / J.L. McAuley, M.D. Tate, C.J. MacKenzieKludas, A. Pinar, W. Zeng, A. Stutz, E. Latz, L.E. Brown, A. Mansell. // PLoS Pathog. - 2013. - 9. - e1003392. PubMed: 23737748.

232. McGettrick, A.F. Toll-like receptors: key activators of leukocytes and regulator of haematopoiesis. / A.F. McGettrick, L.A. O'Neill. // Br J Haematol. - 2007. - 139(2). -P.185-193.

233. Medzhitov, R. Disease tolerance as a defense strategy. / R. Medzhitov, D.S. Schneider, M.P. Soares. // Science. - 2012. - 335. - P.936-941. PubMed: 22363001.

234. Mibayashi, M. Inhibition of retinoic acid-inducible gene I-mediated induction of ß interferon by the NS1 protein of influenza A virus. / M. Mibayashi, L. Martinez-Sobrido, Y.M. Loo, W.B. Cardenas, M. Jr. Gale, A. Garcia-Sastre. // J Virol. - 2007. - 81. -P.514-524. PubMed: 1707928992.

235. Miettinen, M. IFNs activate toll-like receptor gene expression in viral infections. / M. Miettinen, T. Sareneva, I. Julkunen, S. Matikainen. // Genes and Immunity. - 2001. -2(6). - P.349-355.

236. Miller, R.L. The antiviral activity of Toll-like receptor 7 and 7/8 agonists. / R.L. Miller, T.C. Meng, M.A. Tomai. // Drug News Perspect. - 2008. - 21. - P.69-87.

237. Millsa, C.D. M1 and M2 Macrophages: The Chicken and the Egg of Immunity. / C.D. Millsa, K. Ley. // J Innate Immun. - 2014. - 6(6). - P.716-726.

238. Morozov, V.G. Natural and synthetic thymic peptidesas therapeutics for immune dysfunction. / V.G. Morozov, V.K. Khavinson. // Int J Immunopharmacol. - 1997. - 19. - P.501-505.

239. Mosser, D.M. Exploring the full spectrum of macrophage activation. / D.M. Mosser, J.P. Edwards. // Nat Rev Immunol. - 2008. - 8(12). - P.958-969. Doi: 10.1038/nri2448.

240. Munir, M. The multiple faces of proteinkinase R in antiviral defense / M. Munir, M. Berg // Virulence. - 2013. - 4(1). - P.85-89.

241. Murray, P.J. Macrophage activation and polarization: nomenclature and experimental guidelines. / P.J. Murray, J.E. Allen, S.K. Biswas. // Immunity. - 2014. - 41(1). - P.14-20.

242. Murray, P.J. Protective and pathogenic functions of macrophage subsets. / P.J. Murray, T.A. Wynn. // Nat. Rev. Immunol. - 2011. - 11. - P.723-737.

243. Nam, J.H. Rapid virulence shift of an H5N2 avian influenza virus during a single passage in mice. / J.H. Nam, S.M. Shim, E.J. Song, E. Espan, D.G. Jeong, D. Song, J.K. Kim // Arch Virol. - 2017. Doi: 10.1007/s00705-017-3451-9.

244. Natoli, G. The genomic landscapes of inflammation. / G. Natoli, S. Ghisletti, I. Barozzi. // Genes Dev. - 2011. - 25. - P.101-106.

245. Navabi, H. A clinical grade poly I:C-analogue (Ampligen) promotes optimal DC maturation and Th1-type T cell responses of healthy donors and cancer patients in vitro. / H. Navabi, B. Jasani, A. 167 Reece, A. Clayton, Z. Tabi, C. Donninger, M. Mason, M. Adams. // Vaccine. - 2009. - 27. - P.107-115.

246. Neumanna, G. Transmission of Influenza A Viruses. / G. Neumanna,Y. Kawaoka. // Virology. - 2015. - P.234-246. doi:10.1016/j.virol.2015.03.009.

247. Nguyen-Pham, T.N. Type I and II interferons enhance dendritic cell maturation and migration capacity by regulating CD38 and CD74 that have synergistic effects with TLR

agonists. / T.N. Nguyen-Pham, M.S. Lim, T.A. T. Nguyen et al. // Cellular & Molecular Immunology. - 2011. - 8. - P.341-347.

248. O'Mahony, D.S. Differential Constitutive and Cytokine-Modulated Expression of Human Toll-like receptors in primary neutrophils, monocytes, and macrophages. / D.S. O'Mahony, U. Pham, R. Iyer, T.R. Hawn, W.C. Liles. // Int. J. Med. Sci. - 2008. - 5 (1). - P.1-8.

