Регенерация нейронов коры головного мозга при экспериментальном геморрагическом инсульте: влияние тромбоцитов и моделированных эффектов микрогравитации тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Комиссарова, Светлана Владимировна

• Комиссарова, Светлана Владимировна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Комиссарова, Светлана Владимировна

Оглавление

Список сокращений-------------------------------------------------------------------4 стр

Общая характеристика работы------------------------------------------------------5 стр

Актуальность темы-------------------------------------------------------------------5 стр

Цель исследования-------------------------------------------------------------------8 стр

Задачи исследования-----------------------------------------------------------------8 стр

Научная новизна исследования----------------------------------------------------9 стр

Теоретическая и практическая значимость------------------------------------10 стр

Положения, выносимые на защиту----------------------------------------------11 стр

Апробация работы------------------------------------------------------------------12 стр

Публикации---------------------------------------------------------------------------12 стр

Структура и объем диссертации-------------------------------------------------12 стр

Глава 1. Обзор литературы----------------------------------------------------------12 стр

1. Регенерация нейронов-----------------------------------------------------------12 стр

1.1 Ранние наблюдения. Отсутствие пролиферации-----------------------12 стр

1.2 Нейрогенез у взрослых млекопитающих--------------------------------13 стр >

1.3 Регенерация нейронов в коре----------------------------------------------18 стр

1.4 Теория внутриклеточной регенерации Д.С. Саркисова--------------20 стр

1.5 Методологические проблемы в исследовании нейрогенеза---------21 стр

1.6 Ранние работы НИИ ОПП--------------------------------------------------31 стр

2. Нейровоспаление. Роль тромбоцитов. Инсульт----------------------------35 стр

3. Микрогравитация----------------------------------------------------------------42 стр

4. Резюме обзора литературы-----------------------------------------------------45 стр

Глава 2. Материалы и методы------------------------------------------------------47 стр

1. Модель геморрагического инсульта-----------------------------------------47 стр

1.1 Приготовление трансплантата--------------------------------------------48 стр

1.2 Оценка локомоторной активности животных-------------------------49 стр

2. Моделирование микрогравитации-------------------------------------------51 стр

3. Экспериментальные группы--------------------------------------------------52 стр

4. Приготовление гистологических препаратов------------------------------54 стр

4.1 Световая микроскопия------------------------------------------------------54 стр

4.2 Иммуноцитохимическое исследование---------------------------------60 стр

4.3 Авторадиография------------------------------------------------------------61 стр

5.Статистический анализ---------------------------------------------------------61 стр

Глава 3. Результаты исследования-------------------------------------------------62 стр

1. Различие групп по смертности и состоянию функции-------------------62 стр

2. Морфологические особенности очагов инсульта--------------------------63 стр

2.1 Первая группа----------------------------------------------------------------63 стр

2.2 Вторая группа----------------------------------------------------------------68 стр

2.3 Третья группа-----------------------------------------------------------------74 стр

2.4 Четвертая группа-------------------------------------------------------------83 стр

2.5 Пятая группа------------------------------------------------------------------87 стр

3. Исследование двухъядерных нейронов--------------------------------------91 стр

Глава 4. Обсуждение результатов------------------------------------------------100 стр

Выводы--------------------------------------------------------------------------------112 стр

Список литературы-----------------------------------------------------------------114 стр

Список сокращений

АНОГ - антиортостатическая гипокинезия ДМП-30 - 2,4,6-трис-(диметиламинометил)-фенол МРТ - магнитно-резонансная томография

BMDC (bone marrow-derived cells) — малодифференцированные клетки костного мозга

BMP (bone morphogenetic protein) - морфогенетические белки кости (семейство)

BrdU (Bromodeoxyuridine) - бромдиоксиуридин

EGF (epidermis growth factor) - фактора роста эпителия

FGF (fibroblast growth factor) - фактора роста фибробластов

GDNF (glial cell-derived neurotrophic factor) - глиальный нейротрофический фактор

GFAP (Glial fibrillary acidic protein)-глиальный фибриллярный кислый белок GFP (green fluorescent protein) - зеленый флуоресцентный белок HGF (hepatocyte growth factor) - фактор роста гепатоцитов IGF (insulin-like_growth_factor) - инсулиноподобный фактор роста IL-ip (Interleukin) - интерлейкин ip

iPS (induced pluripotent stem cells) - индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

МАР2 (microtubule-associated protein) - ассоциированный белок микротрубочек 2

NeuN (neuronal nuclear antigen) - ядерный антиген нейронов PBS (phosphate buffered saline) - фосфатный буфер

PCNA (Proliferating cell nuclear antigen)—ядерный антиген пролиферирущих клеток

PDAF (platelet-derived angiogenic factor) - тромбоцитарный ангиогенный фактор

PDGF (platelet-derived growth factor) - тромбоцитарный фактора роста фактор

PRP (platelet rich plasma) - тромбоцит-богатая плазма крови

S1FL —первичная соматосенсорная кора, контролирующая передние конечности.

TGF-p (transforming growth factor beta) - трансформирующий фактор роста р

TNFa (tumor necrosis factor) - фактор некроза опухолей а

VEGF (vascular endothelial growth factor) - фактор роста эндотелия сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регенерация нейронов коры головного мозга при экспериментальном геморрагическом инсульте: влияние тромбоцитов и моделированных эффектов микрогравитации»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. О социальном и медицинском значении цереброваскулярных заболеваний можно судить по следующим фактам. Смертность от цереброваскулярных заболеваний уступает лишь смертности от заболеваний сердца и смертности от опухолей всех локализаций. Она достигает в экономически развитых странах 11—12%. Многие миллионы людей становятся инвалидами [Гусев и др. 2003; Green, 2008; Donnan et al. 2008].

Распространенность инсультов в мире возрастает. В 2004 г. ВОЗ объявила инсульт глобальной эпидемией. Статистика 2005 года определила число первичных случаев инсульта -16 миллионов; число перенесших инсульт - 62 миллиона, число смертей - 5,5 миллиона. Прогноз на 2030 год: первичных инсультов - 23 миллиона, смертей -7,8 миллиона [Mukherjee and Patil, 2011].

Социальный масштаб проблемы выражается в том, что цереброваскулярные заболевания наносят огромный ущерб экономике расходами на лечение, медицинскую реабилитацию, потерями в сфере производства. В нашей стране расчетная сумма прямых и непрямых затрат только на проблему инсульта колеблется от 16,5 до 22 миллиардов долларов в

год [Гусев и др. 2003]. Медицинская и социальная значимость цереброваскулярных заболеваний определяют актуальность изучения их патогенеза в эксперименте. В патогенетическом аспекте

цереброваскулярные и нейродегенеративные заболевания тесно связаны. Те и другие являются нейровоспалительными болезнями, имеют важную общую особенность развития - деятельность микроглиальных клеток, их структурно-функциональные изменения, обусловленные патогенными факторами, и обусловливающее, в свою очередь, состояние специфических клеток мозга (нервных, макроглиальных) и исход патологического процесса [Prinz et al. 2011; Hesske et al. 2010].

Патогенетически близко к указанным выше болезням стоит черепно-мозговая травма, неуступающая по распространенности инсульту. По данным института им. Н.В.Склифосовского в России частота черепно-мозговой травмы составляет 4,5 на 1000 населения в год [Официальный сайт НИИСП им. Скл. 2009-2010 отделение неотложной нейрохирургии НИИ скорой помощи им. Н.В. Склифосовского Черепно-мозговая травма]. Сказанное увеличивает остроту ситуации в исследованиях воспалений мозга на экспериментальных моделях. Такие исследования призваны ответить на вызовы цереброваскулярной и нейродегенеративной патологии. О грозной распространенности последней убедительно свидетельствуют цифры, отражающие статистику одной лишь болезни Альцгеймера. В экономически развитых странах частота болезни Альцгеймера составляет 1% от населения в возрасте до 60 лет, а после 60 лет частота заболевания удваивается через каждые 5 лет, достигая 32% в 85 летнем возрасте с преобладанием у женщин [Пономарёв, 2013].

Столь важное место локальных воспалений мозга в медицине и экономике подвигло ученых на значительное число исследований таких состояний. В самой общей форме результат этих исследований выразился в современном убеждении, что главными взаимосвязанными факторами, определяющими патогенез и исход локальных нейровоспалений, являются:

степень повреждения и регенерации нервной ткани, а также влияющие на состояние нервной ткани васкуляризация и активность микроглиоцитов-макрофагов. Опыт мировой медицины свидетельствует, что высокий уровень инвалидизации и смертности при инсультах и травмах мозга, в первую очередь (конечно после таких факторов как локализация и объем поражения), обусловлен недостаточной эффективностью нейропротективной терапии [Ginsberg, 2009; Green, 2008; Jain, 2008; Arai et al. 2009; Xiong et al. 2010]. Для прогресса в этом направлении нужны знания механизмов физиологической и репаративной регенерации мозга.

Будучи уверенными, что успешность терапии определяется степенью её соответствия природному ходу заживления, мы в выборе темы данного исследования руководствовались одним мотивом: изучать естественные механизмы заживления, воспалительного очага. Рассматривая патогенез инсульта, следует, на наш взгляд, попытаться определить роль в этом процессе тромбоцитов. В литературе сообщений на эту тему мы не нашли. А, между тем, скопление и, конечно, активация тромбоцитов постоянный элемент патогенеза как ишемического, так и геморрагического инсульта. На все процессы тканевых повреждений, воспалений, регенерации тромбоциты оказывают существенное влияние, будучи естественным источником множества ростовых факторов. Отсутствие сообщений о влиянии тромбоцитов на развитие инсульта при заведомо понятной значительности этого влияния побудило нас провести данную работу.

