Регуляция активности ферментов метаболизма лекарственных препаратов системы цитохрома P450 3А4 витаминами и витаминоподобными веществами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, доктор наук Махова Анна Александровна

• Махова Анна Александровна
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Махова Анна Александровна

ВВEДEНИE

ГЛДВЛ 1. OБЗOP ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биохимические основы участия цитохрома Р450 3Л4 в метаболизме лекарственных средств

1.2 Роль метаболитов лекарственных средств в необратимом ингибировании цитохрома Р450

1.2.1 Необратимое ингибирование цитохрома Р450 под действием метаболитов лекарственных препаратов

1.2.2 Классификация необратимых ингибиторов цитохромов Р450

1.2.3 Роль метаболитов в необратимом ингибировании путем образования белковых формирований

1.2.4 Роль метаболитов в необратимом ингибировании цитохрома Р450 путем формирования промежуточного метаболического комплекса

1.3 Сравнительный анализ существующих методов изучения активности цитохромов Р450

1.4 Современные подходы к выбору оптимальной методики определения активности цитохромов Р450

1.5 Влияние витаминов группы В на систему цитохромов Р450

1.5.1 Коферментная роль рибофлавина и его влияние на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков

1.5.2 Тиамин и его влияние на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков

1.5.3 Пиридоксин и его медико-биологическая роль в метаболизме человека

1.6 Витамины-антиоксиданты, их медико-биологическая роль и участие в метаболизме ксенобиотиков

1.6.1 Механизмы влияния антиоксидантов на каталитическую активность цитохрома Р450 3Л4 в организме человека

1.6.2 Витамин А

1.6.3 Вш^мин Е

1.6.4 Вш^мин C

1.6.5 Aнтиoкcидaнты и ингибиторы 3-гидpoкcи-3-мeтилглютapил-кофермент А peдyктaзы (cтaтины)

1.7 Вш^миноподобные вeщecтвa, их медико-биологичесгая роль и yчacтиe в мeтaбoлизмe ксенобиотиков

1.7.1 Убихинон (коэнзим Qlo)

1.7.2 Тaypин

1.7.3 L-кapнитин

1.7.4 Липoeвaя киcлoтa

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Opгaнизaция иccлeдoвaния по влиянию вш^минов и витaминoпoдoбныx нa aктивнocть цитoxpoмa Р450 3А4

2.1.1 Opгaнизaция экспериментэльного иccлeдoвaния

2.1.2 Opгaнизaция клинического иccлeдoвaния

2.2 Xapaктepиcтикa yчacтникoв клинического иccлeдoвaния

2.2.1 Xapaктepиcтикa добровольцев, включенных в иccлeдoвaниe aктивнocти изоферментов цитoxpoмa Р450 3А4 нeинвaзивным методом

2.2.2 Xapaктepиcтикa пaциeнтoв, включенных в иccлeдoвaниe aктивнocти изоферментов цитoxpoмa Р450 3А4 нeинвaзивным методом

2.3 Xapaктepиcтикa исследуемых веществ

2.3.1 Xapaктepиcтикa веществ, используемых в экспериментэльной чacти иccлeдoвaния

2.3.2 Xapaктepиcтикa соединений и лeкapcтвeнныx средств, используемых в клинической чacти иccлeдoвaния

2.4 Методики, используемые в иccлeдoвaнии

2.4.1 Методики экспериментэльной чacти иccлeдoвaния

2.4.2 Методики клинической чacти иccлeдoвaния

2.5 Cтaтиcтичecкaя oбpaбoткa peзyльтaтoв иccлeдoвaния

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1 Оценка влияния диклофенака и итраконазола на каталитическую активность цитохрома Р450 3А4 в электрохимическом эксперименте

3.1.1 Влияние диклофенака на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 3А4

3.1.2 Влияние итраконазола на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 3А4

3.2 Оценка влияния витаминов группы В на каталитическую активность цитохрома Р450 3Л4 в электрохимическом эксперименте

3.2.1 Влияние тиамина на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 3А4

3.2.2 Сравнительное исследование влияния витаминов группы В (В^ В2 и В6) в одинаковой концентрации на электрохимическую реакцию диклофенака с

цитохромом Р450 3Л4

3.3 Оценка влияния витаминов-антиоксидантов на каталитическую активность цитохрома Р450 3Л4 в электрохимическом эксперименте

3.3.1 Влияние аскорбиновой кислоты (витамина С) на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 3А4

3.3.2 Влияние витамина Л на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 3А4

3.3.3 Влияние витамина Е на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 3А4

3.3.4 Влияние комбинации витаминов-антиоксидантов на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 3А4

3.4 Влияние витаминоподобных веществ на каталитическую активность цитохрома Р450 3Л4 в электрохимическом эксперименте

3.4.1 Влияние таурина на электрокаталитические параметры

цитохрома Р450 3А4

3.4.2 Влияние препарата Кудесан на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 3А4

3.4.3 Влияние L-кapнитинa на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 3А4

3.4.4 Влияние липоевой кислоты на электрокаталитические параметры цитохрома Р450 3А4

3.5 Оценка влияния витаминоподобных веществ на каталитическую активность цитохрома Р450 3Л4 в клинических условиях

3.5.1 Влияние приема субстрата (диклофенак) на активность цитохрома Р450 3Л4 по результатам неинвазивного метода

3.5.2 Влияние приема ингибитора (итраконазол) на активность цитохрома Р450 3Л4 по результатам неинвазивного метода

3.5.3 Влияние приема индуктора (таурин) на активность цитохрома 450 3Л4 по результатам неинвазивного метода

3.5.4 Влияние приема L-кapнитинa на активность цитохрома 450 3Л4 по результатам неинвазивного метода

3.5.5 Влияние приема индуктора таурина одновременно с итраконазолом на активность цитохрома 450 3Л4 по результатам неинвазивного метода

ГЛЛВЛ 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТЛТОВ

4.1 Метод электроанализа каталитической активности цитохромов Р450 как неинвазивный инструмент оценки каталитических функций цитохромов Р450 с целью поиска новых субстратов, ингибиторов и модуляторов этих ферментов

4.2 Витамины группы В как ингибиторы каталитической активности цитохрома Р450 3Л4 в электрохимическом эксперименте

4.2.1 Изучение влияния тиамина на активность цитохрома Р450 3Л4

4.2.2 Изучение влияния рибофлавина на активность цитохрома Р450 3Л4

4.2.3 Изучение влияния пиридоксина на активность цитохрома Р450 3Л4

4.3 Витамины-антиоксиданты как индукторы каталитической активности цитохрома Р450 3Л4 в электрохимическом эксперименте

4.3.1 Изучение влияния витамина С на активность цитохрома Р450 3Л4

4.3.2 Изучение влияния витамина Л на активность цитохрома Р450 3Л4

4.3.3 Изучение влияния витамина Е на активность цитохрома Р450 3Л4

4.4 Витaминoпoдoбныe вeщecтвa кaк индукторы кaтaлитичecкoй aктивнocти

цитoxpoмa Р450 3А4 в электрохимическом эксперименте

4.4.1 Изучение влияния пpeпapaтa Кyдecaн ш aктивнocть

цитoxpoмa Р450 3А4

4.4.2 Изучение влияния тaypинa ш aктивнocть цитoxpoмa P450 3A4

4.4.3 Изучение влияния L-кapнитинa нa aктивнocть цитoxpoмa Р450 3А4

4.4.4 Изучение влияния липоевой кислоты ш aктивнocть

цитoxpoмa Р450 3А4

4.5 Клaccификaция витaминoв и вш^миноподобных веществ в зaвиcимocти от

их влияния ш элeктpoкaтaлитичecкyю aктивнocть цитoxpoмa Р450 3А4

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция активности ферментов метаболизма лекарственных препаратов системы цитохрома P450 3А4 витаминами и витаминоподобными веществами»

Актуальность проблемы

В нacтoящee вpeмя в мeдицинe aктивнo paзвивaeтcя тaкoe нaпpaвлeниe, кaк пepcoнaлизиpoвaннaя мeдицинa, ocнoвoй кoтopoй являeтcя пoвышeниe эффeктивнocти и бeзoпacнocти лeкapcтвeннoй тepaпии зa cчeт ee индивидyaлизaции, в тoм чиcлe пyтeм yчeтa тoнкиx мexaнизмoв биoтpaнcфopмaции лeкapcтвeнныx пpeпapaтoв [237,254]. Cтaнoвитcя вaжeн нe тoлькo пoиcк нoвыx пpeпapaтoв, нo и бoлee дeтaльнoe изyчeниe мeтaбoлизмa и взaимoдeйcтвий yжe cyщecтвyющиx лeкapcтвeнныx cpeдcтв, a тaкжe иccлeдoвaниe индyктopoв и ингибитopoв биoтpaнcфopмaции лeкapcтвeнныx вeщecтв c цeлью пoвышeния бeзoпacнocти и эффeктивнocти фapмaкoтepaпии [5,6,13,36,69]. Вш^ины и витaминoпoдoбныe вeщecтвa являютcя низкoмoлeкyляpными opгaничecкими coeдинeниями, кoтopыe жизнeннo нeoбxoдимы для пoддepжaния физиoлoгичecкиx функций opгaнизмa чeлoвeкa. Будучи нeoтъeмлeмым кoмпoнeнтoм кoфepмeнтoв, витaмины влияют нa кaтaлитичecкyю aктивнocть мнoгиx фepмeнтoв и экcпpeccию пepeнocчикoв лeкapcтвeнныx cpeдcтв. Гeнeтичecкиe вapиaции в мeтaбoлизмe и/или в гeнax-тpaнcпopтepax лeкapcтвeнныx cpeдcтв мoгyт измeнять биoтpaнcфopмaцию лeкapcтв в opгaнизмe чeлoвeкa [27,36,45,69,115,192]. Вш^-мины и витaминoпoдoбныe вeщecтвa тaк жe cпocoбны влиять нa aктивнocть изoфepмeнтoв цитoxpoмa, мeтaбoлизиpyющиx лeкapcтвeнныe cpeдcтвa, чтo мoжeт пpивoдить к измeнeниям в мeжлeкapcтвeнныx взaимoдeйcтвияx и к измeнeнию фapмaкoлoгичecкoгo oтвeтa нa лeкapcтвeннyю тepaпию [13-16,40,47,63]. Вpaчи paзличныx cпeциaльнocтeй чacтo нaзнaчaют витaмины и витaминoпoдoбныe пpeпapaты кaк в кaчecтвe мoнoтepaпии, тaк и в cocтaвe кoмплeкcнoй тepaпии в дoпoлнeние к ocнoвнoмy лeчeнию. Пpи этoм, кaк пpaвилo, нe yчитывaютcя вoзмoжныe мeжлeкapcтвeнныe взaимoдeйcтвия и измeнeниe биoтpaнcфopмaции пpeпapaтoв из этиoпaтoгeнeтичecкoй тepaпии [179]. Тaк гак витaминнo-

минеральные комплексы часто имеют регистрационный статус биологически активных добавок или относятся к безрецептурным лекарственным препаратам, пациенты часто используют их самостоятельно. Наиболее часто в клинической практике применяются витамины группы В и витамины-антиоксиданты, а также коэнзим Q, таурин, Ь-карнитин и липоевая кислота [25,74-78].

Изофермент цитохрома Р450 3А4 метаболизирует более 70% ксенобиотиков и является наиболее функционально значимым среди цитохромов Р450 [34,35,47,59]. Модуляция активности ферментов биотрансформации цитохрома Р450 при проведении комплексной фармакотерапии у пациентов с коморбидной патологией является перспективным направлением повышения эффективности и безопасности [258].

Особый интерес представляет поиск веществ-индукторов системы цитохромов Р450 для восстановления активности цитохрома Р450, который был заблокирован препаратом-ингибитором и/или вследствие врожденной недостаточности цитохрома Р450 [8,79]. Ингибирование функции цитохрома Р450 3А4 также может происходить и вследствие генерации активных форм кислорода, которые образуются в результате разобщения основного каталитического цикла цитохрома Р450 при его работе [133]. Следует отметить, что в данном случае предпочтение следует отдать веществам-индукторам, которые являются аналогами эндогенных [123]. На эту роль подходят витамины и витаминоподобные вещества, являющиеся естественными компонентами внутренней среды. Согласно данным литературы, ряд витаминов обладает способностью нивелировать ингибирование ферментов биотрансформации, которое приводит к накоплению токсичных продуктов в процессе метаболизма [25,72,77]. Экспериментальные исследования также продемонстрировали возможность использования витаминов и витаминоподобных веществ в качестве регуляторов активности системы биотрансформации ксенобиотиков, в том числе системы цитохрома Р450 [13-16,42,46,48,57,58,196]. Снижение активности цитохрома Р450 3Л4 под действием таких ингибиторов, как кетоконазол, итраконазол и другие, приводит к удлинению периода полувыведения

лeкapcтвeннoгo пpeпapaтa, чтo мoжeт пoвлeчь зa coбoй нaкoплeниe этиx пpeпapaтoв в opгaнизмe пaциeнтa и пpoявлeниe тoкcичecкиx эффeктoв. Пpимeнeниe в тaкoй cитyaции индyктopoв пeчeнoчныx фepмeнтoв (нaпpимep, фeнoбapбитaлa), нaпpoтив, пpивoдит к yкopoчeнию пepиoдa пoлyвывeдeния лeкapcтвeнныx пpeпapaтoв и, тeм caмым, к нeoбxoдимocти пoвышeния иx дoзиpoвки [21,36,55,66].

Влияниe нa биoтpaнcфopмaцию лeкapcтвeнныx cpeдcтв пyтeм измeнeния aктивнocти фepмeнтoв мeтaбoлизмa являeтcя oдним из нaпpaвлeний пepcoнaлизaции фapмaкoтepaпии [11,27,32,35,36,55,59]. Изyчeниe вoзмoжнoгo влияния нa aктивнocть cиcтeмы биoтpaнcфopмaции вeщecтв, нaзнaчaeмыx в cocтaвe кoмплeкcнoй тepaпии, пoзвoлит pacкpыть мexaнизмы пoвышeния эффeктивнocти кoмбиниpoвaннoгo пpимeнeния лeкapcтвeнныx cpeдcтв [42,63]. C yчeтoм выcoкoй чacтoты иcпoльзoвaния кoмбиниpoвaннoй фapмaкoтepaпии c пpимeнeниeм витaминoв и витaминoпoдoбныx вeщecтв c aнтиoкcидaнтными cвoйcтвaми ocoбeннo вaжнo изyчaть вoзмoжныe взaимoдeйcтвия лeкapcтвeнныx пpeпapaтoв дpyг c дpyгoм, в том чиcлe и нa ypoвнe измeнeния функции цитoxpoмa P450, чтo дaeт вoзмoжнocть пoвышeния бeзoпacнocти кoмбиниpoвaннoй фapмaкoтepaпии зa cчeт вoзмoжнoгo пpoгнoзиpoвaния мeжлeкapcтвeнныx взaимoдeйcтвий [43,78,268].

