Регуляторные Т-клетки и трансформирующий фактор роста-β при опухолевом росте тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.03.01, кандидат биологических наук Чуров, Алексей Викторович

• Чуров, Алексей Викторович
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Чуров, Алексей Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Иммунитет и опухоли.

1.2. Регуляция иммунного ответа: роль СБ4+СБ25+ клеток-супрессоров.

1.2.1 Общая характеристика СБ4+С025+ регуляторных клеток.

1.2.2. Фенотип регуляторных лимфоцитов.

1.2.3. Динамика численности регуляторных клеток в онкогенезе.

1.2.4. Механизмы функционирования регуляторных клеток.

1.3. Трансформирующий фактор роста-р - индуктор иммунной супрессии при опухолевом росте.

1.3.1. Общая характеристика ТСР-(3 и его функций.

1.3.2 Значение ТвБ-р, как стимулятора дифференцировки регуляторных клеток в онкогенезе.

1.3.3. Роль ТвБ-Р в осуществлении супрессорной активности регуляторных лимфоцитов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Материал исследования.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Получение периферической крови.

2.2.2. Проточная цитофлюориметрия.

2.2.3. Полимеразная цепная реакция в реальном времени, совмещенная с обратной транкрипцией.

2.2.4. Культивирование лимфоцитов периферической крови в присутствии рекомбинантного ТОР-131.

2.2.5. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Содержание основных популяций лимфоцитов в периферической крови при опухолевом росте.

3.2 Содержание наивных клеток, активированных лимфоцитов и клеток памяти внутри популяции С04-клеток при опухолевом росте.

3.3 CD4+CD25+ клетки периферической крови при опухолевом росте.

3.4 Исследование экспрессии маркеров Treg-клеток (TGF-ßl и FOXP3) в лимфоцитах периферической крови при опухолевом росте.

3.5 Изучение экспрессии основных компонентов сигнального пути TGF-ß в лимфоцитах периферической крови при опухолевом росте.

3.6 Сравнительная характеристика экспрессии молекулярных маркеров Treg (FOXP3 и TGF-ßl) при вирусных инфекциях, аутоиммунных и онкологических заболеваниях.

3.7 Изучение влияния рекомбинантного TGF-ßl на CD4+CD25+ клетки в культуре лимфоцитов периферической крови.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляторные Т-клетки и трансформирующий фактор роста-β при опухолевом росте»

Актуальность работы. Несмотря на интенсивное изучение состояния иммунитета при опухолевом росте, основные закономерности формирования иммунных нарушений в онкогенезе по-прежнему не определены. В настоящее время не сформированы четкие представления о значении иммунной системы в процессе возникновения и развития опухолей.

В современных исследованиях, посвященных нарушениям иммунофизиологических функций при опухолевом росте, большое внимание уделяется изучению механизмов регуляции иммунного ответа и сохранения постоянства внутренней среды организма. Важную роль в поддержании гомеостаза в иммунной системе играют регуляторные Т-клетки (Treg), основными маркерами которых являются мембранные антигены CD4, CD25 и внутриклеточный транскрипционный фактор FOXP3 (forkhead box РЗ). В последние годы были получены данные, свидетельствующие об увеличении численности Treg-клеток у больных с опухолями (Hobeika et al., 2004; Kawaida et al., 2005; Okita et al., 2005; Ormandy et al., 2005; Clarke et al., 2006; Hueman et al., 2006; Leong et al., 2006; Liu et al., 2006a; Miller et al., 2006; Knutson et al., 2007; Ling et al., 2007). Оказалось, что повышенное содержание Treg-лимфоцитов ассоциировано с неблагоприятным прогнозом при опухолевом росте (Curiel et al., 2004; Petersen et al., 2006; Schreiber, 2007; Yakirevich, Resnick, 2007). Эти данные позволяют предполагать, что Treg-клетки имеют решающее значение в патогенезе онкологических заболеваний.

По мнению ряда авторов (Nomura, Sakaguchi, 2005; Beyer, Schultze, 2006; Knutson et al., 2007) в ходе онкогенеза Treg-лимфоциты обеспечивают формирование иммунологической толерантности к антигенам опухоли благодаря супрессии функциональной активности эффекторов противоопухолевого иммунного ответа: натуральных киллеров, цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ), Т-хелперов и антигенпрезентирующих клеток. Однако механизмы, индуцирующие дифференцировку и активацию Treg-клеток, а также обеспечивающие их функционирование, не изучены.

Предполагается, что одним из медиаторов функциональной активности Treg-клеток является трансформирующий фактор роста-p (TGF-P) (Zhang et al., 2006; Wan, Flavell, 2007). Важным свойством TGF-(3 является плейотропность, обуславливающая широкий спектр его биологического действия и иммунорегуляторную активность. Известно, что TGF-(3 регулирует функции всех видов иммунокомпетентных клеток. Наиболее сильное действие и, главным образом, иммуносупрессорное, TGF-P оказывает на Т-клетки: подавляет пролиферацию, блокирует секрецию IL-2, ингибирует дифференцировку Т-хелперов первого и второго типа (Li, 2006; Zhang et al., 2006) и может стимулировать образование Treg-клеток (Rao et al., 2005; Liu et al., 2007).

Особенности функционирования TGF-P и Treg-клеток вызывают большой интерес в исследовании состояния иммунитета при опухолевом росте. Активация, увеличение численности Treg-лимфоцитов и иммуносупрессорное действие TGF-P могут быть ключевыми механизмами возникновения иммунных нарушений в онкогенезе, которые приводят к снижению эффективности противоопухолевого иммунного ответа и формированию толерантности к опухолевым антигенам. Изучение функциональной взаимосвязи Treg-клеток и TGF-P открывает перспективы для разработки новых методов оценки степени иммунной супрессии и эффективной иммунотерапии у больных с опухолями.

Цель исследования состояла в изучении роли Treg-клеток и TGF-p в формировании иммунной супрессии при опухолевом росте.

Задачи исследования: 1. Изучить численность различных популяций лимфоцитов периферической крови (Т-клеток, Т-хелперов, ЦТЛ, наивных CD4+ Т-лимфоцитов, CD4+ Т-клеток памяти, В-лимфоцитов) при опухолевом росте.

2. Определить содержание Treg-клeтoк периферической крови в норме и при опухолевом росте.

3. Изучить уровень экспрессии генов цитокина ТОР-р (ТОР~Р 1) и транскрипционного фактора РОХРЗ в лимфоцитах периферической крови в процессе онкогенеза.

