Регио- и стереоспецифическое гидроксилирование дегидроэпиандростерона в положении 7 мицелиальными грибами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.06, кандидат биологических наук Лобастова, Татьяна Геннадьевна

• Лобастова, Татьяна Геннадьевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Лобастова, Татьяна Геннадьевна

1 ВВЕДЕНИЕ

2 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1 Микробиологическое гидроксилирование стероидных соединений

2.1.1 7(а/р)-гидроксилирование стероидных соединений мицелиальными грибами

2.1.2 Дигидроксилирование стероидов в положения 7а и 15а мицелиальными грибами

2.1.3 Функционализация кольца D мицелиальными грибами

2.2 Дегидроэпиандростерон и его производные

2.2.1 Дегидроэпиандростерон и его производные, их роль в организме человека и животных

2.2.2 Гидроксилирование ДГЭА мицелиальными грибами

2.2.3 Способы получения дегидроэпиандростерона и его гидроксилированных производных

2.2.3.1 Получение ДГЭА

2.2.3.2 Химический синтез 7(а/р)-гидроксипроизводных ДГЭА

2.2.3.3 Преимущества микробиологического метода получения гидроксилированных стероидов.

2.2.4 Ферменты, катализирующие процессы гидроксилирования дегидроэпиандростерона

2.3 Факторы, влияющие на процесс гидроксилирования стероидов мицелиальными грибами

2.3.1 Влияние состава питательной среды

2.3.2 Влияние возраста культуры и величины биомассы

2.3.3 Влияние pH и температуры

2.3.4 Влияние способа внесения стероида в трансформационную среду

2.3.5 Индукция стероидных гидроксилаз

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регио- и стереоспецифическое гидроксилирование дегидроэпиандростерона в положении 7 мицелиальными грибами»

Актуальность проблемы

Стероиды участвуют в осуществлении разнообразных биологических функций организма животных и человека. В основе механизма действия стероидных гормонов лежит их взаимодействие с соответствующими клеточными рецепторами, которые действуют как факторы регуляции транскрипции и модулируют экспрессию соответствующих генов (Tong and Dong, 2009). Исследования последних лет показали, что ряд ЗР-гидрокси-5-ен-стероидов (называемых также нейростероидами) -дегидроэпиандростерон (ДГЭА, 3(3-гидроксиандрост-5-ен-17-он), сульфат дегидроэпиандростерона (ДГЭАС), прегненолон (ЗР-гидроксипрегн-5-ен-17-он) и др. могут являться аллостерическими регуляторами нейротрансмиттерных рецепторов и изменять возбудимость нейронов при прямом контакте с клеточной поверхностью (Rupprecht and Holsboer, 1999). Показано, что ДГЭА и его 7-гидроксилированные метаболиты обладают также антиглюкокортикоидной и антиоксидантной активностью (Kalimi et al., 1994; Hampl et al., 1997; Pelissier et al., 2004). Помимо этого, положительные эффекты 7а-гидроксидегидроэпиандростерона (7а-ОН-ДГЭА; ЗР,7а-дигидроксиандрост-5-ен-17-она), полученные в тестовых опытах и в экспериментах на животных, открывают перспективы его использования в лечении болезни Альцгеймера (Lardy, 1994), ожирения (Lardy, 1992), иммунных и эндокринных заболеваний (Rose et al., 2002). Другие гидроксипроизводные ДГЭА (7(3,11а-дигидроксидегидроэпиандростерон (7Р,11а-ди-ОН-ДГЭА; Зр,7р,11атригидроксиандрост-5-ен-17-он), и 7а,15а-дигидроксидегидроэпиандростерон (7а, 15а-ди-ОН-ДГЭА; Зр,7а,15а-тригидроксиандрост-5-ен-17-он)) нашли применение как ключевые интермедиаты синтеза лекарственных препаратов, - дроспиренона и эплеренона (Petzoltd et al., 1984; White et al., 2006).

Получение гидроксилированных производных ДГЭА возможно путем микробиологической трансформации или химического синтеза. Однако химический синтез гидроксипроизводных ЗР-гидроксистероидов проходит с низкой селективностью и небольшим выходом (Defaye et al., 1978; Criton et al., 2007). Более предпочтительным представляется получение гидроксипроизводных ДГЭА с помощью микробиологической трансформации.

Известна способность мицелиальных грибов к эффективному гидроксилированию 3-кетостероидов андростанового и прегнанового рядов (Mahato and Garai, 1997; Fernandes et al., 2003). Между тем, данные о гидроксилировании ЗРгидрокси-5-ен-стероидов, в том числе ДГЭА, до начала наших исследований были весьма ограничены.

Актуальными задачами являются поиск эффективных штаммов, способных к регио- и стереоспецифическому введению гидроксильных групп в положения 7а, 7ß и 7а, 15а ДГЭА без структурной модификации кольца А; изучение их потенциала в качестве продуцентов нейроактивных стероидов и их предшественников, получение новых, потенциально биоактивных 7а-гидроксистероидов, a также поиск путей интенсификации процессов гидроксилирования гидрофобных стероидных субстратов мицелиальными грибами.

Состояние вопроса

Известно, что мицелиальные грибы способны вводить гидроксильную группу в различные положения стероидной молекулы. Основное внимание исследователей в течение долгого времени уделялось микробиологическому гидроксилированию 3-кето-4-ен-стероидов. Определен широкий круг мицелиальных грибов различной таксономической принадлежности, способных осуществлять 7(а/р)-гидроксилирование З-кето-4-ен-стероидов (Mahato and Garai, 1997; Fernandes et al., 2003). Способность к гидроксилированию Зр-ол-5-ен-стероидов была показана для ограниченной группы штаммов - представителей родов Fusarium (Defaye et al., 1978; Cotillon et al., 1997; Kolek, 1999; Wilson et al., 1999), Mucor (Madyastha and Joseph, 1995), Rhizopus (Dodson et al., 1959; Choudhary et al., 2003) и некоторых других родов.

Показано, что замена З-кето-4-ен- на ЗР-гидрокси-5-ен структуру стероидного ядра может приводить к изменению положения введения гидроксильной группы. Например, Mucor piriformis осуществлял преимущественно 14а-гидроксилирование С19 и С21 стероидов с З-кето-4-ен структурой (Madyastha, 1994), в то же время ДГЭА и прегненолон гидроксилировались этим грибом стереоспецифически в положении 7а с образованием соответствующих 7а-гидроксипроизводных (Madyastha and Joseph, 1995). В ряде случаев реакция гидроксилирования сопровождалась трансформацией Зр-ол-5-ен- в З-кето-4-ен структуру (Charney and Herzog , 1967; Choudhary et al., 2003). Литературные данные по 7а,15а-дигидроксилированию ДГЭА мицелиальными грибами ограничены несколькими работами (Okada and Saito, 1965; Petzoldt et al., 1984; White and Gilbert, 2004; Romano et al., 2006).

