Регуляция экспрессии гена аполипопротеина А-1 человека при действии фактора некроза опухоли альфа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Могиленко, Денис Александрович

• Могиленко, Денис Александрович
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Могиленко, Денис Александрович

1. ВВЕДЕНИЕ.

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

2.1 Функции липопротеинов высокой плотности человека.

2.2 Структура и функции аполипопротеина A-I человека.

2.3. Организация кластера генов аполипопротеинов человека apoA-1/apoC-III/apoA-IV/apoA-V.

2.4. Регуляция экспрессии гена ароА-1 человека.

2.5 Регуляция экспрессии ароА-1 при воспалении.

2.6. Ядерные рецепторы: структура и функции.

2.7. LXRs.

2.8. PPARs.

2.9. HNF4a.

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

3.1. Ингибиторы сигнальных киназ, синтетические лиганды ядерных рецепторов и рекомбинантные белки.

3.2. Антитела.

3.3. Генетические конструкции.

3.4. Клеточные культуры и трансфекция.

3.5 Животные.

3.6. ß-галактозидазный и люциферазный тесты.

3.7. Обратная транскрипция.

3.8. Полимеразная цепная реакция в реальном времени - RealTime-PCR.

3.9. Иммунопреципитация хроматина (ChIP).

3.12. Иммуноферментный анализ (ELISA).

3.13. Вестерн-блоттинг.'.

3.14. Иммуноцитохимия.

3.15. Проточная цитофлуорометрия.

3.16. Получение ядерных экстрактов, гель-ретардация и супер-шифт в геле.

3.17. Статистический анализ.

4. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

4.1. TNFa угнетает активность 5'-регуляторной области гена ароА-1 человека в клетках HepG2.

4.2. NFkB и MAP -киназы участвуют в TNFa-зависимом угне гении экспрессии гена ароА-1 и секреции АроА-1 в клетках HepG2.

4.3. Ядерный рецептор НЫР4а участвует в угнетении экспрессии гена ароА-1 человека в клетках НерС2 при действии ТОТа.

4.4. Ядерные рецепторы РРАЯа и ЬХЯб участвуют в регуляции экспрессии гена ароА-1 человека и секреции АроА-1 в клетках Нерв2 при действии ТИРа.

4.5. РРАИу подавляет экспрессию гена ароА-1 и секрецию белка АроА-Г в клетках НерС2 и принимает участие в ТОТа- зависимой регуляции экспрессии этого гена.

4.6. РРАЯу подавляет транскрипцию гена ароА-1 через гепацитарный энхансер в клетках Нер02.

4.7. ТЫ Ра уменьшает количество РРАИсх и увеличивает количество ЬХЛр, связанных с гепацитарным энхансером гена ароА-1 в клетках Нер02.

4.8. РРАЯу взаимодействует с гепацитарным энхансером гена ароА-1.

4.9. ТЫ Ра подавляет экспрессию генов ШЧР4а, РРАЯа, ЬХЯа и ЬХЯР в клетках Нерв

4.10. Влияние агониста и антагониста РРАЯу на взаимодействие РРАЯа и ЬХЯр с гепацитарным энхансером гена ароА-1.

4.11. РРАЯу регулирует экспрессию ЬШР4а, РРАЯа, LXR.cc и ЬХ11р в клетках Нер02.

4.12. Эндогенный ген ароА-1 экспрессируется в моноцитах и макрофагах, полученных из мононуклеаров периферической крови человека, и в клетках моноцитарно-макрофагальной линии человека ТНР-1.

4.13. Экспрессия гена ароА-1, локализация и секреция белка АроА-1 в моноцитах и макрофагах ив клетках моноцитарно-макрофагальной линии человека ТНР-1.

4.14. Роль ЫРкВ, МАР-киназного сигнального каскада и ядерных рецепторов РРАЯа и ЬХИэ в ТЫРа-зависимой активации экспрессии гена ароА-1 в моноцитах и макрофагах ТНР-1.■.

4.15. Влияние ядерных рецепторов РРАЯа и ЬХ1^ на содержание белка АроА-1 в моноцитах и макрофагах ТНР-1.

4.16. Влияние ТЫРа на экспрессию генов РРАЯа, ЬХИа и ЬХЯр и на связывание ядерных рецепторов РРА11а и ЬХЯр с гепацитарным энхансером гена ароА-1 человека в моноцитах и макрофагах ТНР-1.