4. Исследовать особенности экспрессии основных компонентов сигнального пути ТСБ-Р (ТОР-[И, ТОБ-РЯН, РОХРЗ, SmadЗ и 8тасГ7) в лимфоцитах периферической крови при опухолевом росте.

5. Провести сравнительное изучение функционального состояния популяции Т^-клеток по уровню экспрессии ТОР-р (ТОР-(И) и транскрипционного фактора РОХРЗ в лимфоцитах периферической крови у лиц с опухолями, аутоиммунной патологией и хронической вирусной инфекцией.

Научная новизна работы. Работа содержит новые данные о роли ТОР-р и Тге§-клеток в развитии иммунной супрессии при опухолевом росте.

Впервые на клеточном и молекулярном уровне дана комплексная оценка степени иммунной супрессии у онкологических больных. Впервые в лимфоцитах периферической крови при опухолевом росте изучен уровень экспрессии генов, ассоциированных с активностью Тге§-клеток и их основного цитокина - ТОР-р (ТОР-Р1, ТОР-рШ1, РОХРЗ, БтасВ и БтасП).

Установлено, что в ходе онкогенеза происходит увеличение экспрессии генов ТОР-р 1 и РОХРЗ и снижается уровень экспрессии основного ингибитора сигнального пути ТОР-Р - 8тасГ7, что может рассматривться как один из механизмов активации супрессорной активности. Впервые дана сравнительная оценка уровня экспрессии генов ТОР-р 1 и РОХРЗ при различных иммунных патологиях.

Теоретическое и практическое значение работы. На основании результатов проведенного исследования можно предполагать, что в ходе онкогенеза происходит гиперактивация механизмов, вызывающих снижение эффективности противоопухолевого иммунитета. По всей видимости, при опухолевом росте изменяется функционирование эффекторов иммунного ответа в результате снижения их активации, ингибирования пролиферации и развития анергии. В дальнейшем развивается толерантность к антигенам опухоли. Одним из механизмов, обуславливающих эти процессы, является усиление активности Т^-клеток и изменение секреции их функционального медиатора - ТОР-|31.

Полученные результаты дополняют и уточняют имеющиеся в литературе данные о роли Т^-клеток и ТСР-(3 в развитии иммунной супрессии в ходе онкогенеза. Результаты работы целесообразно использовать при разработке методов оценки степени иммунной супрессии у онкологических больных. Материалы диссертации могут применяться при чтении курсов лекций по общей, молекулярной и клинической иммунологии для студентов ВУЗов.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. При опухолевом росте в периферической крови увеличивается численность Т^-клеток с фенотипом С04+С025Ь18ЬС045БЮ+.

2. В ходе онкогенеза происходит усиление экспрессии генов ТСР-|31 и БОХРЗ, ассоциированных с активностью Тге§-клеток. При этом их экспрессия увеличивается по мере развития опухолевого процесса.

3. Одним из механизмов активации сигнального пути ТвБ-Р в лимфоцитах периферической крови при опухолевом росте является увеличение экспрессии изоформы ТСР-Р1 и снижение экспрессии медиатора 8тас17.

Конкурсная поддержка работы. Работа выполнена в рамках Программы Президиума РАН «Фундаментальные науки - медицине» (2008 г.) и при финансовой поддержке РФФИ (грант № 08-04-98838).

Апробация работы. Материалы диссертации были представлены на XI, XII и XIII Всероссийских научных форумах с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург 2007, 2008, 2009),

IV съезде иммунологов России (Санкт-Петербург, 2008), VI Молодежной научной конференции «Физиология человека и животных: от эксперимента к клинической практике» (Сыктывкар, 2007) и XVI Международной научной конференции «Ломоносов» (Москва, 2009).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 работ, из них 8 статей, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста, содержит 13 таблиц, 25 рисунков и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов исследования и их обсуждения, заключения, выводов, а также списка литературы, включающего 211 источников, из них 207 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Чуров, Алексей Викторович

выводы

1. При опухолевом росте наблюдается повышение количества Тл^-клеток с фенотипом СВ4+СБ25Ы^С0451Ю+ в периферической крови, что указывает на активацию механизмов иммунной супрессии у онкологических больных.

2. Установлено, что в онкогенезе происходит усиление экспрессии генов ТОБ-(31 и РОХРЗ, которые ассоциированы с супрессорной активностью Т^-клеток. Уровень экпрессии этих генов возрастает по мере прогрессирования опухолевого процесса.

3. Одним из механизмов активации сигнального пути ТвР-Р при опухолевом росте может быть увеличение секреции ТОР-р1 и снижение экспрессии ингибирующего медиатора 8тасГ7.

4. Применение рекомбинантного 1Ь-2 снижает супрессорное влияние ТвР-Р1 и способствует индукции клеток с фенотипом С04+С025+. Таким образом, показана возможность использования экзогенных факторов для модуляции активности ТОБ-РЬ

5. Полученные данные о состоянии популяции Treg-клeтoк в онкогенезе могут быть использованы в комплексной оценке степени иммунной супрессии у онкологических больных.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенные исследования показали, что при опухолевом росте содержание основных популяций лимфоцитов значительно не изменяется. Однако наблюдаются значительные индивидуальные колебания численности Т-клеток, ЦТЛ и Т-хелперов. В целом, результаты работы свидетельствуют об отсутствии выраженного иммунного дефицита у больных с опухолями.

Более детальное изучение популяции С04+-клеток, а именно, определение содержания наивных лимфоцитов, активированных клеток и клеток памяти позволило выявить ряд существенных изменений. По нашим данным, количество наивных клеток у больных с опухолями не отличалось от контроля. Однако при изучении этого показателя у лиц с различной локализацией опухоли было установлено, что при раке легкого и молочной железы содержание наивных лимфоцитов было выше, чем в контроле. В то же время, у больных с опухолями было отмечено снижение численности клеток памяти и почти двукратное увеличение активированных клеток по сравнению с контролем. Это может быть связано с нарушением процессов формирования иммунологической памяти у онкологических больных.

При исследовании содержания Тл^-клеток с фенотипом СЭ4+С025ь'ёЬ было выявлено значительное увеличение их численности у больных с опухолями. Оказалось, что для идентификации Тл^-клеток может быть полезным применение маркера клеток памяти — С045Я0, который позволяет определить существенные различия, не заметные при оценке содержания Тл^-клеток внутри общей популяции лимфоцитов. Другими словами, для детекции клеток-супрессоров предпочтительнее использовать фенотип С04+С025Ы8ЬС045БЮ+, вместо СБ4+СВ25Ы8Ь. Так, например, учитывая маркер СБ45КО, нами было отмечено, что самые значительные изменения в содержании Treg-клeтoк происходят при колоректальном раке и раке легкого.