Исследований по изучению ферментных систем низших эукариот, ответственных за моногидроксилирование в положениях 7а и 7ß и дигидроксилирование (в положениях 7а и 15а) ЗР-ол-5-ен-стероидов андростанового ряда, практически не проводилось. Изучение ферментной системы, ответственной за 7а-гидроксилирование ДГЭА, было проведено только на культуре Fusarium moniliforme (Cotillon et al., 1997; Cotillon and Morfïn, 1999).

Сведения о наличии y мицелиальных грибов активности Байер-Виллигер монооксигеназы - фермента, ответственного за лактонизацию кольца D стероидов были приведены в ряде публикаций (Ахрем и Титов, 1970; Mostava and Zohri, 2000; Bartmanska et al., 2005 и др.). Образование тестололактона (17а-окса-0-гомо-андрост-4-ен-3,17-диона) из З-кето-4-ен-стероидов (преимущественно, тестестерона (Т, 17ß-гидроксиандрост-4-ен-3,17-диона) и прогестерона (прегн-4-ен-3,20-диона)) мицелиальными грибами было выявлено у представителей родов Aspergillus (Mostava and Zohri, 2000), Pénicillium (Bartmanska et al., 2005), Fusarium (Plourde et al., 1972). Получение лактонов из С19- и С21-стероидов с ЗР-гидрокси-5-ен-структурой без модификации кольца А было показано только для культур Pénicillium lilacinum AM 111 (Kolek et al., 2008) и Pénicillium camemberti AM 83 (Kolek et al., 2009): штаммы конвертировали прегненолон и ДГЭА до ЗР-гидрокси-17а-окса-0-гомо-андрост-5-ен-17-она. При биоконверсии прегненолона начальным этапом являлась деградация прегнановой боковой цепи с образованием ДГЭА в качестве интермедиата с последующим его окислением до 3ß-гидроксилактона (Kolek et al., 2008; Kolek et al., 2009). Сведений об образовании 7-гидроксипроизводных лактонов с Зр-ол-5-ен структурой в доступной литературе не обнаружено.

В целом, анализ данных научной и патентной литературы свидетельствует о наличии ограниченного числа штаммов, представляющих интерес для дальнейшего биотехнологического использования при получении биоактивных стероидов и ключевых интермедиатов на основе 7-гидроксилированных производных ДГЭА. Недостаточно изученной остается также связь 7-гидроксилирования 3-гидрокси-стероидов с лактонизацией по кольцу Д и другими реакциями трансформации, осуществляемыми ферментными системами мицелиальных грибов, - окислением 3-гидроксигруппы, Д5>4-изомеризацией, 17ß - восстановлением, 15а-гидроксилированием.

Цель и задачи работы.

Целью работы являлось изучение гидроксилирования дегидроэпиандростерона в положениях 7а и 7ß мицелиальиыми грибами и разработка биотехнологических методов получения 7-гидроксипроизводных Зр-ол-5-ен-стероидов ряда андростана.

Были поставлены следующие задачи:

1. Оценить гидроксилирующую активность мицелиальных грибов в отношении дегидроэпиандростерона и выявить штаммы, наиболее эффективно осуществляющие гидроксилирование в положениях 7а и 7ß без структурной модификации кольца А.

2. Выбрать наиболее активные штаммы, катализирующие стереоселективное дигидроксилирование дегидроэпиандростерона в положениях 7а и 15а.

3. Изучить связь 7-гидроксилирования с сопутствующими реакциями трансформации дегидроэпиандростерона: 15а-гидроксилированием, 17р-восстановлением, окислением 3-гидроксигруппы, Д5,4-изомеризацией, лактонизацией кольца D.

4. Исследовать особенности трансформации дегидроэпиандростерона наиболее активными штаммами и определить оптимальные условия селективного образования целевых 7-гидроксипроизводных.

5. Разработать биотехнологические способы получения Зр,7а,15а-тригидроксиандрост-5-ен-17-она и ЗР,7а-дигидроксиандрост-5-ен-17-она из дегидроэпиандростерона с выделением продуктов в кристаллическом виде.

Научная новизна работы.

Исследована трансформирующая активность 487 штаммов 312 видов 89 родов мицелиальных грибов в отношении дегидроэпиандростерона. Большинство штаммов осуществляли гидроксилирование ДГЭА в положении 7а, при этом, наиболее активные представители были выявлены среди родов Actinomucor, Backusella, Benjaminiella, Epicoccum, Fusarium, Phycomyces, Trichothecium, Gongronella, Gliocephalotrichum, Mucor, Rhizomiicor, Neurospora и Cunninghamella. Представители родов Bipolaris, Conidiobolus и Curvularia наиболее активно вводили гидроксильную группу в положение 7ß. Найдены штаммы, активно проводящие 7а, 15а-дигидроксилирование ДГЭА. При этом высокая активность отмечена для представителей родов Acremonium, Fusarium, Gibberella и Nigrospora. Впервые выявлены штаммы (родов Basidiobolus, Botrytis и Phoma) эффективно восстанавливающие 7а-ОН-ДГЭА с образованием андрост-5-ен-Зр,7а,17Р-триола. Представители родов Drechslern, Eurotium и Sporotrichum активно модифицировали Зр-ол-5-ен группировку ДГЭА в З-кето-4-енструктуру с образованием андрост-4-ен-3,17-диона. Впервые исследовано 7а-гидроксилирование ДГЭА культурой Gibberella zeae ВКМ F-2600. Найдены условия, обеспечивающие селективное образование 7а-гидроксипроизводного (при совместном использовании твина-80, метилированного ß-циклодекстрина и растворителя (этанола или диметилформамида)). Впервые изучены особенности 7а,15а-дигидроксилирования ДГЭА культурой Fusarium graminearum F-159. Установлено, что образование 7а,15а-дигидроксипроизводного является результатом последовательного осуществления реакций 7а-гидроксилирования ДГЭА и 15а-гидроксилирования 7а-гидроксипроизводного ДГЭА.

Впервые выявлена способность штамма рода Spicaria к осуществлению 7(a/ß)-гидроксилирования дегидроэпиандростерона и лактонизации кольца D Зр,7(а/р)-диолов андростанового ряда. Ранее о возможности микробиологического получения лактонов Зр,7(а/р)-диолов андростанового ряда, а также о наличии активности Байер-Виллигер монооксигеназы у грибов рода Spicaria не сообщалось.

Практическая значимость работы.

Найдены штаммы мицелиальных грибов, осуществляющие моногидроксилирование в положениях 7(a/ß) и 7а,15а-дигидроксилирование 3ß-гидроксистероидов без структурной модификации кольца А. Получены микробиологическим путем новые стероидные лактоны - Зр,7(а/р)-дигидрокси-17а-окса-0-гомо-андрост-5-ен-17-оны из дегидроэпиандростерона. Результаты открывают перспективы нового биотехнологического подхода к получению лактонов, потенциально обладающих противоопухолевой и антиандрогенной активностями. Разработаны эффективные биотехнологические методы получения 3ß,7a-дигидроксиандрост-5-ен-17-она и 3ß,7a, 15а-тригидроксиандрост-5-ен-17-она - важных интермедиатов синтеза терапевтических стероидов. Предложен метод комбинированного химико-микробиологического синтеза Зр-гидроксиандрост-5,7-диен-17-она — ценного интермедиата новых производных витамина D. Результаты могут быть использованы при получении биоактивных стероидов и интермедиатов.