4.17. Взаимодействие РРА11а и ЬХЯР с НКЕ гепацитарного энхансера гена ароА-1 в макрофагах ТНР-1.

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

6. ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция экспрессии гена аполипопротеина А-1 человека при действии фактора некроза опухоли альфа»

Актуальность проблемы. В фундаментальных медико-биохимических исследованиях было установлено, что высокий уровень аполипопротеина A-I (АроА-I) в плазме крови коррелирует с низким риском развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. АроА-I человека входит в состав липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), участвует в обратном транспорте холестерола из периферических тканей в печень, обладает антиоксидантными и противовоспалительными свойствами и, по-видимому, может выступать в роли сигнальной молекулы. Известно, что главными местами экспрессии гена ароА-I и синтеза белка АроА-I у человека являются гепатоциты печени и энтероциты тощей кишки. Экспрессия гена ароА-I обнаружена также в плаценте, сердце, хрящевой ткани и в клетках желточного мешка зародышей млекопитающих. Вместе с тем, регуляция экспрессии гена ароА-I в клетках, отличных от энтероцитов и гепатоцитов, недостаточно охарактеризована.

В настоящее время все больше внимания вызывает представление об атеросклерозе как о процессе хронического воспаления (Hansson and Libby, 2006). Одним из ключевых факторов, участвующих в процессе воспаления при развитии атеросклеротических повреждений сосудов, является фактор некроза опухоли альфа (TNFa) (Canault et al., 2008). TNFa угнетает транскрипцию и снижают секрецию ароА-I в гепатоцитах человека (Song et al., 1998; Haas et al., 2003), а также приводит к уменьшению как содержания АроА-I в составе ЛПВП, так и уровня ЛПВП в плазме крови (Khovidhunkit et al., 2004; Esteve et al., 2005).Тем не менее, молекулярные механизмы регуляции экспрессии гена ароА-I при действии провоспалительных цитокинов все еще недостаточно изучены. Интересным и важным является изучение регуляции экспрессии гена ароА-I при действии провоспалительных цитокинов, таких как TNFa, в гепатоцитах и клетках мопоцитарно-макрофагального ряда.

Цели работы. Целью диссертационной работы является изучение гканеспецифической регуляции экспрессии гена ароА-I человека при действии TNFa в клетках HepG2 и ТНР-1, а также выяснение роли сигнальных путей JNK, р38, МЕК1/2, NFkB и ядерных рецепторов HNF4a, PPARa, PPARy и LXRs в этом процессе.

Задачи исследования.

1. Изучить регуляцию экспрессии гена ароА-I в клетках гепатомы человека HepG2 при действии TNFa.

2. Исследовать возможность экспрессии гена ароА-I в клетках моноцитарно-макрофагального ряда человека,ТНР-1 и её регуляции при действии TNFa.

3. Изучить роль сигнальных путей Ж, р38, МЕК1/2 и ОТкВ, а также ядерных рецепторов НЫР4а, РРАЫа, РРАЛу и ЬХЯ$ в регуляции экспрессии гена ароА-1 в клетках Нер02 и ТНР-1. Научная новизна полученных результатов. Впервые показано участие ядерного рецептора РРАЯу в регуляции экспрессии гена ароА-1 в клетках гепатомы человека (Нер02). Установлена роль ядерных рецепторов НЫР4а, РРАЯа, РРЛКу и ЬХЯя в ГЫРа-зависимом подавлении экспрессии гена ароА-1 в клетках Нер02.

Впервые показано, что ген ароА-1 экспрессируется в культивируемых человеческих клетках моноцитарно-макрофагального ряда - ТНР-1, в моноцитах и макрофагах, полученных из периферической крови человека, в перитониальных макрофагах мыши, причём экспрессия этого гена стимулируется при добавлении к клеткам провоспалительного цитокина ТЫТа.

Показано участие сигнальных путей ЖК, р38, МЕК1/2, №кВ и ядерных рецепторов РРАЯа и ЬХИз в ШРа-зависимой стимуляции экспрессии гена ароА-1 в клетках ТНР-1. Практическое значение результатов исследования. Полученные результаты расширяют наши представления о тканеспецифической регуляции экспрессии гена ароА-1, а также указывают на механизмы регуляции экспрессии этого гена при действии на клетки провоспалительного цитокина ТЫРа. Предложена гипотеза о противовоспалительной роли эндогенно-синтезированного АроА-1 в клетках моноцитарно-макрофагального ряда. Результаты, полученные в этой работе, дополняют представления о роли ТЫРа и АроА-1 в развитии нарушений липидного обмена и могут быть использованы при разработке методов тканеспецифической регуляции экспрессии гена ароА-1 с целью терапии атеросклероза.

