Реакционно-связанные композиты на основе фосфатов кальция для регенерации костных тканей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.21, кандидат наук Филиппов, Ярослав Юрьевич

• Филиппов, Ярослав Юрьевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Филиппов, Ярослав Юрьевич

Оглавление

ОГЛАВЛЕНИЕ

1. СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

2. ВВЕДЕНИЕ

3. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

3.1. Строение костной ткани

3.2. Материалы биомедицинского назначения

3.3. Фосфаты кальция

3.4 Кристаллохимия фосфатов кальция

3.4.1. Дикальциевый фосфат дигидрат

3.4.2. Кристаллохимия а-трехкалъциевого фосфата

3.4.3. Кристаллохимия апатитов

3.4.4. Методы синтеза гидроксиапатита

3.4.5. Методы синтеза карбонатзамещенного гидроксиапатита

3.5. Компактные биоматериалы на основе фосфатов кальция

3.6. Кальцийфосфатная керамика

3.6.1. Гидроксиапатитовая керамика

3.6.2. Керамика на основе трикальциевого фосфата

3.6.3. Керамика на основе пирофосфата кальция

3.6.4. Композиционная керамика

3.6.5. Стеклокерамические материалы

3.6.6. Покрытия из гидроксиапатита на металлах

3.7. Цементные материалы

3.7.1. Коммерческие цементы

3.7.2. Цементы на основе фосфатов кальция

3.7.3. Апатитовые цементы

3.7.4. Брушитные цементы

3.7.5. Механические свойства

3.7.6. Преимущества и недостатки кальцийфосфатных цементов

3.7.7. Влияние добавок на сроки схватывания

3.8. Химически (реакционно-) связанные материалы

3.8.1. Природа химического связывания

3.8.2. Методы упрочнения реакционно-связанных материалов

3.8.3. Структурообразование в дисперсных системах

3.8.4. Типы контактов между частицами

3.9. Влияние микроструктуры на биологические характеристики

ЗЛО. Методы получения пористых материалов

3.10.1. Метод реплики

3.10.2. Метод удаляемой добавки

3.10.3. Метод вспенивания

3.10.4. Метод механического задания пор

3.11. Композиционные материалы

3.11.1. Композиты фосфат кальция/полимер

3.11.2. Композиты, армированные волокнами

3.11.3. Биосовместимые волокна для армирования композитов

3.12. Выводы из анализа литературы

4. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

4.1. Получение материалов

4.1.1. Синтез брушита

4.1.2. Получение пирофосфата кальция термическим разложением брушита

4.1.3. Синтез /?-трикальциевого фосфата

4.1.4. Синтез триметафосфата натрия

4.1.5. Синтез пирофосфата натрия

4.1.6. Получение брушитных цементов

4.1.7. Синтез аморфного фосфата кальция (АФК)

4.1.8. Синтез а-трикальциевого фосфата (а-ТКФ)

4.1.9. Получение реакционно-связанных материалов

4.1.10. Получение макропористых материалов

4.1.11. Получение композиционных материалов

4.2 методы исследования образцов

4.2.1 Рентгенографические исследования

4.2.2 Электронная микроскопия

4.2.3 Инфракрасная спектроскопия (ИК)

4.2.4 Термогравиметрический (ТГ) и дифференциальный термический анализ (ДТА)

4.2.5 Ионометрия растворов

4.2.6 Исследование распределения частиц по размеру

4.2.7. Измерение потенциала

4.2.8. Определение времени схватывания цементной пасты

4.2.9. Расчёт геометрической плотности образцов

4.2.10. ЯМР-спектроскопия

4.2.11 Механические испытания

4.2.12. Биологические испытания

5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

5.1. Брушитные реакционно-связанные материалы

5.1.1. Влияние основных факторов получения на прочностные характеристики брушитных реакционно-твердеющих систем

5.1.2. Влияние модификатора на сроки схватывания, микроструктуру и прочность брушитного цемента

5.1.3. Композиты брушит/ГАП (брушит/fi-ТКФ)

5.1.4. Формирование брушитного реакционно-связанного материала

5.2. Апатитные реакционно-связанные материалы

5.2.1. Выбор исходной твердой фазы (прекурсора) для формирования апатитных реакционно-связанных материалов

5.2.2. Исследование процесса гидратации ТКФ

5.2.3. Превращение ТКФ—>ГАП в реакционно-связанных материалах

5.2.4. Микроструктура и прочностные свойства реакционно-связанных материалов на основе ТКФ

5.2.5 Строение контактов между кристаллами продукта

5.3. Пористые материалы

5.4. Композиционные материалы

5.5. Биологические испытания реакционно-связанных материалов

5.5.1. Испытания in vitro

5.5.2. Испытания in vivo

6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

7. ВЫВОДЫ

8. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

9. ПРИЛОЖЕНИЯ

1. Список используемых сокращений

ГАП - гидроксиапатит Саю(РС>4)б(ОН)2

ТКФ - трикальцийфосфат Саз(РС>4)2

ПФК - пирофосфат кальция СагРгСЬ

АФК - аморфный (орто)фосфат кальция Саз(Р04)2-хН20

АПФК - аморфный пирофосфат кальция СагРгОухНгО

ДКФД - дикальциевый фосфат дигидрат (брушит) СаНРО^ЬЬО

МКФМ - монокальциевый фосфат моногидрат Са^гРС^-НгО

нГАП - нестехиометрический гидроксиапатит Ca<i0-x)(HPC)4)x(PO4)(6-x)(OH)(2-x)