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены на российских и международных конференциях: на 9-й Пущинской школе-конференции молодых ученых «Биология наука XXI века» (Пущино, 2005), на II Международной молодежной школе-конференции «Актуальные аспекты современной микробиологии» (Москва, 2006), на VI Международной научной конференции «Современное состояние и перспективы развития микробиологии и биотехнологии» (Минск, 2008), на Всероссийском симпозиуме с международным участием «Современные проблемы физиологии, экологии и биотехнологии микроорганизмов» (Москва, 2009), на ежегодных Отчетных сессиях научных работ ИБФМ РАН (2004, 2006, 2007, 2009).

Основные положения диссертации были представлены на совместном семинаре Лаборатории микробиологической трансформации органических соединений и Лаборатории энзиматической деградации органических соединений.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 5 статей и 6 тезисов.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, включающей описание материалов и методов исследований, изложения результатов и их обсуждения, выводов, списка цитируемой литературы, приложений 1 и 2. Работа содержит 119 страниц машинописного текста, 26 таблиц и 30 рисунков. Библиография включает 180 наименований, из них 149 иностранных работ.

Заключение диссертации по теме «Биотехнология (в том числе бионанотехнологии)», Лобастова, Татьяна Геннадьевна

ВЫВОДЫ:

1. Изучена способность более 450 штаммов мицелиальных грибов различной таксономической принадлежности к осуществлению моногидроксилирования дегидроэпиандростерона в положениях 7а и 7ß, а также дигидроксилирования - в положениях 7аД5а, и выявлены наиболее активные штаммы.

2. Впервые исследованы особенности 7а, 15а-дигидроксилирования дегидроэпиандростерона грибным штаммом Fusarium graminearum F-159. Установлено, что образование 7а,15а-дигидроксипроизводного является результатом последовательного осуществления реакций 7а-гидроксилирования дегидроэпиандростерона и 15а-гидроксилирования 7а-гидроксипроизводного ДГЭА.

3. Разработан и масштабирован до уровня лабораторных ферментеров эффективный одностадийный микробиологический метод получения 3 ß,7a, 15а-триги дроксиандрост-5 -ен-17-она - ключевого интермедиата синтеза фармацевтического препарата дроспиренон. Метод основан на дигидроксилировании дегидроэпиандростерона штаммом Fusarium graminearum F-159. Основные показатели метода (выход целевого кристаллического продукта - свыше 55 % при нагрузке субстрата - 20 г/л) превосходят известные мировые аналоги.

4. Впервые изучены особенности 7а-гидроксилирования дегидроэпиандростерона культурой Gibberella zeae ВКМ F-2600. Найдены условия, обеспечивающие селективное получение Зр,7а-дигидроксиандрост-5-ен-17-она с выходом свыше 70% при концентрации субстрата до 20 г/л. Разработан и реализован в лабораторном ферментере метод получения Зр,7а-дигидроксиандрост-5-ен-17-она из дегидроэпиандростерона. Метод обеспечивает выход кристаллического продукта 54-55 % с содержанием основного вещества более 96%. Разработанный метод получения Зр,7а-дигидроксиандрост-5-ен-17-она из дегидроэпиандростерона использован в синтезе 3Р-гидроксиандрост-5,7-диен-17-она -ключевого интермедиата синтеза новых производных витамина D.

5. Выделены и охарактеризованы два новых стероидных лактона: Зр,7а-дигидрокси-17а-окса-0-гомо-андрост-5-ен-17-он и 3 Р,7Р-дигидрокси-17а-окса-0-гомо-андрост-5-ен-17-он, образующиеся при трансформации дегидроэпиандростерона штаммом Бргсапа /итояо-гояеа ВКМ Р-881. Показано, что начальным этапом образования лактонов из дегидроэпиандростерона является образование 7а- и 7р-стереоизомеров — Зр,7а-дигидроксиандрост-5-ен-17-она и Зр,7Р-дигидроксиандрост-5-ен-17-она с последующей их лактонизацией по кольцу Б. Обнаруженные гидроксилактоны потенциально являются биоактивными стероидами с противоопухолевой активностью.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таким образом, проведенное исследование регио- и стереоспецифического гидроксилирования ДГЭА по положению 7 мицелиальными грибами показало, что большое число штаммов мицелиальных грибов способны трансформировать ДГЭА, в том числе, гидроксилировать ДГЭА в 7-м положении: 7а -гидроксилирующая активность была показана для представителей 66 родов, обнаружены штаммы грибов, способные к введению гидроксильных групп в положения

7ß и 7a, 15a ДГЭА. При проведении скрининга штаммов была найдена культура Spicaria fumoso-rosea ВКМ F-881, способная не только гидроксилировать ДГЭА в положения 7а и 7ß, но и вводить атом кислорода в кольцо D 7(ау^)-гидроксилированных производных ДГЭА. Отобраны штаммы, наиболее активно осуществляющие трансформацию ДГЭА до 7а-ОН-ДГЭА (Gibberella zeae ВКМ F-2600) и 7а,15а-ди-ОН-ДГЭА {Fusarium graminearum F-159) и найдены условия, обеспечивающие селективное и эффективное моно- и дигидроксилирование ДГЭА.

Полученные в работе результаты могут быть использованы в современной промышленности при создании биотехнологий получения 7а-ОН-ДГЭА и 7а,15а-ди-ОН-ДГЭА. Разработанный комбинированный синтез получения Зß-гидpoкcиандpocт-5,7-диeн-17-она из ДГЭА, включающий в себя микробиологическое получение 7а-ОН-ДГЭА и трех стадийную его химическую модификацию, может быть использован как альтернатива другим методам по получению ключевого интермедиата в химическом синтезе новых производных витамина D.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Лобастова, Татьяна Геннадьевна, 2010 год

1. Ангелова Б.А., Суходольская Г.В., Кощеенко К.А. Сравнительное изучение закономерностей роста и ферментативной активности свободного и иммобилизованного мицелия Curvularia lunata. Изв. АН СССР, сер.биол., 1986, № 5, С.753-761.

2. Ахрем А.А. и Титов Ю.А. Стероиды и микроорганизмы. Изд-во «Наука», Москва, 1970. 528с.

3. Бхакка Н., Уильяме Д. Применение ЯМР в органической химии. Издательство «Мир», Москва, 1966,243с.