249. Ohradanova-Repic, A. Differentiation of human monocytes and derived subsets of macrophages and dendritic cells by the HLDA10 monoclonal antibody panel. / A. Ohradanova-Repic, C. Machacek, M.B. Fischer, H. Stockinger. // Clin Transl Immunology. - 2016 - 5(1). - e55. 2016 doi: 10.1038/cti.2015.39.

250. Okada, H. Induction of CD8+ T-cell responses against novel glioma associated antigen peptides and clinical activity by vaccinations with alpha-type 1 polarized dendritic cells and polyinosinicpolycytidylic acid stabilized by lysine and carboxymethylcellulose in patients with recurrent malignant glioma. / H. Okada, P. Kalinski, R. Ueda, A. Hoji, G. Kohanbash, T.E. Donegan, A.H. Mintz, J.A. Engh, D.L. Bartlett, C.K. Brown, H. Zeh, M.P. Holtzman, T.A. Reinhart, T.L. Whiteside, L.H. Butterfield, R.L. Hamilton, D.M. Potter, I.F. Pollack, A.M. Salazar, F.S. Lieberman. // J. Clin. Oncol. - 2011. - 29. -P.330-336.

251. Okamoto, M. Toll-like receptors (TLRs) are expressed by myeloid leukaemia cell lines, but fail to trigger differentiation in response to the respective TLR ligands. / M. Okamoto, H. Hirai, K. Tanigushi et al. // British J. of Hematology. - 2009. - 147(4). -P.585-587.

252. Oshansky, C.M. Avian influenza viruses infect primary human bronchial epithelial cells unconstrained by sialic acid a2, 3 residues. / C.M. Oshansky, J.A. Pickens, K.C. Bradley, L.P. Jones, G.M. Saavedra-Ebner, J.P. Barber, J.M. Crabtree, D.A. Steinhauer, S.M. Tompkins, R.A. Tripp. / PLoS ONE. - 2011. - 6. - e21183.

253. O'Shea, J.J. JAKs and STATs in Immunity, Immunodeficiency, and Cancer / J.J. O'Shea, S. M. Holland, M. Louis. // N. Engl. J. Med. - 2013. - 368. - P.161-170.

254. Osterlund, P. Pandemic H1N1 2009 influenza A virus induces weak cytokine responses in human macrophages and dendritic cells and is highly sensitive to the antiviral actions of interferons. / P. Osterlund, J. Pirhonen, N. Ikonen et al. // J. Virol. - 2010. - 84(3). -P.1414-1422.

255. Pandey, S. Pattern Recognition Receptors in Cancer Progression and Metastasis. / S. Pandey, S.Singh, V. Anang, A.N. Bhatt, K. Natarajan, B.S. Dwarakanath. // Sanjay Cancer Growth Metastasis. - 2015. - 8. - P.25-34.

256. Pang, I.K. Efficient influenza virus replication in respiratory tract requires signals from TLR3 and RIG1. / I.K. Pang, P.S. Pillai, A. Iwasaki // PNAS. - 2013. - 110(34) -P.13910-13915.

257. Pashine, A. Targeting the innate immune response with improved vaccine adjuvants. / A. Pashine, N.M. Valiante, J.B. Ulmer. // Nat Med. - 2005. - 11. - P.63-68. PubMed: 15812492.

258. Patil S.A. Imidazoquinolines: Recent Developments in Anticancer Activity. / Patil S.A., S.A. Patil, R. Patil, R Hashizume. // Mini Rev Med Chem. - 2016. - 16(4). - P.309-322.

259. Paul-Clark, M.J. Pharmacology and therapeutic potential of pattern recognition receptors. / M.J. Paul-Clark, P.M. George, T. Catheral et al. // Pharmacology a. Therapeutics. -2012. - 135 (2). - P.200-215.

260. Peiris, M. Avian influenza viruses in humans. / M. Peiris. // Rev Sci Tech. - 2009. -28(1). - P.161-173.

261. Peiris, M. Human infection with influenza H9N2. / M. Peiris, K.Y. Yuen, C.W. Leung, K.H. Chan, R.W. Lai, W.K. Orr, K.F. Shortridge. // Lancet. - 1999. - 354. - P.916-917. PubMed: 10489954.

262. Perrone, L.A. H5N1 and 1918 pandemic influenza virus infection results in early and excessive infiltration of macrophages and neutrophils in the lungs of mice. / L.A. Perrone, J.K. Plowden, A. García-Sastre, J.M. Katz, T.M. Tumpey. // PLoS Pathog. -2008. - 4(8). - e1000115.

263. Perrot, I. TLR3 and Rig-like receptor on myeloid dendritic cells and double-stranded RNA. / I. Perrot, F. Deauvieau, C. Massacrier, N. Hugges, P.Carronne, I. Durand, O. Demario, N. Viaud, L. Gauthier, M. Blery // J. Immunol. - 2010. - 4. - P.2080-2088.