КГАП - карбонатгидроксиапатит Са(ю-х/2)(Р04)(б-х)(СОз)хОН(2-2у)(СОз)у

КФЦ - кальцийфосфатные цементы

РФА - рентгенофазовый анализ

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

ИК-спектроскопия - инфракрасная спектроскопия

РЭМ - растровая электронная микроскопия

ПЭМ - просвечивающая электронная микроскопия

РСУ - решетка совпадающих узлов

SBF - искусственная межтканевая жидкость (от англ. Simulated Body Fluid) MDF - материалы, не содержащие макродефектов (от англ. Macro-Defect Free) МТТ - тест на цитотоксичность материала

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реакционно-связанные композиты на основе фосфатов кальция для регенерации костных тканей»

2. Введение

Разработка материалов для замены повреждённой костной ткани - одно из наиболее перспективных направлений в области медицинского материаловедения. Быстрое и своевременное восстановление целостности кости после переломов и прочих повреждений позволит человеку в короткие сроки вернуться к нормальной жизни. Разработка и производство подобных биоматериалов чрезвычайно важны в плане оказания высокотехнологичной медицинской помощи. Соответствующий рынок остеозамещающих материалов можно охарактеризовать как динамичный, растущий, устойчивый. В 2011 году объем рынка таких материалов, вместе с биогенными имплантатами (деминерализованный костный матрикс) и остеоиндуцирующими веществами (морфогенетические костные белки типа BMP) превысил отметку в 2 млрд $. К 2017 году ожидается его увеличение до 3,33 млрд $ со средним ежегодным приростом 8,3%, при этом наибольший рост наблюдается в сегменте собственно материалов медицинского назначения (до 10%) (рис.2.1.1.).

Объём рынка

3500 -

3000

w

1 2500

&

о.

о to о

)S

о

со

о

5

2000 -

1500

1000

500 -

I Деминарлизованный матрикс (DBM)

I Имплзнтэты искусственного происхождения**

I Костно морфогенетические белки (BMP)

2004

2008

2012

2016*

Рис.2.1.1. Рынок биоматериалов (* - прогнозируемые значения согласно "Bone Graft Substitutes -Global Pipeline Analysis, Competitive Landscape and Market Forecast to 2017";

** - согласно "Bone Graft Substitutes - Global Pipeline Analysis, Competitive Landscape and Market Forecast to 2017" в группу имплантатов искусственного происхождения включают помимо синтезированных кальцийфосфатных и прочих биоактивных материалов ауто-, алло- и ксенотрансплантаты).

Такие темпы роста связаны с остающейся актуальной проблемой имплантатов, способных нести механические нагрузки и, в то же время, обеспечивать биологическую интеграцию с костной тканью. В 2020 г. не менее 70 млн. человек будут нуждаться в оперативном вмешательстве для имплантирования подобных материалов. Потребность отечественного здравоохранения в остеопластических материалах составляет 160-220 тыс. единиц в год, а всего в Российской Федерации ежегодно фиксируют более 20 миллионов костных травм. При этом, помимо необходимости импортозамещения, остро стоит проблема качества существующих материалов имплантатов: 18 % от всех случаев оперативного вмешательства связаны с повторными операциями по замене некачественного имплантата, что, конечно - дополнительный риск для здоровья пациента [1].

Биосовместимые имплантаты на основе фосфатов кальция занимают особое место среди имплантатов искусственного происхождения. Наиболее широкое применение в настоящее время находят керамика на основе гидроксиапатита (ГАП) и/или трикальциевого фосфата (ТКФ), металлические материалы с ГАП покрытием. Все эти и аналогичные им имплантаты выполняют в значительной степени опорную функцию, но не позволяют кости прорастать внутрь материала. Это связано с низкой растворимостью этих фосфатов в среде

I ! I

организма и отсутствием связанной системы макропор. В то же время всё большее внимание уделяют т.н. регенеративному подходу, в рамках которого имплантату отводят роль не только материала с определенными механическими характеристиками, но и источника веществ, необходимых для роста костной ткани. Данный подход также предполагает, что со временем имплантат должен быть полностью заменён нативной костной тканью. Таким образом, заметным трендом в области остеопластики является получение материалов с высоким уровнем биорезорбции - биорезорбируемых материалов. Улучшения резорбируемости (и растворимости) можно добиться или за счет химической модификации, или за счет варьирования морфологии кристаллов ГАП (например, уменьшения размера зерна компактного материала). Последнее может быть достигнуто, прежде всего, за счёт получения фосфатных имплантатов при комнатных или близких к ним температурам в водных средах. Именно поэтому всё большое внимание исследователи уделяют цементным материалам.