4. Войшвилло Н.Е., Истомина З.И., Камерницкий А.В., Весела И.В., Решетова И.Г., Стрелкова О.Г. Поиск микроорганизмов, способных к 9а-гидроксилированию 3(3-гидроксистероидов. Прикл. биох. микроб., 1994, Т.4, Вып.4-5, С.617-623.

5. Габинская К.Н. Влияние различных источников углерода и азота на рост Rhizopus nigricans ВНИХФИ-7 и lla-гидроксилирование 16а-метилпрогестерона Микробиологическая промышленность, 1970, № 4, С.27-31.

6. Габинская К.Н., Шпингис А.А., Мессинова О.В. О методах внесения исходного стероида при его микробиологическом гидроксилировании. Микробиология, 1972, Т.41, Вып.4, С.750-751.

7. Гончаров Н.П., Кация Г.В., Нижник А.Н. Дегидроэпиандростерон и функции мозга. Вестник Российской АМН, 2005, № 8, С.37-43.

8. П.Джафаров М.Х., Зайцев С.Ю., Максимов В.И. Стероиды: строение, получение, свойства и биологическое значение, применение в медицине и ветеринарии. Учебное пособие, СПб.: Издательство «Лань», 2010, 288с.

9. Донова М.В., Довбня Д.В., Калиниченко А.Н., Аринбасарова А.Ю., Вагабова JI.M., Морозова З.В., Кощеенко К.А. Способ получения андроста-1,4-диен-ЗД7-диона. РФ 2039824, 1995.

10. Донова М.В., Довбня Д.В., Калиниченко А.Н., Аринбасарова А.Ю., Вагабова JI.M., Морозова З.В., Кощеенко К.А. Способ получения андрост-4-ен-3,17-диона. РФ 2079258, 1997.

11. Донова М.В. Трансформация стероидных соединений актинобактериями (обзор). Прикл. биохим. микроб., 2007, Т.43, №1, С.5-18.

12. Куплетская М.Б., Туровцева В.В., Скрябин Г.К. Синтетическая среда для выращивания гриба Tieghemella hyalospora. Микробиологическая промышленность, 1971, №11, С.32-36.

13. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Т.2. Изд. 13-е, Харьков: Торсинг, 1997, 592с.

14. Могильницкий Г.М. О некоторых факторах, оказывающих влияние на трансформацию вещества S Рейхштейна грибом Tieghemella orchidis. Микробиологическая промышленность, 1970, № 6, С.64-68.

15. Могильницкий Г.М., Кощеенко К. А. Особенности трансформации 21-ацетата вещества "S" Рейхштейна грибом Tieghemella orchidis в связи с использованием исходного субстрата в тонкоизмельченном состоянии. Прикл. биохим. микроб., 1973, Т.9, Вып.З, С.380-384.

16. Могильницкий Г.М., Андреев Л.В., Кощеенко К.А. Ферментативная деструкция стероидов в процессе 11а- и 11 Р-гидроксилирования 21-ацетата вещества "S" Рейхштейна грибом Tieghemella orchidis (сем. Mucoraceae). Микробиология, 1975, T.XLIY, Вып.2, С.351-356.

17. Скрябин Г.К., Вайсман Е.М., Ерошин В.К. Влияние фазы развития культуры

18. Thighemella orchidis на трансформацию вещества S Рейхштейна. Изв. АН СССР, сер.биол., 1966, №4, С.549-553.

19. Скрябин Г.К., Лебедева Ж.Д. Гидроксилирование стероидов в 17а-положении культурой Trichothecium roseum. Микробиол. Промышленность, 1971, № 9, С. 17-21.

20. Суходольская Г.В., Гулевская С.А., Чинчолкар С.Б., Кощеенко К.А., Джоши А.К., Бихари В., Басу С.К. Стероид-11 p-гидроксилазная активность Curvularia lunata ВКМ F-644 и факторы её стабилизации. Прикл. биохим. микроб., 1996, Т.32, №1, С.69-77.

21. Турута A.M., Войшвилло Н.Е., Камерницкий А.В. Микробиологическое гидроксилирование 5а-Н-стероидов. Успехи химии, 1992, Т.61, Вып.10, С.1882-1931.

22. Умнова Э.Ф., Рыжкова В.М., Воробьева Л.И. Гидроксилирование 16а-Метил-17а,21-диоксипрегн-4-ен-З-она. Хим.-Фарм. Журн., 1990, Т.24, № 6, С.56-58.

23. Физер Л., Физер М. Стероиды. Изд-во: «Мир», 1964, 982с.

24. Хефтман Э. Биохимия стероидов. Изд-во: «Мир», Москва, 1972, 175с.

25. Шувалова С.Д., Габинская К.Н., Попова Е.В., Савинова Т.С., Андрюшина В.А. 2001. Гидроксилирование андрост-4-ен-3,17-диона с помощью гриба Curvularia lunata. Хим.-Фарм. Журн., 2001, Т. 35, №5., С.44-46.

26. Ядерец В.В., Андрюшина В.А., Бартошевич Ю.Э., Домрачева А.Г., Новак М.И., Стыценко Т.С., Войшвилло Н.Е. Изучение стероидгидроксилирующей активности мицелия Curvularia lunata. Прикл. биохим. микроб., 2007, Т.43, № 6, С.695-700.

27. Abdel-Fattah A.F., Badawi М.А. Production, induction, and activity of progesterone hydroxylases by Aspergillus niger 12 Y. J. Gen. Appl. Microbiol., 1974, V.20, pp.363-371.

28. Akwa Y., Morfin R.F., Robel P., Baulieu E.-E. Neurosteroid metabolism. 7a-HydroxyIation of dehydroepiandrosterone and pregnenolone by rat brain microsomes. The Biochem. Journal, 1992, Vol.288, part 3, pp.959-964.

29. Armas LAG, Hollis BH, Heaney RP. Vitamin D2 is much less effective than Vitamin D3 in humans. J.Clin. Endocrinol. Metab., 2004, V.89, pp.5387-5391.

30. Baran J.C. The synthesis, stereochemistry, and biology of 16-hetero and 17-oxa-D-homo steroids. J. Med. Chem., 1967, V.10, pp.1039-1047.

31. Bartmanska A., Dmochowska-Gladysz J., Huszcza E. Steroids transformations in Penicillium notatum culture. Steroids, 2005, V.70, pp.193-198.

32. Bastianetto S., Ramassamy C., Poirier J., Quirion R. Dehydroepiandrosterone (DHEA) protects hippocampal cells from stress-induced damage. Mol. Brain Res., 1999, V.66, pp.35-41.

33. Baulieu E.-E., Schumacher M. Progesterone as a neuroactive neurosteroid, with special reference to the effect of progesterone on myelination. Steroids, 2000, V.65, pp.605-612.

34. Beaton J.M. Preparation of sterol substrates for bioconversion. US Patent 412460, 1978.

35. Bensasson C.M., Hanson J.R., Hunter C. The hydroxylation of A5-androstenes by Cephalosporin aphidicola. Phytochemistry, 1998, V.49, N.8, pp.2355-2358.