Нa ceгoдняшний дeнь влияниe витaминoв и витaминoпoдoбныx вeщecтв, шиpoкo иcпoльзyeмыx в клиничecкoй пpaктикe в cocтaвe кoмплeкcнoй тepaпии, ш aктивнocть глaвнoй cиcтeмы биoтpaнcфopмaции лeкapcтв — цитoxpoм P450-мoнooкcигeнaзнoй cиcтeмы — изyчeнo нeдocтaтoчнo [42,69,74,99]. Oднoй из пpичин этoгo являeтcя oтcyтcтвиe дocтyпныx экcпepимeнтaльныx мeтoдoв иccлeдoвaния aктивнocти изoфepмeнтoв цитoxpoмa [33,42,50,57,58].

Paзpaбoткa экcпepимeнтaльнoй мeтoдики и изyчeниe c ee пoмoщью влияния витaминoв и витaминoпoдoбныx вeщecтв нa aктивнocть цитoxpoмoв P450 3A4 чeлoвeкa пpeдcтaвляeтcя aктyaльным нaпpaвлeниeм для пpoвeдeния иccлeдoвaний.

Степень разработанности темы исследования

В 1990-х гг. группой исследователей во главе с Пентюком А.А [57,58] был проведен ряд экспериментальных работ на мышах по оценке влияния производных тиамина и рибофлавина на активность ферментов метаболизма ксенобиотиков и фармакологический эффект анальгетиков. Это стало отправной точкой для работ по возможному рациональному использованию витаминных препаратов в качестве средств целенаправленной коррекции фармакологического эффекта анальгетиков. Ранее в фармакокинетических и клинических исследованиях было показано, что назначение витаминов группы В в комплексе с нестероидными противовоспалительными средствами приводит к снижению интенсивности метаболизма диклофенака и повышению его концентрации в плазме крови в связи с замедлением биотрансформации препарата [14,42,300].

Цель исследования: оптимизировать фармакотерапию витаминами и витаминоподобными веществами на основе возможного регулирования активности изофермента системы цитохрома Р450 3А4 указанными соединениями.

Задачи исследования:

1. Модифицировать электрохимическую методику электроанализа каталитической активности рекомбинантного цитохрома Р450 3А4 для проведения анализа лекарственной интерференции по электрохимическим параметрам.

2. Изучить в эксперименте с применением методики электроанализа влияние витаминов-антиоксидантов А, С, Е на каталитическую активность рекомбинантного цитохрома Р450 3А4.

3. Изучить в эксперименте с применением методики электроанализа влияние витаминов группы В (В1, В2, В6) на каталитическую активность рекомбинантного цитохрома Р450 3А4.

4. Изучить в экcпepимeнтe c пpимeнeниeм мeтoдики элeктpoaнaлизa влияниe вeщecтв пpиpoднoгo пpoиcxoждeния — кoэнзимa Q, тaypинa, L-кapнитинa, липoeвoй киcлoты — ш кaтaлитичecкyю aктивнocть peкoмбинaнтнoгo цитoxpoмa P450 3A4.

5. Изучить в экcпepимeнтe c пpимeнeниeм мeтoдики элeктpoaнaлизa вoзмoжнocть нивeлиpoвaния витaминaми-aнтиoкcидaнтaми и витaминoпoдoбными вeщecтвaми дeйcтвия ингибитopoв P450 3A4 итpaкoнaзoлa и эpитpoмицинa нa цитoxpoм P450 3A4.

6. Изучить влиянда тaypинa и L-кapнитинa нa aктивнocть изoфepмeнтa цитoxpoмa P450 3A4 c пoмoщью тecтa oпpeдeлeния cooтнoшeния 60-гидpoкcикopтизoл/кopтизoл [67] в мoчe у дoбpoвoльцeв.

7. Изучить влияниe тaypинa и L-кapнитинa нa aктивнocть изoфepмeнтa цитoxpoмa P450 3A4 c пoмoщью тecтa oпpeдeлeния cooтнoшeния 60-гидpoкcикopтизoл/кopтизoл [67] в мoчe у ^ц^нтов в гипepтpoфичecким oниxoмикoзoм нoгтeй ш фoнe тepaпии итpaкoнaзoлoм.

8. Изучить влиянда диклoфeнaкa нa aктивнocть изoфepмeнтa цитoxpoмa P450 3A4 c пoмoщью тecтa oпpeдeлeния cooтнoшeния 60-гидpoкcикopтизoл/кopтизoл [67] в мoчe у педантов c пocттpaвмaтичecким бoлeвым cиндpoмoм.

9. Paзpaбoтaть клaccификaцию витaминoв нa ocнoвe иx влияния нa cиcтeмy цитoxpoмa P450 3A4.

Научная новизна

Впepвыe для oцeнки влияния лeкapcтвeнныx пpeпapaтoв нa aктивнocть изoфepмeнтoв цитoxpoмa P450 пpимeнeнa мoдифициpoвaннaя мeтoдикa элeктpoaнaлизa кaтaлитичecкoй aктивнocти peкoмбинaнтнoгo цитoxpoмa P450 3A4.

Впepвыe c пpимeнeниeм элeктpoaнaлизa дoкaзaнo влияниe вш^мишв-aнтиoкcидaнтoв (витaминa A, витaминa C, витaминa E) и витaминoпoдoбныx

веществ природного происхождения (таурина, Ь-карнитина, коэнзима Q) на электрокаталитическую активность рекомбинантного цитохрома Р450 3А4.

Установлено, что тиамин, рибофлавин, пиридоксин, витамины-антиоксиданты (витамин А, витамин Е, витамин С), а также витаминоподобные вещества таурин и коэнзим Q могут применяться с целью фармакологической регуляции активности цитохрома Р450 3А4. Впервые в электрохимическом эксперименте определена субстратная принадлежность витамина Е.

Впервые в эксперименте продемонстрирована способность таурина нивелировать ингибирующее действие итраконазола по отношению к цитохрому Р450 3А4 за счет восстановления каталитической активности цитохрома Р450 3А4. Впервые в электрохимическом исследовании доказана способность таурина снижать ингибирующее действие эритромицина на изофермент цитохрома Р450 3А4.

Впервые у здоровых добровольцев доказано влияние таурина и Ь-карнитина на активность изофермента цитохрома Р450 3А4 с помощью неинвазивного метода, заключающегося в оценке соотношения 6^-гидроксикортизол/кортизол в моче.

Впервые в эксперименте и клинике установлен механизм повышения безопасности терапии итраконазолом путём уменьшения ингибирования активности цитохрома Р450 3А4 при одновременном назначении с таурином, что подтверждено определением соотношения 6^-гидроксикортизол/кортизол в моче.

Впервые разработана классификация витаминов и витаминоподобных веществ, в основу которой положено их влияние на активность изофермента цитохрома Р450 3А4. Данная классификация позволяет прогнозировать возможные межлекарственные взаимодействия между витаминами, витаминоподобными веществами и этиопатогенетическими препаратами, метаболизм которых протекает при участии изофермента цитохрома Р450 3А4, при применении в составе стандартной комплексной терапии.

Теоретическая и практическая значимость

Разработана неинвазивная многокомпонентная методика in electrode для скрининговой оценки влияния лекарственных препаратов на активность изоферментов цитохрома Р450. Использование методики позволяет прогнозировать межлекарственные взаимодействия.

Доказанная в электрохимическом эксперименте способность таурина снижать ингибирующее действие итраконазола по отношению к цитохрому Р450 3A4 подтверждена в исследовании in vivo у пациентов с гипертрофическим онихомикозом ногтей, получающих терапию итраконазолом, с помощью неинвазивного метода определения соотношения 6^-гидроксикортизол/ кортизол в моче. На основании проведенного исследования внесены изменения в инструкцию по медицинскому применению лекарственного препарата Дибикор: раздел показания дополнен разрешением к использованию в качестве гепатопротектора при лекарственных поражениях печени, вызываемых противогрибковыми лекарственными препаратами. В электрохимическом эксперименте доказано, что таурин способен снижать ингибирующее действие эритромицина по отношению к цитохрому Р450 3A4 за счет восстановления его электрокаталитических свойств.

Проведенные исследования показали, что в связи с наличием ингибирующего действия у витаминов группы В (В1, В2 и В6) и высоких доз аскорбиновой кислоты их применение в составе комплексной терапии может увеличивать риск относительной передозировки одновременно используемых лекарственных препаратов.

В связи с наличием индуцирующего действия одновременное назначение коэнзима Q, витамина E, витамина A, таурина, низких доз витамина C может привести к снижению фармакологического эффекта применяемых одновременно лекарственных препаратов.

Впервые разработана классификация витаминов и витаминоподобных веществ в зависимости от их влияния на систему цитохромов Р450 3A4, что

являeтcя вaжнoй инфopмaциeй для пpaктикyющиx вpaчeй, пocкoлькy пoзвoляeт пpoгнoзиpoвaть вoзмoжныe мeжлeкapcтвeнныe взaимoдeйcтвия мeждy витaминaми, витaминoпoдoбными вeщecтвaми и пpeпapaтaми из этиoпaтoгeнeтичecкoй тepaпии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Мoдифициpoвaннaя мнoгoкoмпoнeнтнaя элeктpoxимичecкaя мeтoдикa in electrode пoзвoляeт пpoвoдить экcпepимeнтaльный cкpининг мeжлeкapcтвeнныx взaимoдeйcтвий c иcпoльзoвaниeм диклoфeнaкa в Ka4ecTBe MapKepHoro cy6cTpaTa и итpaкoнaзoлa в Ka4ecTBe MapKepHoro ингибитopa.

2. Витaмины и витaминoпoдoбныe вeщecтвa в элeктpoxимичecкoм экcпepимeнтe измeняют кaтaлитичecкyю aктивнocть peкoмбинaнтнoгo цитoxpoмa P450 3A4: ингибиpyющee дeйcтвиe oкaзывaют тиaмин, pибoфлaвин, пиpидoкcин и вш^мин C (в кoнцeнтpaции 2,8 мМ в npo6e); индyциpyющee дeйcтвиe oкaзывaют витaмин A, витaмин E, вш^мин C (в кoнцeнтpaции 0,28 мМ в npo6e), тaypин, кoэнзим Q.

3. L-rapHrn^H и липoeвaя raonoTa He oкaзывaют влияния Ha элeктpoкaтaлитичecкyю aктивнocть цитoxpoмa P450 3A4.

4. Тaypин и acкopбинoвaя киcлoтa в Hro^x дoзax (0,28 мМ в npo6e) cнижaют ингибиpoвaниe итpaкoнaзoлoм элeктpoкaтaлитичecкoгo вoccтaнoвлeния цитoxpoмa P450 3A4 в экcпepимeнтe.

5. Тaypин нивeлиpyeт ингибиpyющee действие итpaкoнaзoлa в oтнoшeнии элeктpoкaтaлитичecкoгo вoccтaнoвлeния цитoxpoмa P450 3A4 y пaциeнтoв с гипepтpoфичecким oниxoмикoзoм.

6. Кyдecaн (кoэнзим Qio и витaмин E) и acкopбинoвaя киcлoтa cнижaют ингибиpoвaниe эpитpoмицинoм элeктpoкaтaлитичecкoгo вoccтaнoвлeния цитoxpoмa P450 3A4.

Мeтoдoлoгия и мeтoды диccepтaциoннoгo иccлeдoвaния

Теоретической базой исследования являются ранние экспериментальные работы. Методологическая база исследования представлена сочетанием экспериментальных электрохимических методов in electrode и неинвазивного метода оценки соотношения концентраций 6^-гидроксикортизола и кортизола (6^-гидроксикортизол/кортизол) [56]. Предметом исследования является проблема назначения витаминов и витаминоподобных препаратов и их влияние на систему цитохрома Р450 3A4 человека. В качестве объекта исследования рассматривается группа из 18 добровольцев, группа из 18 пациентов с посттравматическим болевым синдромом и группа из 36 пациентов с подтвержденным диагнозом онихомикоза.

Степень дocтoвepнocти и апробация работы

Достоверность результатов проведенного исследования подтверждается тем, что они были получены на сертифицированном оборудовании, имеющем соответствующую правилам инструкции по эксплуатации приборов калибровку: 1) экспериментальные электрохимические исследования проводились на потенциостате AUTOLAB (производство Есо СИеш1е, Нидерланды) 2) содержание 6^-гидроксикортизола и кортизола в утренней моче определяли методом хромато-масс-спектрометрического анализа на высокоэффективном жидкостном хроматографе Agitent G1978B MultimodeSoursefor 6410 TripleQuade LC/MS (производство AgilentTechnologies, 1пс., СШЛ). Использованы современные методики сбора и обработки исходной информации, подбора размеров групп с обоснованием выбора объекта исследования. Группы добровольцев и обследованных больных подобраны правильно, их численность достаточна для формирования обоснованных заключений. Использованные методы исследования соответствуют целям и задачам диссертационного исследования. Обработка полученных данных проведена адекватными статистическими методами. Научные

положения, выводы и peкoмeндaции, cфopмyлиpoвaнныe в диccepтaции, обоснованы дocтoвepными peзyльтaтaми исследования.

Основные положения диccepтaции доложены ш IX нayчнo-пpaктичecкoй кoнфepeнции «Биомедициш и биoмoдeлиpoвaниe» (Шкoлa клинического фapмaкoлoгa: «Пpoблeмы пepcoнaлизaции фapмaкoтepaпии нa основе биомедицинских технологий»); X нayчнo-пpaктичecкoй кoнфepeнции «Биомедициш и биoмoдeлиpoвaниe» (секция «Пpoблeмы доклинических иccлeдoвaний в фapмaкoлoгии и пepcoнaлизaции фapмaкoтepaпии»); XII шучно-пpaктичecкoй кoнфepeнции «Биoмeдицинa и биoмoдeлиpoвaниe» (симпозиум «Клиникo-фapмaкoлoгичecкиe acпeкты изучение системы цитoxpoмa Р450»); XXIV Российском нaциoнaльнoм кoнгpecce «Человек и лeкapcтвo» (Шкoлa для пpaктикyющиx вpaчeй по специэльности «Клиничecкaя фapмaкoлoгия»).

Работа апробирована на межкафедральном совещании сотрудников кафедры клинической фармакологии и пропедевтики лечебного факультета ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) и ФГБУ НЦЭСМП.

Личный вклaд aвтopa

Aвтopy ^инадлежит ведущая poль на всех этапах исследования, включая анализ литepaтypы, доведение элeктpoxимичecкиx иccлeдoвaний, нaбop больных и дoбpoвoльцeв после пpoвepки соответствия ^т^иям включения/невключения, cбop биoмaтepиaлa и его анализ, статистическую oбpaбoткy peзyльтaтoв, написание статей и всех глав диссертации.

Внедрение результатов исследования в практику

Peзyльтaты иccлeдoвaния внeдpeны в гачестве peкoмeндaций для пpaктикyющиx вpaчeй в ГКБ №23 имени И.В. Дaвыдoвcкoгo, a тaкжe в учебный

процесс у студентов и слушателей на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Сеченовского университета.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4, 7, 8 и 18 паспорта специальности «фармакология, клиническая фармакология».