У больных колоректальным раком и раком легкого проводилась оценка функциональной активности Т^-клеток по уровню экспрессии генов ТвР-[31 и БОХРЗ, которые, по данным литературы, играют важную роль в процессе дифференцировки и функционирования Treg-лимфoцитoв. Показано, что экспрессия вышеуказанных генов значительно увеличивается при опухолевом росте. Наиболее высокий уровень экспрессии генов ТвР-р1 и РОХРЗ был отмечен на поздних (П1-1У) стадиях онкогенеза, при этом величина экспрессии РОХРЗ изменялась более значительно. При раке легкого функциональная активность Т^ была выше, чем при колоректальном раке.

Для исследования механизмов активации супрессорной активности в онкогенезе был изучен уровень экспрессии компонентов сигнального пути ТОБ-Р: ТОР-(31, ТСР-РШ, РОХРЗ, БтаёЗ и 5тас17. В результате проведенного исследования нами было установлено, что уровень экспрессии ТОР-[31 в лимфоцитах больных с опухолями увеличивался. В то же время, экспрессия гена рецептора ТОР-|31Ш не изменялась, по сравнению с контролем. Исследование экспрессии медиаторов семейства Бтас! показало, что уровень экспрессии 5тас13 не изменялся, однако экспрессия БтасП, напротив, была значительно ниже, чем в контроле. При исследовании экспрессии компонентов сигнального пути ТОР-(31 также была выявлена повышенная экспрессия РОХРЗ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Чуров, Алексей Викторович, 2010 год

1. Вопросы современной проточной цитометрии. Клиническое применение / Под ред. С.В. Хайдукова, А.В. Зурочки. Челябинск. -2008. - 195 с.

2. Воробьев А.А., Быковская С.Н., Пашков Е.П., Быков А.С. Роль клеток-регуляторов CD4+CD25+ в развитии хронических инфекционных заболеваний // Вестник Российской АМН. 2006. - № 9- 10.-С. 24-29.

3. Насонов Е.Л., Быковская С.Н. Т-регуляторные клетки при аутоиммунных ревматических заболеваниях // Вестник Российской АМН. 2006. - № 9 - 10. - С. 74 - 82.

4. Ярилин А.А., Донецкова А.Д. Естественные регуляторные Т-клетки и фактор FOXP3 // Иммунология. 2006. - №3 - С. 176. - 188.

5. Ahmadzadeh М., Rosenberg S.A. TGF-(31 attenuates the acquisition and expression of effector function by tumor antigen-specific human memory CD 8 T cells //J. Immunol. 2005. - Vol. 174. - P. 5215 - 5223.

6. Asensio C., Zapata A., Garcia-Ahijado J., Gil В., Salvadores P., Schneider J. Fas expression is associated with a better prognosis in laryngeal squamos cell carcinoma // Anticancer Res. 2007. - Vol. 27. - P. 4083 - 4086.

7. Askenasy N., Kaminitz A., Yarkoni S. Mechanisms of T regulatory cell function // Autoimmunity Reviews. 2008. - Vol. 7. - P. 370 - 375.97

8. Baecher-Allan C., Wolf E., Hafler D.A. Functional analysis of highly defined, FACS-isolated populations of human regulatory CD4+CD25+ T cells // Clin. Immunol. 2005. - Vol. 115. - P. 10 - 18.

9. Baecher-Allan C., Wolf E., Hafler D.A. MHC class II expression identifies functionally distinct human regulatory T cells // J. Immunol. 2006. - Vol. 176.-P. 4622-4631.

10. Banchereau J., Palucka A.K. Dendritic cells as therapeutic vaccine against cancer // Nat. Rev. Immunol. 2005. - Vol. 5. - P. 296 - 306.

11. Becker C., Fantini M.C., Neurath M.F. TGF-beta as a T cell regulator in colitis and colon cancer // Cytokine & Growth Factor Reviews. 2006a. -Vol. 17.-P. 97- 106.

12. Becker C., Stoll S., Bopp T., Schmitt E., Jonuleit H. Regulatory T cells: present facts and future hopes // Med Microbiol Immunol. 2006b. - Vol. 195.-P. 113-124.

13. Belkaid Y., Blank R.B., Suffia I. Natural regulatory T cells and parasites: a common quest for host homeostasis // Immunol. Rev. 2006. - Vol. 212. -P. 287-300.

14. Ben-Barach A. The multifaceted roles of chemokines in malignancy // Cancer Metast. Rev. 2006. - Vol. 25. - P. 357 - 371.

15. Berndt U., Philipsen L., Bartsch S., Wiedenmann B., Baumgart D.C., Hammerle M., Sturm A. Systematic high-content proteomic analysis reveals substantial immunologic changes in colorectal cancer // Cancer. Res. 2008. - Vol. 68. - P. 880 - 888.

16. Beyer M., Schultze J.L. Regulatory T cells in cancer // Am. Soc. Hematol. -2006.-Vol. 108.-P. 804-811.

17. Block M.S., Markovic S.N. The tumor/immune interface: clinical evidence of cancer immunosurveillance, immunoediting and immunosubversion // Am. J. Immunol. 2009. - Vol. 5. - P. 29 - 49.

18. Bui J., Schreiber R.D. Cancer immunosurveillance, immunoediting and inflammation: independent or interdependent processes? // Curr. Opin. Immunol. 2007. - Vol. 19. - P. 203 - 208.

19. Bui J.D., Uppaluri R., Hsieh C.S., Schreiber R.D. Comparative analysis of regulatory and effector T cells in progressively growing versus rejecting tumors of similar origins // Cancer Res. 2006. - Vol. 66. - P. 7301 -7309.

20. Burnet M. Cancer: a biological approach. I. The process of control // Br. Med. J. 1957. - Vol. 1. - P. 779 - 786.

21. Cederbom L., Hall H., Ivars F. CD4+CD25+ regulatory T cells down-regulate co-stimulatory molecules on antigen-presenting cells // Eur. J. Immunol. 2000. - Vol. 30. - P. 1538 - 1543.

22. Chatila T.A. Role of regulatory T cells in human diseases // J. Allergy. Clin. Immunol. 2005. - Vol. 116. - P. 949 - 959.