36. Bensasson C.M., Hanson J.R., Le Huerou Y. The microbiological hydroxylation of 3a,5-cycloandrostanes by Cephalosporium aphidicola. Phytochemistry, 1999, V.52, pp. 1279-1282.

37. Bide A.E., Henbest H.B., Jones E.R.H., Peevers R.W., Wilkinson P.A. Studies in the sterol group. Part XLVII. A new route to 7-dehydrocholesterol (provitamin D3) and its derivatives. J. Chem. Soc., 1948, pp. 1783-1788.

38. Brannon D.R., Martin J., Oehlschlager A.C., Durham N.N., Zalkow L.H. Transformation of progesterone and related steroids by Aspergillus tamari. J.Org.Chem., 1965, V.30, N.3, pp.760-762.

39. Braustein G.D. Aromatase and gynecomastia. Endocr. Relat. Cancer, 1999, V.6, pp.315-324.

40. Brodie A.M.H., Njar V.C.O. Aromatase inhibitors in advanced breast cancer: mechanism of action and clinical implications. J.Steroid Biochem. Mol. Biol., 1998, V.66, pp.1-10.

41. Capek A., Hanc O. Microbiological transformation of steroids XIV. Microbial 11(3-hydroxylation of steroids. Folia Microbial., 1961, V.6, N.4, pp.237-242.

42. Capek A., Hanc 0., Macek K., Tadra M., Riedl-Tümova E. Das Studium der Überfuhrung von progesterone in testololacton. Naturwissenschaften. 1956, Jg.43, Heft 20, S.471.

43. Chalbot S., Morfin R. Human liver S9 fractions: metabolism of dehydroepiandrosterone, epiandrosterone, and related 7-hydroxylated derivatives. Drug Metabolism and Disposition. 2005, V.33, N.4, pp.563-569.

44. Charney W., Herzog H.L. 1967. Microbial Transformation of Steroids. Acad. Press: N.-Y. and London, 1967. 728p.

45. Cherivi K., Seman M. Stereospecific synthesis, for preparation of e.g. pharmaceuticals, comprises contacting allyl derivative with copper or selenium catalyst and carboxylate oxidant. Fr 2793491-A1. 2000.

46. Choudhary M.I., Batool I., Shah S.A.A, Nawaz S.A., Atta-Ur-Rahman. Microbial hydroxylation of pregnenolone derivatives. Chem. Pharm. Bull., 2005, V.53, N.ll, pp.14551459.

47. Choudhary M.I., Shah S.A., Musharraf S.G., Shaheen F., Atta-Ur-Rahman. Microbial transformation of dehydroepiandrosterone. Nat. Prod. Research, 2003, V.17, pp. 215-220.

48. CIBA LTD. Oxidation products from compounds of the steroid series and process of making same. GB Patent 792803, 1958.

49. Cotillon A.C., Doostzadech J., Morfm R. The inducible and cytochrome P-450 containing dehydroepiandrosterone 7-hydroxylating enzyme system of Fusarium moniliforme. J.Steroid Biochem. Mol. Biol., 1997, V.62, pp. 467-475.

50. Cotillon A.C., Morfin R. Transformation of 3-hydroxy-steroids by Fusarium moniliforme 7a-hydroxylase. J.Steroid Biochem. Mol. Biol., 1999, V.68, pp. 229-237.

51. Cresnar B., Zakelj-Mavric M. Aspects of the steroids response in fungi. Chem. Biol. Interact, 2009, V.178, pp.303-309.

52. Criton M., Gloux D., Montero J.-L. Novel methods for the preparation of DHEA derivatives. US 2007/0032462 Al, 2007.

53. Defaye G., Luche M.J., Chambaz M. 1978. Microbiological 7- and 15-hydroxylations of C-19 steroids. J. Steroid Biochem., 1978, V. 9, pp.331-336.

54. Despreaux C.W., Rittweger K.R., Palleroni N.J. Microbial 7a-hydroxylation of 3-ketobisnorcholenol. Appl. Environ. Microbiol., 1986, V.51, pp.946-949.

55. Dodson R.M., Goldkamp A.H., Muir R.D. Microbiological hydroxylation of Cig-steroids at positions C-l and C-2. J. Am. Chem. Society, 1957, V.79, N.14, p.3921.

56. Dodson R.M., Kraychy S., Nicholson R.T. Mizuba S. The 1 P-hydroxylation of androstenedione, J.Org. Chem., 1962, V. 27, p.3159.

57. Dodson R.M., Nicholson R.T., Muir R.D. Microbiological transformations IV. The oxidation of dehydroisoandrosterone at C-l. J. Am. Chem. Society, 1959, V. 81, pp.6295-6297.

58. Donova M.V., Egorova O.V., Nikolayeva V.M. Steroid 17p-reduction by microorganisms -a review. Process Biochemistry, 2005, V. 40, pp. 2253-2262.

59. Doostzadeh J., Morfin R. Studies of the enzyme complex responsible for pregnenolone and dehydroepiandrosterone. Steroids, 1996, V.61, pp.613-620.

60. Doostzadeh J., Cotillon A.C., Benalycherif A., Morfin R. Inhibition studies of dehydroepiandrosterone 7a- and 7P-hydroxylation in mouse liver microsomes. Steroids, 1998, V.63, N.l 1, pp.608-614.

61. Dray F.J., Cotillon A.C. 7a-Hydroxylation of dehydroepiandrosterone and pregnenolone by bioconversion using Fusarium moniliforme. Fr. Patent 2771105, 1999.

62. Djurendic E.A., Sakac M.N., Zavis M.P., Gakovic A.R., Canadi J.J., Andric S.A. et al. Synthesis and biological evaluation of some new A,B-ring modified steroidal D-lactones. Steroids, 2008, V.73, pp.681-688.

63. El-Kadi I.A., Mostafa M.E. 2004 Hydroxylation of progesterone by some Trichoderma species. Folia Microbiol. (Praga), 2004, V.49, N.3, pp.285-290.

64. Eman Mostafa M., Zohri A.A. Progesterone side-chain degradation by some species of Aspergillus flavus group. Folia Microbiol. (Praga), 2000, V.45, N.3, pp. 243-247.

65. Farooq A., Hanson J.R., Igbal Z. Hydroxylation of progesterone by Cephalosporium aphidicola. Phytochemistry, 1994, V.37, pp.723-726.

66. Fernandes P., Cruz A., Angelova B., Pinheiro H.M., Cabral J.M.S. Microbial conversion of steroid compounds: recent developments. Enzyme Microb.Technol., 2003, V.32, pp.688-705.

67. Fried J., Thoma R.W. Synthesis of steroids of the 1-dehydrotestolactone series. US Patent2823171,1958.

68. Fried J., Thoma R.W., Klingsberg A. Oxidation of steroids by microorganisms. III. Side chain degradation, ring D-cleavage and dehydrogenation in ring A. J. Am.Chem. Society. 1953, V.75, N.22, pp.5764-5765.