Публикации

По теме диссертации опубликовано 29 печатных работ, из них 10 - в рецензируемых научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 1 глава в иностранной книге, 2 статьи в иностранной печати, 2 книги в отечественной печати.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 328 источников, в том числе 85 отечественных и 243 зарубежных. Объем диссертации составляет 226 страниц машинописного текста. Работа иллюстрирована 31 таблицами и 29 рисунками.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Биохимические основы участия цитохрома Р450 3А4 в метаболизме

лекарственных средств

Цитoxpoмы Р450 пpeдcтaвляют собой paзнooбpaзнyю ^уппу гeм-тиoлaтныx белков, oбнapyжeннyю почти во всех opгaнизмax. Цитoxpoмы Р450 имеют общую белковую cклaдкy, но oтличaютcя селективностью cyбcтpaтa и кaтaлизиpyют большое количество peaкций мoнooкcигeниpoвaния пocpeдcтвoм aктивaции мoлeкyляpнoгo киcлopoдa [23,126,183,186,290].

Цитoxpoмы необходимы для пpoтeкaния многих химических peaкций: тaкиx кaк гидpoкcилиpoвaниe нeaктивиpoвaннoгo aтoмa yглepoдa, эпoкcидиpoвaниe двойных связей и С-, К- и S-дeaлкилиpoвaниe [29,210].

Для paбoты цитoxpoмa Р450 необходимо пpиcyтcтвиe никoтинaмидaдeниндинyклeoтидфocфaтa в вoccтaнoвлeннoй фopмe (НAДФН) и мoлeкyляpнoгo киcлopoдa (О2), один aтoм кoтopoгo пpиcoeдиняeтcя к cyбcтpaтy, a втopoй выcвoбoждaeтcя в cocтaвe молекулы воды. В peaкции пpинимaeт yчacтиe флaвoпpoтeин, флaвинмoнoнyклeoтид/ флaвинaдeниндинyклeoтид (ФAД/ФМН) peдyктaзa, выполняющий функцию пepeнocчикa вoccтaнoвитeльнoгo эквивaлeнтa с кoфepмeнтa НAДФН нa собственно мoнooкcигeнaзy, кoтopaя пepeнocит элeктpoны нa мoлeкyляpный киcлopoд [34,112,126,183,194]. В пpoцecce кoнвepcии cyбcтpaтoв элeктpoны пoтpeбляютcя для изменения состояния окисления гeмa цeнтpaльнoгo жeлeзa, кoтopый в исходном состоянии тpexвaлeнтeн (Бе П/Бе III), чтобы пpoизoшлo следующее пpeoбpaзoвaниe:

ЯИ + О2 + НAДФН + Н+ ^ ROH + Н20 + НAДФ+

Элекфоны для peaкций cинтeзa oбecпeчивaютcя НAДФН и пepeдaютcя гему пpи помощи paзличныx oкиcлитeльнo-вoccтaнoвитeльныx пapтнepoв, клaccифициpoвaнныx по Xaннeмaнн и дp. (2007) [135]. Тaким oбpaзoм, НAДФН используется в гачестве иcтoчникa элeктpoнoв, и в ^^утс^ии мoлeкyляpнoгo

кислорода продукт(ы) реакции могут быть получены в процессе одностадийной или многостадийной реакции.

Таким образом, гемовая группа переводит атомарный кислород в реакционно-способную форму, которая и запус кает весь каскад реакций катализа. Окисленный атом железа после переноса электронов восстанавливает связанный кислород в пероксид. Активированный атом кислорода атакует связь С-Н субстрата с формированием гидроксигруппы. После выхода продукта реакции фермент переходит в исходное состояние [120,184].

Изоформа Р450 3А4 (СУР3А4) является наиболее распространенной и наиболее важной из 57 человеческих цитохромов Р450, поскольку она метаболизирует большинство назначаемых лекарств [112,117,253]. Изоформа 3А4 в основном находится в печени и желудочно-кишечном тракте. Цитохром Р450 3А4 высококомпромисен в субстратной специфичности и может вместить и метаболизировать соединения, разнообразные по размеру и химической структуре. Это позволяет цитохрому Р450 3А4 окислять более половины всех существующих лекарственных препаратов [186-188,290].

Благодаря быстрой деградации цитохром Р450 3А4 может снизить биодоступность и терапевтическую эффективность фармацевтических препаратов, или наоборот, привести к повышению плазменной концентрации препарата при ингибировании цитохрома Р450 3А4. В дополнение к детоксикации и элиминации ксенобиотиков, цитохром Р450 3А4 оказывает генотоксические эффекты посредством активации прокарциногенов и способствует неблагоприятным взаимодействиям с лекарственными средствами из-за способности размещать в активном центре две или более молекул одного и того же или другого типа [29,269,270]. Благодаря этим важным свойствам цитохром Р450 3А4 представляет практический интерес и для фармацевтической промышленности, и для клинической медицины и может использоваться для повышения эффективности и безопасности фармакотерапии. В связи с этим цитохром Р450 3А4 изучается более широко, чем любая другая изоформа цитохрома Р450 человека [281,293].

Одним из caмыx paнниx иccлeдoвaний кинетики цитoxpoмa Р450 3A4, кoтopoe не соответствовало ypaвнeнию Миxaэлиca - Ментен, было иccлeдoвaниe кинетики cтaциoнapнoгo состояния фepмeнтa с тecтocтepoнoм, пpoгecтepoнoм, а-нaфтoфлaвoнoм и несколькими дpyгими cyбcтpaтaми. В дaннoм иccлeдoвaнии кинeтикa пpoявлялacь в фopмe сигмоидгльного или двyxфaзнoгo гpaфикa cкopocти peaкции в зaвиcимocти от кoнцeнтpaции cyбcтpaтa [187,283]. В нacтoящee вpeмя cчитaeтcя, что тaкoe aллocтepичecкoe поведение cвязaнo с oднoвpeмeнным cвязывaниeм более чем с одной молекулой cyбcтpaтa внyтpи/вблизи aктивнoгo цeнтpa цитoxpoмa Р450 3A4, что может либо cтимyлиpoвaть, либо, нaпpoтив, ингибиpoвaть кaтaлиз [230].

Ключевые aминoкиcлoтныe ocтaтки, кoтopыe влияют нa cвязывaниe cyбcтpaтa, кooпepaтивнocть и peгиoceлeктивнocть мeтaбoлизмa, были впepвыe идeнтифициpoвaны с помощью caйт-нaпpaвлeннoгo мyтaгeнeзa нa основе тpexмepнoй гомологической модели цитoxpoмa Р450 3A4 и включaют Phe108, Seг119, Пе120, Ьеи211, Asp214, Пе301, РИе304, А1а305, ТЫ-309, А1а370 и Leu373. [128,293]. Иccлeдoвaния пoкaзaли, что yчacтки cвязывaния cyбcтpaтa и эффeктopa являются смежными и шходятся в общей плоскости.

О^еделение cтpyктypы цитoxpoмa Р450 3A4 с помощью peнтгeнoлoгичecкиx методов [127,316] пoкaзaлo, что большинство пpoгнoзиpyeмыx ocтaткoв действительно coдepжaт aктивный yчacтoк или гашл дocтyпa cyбcтpaтa.

Cвязывaниe cyбcтpaтa с цитoxpoмoм Р450 3A4 шиpoкo изучено paзличными мeтoдaми [188,210], что позволило cдeлaть следующие выводы:

1. cyбcтpaты не блoкиpyютcя в aктивнoм ценфе цитoxpoмa Р450 3A4 и могут диccoцииpoвaть и пepeгpyппиpoвывaтьcя нa paзныx cтaдияx кaтaлитичecкoгo циклa;

2. из^ pыxлoй пocaдки aффиннocть и oбopoт одной cyбcтaнции могут быть мoдyлиpoвaны дpyгoй молекулой, пpиcyтcтвyющeй в aктивнoм yчacткe;

3. ассоциация субстрата может включать стадию, которая не вызывает изменений в спектре гема и, следовательно, не может быть обнаружена с помощью спектроскопии поглощения

4. перед перемещением в полость активного центра лиганды цитохрома Р450 3А4 могут взаимодействовать с периферийным сайтом связывания.

Предполагается, что в основе атипичной кинетики работы цитохромов Р450 лежит его способность метаболизировать бесчисленное количество субстратов, под каждый из которых происходят различные конформационные изменения в активных центрах цитохрома Р450 3А4 [191,193,240].

Учеными была определена кристаллическая структура связанного и несвязанного цитохрома Р450 3А4 с идентификацией небольшого активного участка и периферийных участков [137,138,257,302]. После связывания цитохрома Р450 3А4 с кетоконазолом и эритромицином были выявлены серьезные конформационные изменения с дифференциальным и существенным (> 80%) увеличением объема активного центра, что обеспечивает структурную основу для тропности цитохрома Р450 3А4 ко множеству лигандов [138,328].

Количество молекул, одновременно связанных с ферментом и проявляющих отрицательную или положительную кооперативность, традиционно оценивают на основе коэффициента Хилла (пН), полученного из данных стационарной кинетики или равновесного субстратного титрования. Значения коэффициента Хилла для различных субстратов цитохрома Р450 3А4, в том числе, для тестостерона, не превышают 2,0 [177,186]. Однако имеются экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что с цитохромом Р450 3А4 могут одновременно связываться три молекулы тестостерона [104,192].

Таким образом, цитохром Р450 3А4 является наиболее функционально значимым среди цитохромов Р450, поскольку участвует в метаболизме более 71,4% применяемых лекарственных препаратов [29,35,36,55,186], включая блокаторы медленных кальциевых каналов, статины, блокаторы Н^гистаминовых рецепторов и цитостатики [221,328].

Ряд важных лекарственных средств были определены в качестве субстратов, индукторов и/или ингибиторов цитохрома Р450 3А4 [136,210,216,250]. Способность препаратов действовать в качестве индукторов, ингибиторов и субстратов — а некоторые препараты являются одновременно и ингибиторами, и субстратами, либо индукторами и субстратами — в результате взаимодействия может приводить к изменению фармакологического ответа на терапию [220]. Результатом взаимодействия может быть как изменение эффективности терапии, так и изменение безопасности, вплоть до токсических реакций [8,57,58,143,176,255].

На сегодняшний день идентифицированы клинически важные ингибиторы цитохрома Р450 3А4, которые включают в себя макролидные антибиотики (например, кларитромицин и эритромицин); антиретровирусные препараты (ритонавир и делавирдин); антидепрессанты (флуоксетин и флувоксамин); блокаторы кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем); стероидные гормоны и их модуляторы (гестагены и мифепристон); а также некоторые травы и компоненты пищи. Многие из синтезированных препаратов являются необратимыми ингибиторами цитохрома Р450 3А4, что приводит к образованию активных метаболитов, связыванию с цитохромом Р450 3А4 и инактивации фермента. Небольшое число препаратов, в частности, рифампицин, фенитоин и ритонавир, идентифицированы как индукторы цитохрома Р450 3А4. Было установлено, что индукция цитохрома Р450 3А4 происходит при помощи прегнановых Х-рецепторов (Р^папе X Яесер1ш, РХЯ). Ингибирование или индукция цитохрома Р450 3А4 с помощью лекарственных средств часто приводит к неблагоприятным лекарственным взаимодействиям и токсичности, в некоторых случаях фатальной. Токсичность определяется многими факторами, связанными с ферментом, типом препарата и генетической предрасположенностью пациента [11,20,34,73,214,220].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Махова Анна Александровна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Анализ биотрансформации лекарственных препаратов c помощью электрохимических систем на основе изоферментов цитохромов P450 / В. В. Шумянцева [и др.] // Персонализированная медицина: клинико-фармакологические аспекты / под ред. акад. РАН В. Г. Кукеса. - М.: Издательство АНО Международная ассоциация клинических фармакологов и фармацевтов, 2014. - Гл 4.1. - C. 199-208.

2. Арчаков, А. И. Окислительная модификация цитохрома Р450 и других макромолекул в процессе их обновления / А. И. Арчаков, И. И. Карузина, В. Г. Згода // Вопр. мед. химии. - 1998. - Т. 44. - В. 1. - C. 3-27.

3. Астахова, А. В. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности лекарственных средств / А. В. Ас тахова, В. К. Лепахин. -М., Когито-Центр, 2004. - 200 с.

4. Балаболкин, М. И. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Руководство для врачей / М. И. Балаболкин, E. М. Клебанова, В. М. Креминская. -М.: Медицина, 2005. - 512 с.

5. Балткайс, Я. Я. Взаимодействие лекарственных веществ (фармакотерапевтические аспекты) / Я. Я. Балткайс, В. А. Фатеев. -М.: Медицина, 1991. - 304 с.

6. Бойко, C. C. Роль фармакокинетики в реализации эффекта антигипоксантов / C. C. Бойко, Ю. Г. Бобков // Экспериментальная и клиническая фармакокинетика. - М.: Медицина, 1988. - C. 60-68.

7. Бойченко, Т. E. Особенности течения острых бронхолегочных заболеваний у детей первых трех лет жизни из социопатических семей // автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.09 /Бойченко Татьяна Евгеньевна - Благовещенск, 2007. - 24 с.

8. Большев, В. Н. Индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма лекарств // Фармакология и токсикология. - 1980. - №3. - C. 375-380.

9. Бoндapeвa, И.Б. Прикгадтя фapмaкoкинeтикa: Ошовные положения и клиничecкoe применение / И. Б. Бoндapeвa, Р. Джеллифф, В. И. Сергиенко // М., Издaтeльcтвo РДМН. - 2004. - 208 ^

10. Брин, И. Л. Элькap (20% pacтвop L-кapнитинa) в пeдиaтpии. Нayчный обзор. - М.: НЦЗД РДМН, 2005. - 36 ^

11. Взaимoдeйcтвиe лeкapcтв и эффeктивнocть фapмaкoтepaпии / Л. В. Деримедведь [и др.]; под ред. И. М. Пepцeвa. - Xapькoв: Мегаполис 2001. -784 ^

12. Витaмины и микроэлементы в клиничecкoй фapмaкoлoгии /

B. A. Тутельян [и др.]. - М.: Пaлeя, 2001. - 560 ^

13. Влияние aнтиoкcидaнтoв нa элeктpoкaтaлитичecкyю aктивнocть цитoxpoмa Р450 3A4 / В. В. Шyмянцeвa [и др.] // Биомедицитегая xимия. - 2014. -Т. 60. - №2. - С. 224-234.

14. Влияние вш^минов группы В да моноокодгетзную aктивнocть цитoxpoмa Р450 3A4: фapмaкoкинeтичecкиe иccлeдoвaния и элeктpoaнaлиз кaтaлитичecкиx cвoйcтв / В. В. Шyмянцeвa [и др.] // Биoмeдицинcкaя xимия. -2011. - Т. 57. - Вып. 3. - С. 343-354.

15. Влияние вш^минов группы В да моноокодгетзную aктивнocть цитoxpoмa Р450 3A4: элeктpoaнaлиз кaтaлитичecкиx cвoйcтв / A. A. Мaxoвa [и др.] // Биомедицит. - 2010. - №3. - С. 99-100.

16. Влияние Кyдecaнa да цштром Р450 3А4: иccлeдoвaниe элeктpoxимичecкими мeтoдaми / В. Шyмянцeвa [и др.] // Вpaч. - 2013. - №4. -

C. 40-44.

17. Воронит, Н. В. Побочные эффекты лeкapcтвeнныx cpeдcтв и методы ж выявления / Н. В. Воронит, A. A. Упницкий // Лечебное дело. - 2007. - №1. -С. 3-11.