Кальцийфосфатные цементы (КФЦ), рассматриваемые в последнее время в качестве основной альтернативы биокерамике, обладают большей растворимостью (а, следовательно,

и биорезорбцией); технология их применения может быть совмещена с различными вариантами создания макроскопических пор в материале. Кроме того, относительно низкие температуры консолидации цементов позволяют сочетать их как с физиологически активными веществами (например, белками, инициирующими остеосинтез), так и с пролиферирующими клеточными культурами (например, стволовыми клетками). Подобные свойства раскрывают потенциал кальцийфосфатных цементов как основы для создания тканеинженерных конструкций в целях остеопластики. Простота процедуры получения позволяет медицинским работникам самостоятельно готовить и применять материал непосредственно во время операции (in situ), что значительно расширяет возможности применения данного класса имплантатов. Образование цементного камня связано с образованием и ростом кристаллов фосфатов кальция и их взаимным перекрыванием. Кальцийфосфатный цемент обычно состоит из плохо закристаллизованного ГАП или брушита (СаНР04-2Н20); также в цементном камне можно обнаружить исходные вещества, не вступившие в реакцию. Уникальной особенностью цемента является то, что силы, связывающие вновь образованные кристаллы фосфатов, весьма слабы, поэтому отдельные кристаллы могут быть легко отделены от основной массы цементного камня, особенно после

I

частичной, деградации материала в организме. «Слабые прочностные характеристики ограничивают область применения КФЦ заполнением тех дефектов, где кости не несут существенной нагрузки. Низкая прочность КФЦ цементов вызвана также и значительной остаточной микропористостью - фактором не первостепенной значимости в формировании их биологических свойств. Стратегия удаления избыточной пористости активно разрабатывается для классических силикатных цементов. К сожалению, предложенные решения нельзя напрямую перенести на системы типа КФЦ. Тем не менее, сравнение силикатных и фосфатных материалов различного типа указывает на возможные резервы прочностных характеристик КФЦ.

Целью данной работы является разработка низкотемпературного метода получения компактных биоматериалов, сочетающих достоинства фосфатных цементов и высокую прочность керамики. Требование к низким температурам получения (не выше 100°С) связано с тем, что будущее применение подобных материалов допускает возможность их предварительного наполнения биологически активными веществами и/или соответствующими клеточными культурами. В основе низкотемпературных методов

получения лежат химические реакции между фосфатами кальция и раствором. Продукты этих реакций связывают частицы исходного порошка в прочный монолит. Подобные материалы называют реакционно-связанными (или «химически связанными»), чтобы подчеркнуть особенности метода их получения. В процессе интеграции в костную ткань такой материал выполняет первоначальную опорную функцию, а по мере прорастания кости имплантат постепенно растворяется (резорбируется) и способствует росту нативной кости. Таким образом, две характеристики данного типа материала - механическая прочность и резорбируемость, играют ключевую роль.

Основными объектами исследований выступали высококонцентрированные дисперсные системы на основе различных фосфатов кальция, твердеющие в результате протекания химических реакций. Фундаментальную проблему, в рамках которой была поставлена данная работа, можно сформулировать как установление взаимосвязи между условиями синтеза, химическим и фазовым составом, и физико-химическими свойствами твердофазных материалов; использование выявленных закономерностей для разработки и создания новых методов синтеза твердофазных соединений и материалов. Указанная проблематика обозначена ВАК как области исследования 1 и 8 в паспорте специальности 02.00.21 «Химия твердого тела». .1

Достижение поставленной выше цели видится в рамках традиционной материаловедческой парадигмы «состав - структура - свойство», которая в рамках данной работе развернута как «химический и фазовый состав исходных дисперсных систем -микроструктура (размер зерен, микропор) и макроструктура (топология 3-х мерного поликристаллического каркаса, задающего систему макропор) реакционно-связанного материала - целевое функциональное свойство: способность поддерживать остеогенез». Для достижения данной цели были поставлены и решены следующие задачи:

1) исследовать условия протекания реакций кислотно-основного взаимодействия, которые способствуют превращению свободнодисперсной системы в связнодисперсную с максимальным количеством прочных контактов между частицами фосфатов кальция, и разработать составы порошковых смесей, содержащих фосфаты, в водных дисперсиях которых развиваются упомянутые реакции и приводят к «схватыванию» дисперсной системы в монолит;

2) выявить природу контактов между частицами в реакционно-связанных материалах на основании исследования структуры контактов (кристаллогеометрии) и макроскопических прочностных характеристик материала;

3) предложить эффективные добавки, малые количества которых могут модифицировать свойства как исходных высококонцентрированных кальцийфосфатных водных дисперсий, так и конечных реакционно-связанных компактных материалов;

4) разработать приемы изготовления макропористых реакционно-связанных материалов (с размерами макропор 50 - 500 мкм), как прототипов для использования в качестве костных имплантатов; предложить приемы упрочнения (армирования) реакционно-связанных материалов;

5) получить образцы резорбируемых реакционно-связанных кальцийфосфатных материалов и провести их механические и биологические испытания для выявления взаимосвязи состав - микроструктура - свойства.

Научная новизна работы состоит в следующих положениях, которые выносятся на защиту:

1) предложена оригинальная схема получения компактных кальцийфосфатных материалов методом реакционного (химического) связывания, которая наследует принцип разделения стадий формования и консолидации от керамики; для формования используются реакционно-твердеющие пасты, а их консолидация осуществляется при помощи гетерогенных реакций, протекающих в водных растворах при температурах не выше 100°С;

2) исследована кинетика основной реакции ТКФ + Н2О —> ГАП, протекающей в реакционно-связанных композитах ТКФ/ГАП, в диапазоне температур 20-80°С в водной среде, содержащей добавки-модификаторы (цитрат натрия, гидрокарбонат натрия). Увеличение температуры проведения основной реакции приводит к изменению характера агломерации зародышей ГАП, вызывая смену габитуса кристаллов с пластинчатой на игольчатую в случае реакции в воде. Использование модификаторов приводит к существенному замедлению основной реакции, а также существенно изменяет морфологию зародышей ГА и приводит к более плотной микроструктуре с иным характером агломерации кристаллитов;

3) объяснение прочностных характеристик материала дано в рамках представлений физико-химической механики о фазовых контактах ГАП/ГАП в сростках кристаллов,

имеющих межкристаллитную границу. Предложена аналогия между атомным строением границы контакта и строением межзеренной границы в керамике. Для описания атомного строения контакта и его взаимосвязи с энергией границы применены геометрические концепции РСУ;

4) объяснение воздействия добавок-модификаторов на микроструктуру и прочностные свойства композитов дано с учетом их адсорбционных и комплексообразующих свойств.