264. Pindel, A. The role of protein kinase R in the interferon response / A. Pindel, A. Sandler // J. Interferon Cytokine Res. - 2011. - 31(1). - P.59-70.

265. Pizzolla, J.M. Reading Pattern recognition receptor immunomodulation of innate immunity as a strategy to limit the impact of influenza virus A. / J.M. Pizzolla, A.G. Smith, P.C. Brooks. // J. Leukoc. Biol. - 2017. - 101(4). - P.851-861.

266. Platanias, L.C. Mechanisms of type 1- and type-II- interferon-mediated signaling. / L.C. Platanias. // Nat. Rev. Immunol. - 2005. - 5. - P.375-386.

267. Pothlichet, J. Type I IFN triggers RIG-I/TLR3/ NLRP3-dependent inflammasome activation in influenza A virus infected cells. / J. Pothlichet, I. Meunier , B.K. Davis, J.P. Ting, E. Skamene, V. von Messling, S.M. Vidal. // PLoS Pathog. - 2013. - 9. -e1003256.

268. Pulendran, B. Innate Immune Sensing and Response to Influenza. / B. Pulendran, M.S. Maddur. // Curr Top Microbiol Immunol. - 2015. - 1. - P.23-71.

269. Ramos, I. Effects of receptor binding specificity of avian influenza virus on the human innate immune response. / I. Ramos, D. Bernal-Rubio, N. Durham et al. // J Virol. - 2011.

- 85(9). - P.4421-4431.

270. Ramos, I. Modulating the innate immune response to influenza A virus: potential therapeutic use of anti-inflammatory drugs. / I. Ramos, A. Fernandez-Sesma. // Front. Immunol. - 2015. - 6. - P.361.

271. Randall, R.E. Interferons and viruses: an interplay between induction, signalling, antiviral responses and virus countermeasures. / Randall R.E., Goodbourn S. J // Gen Virol 2008.

- 89. - P.1-47.

272. Rauch, I. The regulation of inflammation by interferons and their Stats. / I. Rauch, M. Muller, T. Decker. // British J. of Hematology - 2007. - 139. - P.185-193.

273. Rehwinkel, J. RIG-I detects viral genomic RNA during negative-strand RNA virus infection. / J. Rehwinkel, C.P. Tan, D. Goubau, O. Schulz, A. Pichlmair, K. Bier, N. Robb, F. Vreede, W. Barclay, E. Fodor, C. Reis e Sousa. // Cell. - 2010. - 140. - P.397-408.

274. Remer, K.A. Human monocytoid cells as a model to study Toll-like receptor-mediated activation. / K.A. Remer, M. Brcic, K.S. Sauler, T.W. Jungi // J. Immunol Methods. -2006. - 313(1-2). - P.1-10.

275. Rey-Giraud, F. In vitro generation of monocyte-derived macrophages under serum-free conditions improves their tumor promoting functions. / F. Rey-Giraud, M. Hafner, C.H. Ries. // PLoS One. - 2012. - 7. - e42656.

276. Romani, L. Thymosin alpha 1activates dendritic cells for antifungal Th1 resistance through toll-like receptor signaling. / L. Romani, F. Bistoni, R. Gaziano, S. Bozza, C. Montagnoli, K. Perruccio et al. // Blood. - 2004. - 103. - P.4232-4239.

277. Rudneva, I. A. Effects of hemagglutinin amino acid substitutions in H9 influenza A virus escape mutants. / I.A. Rudneva, T.A. Timofeeva, A.V. Ignatieva, A.A. Shilov, N.A. Ilyushina. // Arch Virol. - 2016. - 3. - P.3515-3520.

278. Rudneva, I. Escape mutants of pandemic influenza A/H1N1 2009 virus: variations in antigenic specificity and receptor affinity of the hemagglutinin. / I. Rudneva, A. Ignatieva, T. Timofeeva, A. Shilov, A. Kushch, O. Masalova, R. Klimova, N. Bovin, L. Mochalova, N. Kaverin. // Virus Res. - 2012 - 166(1-2). - P.61-67.

279. Rumschlag-Booms, E. Influenza a virus entry: implications in virulence and future therapeutics. / E. Rumschlag-Booms, L. Rong // Adv Virol. - 2013. - 121924. doi: 10.1155/2013/121924.

280. Sadler, A.J. Interferon-inducible antiviral effectors. / A.J. Sadler, B.R. Williams. // Nature Rev Immunol. - 2008. - 8. - P.559-568. PubMed: 18575461.

281. Saha, B. Gene modulation and immunoregulatory roles of interferon gamma. / B. Saha, S.J. Prasanna, B. Chandrasekar, D. Nandi // Cytokine. - 2010. - 50. - P.1-14.