Основные положения, выносимые на защиту:

• Показана роль сигнальных путей ЛЫК, р38, МЕК1/2 и ЫРкВ в угнетении экспрессии гена ароА-1 в клетках НерС2 при действии ТЫРа.

• Показана экспрессия гена ароА-1 в клетках моноцитарно-макрофагального ряда ТПР-1 и установлена ТЫРа-зависимая активация транскрипции этого гена.

• Установлено, что сигнальные пути ЖК, р38, МЕК1/2 и ЫРкВ принимают участие в активации экспрессии гена ароА-1 в клетках ТНР-1 при действии ТЫРа.

• Выяснено участие ядерных рецепторов НЫР4а, РРА11а, РРАЯу и ЬХЯэ в ТЫРа-зависимом подавлении экспрессии гена ароА-1 в клетках Нер02, а также установлено, что РРАЯа и ЬХЯб участвуют в активации транскрипции гена ароА-1 в клетках ТНР-1 при действии ТЫРа.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались в виде устных и стендовых сообщений на следующих конференциях: 16-ая Международная конференция «СПИД, рак и общественное здоровье», 28 мая - 1 июня, 2007 г., Санкт-Петербург, Россия; 17-ая Международная конференция «СПИД, рак и общественное здоровье», 26 - 30 мая, 2008 г., Санкт-Петербург, Россия; XIII Всероссийский форум «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге», 8-11 июня 2009 г., Санкт-Петербург, Россия; Международная научная конференция студентов, аспирантов и молодых учёных «Ломоносов-2009», 13-18 апреля, 2009 г., Москва, Россия; 34th FEBS Congress, 4-9 июля. 2009 г., Prague, Czech Republic; International Conference "Modern Microscopy Techniques in Biology and Medicine", 9-10 November 2009, St. Petersburg, Russia.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 4 статьи в рецензируемых журналах из списка ВАК РФ.

Личный вклад автора в проведении исследования. Соискателем были проведены: анализ литературы по теме исследования, планирование экспериментов, получение основной части результатов, написание статей и подготовка докладов на конференциях. Выделение РНК и клеточных белков, реакции обратной транскрипции и Real Time PCR, иммунопреципитация хроматина, иммуноцитохимия, Вестерн-блоттинг, конструирование генетических конструкций, люциферазный тест и выделение ядерных белков выполнены соискателем. Культивирование клеточных линий HepG2 и ТНР-1 выполнено совместно с к.б.н. Э.Б. Диже и A.C. Трулевым. Эксперименты по проточной цитофлуорометрии выполнены совместно с к.б.н. И.В. Кудрявцевым. Задержка белков в геле выполнена совместно с к.б.н. C.B. Орловым.

Внедрение результатов работы. Научные результаты и практические рекомендации могут быть внедрены в научный и учебный процесс Отдела биохимии НИИ экспериментальной медицины СЗО РАМН (Россия, 197376, ул. Ак. Павлова, 12), Кафедры эмбриологии и Кафедры цитологии и гистологии Биолого-почвенного факультета Санкт-Петербургского Государственного Университета (199034, Санкт-Петербург, Университетская наб., 7-9).

Структура диссертации. Диссертация построена по традиционной схеме и содержит разделы «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Результаты исследования», «Обсуждение результатов», «Выводы» и «Список цитируемой литературы», включающий 271 наименование, из них 3 источника на русском языке и 268 наименований на английском языке. Диссертация изложена на 106 страницах. Результаты представлены в 1 таблице и иллюстрированы 24 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Могиленко, Денис Александрович

6. выводы

1. МАР-киназные каскады РЫК и р38, но не МЕК1/2 принимают участие в ТЫРос-зависимом подавлении экспрессии гена ароА-1 в клетках НерС2. Фактор транскрипции №кВ и ядерные рецепторы ЬХЯэ, РРАЯа и РРАЯу, но не НЫБ4а вовлечены в ТЫРа-зависимое подавление экспрессии гена ароА-1 в клетках НерС2.

2. Впервые показано, что экспрессия гена ароА-1 происходит в клетках моноцитарно-макрофагального ряда человека на уровне образования мРНК и белка АроА-1.