Практическая значимость работы обусловлена: 1) разработкой низкотемпературной технологии изготовления композитных биоматериалов с максимальной прочностью на сжатие до 180 МПа и невейбулловским распределением предела прочности; 2) предложены эффективные добавки-модификаторы высококонцентрированных кальцийфосфатных дисперсных систем на основе биосовместимых карбоксилатов (цитраты) и полифосфатов (триметафосфат натрия); 3) полученные в работе реакционно-связанные материалы являются биосовместимыми и могут применяться в работах по тканевой инженерии; схема получения материала не требует сложного оборудования и при детально описанном протоколе может быть реализована непосредственно в медицинском учреждении силами персонала.

Личный вклад автора в защищаемую работу заключается в: критическом обзоре имеющихся литературных данных относительно связи получения, состава и свойств компактных материалов на основе фосфатов кальция; синтезе всех использованных в работе соединений и подготовке образцов к исследованиям; самостоятельном проведении рентгенографического исследования, электронной микроскопии, механических испытаний; обработке и осмыслении экспериментальных данных; обобщении результатов и формулировке научных выводов.

Представленная работа - часть плановых исследований биоматериалов, проводимых на Факультете наук о материалах МГУ и кафедре неорганической химии Химического факультета МГУ в рамках приоритетной научной темы "Создание новых типов функциональных материалов". Работа выполнена в лаборатории неорганического материаловедения кафедры неорганической химии Химического факультета МГУ. Представленные в работе результаты является частью исследований, проведенных в рамках ФЦП "Научные и научно-педагогические кадры инновационной России на 2009-2013 годы" (мероприятие 1.2.2, государственный контракт No. 14.740.11.0277) и при поддержке грантов

РФФИ 10-03-00866, 11-03-12179-офи-м-2011, 12-03-01025, 12-08-00681 и 11-08-01015а. При выполнении работы было использовано оборудование, приобретенное за счет средств программы развития Московского университета.

Автор считает приятным долгом выразить благодарность своему научному руководителю, доц., к.х.н. Путляеву В. И., сотрудникам и преподавателям факультета наук о материалах, сотрудникам лаборатории неорганического материаловедения Химического факультета МГУ; студентам и аспирантам химического факультета и факультета наук о материалах: Авериной А.Е., Ларионову Д.С., Евдокимову П.В., Плохих Н.В.; сотрудникам факультета наук о материалах к.х.н. Шаталовой Т.Б., Филипповой Т.Б., д.х.н. Кнотько A.B.; сотрудникам института механики МГУ: к.ф.-м.н. Агахи К.А., к.т.н. Ковалькову В.К., Соколову A.B., сотруднику Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН (г.Пущино) к.ф.-н. Селезневой И.И.; сотрудникам Центрального института травматологии и ортопедии к.м.н. Зайцеву В.В. и к.т.н. Лукиной Ю.С.

3. Обзор литературы 3.1. Строение костной ткани

Кость - плотная соединительная ткань, обеспечивающая структурную опору организма [2], обладает сложной архитектоникой и разнообразным тканевым составом. Содержит костный мозг, кровеносные и лимфатические сосуды и нервы [3-5].

В кости различают компактное вещество и губчатое вещество, они образованы пластинчатой костной тканью и плавно переходят друг в друга.

На молекулярном уровне кость состоит из коллагена (25 мае. % - органическая составляющая костной ткани, или костный матрикс), фосфатов кальция (65 мае. % -неорганическая составляющая) и воды (10 мае. %) (табл. 3.1.1). Кроме указанных веществ в костной ткани присутствуют в малых количествах другие органические соединения: отличные от коллагена белки, полисахариды, липиды.

_Табл. 3.1.1. Химический состав костной ткани [6].

Состав костной ткани вес %

Саг+ 24.5

Р (в форме фосфатов) 11.5

0.7

м§2+ 0.55

к+ 0.03

СОз2" 5.8

Г 0.02

сг 0.10

Р2О74' 0.07

Всего неорг. 65.0

Всего органич. 25.0

Вода 10.0

Размер кристаллов, нм 50x20x5

Коллаген придает тканям организма необходимую механическую прочность при деформациях типа растяжения и изгиба. Молекулы коллагена, состоящие из трех скрученных спирально полипептидных нитей, способны собираться в волокна диаметром 100-2000 нм.

Прочность костной ткани на сжатие обусловлена минеральной составляющей — фосфатами кальция (преимущественно в форме гидроксиапатита Саю(Р04)б(0Н)2 (ГАП)).