282. Sakabe, S. Cytokine production by primary human macrophages infected with highly pathogenic H5N1 or pandemic H1N1 2009 influenza viruses. / S. Sakabe, K. Iwatsuki-Horimoto, R. Takano, C.A. Nidom, M. Le, T. Nagamura-Inoue, T. Horimoto, N. Yamashita, Y. Kawaoka. // J Gen Virol. - 2011. - 92. - P.1428-1434.

283. Salaun, B. TLR3 as a biomarker for the therapeutic efficacy of double-stranded RNA in breast cancer. / B. Salaun, L. Zitvogel, C. Asselin-Paturel et al. // Cancer Res. - 2011. -71(5). - P.1607-1614.

284. Savitsky, D. Regulation of immunity and oncogenesis by the IRF transcription factor family. / D. Savitsky, T. Tamura, H. Yanai, T. Taniguchi. // Cancer Immunol. Immunother. - 2010. - 59. - P.489-510.

285. Scallan, C.D. An Adenovirus-based vaccine with a double-stranded RNA adjuvant protects mice and ferrets against H5N1 avian influenza in oral delivery models. / C.D. Scallan, D.W. Tingley, J.D. Lindbloom et al. // Clinical and vaccine immunology. -2013. - 1. - P.85-94.

286. Schildberger, A. Monocytes, peripheral blood mononuclear cells, and THP-1 cells exhibit different cytokine expression patterns following stimulation with lipopolysaccharide. / A. Schildberger, E. Rossmanith, T. Eichhorn, K. Strassl, V. Weber. // Mediators Inflamm. -2013. - 697972.

287. Schmid, C. Transcription and enhancer profiling in human monocyte subsets. / C. Schmid, K. Renner, K. Peter, R. Eder, T. Lassmann et al. // Blood. - 2014. - 123 (17). -P.90-99.

288. Schmitz, N. Interleukin-1 is responsible for acute lung immunopathology but increases survival of respiratory influenza virus infection. / N. Schmitz, M. Kurrer, M.F. Bachmann, M.J. Kopf. // Virol. - 2005. - 79. - P.6441-6448. PubMed: 15858027.

289. Schmitz, N. Universal vaccine against influenza virus: linking TLR signaling to antiviral protection. / N. Schmitz, R.R. Beerli, M. Bauer, A. Jegerlehner, K. Dietmeier, M. Maudrich, P. Pumpens, P. Saudan, M.F. Bachmann. // Eur J Immunol. - 2012. - 42(4). -P.863-869.

290. Schön, M.P. Imiquimod: mode of action. / M.P. Schön, M. Schön. // British Journal of Dermatology. - 2007. - 157(2). - P.8-13.

291. Schrauwen, E.J. The multibasic cleavage site in H5N1 virus is critical for systemic spread along the olfactory and hematogenous routes in ferrets. / E.J. Schrauwen, S. Herfst, L.M. Leijten, P. van Run, T.M. Bestebroer, M. Linster, R. Bodewes, J.H. Kreijtz, G.F. Rimmelzwaan et al. // J Virol. - 2012. - 86. - P.3975-39849.

292. Schrauwen, E.J. The multibasic cleavage site in H5N1 virus is critical for systemic spread along the olfactory and hematogenous routes in ferrets. / E.J. Schrauwen, S. Herfst, L.M. Leijten, P. van Run, T.M. Bestebroe M. Linster, R. Bodewes, J.H. Kreijtz, G.F. Rimmelzwaan, A.D. Osterhaus, R.A. Fouchier, T. Kuiken, D. van Riel. // J Virol. -2012. - 86(7). - P.3975-3984.

293. Schulz, O. Protein kinase R contributes to immunity against specific viruses by regulating interferon mRNA integrity / O. Schulz, A. Pichlmair, J. Rehwinkel, N.C. Rogers, D. Scheuner, H. Kato et al. // Cell Host Microbe. - 2010. - 7(5). - P.354-361.

294. Schwende, H. Differences in the state of differentiation of THP-1 cells induced by phorbol ester and 1, 25-dihydroxyvitamin D3. / H. Schwende, E. Fitzke, P. Ambs, P. Dieter. // J Leukoc Biol. - 1996. - 59. - P.555-561.

295. Sedova, E.S. Recombinant Influenza Vaccines. / E.S. Sedova, D.N. Shcherbinin, A.I. Migunov, Iu.A. Smirnov, D.Iu. Logunov, M.M. Shmarov, L.M. Tsybalova, B.S. Naroditskii, O.I. Kiselev, A.L. Gintsburg. // Acta naturae. - 2012. - 4 (4). - P.17-27.

296. Sen, G.C. Transcriptional signaling by double-stranded RNA: role of TLR3. / G.C. Sen, S.N. Sarkar. // Cytokine a Growth Factor Reviews. - 2005. - 16(1). - P.1-14.