18. Гaльвao, П. Е. Вш^мин В и окдолительные проце^ы / П. Е. Гaльвao // Клиничecкaя фapмaкoлoгия. - 1987. - №3. - С. 32-33.

19. Гapмaeвa, В. В. Дефицит гарн^им и его коррекция у детей с pecпиpaтopным дистресс-синдромом: aвтopeф. дис. ... ганд. мед. тук: 14.00.09 / Гapмaeвa Влaдлeнa Влaдимиpoвнa. - М., 2008 г. - 26 с.

20. Головенко, Н. Я. Биoтpaнcфopмaция и физиология aктивныx веществ и легарственных пpeпapaтoв / Н. Я. Головенко // Экспериментельтя и клиничесгая фapмaкoкинeтикa. - 1988. - №8. - С. 86-92.

21. Горшков, В. К. Влияние производных тшминв и ри6офлввиш нв вктивность ферментов мeтaбoлизмa ксенобиотиков и фapмaкoлoгичecкий эффект aнaльгeтикoв / В. К. Горшков // Вопр. мед. химии. - 1995. - Т. 41. - №5. - С. 4245.

22. Грвник, В. Г. Лeкapcтвa: Фapмaкoлoгичecкий, биохимический и химический вс^кты витaминoтepaпии/ В. Г. Грвник. - М.: Вузовсгая книга, -2001. - 407 с.

23. Громовв, О. А. Клиничесгая фврмвкология тивмиш и бeнфoтиaминa: «cтapыe» поквзвния - новые мexaнизмы молекулярного действия / О. А. Громовв, Е. М. Гупэло, А. А. Никонов // Трудный тац^т1. - 2008. - №2-3. - С. 36-43.

24. Еременко, Н. Н. Место вш^минов группы в и липоевой кислоты в фapмaкoтepaпии полинейротатий / Н. Н. Еременко, Е. В. Ших, А. А. Мвховв // РМЖ. - 2015. - №12. - С. 674-679.

25. Звй^в, В. Г. Связь между химическим строением и мишенью действия гак основв кгассифигации внтиоксидвнтов прямого действия /

B. Г. Звй^в, О. В. Островский, В. И. Зaкpeвcкий // Эксперим. клин. фврмвкол.-2003.- Т. 66.- №4.- С. 66-70.

26. Зaщитнoe действие убихинош (коэнзимв Q10) при ишемии и реперфузии сердвд / В. Л. Лвкомкин [и др.] // ^рдиология. - 2002. - №12. -

C. 51-55.

27. Зшчение изучения системы 6иотрвнсформвции и тpaнcпopтepoв для оптимизвции применения противогрибковых пpeпapaтoв / Д. А. Сычев [и др.] // Биомедициш. - 2010. -№2. - С. 16-24.

28. Иванов, A. C. Оптический плазмонно-резонансный биосенсор / A. C. Иванов, A. E. Медведев // Биомедицинская химия. - 2015. - Т. 61. - C. 231238.

29. Индивидуальная безопасность фармакотерапии при оценке активности изофермента цитохрома P-450 3A4 (CYP3A4) / A. C. Сивков [и др.] // Клин. медицина. - 2010. - №2. - C. 61-67.

30. Исследование внутримолекулярного и межмолекулярного переноса электронов электрохимическими методами / В. В. Шумянцева [и др.] // Биофизика. - 2013. - Т. 58. - Вып. 3. - C. 453-460.

31. Каленикова, E. И. Фармакокинетика коэнзима Q10 / E. И. Каленикова, E. A. Городецкая, О. C. Медведев // РМЖ. - 2008. - Т. 5. - C. 338-40.

32. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты / Под ред. акад. PAMH В. Г. Кукеса. - М., T3OTAP-Медиа, 2009. - 432 с.

33. Кузиков, A. В. Электрохимический мониторинг каталитической активности цитохромов Р450: дис. ... канд. биол. наук: 03.01.04 / Кузиков Aлeкceй Владимирович. - М., 2017. - 190 с.

34. Кукес, В. Г. Клиническая фармакология. Учебник / В. Г. Кукес и др.; под ред. акад. PAH, проф. В. Г. Кукеса, проф. Д. A. Cычeвa - 5-е изд., перераб. и доп. - М: reOTAP-Медиа. - 2017. - 1024 с.

35. Кукес, В. Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты / В. Г. Кукес. - М.^еафарм, 2004. - 144 с.

36. Кукес, В. Г. Персонализированная медицина: новые возможности для повышения безопасности фармакотерапии / В. Г. Кукес, Д. A. ^гаев // Peмeдиyм. - 2010. - №1. - C.38-40.

37. Кукес, В. Г. Клинико-фармакологические преимущества бенфотиамина при лечении полинейропатии / В. Г. Кукес, E. В. Ших, A. A. Махова // Врач. - 2009. - №4. - C.39-43.

38. Кукес, В. Г. Клиническая эффективность и безопасность применения комплекса витаминов группы В у пациентов с дорсопатиями / В. Г. Кукес,

E. В. Ших, A. A. Махова // Клиническая фармакология и терапия (спец. выпуск), материалы Научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России». - 2009. - №6. - C. 177-178.

39. Ланкин, В. З. Антиоксид анты в комплексной терапии атеросклероза: pro et contra / В. З. Ланкин, А. К. Тихазе, Ю. Н. Беленков // Кардиология. - 2004. -№2. - C. 72-81.

40. Лукиенко, П. И. Биологическая активность монооксигеназ и пути управления их активностью / П. И. Лукиенко, М. И. Бушма // Вопр. мед. химии. -1986. - №5. - C.14-20.

41. Лукомский, Ю. Я. Физико-химические основы электрохимии / Ю. Я. Лукомский, Ю. Д. Гамбург. - Долгопрудный: Издательский дом «Интеллект», 2008. - 424 с.

42. Махова, А. А. Влияние нагрузочных доз витаминов группы B на фармакокинетику и фармакодинамику НПВС: дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Махова Анна Александровна. - М., 2010. - 107 с.

43. Махова, А. А. Возможность регулирования активности цитохрома Р450 3А4 витаминами-антиокс ид антами / А. А. Махова // Тюменский медицинский журнал, материалы науч.-практ. конф. с междунар. участием «Медицина: достижения нового века», 26-28 июня 2012 г., Коста Брава, Испания. - 2012. - №2. - С. 62.

44. Махова, А. А. Изучение фармако кинетических особенностей взаимодействия диклофенака и нагрузочных доз витаминов группы В / А. А. Махова // Биомедицина. - 2010. - №3. - С. 97-98.

45. Межлекарственные взаимодействия и полипрагмазия в практике врача / Д. А. Сычев [и др.] // Врач. - 2013. - №5 - С. 5-8.

46. Мельниченко, Н. Г. Активность цитохром Р450-зависимых и флавинсодержащих монооксигеназ печени крыс после введения тиамина и его производных / Н. Г. Мельниченко // Изв. Нац. академии наук Беларуси. Сер. мед. наук. - 2007. - №4. - С. 86-92.

47. Мeтaбoлизм лeкapcтвeнныx cpeдcтв. Нayчныe ошовы пepcoнaлизoвaннoй медицины: pyкoвoдcтвo для вpaчeй / Кyкec В.Г. [и др.]. -М.: ГЭOТДP-Мeдиa, 2008. - 293 ^

48. Милocлaвcкaя, О. И. Влияние флaвинoвыx пpeпapaтoв и кoбaмидa нa aктивнocть ферментов микpocoмaльнoгo окдоления в печени // Биoxимия, фapмaкoлoгия и применение пpoизвoдныx витaминoв и дpyгиx пpeдшecтвeнникoв коферментов: Тез. докл. Вcecoюзн. конф. - Иpкyтcк. - 1983. - С. 84.

49. Мониторинг кaтaлитичecкoй aктивнocти гемопротеинов элeктpoxимичecкими мeтoдaми / В. В. Шyмянцeвa [и др.] // Мeждyнapoднaя нayчнo-пpaктичecкaя конференция «Биoтexнoлoгия и кaчecтвo жизни», мaтepиaлы конференции. - М., 2014. -С. 161-162.

50. Мocкaлeвa, Н. Е. Современные методы aнaлизa цитoxpoмoв Р450 / Н. Е. Мocкaлeвa, В. Г. Згoдa // Биомедицитегая xимия. - 2012. - Т. 58 - Вып. 6. -С. 617-634.

51. Нaнoбиoэлeктpoxимия фyнкциoнaльнo здачимые белков / A. В. Кузиков [и др.] // Aктyaльныe проблемы дано- и микроэлектроники: тез. докл. Вcepoc. молодежн. конф. - Уфa, 2012. - С. 94.

52. Oвчинникoвa, Е. A. Роль мониторинга бeзoпacнocти лeкapcтвeнныx cpeдcтв в решении проблемы иx paциoнaльнoгo иcпoльзoвaния / E.A. Oвчинникoвa // ^чествендая Клиничecкaя Пpaктикa. - 2003. - №4. - С. 8895.

53. Оковитый, С. В. Клиничecкaя фapмaкoлoгия aнтиoкcидaнтoв / С. В. Оковитый // ФAPМиндeкc-Пpaктик.- 2003.- Вып. 5. - С. 85-111.

54. Определение степени обеотеченности opгaнизмa тдамином / A. Г. Соловьев [и др.] // Физиология человек. - 1999. - Т.8. - №6 - С. 129-131.

55. Оценга aктивнocти изoфepмeнтa цитoxpoмa Р450 3A4 (СУР3А4) кaк peaльнaя вoзмoжнocть пepcoнaлизaции фapмaкoтepaпии / В. Г. Кyкec [и др.] // Вpaч. - №3. - 2008. - стр. 13-19 ^

56. Павлов, В. A. Специфические и неспецифические механизмы защиты при туберкулезной инфекции / В. A. Павлов, E. В. Сабадаш, A. В. Ершова // Фтизиатрия и пульмонология. - 2011. - №2 (2). - С. 175-176.

57. Пентюк, A.A. Витаминная и коферментная регуляция биотрансформации, фармакологического эффекта и токсичности лекарственных средств: дис. ... д-ра мед. наук: 14.0025 / A. A. Пентюк. - М., 1990.

58. Пентюк, A. A. Модификация фармакокинетики ортофена и его анальгетической активности индукторами и ингибиторами активности ферментов метаболизма ксенобиотиков и тиаминдифосфатом / A. A. Пентюк, Н. A. Станиславчук, Б. A. Борисенко // Фармакология и токсикология. - 1989. -Т. 52. - №4. - С. 61-64.

59. Полиморфизм генов системы детоксикации ксенобиотиков, его роль в биотрансформации лекарственных препаратов / A. Г. Мусин [и др.] // Медицинский вестник Башкортостана. - 2014. - №2. - Т. 9. - С. 211-216.

60. Разработка методов функционализации печатных электродов биосовместимыми нанокомпозитами на основе гибридных органо-неорганических материалов для использования в биосенсорном анализе /

B. В. Шумянцева [и др.] // Биомедицинская химия. - 2015. - Т. 61. - Вып. 4. -

C.474-479.

61. Разработка электрохимических сенсорных систем на основе одномерных наноструктур для анализа биоаффинных взаимодействий /

B. В. Шумянцева [и др.] // Биомедицинская химия. - 2013. - Т. 59. - №2. - С. 209218.

62. Раменская, Г. В. Хроматографическое определение лекарственных средств и их метаболитов для фенотипирования изоферментов цитохрома Р450 / Г. В. Раменская // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39. - №2. -

C. 53-56.

63. Регуляция активности ферментов метаболизма лекарственных препаратов - цитохромов Р450 3A4 и 2С9 - биологически активными

^единениями / A. A. Мaxoвa [и др.] // Молекуляршя мeдицинa. - 2013. - №5. -С. 49-53.

64. Caбaдaш, Е. В. Экcпepимeнтaльнoe oбocнoвaниe применение тaypинa в тepaпии тyбepкyлeзa: диc. ... ганд. мед. нayк: 11.00.16 / Caбaдaш Eлeнa Вeнeдиктoвнa. - М., 2006. - 122 ^

65. Cизoвa, Ж. М. Пoлипpaгмaзия и лeкapcтвeнныe взaимoдeйcтвия при лечении кoмopбидныx больные apтepиaльнoй гипертонией в aмбyлaтopнo-пoликлиничecкoй пpaктикe / Ж. М. Cизoвa, Е. В. Шиx, И. X. Бaйчopoв // Пoликлиникa. - 2015. - №1. - С. 13-18.

66. Cизoвa, О. С. Клиникo-экcпepимeнтaльнoe иccлeдoвaниe вoзмoжнocти фapмaкoлoгичecкoй регуляции aктивнocти цитoxpoмa Р450 3A4 у больные oниxoмикoзoм: aвтopeф. диc. ... ганд. мед. нayк: 14.03.06, 14.01.10 / Cизoвa Oкcaнa Cepгeeвнa. - М., 2011. - 24 c.

67. Смирнов, В. В. Paзpaбoткa и вaлидaция методики кoличecтвeннoгo определения эндогенного кopтизoлa и 6P-гидpoкcикopтизoлa в моче c целью определения aктивнocти изоферменга СУР 3А4 / В. В. Смирнов, A. Ю. Caвчeнкo, Г. В. Paмeнcкaя // Биoмeдицинa. - 2010. - №4. - С. 56-60.

68. Сушко, Л. И. Влияние нeдocтaтoчнocти вш^ит В1 ш гидpoкcилиpoвaниe кceнoбиoтикoв и пepeкиcнoe окдоление липидов в микpocoмax печени крыш / Л. И. Сушко, П. И. Лукиенко // Фapмaкoлoгия и тавтология. - 1981. - №1. - С. 102-104.

69. Сычев, Д. A. Пoлипpaгмaзия в клиничecкoй пpaктикe: пpoблeмa и решения / под общ. ред. Д. A. Cычeвa; нayч. ред. В. A. Отделенов. - СПб.: ЦОП «Пpoфeccия», 2016. - 224 c.

70. Тaypин кaк модулятор кaтaлитичecкoй aктивнocти цитoxpoмa Р450 3A4 / В. В. Шyмянцeвa [и др.] // Биoxимия. - 2015. - Т. 80. - Вып. 3. - С. 439-448.

71. Фapмaкoлoгичecкaя регуляция aктивнocти изоферментов цитoxpoмoв Р450 3A4 и Р450 2С9 витaминaми и природными ^единениями / Е.В. Шж [и др.] // Вeдoмocти Шучного цeнтpa экcпepтизы cpeдcтв мeдицинcкoгo применения. -2016. - №4. - С. 42-47.

72. Фрайфельдер, Д. Физическая биохимия. Применение физико-химических методов в биохимии и молекулярной биологии / Давид Фрайфельдер. Пер. с англ. Е. С. Громовой, С. В. Яроцкого, под ред. 3. A. Шабаровой. - М.: Мир, 1980. - 580 с.

73. Цитохром Р450 (изоферменты СУР2С19 и СУР3А4) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: ИИр: // www.gastroscan.ru/handbook/117/3504 (дата обращения: 12.07.2015).

74. Ших, Е. В. Витамины в клинической практике [научно-практическое издание] / Е. В. Ших, A. A. Махова; под ред. акад. РЛМН В. Г. Кукеса. - М: Практическая медицина, 2014. - 368 с.