23. Chen M.-L., Pittet M.J., Gorelik L., Flavell R.A., Weissleder R., Von Boehmer H., Khazaie K. Regulatory T cells suppress tumor-specific CD8 T cell cytotoxicity through TGF-p signals in vivo // PNAS. 2005. - Vol. 102.-P. 419-424.

24. Chen W., Jin W., Tian H., Sicurello P., Frank M., Orenstein J.M., Wahl S.M. Requirement for transforming growth factor pi in controlling T cell apoptosis // J. Exp. Med. 2001. - Vol. 194. - P. 439 - 453.

25. Chen W., Wahl S.M. TGF-P: the missing link in CD4+CD25+ regulatory T cell-mediated immunosuppression // Cytokine Growth Factor Rev. 2003. -Vol. 14.-P. 85-89.

26. Chen W.-J. Dendritic cells and CD4+CD25+ T regulatory cells: crosstalk between two professionals in immunity versus tolerance // Front. Biosc. -2006.-Vol. 11.-P. 1360-1370.

27. Chiao E.Y., Krown S.E. Update on non-aquired immunodeficiency syndrome-defining malignancies // Curr. Opin. Oncol. 2003. - Vol. 15. -P. 389-397.

28. Cho Y., Miyamoto M., Kato K., Fukunaga A., Shichinohe T., Kawarada Y., Hida Y., Oshikiri T., Kurokawa T., Suzuoki M., Nakakubo Y., Hiraoka K., Murakami S., Shinohara T., Itoh T., Okushiba S., Kondo S., Katoh H.

29. CD4+ and CD8+ T cells cooperate to improve prognosis of patients with esophageal squamous cell carcinoma // Cancer Res. 2003. - Vol. 63. - P. 1555- 1559.

30. Crispin J. C., Martinez A., Alcocer-Varela J. Quantification of regulatory T cells in patients with systemic lupus erythematosus // J. Autoimmun. -2003. Vol. 21. - P. 273 - 276.

31. Cua D.J., Kastelein R.A. TGF-|3, a "double agent" in the immune pathology war // Nat. Immunol. 2006. - Vol. 7. - P. 557 - 559.

32. Das S., Karim S., Datta Ray C., Maiti A.K., Ghosh S.K., Chaudhury K. Peripheral blood lymphocyte subpopulations in patients with cervical cancer // International Journal of Gynecology Obstetrics. 2007. - Vol. 98. -P. 143-146.

33. Davidson T.S., DiPaolo R.J., Andersson J., Shevach E.M. Cutting edge: IL-2 is essential for TGF-p-mediated induction of FOXP3+ T regulatory cells // J. Immunol. 2007. - Vol. 178. - P. 4022 - 4026.

34. De la Rosa M., Rutz S., Dorninger H., and Scheffold A. Interleukin 2 is essential for CD4+CD25+ regulatory T cell function // Eur. J. Immunol.2004. Vol. 34. - P.2480 - 2488.

35. Dieckmann D., Bruett C. H., Ploettner H., Lutz M. B., Schuler G. Human CD4+ CD25+regulatory interleukin 10-producing, contact-independent type 1-like regulatory T cells // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 196. - P. 247 - 253.

36. Dunn G.P., Ikeda H., Bruce A.T., Koebel C., Uppaluri R., Bui J., Chan R., Diamond M., White J.M., Sheehan K., Schreiber R.D. Interferon-y and cancer immunoediting // Immunol. Res. 2005. - Vol. 32. - P. 231-245.

37. Dunn G.P., Old L.J., Schreiber R.D. The immunobiology of cancer immunosurveillance and immunoediting // Immunity. 2004a. - Vol. 21. -P. 137-148.

38. Dunn G.P., Old L.J., Schreiber R.D. The three Es of cancer immunoediting // Ann. Rev. Immunol. 2004b. - Vol. 22. - P. 321 - 360.

39. Ehrenstein M.R., Evans J.G., Singh A., Moore S., Warnes G., Isenberg D.A., Mauri C. Compromised function of regulatory T cells in rheumatoid arthritis and reversal by anti-TNF-a therapy // J. Exp. Med. 2004. - Vol. 200. - P. 277 - 285.

40. Elliott R.L., Blobe G.C. Role of transforming growth factor beta in human cancer // J. Clin. Oncol. 2005. - Vol. 23. - P. 2078 - 2093.

41. Fahlen L., Read S., Gorelik L. et al. T cells that cannot respond to TGF-beta escape control by CD4+CD25+ regulatory T cells // J. Exp. Med.2005. Vol. 201. - P. 737 - 746.

42. Fallarino F., Grohmann U., Hwang K.W., Orabona C., Vacca C., Bianchi R., Belladonna M.L., Fioretti M.C., Alegre M.-L., Puccetti P. Modulation of tryptophan catabolism by regulatory T cells // Nat. Immunol. 2003. -Vol. 4.-P. 1206-1212.

43. Fantini M.C., Becker C., Monteleone G., Pallone F., Galle P.R., Neurath M.F. Cutting edge: TGF-P induces a regulatory phenotype in CD4+CD25~ T cells through FOXP3 induction and down-regulation of Smad7 // J. Immunol. 2004. - Vol.172. - P. 5149 - 5153.

44. Fehervari Z., Sakaguchi S. A paragon of self-tolerance: CD25+CD4+ regulatory T cells and the control of immune responses // Arth. Res. Ther. — 2004.-Vol. 6. P. 19 - 25.

45. Fehervari Z., Sakaguchi S. CD4+ regulatory cells as a potential immunotherapy // Phil. Trans. R. Soc. B. 2005. - Vol. 360. - P. 1647 -1661.

46. Fontenot J.D., Rasmussen J.P., Williams L.M., Dooley J.L., Farr A.G., Rudensky A.Y. Regulatory T cells lineage specification by the forkhead transcription factor FOXP3 // Immunity. 2005. - Vol. 22. - P. 329 - 341.

47. Fox J.G., Wang T.C. Inflammation, atrophy, and gastric cancer // J. Clin. Invest. 2007. - Vol. 117. - P. 60 - 69.

48. Franzke A., Hunger J.K., Dittmar K.E.J., Ganser A., Buer J. Regulatory T-cells in the control of immunological diseases // Ann. Hematol. 2006. -Vol. 85.-P. 747-758.

49. Funada Y., Noguchi T., Kikuchi R., Takeno S., Uchida Y., Gabbert H E. Prognostic significance of CD8+ T cell and macrophage peritumoral infiltration in colorectal cancer // Oncol. Rep. 2003. - Vol. 10. - P. 309313.