Кристаллы гидроксиапатита присутствуют в кости в форме пластин с размерами 50><20х5 нм, ориентированных определенным образом по отношению к оси коллагеновых волокон.

Выделяют до семи уровней организации (архитектуры) костной ткани (рис. 3.1.2).

(Т) Кость ПИП

® Фибрилла

Коллаген^

Рис. 3.1.1. Уровни организации костной ткани (VII уровень, не показанный на рисунке, связан с различным характером укладки коллагеновых молекул)

Неорганическая составляющая регулирует ломкость и хрупкость кости, а органическая - упругость и эластичность. Вместе коллаген и ГАП образуют своеобразный композиционный материал [7]

Табл. 3.1.2. Механические свойства компактной кости и зубного дентина [6].

Характеристики Направление испытаний по отношению к оси кости Дентин зубов

Прочность при растяжении, МПа н 124 1" - 174 »1 J^ II 49 250 -350

Прочность при сжатии, МПа 170 -193 133 11 - 17

Прочность при изгибе, МПа 160 - 21 -53

Модуль Юнга, ГПа 17 -27 11.5 11 - 19

Трещинностойкость, К1С , МПа*м1/2 2 - 12 - 12

В ближайшее время не представляется возможным воспроизвести досконально морфологию костной ткани (достичь такого же, как у кости, сочетания биологических и механических свойств).

3.2. Материалы биомедицинского назначения

Биоматериалы - это синтетические или природные материалы, которые используются для замены отдельных частей живых организмов [8-11].

Биоматериалы, претендующие на роль имплантатов, должны удовлетворять требованиям, диктуемым структурой, составом и свойствами костной ткани:

• химические свойства - отсутствие нежелательных химических реакций с тканями и межтканевыми жидкостями, отсутствие коррозии;

• механические характеристики должны быть близкими к кости (например, различие в упругости может привести к утрате имплантата вследствие резорбции находящегося с ним в контакте костного вещества);

• биологические свойства - отсутствие реакций со стороны иммунной системы организма, срастание с костной тканью, стимулирование процесса образования костной ткани (остеосинтеза);

• для быстрого прорастания костной ткани в имплантат необходимо наличие в последнем сквозных пор размером 100-150 мкм.

Используемые в настоящее время материалы можно разделить на четыре большие группы, применяя в качестве критерия отклик организма на введенный в него имплантат:

1) токсичные (окружающие ткани отмирают при контакте) - большинство металлов;

2) биоинертные (нетоксичные, но биологически неактивные) - керамика на основе АЬОз, 2Юг. Они характеризуются слабым взаимодействием с костной тканью, после пересадки и вживления отделены от последней тонкими промежуточными слоями и слабо фиксированы в тканях организма.

3) биоактивные (нетоксичные, биологически активные, срастающиеся с костной тканью) - композиционные материалы типа биополимер - фосфат кальция, керамика на основе фосфатов кальция, биостекла.

4) резорбируемые - биосовместимый материал, постепенно растворяющийся при контакте с межтканевыми жидкостями и замещаемый растущей костной тканью. Биорезорбируемость характерна для некоторых кальцийфосфатных материалов, которые, деградируя, являются источником компонентов для формирования фосфатов кальция в организме.

3.3. Фосфаты кальция

Неорганическая составляющая твердых тканей (кости и зуба) у млекопитающих

животных представлена фосфатами кальция (главным образом, ГАП).

Для краткого обозначения фосфатов кальция введены сокращения. Решающими

параметрами фосфата кальция является молярное Са/Р-отношение и растворимость в воде.

Для стехиометрических фаз Са/Р-отношение варьируется от 0,5 до 2,0. В общем считается,

что малое отношение Са/Р приводит к образованию фосфата кальция с более высокой

растворимостью (см. табл. 3.3.1)

Таблица 3.3.1. Свойства биологических ортофосфатов кальция. Растворимость дана как логарифм произведения концентрации ионов для данной формулы (без гидратной воды) [10].

Молярное соотношение Са/Р Название Формула Растворимость при 25°С, -IgnP

0,5 Монокальциевый фосфат моногидрат (МКФМ) Са(Н2Р04)2-Н20 1,14

0,5 Монокальциевый фосфат ангидрат (МКФА) Са(Н2Р04)2 1,14

1,0 Дикальциевый фосфат дигидрат (ДКФД, брушит) СаНР04-2Н20 6,59

1,0 Дикальциевый фосфат ангидрат (ДКФ, монетит) СаНР04 6,90

1,33 Октакальциевый фосфат (ОКФ) Са8(НР04)2(Р04)4-Н20 96,6

1,5 а-трикальциевый фосфат (а-ТКФ) а-Са3(Р04)2 25,5

1,5 Р-трикальциевый фосфат (Р-ТКФ) р-Са3(Р04)2 28,9

1,2-2,5 Аморфный фосфат кальция (АФК) Сах(Р04)у-пН20 около 25-33

1,5-1,67 Обедненный кальцием гидроксиапатит (дГАП) Са10-х(НРО4)х(РО4)6.х-(ОН)2 (0<х<1) около 85

1,67 Гидроксиапатит (ГАП) Са,0(РО4)б(ОН)2 116,8

2,0 Тетракальциевый фосфат (ТетКФ) Са4(Р04)20 38-44

Монокальциевый фосфат моногидрат (МКФМ) является самым кислым и самым легко растворимым в воде фосфатом кальция. Его можно осаждать из сильно кислых растворов. Выше 100°С при дегидратации он превращается в МКФА. По причине своей высокой кислотности и растворимости МКФМ не наблюдается в биологических твердых тканях. В медицине он применяется как компонент для некоторых цементов из фосфатов кальция.