69. Fukushima D.K. Biochemical studies on the 7ß-hydroxylation of steroids. J. Biol. Chem., 1964, V.239, N.6, pp.1748-1752.

70. Fujiwara A., Miyamoto C., Okuda T. Process for the manufacture of la-hydroxydehydroepiandrosterone. US Patent 4379842, 1983.

71. Galabova D., Tuleva B., Spasova D. Permeabilization of Yarrowia lipolytica cells by Triton X-100. Enzyme Microb. Technol., 1996, V.18, pp. 18-22.

72. Ghanem K.M., El-Aassar S.A. Yusef H.H. Transformation of Reichstein's compound S into prednisolone by immobilized mixed cultures. J. Chem.Tech. Biotechnol., 1992, V.54, pp.115121.

73. Goetschel R., Bar R. Formation of mixed crystals in microbial conversion of sterols and steroids. Enzyme Microb. Technol., 1992, V.14, pp.462-469.

74. Hampl R., Larcik O., Klak J., Kasal A., Novacek A., Sterzl I., Sterzl J., Starka L. 2000. 7-Hydroxydehydroepiandrosterone a natural antiglucocorticoid and a candidate for steroid replacement therapy? Physiological Research, 2000, V. 49, pp. 107-112.

75. Hampl R., Morfin R., Starka L. 7-Hydroxylated derivatives of dehydroepiandrosterone: what are they good for? Endocrine Regulations, 1997, V.31, pp.211-218.

76. Hanson J.R., Hunter A.C. The hydroxylation of steroidal ring D lactones by Cephalosporium aphidicola. Phytochemistry, 1998, V.49, N.8, pp.2349-2353.

77. Hanson J.R., Nasir H., Parvez A. The hydroxylation of testosterone and some relatives by Cephalosporium aphidicola. Phytochemistry, 1996, N. 2, pp.411-415.

78. Heaney R.P. Vitamin D: Role in the Calcium Economy, In: Feldman D., Pike J.W., Glorieux F.H., editors. Vitamin D (2), 978-0-12-252687-9; 2005, pp. 773-787.

79. Holland H.L. Organic synthesis with oxidative enzymes. Weinheim: Verlag Chemie; 1992., pp.241-254.

80. Hunter A.C., Carragher N.E. Flexibility of the endogenous progesterone lactonisation pathway in Aspergillus tamarii KITA: transformation of a series of cortical steroid analogues. J.Steroid Biochem. Mol. Biol., 2003, V.87, pp.301-308.

81. Huszcza E., Dmochowska-Gladysz J., Bartmanska A. Transformations of steroids by Beauveria bassiana. Z. Naturforsch., 2005, V.60, N.l-2, pp.103-108.

82. Itagaki E. Studies on steroid monooxygenase from Cylindrocarpon radicicola ATCC 11011. Oxygenative lactonization of androstendione to testololactone. The Journal of Biochemistry (Tokyo). 1986, V.99, N.3, pp.825-832.

83. Jadoun J., Bar R. Microbial transformation in a cyclodextrin medium. Part.3. Cholesterol oxidation by Rhodococcus erytropolis. Appl. Microbiol. Biotechnol., 1993, V.40, pp.230-240.

84. Jekkel A., Likoy E., Horvath G., Pallagi I., Suto J., Ambrus G. 1998. Microbial hydroxylation of 13p-ethyl-4-gonene-3,17-dione. J Mol Catal B: Enzym. V 5. pp. 385-387.

85. Jones E.R.H. The microbiological hydroxylation of steroids and related compounds. Pure Appl. Chem., 1973, V.33, pp.39-52.

86. Juhasz G., Tamm C. 7P-Hydroxylierung von digitoxigenin durch Aspergillus oryzae, Rhizopus arrhizus und Trichothecium roseum. Helv. Chim. Acta, 1961, Y.44, p.1063.

87. Kalimi M., Shafagoj Y., Loria R., Padgett D., Regelson W. Anti-glucocorticoid effects of dehydroepiandrosterone (DHEA). Mol. Cell. Biochem., 1994, V.131, pp.99-104.

88. Khomutov S.M., Sukhodolskaya G.V., Donova M.V. The inhibitory effect of cyclodextrin on the degradation of 9a-hydroxyandrost-4-ene-3,l 7-dione by Mycobacterium sp. YKM Ac-1817D. Biocatal. Biotransform. 2007, V.25, pp.386-392.

89. Kokate T.G., Svensson B.E., Rogawski M.A. Anticonvulsant activity of neurosteroids: correlation with gamma-aminobutyric acid evoked chloride current potentiation. J.Pharmacol. Exp. Ther., 1994, V.270, pp.1223-1239.

90. Kolek T. Biotransformation XLVII: transformation of 5-ene steroids in Fusarium culmorum culture. J. Steroid Biochem., 1999, V.71, pp.89-90.

91. Kolek T., Szpineter A., Swizdor A. Baeyer-Villiger oxidation of DHEA, pregnenolone, and androstenedione by Penicillium lilacinum AMI 11. Steroids, 2008, Y.73, pp.1441-1445.

92. Kolek T., Szpineter A., Swizdor A. Studies on Baeyer-Villiger oxidation of steroids:

93. DHEA and pregnenolone d-lactonization pathways in Pénicillium cammemberti AM83. Steroids, 2009, V.74, N.10-11, pp.859-862.

94. Krischenoski D., Kieslich K. Two novel microbial conversion products of progesterone derivatives. Steroids, 1993, V.58, pp.278-281.

95. Kumar R., Dahiya J.S., Singh D., Nigam P. Biotransformation of cholesterol using Lactobacillus bulgaricus in a glucose-controlled bioreactor. Bioresource Technol., 2001, V.78, pp.209-211.

96. Kutney J., Milanova R.K., Vassiliev C.D., Stefanov S.S., Nedelcheva N.V. Process for the microbial conversion of phytosterols to androstenedione and androstadiendione. WO Patent 9949075, 1999.

97. Lardy H. Treatment process for promoting weight loss employing a substituted À5-androstene. WO 9203925.1992.

98. Lardy H. Treatment of Alzheimer's disease and modulation of immune system with À5-androstenes. WO 94/03176-A1. 1994.

99. Laskin A.I., Fried J. Process for microbial hadroxylation of steroids contaning aromatic Arings. US 3115444. 1963.

100. Lee C.-Y., Chen C.-D., Liu W.H. Production of androsta-l,4-diene-3,17-dione from cholesterol using two step microbial transformation. Appl. Microbiol. Biotechnol., 1993, V.38, pp.447-452.

101. Loria R.M. Antiglucocorticoid function of androstenetriol. Psychoneuroendocrinology. 1997, V.22, pp.103-108.

102. Madyastha K.M. Preparatively useful transformation of steroids and morphine alkaloids by Mucorpiriformis. Proc. Indian Acad.Sci. Chem Sci., 1994, V.106, pp.1203-1212.