50. Garcia-Lora A., Algarra I., Garrido F. MHC class I antigens, immune surveillance and tumor immune escape // J. Cell. Physiol. 2003. - Vol. 195.-P. 346-355.

51. Genestier L., Kasibhatla S., Brunner T., Green D.R. Transforming growth factor (31 inhibits Fas ligand expression and subsequent activation-inducedcell death in T cells via down regulation of c-Myc // J. Exp. Med. 1999. -Vol. 189.-P. 231-239.

52. Gondek D.C., Lu L.F., Quezada S.A., Sakaguchi S., Noelle R.J. Cutting edge: contact-mediated .suppression by CD4+CD25+ regulatory cells involves granzyme B-dependent, perforin-independent mechanism // J. Immunol. 2005. - Vol. 174. - P. 1783 - 1786.

53. Gorelik L., Flavell R.A. Transforming growth factor-(3 in T-cell biology // Nat. Rev. Immunol. 2002. - Vol. 2. - P. 46 - 53.

54. Grabenbauer G.G., Lahmer G., Distel L., Niedobitek G. Tumor-infiltrating cytotoxic T cells but not regulatory T cells predict outcome in anal squamous cell carcinoma // Clin. Cancer Res. 2006. - Vol. 12. - P. 3355- 3360.

55. Gregg R., Smith C.M., Clark F.J., Dunnion D., Khan N., Chakraverty R., Nayak L., Moss P.A. The number of human peripheral blood CD4+CD25hlgh regulatory T cells increases with age // Clin. Exp. Immunol.- 2005. Vol. 140. - P. 540 - 546.

56. Gri G., Piconese S., Frossi B., Manfroi V., Merluzzi S., Tripodo C., Viola A., Odom S., Rivera J., Colombo M.P., Pucillo C. CD4+CD25+ regulatory

57. T cells suppress mast cell degranulation and allergic responses through OX40-C)X40L interaction // Immunity. 2008. - Vol. 29. - P. 771 - 781.

58. Grossman W.J., Verbsky J.W., Barchet W., Colonna M., Atkinson J.P., Ley TJ. Human T regulatory cells can use the perforin pathway to cause autologous target cell death // Immunity. 2004. - Vol. 21. - P. 589 - 601.

59. Hirahara K., Liu L., Clark R.A., Yamanaka K.-I., Fuhlbrigge R.C., Kupper T.S. The majority of human peripheral blood CD4+CD25highFOXP3+ regulatory T cells bear functional skin-homing receptors // J. Immunol. — 2006. Vol. 177. - P. 4488 - 4494.

60. Hiraoka N., Onozato K., Kosuge T., Hirohashi S. Prevalence of FOXP3+ regulatory T cells increases during the progression of pancreatic ductal adenocarcinoma and it's premalignant lesions // Clin. Cancer Res. 2006. -Vol. 12.-P. 5423-5434.

61. Hobeika A.C., Doldo T., Clay T.M., Lyerly H. K., Morse M.A. Regulatory and effector T cell subsets in colon cancer // Proc. Amer. Assoc. Cancer Res. 2004. - Vol.45. - P. 532 - 541.

62. Holm L.T., Nielsen J., Claesson H.M. CD4+CD25+ regulatory T cells: phenotype and physiology // APMIS. 2004. - Vol. 112. - P. 629 - 641.

63. Hori S., Nomura T., Sakaguchi S. Control of regulatory T cell development by the transcription factor FOXP3 // Science. 2003. - Vol. 299. - P. 1057 -1061.

64. Ishida T., Ishii T., Inagaki A., Yano H., Komatsu H., Iida S., InagakiH., Ueda R. Specific recruitment of CC chemokine receptor 4-positive regulatory T cells in Hodgkin lymphoma fosters immune privilege // Cancer Res. 2006. - Vol. 66. - P.5716 - 5722.

65. Ito M., Minamiya Y., Kawai H., Saito S., Saito H., Nakagawa T., Imai K., Hirokawa M., Ogawa J. Tumor-derived TGFp-1 induces dendritic cell apoptosis in the sentinel lymph node // J. Immunol. 2006. - Vol. 176. - P. 5637 - 5643.

66. Jonuleit H., Schmitt E., Kakirman H., Stassen M., Knop J., Enk A. H. Infectious tolerance: human CD25+ regulatory T cells convey suppressor activity to conventional CD4+ T helper cells // J. Exp. Med. 2002. -Vol.196. -P. 255-260.

67. Jonuleit H., Schmitt E., Stassen M., Tuettenberg A., Knop J., Enk A.H. Identification and functional characterization of human CD4+CD25+ T-cells with regulatory properties isolated from peripheral blood // J. Exp. Med. -2001. Vol. 193.-P.1285- 1294.

68. Kaminska B., Wesolowska A., Danilkiewcz M. TGF beta signaling and its role in tumour pathogenesis // Acta Biochimica Polonica. 2005. - Vol. 52.-P. 329-337.

69. Kearley J., Barker J.E., Robinson D.S., Lloyd C.M. Resolution of airway inflammation and hyperreactivity after in vivo transfer of CD4+CD25+ regulatory T cells is interleukin 10 dependent // J. Exp. Med. 2005. - Vol. 202.-P. 1539-1547.

70. Kim R., Emi M., Tanabe K. Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape // Immunology. 2007. — Vol. 121. - P. 1 — 14.

71. Knutson K.L., Disis M.L., Salazar L.G. CD4 regulatory T cells in human cancer pathogenesis // Cancer Immunol. Immunother. 2007. - Vol. 56. -P. 271 -285.

72. Kobayashi N., Hiraoka N., Yamagami W. Ojima H., Kanai Y., Kosuge T., Nakajima A., Hirohashi S. FOXP3+ regulatory T cells affect the development and progression of hepatocarcinogenesis // Clin. Cancer Res. -2007.-Vol. 13.-P. 902-911.

73. Koizumi K., Hojo S., Akashi T., Yasumoto K., Saiki I. Chemokine receptors in cancer metastases and cancer cell-derived chemokines in host immune response // Cancer Sci. 2007. - Vol. 98. - P. 1652 - 1658.

74. Kriegel M.A., Lohmann T., Cristoph G., Blank N., Kalden J., Lorenz H.-M. Defective suppressor function of human CD4+CD25+ regulatory T cells in autoimmune polyglandular syndrome type II // J. Exp. Med. 2004. -Vol. 199.-P. 1285-1291.

75. Kusmartsev S., Gabrilovich D. Role of immature myeloid cells in mechanisms of immune evasion in cancer // Cancer Immunol. Immunother. 2006. - Vol. 55. - P. 237 - 245.