75. Ших, Е. В. Место витаминов группы B и липоевой кислоты в фармакотерапии полинейропатий / Е. В. Ших, A. A. Махова, Н. Н. Еременко // РМЖ. - 2015. - Т. 23. - №12. - С. 674-679.

76. Ших, Е. Каротиноиды и заболевания молочной железы с позиций доказательной медицины / Е. Ших, A. Махова // Врач. - 2015. -№12. - С. 2-6.

77. Ших, Е. В. Роль аскорбиновой кислоты и токоферола в профилактике и лечении заболеваний с точки зрения доказательной медицины / Е.В. Ших,

A. A. Махова // Терапевтический архив. - 2015. - Т. 87. - №4. - С. 98-102.

78. Ших, Е. В. Возможности использования таурина в качестве средства, предупреждающего лекарственное поражение печени / Е.В. Ших, A. A. Махова,

B. В. Шумянцева // РМЖ. - 2015. - Т. 23. - №13. - С. 754-758.

79. Ших, Е. В. Экспериментальное обоснование возможности регуляции активности СУР450 3A4 таурином с целью оптимизации фармакотерапии антибиотиками-макролидами / Е.В. Ших, A. A. Махова // Биомедицина. - 2013. -№4. - С. 169-173.

80. Ших, Е. В. Возможности применения гепатопротекторов в комбинированной терапии онихомикозов / Е. В. Ших, O. С. Сизова, A. A. Махова // РМЖ. - 2016. - Т. 24. - №14. - С. 958-963.

81. Ших, E. В. Возможности применения гепатопротекторов в комбинированой терапии онихомикозов / E. В. Ших, О. C. ^зова, A. A. Махова // P^® «Медицинское обозрение». - 2014. - Т. 22. - №18. - C. 1371-1376.

82. Электроаналитические методы. Теория и практика / A. М. Бонд [и др.], под ред. Ф. Шольца, пер. с англ. под ред. В. Н. Майстренко. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2006. - 326 с.

83. Электрохимия цитохромов P450: анализ вольтамперных характеристик электродов с иммобилизированными цитохромами P450 для поиска субстратов и ингибиторов / В. В. Шумянцева [и др.] // Биохимия. - 2009. -Т. 74. - №4. - C. 542-549.

84. Электрохимические методы в биомедицинских исследованиях взаимодействий / В. В. Шумянцева [и др.] // Биомедицинская химия. - 2015. -Т. 61. - Вып. 2. - C. 185-204.

85. Яблоков, E. О. Молекулярное узнавание, аффинность и термодинамика белок-белковых взаимодействий в цитохром P450 - зависимых монооксидазных системах: дис. ... канд. биол. наук: 03.01.04 / Яблоков Eвгeний Олегович. - М., 2014. - 169 с.

86. Alpha-lipoic acid attenuates LPS-induced inflammato^ responses Ьу activating the phosphoinositide 3-kinase/Akt signaling ра1^ау / W. J. Zhang [et а1.] // Pi-ос Natl Acad Sci U S A. - 2007. - Уо1. 104. - N 10. - P. 4077-4082.

87. A1pha-1ipoic acid as a direct^ binding activator of the insulin receptor: protection from hepatoc^e apoptosis / B. Diesel [et al.] // Biochemist^. - 2007. -УО1. 46. - N 8. - P. 2146-2155.

88. Alpha-lipoic acid as a new treatment option for Alzheimer's disease - a 48 months follow-up anafysis / K. Hager [et al.] // J Neural Transm Suppl. - 2007. -Vol. 72. - P. 189-193.

89. Alpha-lipoic acid can improve endothelial dysfunction in subjects with impaired fasting glucose / G. Xiang [et al.] // Metabolism. - 2011. - Vol. 60. - N 4. -P. 480-485.

90. Alpha-lipoic acid improves vascular endothelial function in patients with type 2 diabetes: a placebo-controlled randomized trial / B. B. Heinisch [et al.] // Eur J Clin Invest. - 2010. - Vol. 40. - N 2. - P. 148-154.

91. Alpha-lipoic acid in liver metabolism and disease / J. Bustamante [et al.] // Free Radic Biol Med. - 1998. - Vol. 24. - N 6. - P. 1023-1039.

92. Alpha lipoic acid inhibits human T-cell migration: implications for multiple sclerosis / G. H. Marracci [et al.] // J Neurosci Res. - 2004. - Vol. 78. - N 3. - P. 362370.

93. Alpha lipoic acid inhibits T cell migration into the spinal cord and suppresses and treats experimental autoimmune encephalomyelitis / G. H. Marracci [et al.] // J Neuroimmunol. - 2002. - Vol. 131. - N 1-2. - P. 104-114.

94. Alpha-lipoic acid is effective in prevention and treatment of experimental autoimmune encephalomyelitis / M. Morini [et al.] // J Neuroimmunol. - 2004. -Vol. 148. - N 1-2. - P. 146-153.

95. Alpha-lipoic acid protects rat cortical neurons against cell death induced by amyloid and hydrogen peroxide through the Akt signalling pathway / L. Zhang [et al.] // Neurosci Lett. - 2001. - Vol. 312. - N 3. - P. 125-128.

96. Alpha-tocopherol modulates Cyp3a expression, increases gamma-CEHC production, and limits tissue gamma-tocopherol accumulation in mice fed high gamma-tocopherol diets / M. G. Traber [et al.] // Free Radic Biol Med. - 2005. - Vol. 38. - N. 6 - P. 773-785.

97. An electrochemical microfluidic platform for human p450 drug metabolism profiling / A. Fantuzzi [et al.] // Anal. Chem. - 2010. - Vol. 82. - P. 10222-10227.

98. Anzenbacher, P. Cytochromes p450 and metabolism of xenobiotics / P. Anzenbacher, E. Anzenbacherova // Cell. Mol. Life Sci. - 2001. - Vol. 58. - P. 737747.

99. Archakov, A. I. Cytochrome P450 and active oxygen /A. I. Archakov, G. I. Bachmanova. - London: Taylor Francis, 1990. — 339 p.

100. Asha, K. K. Protective effect of taurine on the mitochondria of albino rats induced with fulminant hepatic failure / K. K. Asha, K. Devadasan // Biomed PrevNutr.

- 2013. - Vol. 3. - N 3 - 279-283.

101. Atkins, W. M. Allosteric behavior in cytochrome p450-dependent in vitro drug-drug interactions: a prospective based on conformational dynamics / W. M. Atkins, R. W. Wang, A. Y. Lu // Chem Res Toxicol. - 2001. - Vol. 14. - P. 338334.

102. Atrakchi, A. H. Interpretation and considerations on the safety evaluation of human drug metabolites / A. H. Atrakchi // Chemical Research in Toxicology. -2009. - Vol. 22. - N 7. - P. 1217-1220.

103. Auld, D. S. Bioluminescent Assays for Cytochrome P450 Enzymes / D. S. Auld, H. Veith, J. J. Cali // Cytochrome P450 protocols, Methods in Molecular Biology, vol. 987 / ed. I. R. Phillips, E. A. Shephard, P. R. Ortiz de Montellano. - 3rd ed. - Springer Science+Business Media New York, 2013. - Ch. 1. - P. 1-9.

104. Baas, B. J. Homotropic cooperativity of monomeric cytochrome P450 3A4 in a nanoscale native bilayer environment / B. J. Baas, I. G. Denisov, S. G. Sligar // Arch Biochem Biophys. - 2004. - Vol. 430. - P. 218-228.

105. Bartlett, P. N. Bioelectrochemistry: fundamentals, experimental techniques and applications / ed. Philip Bartlett. - New York: John Wiley & Sons, Inc., 2008. -494 p.

106. Beneficial effects of alpha-lipoic acid and ascorbic acid on endothelium-dependent, nitric oxide-mediated vasodilation in diabetic patients: relation to parameters of oxidative stress / T. Heitzer [et al.] // Free Radic Biol Med. - 2001. - Vol. 31. - N 1.

- P. 53-61.

107. Bensoussan, C. Particular ability of cytochrome P450 3A to form inhibitory P450-iron-metabolite complexes upon metabolic oxidation of aminodrugs / C. Bensoussan, M. Delaforge, D. Mansuy // Biochem Pharmacol. - 1995. -Vol. 49. -P. 591-602.

108. Bernhardt R. Cytochromes P450 as versatile biocatalysts / R. Bernhardt // J. Biotechnol. - 2006. - Vol. 124. - N 1. - P. 128-145.

109. Biewenga, G. P. The pharmacology of the antioxidant lipoic acid / G. P. Biewenga, G. R. Haenen, A. Bast // Gen Pharmacol. - 1997. - Vol. 29. - N 3. -P. 315-331.

110. Biochemical studies on cytochrome P-450 solubilized from liver microsomes: partial purification and mechanism of catalysis / M. J. Coon [et al.] // Ann. NY Acad. Sci. -1973. - Vol. 212. - P. 449-457.

111. Birringer, M. Tocopherols are metabolized in HepG2 cells by side chain omega-oxidation and consecutive beta-oxidation / M. Birringer, D. Drogan, R. Brigelius-Flohe // Free Radic Biol Med. - 2001. - Vol. 31. - P. 226-232.

112. Blake, R. C. II. On the mechanism of action of cytochrome P-450. Evaluation of homolytic and heterolytic mechanisms of oxygen-oxygen bond cleavage during substrate hydroxylation by peroxides / R. C. Blake II, M. J. Coon // J. Biol. Chem. - 1981. - Vol. 256. - P. 12127-12133.

113. Carr, A. C. Toward a new recommended dietary allowance for vitamin C based on antioxidant and health effects in humans / A. C. Carr, B. Frei // Am J Clin Nutr. - 1999. - Vol. 69. - N 6. - P. 1086-1107.

114. Carreau, J. P. Biosynthesis of lipoic acid via unsaturated fatty acids / J. P. Carreau // Methods Enzymol. - 1979. - Vol. 62. - P. 152-158.

115. Characterization of dasatinib and its structural analogs as CYP3A4 mechanism-based inactivators and the proposed bioactivation pathways / X. Li [et al.] // Drug Metab Dispos. - 2009. - Vol. 37 - P. 1242-1250.

116. Chaudhary, P. Lipoic acid inhibits expression of ICAM-1 and VCAM-1 by CNS endothelial cells and T cell migration into the spinal cord in experimental autoimmune encephalomyelitis / P. Chaudhary, G. H. Marracci, D. N. Bourdette // J Neuroimmunol. - 2006. - Vol. 175. - N 1-2. - P. 87-96.

117. Cheng, J. W. Updates on Cytochrome P450-Mediated Cardiovascular Drug Interactions / J. W. Cheng, W. H. Frishman, W. S. Aronow // Dis Mon. - 2010. -Vol. 56. - N 3. - P. 163-179.

118. Chronic dietary alpha-lipoic acid reduces deficits in hippocampal memory of aged Tg2576 mice / J. F. Quinn [et al.] // Neurobiol Aging. - 2007. - Vol. 28. - N 2. - P. 213-225.

119. Collins, R. The MRC/BHF Heart Protection Study: preliminary results / R. Collins, R. Peto, J. Armitage // Int J Clin Pract. - 2002. - Vol. 56. - N 1. - P. 53-56.

120. Common allelic variants of cytochrome P4503A4 and their prevalence in different populations / J. K. Lamba [et al.] // Pharmacogenetics. - 2002. - Vol. 12 -P. 121-132.

121. Co-ordinate induction of hepatic mitochondrial and peroxisomal carnitine acyltransferase synthesis by diet and drugs / P. S. Brady [et al.] // Biochem J. - 1989. -Vol. 260. - N 1. - P. 93-100.

122. Conformational heterogeneity of cytochrome P450 3A4 revealed by high pressure spectroscopy / D. R. Davydov [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. -2003. - Vol. 312 - P. 121-130.

123. Conney, A. H. Induction of drug-metabolizing enzymes: path to the discovery of multiple cytochromes P450 / A. H. Conney // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2003. - Vol. 43 - P. 1-30.

124. Contribution of Itraconazole Metabolites to Inhibition of CYP3A4 In Vivo. / I. E. Templeton [et al.] // Clin Pharmacol Ther. - 2007. - Vol. 83 - P. 77-85.

125. Coon, M. J. Cytochrome P450: nature's most versatile biological catalyst / M. J. Coon // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 2005. - Vol. 45 - P. 1-25.

126. Coon, M. J. Enzyme ingenuity in biological oxidations: a trail leading to cytochrome P450 / M. J. Coon // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - P. 28351-28363.

127. Crystal structures of human cytochrome P450 3A4 bound to metyrapone and progesterone. / P. A. Williams [et al.] // Science. - 2004. - Vol. 305. - N 5684. -P. 683-686.

128. CYP3A4 active site volume modification by mutagenesis of leucine 211 / S. M. Fowler [et al.] // Drug Metab Dispos. - 2002. - Vol. 30 - P. 452-456.

129. CYP450 phenotyping and metabolite identification of quinine by accurate mass UPLC-MS analysis: a possible metabolic link to blackwater fever / S. R. Marcsisin [et al.] // Malar J. - 2013. - Vol. 12. - P. 214.

130. Cytochrome p450 biosensors - A review / Bistolas, N. [et al.] // Biosens. Bioelectron. - 2005. - Vol. 20. - P. 2408-2423.

131. Cytochrome P450 Enzymes and Electrochemistry: Crosstalk with Electrodes as Redox Partners and Electron Sources / V. V. Shumyantseva [et al.] // Monooxygenase, Peroxidase and Peroxygenase Properties and Mechanisms of Cytochrome P450. Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 851 / E. G. Hrycay, S. M. Bandiera. - Cham: Springer International Publishing Switzerland, 2015. - Chap. 9. - P. 229-246.

132. Cytochrome P450 fluorometric substrates: identification of isoform-selective probes for rat CYP2D2 and human CYP3A4 / D. M. Stresser [et al.] // Drug Metab Dispos. - 2002. - Vol. 30. - N 7. - P. 845-852.

133. Cytochrome P450 oxidase activity and its role in NADPH dependent lipid peroxidation / A. Bast // FEBS Lett. - 1983. - Vol. 151. - N 2. - P. 185-188.

134. Cytochrome P450 regulation by a-tocopherol in Pxr-null and PXR-humanized mice / C. H. Johnson [et al.] // Drug Metab Dispos. - 2013. - Vol. 41. - N 2.

- P. 406-413.

135. Cytochrome p450 systems — Biological variations of electron transport chains / F. Hannemann [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. - 2007. - Vol. 1770. -P. 330-344.

136. Cytochrome P450: Structure, Mechanism, and Biochemistry / ed.

rd

P. R. Ortiz de Montellano. - 3 edition. - New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers, 2005. - 698 p.

137. Cytoxrome P450 Substrate Specifities, Substrate structural Templates and Enzyme Active Site Geometries / D. F. V. Lewis [et al.] // Drug Metabol Drug Interact.

- 1999. - Vol. 15. - N 1. - P. 1-51.

138. Dapkunas, J. Probabilistic prediction of the human CYP3A4 and CYP2D6 metabolism sites / J. Dapkunas, A. Sazonovas, P. Japertas. Chem Biodivers. - 2009. -Vol. 6. - N 11. - P. 2101-2106.