103. Madyastha K.M., Joseph T. Transformation of dehydroepiandrosterone and pregnenolone by Mucorpirformis. Appl. Microbiol. Biotechnol., 1995, V.44, pp.339-343.

104. Mahato S.B., Baneqee S., Podder S. Steroid transformations by microorganisms-III. Phytochemistry, 1989, Y.28, pp7-40.

105. Mahato S.B., Garai S. 1997. Advances in microbial steroid biotransformation. Steroids, 1997, V.62, pp.332-345.

106. Maksay G., Laube B., Betz H., Subunit-specific modulation of glycine receptors by neurosteroids. Neuropharmacology, 2001, V.41, pp.369-376.

107. Manosroi J., Abe M., Manosroi A. Biotransformation of steroidal drugs usingmicroorganisms screened from various sites in Chiang Mai, Thailand. Bioresource Technol., 1999, V.69, pp. 67-73.

108. Martin C., Bean R., Rose K., Habib F., Seckl J. Cyp7bl catalyses the 7a-hydroxylation of dehydroepiandrosterone and 25-hydroxycholesterol in rat prostate. Biochem. J., 2001, V.355, pp.509-515.

109. McCurdy J.T., Garrett R.D. Microbiological transformation of steroids. I. The synthesis of 19-nortestololactone. J. Org. Chem., 1968, V.33, N.2, pp.660-661.

110. Mellon S.H., Griffin L.D. Neurosteroids: biochemistry and clinical significance. Trends Endocrinol. Metab., 2002, V.13, pp.35-43.

111. Meystre C., Vischer E., Wettstein A. Mikrobiologische hydroxylierung von cortexon in der 7alpha-, 15alpha- oder 15beta-stellung. Helv.Chim.Acta, 1955, V.38, p.381.

112. Mineki S., Iida M., Kato K., Fukaya F., Kita K., Nakamura J. et al. Microbial production of hydroxy-Cig-steroids as estrogen synthetase (P-450 aromatase) inhibitors. J. Ferment Bioeng., 1995, V.80, pp.223-228.

113. Morfin R., Courchay G. Pregnenolone and dehydroepiandrosterone as precursors of active 7-hydroxylated metabolites which increase the immune response in mice. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 1994, V. 50, pp.91-100.

114. Murray H.C., Peterson D.H. Oxygenation of steroids by Mucorales fungi. U.S. Patent 2602769,1952.

115. Nozaki Y. Influence of pH on the bioconversions of cardiac aglycones by Rhizopus arrhizus and Mucorparasiticus. Agr. Biol.Chem. (Japan), 1961, V.25, p.559.

116. Nozaki Y., Masuo E., Satoh D. Acceleration of microbial hydroxylations of digitoxigenin by the addition of C2i-delta4-3-keto steroids. Agr. Biol.Chem. (Japan), 1962, V.26, p.399.

117. Okabe M., Sun R.-C., Scalone M., Jubilian C.H., Hutchings S.D. Synthesis of 25-hydroxycholecalcifer-16-en-23-ynol: a potential antipsoriatic agent. J. Org. Chem. 1995, V.60, pp.767-71.

118. Okada M, Saito Y. 1965. Microbiological formation of 3p,7a,15a-trihydroxyandrost-5-en-17-one. Steroids, 1965, V.6, pp.651-657.

119. Okada M., Yamada A., Ishidate M. 1965. Microbiological transformation of dehydroepiandrosterone, progesterone, deoxycorticosterone, and testosterone by Gibberella saubinetti. Chemical Abstracts, 1966, V.64, N.l, p. 1061.

120. Okamura A., Matsui H. Bile acid converting microorganism and process for preparing bileacid. US 5989855,1999.

121. Pelissier M.A., Trap C., Malewiak M.I., Morfin R. Antioxidant effects of dehydroepiandrosterone and 7a-hydroxydehydroepiandrosterone in the rat colon, intestine and liver. Steroids, 2004, V.69, pp. 137-144.

122. Petzold K., Wiechert R., Laurent H., Nickisch K., Bittier D. Process for preparing 3ß,7ß-dihydroxy-A5-steroids. US Patent 4416985, 1983.

123. Petzold K., Laurent H., Wiechert R. 3ß,7ß,15a-Trihydroxy-5-androstene-17-one, its 3,15-dipivalate, and their preparation. US Patent 4435327, 1984.

124. Plourde R., El-Tayeb O.M., Hafez-Zedan H. Reduction of the 20-carbonyl group of C-21 steroids by spores of Fusarium solani and other microorganisms. Appl. Microbiol., 1972, Y.23, N.3, pp.601-612.

125. Prairie R.L., Talalay P. Enzymatic formation of testololactone. Biochemistry, 1963, V.2, N.l, pp. 203-208.

126. Rappoldt M.P., Pauli L.F., Hoogendoorn J. Method of preparing A5'7-steroids. US Patent 4464298, 1984.

127. Reinfold V. The mechanisms of vitamin D toxicity. Bone Miner, 1990, V.ll, pp. 267-72.

128. Röbel P., Baulieu E.-E. Dehydroepiandrosterone (DHEA) is a neuroactive neurosteroid. Ann N.Y. Acad. Sei., 1995, V.82-110.

129. Romano A., Romano D., Ragg E., Costantino F., Lenna R., Gandolfi R., Molinari F. 2006. Steroid hydroxylations with Botryodiplodia malorum and Colletotrichum lini. Steroids, 2006, V.71, pp.429-434.

130. Rose K.A., Seckl J.R., Yau J.L.W., Best R., Lathe R., Leckie C.M. Use of 7a-substituted steroid to treat neuroppsychiatric, immune or endocrine disorders. US Patent 6420353, 2002.

131. Rupprecht R., Holsboer F. Neuroactive steroids: mechanisms of action and neuropsychopharmacological perspectives. Trends Neurosci., 1999, V.22, N.9 pp.410-416.

132. Rumijowska A., Lisowska K., Ziolkowski A., Sedlaczek L. Transformation of steroils by Mycobacterium vaccae: effects of lecithin on the permeability of cell envelopes to sterols. World J. Microbiol.Biotechnol., 1997, V.13., pp. 89-95.

133. Sato Y., Hayakawa S. Microbiological hydroxylation of steroidal alkaloids. J.Org. Chem., 1961, V. 26, p.4181.

134. Sawada H., Watanuki M. Method for producing conjugated ursodeoxycholic acids by means of microbial transformation. US Patent 4604353, 1986.

135. Sawada H., Kulprecha S., Nilubol N., Yoshida T., Kinoshita S., Taguchi H. Microbial production of ursodeoxycholic acid from lithocholic acid by Fusarium equiseti M41. Appl.Environ. Microbiol., 1982, V. 44, pp. 1249-1252.