Дикальциевый фосфат дигидрат (ДКФД, брушит) может легко кристаллизоваться из водного раствора. Выше 80°С он теряет кристаллизационную воду и превращается в ДКФ. В организме ДКФД наблюдается в патологических образованиях: зубной камень, камни в мочевом пузыре, отложения солей кальция в хряще суставов. Он является промежуточной фазой в образовании костей. В медицине ДКФД применяется в цементах.

Дикальциевый фосфат ангидрат (ДКФ, монетит) является безводной формой ДКФД. ДКФ может кристаллизоваться выше 100°С из водного раствора или его получают нагреванием ДКФД. Находит применение в медицинских цементах фосфатов кальция.

Р-трикальциевый фосфат (Р-ТКФ) является «истинным ортофосфатом кальция» со стехиометрическим составом Саз(Р04)2. Он не может выпадать в осадок из водного раствора, а получается только в результате твердофазных реакций при температуре выше 800°С.

Выше 1125°С он превращается в а-ТКФ. На температуру превращения фазы сильно влияют примеси; поэтому в литературе имеются различные данные. Форма (3-ТКФ, содержащая магний с формулой р-((Са,Мд)з(Р04)г), была обнаружена в зубном камне, в камнях мочевого пузыря, в образовании кариеса и при отложении кальция в мягких тканях. В медицине Р-ТКФ находит свое применение как в чистой форме, так и в смеси с ГАП (так называемый «бифазный фосфат кальция») в качестве материала для замены кости.

Гидроксиапатит (ГАП) является самым стабильным и поэтому менее всего растворимым фосфатом кальция. «Биологические апатиты» в костях и зубах являются нестехиометрическими. Степень замещения находится в нижней процентной области. Так что эти биоматериалы можно еще описать как гидроксиапатиты. Обычно биологические апатиты содержат несколько процентов карбоната, поэтому говорят также о карбонатапатитах (КГАП).

Химическое и структурное сходство с биологической твердой тканью является основанием для разнообразного применения этих материалов как для замены костей, так и в качестве биосовместимого покрытия на металлических имплантатах.

Биологические апатиты не являются стехиометрическими, обычно они являются кальций-дефицитными. Наиболее физиологически важными для ГАП являются анионные замещения карбонат-группами и катионные - ионами натрия [11,12].

Биологическая целесообразность присутствия карбонат - групп в апатите определяется их способностью адаптироваться к постоянно меняющимся условиям внутренней среды. Карбонатные группы находятся в нестабильном положении, замещая либо ОН~-группы (А-тип замещения), либо (Р04)3_-группы (В-тип замещения). Для костной ткани характерен смешанный АВ-тип замещения. Поскольку размер карбонат-ионов меньше, чем у фосфатных ионов, но больше, чем у гидроксид - ионов, они создают локальные искажения кристаллической решетки, повышая тем самым растворимость костной ткани. Кроме того, присутствие карбонат-ионов влияет на работу остеокластов и остеобластов — клеток, отвечающих за непрерывное растворение и генерацию костной ткани. Таким образом, контролируемое организмом изменение содержания карбонат-ионов в структуре кости обеспечивает возможность адаптации организма к различным физическим нагрузкам путем небольшой перестройки скелета.

Натрий относится к жизненно необходимым элементам, макроэлементам. Среднее содержание натрия в организме взрослого человека в расчете на массу 65 кг составляет 100 г, суточная потребность сотавляет 1.1-3.3 г. В состав костей входит 25 % всего натрия, находящегося в организме. Ионы натрия активно участвуют в осморегуляции и служат как

О 3

положительные противоионы для таких анионов как НРО4 НСО активно участвуют в обмене минеральными веществами [13,14].

3.4 Кристаллохимия фосфатов кальция

3.4.1. Дикальциевый фосфат дигидрат

Состав отвечает формуле CaHPCU^HiO (минерал «брушит»). Может быть легко получен при смешивании растворов, содержащих ионы Са2+ и НРО42* при комнатной температуре и рН = 3-4.5 [2, 15,]. ДКФД биосовместим с костной тканью и способствует процессам ее роста [2, 16,]. СаНР04-2Нг0 был обнаружен в области костной мозоли, в почечных камнях, зубном налете, холестериновых бляшках. Предполагается (не вполне, впрочем, обоснованно), что ДКФД является промежуточным продуктом минерализации

костного матрикса, а также ответственен за развитие кариеса в зубной ткани [16, 17]. Брушит

/

кристаллизуется в моноклинной сингонии и является структурным аналогом гипса CaSC>4-2H20. Различие в структуре гипса и брушита связаны с асимметрией протонированного аниона в последнем. В результате потери центра симметрии все направления кроме [010] - полярны. В одной из моноклинных установок симметрия брушита может описана пространственной группой Аа; параметры элементарной ячейки а=5.812 А , Ь=15.180 А, с=6.359 А, Р=118.52°. Габитус кристаллов брушита может быть описан в рамках теории Хартмана-Пердока (теории цепей сильных связей, англ. Periodic Bonding Chains -РВС). В структуре брушита можно обнаружить 6 таких цепей связей, из которых три наиболее сильных, направленных вдоль [100], [101] и [001], лежат в плоскости (010), обеспечивая ее гладкость (грань F-типа). Именно эта грань наиболее развита в пластинчатых

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Филиппов, Ярослав Юрьевич, 2013 год

8. Список литературы

1. Bone Graft Substitutes - Global Pipeline Analysis, Competitive Landscape and Market Forecast to 2017II GlobalData, July 2011.