3. Дифференцировка моноцитов в макрофаги сопровождается прогрессивным увеличением экспрессии гена АроА-1.

4. ТЫРа значительно активирует экспрессию гена ароА-1 в клетках моноцитарно-макрофагального ряда.

5. МАР-киназные каскады ЖК и МЕК1/2, но не р38, а также ядерные рецепторы ЬХЯэ и РРАЯа, но не фактор транскрипции №"кВ участвуют в Т№а-зависимой активации экспрессии гена ароА-1 в моноцитах ТНР-1.

6. МАР-киназные каскады ЛЫК, р38, а также ядерные рецепторы ЬХЯэ и РРАИа и фактор транскрипции №кВ участвуют в ТЫРа-зависимой активации экспрессии гена ароА-1 в макрофагах ТНР-1.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Могиленко, Денис Александрович, 2010 год

1. Игнатьева Е. В., Меркулова Т.И., Вишневский О.В., Кель А.Э. (1997) Регуляция транскрипции генов липидного метаболизма: описание в базе данных TRRD. Молекулярная биология 31: 684-700.

2. Климов А.Н., Никульчева Н.Г. (1999) Обмен липидов и липопротеидов и его нарушения. СПб: Питер Ком.

3. Климов А.Н., Коземякин Л.А., Плесков В.М., Андреева Л.И. (1987) Бюлл. эксп. биол. мед. Т. 103, С.550-552.

4. Ajees А.А., Anantharamaiah G.M., Mishra V. К., Hussain М.М., Murthy H.M.K. (2006) Crystal structure of human apolipoprotein A-I: insights into its protective effect against cardiovascular diseases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103: 2126-2131.

5. Andrews N.C. and Faller D.V. (1991) A rapid micropreparation technique for extraction of DNA binding proteins from limiting numbers of mammalian cells. Nucleic Acids Research. 9: 2499.

6. Attie A. D., Kastelein J. P., Hayden M. R. (2001) Pivotal role of ABCAl in reverse cholesterol transport influencing HDL levels and susceptibility to atherosclerosis. J. Lipid Res. 42: 1717-1726.

7. Baes M., Castelein H., Desmet L., Declercq P.E. (1995.) Antagonism of COUP-TF and PPAR alpha/RXR alpha on the activation of the malic enzyme gene promoter: modulation by 9-cis RA. Biochem Biophys Res Commun. 215: 338-345.

8. Banka C. L. (1996) High density lipoprotein and lipoprotein oxidation. Curr. Opin. Lipidol. 7: 139-142.

9. Barak Y., Nelson M.C., Ong E.S., Jones Y.Z., Ruiz-Lozano P., Chien K.R., Koder A., Evans R.M. (1999) PPARgamma is required for placental, cardiac, and adipose tissue development. Mol.Cell. 4: 585-595.

10. Barger P. M., Browning A. C., Garner A. N., Kelly D. P. (2001) p38 mitogen-activated protein kinase activates peroxisome proliferator-activated receptor alpha: a potential role in the cardiac metabolic stress response. J. Biol. Chem. 276: 44495-44501.

11. Baroukh N., Lopez C. E., Saleh M. C., Recalde D., Vergnes L., Ostos M. A., Fiette L. J., Fruchart C., Castro G., Zakin M. M., Ochoa A. (2004) Expression and secretion of human apolipoprotein A-I in the heart. FEBS Lett. 557: 39-44.

12. Barter P. J., Rye K. A. (1996) Molecular mechanisms of reverse cholesterol transport. Curr. Opin. Lipidol. 7: 82-87.

13. Barter, P.J., Nicholls, S., Rye, K.A., Anantharamaiah, G.M., Navab, M., Fogelman, A.M. (2004) Antiinflammatory properties of HDL. Circ. Res 95:764-772

14. Basak S., Hoffmann A. (2008) Crosstalk via the NF-kappaB signaling system. Cytokine Growth Factor Rev. 19: 187-197;

15. Karin M, Lin A. (2002) NF-kappaB at the crossroads of life and death. Nat Immunol. 3: 221-227.

16. Beers A., Haas M.M.J., Wong, N.C., Mooradian, A.D. (2006) Inhibition of apolipoprotein AI gene expression by tumor necrosis factor alpha: roles for MEK/ERK and JNK. signaling. Biochemistry. 45: 2408-2413.