76. Kuss I., Hattaway B., Ferris R.L., Gooding W., Whiteside T.L. Decreased absolute counts of T lymphocyte subsets and their relation to disease in squamous cell carcinoma of the head and neck // Clin. Cancer Res. — 2004. -Vol. 10.-P. 3755-3762.

77. Le N.T., Chao N. Regulating regulatory T cells // Bone Marrow Transplantation. 2007. - Vol. 39. - P. 1 - 9.

78. Lee J.-C., Lee K.-M., Kim D.-W., Heo D.S. Elevated TGF-pl secretion and down-modulation of NKG2D underlies impaired NK cytotoxicity in cancer patients // J. Immunol. 2004. - Vol. 172. - P. 7335 - 7340.

79. Lee W.-J., Chang K.-J., Lee C.-S., Chen K.-M. Selective depression of T-lymphocyte subsets in gastric cancer patients: an implication of immunotherapy // J. Surg. Oncol. 2006. - Vol. 55. - P. 165 - 169.

80. Lerma E., Romero M., Gallardo A., Pons C., Munoz J., Fuentes J., Lloveras B., Catasus L., Prat J. Prognostic significance of the Fasreceptor/Fas-ligand system in cervical squamous cell carcinoma // Virchows Arch. -2008. Vol. 452. - P. 65 - 74.

81. Levings M.K., Roncarolo M.G. Phenotypic and functional differences between human CD4+CD25+ and type 1 regulatory T cells // CTMI. 2005. -Vol. 293.-P. 303-326.

82. Levy L., Hill C.S. Alterations in components of the TGF-(3 superfamily signaling pathways in human cancer // Cytokine Growth Factor Rev.2006.-Vol. 17.-P. 41-58.

83. Li M.O., Wan Y.Y., Sanjabi S., Robertson A.-K. L., Flavell R.A. Transforming growth factor-3 regulation of immune responses // Annu. Rev. Immunol. 2006. - Vol. 24. - P. 99-146.

84. Lim H.W., Hillsamer P., Banham A.H., Kim C.H. Cutting edge: direct suppression of B cells by CD4+CD25+ regulatory T cells // J. Immunol. -2005.-Vol. 175.-P. 4180-4183.

85. I.Lin W.-W., Karin M. A cytokine-mediated link between innate immunity, inflammation and cancer // J. Clin. Invest. 2007. - Vol. 117. - P. 1175 -1183.

86. Liu L., Yao J., Ding Q., Huang S. CD4+CD25high regulatory cells in peripheral blood of NSCLC patients // Journal of Huazhong University of Science and Technology. 2006a. - Vol. 26. - P. 548 - 551.

87. Livak K.J., Schmittgen T.D. Analysis of relative gene expression data using real-time quantitative PCR and the 2"AACt method // Methods. 2001. - Vol. 25. - P. 402 - 408.

88. Longhi M.S., Ma Y., Bogdanos D.P., Cheeseman P., Mieli-Vergani G., Vergani D. Impairment of CD4+CD25+ regulatory T-cells in autoimmune liver disease // J. Hepatol. 2004. - Vol. 41. - P. 31 - 37.

89. Longhi M.S., Ma Y., Mitry R.R., Bogdanos D.P., Heneghan M., Cheeseman P., Mieli-Vergani G., Vergani D. Effect of CD4+CD25+ regulatory T-cells on CD8 T-cell function in patients with autoimmune hepatitis // J. Autoimmun. 2005. - Vol. 25. - P. 63 - 71.

90. Loskog A., Ninalga C., Paul-Wetterberg G., de la Torre M., Malmstrom P.-U., Totterman T. Human bladder carcinoma is dominated by T-regulatory cells and Thl inhibitory cytokines // 2007. Vol. 177. - P. 353 - 358.

91. Lu H., Ouyang W., Huang C. Inflammation, a key event in cancer development // Mol. Cancer Res. 2006. - Vol. 4. - P. 221 - 233.

92. Marshall N. A., Christie L. E., Munro L. R., Culligan D. J., Johnston P. W., Barker R. N., Vickers M. A. Immunosuppressive regulatory T cells are abundant in the reactive lymphocytes of Hodgkin lymphoma // Blood. -2004. Vol. 103. - P. 1755 - 1762.

93. McKarns S.C., Schwartz R.H. Distinct effects of TGF-pl on CD4+ and CD8+ T cell survival, division, and IL-2 production: a role for T cell intrinsic Smad3 // J. Immunol. 2005. - Vol. 174. - P. 2071 - 2083.

94. Mellor A. L., Munn D. H. IDO expression by dendritic cells: tolerance and tryptophan catabolism // Nat. Rev. Immunol. 2004. - Vol.4. - P.762 -774.

95. Miller A.M., Lundberg K., Ozenci V., Banham A.H., Hellstrom M., Egevad L, Pisa P. CD4+CD25high T cells are enriched in the tumor and peripheral blood of prostate cancer patients // J. Immunol. 2006. - Vol. 177.-P. 7398-7405.

96. Miyara M., Sakaguchi S. Natural regulatory T cells: mechanisms of suppression // Trends Mol. Med. 2007. - Vol. 13. - P. 108 - 116.

97. Munn D. H., Sharma M. D., Mellor A. L. Ligation of B7-1/B7-2 by human CD4(+) T cells triggers indolamine 2,3-dioxygenase activity in dendritic cells // J. Immunol. 2004. - Vol. 172. - P. 4100 - 4110.

98. Nakamura K., Kitani A., Fuss I., Pedersen A., Harada N., Nawata H., Strober W. TGF-pl plays an important role in the mechanism of CD4+CD25+ regulatory T cell activity in both humans and mice // J. Immunol. 2004. - Vol. 172. - P. 834 - 842.

99. Nakamura K., Kitani A., Strober W. Cell contact-dependent immunosuppression by CD4+CD25+ regulatory T cells is mediated by cell surface-bound transforming growth factor-p // J. Exp. Med. 2001. Vol. 194.-P. 629-644.

100. Nixon D.F., Aandahl E.M., Michaelsson J. CD4+CD25+ regulatory T cells in HIV infection // Microbes. Infect. 2005. - Vol. 7. - P. 4272 - 4276.

101. Parmiani G., Filippo A., Novellino L., Castelli C. Unique human tumor antigens: immunobiology and use in clinical trials // J. Immunol. 2007. -Vol. 178.-P. 1975-1979.