При инсультах и при травмах мозга нарушается циркуляция в поврежденном участке и динамика циркуляторных изменений в большой степени определяет развитие последующих событий. В качестве рычагов влияния на циркуляцию мы избрали действие микрогравитации. Гравитационная нагрузка -первичный фундаментальный фактор любого события в природе. Мы обратились к микрогравитации как к способу более простому, более однозначному, чем все другие повлиять на гидростатическое давление в

сосудистой системе и таким образом исследовать изменения циркуляции при нарушенном оттоке.

Главная характеристика исхода нейровоспаления - уровень восстановления функции. В данном исследовании состояние функции сопоставляли с объективными количественными морфологическими показателями развития регенераторного процесса в поврежденном участке мозга. Это позволило судить о клеточном механизме восстановления функции. Показателем регенерации нейронов был феномен слияния олигодендроцитов с нейронами и пронейрональное репрограммирование ядер олигодендроцитов в цитоплазме нейронов. Результатом этого процесса становится появление в нейроне второго нейронального ядра, второго генома. Появляются структуры, обеспечивающие поддержание и восстановление нарушенной функции мозга, т.е. физиологическую и репаративную регенерацию.

Цель исследования. Изучить морфологические и функциональные проявления репаративной регенерации нейронов при экспериментальном кровоизлиянии в мозг. Определить влияние тромбоцитов и микрогравитации на ангиогенез и особенности микроглиалыю-макрофагальной реакции в этом патологическом процессе.

Задачи исследования.

1. Создать модель кровоизлияния в кору мозга (геморрагического инсульта), предусматривающую введение в очаг повреждения испытуемого материала и обеспечивающую постоянное по воспроизводимости и стандартное по выраженности нарушение двигательной функции животного.

2. Определить морфологические проявления развития ангиогенеза и активации микроглиоцитов-макрофагов (воспалительной клеточной реакции) в очаге локального повреждения мозга.

3. Установить, как влияет на ангиогенез, воспалительную клеточную реакцию и скорость восстановления двигательной функции изменение содержания тромбоцитов в очаге.

4. Изучить влияние различных режимов микрогравитации на ангиогенез, воспалительную клеточную реакцию и восстановление функциональной активности при локальном воспалении мозга.

5. Провести морфологический и цитохимический анализ изменений нейронов в нейровоспалительном очаге.

6. Исследовать зависимость скорости образования двухъядерных нейронов от содержания в очаге тромбоцитов и режима микрогравитации.

Научная новизна исследования. При локальном воспалении мозга проведен морфологический и цитохимический анализ клеток с двумя различными ядрами - гетерокарионов, образовавшихся после слияния нейронов и олигодендроцитов. Доказано, что ядро олигодендроцита подвергается в гетерокарионе нейрон-специфическому репрограммированию, в результате которого гетерокарион превращается в нейрон с двумя одинаковыми ядрами. В одном из самых актуальных направлений современной биологии - репрограммировании соматических клеток наша работа занимает особое положение. Репрограммирование воспринимается научным сообществом как процесс, индуцируемый человеком путем трансплантации ядер или действия транскрипционных факторов в культуре. А наша работа открывает пример естественного репрограммирования, совершающегося в природе уже на протяжении миллионов лет. Появление в популяции нейронов некоторого числа двухъядерных увеличивает суммарный геномный фонд этой популяции, что позволяет компенсировать функцию при утрате части нейронов в нормальном онтогенезе или при болезни. Установлено, что повреждение увеличивает число двухъядерных клеток в окружающей очаг повреждения коре. Иными словами, получено свидетельство осуществления путем слияния региональных клеток

репаративной регенерации мозга. Получены данные о положительном влиянии тромбоцитов на ангиогенез и активацию тромбоцитами микроглиоцитов-макрофагов в очаге воспаления мозга. Изучено влияние микрогравитации на течение экспериментального геморрагического инсульта. Впервые обнаружено благотворное тренировочное воздействие микрогравитации при локальном воспалении мозга.

Теоретическая и практическая значимость. Получено знание того, как регенерируют нейроны ЦНС. Это отнюдь не «стабильная клеточная популяция», как думали в XX веке. Пирамидные нейроны коры оказались лабильной клеточной популяцией, которая может отзываться на патогенное воздействие не только гибелью, но и регенерацией. Показана несостоятельность идеологически вредной формулы: «нервные клетки не восстанавливаются». Оказалось, что нейроны коры реагируют на повреждение не пролиферацией, тщетно искавшейся в течение полутора веков, и искомой до сих пор, а ускорением постоянно протекающего процесса физиологической регенерации путем слияния нейронов с олишдендроцитами. В результате такого слияния и последующего нейрон-специфического репрограммирования ядра олигодендроцита нейрон становится двухъядерным, что повышает его функциональный потенциал и документируется в настоящей работе восстановлением полноты движения конечности. Обозначилась пока не очень отчетливая, но правдоподобная положительная связь ускорения слияний с ускорением ангиогенеза. То и другое усиливается тромбоцитами. Дальнейшая экспериментальная разработка этих данных представляется перспективной в теоретическом и практическом плане. Такие исследования определят факторы, регулирующие слияния нервных клеток. Терапевтическое применение комплекса тромбоцитарных факторов сегодня кажется задачей выполнимой. Подтверждение нашим исследованием регенераторной роли слияния нервных клеток увеличивает практическую значимость подсчета числа слияний в

анализируемом образце как объективного количественного метода определения интенсивности регенерации мозга. Метод позволяет надежно, количественно оценивать действие патогенных и терапевтических факторов. Данные о том, что микрогравитация, предшествующая повреждению, благотворно действует на развитие очага воспаления могут быть использованы для разработки приемов терапевтической и профилактической физкультуры.

Положения, выносимые на защиту.

1. Физиологическая и репаративная регенерация нейронов коры выражается увеличением числа нейрональных геномов в популяции этих клеток. Увеличение достигается путем слияния нейронов с олигодендроцитами, пронейронального репрограммирования ядра олигодендроцита в цитоплазме нейрона и превращения этого ядра во второе ядро нейрона.

2. Увеличение содержания тромбоцитов в очаге локального воспаления коры мозга уменьшает объем разрушенных тканей, увеличивает скорость ангиогенеза, ускоряет восстановление нарушенной двигательной функции и частоту слияний нервных клеток.

3. Помещение животного с очагом нейровоспаления в условия микрогравитации ухудшает отток крови, увеличивает распространенность и степень деструкции в очаге, замедляет рост кровеносных сосудов и восстановление нарушенной травмой двигательной активности. Применение микрогравитации перед нанесением травмы создает эффект тренировки; улучшает отток крови, уменьшает распространенность и степень деструкции в очаге, ускоряет рост кровеносных сосудов и восстановление нарушенной травмой двигательной активности.

и

Апробация работы.

Результаты работы были доложены на:

• III конференции молодых ученых, посвященной 80-летию со дня рождения профессора В.В. Гаврюшина в виде устного доклада. Конфеернция была организована РМАПО (2012г., Москва).

• Всероссийской научной конференции «Регенеративная биология и медицина» (2011г., Москва).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 11 научных работ, из них 6 — в изданиях, рецензируемых ВАК РФ, и 3 - в иностранных журналах.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, изложения и обсуждения полученных результатов, заключения и списка литературы.

Работа изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит 40 рисунков и 4 таблицы.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Регенерация нейронов

1.1 Ранние наблюдения. Отсутствие пролиферации.

Способность мозга взрослых млекопитающих восстанавливаться после повреждений известна. Для объяснения этой способности надо знать, во-первых, какие изменения нейронов обеспечивают восстановление и, во-вторых, как после повреждения организуется ткань мозга: нейроны, глия, сосудистая сеть. В XIX и XX веках предпринимались многочисленные попытки исследовать механизм восстановления нейронов. Идеологической подоплёкой этих попыток было убеждение в том, что в любом органе

единственным выражением восстановления является размножение обеспечивающих функцию клеток. Структурно-функциональная сложность зрелых клеток мозга, непосредственно обеспечивающих его функцию, т.е. нейронов и глиоцитов, несовместимость этой сложности с «хореографией» митоза, конечно, была замечена «старыми», но неплохо ориентирующимися в исследуемой проблеме авторами. Они понимали бесперспективность поиска картин митоза в нейронах или глиоцитах. Формулировки «нейральная стволовая клетка» в то время не было, но это не очень влияло на направление и глубину проникновения исследовательской мысли. Ученые искали деление не нейронов, а сегодняшних стволовых и прогениторных клеток в то время называвшихся камбиальными. Иными словами, идеологически (но не методологически) прошлые эксперименты по регенерации мозга были вполне разумны по современным научным меркам. Выводы этих экспериментов были практически однозначны (исключения будут рассмотрены) - деления клеток нет, нейроны взрослых млекопитающих не обновляются. Это мнение отражено в руководствах XX века по гистологии. Вековую непоколебимость мнения иллюстрируют цитаты из руководств, изданных в 1908 и 2001г. «Жизнь нервных клеток длится столько же времени, сколько и жизнь целого организма, в состав которого они входят» [Огнев, 1908]. «Нейроны -классический пример клеток, относящихся к статической популяции. Ни при каких условиях они in vivo не способны к пролиферации и обновлению» [Улумбеков, Челышев 2001]. Так же думал Сантьяго Кахаль. Мнение его достойно самого высокого уважения и отвергнуто может быть только безупречными контраргументами. Общепринятость представления о равной продолжительности жизни нейронов и индивидуума отразилась в поговорке: «нервные клетки не восстанавливаются».

1.2 Нснрогспсз у взрослых млекопитающих.

Таким образом, исследования XIX, XX веков не разрешили, а лишь ужесточили противоречие жизни (практики) и теории в проблеме

регенерации мозга. Нервные болезни подвергаются обратному развитию, а нейроны не восстанавливаются. Размышление об этом противоречии рождало следующие вопросы.

1. Может быть результаты, отвергающие новообразование клеток в мозге, ошибочны?