139. Davies, M. J. Protein oxidation and peroxidation / M. J. Davies // Biochem. J. - 2016. - Vol. 473. - N7 - P. 805-825.

140. Denisov, I. G. Spectroscopic features of cytochrome P450 reaction intermediates / I. G. Denisov, S. G. Sligar // Archives of Biochemistry and Biophysics.

- 2011. - Vol. 507. - N 1. - P. 26-35.

141. De Wildt, S. N. 13C-erythromycin breath test as a noninvasive measure of CYP3A activity in newborn infants: a pilot study / S. N. De Wildt, M. J. Berns, J. N. van den Anker // Ther Drug Monit. - 2007. - Vol. 29. - N 2. - P. 225-230.

142. Di Nardo, G. Optimization of the bacterial cytochrome P450 BM3 system for the production of human drug metabolites / G. Di Nardo, G. Gilardi // Int J Mol Sci.

- 2012. - Vol. 13. - N 12. - P. 15901-15924.

143. Diclofenac and its derivatives as tools for studying human cytochromones P450 active sites: particular efficiency and regioselectivity of P450 2Cs // A. Mancy [et al.] // Biochemistry. - 1999. - Vol. 38. - N 43. - P. 14264-14270.

144. Differential mechanisms of cytochrome P450 inhibition and activation by alpha-naphthoflavone / A. P. Koley [et al.] // J Biol Chem. - 1997. - Vol. 272. -P. 3149-3152.

145. Dihydrolipoic acid maintains ubiquinone in the antioxidant active form by two-electron reduction of ubiquinone and one-electron reduction of ubisemiquinone / A. V. Kozlov [et al.] // Arch Biochem Biophys. - 1999. - Vol. 363. - N 1. - P. 148154.

146. Direct electrochemistry of enzymes from the cytochrome P450 2C family / A. Shukla [et al.] // Electrochemistry Communications. - 2005. - Vol. 7. - N 4. -P. 437-442.

147. Direct electron transfer between cytochrome P450scc and gold nanoparticles on screen-printed rhodium-graphite electrodes / V. V. Shumyantseva [et al.] // Biosens. Bioelectron. - 2005. - Vol. 21. - N 1. - P. 217-222.

148. Direct electron transfer of cytochrome P450 2B4 at electrodes modified with nonionic detergent and colloidal clay nanoparticles / V. V. Shumyantseva [et al.] // Anal. Chem. - 2004. - Vol. 76. - N 20. - P. 6046-6052.

149. Dodhia, V. R. Engineering human cytochrome P450 enzymes into catalytically self-sufficient chimeras using molecular Lego / V. R. Dodhia, A. Fantuzzi, G. Gilardi // J Biol Inorg Chem. - 2006. - Vol. 11. - N 7. - P. 903-916.

150. Dose-proportionality of oral thioctic acid - coincidence of assessments via pooled plasma and individual data / K. Breithaupt-Grogler [et al.] // Eur J Pharm Sci. -1999. - Vol. 8. - N 1. - P. 57-65.

151. Dresser, G. K. Pharmacokinetic-pharmacodynamic consequences and clinical relevance of cytochrome P450 3A4 inhibition / G. K. Dresser, J. D. Spence, D. G. Bailey // Clin Pharmacokinet. - 2000. - Vol. 38. - P. 41-57.

152. Drug-drug interactions and cooperative effects detected in electrochemically driven human cytochrome P450 3A4 / S. Sadeghi [et al.] // Bioelectrochemistry. - 2012. - Vol. 86. - P. 87-91.

153. Drug Oxidation by Cytochrome P450BM3: Metabolite Synthesis and Discovering New P450 Reaction Types / X. Ren [et al.] // Chemistry. - 2015. - Vol. 21. - N 42. - P. 15039-15047.

154. Eckert, M. Therapy of neuropathies with a vitamin B combination. Symptomatic treatment of painful diseases of the peripheral nervous system with a combination preparation of thiamine, pyridoxine and cyanocobalamin / M. Eckert, P. Schejbal // Fortschr Med. - 1992. - Vol. 110. - N 29. - P. 544-548.

155. Effects of 3-week oral treatment with the antioxidant thioctic acid (alpha-lipoic acid) in symptomatic diabetic polyneuropathy / K. J. Ruhnau [et al.] // Diabet Med. - 1999. - Vol. 16. - N 12. - P. 1040-1043.

156. Effects of acetyl-L-carnitine oral administration on lymphocyte antibacterial activity and TNF-alpha levels in patients with active pulmonary tuberculosis. A randomized double blind versus placebo study / E. Jirillo [et al.] // Immunopharmacol Immunotoxicol. - 1991. - Vol. 13. - N 1-2. - P. 135-146.

157. Effects of alpha-lipoic acid on microcirculation in patients with peripheral diabetic neuropathy / E. Haak [et al.] // Exp Clin Endocrinol Diabetes. -2000. -Vol. 108. - N 3. - P. 168-174.

158. Effects of B2-deficiency on lipoperoxide and its scavenging system in the rat lens / H. Hirano [et al.] // Int. J.Vitam. and Nutr.Res. - 1983. - Vol. 53. - N 4. -P.377-382.

159. Effects of cytochrome p450 3A4 inhibitors - ketoconazole and erythromycin - on bitopertin pharmacokinetics and comparison with physiologically based modelling predictions/ C. Boetsch [et al.] // Clin. Pharmacokinet. - 2016. -Vol. 55. - P. 237-247.

160. Effects of protein-protein interactions on electron transfer: docking and electron transfer calculations for complexes between flavodoxin and c-type cytochromes / C. A. Cunha [et al.] // J Biol Inorg Chem. - 1999. - Vol. 4. - N 3. -P. 360-374.

161. Effect of the CYP3A4 inhibitor erythromycin on the pharmacokinetics of lignocaine and its pharmacologically active metabolites in subjects with normal and impaired liver function / R. Orlando [et al.] // Br J Clin Pharmacol. - 2003. - Vol. 55. -N 1. - P. 86-93.

162. Effects of thiamine deficiency on hepatic cytochromes P450 and drug-metabolizing enzyme activities / J. S. Yoo [et al.] // Biochemical pharmacology. - 1990. - Vol. 39. - N 3. - P. 519-525.

163. Effects of treatment with the antioxidant alpha-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDDM patients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study). Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie / D. Ziegler [et al.] // Diabetes Care. - 1997. - Vol. 20. - N 3. - P. 369-373.

164. Efficacy and safety of antioxidant treatment with alpha-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial / D. Ziegler [et al.] // Diabetes Care. - 2011. - Vol. 34. - N 9. - P. 2054-2060.

165. Electroanalysis of cytochrome P450 3A4 catalytic properties with nanostructured electrodes: the influence of vitamin B group on diclofenac metabolism / A. A. Makhova [et al.] // BioNanoScience. - 2011. - Vol. 1. - N 1-2. - P. 46-52.

166. Electrocatalytic cycle of P450 Cytochrome: protective and stimulating roles of antioxidants / V. V. Shumyantseva [et al.] // RSC Advances. - 2015. - Vol. 5. -P. 71306-71313.

167. Electrochemical Immunosensor Based on Metal Nanoparticles for Cardiac Myoglobin Detection in Human Blood Plasma / E. V. Suprun [et al.] // Electroanalysis. - 2011. - Vol. 23. - N 5. - P. 1051-1057.

168. Electrochemical investigations of cytochromes P450 / V. V. Shumyantseva [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Proteins and Proteomics. - 2011. -Vol. 1814. - N 1. - P. 94-101.

169. Electrochemical properties of cytochroms P450 using nanostructured electrodes: direct electron transfer and electrocatalysis / V. V. Shumyantseva [et al.] // J. Inorg. Biochem. - 2007. - Vol. 101. - N 5. - P. 859-865.

170. Electrochemical reduction of cytochrome P450 using electrodes containing immobilized substrates / V. V. Shumyantseva [et al.] // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. - 2007. - Vol. 1. - N 2. - P. 77-81.

171. Electrochemical Sensor Systems for Medicine Shumyantseva / V. V. Shumyantseva [et al.] // Nanomedicine in Diagnostics / ed. N. Rozlosnik. -Science Publishers: Enfield, 2012. - Part 4. - P. 68-95.

172. Electrochemistry of mammalian cytochrome P450 2B4 indicates tunable thermodynamic parameters in surfactant films / K. D. Hagen [et al.] // Journal of Inorganic Biochemistry. - 2013. - Vol. 129. - P. 30-34.

173. Enantioselective pharmacokinetics and bioavailability of different racemic alpha-lipoic acid formulations in healthy volunteers / R. Hermann [et al.] // Eur J Pharm Sci. - 1996. - Vol. 4 - P. 167-174.

174. Enhancement of glucose disposal in patients with type 2 diabetes by alpha-lipoic acid / S. Jacob [et al.] // Arzneimittelforschung. - 1995. - Vol. 45. - N 8. -P. 872-874.

175. Ercolani, G. The lidocaine test as an index of hepatic function: its clinical usefulness in liver surgery / G. Ercolani, G. L. Grazi, R. Calliva // Surgery. - 2000. -Vol. 127. - N 4. - P. 464-471.

176. Evans, W.E. Pharmacogenomics: translating functional genomics into rational therapeutics / W. E. Evans, M. V. Relling // Science. - 1999. - Vol. 286. -N 5439. - P. 487-491.

177. Farooq, Y. Kinetics of electron transfer between NADPH-cytochrome P450 reductase and cytochrome P450 3A4 / Y. Farooq, G. C. Roberts // Biochem J. -2010. - Vol. 432. - N 3. - P. 485-493.

178. Faster plasma vitamin E disappearance in smokers is normalized by vitamin C supplementation / R. S. Bruno [et al.] // Free Radic Biol Med. - 2006. -Vol. 40. - N 4. - P. 689-697.

179. Feinstein, A. R. Pre-therapeutic classification of comorbidity in chronic disease / A. R. Feinstein // J. Chron. Dis. - 1970. - Vol. 23 - N 7. - P. 455-468.

180. Functional characterisation of an engineered multidomain human P450 2E1 by molecular Lego / M. Fairhead [et al.] // J Biol Inorg Chem. - 2005. - Vol. 10. - N 8. - P. 842-53.

181. Galdhar, N. R. Hepatic drug metabolism and lipid peroxidation in thiamine deficient rats / N. R. Galdhar, S. S. Pawar // Int J Vitam Nutr Res. - 1976. - Vol. 46. -N 1. - P. 14-23.

182. Galteau, M. M. Urinary 6beta-hydroxycortisol: a validated test for evaluating drug induction or drug inhibition mediated through CYP3A in humans and in animals / M. M. Galteau, F. Shamsa // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - Vol. 59. -N 10. - P. 713-733.

183. Gardiner, S. J. Pharmacogenetics, Drug-Metabolizing Enzymes, and Clinical Practice / S. J. Gardiner, E. J. Begg // Pharmacol. Rev. - 2006. - Vol. 58. -P. 521-590.

184. Gene expression of p-glycoprotein and cytochrome p450 3A4 in peripheral blood mononuclear cells and correlation with expression in liver / C. Y. Lee [et al.] // Transplant Proc. - 2010. - Vol. 42. - N. 3 - P. 834-836.

185. Glutathione transferases and the detoxication of products of oxidative metabolism / B. Mannervik [et al.] // Microsomes and drug Oxidations / ed. A. R. Boobis [et al.]. - London: Taylor and Francis, 1985. - P. 221-228.

186. Guengerich, F. P. Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism / F. P. Guengerich // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 1999. - Vol. 39 -P. 1-17.

187. Guengerich, F. P. Rate-limiting steps in cytochrome P450 catalysis / F. P. Guengerich // Biol Chem. - 2002. - Vol. 383. - N 10. - P. 1553-1564.

188. Guengerich, F. P. Human Cytochrome P450 Enzymes/ F. P. Guengerich // Cytochrome P450. Structure, mechanism, and biochemistry / ed. P. R. Ortiz de Montellano - 4th ed. - Cham: Springer International Publishing Switzerland, 2015. -Part II. - Vol. 2. - Ch. 9. - P. 523-786.

189. Guilbault, G. G. General considerations / G. G. Guilbault // Enzymatic Methods of Analysis, International Series of Monographs in Analytical Chemistry, Vol. 34 / ed. H. Bisswanger. - New York: Pergamon Press Inc., 1970. - Ch. 1. - P. 124.

190. Hardwick, J. P. Cytochrome P450 omega hydroxylase (CYP4) function in fatty acid metabolism and metabolic diseases / J. P. Hardwick // Biochem Pharmacol. -2008. - Vol. 75. - P. 2263-2275.

191. Harlow, G. R. Analysis of human cytochrome P450 3A4 cooperativity: construction and characterization of a site-directed mutant that displays hyperbolic steroid hydroxylation kinetics / G. R. Harlow, J. R. Halpert // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1998. - Vol. 95 - P. 6636-6641.

192. He, Y. A. Analysis of homotropic and heterotropic cooperativity of diazepam oxidation by CYP3A4 using site-directed mutagenesis and kinetic modeling / Y. A. He, F. Roussel, J. R. Halpert // Arch Biochem Biophys. - 2003. - Vol. 409 -P. 92-101.

193. Hietenen, E. Influence of riboflavin deficiency on intestinal drug metabolizing enzyme activities in rat / E. Hietenen, U. Koivusari, A. Norling // Nutrition, Digestion, Metabolism, Advances in physiological sciences, Proceedings of

the 28th International Congress of Physiological Sciences, Budapest, 1980, Vol. 12 / ed. T. Gati, L. G. Szollar, Gy. Ungvary. - Budapest: Pergamon Press, 1981. - P.89-93.

194. Hollenberg, P. F. Mechanisms of cytochrome P450 and peroxidase-catalyzed xenobiotic metabolism / P. F. Hollenberg // FASEB J. - 1992. - Vol. 6 - N 2. - P. 686-694.

195. Holtzman, J. L. The role of the stimulation of NADPH-cytochrome P- 450 reductase activity in hepatic microsomal mixed function oxidase activity / J. L. Holtzman // Pharm. And Ther. - 1979. - Vol. 4. - N 3. - P. 601-627.

196. Howell, S. R. Effects of Retinoid Treatment of Rats on Hepatic Microsomal Metabolism and Cytochromes P450 / S. R. Howell, M. A. Shirley, E. H. Ulm // Drug Metabolism and Disposition. - 1998. - Vol. 26. - N 3. - P 234-239.

197. Hrycay, E. G. Involvement of cytochrome P450 in reactive oxygen species formation and cancer / E. G. Hrycay, S. M. Bandiera // Cytochrome P450 function and pharmacological roles in inflammation and cancer, Advances in pharmacology, Vol. 74 / ed. J. P. Hardwick - 1st ed. - San Diego: Academic Press, 2015. - Ch. 2. - P. 35-84.

198. Hrycay, E. G. The monooxygenase, peroxidase, and peroxygenase properties of cytochrome P450 / E. G. Hrycay, S. M. Bandiera // Arch. Biochem. Biophys. - 2012. -Vol. 522. - N 2. - P. 71-89.

199. Human Cytochrome P450 3A4 as a Biocatalyst: Effects of the Engineered Linker in Modulation of Coupling Efficiency in 3A4-BMR Chimeras / D. Degregorio [et al.] // Frontiers in Pharmacology. - 2017. - Vol. 8 - Article 121.