297. Seo, S.H. Lethal H5N1 influenza viruses escape host antiviral cytokine responses. / S.H. Seo, E. Hoffmann, R.G. Webster. // Nat Med. - 2002. - 8. - P.950-954.

298. Shah, M. Advances in Antiviral Therapies Targeting Toll-like Receptors. / M. Shah, M.A. Anwar, J.H. Kim, S. Choi. // Expert Opinion on Investigational Drugs. - 2016. -24(4). - P.437-453.

299. Sharma, P. Structural insights into the dual strategy of recognition by Peptidoglycan recognition protein, PGRP-S: Structure of the ternary complex of PGRP-S with lipopolysaccaride and stearic acid. / P. Sharma, D. Dube, M. Sinha // Plos one. - 2013. -8(I). - e53756.

300. Shaw, N. Binding of bacterial secondary messenger molecule c di-GMP is a STING operation / N. Shaw, S. Ouyang, Z-J Liu // Protein Cell. - 2013. - 4(2). - P.117-129.

301. Shcheblyakov, D.V. Toll-like receptors (TLRs): the role in tumor progression. / D.V. Shcheblyakov, D.Y. Logunov, A.I. Tukhvatulin et al. // Acta naturae. - 2010. - 2(3). -P.21-29.

302. Shcheblyakov, D.V. Toll-Like Receptors (TLRs): The Role in Tumor Progression. / D.V. Shcheblyako , D.Y. Logunov, A.I. Tukhvatulin, M.M. Shmarov, B.S. Naroditsky, A.L. Gintsburg. // Acta Naturae. - 2010. - 2(3). - P.21-29.

303. Short, K.R. The fate of influenza A virus infection of human macrophages and dendritic cells. / K.R. Short, A.G. Brooks, P.C. Reading, S.L. Londrigan. // J. General Virology. -2012. - 93. - P.2315-2325.

304. Silverman, R.H. Viral encounters with 2', 5'-oligoadenylate synthetase and RNase L during the interferon antiviral response. / R.H.Silverman. // J. Virol. - 2007. - 81. -P.12720-12729.

305. Sioud, M. Signaling through toll-like receptor 7/8 induces the differentiation of human bone marrow CD34+ progenitor cells along the myeloid lineage. / M. Sioud, Y. Floisand, L. Forfang, F. Lund-Johansen. // J Mol Biol. - 2006. - 364(5). - P.945-954.

306. Siren, J. IFN-a regulates TLR-dependent gene expression of IFN-a, IFN-P, IL28 and IL29. / J. Siren, J. Pirhonen, I. Julkunen, S. Matikainen // J. Immunol. - 2005. - 174 -P.1932-37.

307. Smirnov, Y.A. Characterization of adaptation of an avian influenza A (H5N2) virus to mammalian host. / Y.A. Smirnov, A.S. Lipatov, R. Van Beek, A.K. Gitelman, A.D. Osterhaus, E.C. Claas. // Acta Virology. - 2000. - 44. - P.1-8.

308. Smith, G.J.D. Origins and evolutionary genomics of the 2009 swine-origin H1N1 influenza A epidemic. / G.J.D. Smith, D. Vijaykrishna, J. Bahl, S.J. Lycett, M. Worobey, O.G. Pybus, S.K. Ma, C.L. Cheung, J. Raghwani et al. // Nature. - 2009. - 459. - P.1122-1125.

309. Sodhi, A. Involvement of mitogen-activated protein kinases in the signal transduction pathway of bone marrow-derived macrophage activation in response to in vitro treatment with thymosin alpha 1. / A. Sodhi, S. Paul. // Int Immunopharmacol. - 2002. - 2. - P.47-58.

310. Sorbora, M.L. Peptidoglycan: a critical activator of the mammalian immune system during infection and homeostasis. / M.L. Sorbora, D.J. Philpott. // Immunological Reviews. - 2011. - 243 (1). - P.40-60.

311. Stevens, J. Structure and receptor specificity of the hemagglutinin from an H5N1 influenza virus. / J. Stevens, O. Blixt, T.M. Tumpey et al. // Science. -2006. - 312. -P.404-410.

312. Strauss-Ayali, D. Monocyte subpopulations and their differentiation patterns during infection. / D. Strauss-Ayali, S.M. Conrad, D.M. Mosser. // J. Leukoc. Biol. - 2007. - 82.

- P.244-252.

313. Sumiya, Y. Macrophage activation mechanisms in human monocytic cell line-derived macrophages. / Y. Sumiya, M. Ishikawa, T. Inoue, T. Inui, D. Kuchiike, K. Kubo, Y. Uto, T. Nishikata. // Anticancer Research. - 2015. - 35(8). - P.4447-4451.