2. Может быть связь регенераторной реакции с клеточным делением, верная для многих органов тела, не соблюдается в мозге, а компенсация нарушенных функций проявляется в какой-то иной форме, нежели в других органах?

Мыслительный и экспериментальный поиски ответов оказались плодотворными и создали современное знание регенерации мозга. Интересным моментом истории науки стало то обстоятельство, что основополагающие работы по первому предположению были сделаны иностранными учеными, а по второму - русскими.

Первым серьезным указанием на существование деления предшественников и обновления нервных клеток мозга (нейроногенеза в точном смысле слова, нейрогенеза в англоязычной литературе) стали работы Актап'а, и его сотрудников, выполненные в 60х годах XX века [Актап, 1963; Актап, 1969].

Оставалось 30 лет до открытия нейральной стволовой клетки но, схема экспериментов показывает, что по существу у исследователей не было лишь слова стволовая в языке, но в уме было четкое понятие о биологической сущности явления. Работы Актап'а с сотрудниками выполнены методом авторадиографии, сегодня неразумно забытым. Меченый тритием низкомолекулярный компонент ДНК - нуклеозид тимидин, будучи введен в организм, включается в те клетки, которые во время циркуляции тимидина находились в периоде синтеза ДНК. Если интересующий исследователя объект зафиксировать через 1-2 часа после введения тимидина, то В-излучение трития будет обнаружено во всех клетках, вступивших в митотический цикл и создающих перед делением второй набор хромосом.

Altman с сотрудниками понимали, что нейроны не могут быть в митотическом цикле и синтезировать ДНК. Поэтому материал фиксировали не через 1-2 часа, а через 30-70 дней после введения тимидина. Они полагали, что за этот срок предшественники нейронов, готовившиеся в момент циркуляции тимидина к митозу и включившие тимидин, пройдут дифференцировку, превратятся в зрелые, неделящиеся клетки и метка обнаружится над нейронами. Надежда авторов оправдалась. В гранулярном слое зубчатой извилины гиппокампа они нашли меченые ядра, соответствующие величиной и расположением гранулярным нейронам. Проверка и перепроверка наблюдений не разубедила Altman'a и его сотрудников в существовании постнатального нейрогенеза. Однако, как это нередко случается с открытиями, отношение к новости научного сообщества было пренебрежительным и предвзято отрицательным. После Altman'a Kaplan и Hinds (1977) провели авторадиографическое исследование зубчатых извилин гиппокампа и обонятельных луковиц у 3-х месячных крыс. Для большей убедительности своих результатов они применили электронно-микроскопическую идентификацию меченых тимидином клеток. Если в радиоавтографах Altman'a [Altman, 1962] нейрон можно было отличить от глиоцита только по величине, то Kaplan и Hinds показали дендриты и синапсы у меченых клеток. Но и эта работа не спасла идею нейрогенеза от неприятия современниками. «Нервные клетки не восстанавливались» до конца века.

Психологический перелом произошел в конце прошлого века под влиянием открытия В. Reynolds и S. Weiss (1992) нейральной стволовой клетки. Из стриатума взрослых мышей выделяли клетки, которые при последующем культивировании in vitro экспрессировали маркер прогениторов — нестин, а затем дифференцировались в клетки морфологически и иммуноцитохимически не отличавшиеся от нейронов и астроцитов. Это наблюдение очень скоро было подтверждено [Richards et al. 1992; Lois, 1993].

Превращение стволовой клетки в нейроны наблюдали и in vivo [Snyder et al. .1992].

Открытие нейральной стволовой клетки вызвало несоизмеримое с прежними годами увеличение числа попыток найти постнатальный нейрогенез. Вторым следствием открытия стало исчезновение предвзято отрицательного отношения к находкам. Открытие не только нейральной, но и всех остальных стволовых клеток породило романтические надежды на их скорое терапевтическое использование. В ослеплении увлеченности многие (профессионалы) решили, что стволовые клетки это готовый или почти готовый препарат, введением которого можно вылечить многие тяжелые болезни. Найти нейрогенез очень хотелось, и журналы запестрели описаниями удач. В двух зонах мозга (как раз тех, о которых писали первооткрыватели Altman и Kaplan) постнатальный нейрогенез находили наиболее часто, количество новых нейронов было максимальным, а количество опровергающих сообщений минимальным. Эти зоны — субвентрикулярная боковых желудочков мозга [Johansson et al. 1999; Doetsch et al.. 1999; Lois et al. 1994] и субгранулярная зубчатой фасции гиппокампа [Kempermann et al. 1997a; Kempermann et al. 1997b; Kempermann et al. 1998; Gould et al. 1999; Kornack et al. 1999].

В 1998 году появилось сообщение о нейрогенезе в гиппокампе человека [Eriksson et al. 1998]. В 90-х годах XX века клеточное размножение определяли, как и раньше, по включению низкомолекулярного предшественника в ДНК нейронов. Однако в противоположность предыдущим десятилетиям тимидин заменили его аналогом — бромдиоксиуридином (BrdU) [Miller et al. 1988]. Многие достоинства тимидина (меньшая токсичность, отсутствие необходимости денатурировать ДНК и тем повреждать ткань [Wojtovvicz and Kee, 2006], возможность получать количественные данные, меньшая вероятность, даже невозможность, перекрывания в срезе меченого ядра немеченым) были пожертвованы двум преимуществам BrdU. 1. Флуоресцентную метку BrdU

можно совмещать с флуоресцентно-меченными маркерами нейронов [Richard et al. 1992] или предшественников нейронов и по присутствию маркера судить о том, какая клетка новообразовалась (пометалась BrdU). 2. Результат эксперимента с тимидином приходится ждать 2-6 недель для накопления в фотослое метки, а результат с BrdU можно узнать в день фиксации материала по связыванию клеткой антител к BrdU, меченных ферментом или флуорохромом.

BrdU иногда вводится человеку для определения по результатам анализа биопсий скорости пролиферации опухолей. Именно эти ситуации и были изучены Eriksson с соавторами. Они описали данные исследования мозга у 5 больных, умерших через 15 дней - 2 года после введения BrdU. У всех был обнаружен нейрогенез в гиппокампе.

Нейрогенез в гиппокампе подвергся особо тщательному и многостороннему исследованию. Был не просто доказан факт новообразования нейронов в гиппокампе взрослых млекопитающих, но морфологически прослежена интеграция новообразованных нейронов в местную нейронную сеть [Zhao et al. 2006; Toni et al. 2008; Toni et al. 2007]. Обнаружена связь нейрогенеза с обучением и памятью [Shors et al. 2001; Winocur et al. 2006; Squire and Bayley, 2007; Wiltgen et al. 2004; Neves, 2008; Kitamura et al. 2009], с поведением и локомоторными способностями животных [Hayashi et all. 2008]. Показана зависимость нейрогенеза от действия повреждающих факторов среды [Mirescu, et all. 2006; Mirescu , Peters, 2006]. Выяснилось, что благотворное действие физической нагрузки на функции гиппокампа реализуется через нейрогенез [Pereira et al. 2007]. При лечении моделированной болезни Альцгеймера наблюдали синхронное повышение нейрогенеза и улучшение когнитивной функции [Wang et al. 2010].

Таким образом, сегодня не нужно доказывать существование нейрогенеза в гиппокампе. Журналы несут многочисленные сообщения о влиянии нейрогенеза на функции гиппокампа. Столь же несомненен нейрогенез в субвентрикулярном слое боковых желудочков и миграция нейробластов в

обонятельные луковицы. [Lois et al. 1994]. Установлена связь субвентрикулярного нейрогенеза с обонятельной функцией [Corotto et al. 1994]. Нейрогенез в обонятельных луковицах, подобно гиппокампу, обнаружен не только у грызунов, но и у человека [Curtis et al. 2007].

1.3 Регенерация нейронов в коре

После открытия и окончательного доказательства нейрогенеза в гиппокампе и в окружности боковых желудочков в нейробиологии утвердился термин «нейрогенные», обозначающий зоны собственно нейрогенеза: субгранулярный и субвентрикулярный слой, а также зоны, куда приходят нейробластами вновь образованные нейроны: гранулярный слой зубчатой извилины и обонятельные луковицы. Все остальные отделы мозга называют «не нейрогенными». Были заявления и даже неоднократные о нейрогенезе в коре, стриатуме, амигдале, гипоталамусе, черной субстанции, стволе мозга. [Gould, 2007]. Но всё же определение «не нейрогенные» за перечисленными отделами сохранилось. Причина простая: последующие исследования не подтвердили первичных заявлений [Lichtenwalner et al. 2006].

Последнее предложение относится ко всем перечисленным участкам мозга. Однако, в нашем обзоре на вопрос о нейрогенезе в коре нельзя ответить одним предложением, его следует рассмотреть подробнее. Причин для подробности несколько. Кора - область особого интереса нейробиологии. Это отразилось и в количестве исследований нейрогенеза в коре, несоизмеримым с другими зонами мозга. Неоднократно объектом изучения был мозг человека, но не было сообщений об обнаружении нейрогенеза в коре. Упорство сторонников нейрогенеза в коре намного больше, чем сторонников нейрогенеза других локализаций. Если другие согласились с возражениями, то некоторые «корьеристы» продолжают публиковать свои данные. Мы не принимаем их как доказательства, но, стремясь быть объективными, не считаем возможным игнорировать без объяснения нашей позиции.