136. Schlosser D., Irrgang S., Schmauder H.-P. Steroid hydroxylation with free and immobilized cells of Pénicillium raistrickii in the presence of P-cyclodextrin. Appl. Microbiol.Biotechnol., 1993, V.39, pp.16-20.

137. Schneider J.J., Lewbart M.L. Chapter 7. Fractionation and isolation of steroids conjugates. Recent Progress in Hormone Research, 1959, V.15, New York-London, Academic Press. Edited by Pincus G., pp.201-225.

138. Sebek O.K., Reineke L.M., Peterson D.H. Intermediates in the metabolism of steroids by Pénicillium lilacinum. J. Bacterid., 1962, V.83, pp.1327-1331.

139. Shuytema E.C., Hargie M.P., Siehr D.J., Merits I., Schenck J.R., Smith M.S., Varner E.L. Transformations of progesterone by Basidiomycetes. Appl. Microbiol., 1963, V.ll, N.3, pp.256259.

140. Singh M., Sharma R., Baneijee U.C. Biotechnological applications of cyclodexrins. Biotechnology Advances. 2002, V. 20, pp.341-359.

141. Slijkhuis H., Marx A.F. Preparation of 9a-hydroxy-17-keto steroids using Mycobacterium species CBS 482 86. US Patent 5298398,1994.

142. Smith M., Zahley J., Pheifer D., Goff D. Growth and cholesterol oxidation by Mycobacterium species in Tween 80 medium. Appl. Environ.Microbiol. 1993, V.59, pp. 14251429.

143. Sonova M.V., Dovbnya D.V. Kalinichenko A.N., Arinbasarova A.Yu., Vagabova L.M., Morozova Z.V. et al. A method of obtaining 9a-hydroxy-4-en-3,17-dione. Ru Patent 2077590, 1997.

144. Spassov G., Pramatarova V., Wandrey C. Conversion of corticosteroid hormones by immobilized cells of Flavobacterium dehydrogenans, Curvularia lunata and Arthrobacter simplex on ceramic carriers. Appl. Microbiol. Biotechnol., 1996, V.46, pp. 481-488.

145. Srivastava A., Patil S. Investigation of some physico-chemical parameters involved in thebiotransformation of cholesterol to 17-ketosteroids by Mycobacterium fortuitum NRRL B-8153. J. Microbiol. Biotechnol., 1994, Y.9, pp.101-112.

146. Sukhodolskaya G.V., Nikolaeva V.M., Donova M.V., Gulevskaya S.A., Baskunov B.P., Koshcheynko K.A., Turchin K.F. Conversion of 1-benzoylindole by Aspergillus strains. Appl. Microbiol. Biotechnol., 2000, V.53, pp.695-700.

147. Sulcova J., Starka L. Characterisation of microsomal dehydroepiandrosterone 7-hydroxylase from rat liver. Steroids, 1968, V.12, Issue 1, pp.113-126.

148. Sulcova J., Starka L. 7a-Hydroxylation of dehydroepiandrosterone in human testis and epididymis in vitro. Experientia, 1972, V. 28, pp.1361-1362.

149. Suzuki K., Sanga K.I., Chikaoka Y., Itagaki E. Purification and properties of cytochrome P-450 (P-450iun) catalysing steroid lip-hydroxylation in Curvularia lunata. Biochim. Biophys. Acta, 1993, V. 1203, pp. 215-223.

150. Szejtli J. The use of cyclodextrins in biotechnological operations. Ed. Duchene D. Editions de Sante. France, 1991, 625 p.

151. Takeda K., Terasawa T., Dobashi K., Yoshioka T. 25-Hydroxylation of steroid(s). WO Patent 9749829, 1997.

152. Terada M., Horie Y., Komiyama M., Minami J., Abe N., Sato M. Preparation of ursodeoxycholic acid by edible basidiomycetes. Japanese Patent 60172296, 1985.

153. Thoa H.K., Sasek V., Budesinsky M., Jablonsky I., Eignerova L., Chan N.G., Prochazka Z. 1978. Biological transformation of 3P-hydroxy-5-androsten-17-one with mushroom Pleurotus ostreatus. Coll. Czech. Chem. Commun., 1978, V. 43, pp.336-343.

154. Tong W.-Y., Dong X. Microbial biotransformation: recent developments on steroid drugs. Recent Patents on Biotechnol., 2009, V. 3, P. 141-153.

155. Vasudevan P.T., Zhou T. Enzymatic assay of cholesterol by reaction rate measurements.

156. Biotechnol. Bioeng., 1997, V.53, pp.391-396.

157. Vitas M., Rozman D., Komel R., Kelly S. 1995. P450 mediated progesterone hydroxylation in Cochliobolus lunatus. J. Biotechnol., 1995, V.42, pp.145-150.

158. Wang J., Chen C., Li B., Zhang J., Yu Y. Production of hydrocortisone from cortexolone-21-acetate by immobilized Absidia orchidis in co-solvent containing media. Enzyme Microb. Technol., 1998. V.22, pp.368-373.

159. Weaver E.A., Mount S. Method of increasing microbial activities. US Patent 3019170, 1962.

160. Weintraub A., Eppstein S.H., Meister P.D. Process for the 1,2-dehydrogenation of a steroid with Septomyxa. US Patent 2902410, 1959.

161. Weiss-Berg E., Tamm C. Hydroxylierung und dehydrierung durch Psilocybe semperviva und Ps. mexicana. Helv. Chim. Acta, 1963, V. 46, p.2435.

162. Wilson M.R., Gallimore W.A., Reese P.B. Steroid transformations with Fusarium oxysporum var. cubense and Colletotrichum musae. Steroids, 1999, V.64, pp.834-843.

163. White M.J., Gilbert I.G. A microbiological process to prepare 5-androsten-3ß,7a,15a-triol-17-one and related analogues. WO 2004/070048 Al, 2004.

164. White M.J., Wuts P.G.M., Beck D. 5-Androsten-3ß-ol steroid intermediates and processes for their preparation. US Patent 7002028,2006.

165. Wohlgemuth R. Interfacing biocatalysis and organic synthesis. J. Chem. Technol. Biotechnol., 2007, V. 82, pp. 1055-1062.

166. Wülfert E., Pringle A.K., Sundstrom L.E. Neuroprotective 7ß-hydroxysteroids. WO 02/00224 Al, 2002.

167. Xionga Z., Weib Qi., Chena H., Chenb Sh., Xua W. Microbial transformation of androst-4-ene-3,17-dion by Beauveria bassiana. Steroids, 2006, V.71, pp.979-983.

168. Zakelj-Mavric M., Plemenitas A., Komel R., Belie I. 11 ß-Hydroxylation of steroids by Cochliobolus lunatus. J Steroid Biochem., 1990, V.35, N.5, pp. 627-629.

169. Znidarsic P., Komel R., Pavko A. Studies of a pelleted growth form of Rhizopus nigricanse as a biocatalyst for progesterone 1 la-hydroxylation. J. Biotechnol., 1998, V.60, pp.207-216.