314. Sun, Y. H9N2 influenza virus in China: a cause of concern. / Y. Sun, J. Liu. // Protein Cell. - 2015. - 6(1). - S. 18-25. Suzuki Y. Sialobiology of influenza: molecular mechanism of host range variation of influenza viruses. / Y. Suzuki // Biol Pharm Bull. -2005. - 28. - P.399-408.

315. Swiecki, M. Type1 interferons diversity of sources, production pathways and effects on immune responces. / M. Swiecki, M. Colonna. // Curr Opin Virol. - 2011. - 1(6). - P. 463-475.

316. Szabo, A. Collaboration of Toll-like and Rig1 receptors in human dentritic cells: tRIGering antiviral innate immune responses. / A. Szabo, E. Rajnavolgyi. // Am. J. Clin. Exp. Immunol. - 2013. - 2(3). - P.195-207.

317. Tarasova, N.K. Establishing a Proteomics-Based Monocyte Assay to Assess Differential Innate Immune Activation Responses. / N.K. Tarasova, A.J. Ytterberg, K. Lundberg, X-M. Zhang, R.A. Harris, R.A. Zubarev. // Proteome Res. - 2016. - 15(7). - P. 2337-2345.

318. Tartey, S. Pathogen recognition and Toll-like receptor targeted therapeutics in innate immune cells. / S. Tartey, O, Takeuchi. // Int Rev Immunol. - 2017. - 6. - P.1-17.

319. Tartey, S. Toll-like receptors: role in inflammation and cancer. / S. Tartey, O. Takeuchi. // In Cancer and Inflammation Mechanisms: Chemical, Biological, and Clinical Aspects.

- 2014. - P. 83-102.

320. Tate, M.D. Critical role of airway macrophages in modulating disease severity during influenza virus infection of mice. / M.D. Tate, D.L. Pickett, N. van Rooijen, A.G. Brooks, P.C. Reading. // J Virol. - 2010. - 84. - P.7569-7580.

321. Tatematsu, M. Beyond dsRNA: Toll-like-3 signalling in RNA-induced immune responses. / M. Tatematsu, T. Seya, M. Matsumoto. // Biochem J. - 2014. - 458(2). -P.195-201.

322. Taubenberger, J.K. The pathology of influenza virus infections. / J.K. Taubenberger, D.M. Morens. // Annu Rev Pathol. - 2008 - 3. - P.499-522.

323. Taylor, P.R. Macrophage receptors and immune recognition. / P.R. Taylor, L. Martinez-Pomares, M. Stacey, H-H. Lin, G.D. Brown, S. Gordon. // Annu. Rev. Immunol. - 2005.

- 23. - P.901-944.

324. Thompson, C.I. Infection of human airway epithelium by human and avian strains of influenza A virus. / C.I. Thompson, W.S. Barclay, M.C. Zambon, R.J. Pickles. // J Virol.

- 2006. - 80. - P.8060-8068.

325. Thyrell, L. Mechanisms of interferon alpha induced apoptosis in malignant cells / L. Thyrell, S. Erickson, B. Zhivotovsky et al. // Oncogene. - 2002. - 21(8) - P. 1251-1262.

326. Tomai, M.A. TLR-7 and-8 agonists as vaccine adjuvants. / M.A. Tomai, J.P. Vasilakos // Exp Rev Vaccines. - 2011. - 10. - P.405-407.

327. Tsuchiya, S. Establishment and characterization of a human acute monocytic leukemia cell line (THP-1). / S. Tsuchiya, M. Yamabe, Y. Yamaguchi, Y. Kobayashi, T. Konno, K. Tada. // Int J Cancer. - 1980. - 26(2). - P.171-176.

328. Turan, K. Nuclear MxA proteins form a complex with influenza virus NP and inhibit the transcription of the engineered influenza virus genome. / K. Turan, M. Mibayashi, K. Sugiyama, S. Saito, A. Numajiri, K. Nagata. // Nucleic Acids Res. - 2004. - 32. - P.643-652.

329. Tutykhina, I.L. Development of adenoviral vector-based mucosal vaccine against influenza. / I.L. Tutykhina, D.Y. Logunov, D.N. Shcherbinin, M.M. Shmarov, A.I. Tukhvatulin, B.S. Naroditsky, A.L. Gintsburg. //J. Mol. Med. (Berl.). - 2011. - 89(4). -P.331-341.

330. Unitt, J. Plant lectins are novel Toll-like receptors agonists. / J. Unitt, D. Hornigold. // Biochem Pharmacol. - 2011. - 81(11). - P.1324-1328.

331. Van de Donk, N.W. Monoclonal antibodies targeting CD38 in hematological malignancies and beyond. / N.W. van de Donk, M.L. Janmaat, T. Mutis et al. // Immunological Reviews. - 2016. - 270. - P.95-112.