Устойчивость идеи нейрогенеза. непрекращающиеся упорные поиски его зиждутся на двух догмах: 1) упрощенческое, безальтернативное сведение сложного процесса регенерации только к пролиферации клеток; 2) столь же упрощенное понимание роли стволовых клеток только как поставщиков новых поколений дефинитивных клеток органа, непосредственных исполнителей функции (в мозге таковыми мыслятся только нейроны). Непроизносимой, но ощущаемой подоплекой живучести мечты о нейрогенезе является ложное убеждение в том, что отсутствие нейрогенеза означает провал популярнейшей сегодня идеи лечения стволовыми клетками. Так японские исследователи Takayuki Nakagomi et al. признаются, что хотя они не нашли дифференцировку нестин-положительных клеток в нейроны в постинсультной коре, такие клетки могут развиться: «Although we could not detect differentiation of nestin-positive cells into neurons in vivo, our current observations indicate that endogenous neural stem / progenitors with the potential to become neurons can develop within post-stroke cerebral cortex». Несмотря на недоказанность превращения предшественников в нейроны, их появление рассматривается как восстановление поврежденной коры: «...cells in the injured cerebral cortex have the potential to serve as a source for neurons driving CNS repair after brain injury» и перспектива клеточной терапии: "Identification of neural stem progenitor cells in the adult CNS raises the possibility of repair of CNS lesions, including repopulation of such damaged areas with neurons».

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Комиссарова, Светлана Владимировна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Алексеев Д.А., Яруллин Х.Х., Крупина Т.Н., Васильева Т.Д. Регионарная гемодинамика при антиортостатических воздействиях различной интенсивности. //Космическая биология и авиакосмическая медицина. — 1974.- №5. _с. 66-72.

2. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Киликовский В.В., Айриян

Н.Ю. Эпидемиология инсульта в России . //Consilium medicum. - 2003. - Т. 5. - № 5. - С. 5-7.

3. Комиссарова С.В., Турыгина С.А., Александрии В.В. Модель очага воспаления в коре мозга у крыс. //Патогенез. - 2011. - Т.9, №1, С. 38 - 42.

4. Максимов А.А. Учение о тканях. - С.Пб., 1915. - С. 614.

5. Наперстников В.В., Доросевич А.Е. Соматическая гибридизация клеток при раке как один из механизмов, объясняющих несостоятельность иммунологического надзора. //Архив патологии. - 1986. - №6. - С. 83-87.

4. Огнев И.Ф. Курс нормальной гистологии. Часть 1, второе издание. - М., 1908.

5. Пальцын A.A., Колокольчикова Е.Г., Константинова Н.Б., Романова Г.А., Шакова Ф.М., Кубатиев A.A. Образование гетерокарионов как способ регенерации нейронов при постишемическом повреждении коры мозга крыс. //БЭБиМ. - 2008, - № 10. - С. 467-470.

6. Пальцын A.A., Константинова Н.Б., Романова Г.А. и др. Роль слияния клеток в физиологической и репаративной регенерации коры головного мозга. //БЭБиМ. -2009.- №11.-С. 580-583.

7. Романова Г.А., Пальцын A.A., Шакова Ф.М., Константинова Н.Б.,

Баранов М.В., Баранов В.М. Структурные и функциональные особенности

префронтальной коры мозга крыс после 14- суточной антиортостатической

гипокинезии. //Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2011.- №3., 1

С.39- 43

8. Свиридиркина Н.Б., Шакова Ф.М., Комиссарова C.B., Дубровин И.П., Турыгина С.А., Романова Г.А., Баранов В.М. Морфофункциональное исследование действия антиортостатической гипокинезии при очаговом ишемическом повреждении коры головного мозга. //Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2012. - №2. - С. 22-26

9. Рингерц Н., Сэвидж Р. Гибридные клетки. - M., 1979.

10. СаркисовД.С. О формах регенераторной реакции. // Экспериментальная хирургия и анестезиология.-1962.- №2.-С. 3-7.

11. Саркисов Д.С. Регенерация и её клиническое значение. - М., 1970. - С. 284.

12. Саркисов Д.С. Очерки истории общей патологии. - М.: Медицина, 1993.

13. Саркисов Д.С., Пальцын А. А., Втюрии Б.В. Электронно-микроскопическая радиоавтография клетки. - М., 1980. - С. 264.

14. Скворцова В.И. (ред), Крылов В.В. (ред) Геморрагический инсульт: Практическое руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - С. 160.

15. Харрис Г. Ядро и цитоплазма.- М.: Мир. - 1973. - С. 188.

16. Улумбеков Э.Г., Челышев Ю.А. (ред.), Бойчук Н.В. Исламов Р. Р., Кузнецов С. J1. Гистология, изд. 2-е. - М.: ГЭОТАР - Медиа, 2001.

17. Adams J.A., Bassuk J., Wu D., Grana M., Kurlansky P., Sackner M.A. Periodic acceleration: effects on vasoactive, fibrinolytic, and coagulation factors. //J. Appl. Physiol.-2005.- V.98.-P. 1083-1090.

18. Ackman J.B., Siddiqi F., Walikonis R.S., LoTurco J.J. Fusion of microglia with pyramidal neurons after retroviral infection. // J. Neurosci. - 2006. - V. 26. -№44.-P. 11413-11422.

19. Altman J. Are new neurons formed in the brains of adult mammals? // Science. - 1962.-V. 135.-P. 1127-1128.

20. Altman J. Autoradiographic investigation of cell proliferation in the brains of rats and cats. // The Anatomical record. - 1963. - V. 145. - № 4. - P. 573-591.

21. Altman J. Autoradiographic and histological studies of postnatal neurogenesis. IV. Cell proliferation and migration in the anterior forebrain, with special reference

to persisting neurogenesis in the olfactory bulb. //The Journal of Comparative Neurology. - 1969. - V. 137. - № 4. - P. 433-457.

22. Altman J., Das G.D. Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats. //J. Comp. Neurol. — 1962. - Vol. 124. — P. 319— 336.

23. Alvarez-Dolado M., Pardal R., Garcia-Verdugo J.M., Fike J.R., Lee H.O., Pfeffer K.y Lois C., Morrison S.J., Alvarez-Buylla A. Fusion of bone-marrow-derived cells with Purkinje neurons, cardiomyocytes and hepatocytes. //Nature. -2003. - V. 425. - № 6961. - P. 968-973.

24. Anne M., Juha K., Tinto M., Mikko T., Olli V., Kyosti S., Heikki //., Vilho M.

Neurohormonal activation in ischemic stroke: effects of acute phase disturbances on long-term mortality. //Curr. Neurovasc. Res. - 2007. -V. 4. - P. 170-175.

_ 25. Bauntann N., Pham-Dinh D. Biology of oligodendrocyte and myelin in the mammalian central nervous system. // Physiol. Rev. - 2001. - V. 81. - P. 871-927.

26. Beck H., Plate H.K. Angiogenesis after cerebral ischemia. //Acta. Neuropathol. - 2009.-V. 117.-P. 481-496.

27. Bessis A., Bechade C., Bernard D., Roumier A. Microglial control of neuronal death and synaptic properties. //Glia. - 2007. - V. 55. - P. 233-238.

28. Bhardwaj R.D., Curtis M.A., Spalding K.L., Buchholz B.A., Fink D., Bjork-Eriksson T., Nordborg C., Gage F.H., Druid II., Eriksson P.S., Frisen J. Neocortical neurogenesis in humans is restricted to development. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2006. - V. 103.-P. 12564-12568.

29. Blank T., Prinz M. Microglia as modulators of cognition and neuropsychiatrie disorders. //Glia.-2013. - V. 61.-№ 1.-P.62-70.

30. Blau H.M., Baltimore D. Differentiation requires continuous regulation. //J. Cell Biol. - 1991. - V. 112. - P. 781-783.

31. Brazelton T.R., Rossi F.M., Keshet GJ., Blau H.M. From marrow to brain: expression of neuronal phenotypes in adult mice. // Science. - 2000. - V. 290. - P. 1775-1779.

32. van Bruggen N., Thibodeaux IL, Palmer J. T., Lee W.P., Fu L., Cairns B., Tumas D., Gerlai R., Williams S.P., van Lookeren Campagne M., Ferrara N.

VEGF antagonism reduces edema formation and tissue damage after ischemia/reperfusion injury in the mouse brain. //J. Clin. Invest. — 1999. - V. 104. -P. 1613-1620.

33. Carmeliet P. Angiogenesis in health and disease. //Nat. Med. - 2003. — V. 9. — P. 653-660.

34. Carmichael S.T. Themes and Strategies for Studying the Biology of Stroke Recovery in the Post-Stroke Epoch. //Stroke. - 2008. - V. 39. - № 4. - P. 13801388.

35. Carmichael S.T., Chesselet M.F. Synchronous neuronal activity is signal for axonal sprouting after cortical lesions in the adult. //J. Neurosci.. - 2002. - V. 22. -P. 6062-6070.

36. Carmichael S.T., Wei L., Rovainen C.M., Woolsey T.A. New patterns of intra-cortical connections after focal stroke. //Neurobiol Dis. - 2001. - V. 8. - P. 910— 922.

f

37. Chana W.Y., Kohsakab S., Rezaiec P. The origin and cell lineage of microglia—New concepts. //Brain Res. Rev. - 2007. - V. 53. - R 344-354.

38. Chen B., Cheng Q., Friedman B., Lei l-F., Olson E.S., Pereira B., Tsien R. Y., Whitney M.A., Van Winkle J.A., Zhao L., Lyden P.D. Thrombin activity associated with neuronal damage during acute focal ischemia. //The Journal of neuroscience. - 2012. - V. 32. - № 22. - P. 7622-7631.

39. Collarini E.J., Pringle N., Mudhar H., Stevens G, Kuhn R., Monuki E.S., Lemke G, Richardson W.D. Growth factors and transcription factors in oligodendrocyte development. //J.Cell Sci. Suppl. - 1991. - V. 5.-P. 117-123.

40. Cook N.R.y Zee R.Y., Ridker P.M. Tree and spline based association analysis of gene-gene interaction models for ischemic stroke. //Stat. Med. - 2004. - V. 23. - P. 1439-1453.

41. Corotto F. S., Henegar J. R., Maruniak, J. A. Odor deprivation leads to reduced neurogenesis and reduced neuronal survival in the olfactory bulb of the adult mouse. //Neuroscience. - 1994. - V. 61. - P. 739-744.