17. Belandia B., Parker M.G. (2003) Nuclear receptors: a rendezvous for chromatin remodeling factors. Cell. 114: 277-280.

18. Bennett S., Breit S.N. (1994) Variables in the isolation and culture of human monocytes that are of particular relevance to studies of HIV. J Leukoc Biol. 56: 236-240.

19. Bogan A.A., Dallas-Yang Q., Ruse M.D., Maeda Y., Jiang G., Nepomuceno L., Scanlan T.S., Cohen F.E., Sladek F.M. (2000) Analysis of protein dimerization and ligand binding of orphan receptor HNF4alpha. J Mol Biol. 302: 831-851

20. Borthwick F., Taylor J. M., Bartholomew C., Graham A. (2009) Differential regulation of the STARD1 subfamily of START lipid trafficking proteins in human macrophages. FEBS Letters 583: 1147-1153

21. Braissant O., Foufelle F., Scotto C., Dau?a M., Wahli W. (1996) Differential expression of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): tissue distribution of PPAR-alpha, -beta, and -gamma in the adult rat. Endocrinology. 137: 354-366.

22. Bresnihan, B., Gogarty, M., FitzGerald, O., Dayer, J-M., Burger, D. (2004) Apolipoprotein A-I infiltration in rheumatoid arthritis synovial tissue: a control mechanism of cytokine production? Arthritis Res Ther. 6:R563-R566.

23. Brouillette, C. G., Anantharamaiah, G. M. (1995) Structural models of human apolipoprotein A-I. Biochim. Biophys. Acta. 1256(2):103-129.

24. Brouillette, C. G., Anantharamaiah, G. M., Engler, J. A., Borhani, D. W. (2001) Structural models of human apolipoprotein A-I: a critical analysis and review. Biochim. Biophys. Acta 1531:4-46.

25. Brun R.P., Tontonoz P., Forman B.M., Ellis R., Chen J., Evans R.M., Spiegelman B.M. (1996) Differential activation of adipogenesis by multiple PPAR isoforms. Genes Dev. 10: 974-984.

26. Buono C., Li Y., Waldo S.W., Kruth H.S. (2007) Liver X receptors inhibit human monocyte-dcrived macrophage foam cell formation by inhibiting fluid-phase pinocytosis of LDL. J. Lipid Res. 48:2411-2418.

27. Burger, D., Dayer, J-M. (2001) High-density lipoprotein-associated apolipoprotein A-I: the missing link between infection and chronic inflammation? Autoimmunity Reviews. 1:111117.

28. Cabana V.G., Lukens J.R., Rice K.S., Hawkins T.J., Getz G.S. (1996) HDL content and ' composition in acute phase response in three species: triglyceride enrichment of HDL a factor in its decrease. J Lipid Res. 37:2662-2674.

29. Carninci P., Sandelin A., Lenhard B., Katayama S., Shimokawa K., Ponjavic J., Semple C. A., Taylor M. S., Engstrom P. G., Frith M. C. et al. (2006) Genome-wide analysis of mammalian promoter architecture and evolution. Nat. Genet. 38: 626-635.

30. Castrillo A., Joseph, S.B., Marathe C., Mangelsdorf D.J., Tontonoz P. (2003) Liver X receptor-dependent repression of matrix metalloproteinase-9 expression in macrophages. J. Biol. Chem. 278: 10443-10449

31. Chambon P. (1996) A decade of molecular biology of retinoic acid receptors. FASEB J. 10: 940-954

32. Chan J., Nakabayashi H., Wong N. C. (1993) HNF-4 increases activity of the rat Apo A1 gene. Nucleic Acids Res. 21: 1205-1211.

33. Chinetti G., Lestavel S., Fruchart J.C., Clavey V., Staels B. (2003) Peroxisome proliferator-activated receptor alpha reduces cholesterol esterification in macrophages. CircRes. 92:212-217.

34. Chisaki I., Kobayashi M., Itagaki S., Hirano T., Iseki K. (2009) Liver X receptor regulates expression of MRP2 but not that of MDR1 and BCRP in the liver. Biochim Biophys Acta. 1788:2396-23403.

35. Cockerill G.W., Rye K.A., Gamble J.R., Vadas M.A., Barter, P. J. (1995) High-density lipoproteins inhibit cytokine-induced expression of endothelial cell adhesion molecules. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 15: 1987-1994.