200. Huxtable, R. J. Physiological actions of taurine / R. J. Huxtable // Physiol Rev. - 1992. - Vol. 72 - P. 101-163.

201. Identification of mutant Asp251Gly/Gln307His of cytochrome P450 BM3 for the generation of metabolites of diclofenac, ibuprofen and tolbutamide / G. E. Tsotsou [et al.] // Chemistry. - 2012. - Vol. 18. - N. 12. - P. 3582-3588.

202. Im, S. The interaction of microsomal cytochrome P450 2B4 with its redox partners, cytochrome P450 reductase and cytochrome b5 / S. Im, L. Waskell // Arch. Biochem. Biophys. - 2011. - Vol. 507 - P. 144-153.

203. Improvement of insulin-stimulated glucose-disposal in type 2 diabetes after repeated parenteral administration of thioctic acid / S. Jacob [et al.] // Exp Clin Endocrinol Diabetes. - 1996. - Vol. 104. - N 3. - P. 284-288.

204. Influence of alpha-lipoic acid on intracellular glutathione in vitro and in vivo / E. Busse [et al.] // Arzneimittelforschung. - 1992. - Vol. 42. - N 6. - P.829-831.

205. Influence of food intake on the bioavailability of thioctic acid enantiomers / C. H. Gleiter [et al.] // Eur J Clin Pharmacol. - 1996. - Vol. 50. - N 6. - P. 513-514.

206. Inhibitory effects of polyphenols on human cytochrome P450 3A4 and 2C9 activity // Kimura, Y. [et al.] // Food and Chem Toxicol. - 2010. - Vol. 48. - P. 429435.

207. Inactivation of cytochrome P-450 by a troleandomycin metabolite. Protective role of glutathione. / D. Pessayre [et al.] // J Pharmacol Exp Ther. - 1983. -Vol. 224 - P. 685-691.

208. Integrated in silico-in vitro strategy for addressing cytochrome P450 3A4 time-dependent inhibition / M. Zientek [et al.] // Chem Res Toxicol. - 2010. - Vol. 23. - N 3. - P. 664-676.

209. Irbesartan and lipoic acid improve endothelial function and reduce markers of inflammation in the metabolic syndrome: results of the Irbesartan and Lipoic Acid in Endothelial Dysfunction (ISLAND) study / S. Sola [et al.] // Circulation. - 2005. -Vol. 111. - N 3. - P. 343-348.

210. Isin, E. M. Substrate binding to cytochromes P450 / E. M. Isin, F. P. Guengerich // Anal Bioanal Chem. - 2008. - Vol. 392 - P. 1019-1030.

211. Jain, K. K. Current status of molecular biosensors / K. K. Jain // Med Device Technol. - 2003. - Vol. 14. - N 4. - P. 10-15.

212. Jeong, J. The effect of electrode material on the generation of oxidants and microbial inactivation in the electrochemical disinfection processes / J. Jeong, C. Kim, J. Yoon // Water Res. - 2009. - Vol. 43 - N 4. - P. 895-901.

213. Jong, C. J. Mechanism underlying the antioxidant activity of taurine: prevention of mitochondrial oxidant production / C. J. Jong, J. Azuma, S. Schaffer // Amino Acids. - 2012. - Vol. 42 - P. 2223-2232.

214. Jonsson, K. H. Cytochrome P-455 nm complex formation in the metabolism of phenylalkylamines. XII. Enantioselectivity and temperature dependence in microsomes and reconstituted cytochrome P-450 systems from rat liver / K. H. Jonsson, B. Lindeke // Chirality. - 1992. - Vol. 4. - P. 469-477.

215. Karuzina, I. I. The oxidative inactivation of cytochrome P450 in monooxygenase reactions / I. I. Karuzina, A. I. Archakov // Free radical biology and medicine. - 1994. - Vol. 16. - P. 73-97.

216. Kim, R. B. Drugs as P-glycoprotein substrates, inhibitors, and inducers / R. B. Kim // Drug Metab Rev. - 2002. - Vol. 34 - P. 47-54.

217. Konrad, D. Utilization of the insulin-signaling network in the metabolic actions of alpha-lipoic acid-reduction or oxidation? / D. Konrad // Antioxid Redox Signal. - 2005. - Vol. 7. - N 7-8. - P. 1032-1039.

218. Kramer, K. R-alpha-lipoic acid / K. Kramer, L. Packer // Nutraceuticals in Health and Disease Prevention / ed. K. Kramer, P. Hoppe, L. Packer. - New York: Marcel Dekker, Inc., 2001 - P. 129-164.

219. Landes, N. Homologous metabolic and gene activating routes for vitamins E and K / N. Landes, M. Birringer, R. Brigelius-Flohé // Mol Aspects Med. -2003. - Vol. 24 - P. 337-344.

220. León-Cachón, R. B. Individual response to drug therapy: bases and study approaches / R. B. León-Cachón, J. A. Ascacio-Martinez, H. A. Barrera-Saldaña // Rev Invest Clin. - 2012. - Vol. 64. - N 4. - P. 364-376.

221. Lewis, D. Guide to Cytochrome P450. Structure and function / D. Lewis. -London, New York: Taylor and Francis Eds., 2001. - 240 p.

222. Lia, Y. Gold nanoparticle-based biosensors / Y. Lia, H. J. Schluesenerb, S. Xua // Gold Bull. - 2010. - Vol. 43 - P. 29-41.

223. Lipoic acid affects cellular migration into the central nervous system and stabilizes blood-brain barrier integrity / G. Schreibelt [et al.] // J Immunol. -2006. -Vol. 177. - N 4. - P. 2630-2637.

224. Lipoic acid stimulates cAMP production in T lymphocytes and NK cells / R. V. Schillace [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 2007. - Vol. 354. - N 1. -P. 259-264.

225. Lipoic acid as a potential therapy for chronic diseases associated with oxidative stress / A. R. Smith [et al.] // Curr Med Chem. - 2004. - Vol. 11. - N 9. -P. 1135-1146.

226. Lipoic acid in multiple sclerosis: a pilot study / V. Yadav [et al.] // Mult Scler. -2005. - Vol. 11. - N 2. - P. 159-165.

227. Lipoic acid stimulates cAMP production via G protein coupled receptor dependent and independent mechanisms / S. Salinthone [et al.] // J Nutr Biochem. -2011. - Vol. 22. - N 7. - P. 681-690.

228. Liu, S. Application of colloidal gold in protein immobilization, electron transfer, and biosensing /S. Liu, D. Leech, H. Ju // Anal. Lett. - 2003. - Vol. 36. - N 1.

- P. 1-19.

229. Lu, A. Y. Role of hemoprotein P-450 in fatty acid omega-hydroxylation in a soluble enzyme system from liver microsomes / A. Y. Lu, M. J. Coon // J. Biol. Chem.

- 1968. - Vol. 243. - N 6. - P. 1331-1332.

230. Lu, A. Y. H. The 1996 Bernard B. Brodie Lecture. A journey in cytochrome P450 and drug metabolism research / Anthony Y. H. Lu // Drug Metab. Dispos. - 1998. - Vol. 26. - N 12. - P. 1168-1173.

231. Luthra, A. Spectroscopic features of cytochrome P450 reaction intermediates /A. Luthra, I. G. Denisov, S. G. Sligar // Arch Biochem Biophys. - 2011.

- Vol. 507. - N 1. - P. 26-35.

232. Marcinkiewicz, J. Taurine bromamine: a new therapeutic option in inflammatory skin diseases / J. Marcinkiewicz // Pol Arch Med Wewn. - 2009. -Vol. 119. - N 10. - P. 673-676.

233. Marcoff, L. The role of coenzyme Q10 in statin-associated myopathy: a systematic review / Marcoff, L., Thompson P. // J Am Coll Cardiol. - 2007. - Vol. 49. -N 4. - P. 2231-2237.

234. Martinho, M. Fe Mossbauer spectroscopy in chemistry and biology / M. Martinho, E. Munck // Physical Inorganic Chemistry Principles Methods and Models / ed. A. Bakac. - New York: John Wiley & Sons, Inc., 2010. - P. 39-67.

235. Martin, J. Cytochrome P450 drug interactions within the HMG-CoA reductase inhibitor class: are they clinically relevant? / J. Martin, H. Krum // Drug Saf 2003. - Vol. 26 - P. 13-21.

236. Masters, B. E. The history, properties and function of NADPH-cytochrome P-450 reductase / B. E. Masters, R. T. Okita // Pharm. And Ther. - 1980. - Vol. 9. -N 2. - P. 227-244.

237. Matsui, S. Genomic Biomarkers for Personalized Medicine: Development and Validation in Clinical Studies / S. Matsui // Computational and Mathematical Methods in Medicine — 2013. - Vol. 2013 - Art.ID 865980 - 9 p.

238. May, J. M. Protection and recycling of alpha-tocopherol in human erythrocytes by intracellular ascorbic acid / J. M. May, Z. C. Qu, S Mendiratta // Arch Biochem Biophys. - 1998. - Vol. 349. - N 2. - P. 281-289.

239. Memory loss in old rats is associated with brain mitochondrial decay and RNA/DNA oxidation: partial reversal by feeding acetyl-L-carnitine and/or R-alpha-lipoic acid / J. Liu [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2002. - Vol. 99. - N 4. -P. 2356-2361.

240. Metabolism of sulfinpyrazone sulfide and sulfinpyrazone by human liver microsomes and cDNA-expressed cytochrome P450s / M. He [et al.] // Drug Metab Dispos. - 2001. - Vol. 29 - P. 701-711.

241. Meunier, B. Mechanism of oxidation reactions catalyzed by cytochrome p450 enzymes /B. Meunier, S. P. de Visser, S. Shaik // Chem Rev. -2004. - Vol. 104. -N 9. - P. 3947-3980.

242. Microsomes and Drug Oxidations / ed. J. R. Gillette, A. H. Conney, G. J. Cosmides. - New York: Academic, 1969. - 547 p.

243. Miyazawa, M. Oxidation of 1,8-cineole, the monoterpene cyclic ether originated from eucalyptus polybractea, by cytochrome P450 3A enzymes in rat and

human liver microsomes / M. Miyazawa, M. Shindo, T. Shimada // Drug Metab Dispos.

- 2001. - Vol. 29. - N 2. - P. 200-205.

244. Modulation of Cyp3a11 mRNA expression by alpha-tocopherol but not gamma-tocotrienol in mice / D. Kluth [et al.] // Free Radic Biol Med. - 2005. - Vol. 38

- P. 507-514.

245. Molecularly Imprinted Polymers (MIP) in Electroanalysis of Proteins. / V. V. Shumyantseva [et al.] // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry - 2016. - Vol. 10. - N 2. - P. 145-151.

246. Molecular lego: Design of molecular assemblies of p450 enzymes for nanobiotechnology / G. Gilardi [et al.] // Biosens. Bioelectron. - 2002. - Vol. 17 -P. 133-145.

247. Nebert, D. W. Clinical importance of the cytochromes P450 / D. W. Nebert, D. W. Russell // Lancet. - 2002. - Vol. 360 - P. 1155-1162.

248. Optimization in Drug Discovery: In Vitro Methods (Methods in Pharmacology and Toxicology) / ed. Z. Yan, G. Caldwell. - 2nd edition. - Totowa: Humana Press Inc. - 2014. - 597 p.

249. Oral treatment with alpha-lipoic acid improves symptomatic diabetic polyneuropathy: the SYDNEY 2 trial / D. Ziegler [et al.] // Diabetes Care. - 2006. -Vol. 29. - N 11. - P. 2365-2370.

250. P450 superfamily: update on new sequences, gene mapping, accession numbers and nomenclature / D. R. Nelson [et al.] // Pharmacogenetics. - 1996. - Vol. 6.

- N 1. - P. 1-42.

251. Packer, L. Alpha-lipoic acid: a metabolic antioxidant which regulates NF-kappa B signal transduction and protects against oxidative injury / L. Packer // Drug Metab Rev. - 1998. - Vol. 30. - N 2. - P. 245-275.

252. Parker, R. S. Cytochrome P4503A-dependent metabolism of tocopherols and inhibition by sesamin / R. S. Parker, T. J. Sontag, J. E. Swanson // Biochem Biophys Res Commun. - 2000. - Vol. 277 - P. 531-534.

253. Perret, A. Electron shuttle between membrane-bound cytochrome P450 3A4 and b5 rules uncoupling mechanisms / A. Perret, D. Pompon // Biochemistry. -1998. - Vol. 37. - N 33. - P. 11412-11424.

254. Pharmacogenomics knowledge for personalized medicine / M. Whirl-Carrillo [et al.] // Clin. Pharmacol. Ther. - 2012. - Vol. 92 - P. 414-417.

255. Pharmacokinetics, tolerability, and fructosamine-lowering effect of a novel, controlled-release formulation of alpha-lipoic acid / J. L. Evans [et al.] // Endocr Pract. - 2002. - Vol. 8. - N 1. - P. 29-35.

256. Plasma coenzyme Q (ubiquinone) concentrations in patients treated with simvastatin / G. Watts [et al.] // J Clin Pathol. - 1993. - Vol. 46. - N 11 - P. 10551057.

257. Pochapsky, T. C. Conformational plasticity and structure/function relationships in cytochromes P450 / T. C. Pochapsky, S. Kazanis, M. Dang // Antioxid. Redox Signal. - 2010. - Vol. 13. - N 8. - P. 1273-1296.

258. Porter, T. D. Jud Coon: 35 years of P450 research, a synopsis of P450 history / T. D. Porter // Drug Metab. Dispos. - 2004. - Vol. 32. - N 1 - P. 1-6.

259. Protein and electrode engineering for the covalent immobilization of p450 bmp on gold / V. E. V. Ferrero [et al.] // Anal. Chem. - 2008. - Vol. 80 - P. 8438-8446.

260. Protein Electrochemistry: Application in Medicine. A Review / E. V. Suprun [et al.] // Electrochimica Acta. - 2014. - Vol. 140. - P. 72-82.

261. Putzbach, W. Immobilization techniques in the fabrication of nanomaterial-based electrochemical biosensors: A review / W. Putzbach, N. Ronkainen // Sensors. -2013. - Vol. 13. - N 4. - P. 4811-4840.

262. Qualitative analysis of the role of metabolites in inhibitory drug-drug interactions: literature evaluation based on the metabolism and transport drug interaction database / Isoherranen, N. [et al.] // Chem Res Toxicol. - 2009. - Vol. 22. -N 2. - P. 294-298.

263. (R)-alpha-lipoic acid reverses the age-associated increase in susceptibility of hepatocytes to tert-butylhydroperoxide both in vitro and in vivo / T. M. Hagen [et al.] // Antioxid Redox Signal. - 2000. - Vol. 2. - N 3. - P. 473-483.

264. (R)-alpha-lipoic acid treatment restores ceramide balance in aging rat cardiac mitochondria / J. S. Monette [et al.] // Pharmacol Res. - 2011. - Vol. 63. - N 1.

- P. 23-29.