42. Curtis M.A.y Faull R.L., Eriksson P.S. The effect of neurodegenerative diseases on the subventricular zone. //Nat. Rev. Neurosci. - 2007. - V. 8. - № 9. — P. 712-723.

43. Dancause N., Barbay S., Frost S.B., Plautz E.J., Chen D., Zoubina E. V., Stowe A.M., Nudo R.J. Extensive cortical rewiring after brain injury. //J. Neurosci. - 2005. - V. 25. - P. 10167-10179.

44. Davousí N., Vuaillat C., Androdias G, Nataf S. From bone marrow to microglia: barriers and avenues. //Trends Immunol. - 2008. - V. 29. - P. 227-234.

45. Dayer A.G, Cleaver K.M., Abouantoun T., Cameron H.A. New GABAergic interneurons in the adult neocortex and striatum are generated from different precursors. //J. Cell Biol. - 2005. - V. 168. - P. 415-427.

46. DenkerS.P., Ji S., Dingman A., Lee, S.Y., Derugin N., WendlandM.F., Vexler Z.S. Macrophages are comprised of resident brain microglia not infiltrating peripheral monocytes acutely after neonatal stroke. //J. Neurochem. - 2007. — V. 100.-P. 893-904.

47. Doetsch F., Caille L., Lim D.A., García-Verdugo J.M., Alvarez-Buy lia A. .Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain. //Cell. - 1999. -V. 97. - P. 703-716.

48. Duque A., Rakic P. Different effects of bromodeoxyuridine and [3H]thymidine incorporation into DNA on cell proliferation, position, and fate. //J. Neurosci. — 2011. - V. 31. - № 42. - P. 15205-15217.

49. Ehninger, D., Kempermann, G Regional effects of wheel running and environmental enrichment on cell genesis and microglia proliferation in the adult murine neocortex. //Cereb. Cortex. - 2003. - V. 13. - P. 845-851.

50. Eriksson P.S., PerfHieva E., Bjork-Eriksson T., Alborn A.M., Nordborg C., Peterson D.A., Gage EH. Neurogenesis in the adult human hippocampus. //Nat. Med.- 1998.-V. 11.-P. 1313-1317.

51. Ferrara N. Role of vascular endothelial growth factor in regulation of physiological angiogenesis. //Am. J. Physiol. Cell Physiol. - 2001. - V. 280. - P. 1358-1366.

52. Ferrara N, Davis-Smyth T. The biology of vascular endothelial growth factor. //Endocr. Rev. - 1997. - V. 18. - P. 4-25.

53. Garden GA., Moller T. Microglia biology in health and disease. //J. Neuroimmune Pharmacol. - 2006. — V. 1. - P. 127-137.

54. Giulian D. Ameboid microglia as effecters of inflammation in the central nervous system.//J. Neurosci. Res. - 1987.-V. 18.-P. 155-171.

55. Giulian D., Baker T.J. Characterization of ameboid microalia isolated from the develouina mammalian brain. //J. Neurosci. - 1986. - V. 6. — P. 2163-2178.

56. Giulian D., Chen J., Ingeman J.E., George J.K., Noponen M. The Role of Mononuclear Phagocytes in Wound Healing After Traumatic Injury to Adult Mammalian Brain. //The Journal of Neuroscience. - 1989. - V. 9. - № 12. - P. 4418-4429.

57. Gould E. How widespread is adult neurogenesis in mammals? //Nat. Rev. Neurosci. - 2007. - V. 8. - № 6. - P. 481-488.

58. Gould E., Reeves A.J., Fallah M., Tanapat P., Gross C.G, Fuchs E. Hippocampal neurogenesis in adult Old World primates. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - V. 96. - P. 5263-5267.

59. Gould E., Reeves A.J., Graziano M.S.A., Gross C.G Neurogenesis in the Neocortex of Adult Primates. //Science. - 1999. - V. 286. - № 5439. - P. 548-552.

60. Gregory T.R., Hebert P.D. The modulation of DNA content: proximate causes and ultimate consequences. //Genome Res. - 1999. — V. 9. - № 4. - P. 317-324.

61. Green A.R. Pharmacological approaches to acute ischaemic stroke: reperfusion certainly, neuroprotection possibly. //British J. of Pharm. - 2008. - V. 153. - P. 325-338.

62. Greve M. W., Zink B.J. Pathophysiology of traumatic brain injury. //Mt. Sinai. J. Med. - 2009. - V. 76. - № 2. - P. 97-104.

63. Guo M.-F., Yu J.Z., Ma C.-G Mechanisms related to neuron injury and death in cerebral hypoxic ischaemia. //Folia Neuropathologies — 2011. - V. 49. - № 2. -P. 78-87.

64. Gurdon J.B., Elsdale T.R., Fischberg M. Sexually Mature Individuals ofXenopus laevis from the Transplantation of Single Somatic Nuclei. //Nature . -1958. -V. 182.-P. 64-65.

65. Gussoni E., Bennett R.R., Muskiewicz K.R., Meyerrose T., Nolta J.A., Gilgoff /., Stein J., Chan Y.M., Lidov H.G, Bönnemann C.G, Von Moers A., Morris GE., Den Dünnen J. T., Chamberlain J.S., Kunkel L.M., Weinberg K. Long-term persistence of donor nuclei in a Duchenne muscular dystrophy patient receiving bone marrow transplantation. //J. Clin. Invest. - 2002. - V. 110. - № 6. - P. 807-814.

66. Hansen T.M., Moss A. J., Brindle N.P. Vascular endothelial growth factor and angiopoietins in neurovascular regeneration and protection following stroke. //Curr. Neurovasc. Res. - 2008. - V. 5. - P. 235-244.

67. Hayashi T., Noshita N., Sugawara T., Chan P.H. Temporal profile of angiogenesis and expression of related genes in the brain after ischemia. //J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2003. - V. 23. - P. 166-180.

68. Hayashi T., Abe KItoyama Y. Reduction of ischemic damage by application of vascular endothelial growth factor in rat brain after transient ischemia. //J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1998. - V. 18. - P. 887-895.

69. Hood J.D., Meininger C.J., Ziche M., Granger H.J. VEGF upregulates ecNOS message, protein, and NO VEGF production in human endothelial cells. //Am. J. Physiol. - 1998. -V. 274. - P. 1054-1058.

70. lihara A., Hashimoto N., Tsukahara T., Sakata M., Yanamoto 11., Taniguchi T. Platelet-derived growth factor-BB, but not -AA, prevents delayed neuronal death after forebrain ischemia in rats. //J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1997. - V. 17. - P. 1097-1106.

71. Iribarren C., Phelps B.H., Darbinian J.A., McCluskey E.R., Quesenberry C.P., Hytopoulos E.f Vogelman J.H., Orentreich N. Circulating angiopoietins-1 and -2, angiopoietin receptor tie-2 and vascular endothelial growth factor-A as biomarkers of acute myocardial infarction: a prospective nested case-control study. //BMC Cardiovasc. Disord. - 2011. - V. 11. - P. 31 -44.

72. Ito D., Tanaka K., Suzuki SDentbo T., Fukuuchi Y. Enhanced expression of Ibal, ionized calcium-binding adapter molecule 1, after transient focal cerebral ischemia in rat brain. //Stroke. - 2001. - V. 32. - P. 1208-1215.

73. Itoh T., Satou T., Takemori K. et al. Neural Stem Cells and New Neurons in the Cerebral Cortex of Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rats After Stroke. // J Mol Neurosci. - 2010. - Vol. 41. - P. 55-65.

74. Jacobs K.M., Donoghue J.P. Reshaping the cortical motor map by unmasking latent intracortical connections. // Science. - 1991. - V. 251. - P. 944-947.

75. Jander S., Schroeter M., D'Urso D., Gillen G, Witte O.W., Stoll G Focal ischaemia of the rat brain elicits an unusual inflammatory response: early

-appearance of CD8+ macrophages/microglia. // Eur. J. Neurosci. - 1998. — V.10. -№2. - P.680-688.

76. Jiang Y., Jahagirdar B.N., Reinhardt R.L., Schwartz R.E., Keene C.D., Ortiz-Gonzalez X.R., Reyes M., Lenvik 71, Lund 71, Blackstad M., Du J., Aldrich S., Lisberg A., Low W.C., Largaespada D.A., Verfaillie C.M. Pluripotency of mesenchymal stem cells derived from adult marrow. //Nature. - 2002. - V. 418. -№6893.-P. 41-49.

» "

77. Jiang W., Gu W.G, Brdnnstrom T., Rosqvist R., Wester P. Wester Cortical neurogenesis in adult rats after transient middle cerebral artery occlusion. //Stroke. -2001.-V. 32.-P. 1201-1207.

78. Jin K., Zhu Y., Sun Y., Mao X.O., Xie L., Greenberg D.A. Vascular endothelial growth factor (VEGF) stimulates neurogenesis in vitro and in vivo. //Proc. Natl. Acad. Sc.i USA. - 2002. - V. 99. - P. 11946-11950.

79. Johansson C.B., Momma S., Clarke D.L., Risling M., Lendahl U., Frisen J. Identification of a neural stem cell in the adult mammalian central nervous system. //Cell. - 1999. - V. 96. - P. 25-34.

80. Johansson C.B., Youssef S., Koleckar K., Holbrook G, Doyonnas R., Corbel S. Y., Steinman L., Rossi F.M., Blau H.M. Extensive fusion of haematopoietic cells

with Purkinje neurons in response to chronic inflammation. //Nature cell biology. -2008.- V. 10.-P. 575-583.

81. Kajdaniitk D., Marek B., Borgiel-Marek IL, Kos-Kudla B. Vascular endothelial growth factor (VEGF) — part 1: in physiology and Pathophysiology. //Polish Journal of Endocrinology. - 2011. - V. 62. - № 5. - P. 444-455.