36. Cosma M.P. (2002) Ordered recruitment: gene-specific mechanism of transcription activation. Mol. Cell. 10: 227-236

37. Costet P., Luo Y., Wang N., Tall A.R. (2000) Sterol-dependent transactivation of the ABC1 promoter by the liver X receptor/retinoid X receptor. J. Biol. Chem. 275: 2824028245

38. Davignon J., Cohn J.S., Mabile L., Bernier L. (1999) Apolipoprotein E and atherosclerosis: insight from animal and human studies. Clin Chim Acta. 286: 115-143.

39. Davidson W. S., Thompson T. B. (2007) The structure of apolipoprotein A-I in high density lipoproteins. J Biol Chem. 282: 22249-22253.

40. Delerive P., Galardi C.M. Bisi J.E., Nicodeme E., Goodwin B. ( 2004) Identification of liver receptor homolog-1 as a novel regulator of apolipoprotein AI gene transcription. Mol Endocrinol. 18:2378-2387.

41. Delerive P., Gervois P., Fruchart J.C., Staels B. (2000) Induction of IkappaBalpha expression as a mechanism contributing to the anti-inflammatory activities of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha activators. J Biol Chem. 275: 36703-36707.

42. Diederich, W., Orso, E., Drobnik, W., Schmitz, G. (2001) Apolipoprotein AI and HDL3 inhibit spreading of primary human monocytes through a echanism that involves cholesterol depletion and regulation of CDC42. Atherosclerosis. 159: 313-324

43. Diradourian C., Le May C., Cauzac M., Girard J., Burnol A. F., Pegorier J. P. (2008) Involvement of ZIP/p62 in the regulation of PPARalpha transcriptional activity by p38-MAPK. Biochim. Biophys. Acta. 1781: 239-244.

44. Dreyer C, Krey G, Keller H, Givel F, Helftenbein G, Wahli W. (1992) Control of the peroxisomal beta-oxidation pathway by a novel family of nuclear hormone receptors. Cell. 68: 879-87.

45. Duan H., Li Z., Mazzone T. (1995) Tumor necrosis factor-alpha modulates monocyte/macrophage apoprotein E gene expression. J Clin Invest. 96: 915-922

46. Edwards P.A., Kast H.R., Anisfeld A.M. (2002) BAREing it all: the adoption of LXR and FXR and their roles in lipid homeostasis. J. Lipid Res. 43: 2-12.

47. Eggerman T.L., Hoeg J.M., Meng M.S., Tombragel A., Bojanovski D., Brewer, H.B.J. (1991) Differential tissue-specific expression of human apoA-I and apoA- II. J. Lipid Res. 32: 821-828.

48. Esteve, E., Ricart, W., Fernandez-Real, J.M. (2005) Dyslipidemia and inflammation: an evolutionary conserved mechanism. Clin Nutr. 24:16-31.

49. Epand R.M., Stafford A., Leon B., Lock P. E., Tytler E. M., Segrest J. P., Anantharamaiah G. M. (1994) HDL and apolipoprotein A-I protect erythrocytes against the generation of procoagulant activity. Arterioscler. Thromb. 14: 1775-1783.

50. Ericsson C., Hamsten A., Nilsson J., Grip L., Svane B., de Faire U. (1996) Angiographic assessment of effects of bezafibrate on progression of coronary artery disease in young male postinfarction patients. Lancet 347: 849-853

51. Fidge N. H. (1999) High density lipoprotein receptors, binding proteins, and ligands. *J Lipid Res. 40:187-201.

52. Fonarow G. C., Watson K. E. (2004) High-density lipoprotein cholesterol as a therapeutic target to reduce cardiovascular events. Am. Heart J. 147: 939-941.

53. Forman B.M., Tontonoz P., Chen J., Brun R.P., Spiegelman B.M., Evans R.M. (1995) 15-Deoxy-delta 12, 14-prostaglandin J2 is a ligand for the adipocyte determination factor PPAR gamma. Cell. 83: 803-812.

54. Fraser J.D., Martinez V., Straney R., Briggs M.R. (1998) DNA binding and transcription activation specificity of hepatocyte nuclear factor 4. Nucleic Acids Res. 26: 2702-2707

55. Gao Z., He Q., Peng B., Chiao P.J., Ye J. (2006) Regulation of nuclear translocation of HDAC3 by IkappaBalpha is required for tumor necrosis factor inhibition of peroxisome proliferator-activated receptor gamma function. J Biol Chem. 281: 4540-4547.