265. Reconstituted liver microsomal enzyme system that hydroxylates drugs, other foreign compounds, and endogenous substrates. I. Determination of substrate specificity by the cytochrome P-450 and P-448 fractions / A. Y. H. Lu [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. - 1971. - Vol. 42. - N 6. - P. 1200-1206.

266. Reed, L. J. A trail of research from lipoic acid to alpha-keto acid dehydrogenase complexes / L. J. Reed // J Biol Chem. - 2001. - Vol. 276. - N 42. -P. 38329-38336.

267. Regioselective hydroxylation of omeprazole enantiomers by bacterial CYP102A1 mutants / S. H. Ryu [et al.] // Drug Metab Dispos. -2014. - Vol. 42. - N 9/

- P. 1493-1497.

268. Relling, M. V. CPIC: Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium of the Pharmacogenomics Research Network / M. V. Relling, T. E. Klein // Clin Pharmacol Ther. - 2011. - Vol. 89. - N 3. - P. 464-467.

269. Rendic, S. Human cytochrome p450 enzymes: A status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors / S. Rendic, F. J. D. Carlo // Drug Metab. Rev. - 1997. - Vol. 29. - P. 413-580.

270. Rendic, S. Contributions of human enzymes in carcinogen metabolism / S. Rendic, F. P. Guengerich // Chem Res Toxicol. - 2012. - Vol. 25 - P. 1316-1383.

271. Ripps, H. Review: Taurine: A "very essential" amino acid / H. Ripps, W. Shen // Mol Vis. - 2012. - Vol. 18 - P. 2673-2686.

272. Ronkainen, N. J. Electrochemical biosensors / N. J. Ronkainen, H. B. Halsall, W. R. Heineman // Chem Soc Rev. - 2010. - Vol. 39. - N 5. - P. 17471763.

273. Sadeghi, S. J. Breakthrough in P450 bioelectrochemistry and future perspectives / S. J. Sadeghi, A. Fantuzzi, G. Gilardi // Biochim Biophys Acta. - 2011. -Vol. 1814. - N 1. - P. 237-248.

274. Sadeghi, S. J. Chimeric P450 enzymes: activity of artificial redox fusions driven by different reductases for biotechnological applications / S. J. Sadeghi, G. Gilardi // Biotechnol Appl Biochem. - 2013. - Vol. 60. - N 1. - P. 102-110.

275. Schneider, E. Cytochrome P450 (CYP) enzymes and the development of CYP biosensors / E. Schneider, D. S. Clark // Biosensors and Bioelectronics. - 2013. -Vol. 39. - N 1. - P. 1- 3.

276. Screening of Potential Substrates or Inhibitors of Cytochrome P450 17A1 (CYP17A1) by Electrochemical Methods / V. V. Shumyantseva [et al.] // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. - 2011. - Vol. 5. - N 1. -P. 55-59.

277. Sedimentation and other properties of the reconstituted liver microsomal mixed-function oxidase system containing cytochrome P450, reduced triphosphopyridine nucleotide-cytochrome P450 reductase, and phosphatidylcholine / A. P. Autor // Mol. Pharmacol. - 1973. - Vol. 9. - P. 93-104.

278. Semiphysiologically based pharmacokinetic models for the inhibition of midazolam clearance by diltiazem and its major metabolite / X. Zhang [et al.] // Drug Metab Dispos. - 2009. - Vol. 37. - N 8. - P. 1587-1597.

279. Sensor systems for medical application based on hemoproteins and nanocomposite materials / V. V. Shumyantseva [et al.] // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. - 2010. - Vol. 4. - N 1 - P. 25-36.

280. Shafiee, A. Purification and reconstitution of the electron transport components for 6-deoxyerythronolide B hydroxylase, a cytochrome P-450 enzyme of macrolide antibiotic (erythromycin) biosynthesis /A. Shafiee, C. R. Hutchinson // J. Bacteriol. - 1988. - Vol. 170. - N 4. - P. 1548-1553.

281. Shapiro, L. E. Drug interactions: proteins, pumps, and P-50s / L. E. Shapiro, N. H. Shear // J Am Acad Dermatol. - 2002. - Vol. 47 - P. 467-484.

282. Shay, K.P. Age-associated impairment of Akt phosphorylation in primary rat hepatocytes is remediated by alpha-lipoic acid through PI3 kinase, PTEN, and PP2A / K. P. Shay, T. M. Hagen // Biogerontology. - 2009. - Vol. 10. - N 4. - P. 443-456.

283. Shen, D. D. Enzyme-catalyzed processes of first-pass hepatic and intestinal drug extraction / D. D. Shen, K. L. Kunze, K. E. Thummel // Adv Drug Deliv Rev. -1997. - Vol. 7 - P. 99-127.

284. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease / B. G. Brown [et al.] // N Engl J Med. - 2001. -Vol. 345. - N 22. - P. 1583-1592.

285. Smith D. A. Metabolites in safety testing (MIST): considerations of mechanisms of toxicity with dose, abundance, and duration of treatment / D. A. Smith, R. S. Obach // Chemical Research in Toxicology. - 2009. - Vol. 22. - N 2. - P. 267279.

286. Shumyantseva, V. V. Electrochemical reduction of cytochrome p450 as an approach to the construction of biosensors and bioreactors / V. V. Shumyantseva, T. V. Bulko, A. I. Archakov // J. Inorg. Biochem. - 2005. - Vol. 99. - N 5. - P. 10511063.

287. Stereochemical aspects of itraconazole metabolism in vitro and in vivo / K. L. Kunze [et al.] // Drug Metab. Dispos. - 2006. - Vol. 34. - P. 583-590.

288. Stimulation of glucose uptake by the natural coenzyme alpha-lipoic acid/thioctic acid: participation of elements of the insulin signaling pathway / D. E. Estrada [et al.] // Diabetes. - 1996. - Vol. 45. - N 12. - P. 1798-1804.

289. Structure and chemistry of cytochrome P450 / I. G. Denisov [et al.] // Chem Rev. - 2005. - Vol. 105. - N 6. - P. 2253-2277.

290. Structure and function of cytochromes p450: A comparative analysis of three crystal structures / C. A. Hasemann [et al.] // Structure. - 1995. - Vol. 3 - P. 4162.

291. Study of urinary 6beta-hydroxycortisol/cortisol ratio in spot urine sample as a biomarker of 3A4 enzyme activity in healthy and epileptic subjects of Egyptian population / E. S. Eldesoky [et al.] // Pharmacol Res. - 2005. - Vol. 51. - N 6. - P. 575580.

292. Subtle structural changes in the Asp251Gly/Gln307His P450 BM3 mutant responsible for new activity toward diclofenac, tolbutamide and ibuprofen / G. Di Nardo [et al.] // Arch Biochem Biophys. - 2016. - Vol. 602 - P. 106-115.

293. Szklarz, G. D. Molecular basis of P450 inhibition and activation: implications for drug development and drug therapy / G. D. Szklarz, J. R. Halpert // Drug Metab Dispos. - 1998. - Vol. 26. - N 12. - P. 1179-1184.

294. Taurine protects acetaminophen-induced oxidative damage in mice kidney through APAP urinary excretion and CYP2E1 inactivation / Das J. [et al.] // Toxicology. - 2010. - Vol. 269 - P. 24-34.

295. The antioxidant action of taurine, hypotaurine and their metabolic precursors / O. I. Aruoma [et al.] // Biochem J. - 1988. - Vol. 256. - P. 251-255.

296. The antioxidant alpha-lipoic acid improves endothelial dysfunction induced by acute hyperglycaemia during OGTT in impaired glucose tolerance / G. D. Xiang [et al.] // Clin Endocrinol (Oxf). - 2008. - Vol. 68. - N 5. - P. 716-723.

297. The antioxidants alpha-lipoic acid and N-acetylcysteine reverse memory impairment and brain oxidative stress in aged SAMP8 mice / S. A. Farr [et al.] // J Neurochem. - 2003. - Vol. 84. - N 5. - P. 1173-1183.

298. The dose-dependent influence of vitamins with antioxidant properties on electrochemically-driven cytochromes P450 catalysis / V. V. Shumyantseva [et al.] // Oxidants and Antioxidants in Medical Science. - 2013. - Vol. 2 - N 2. P. 113-117.

299. The effect of acetyl-L-carnitine and R-alpha-lipoic acid treatment in ApoE4 mouse as a model of human Alzheimer's disease / J. C. Shenk [et al.] // J Neurol Sci. -2009. - Vol. 283. - N 1-2. - P. 199-206.

300. The influence of B-group vitamins on monooxygenase activity of cytochrome P450 3A4: Pharmacokinetics and electro analysis of the catalytic properties / V. V. Shumyantseva [et al.] // Biochemistry (Moscow) Supplement Series B: Biomedical Chemistry. - 2012. - Vol. 6. - N 1. - P. 87-93.

301. The potent free radical scavenger alpha-lipoic acid improves memory in aged mice: putative relationship to NMDA receptor deficits / S. Stoll [et al.] // Pharmacol Biochem Behav. - 1993. - Vol. 46. - N 4. - P. 799-805.

302. The structure of human microsomal cytochrome P450 3A4 determined by X-ray crystallography to 2.05-Â resolution / J. K. Yano [et al.] // J Biol Chem. - 2004. -Vol. 279. - N. 37. - P. 38091-38094.

303. The thiamine status of adult humans depends on carbohydrate intake / I. Elmadfa [et al.] // Int J Vitam Nutr Res 2001. - Vol. 71. - P. 217-221.

304. Thioctic acid - effects on insulin sensitivity and glucose - metabolism / S. Jacob [et al.] // Biofactors. - 1999. - Vol. 10. - N 2-3 - P. 169-174.

305. Thirty years of microbial P450 monooxygenase research: peroxo-heme intermediates — The central bus station in heme oxygenase catalysis / S. G. Sligar [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol.338. - N 1. - P. 346-354.

306. Topical taurine bromamine, a new candidate in the treatment of moderate inflammatory acne vulgaris: a pilot study / J. Marcinkiewicz [et al.] // Eur J Dermatol. -2008. - Vol. 18. - N 4. - P. 433-439.

307. Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis / D. Ziegler [et al.] // Diabet Med. - 2004. - Vol. 21. - N 2. - P. 114-121.

308. Uptake, recycling, and antioxidant actions of alpha-lipoic acid in endothelial cells / W. Jones. [et al.] // Free Radic Biol Med. - 2002. - Vol. 33. - N 1 -P. 83-93.

309. Ubiquinol-10 and total peroxil radical trapping capacity of LDL lipoproteins during aging: the effects of Q-10 supplementation / R. Aejmelaeus [et al. ] // Mol. Aspects Med. - 1997. - Vol. 18. - Suppl. 1. - P 113-120.

310. Urlacher, V. B. Microbial P450 enzymes in biotechnology / V. B. Urlacher, S. Lutz-Wahl, R. D. Schmid // Appl Microbiol Biotechnol. - 2004. - Vol. 64. - N 3. -P. 317-325.

311. VandenBrink, B. M. The role of metabolites in predicting drug-drug interactions: focus on irreversible cytochrome P450 inhibition / B. M. VandenBrink, N. Isoherranen // Curr Opin Drug Discov Devel - 2010. - Vol. 13. - N 1. - P. 66-77.

312. Vitamin C / J. Higdon [et al.] // Linus Pauling Institute Micronutrient Information Center [electronic resource]. - available at: http: //

lpi. oregonstate. edu/ infocenter/vitamins/vitaminC/index.html#disease_prevention (access date: 10/7/2015).

313. Vitamin E / J. Higdon [et al.] // Linus Pauling Institute Micronutrient Information Center [electronic resource]. - available at: http: // lpi.oregonstate.edu/infocenter/vitamins/vitaminE/ (access date: 01/7/2015).

314. Vitamin E activates gene expression via the pregnane X receptor / N. Landes [et al.] // Biochem Pharmacol. - 2003. - Vol. 65 - P. 269-273.

315. Vivid® CYP450 Screening Kits [electronic resource]. - available at: http://tools.thermofisher.com/content/sfs/manuals/Vivid_CYP450_Screening_Kits_man .pdf (access date: 14/7/2015).

316. von Kries, J. P. Identification of small-molecule scaffolds for P450 inhibitors / J. P. von Kries, T. Warrier, L. M. Podust // Curr Protoc Microbiol. - 2010. -Ch. 17. - Unit 17.4.

317. Walther, T. C. Mass spectrometry-based proteomics in cell biology / T. C. Walther, M. Mann // J. Cell Biol. - 2010. - Vol. 190. - N 4 - P. 491-500.

318. Wilkinson, G. R. Cytochrome P4503A (CYP3A) metabolism: prediction of in vivo activity in humans / G. R. Wilkinson // J Pharmacokinet Biopharm. - 1996. -Vol. 24. - N 5. - P. 475-490.

319. Xue-Jun Zhao, T. I. Metabolic interactions of selected antimalarial and non-antimalarial drugs with the major pathway (3-hydroxylation) of quinine in human liver microsomes / T. I. Xue-Jun Zhao, T. Ishizaki // Br J Clin Pharmacol. - 1997. -Vol. 44. - N. 5. - P. 505-511.

320. Yamazaki, H. Roles of human cytochrome P450 enzymes involved in drug metabolism and toxicological studies / H. Yamazaki // Yakugaku Zasshi. - 2000. -Vol. 120. - N. 12. - P. 1347-1357.

321. Yamazaki, H. Cytochrome P450 reconstitution systems / H. Yamazaki, T. Shimada // Methods Mol Biol. - 2006. - Vol. 320 - P. 61-71.

322. Yang, C. S. Dietary effects on cytochromes P450, xenobiotic metabolism, and toxicity / C. S. Yang, J. F. Brady, J. Y. Hong // FASEB J. - 1992. - Vol. 6. - N 2. -P. 737-744.

323. Yarman, A. Sensors based on cytochrome p450 and cyp mimicking systems / A. Yarman, U. Wollenberger, F. W Scheller // Electrochimica Acta. - 2013. -Vol. 110. - P. 63-72.

324. Yoshimoto, F. K. The diverse chemistry of cytochrome P450 17A1 (P450c17, CYP17A1) / F. K. Yoshimoto, R. J. Auchus // Journal of Steroid Biochemistry & Molecular Biology. - 2015. - Vol. 151 - P. 52-65.

325. Zafirlukast metabolism by cytochrome P450 3A4 produces an electrophilic alpha,beta-unsaturated iminium species that results in the selective mechanism-based inactivation of the enzyme / K. Kassahun [et al.] // Chem Res Toxicol. - 2005. -Vol. 18 - P. 1427-1437.

326. Zangar, R. C. Mechanisms that regulate production of reactive oxygen species by cytochrome P450 / R. C. Zangar, D. R. Davydov, S. Verma // Toxicol Appl Pharmacol. - 2004. - Vol. 199. - N 3. - P. 316-331.

327. Zhang, X. Prediction of the Effect of Erythromycin, Diltiazem, and their Metabolites, Alone and in Combination, on CYP3A4 Inhibition. / X. Zhang. D. R. Jones, S. D. Hall // Drug Metab Dispos. - 2009. - Vol. 37. - N 1. - P. 150-160.

328. Zhou, S. F. Drugs behave as substrates, inhibitors and inducers of human cytochrome P450 3A4 / S. F. Zhou // Curr Drug Metab. - 2008. - Vol. 9. - N 4. -P. 310-322.