82. Kameda M., Shingo T., Takahashi K., Muraoka K., Kurozumi K., Yasuhara T., Maruo T., Tsuboi T., Uozumi T., Matsui T., Miyoshi Y., Hamada H., Date I. Adult neural stem and progenitor cells modified to secrete GDNF can protect, migrate and integrate after intracerebral transplantation in rats with transient forebrain ischemia. //European Journal of Neuroscience. - 2007. - V. 26. - P. 1462-

"1478.

83. Kaplan M.S., Hinds J.W. Neurogenesis in the Adult Rat: Electron Microscopic Analysis of Light Radioautographs. //Science. - 1977. - V. 197. - P. 1092-1094.

84. Katchanov J., Harms C., Gertz K., Hauck L., Waeber C., Hirt L., Priller J., von Harsdorf R., Bruck W., Hortnagl Ii., Dirnagl U., Bltide P.G, Endres M. Mild cerebral ischemia induces loss of cyclin-dependent kinase inhibitors and activation of cell cycle machinery before delayed neuronal cell death. //J. Neurosci. -2001.-V. 21.-P. 5045-5053.

85. Kempermann G, Kuhn H.G, Gage F.H. Genetic influence in the dentate gyrus of mice. //Proc. Natl.Acad. Sei. USA.- 1997a.-V. 94.-P. 10409-10414.

86. Kempermann G, Kuhn H.G, Gage F.H. More hippocampal neurons in adult mice living in an enriched environment. //Nature. - 1997b. - V. 386. — P. 493—495.

87. Kempermann G, Brandon E.P., Gage EH. Environmental stimulation of 129/SvJ mice causes increased cell proliferation and neurogenesis in the adult dentate gyrus. //Curr. Biol. - 1998. - V. 8. - P. 939-942.

88. Kevil C.G, Payne D.K., Mire E., Alexander J.S. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor-mediated permeability occurs through disorganization of endothelial junctional proteins. //J. Biol. Chem. - 1998. - V. 273.-P. 15099-15103.

89. Kim S.U., de Ve/lis J. Microglia in health and disease. //J. Neurosci. Res. — 2005.-V. 81.-P. 302-313.

90. Kitamura T., Saitoh Y., Takashima N., Murayama A., Niibori Y., Ageta H., Sekiguehi M, Sugiyama H., Inokuchi K. Adult Neurogenesis Modulates the Hippocampus-Dependent Period of Associative Fear Memory. //Cell. - 2009. - V. 139.-P. 814-827.

91. Kodama M., Fujioka T., Duman, R.S. Chronic olanzapine or fluoxetine administration increases cell proliferation in hippocampus and prefrontal cortex of adult rat. //Biol. Psychiatry. - 2004. - V. 56. - P. 570-580.

92. Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. //Nature. - 1975. - V. 256. - № 5517. - P. 495-497.

93. Koketsu D., Mikanti A., Miyamoto K, Hisatsune T. Nonrenewal of Neurons in the Cerebral Neocortex of Adult Macaque Monkeys. //The Journal of Neuroscience. - 2003. - V. 23. - № 3. - P. 937-942.

94. Kornack D.R., Rakic P. Continuation of neurogenesis in the hippocampus of the adult macaque monkey. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - V. 96. - P. 5768-5773.

95. Kornack D.R., Rakic P. Cell proliferation without neurogenesis in adult primate neocortex. //Science. - 2001a. -V. 294. - P. 2127-2130.

96. Kreutzberg GW. Microglia: a sensor for pathological events in the CNS. //Trends Neurosci.- 1996.-V. 19. - P. 312-318.

97. Kuan C.Y., Schloemer A.J., Lu A., Burns K.A., Weng W.L., Williams M.T., Strauss K.I., Vorhees C.V., Flavell R.A., Davis R.J., Sharp F.R., Rakic P. Hypoxia-ischemia induces DNA synthesis without cell proliferation in dying neurons in adult rodent brain. //J. Neurosci. - 2004. - V. 24. -P. 10763-10772.

98. Kubatiev A., Paltsyn A., Konstantinova N. Cell Fusion and reprogramming

ih

nuclei - mexanism of regeneration of brain cortex. //6 International Congress of Pathophisiology. - 2010. - P. 183-187.

99. Lambrechts D., Storkebaum E., Carmeliet P. VEGF: necessary to prevent motoneuron degeneration, sufficient to treat ALS? //Trends. Mol. Med. - 2004. -V. 10. - № 6. — P.275-282.

100. Lazarini F., Lledo P.M. Is adult neurogenesis essential for olfaction? // Trends in neurosciences. - 2011. - V. 34. - P. 20-30.

101. Leung D.W., Cachianes G, Kuang W.J., Goecldel D.V., Ferrara N. Vascular endothelial growth factor is a secreted angiogenic mitogen. //Science. - 1989. — V. 246.-P. 1306-1309.

102. Lewis P.F., Emerman M. Passage through mitosis is required for oncoretroviruses but not for the human immunodeficiency virus. //J. Virol. — 1994. -V. 68.-P. 510-516.

103. Liang X., Wu L., Wang Q., Hand T., Bilak M., McCullough L., Andreasson K. Function of COX-2 and prostaglandins in neurological disease. //J. Mol. -Neurosci. - 2007. - V. 33. - P. 94-99.

104. Lichtenwalner R.J., Parent J.M. Adult neurogenesis and the ischemic forebrain. //Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. — 2006. — V. 26. — P. 1— 20.

105. Lippoldt A., Reichel A., Moenning U. Progress in the identification of stroke-related genes: emerging new possibilities to develop concepts in stroke therapy. //CNS Drugs. - 2005. - V. 19. - P. 821-832.

106. Lois C., Alvarez-Buylla A. Proliferating subventricular zone cells in the adult mammalian forebrain can differentiate into neurons and glia. //Proc. Natl. Acad. Sei. USA. - 1993. - V. 90. - P. 2074-2077.

107. Lois C., Alvarez-Buylla A. Long-distance neuronal migration in the adult mammalian brain. //Science. - 1994. - V. 264. - P. 1145-1148.

108. Madinier A., Bertrand N., Mossiat C., Prigent-Tessier A., Beley A., Marie G, Gamier P. Microglial Involvement in Neuroplastic Changes Following Focal Brain Ischemia in Rats. //PLoS One. - 2009. - V. 4. - № 12. - P. e8101

109. Manoonkitiwongsa P.S., Jackson-Friedman C., McMillan P. J., Schultz R.L., Lyden P.D. Angiogenesis After Stroke Is Correlated With Increased Numbers

of Macrophages: The Clean-up Hypothesis. //Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. - 2001. - V.21. - P. 1223-1231.

110. Marti H.J., Bernaudin M., Bellail A., Scltoclt IL, Euler M., Petit E., Risau W. Hypoxia-induced vascular endothelial growth factor expression precedes neovascularization after cerebral ischemia. //Am. J. Pathol. - 2000. — V. 156. - P. 965-976.

111. Martinez A., Arias J., Bassuk J.A., Wu II., Kurlansky P., Adams J.A. Adrenomedullin is increased by pulsatile shear stress on the vascular endothelium via periodic acceleration (pGz). //Peptides. - 2008. - V. 29. - P. 73-78.

112. Martinez-Gonzalez J., Badimon L. Mechanisms underlying the cardiovascular effects of COX-inhibition: benefits and risks. //Curr. Pharm. Des. -2007. - V. 13. - P. 2215-2227.

113. Martínez-Murillo R., Serrano J., Fernández A.P., Martínez A. Whole-body periodic acceleration reduces brain damage in a focal ischemia model. //Neuroscience.-2009. - V. 158.-P. 1390-1396.

114. Matsumoto S., Matsumoto M., Yanuishita A., Ohtake K., Ishida K., Morimoto Y., Sakabe T. The temporal profile of the reaction of microglia, astrocytes, and macrophages in the delayed onset paraplegia after transient spinal cord ischemia in rabbits. //Anesth. Analg. - 2003. - V. 96. - P. 1777-1784.

115. Matsuzaki H., Tanta tan i M., Yamaguehi A., Nantikawa K., Kiyanui H., Vitek M.P., Mitsuda N., Tohyama M. Vascular endothelial growth factor rescues hippocampal neurons from glutamate-induced toxicity: signal transduction cascades.//FASEB J.-2001.-V. 15.-P. 1218-1220.

116. Mezey E., Chandross K.J., Harta G, Maki R.A., McKercher S.R. Turning blood into brain: cells bearing neuronal antigens generated in vivo from bone marrow. //Science. - 2000. - V. 290. - P. 1779-1782.

117. Mildner A., Schmidt //., Nitsche M., Merklcr D., Haniscli U.K., Mack M., Heikenwalder M., Briick IV., Priller J., PrinzM. Microglia in the adult brain arise from Ly-6ChiCCR2+ monocytes only under defined host conditions. //Nat. Neurosci. - 2007. - V. 10.-P. 1544-1553.

118. Miller M.W., Nowakowski R.S. Use of bromodeoxyuridine immunohistochemistry to examine the proliferation, migration and time of origin of cells in the central nervous system. //Brain. Res. - 1988. - V. 457. - P. 44 -52.

119. Mirescu C., Peters J.D., Noiman L., Gould E. Sleep deprivation inhibits adult neurogenesis in the hippocampus by elevating glucocorticoids. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2006.- V. 103.-№50.-P. 19170-19175.

120. Miyashita K., Itoh H., Arai H., Suganami T., Sawada N., Fukunaga Y., Sone M., Yantahara K., Yurugi-Kobayashi T., Park K., Oyamada N., Sawada N., Taura D., Tsujimoto 11., Chao T.H., Tamura N., Mukoyama M., Nakao K. The neuroprotective and vasculo-neuro-regenerative roles of adrenomedullin in ischemic brain and its therapeutic potential. //Endocrinology. - 2006. - V. 147. = P. 1642-1653.