2. Каназава Т., Неорганические фосфатные материалы. II Киев: Наукова Думка, 1998, 298 с.

3. Carter D.H., Scully A.J., Heaton D.A., Young M.P., Aaron J.E., Effect of Deproteination on Bone Mineral Morphology : Implications for Biomaterials and Aging. // Bone, 2002. 31(3): 389 -395.

4. Ziv V., Wagner H., Microstructure - microhardness relations in paralle- fibered and lamellar bone. //Bone, 1996.18(5): 417-428.

5. Sasaki N., Sudoh Y., X-ray Pole Figure Analysis of Apatite Crystals and Collagen Molecules in Bone. //Bone, 1997. 5: 361-367.

6. Suchanek W., Yoshimura M., Processing and properties of hydroxyapatite-based biomaterials for use as hard tissue replacement implants. II J. Mater. Res. 1998.13(1): 94-117.

7. Phelps J.B., Hubbard G.B., Wang X., Agrawal C.M., Al P.E., Microstructural heterogeneity and the fracture toughness of bone. II Biomedical Research., 2000. 2: 735-741.

8. Bohner M., Resorbable biomaterials as bone graft substitutes. И Materialstoday, 2010. 13(1-2): 24-30.

9. Bohner M., Physical and chemical aspects of calcium phosphates used in spinal surgery. II Eur. Spine J. 2001.10: 114-121.

10. Эппле M., Биоматериалы и биоминерализация. И Томск: Изд-во "Ветер", 2007, 166 с.

11. Burg К.J., Porter S., Kellam J.F., Biomaterial developments for bone tissue engineering. II Work. 2000.2: 188-110.

12. Fernandez E., Gil F.J., Ginebra M.P., Calcium phosphate bone cements for clinical applications. Part I: Solution chemistry. II J. Mater. Sci.: Mater. Med. 1999.10: 169-176.

13. Fernandez E., Gil F.J., Ginebra M.P., Calcium phosphate bone cements for clinical applications. Part II: Precipitate formation during setting reactions. // J. Mat. Sci.: Mater. Med. 1999.10: 177-183.

14. Kenny S., Buggy M., Bone cements and fillers: a review. II J. Mat. Sch: Mater. Med. 2003. 14: 923-938.

15. Баринов C.M., Комлев B.C., Биокерамика на основе фосфатов кальция. IIМ.: Наука, 2005. 204 с.

16. LeGeros R.Z., Properties of osteoconductive biomaterials: calcium phosphates II Clinical orthopedics and related research, 2002. 395: p.81-98.

17. Francis M., Webb N., Hydroxyapatite formation from a hydrated calcium monohydrogen phosphate precursor II Calcif. Tissue Res., 1972. 10: p.82-90.

18. Orlovskii V.P., Komlev V.S., Barinov S.M., Hydroxyapatite and hydroxyapatite-based ceramics II Inorg. Mater., 2002. 38(10): p.973-984.

19. TenHuisen K.S., Brown P.W., Variations in solution chemistry during calcium deficient and stoichiometric hydroxyapatite formation from CaHP04-2H20 and Ca4(P04)20 II J. Biomed. Mater. Res., 1997. 36: p. 233-241.

20. Francis M.D., Webb. N.C., Hydroxyapatite formation from a hydrated calcium monohydrogen phosphate precursor. II Calc. Tiss. Ress., 1971. 6: p.335-342.

21. Qui S., Orme. C., Dynamics of Biomineral Formation at the Near-Molecular Level. II Chem.Rev., 2008.108: p. 4784-4822.

22. Gossner В., Uber die Kristallstruktur von Glaserit und Kaliumsulfat II Neues Jb. Miner., 1928. 57: p. 89-116.

23. Mathew M., Schroeder L.W., Dickens В., Brown W.E., The Crystal Structure of а-Са3(Р04)2 II ActaCryst. 1977.33(5): 1325-1333.

24. Dickens В., Brown W.E., The crystal structure of Ca7Mgg(CaMg)2(P04)¡2 II Tschermaks Miner. Petrogr. Mitt., 1971.16: 79-104.

25. Mathew M., Takagi S., Structures of biological minerals in dental research. И J. Res. Instr. Stand. Technol. 2001.106(6): 1035-1044,

26. Dubok V.A., Bioceramics - yesterday, today, tomorrow II Poroshk. Metall. 2000. 39(7,8): p. 381-394.

27. DeGroot K., Medical application of calcium phosphate bioceramics II J. Ceram. Soc. Jap. 1991. 99(10): p. 943-953.

28. Orlovskii V.P., Barinov S.M., Hydroxyapatite and hydroxyapatite-matrix ceramics: a survey // Russian J. Inorg. Chem. 2001.46(2): p. 129-149.

29. Aoki H., Science and Medical Applications of Hydroxyapatite, Tokyo: JAAS, 1991. 245.

30. Kokubo Т., Kim H.M., Kawashita M., Novel bioactive materials with different mechanical properties // Biomaterials, 2003. 24: p. 2161 - 2175.