102. Paust S., Lu L., McCarty N., Cantor H. Engagement of B7 on effector T cells by regulatory T cells prevent autoimmune disease // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.-2004.-Vol. 101.-P. 10398- 10403.

103. MO.Perrot I., Blanchard D., Freymond N., Isaak S., Guibert B., Pacheco Y., Lebecque S. Dendritic cells infiltrating human non-small cell lung cancer are blocked at immature stage // J. Immunol. 2007. - Vol. 178. - P. 2763- 2769.

104. Petersen R.P., Campa M.J., Sperlazza J., Conlon D., Joshi M.-B., Harpole D.H., Patz E.F. Tumor infiltrating FOXP34" regulatory T-cells are associated with recurrence in pathologic stage I NSCLC patients // Cancer.- 2006. Vol. 107. - P. 2866 - 2872.

105. Picirillo C.A., Shevach E.M. Cutting edge: control of CD8+ T cell activation by CD4+CD25+ immunoregulatory cells // J. Immunol. 2001. -Vol. 167.-P. 1137-1140.

106. Qin H.Y., Mukherjee R., Lee-Chan E., Ewen C., Bleackley R.C., Singh B. A novel mechanism of regulatory T cell-mediated down-regulation of autoimmunity // Int. Immunol. 2006. - Vol. 18. - P. 1001 - 1015.

107. Rabinovich G.A., Gabrilovich D., Sotomayor E.M. Immunosuppressive strategies that are mediated by tumor cells // Annu. Rev. Immunol. 2007. -Vol. 25.-P. 267-296.

108. Rao P.E., Petrone A.L., Ponath P.D. Differentiation and expansion of T cells with regulatory function from human peripheral lymphocytes by stimulation in the presence of TGF-P // J. Immunol. 2005. - Vol. 174. -P. 1446-1455.

109. Ruffini E., Asioli S., Filosso P.L., Lyberis P., Bruna M.C., Macri L., Daniele L., Oliaro A. Clinical significance of tumor-infiltrating lymphocytes in lung neoplasms // Ann. Thorac. Surg. 2009. - Vol. 87. -P. 365-372.

110. Salavoura K., Kolialexi A., Tsangaris G., Mavrou A. Development of cancer in patients with primary immunodeficiencies // Anticancer Res. -2008. Vol. 28. - P. 1263 - 1269.

111. Salazar-Onfray F., Lopez M., Mendoza-Naranjo A. Paradoxical effects of cytokines in tumor immune surveillance and tumor immune escape // Cytokine Growth Factor Rev. 2007. - Vol. 18. - P. 171 - 182.

112. Sasaki Y., Sakai M., Miyazaki S., Higuma S., Shiozaki A., Saito S. Decidual and peripheral blood CD4+CD25+ regulatory T cells in early pregnancy subjects and spontaneous abortion cases // Mol. Hum. Reprod. -2004. Vol. 10. - P. 347 - 353.

113. Schreiber T.H. The use of FOXP3 as a biomarker and prognostic factor for malignant human tumors // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. 2007. -Vol. 16.-P. 1931 -1934.

114. Schuster N., Krieglstein K. Mechanisms of TGF- (3-mediated apoptosis // Cell Tissue Res. 2002. - Vol. 307. - P. 1 - 14.

115. Sengupta N. MacFie T., MacDonald T.T., Pennington D., Silver A.R. Cancer immunoediting and "spontaneous" tumor regression // Pathol. Res. Pract. 2010. - Vol. 206. - P. 1 - 8.

116. Smyth M.J., Dunn G.P., Schreiber R.D. Cancer immunosurveillance and immunoediting: the roles of immunity in suppressing tumor development and shaping tumor immunogenicity // Adv. Immunol. 2006a. - Vol. 90. -P. 1 - 50.

117. Smyth M.J., Teng M.W.L., Swann J., Kyparissoudis K., Godfrey D.I., Hayakawa Y. CD4+CD25+ T regulatory cells suppress NK cell-mediated immunotherapy of cancer // J. Immunol. 2006b. - Vol. 176. - P. 1582 -1587.

118. Spano J.P., Costagliola D., Katlama C., Mounier N., Oksenhendler E., Khayat D. AIDS-related malignancies: state of the art and therapeutic challenges / J. Clin. Oncol. 2008. - Vol. 26. - P. 4834 - 4842.

119. Strauss L., Bergmann C., Whiteside T.L. Functional and phenotypical characteristics of CD4+CD25highFOXP3+ Treg clones obtained from peripheral blood of patients with cancer // Int. J. Cancer. — 2007b. Vol. 121.-P. 2473 - 2483.

120. Suri-Payer E., Cantor H. Differential cytokine requirements for regulation of autoimmune gastritis and colitis by CD4+CD25+ T cells // J. Autoimmun. 2001. - Vol. 16. - P. 115 - 123.

121. Swann J.B., Smyth M.J. Immune surveillance of tumors // J. Clin. Invest. -2007. Vol. 117. - P. 1137 - 1146.

122. Tachibana T., Onodera H., Tsuruyama T., Mori A., Nagayama S., Hiai H., Imamura M. Increased intratumor Va24-positive natural killer T cells: a prognostic factor for primary colorectal carcinomas // Clin. Cancer Res. -2005. Vol. 11. - P. 7322 - 7327.

123. Takahashi T., Tagami T., Yamazaki S., Uede T., Shimizu J., Sakaguchi N., Mak T. W., Sakaguchi S. Immunologic self-tolerance maintained by CD4+CD25+ regulatory T-cells constitutively expressing CTLA-4 // J. Exp. Med.-2000.-Vol.192.-P. 303-310.

124. Tang Q., Bluestone J. A. The FOXP3+regulatory T cell: a jack of all trades, master of regulation // Nat. Immunol. 2008. - Vol. 9. - P. 239 - 244.

125. Teicher B.A. Transforming growth factor-(3 and the immune response to malignant disease // Clin. Cancer Res. 2007. - Vol. 13. - P. 6247 - 6251.

126. Thomas D.A., Massague J. TGF-J3 directly targets cytotoxic T cell functions during tumor evasion of immune surveillance // Cancer Cell. -2005.-Vol. 8.-P. 369-380.

127. Thomas L. Reactions of homologous tissue antigens in relation to hypersensitivity // Cellular and Humoral aspects of the hypersensitive states. H.S. Lawrence, editor. Hoeber-Harper. 1959. - New York, USA. P. 529-532.

128. Tomsova M., Melichar B., Sedlakova I., Steiner I. Prognostic significance of CD3+ tumor-infiltrating lymphocytes in ovarian carcinoma //Gynecologic Oncology. 2008. - Vol. 108. - P. 415 - 420.