121. Morey-Holton E., Globus R.K., Kaplansky A., Durnova G The hindlimb unloading rat model: literature overview, technique update and comparison with space flight data. //Adv. Space Biol. Med. - 2005. - V. 10. - P. 7-40.

122. Mukherjee D., Patil C.G Epidemiology and the Global Burden of Stroke //World Neurosurg. - 2011. - V. 76. - № 6S. - P. 85-90.

123. Mullen R.J., Buck C.R., Smith A.M. NeuN, a neuronal specific nuclear protein in vertebrates. //Development. - 1992. - V. 116. - P. 201-211.

124. Navaratna D., Guo S., Arai K., Lo E.H. Mechanisms and targets for angiogenic therapy after stroke. //Cell Adhesion & Migration. - 2009. - V. 3. - № 2.-P. 216-223.

125. Nakagonti T., Taguchi A., Fujimori Y., Saino O., Nakano-Doi A., Kubo S., Gotoh A., Soma T., Yoshikawa H., Nishizaki T., Nakagonti N., Stern D.M., Matsuyama T. Isolation and characterization of neural stem/progenitor cells from post-stroke cerebral cortex in mice. //European Journal of Neuroscience. -2009.-V. 29.-P. 1842-1852.

/

126. Nakata T., Kawachi K., Nagashima M., Yasugi T., Izutani II., Ryugo M., Okamura T., Shikata F., Imagawa II., Yano H., Takahashi H., Tanaka J. Transient ischemia-induced paresis and complete paraplegia displayed distinct reactions of microglia and macrophages. //Brain Res. - 2011. - V. 1420. - P. 114124.

127. Nimmerjahn A., Kirchhoff F., Helmchen F. Resting microglial cells are highly, dynamic surveillants of brain parenchyma in vivo. //Science. - 2005. — V. 308.-P. 1314-1318.

128. Nowakowski R.S., Hayes N.L. New neurons: extraordinary evidence or extraordinary conclusion? //Science. - 2000. - V. 288. - P. 771.

129. Neves G, Cooke S.F., Bliss T.V. Synaptic plasticity, memory and the hippocampus: A neural network approach to causality. //Nature Reviews Neuroscience. - 2008. - V. 9. - № 1. - P. 65-75.

130. Ohab J.J., Fleming S., Blesch A., Carmichael S.T. A Neurovascular Niche for Neurogenesis after Stroke. //The Journal of Neuroscience. — 2006. — V. 26. - № 50.-P. 13007-13016.

131. Okabe M., Ikawa M , Kominami K., Nakanishi 71, Nishimune Y. "Green mice" as a source of ubiquitous green cells. //FEBS Lett. - 1997. - V. 407. - № 3. -P. 313-319.

132. Okada A., Lansford /?., Weimann J.M., Fraser S.E., McConnell S.K.

Imaging cells in the developing nervous system with retrovirus expressing modified green fluorescent protein. //Exp. Neurol. - 1999. - V. 156. - P. 394-406.

133. Palmer T.D., Markakis E.A., Willhoite A.R., Safar F., Gage F.H. Fibroblast growth factor-2 activates a latent neurogenic program in neural stem cells from diverse regions of the adult CNS. //J. Neurosci. - 1999. - V. 19. - P. 8487-8497.

134. Paltsyn A.A., Manukhina E.B., Goryacheva A. V., Downey H.F., Dubrovin I.P., Komissarova S.V., KubatievAA. Intermittent hypoxia stimulates formation of binuclear neurons in brain cortex - a role of cell fusion in neuroprotection? //Exp. Biol. Med. - 2014. - V. 239. - № 5. - P. 595-600.

135. Paltsyn A., Komissarova S., Dubrovin /., Kubatiev A. Increased Cell Fusion in Cerebral Cortex May Contribute to Poststroke Regeneration. //Stroke Research and Treatment. - Volume 2013. - 16 pages http://dx.doi.org/10.1155/2013/869327

136. Paxinos G., Watson C. "The Rat Brain in stereotaxic coordinates, 6th edition" //Published by Elsevier Inc. - 2007.

137. Percira A.C., Huddleston D.E., Brickman A.M., Sosunov A.A., Hen R., McKhann GM., Sloan R., Gage EH., Brown T.R., Small S.A. An in vivo correlate of exercise-induced neurogenesis in the adult dentate gyrus. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - V. 104. - № 13. - P. 5638-5643.

138. Poesen K., Lambrechts D., Van Damme P., Dhondt J., Bender F., Frank N., Bogaert E., Claes B., Heylen L., Verheyen A., Raes K., Tjwa M., Eriksson U., Shibuya M., Nuydens R., Van Den Bosch L., Meert T., D'Hooge R., Sendtner M., Robberecht W., Carmeliet P. Novel role for vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor-1 and its ligand VEGF-B in motor neuron degeneration. //J. Neurosci. - 2008. - V.28. - № 42. - P. 10451-10459.

139. Popa-Wagner A., Pirici D., Petcu E.B., Mogoanta L., Buga A.M., Rosen C.L., Leon R., Huber J. Pathophysiology of the vascular wall and its relevance for cerebrovascular disorders in aged rodents. //J. Curr. Neurovasc. Res. - 2010. - V. 7.-№3.-P. 251-267.

140. Priller J., Persons D.A., Klett F.F., Kemperntann G, Kreutzberg GW., Dirnagl U. Neogenesis of cerebellar Purkinje neurons from gene-marked bone marrow cells in vivo. //JCB. - 2001. - V. 155. - № 5. - P. 733-738.

141. PrinzM., MildnerA. Microglia in the CNS: immigrants from another world. //Glia. - 2011. - V. 59. - № 2. - P. 177-187.

142. Reynolds B., Weiss S. Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian central nervous system. //Science. — 1992. - V. 255. -№5052.-P. 1707-1710.

143. Richards L.J., Kilpatrick T.J., Bartlett P.F. De novo generation of neuronal cells from the adult mouse brain. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1992. - V. 89. - P. 8591-8595.

144. Ringertz N.R., Savage R.E. Sell hybrids. Academic Press. - NY, 1976.

145. Risau W. Mechanisms of angiogenesis. //Nature. - 1997. - V. 386. - P. 671674.

146. Roe T., Reynolds T.C., Yu G, Brown P.O. Integration of murine leukemia virus DNA depends on mitosis. //EMBO J. - 1993. - V. 12. - P. 2099 -2108.

147. Rosell A., Lo E.H. Multiphasic roles for matrix metalloproteinases after stroke. //Curr. Opin. Pharmacol. - 2008. - V. 8. - P. 82-89.

148. Rubin P., Gash D.M., Hansen J.T., Nelson D.F., Williams J.P. Disruption of the blood-brain barrier as the primary effect of CNS irradiation. //Radiother. Oncol. - 1994. - V. 31. - P. 51-60.

149. Runyan, C.A., Weickert, C.S., Saunders, R.C. Adult neurogenesis and immediate early gene response to working memory stimulation in the primate prefrontal cortex. //Soc. Neurosci. Abstr. - 2006. - V. 318. - № 10.

150. Rupp H. Risk reduction by preventing stroke: need for blockade of angiotensin II and catecholamines? //Curr. Med. Res. Opin. - 2007. — V. 23 (Suppl 5). - P. 25-29.

151. Saino O., Taguchi A., Nakagomi T., Nakano-Doi A., Kashiwamura S., Doe N., Nakagomi N., Soma T., Yoshikawa H., Stern D.M., Okamura H., Matsuyama T. Immunodeficiency Reduces Neural stem/Progenitor Cell Apoptosis and

Enhances Neurogenesis in the Cerebral Cortex After Stroke. //Journal of Neuroscience Research. - 2010. - V. 88. - P. 2385-2397.

152. Sahota P., Savitz S.I. Investigational Therapies for Ischemic Stroke: Neuroprotection and Neurorecovery. //Neurotherapeutics. - 2011. - V. 8. - P. 434451.

153. Sallustio F., Diomedi M., Centonze D., Stanzione P. Saving the ischemic penumbra: potential role for statins and phosphodiesterase inhibitors. //Curr. Vase. Pharmacol. - 2007. - V. 5. - P. 259-265.

154. Schiinzer A., Wachs F.P., Wilhelm D., Acker T., Cooper-Kuhn C., Beck H., Winkler J.,Aigner L., Plate K.H., Kuhn H.G Direct stimulation of adult neural stem cells in vitro and neurogenesis in vivo by vascular endothelial growth factor. //Brain. Pathol. - 2004. - V. 14. - № 3. - P. 237-248.

155. Schilling M., Besselntann M., Leonhard C., Mueller M., Ringelstein E.B., Kiefer R. Microglial activation precedes and predominates over macrophage infiltration in transient focal cerebral ischemia: a study in green fluorescent protein transgenic bone marrow chimeric mice. //Exp. Neurol. - 2003. — V. 183. — P. 2533.

156. Senger D.R., Galli S.J., Dvorak A.M., Perruzzi C.A., Harvey V.S., Dvorak H.F. Tumor cells secreted a vascular permeability factor that promotes accumulation of ascites fluid. //Science. - 1983. - V. 219. - P. 983-985.

157. Shi H. Hypoxia Inducible Factor 1 as a Therapeutic Target in Ischemic Stroke //Curr. Med. Chem. -2009. -V.16. - № 34. - P. 4593.1-15.

158. Shors T.J., Miesegaes G, Beylin A. et al. Neurogenesis in the adult is involved in the formation of tracememories. // Nature. - 2001. - Vol 410. - P. 372376.

159. Simon C., Geotz M., Dimou L. Progenitors in the Adult Cerebral Cortex: Cell Cycle Properties and Regulation by Physiological Stimuli and Injury. //Glia. — 201 l.-V. 59.-P. 869-881.