332. Van der Goot, J.A. Comparison of the transmission characteristics of low and high pathogenicity avian influenza A virus (H5N2). / J.A. van der Goot, M.C. de Jong, G. Koch, M. van Boven. // Epidemiol. Infect. - 2003. - 131. - P.1003-1013.

333. Van Riel, D. Highly pathogenic avian influenza virus H5N1 infects alveolar macrophages without virus production or excessive TNF-alpha induction. / D. van Riel, L.M. Leijten, M. van der Eerden, H.C. Hoogsteden, L.A. Boven, B.N. Lambrecht, A.D. Osterhaus, T. Kuiken. // PLoS Pathog. - 2011. - 7(6). - e1002099.

334. Van Wilgenburg, B. Efficient, long term production of monocyte-derived macrophages from human pluripotent stem cells under partly-defined and fully-defined conditions. / B. van Wilgenburg, C. Browne, J. Vowles, S.A. Cowley. // PLoS One. - 2013. - 8. -e71098.

335. Verdijk, R.M. Polyriboinosinic polyribocytidylic acid (poly(I:C) induces stable maturation of functionally active human dendritic cells. / R.M. Verdijk, T. Mutis, B. Esendam, J. Kamp, C.J. Melief, A. Brand, E. Goulmy. // J Immunol. - 1999. - 163. -P.57-61.

336. Visintin, A. Regulation of Toll-Like receptors in human monocytes and dendritic cells. / A. Visintin, A. Mazzoni, J.H. Spitzer, D.H. Wyllie, S.K. Dower, D.M. Segal. // J Immunol - 2001. - 166(1). - P.249-255.

337. Vispe, S. Novel tetra-acridine derivatives as dual inhibitors of topoisomerase II and the human proteasome. S. Vispe, I. Vandenberghe, M. Rubin et al. // Biochem Pharmacol. -2007. - 73(12). - P.1863-1872.

338. Viswanathan, K. Glycans as receptors for influenza pathogenesis. K. Viswanathan, A. Chandrasekaran, A. Srinivasan, R. Raman, V. Sasisekharan, R. Sasisekharan. // Glycoconj J. - 2010. - 27(6). - P.561-570.

339. Wang, J. Effect of TLR agonists on the differentiation and function of human monocytic myeloid derived suppressor cells. / J. Wang, Y. Shirota, D. Bayik, H. Shirota, D. Tross,

J.L. Gulley, L. Wood, J.A. Berzofsky, D.M. Klinman. // J Immunol. - 2015. - 194(9). -P.4215-4221.

340. Wang, N. Molecular mechanisms that influence the macrophage M1-M2 polarization balance. / N. Wang, H. Liang, K. Zen // Frontiers in immunology. - 2014. - 5. - P.1-9.

341. Wang, W.G. Acridine derivates activate p53 and induce tumor cell death through Bax. / W.G.Wang, W.C. Ho, D.T. Dicker, C. Mackinnon, J.D. Winkler, R. Marmorstein, W.C. El-Deiry // Cancer Biol. Ther. - 2005. - 4(8). - P.893-898.

342. Weber, M. Incoming RNA virus nucleocapsids containing a 5-triphosphorylated genome activate RIG-I and antiviral signaling. / M. Weber, A. Gawanbacht, M. Habjan, A. Rang, C. Borner, A.M. Schmidt, S. Veitinger, R. Jacob, S. Devignot, G. Kochs, A. Garcia-Sastre. // Cell host microbe. - 2013. - 13. - P.336-346.

343. Webster, R.G. Continuing challenges in influenza. / R.G. Webster, E.A. Govorkova. // Ann. NY Acad. Sci. - 2014. - 1323(5). - P.115-139.

344. Webster, R.G. H5N1 influenza-containing evolution and spread. / R.G. Webster, E.A. Govorkova. // N Engl. J. Med. - 2006. - 355. - P. 2174-2177.

345. Wells, S.J. Epidemiologic Investigation of Highly Pathogenic H5N2 Avian Influenza Among Upper Midwest U.S. Turkey Farms / S.J. Wells, M.M. Kromm, E.T. VanBeusekom, E.J. Sorley, M.E. Sundaram, K. VanderWaal, J.W.J. Bowers, P.A. Papinaho, M.T. Osterholm, J. Bender. // Avian Diseases. - 2015. - 61(2). - P. 198-204.

346. Wilkins, C. Recognition of viruses by cytoplasmic sensors. / C. Wilkins, M. Jr Gale // Curr Opin Immunol. - 2010. - 22(1). - 41-47. Doi: 10.1016/j.coi.2009.12.003.