129. Viglietta V., Baecher-Allan C., Weiner H.L., Hafler D.A. Loss of functional suppression by CD4+CD25+ regulatory T cells in patients with multiple sclerosis // J. Exp. Med. 2004. - Vol. 199. - P. 971 - 979.

130. Visser K.E., Eichten A, Coussens L.M. Paradoxical roles of the immune system during cancer development // Nat. Rev. Cancer. 2006. - Vol. 6. -P. 24- 40.

131. Von Boehmer H. Mechanisms of suppression by suppressor T cells // Nat. Immunol. 2005. - Vol. 6. - P. 338 - 344.

132. Wan Y.Y., Flavell R.A. Regulatory T cells, transforming growth factor-|3, and immune suppression // Proc. Am. Thorac. Soc. 2007. - Vol. 4. - P. 271 -276.

133. Wang J., Ioan-Facsinay A., van der Voort E.I., Huizinga T.W., Toes R.E. Transient expression of FOXP3 in human activated nonregulatory CD4+ T cells // Eur. J. Immunol. 2007. - Vol. 37. - P. 129 - 138.

134. Wang R.-F. Regulatory T cells and innate immune regulation in tumor immunity // Springer Semin. Immun. 2006. - Vol. 28. - P. 17 - 23.

135. Weaver C.T., Harrington L.E., Mangan P.R., Gavrieli M., Murphy K.M. Thl7: an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties // Immunity. 2006. - Vol. 24. - P. 677-688.

136. Wei S., Kryczek I., Zou W. Regulatory T-cell compartmentalization and trafficking // Blood. 2006. - Vol. 108. - P. 426 - 431.

137. Whiteside T.L. Immune suppression in cancer: effects on immune cells, mechanisms and future therapeutic intervention // Seminars in Cancer Biology. 2006. - Vol. 16. - P. 3 - 15.

138. Wilson M.S., Taylor M.D., Balic A., Finney C.A.M., Lamb J.R., Maizels R.M. Suppression of allergic airway inflammation by helminth-induced regulatory T cells // J. Exp. Med. 2005. - Vol. 202. - P. 1199 - 1212.

139. Woo E.Y. Yeh H., Chu C.S., Schlienger K., Caroll R.G., Riley J.L., Kaiser L.R., June C.H. Regulatory T cells from lung cancer patients directly inhibit autologous T cell proliferation // J. Immunol. 2002. - Vol. 168. -P. 4272-4276.

140. Wylie F. Immunoediting: elimination, equilibrium and escape // Australian Life Scientist. 2008. - Vol. 5. - P. 26 - 28.

141. Yakirevich E., Resnick M.B. Regulatory T Lymphocytes: pivotal components of the host antitumor response // J. Clin. Oncol. 2007. - Vol. 25.-P. 2506-2508.

142. Yamagiwa S., Gray J.D., Hashimoto S., Horwitz D.A. A role for TGF-(3 in the generation and expansion of CD4+CD25+ regulatory T cells from human peripheral blood // J. Immunol. 2001. - Vol. 166. - P. 7282 -7289.

143. Yang W.F., Yu J.M., Zou W.S., Wang S.Z. Expression of CD80, CD86, TGF-betal and IL-10 mRNA in the esophageal carcinoma // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2006a. - Vol. 28. - P. 762 - 765.

144. Yang X., Lu P., Fujii C., Nakamoto Y., Gao J.L., Kaneko S., Murphy P.M., Mukaida N. Essential contribution of a chemokine, CCL3 and its receptor, CCR1, to hepatocellular carcinoma progression // Int. J. Cancer. 2006b. -Vol. 118.-P. 1869-1876.

145. Yang Z. Z., Novak A. J., Stenson M. J., Witzig T. E., Ansell S. M. Intratumoral CD4+CD25+ regulatory T-cell-mediated suppression of infiltrating CD4+ T-cells in B-cell non-Hodgkin lymphoma // Blood. -2006c. Vol. 107. - P. 3639 - 3646.

146. Yi H., Zhen Y., Jiang L., Zheng J., Zhao Y. The Phenotypic characterization of naturally occurring regulatory CD4+CD25+ T cells // Cell. Mol. Immunol. 2006. - Vol. 3. - P. 189 - 195.

147. Yu J., Zhang L. Apoptosis in human cancer cells // Curr. Opin. Oncol. -2004.-Vol. 16.-P. 19-24.

148. Yu P., Fu Y.-X. Tumor-infiltrating T lymphocytes: friends or foes? // Lab. Invest. 2006. - Vol. 86. - P. 231 - 245.

149. Zhang L., Yi H., Xia X-P., Zhao Y. Transforming growth factor-beta: an important role in CD4+CD25+ regulatory T cells and immune tolerance // Autoimmunity. 2006. - Vol. 39. - P. 269 - 276.

150. Zhao D.M., Thornton A.M., Dipaolo R.J., Shevach E.M. Activated CD4+CD25+ T cells selectively kill B-lymphocytes // Blood. 2006. Vol. 107.-P. 3925-3932.

151. Zheng S. G., Gray J. D„ Ohtsuka K., Yamagiwa S., Horwitz D. A. Generation ex vivo of TGF-beta-producing regulatory T cells from

152. CD4+CD25~ precursors // J. Immunol. 2002. - Vol. 169. - P. 4183 -4189.

153. Zheng S.G., Wang J., Wang P., Gray D.J., Horwitz D.A. IL-2 is essential for TGF-beta to convert naive CD4+CD25 cells to CD25+FOXP3+ regulatory T cells and for expansion of these cells // J. Immunol. 2007. -Vol. 178.-P. 2018-2027.

154. Zheng S.G., Wang J.H., Stohl W„ Kim K.S., Gray J.D., Horwitz D.A. TGF-p requires CTLA-4 early after T cell activation to induce FOXP3 and generate adaptive CD4+CD25+ regulatory cells // J. Immunol. 2006. -Vol. 176.-P. 3321-3329.

155. Zitvogel L., Tesniere A., Kroemer G. Cancer despite immunosurveillance: immunoselection and immunosubversion // Nat. Rev. Immunol. 2006. -Vol. 6.-P. 715-727.

156. Zou W. Immunosuppressive networks in the tumour environment and their therapeutic relevance // Cancer. 2005. - Vol. 5. - P. 263 - 274.

157. Zou W. Regulatory T cells, tumour immunity and immunotherapy // Nat. Rev. Immunol. 2006. - Vol. 6. - P. 295 - 307.