160. Smirkin A., Matsumoto 11., Takahashi H., Inoue A., Tagawa M., Ohue S., Watanabe H., Yano H., Kunton V., Ohnishi T., Tanaka J. Ibal(+)/NG2(+) macrophage-like cells expressing a variety of neuroprotective factors ameliorate ischemic damage of the brain. //J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2009. - V. 30. - P. 603-615.

161. Smirkin A., Matsumoto 11., Takahashi 11., Inoue A., Tagawa M., Ohue S., Watanabe H., Yano H., Kumon Y., Ohnishi T., Tanaka J. Ibal+/NG2+ macrophage-like cells expressing a variety of neuroprotective factors ameliorateischemic damage of the brain. //Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2010. -V. 30. - P. 603-615.

162. Snyder E.Y., Deitcher D. L., Walsh C. Multipotent neural cell lines can engraft and participate in development of mouse cerebellum. //Cell. - 1992. - V. 68.-№ 1.-P. 33-51.

163. Spalding K.L., Bhardwaj R.D., Buchholz B.A., Druid II., Frisen J. Retrospective birth dating of cells in humans. //Cell. - 2005. - V. 122. - P. 133143.

164. Stoll G, JanderS., Schroeter M. Detrimental and beneficial effects of injury-induced inflammation and cytokine expression in the nervous system. //Adv. Exp. Med. Biol. - 2002. - V. 513. - P. 87-113.

165. Sun K, Jin K., Xie L., Childs J., Mao X.O., Logvinova A., Greenberg D.A. VEGF-induced neuroprotection, neurogenesis, and angiogenesis after focal cerebral ischemia. //J. Clin. Invest. - 2003. - V. 111. - P. 1843-1851.

166. Squire L.R., Bayley P.J. The neuroscience of remote memory. //Curr. Opin. Neurobiol.-2007.-V. 17.-№2.-P. 185-196.

167. Takahashi K., Tanabe K., Ohnuki M., Narita M., Ichisaka T., Tomoda K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. //Cell. - 2007. - V. 131. - № 5.-P. 861-872.

168. Takahashi K., Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblastcultures by defined factors. //Cell. - 2006. - V. 126. - P. 663-676.

169. Tanaka T., Ueno M., Yamashita T. Engulfment of axon debris by microglia requires p38 MAPK activity. //J. Biol. Chem. - 2009. - V. 284. - P. 21626-21636.

170. Terada N., Hamazaki T., Oka M., Hoki M.,Mastalerz D.M., Nakano E, Meyer E.M., Morel L., Petersen B.E., Scott E. W. Bone marrow cells adopt the phenotype of other cells by spontaneous cell fusion. //Nature. - 2002. - V. 416. - P. 542-545.

171. Thored R., Arvidsson A., Cacci E., Ahlenius H., Kallur T., Darsalia V., Ekdahl C.T., Kokaia Z., Lindvall O. Persistent Production of Neurons from

Adult Brain Stem Cells During Recovery after Stroke. //Stem Cells. - 2006. - V. 24.-P. 739-747.

172. Tonchev A.B., Yamashima T., Guo J., Chaldakov GN., Takakura N.

Expression of angiogenic and neurotrophic factors in the progenitor cell niche of adult monkey subventricular zone. //Neuroscience. - 2007. - V. 144. - P. 14251435.

173. Toni N., Laplagne D.A., Zhao Ch., Lombardi G, Ribak C.E., Gage EH., Schinder A.F. Neurons born in the adult dentate gyrus formed functional synapses with target cells. //Nat. Neurosci. - 2008. - V. 11. - № 8. - P. 901-907.

174. Toni N., Teng E.M., Bushong E.A., Aimone J.B., Zhao C., Consiglio A., van Praag H., Martone M.E., Ellisman M.H., Gage F.H. Synapse formation on neurons born in the adult hippocampus. //Nat. Neurosci. - 2007. - V. 10. - № 6. -P. 727-734.

175. Uneniori E.N., Ferrara N., Bauer E.A., Amento E.P. Vascular endothelial growth factor induces interstitial collagenase expression in human endothelial cells. //J. Cell Physiol. - 1992. - V. 153. - P. 557-562.

176. Van der Zee R., Murohara T., Luo Z., Zollmann F., Passeri J., Lekutat C., Isner J.M. Vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor augments nitric oxide release from quiescent rabbit and human vascular endothelium. //Circulation. - 1997. - V. 95. - P. 1030-1037.

177. Vassilopoulos G, Wang P-R., Russell D.W. Transplanted bone marrow regenerates liver by cell fusion. //Nature. - 2003. - V. 422. - P. 901-904.

178. Veltkamp R., Rajapakse N., Robins G, Puskar M., Shimizu K., Busija D. Transient focal ischemia increases endothelial nitric oxide synthase in cerebral blood vessels. //Stroke. - 2002. - V. 33. - P. 2704-2710.

179. Visconti R.P., Richardson C., Sato T. Orchestration of angiogenesis and arteriovenous contribution by angiopoietins and vascular endothelial growth factor (VEGF). //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - V. 99. - P. 8219.

180. Wang H.-L., Avila G Platelet Rich Plasma: Myth or Reality? //Eur. J. Dent. -2007. - V. 1. - № 4. - P. 192-194.

181. Wang J.M., Singh C., Liu L., Irwin R.W., Chen S., Chung E.J., Thompson R.F., Brinton R.D. Allopregnanolone reverses neuron and cognitive deficits in a mouse model of Alzheimer's disease. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2010. - V. 107. - № 14.-P. 6498-6503.

182. Wang X., Wdlenbring II., Akkari K, Torimaru K, Foster M., Al-Dhalimy M., Lagasse E., Finegold M., Olson S., Grompe M. Cell fusion is the principal source of bone-marrow-derived hepatocytes. //Nature. - 2003. - V. 422. - P. 897901.

183. Watson B.D., Dietrich W.D., Busto R. Induction of reproducible brain infarction by photochemically initiated thrombosis. //Ann. Neurol. - 1985. - V. 17. -P. 497-504.

184. Weimann J.M., Johansson C.B., Trejo A., Biau H.M. Stable reprogrammed heterokaiyons form spontaneously in Purkinje neurons after bone marrow transplant. //Nat. Cell Biol. - 2003a. - V. 5. - № 11. - P. 959-966.

185. Weintraub M.I. Thrombolysis (tissue plasminogen activator) in stroke: a medicolegal quagmire. //Stroke. - 2006. -V. 37. - P. 1917-1922.

186. Welser J. V., Li L., Milner R. Microglial activation state exerts a biphasic influence on brain endothelial cell proliferation by regulating the balance of TNF and TGF-bl. //Journal of Neuroinflammation. - 2010. - V. 7. - P. 89-95.

187. Wiltgen B.J., Brown R.A.M., Talton L.E., Silva A.J. New Circuits for Old Memories: The Role of the Neocortex in Consolidation. //Neuron. — 2004. - V. 44. -P. 101-108.

188. Wiltrout C., Lang B., Yan Y., Dempsey R.J., Vemuganti R. Repairing brain after stroke: A review on post-ischemic neurogenesis. //Neurochemistry International. -2007. -V. 50. - P. 1028-1041.

189. Winocur G, Wojtowicz J.M., Sekeres M., Snyder J.S., Wang S. Inhibition of Neurogenesis Interferes With Hippocampus-Dependent Memory Function. //Hippocampus. - 2006. - V. 16. - P. 296-304.

190. Wirenfeldt M., BabcockA.A., VintersH.V. Microglia - insights into immune system structure, function, and reactivity in the central nervous system. //Histol. Histopathol. - 2011. - V. 26. - № 4. - P. 519-530.

191. Wojtowicz, J- M., Kee, N. BrdU assay for neurogenesis in rodents. //Nature Protoc.-2006.-V. l.-P. 1399-1405.

192. Xue J-H., Yanamoto H., Nakajo Y. Induced Spreading Depression Evokes Cell Division of Astrocytes in the Subpial Zone, Generating Neural Precursor-Like Cells and New Immature Neurons in the Adult Cerebral Cortex. //Stroke. - 2009. — V. 40. - P. e606-e613.

193. Yamagata K., Tagami M., Takenaga ¥., Yamori Y., Itoli S. Hypoxia-induced changes in tight junction permeability of brain capillary endothelial cells are associated with IL-lbeta and nitric oxide. //Neurobiol. Dis. - 2004. — V. 17. — P. 491-499.

194. Yang K, Gehlntacher D.S., Hcrrup K. DNA replication precedes neuronal "cell death in Alzheimer's disease. //J. Neurosci. - 2001. - V. 21. - P. 2661-2668.

195. Yasuhara T., Hara K., Maki M., Matsukawa N., Fujino II., Date -/., Borlongan C. V. Lack of exercise, via hindlimb suspension, impedes

endogenous neurogenesis. //Neuroscience. - 2007. - V. 149. - P. 182-191.

-196. Ying Qi-L.y Nichols J., Evans E.P., Smith A.G Changing potency by spontaneous fusion. //Nature. - 2002. - V. 416. - P. 545-548.

197. Yu S. IV., Friedman B., Cheng Q., Lyden P.D. Stroke-evoked angiogenesis results in a transient population of microvessels. //Journal of cerebral blood flow and metabolism. - 2007. - V. 27. - № 4. - P. 755-763.

198. Zhao Ch., Teng E.M., Summers R.G Jr, Ming GL., Gage F.H. Distinct Morphological Stages of Dentate Granule Neuron Maturation in the Adult Mouse Hippocampus. //The Journal of Neuroscience. - 2006. - V. 26. - № 1. — P. 3-11.

199. Zhang Z.G, Chopp M. Neurorestorative therapies for stroke: underlying mechanisms and translation to the clinic. //Lancet. Neurol. - 2009. - V. 8. - № 5. -P. 491-500.

200. Zhang R.L., Zhang Z.G, Chopp M. Neurogenesis in the Adult Ischemic Brain: Generation, Migration, Survival, and Restorative Therapy. //Neuroscientist.

- 2005.-V. 11.-P. 408-416.