347. Wolska, A. TLR receptors and their role in cancerogenesis and antitumor treatment. / A.Wolska, E. Lech-Maranda, T. Robak. // Cell Mol Biol Lett. - 2009. - 14(2) - P.248-272.

348. Wu, W. Influenza A (H1N1) pdm09 virus suppresses RIG1 initiated innate antiviral responses in the human lung. / W. Wu, W. Zhang, J.L. Booth, J.P. Metcalf et al. // Plos one. - 2012. - 7(11). - e49856.

349. Wynn, T A. Macrophage biology in development, homeostasis and disease. / T A. Wynn, A. Chawla, J.W. Pollard. // Nature - 2013 - 496(7446). - P.445-455.

350. Yamada, H. Mitochondrial targeting sequence of the influenza A virus PB1-F2 protein and its function in mitochondria. / H. Yamada, R. Chounan, Y. Higashi, N. Kurihara, H. Kido. // FEBS Lett. - 2004. - 578. - P. 331-336. PubMed: 15589841.

351. Yaoa, Q. Thymosin-a1 modulates dendritic cell differentiation and functional maturation from human peripheral blood CD14+ monocytes. / Q. Yaoa, L.X. Doana, R. Zhanga, U. Bharadwaja, M. Lia, C. Chena. // Immunol Lett. - 2007 - 110(2). - P.110-120.

352. Ye, J. Negative Regulation of Interferon-P Gene Expression during Acute and Persistent Virus Infections / J. Ye, T. Maniatis // PloS one. - 2011. - 6(6). - e20681.

353. Yoneyama, M. Recognition of viral nucleic acids in innate immunity / M. Yoneyama, T. Fujita. // Rev. Med. Virol. - 2010. - 20. - P.4-22.

354. Yu, W.C. Viral replication and innate host response in primary human alveolar epithelial cells and alveolar macrophages infected with influenza H5N1 and H1N1 viruses. / W.C.

Yu, R.W. Chan, J. Wang, E.A. Traventy, J.M. Nichoilis, J.S. Peiris, R.J. Mason, M.C. Chan. // J Virol. - 2011. - 85(14). - P.6844-6855.

355. Yu, X. Toll-like receptor 7 promotes the apoptosis of THP-1-derived macrophages through the CHOP-dependent pathway / X. Yu, Y. Wang, W. Zhao, H. Zhou, W.Yang, X. Guan. // International Journal Of Molecular Medicine. - 2014. - 34(3). - P.886-893.

356. Zarubaev, V.V. Direct antiviral effect of cycloferon (10-carboxymethyl-9-acridanone) against adenovirus type 6 in vitro. / V.V. Zarubaev, A.V. Slita, V.Z. Krivitskaya et al. // Antiviral Res. - 2003. - 58(2). - P.131-137.

357. Zavaglia, C. A randomized, controlled study of thymosin-alpha1 therapy in patients with anti-HBe, HBV-DNA-positive chronic hepatitis B. / C. Zavaglia, R. Severini, C. Tinelli, J.S. Franzone, A. Airoldi, S. Tempini et al. // Dig Dis Sci. - 2000. - 45. - P.690-696.

358. Zhang, P. Activation of IKK by thymosin alpha1requires the TRAF6 signalling pathway. / P. Zhang, J. Chan, A.M. Dragoi, X. Gong, S. Ivanov, Z.W. Li et al. // EMBO Rep. -2005. - 6. - P.531-537.

359. Zhirnov, O.P. NS1 protein of influenza A virus down-regulates apoptosis. / O.P. Zhirnov, T.E. Konakova, T. Wolff, H.D. Klenk. // J Virol. - 2002. - 76. - P. 1617-1625.

360. Zhu, W. A whole genome transcriptional analysis of the early immune response induced by live attenuated and inactivated influenza vaccines in young children. / W. Zhu, B.W. Higgs, C. Morehouse et al. // Vaccine. - 2010. - 28. - P.2865-2876.

361. Zimmermann, P. The Viral Nucleoprotein Determines Mx Sensitivity of Influenza A Viruses. / P. Zimmermann, B. Mänz, O. Haller, M. Schwemmle, G. Kochs. // J Virol. -2011. - 85(16). - P.8133-8140.

362. Zitvogel, L. Type I interferons in anticancer immunity. / L. Zitvogel, L. Galluzzi, O. Kepp, M.J. et al. // Nat. Rev. Immunol. - 2015. - 15(7). - P.405-404.

363. Pfeffer, L.M. The role of nuclear factor kB in the interferon response. / Pfeffer L.M. // Interferon a Cytokine research. 2011. - 31(7). - P.553-559.

364. Tang, K.F. Dicer regulates the expression of major histocompatibility complex (MHC) class I chain-related genes A and B. In Histocompatibility. / K.F. Tang // InTech Rijeka, Croatia. - 2012. - P.73-92.