31. Вересов А.Г., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д., Достижения в области кальций фосфатных биоматериалов И Российский Химический Журнал, 2000. XLIV(6): С. 32 - 46.

32. Орловский В.П., Суханова Г.Е., Ежова Ж.А., Родичева Г.В., Гидроксиапатитная биокерамика IIЖВХО им. Д.И. Менделеева, 1991. XXXVI(6): 683-690.

33. Kohn M.J., Rakovan J., Hughes L.M., editors., Biomedical applications of apatites. Phosphates: geochemical, geobiological and materials importance. // Reviews in mineralogy and geochemistry, 2002. 48: p. 631-673.

34. Lazic S., Microcrystalline hydroxyapatite formation from alkaline solutions., II J. Crystal Growth. 1995.147: p.147-154.

35. Liu C., Huang Y., Shen W., Cui J., Kinetics of hydroxyapatite precipitation at pH 10 to 11. H Biomaterials, 2001.22: p. 301-306.

36. Bouyer E., Gitzhofer F., Boulos M.I., Morphological study of hydroxyapatite nanocrystal suspension. II J. Mater. Sci. Mater. Med., 2000.11: p.523-531.

37. Doremus R.H., Review: Bioceramics I I J. Mater. Sci. 1992. 27: p. 285-297.

38. Barralet J., Best S., Bonfild W., Carbonate substitution in precipitated hydroxyapatite: An investigation into the effects of reaction temperature and bicarbonate ion concentration. II Journal of Materials Science. 1998. 79-86.

39. Rodriguez-Lorenzo L.M., Vallet-Regi M., Controlled crystallization of calcium phosphate apatites. // Chem. Mater., 2000.12: p. 2460-2465.

40. Abbona F., Franchini-Angela M., Crystallization of calcium and magnesium phosphates from solutions of low concentration. II J. Crystal Growth, 1990,104: p. 661-671.

41. Abbona F., Baronet A., A XRD and ТЕМ study on the transformation of ACP in the presence of magnesium. II J. Crystal Growth, 1996.165: p. 98-105.

42. Christoffersen J., Christoffersen M.R., Kibalczyc W., Andersen F.A., A contribution to the understanding of the formation of calcium phosphates. II J. Crystal Growth, 1989. 94: p. 767777.

43. Barralet J., Processing and sintering of carbonate hydroxyapatite [PhD Thesis], // United Kingdom: University of London, UK. 1995.

44. Ellies L.G., Nelson D.G.A., Featherstone J.D.B., Crystallographic structure and surface morphology of sintered carbonate apatites. II Biomed. Mater. Res., 1988. 22: p. 541-553.

45. Gibson I.R., Bonfield W., Novel synthesis and characterization of an AB-type carbonate-substituted hydroxyapatite // J. Biomed. Mater. Res., 2002. 59: p. 697-708.

46. Nelson D.G.A., Featherstone J.D.B., Preparation, analysis and characterization of carbonated apatites. II Calcif. Tissue Int., 1982. 34: p. 69-81.

47. LeGeros R.Z., Trautz O.R., LeGeros J.P., Klein E., Carbonate substitutionin the apatite structure. //Bull. Soc. Chim. France, 1968. p. 1712-1718.

48. Vignoles M., Bonel G., Young R.A., Occurrence of nitrogenous species in precipitated B-type carbonated hydroxyapatite. I I Calcif. Tissue Int., 1987. 40: p. 64-70.

49. Vignoles M., Bonel G., Holcomb D.W., Young R.A., Influence of preparation conditions on the composition of type-B carbonated hydroxyapatite and on the localization of the carbonate ions. I I Calcif. Tissue Int., 1988. 43: p. 33^10.

50. Merry J.C., Gibson I.R., Best S.M., Bonfield W., Synthesis and characterization of carbonate hydroxyapatite. II JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE: MATERIALS IN MEDICINE, 1998. 9: p. 779-783

51. Suchanek W., Shuk P., Byrappa K., Rimana R., TenHuisen K., Janas V., Mechanochemical-hydrothermal synthesis of carbonated apatite powders at room temperature. 11 Biomaterials, 2002. 23: p. 699-710

52. Wallaeys R., Study of carbonate apatite obtained by solid state synthesis. In: Silicon, sulphur, phosphates. II Coll. Int. Union Pure Appl. Chem. Munster.Weinheim: Verlag Chemi, 1954. p. 183-190.

53.Pieters I.Y., Erna A.P. De Maeyer, Verbeeck R.M.H.. Stoichiometry of 1С - and CO$2' -containing apatites prepared by the hydrolysis of octacalcium phosphate. 11 Inorg. Chem. 1996. 35: p. 5791-5797.

54. Lafon J.P., Champion E., Bernache-Assollant D., Processing of AB-type carbonated hydroxyapatite Caщ-х(Р04)¿~x(СОз)х(OH)2-x-2y(COj)y ceramics with controlled composition. II Journal of the European Ceramic Society, 2008.28: p. 139-147.

55. Yeong K.C.B., Wang J., Ng S.C., Fabricating densified hydroxyapatite ceramics from a precipitated precursor // Mater. Lett., 1999. 38. p. 208-213.

56. Klein C.P.A.T., Driessen A.A., de Groot K., van den Hoof A. Biodegradationbehavior of various calcium phosphate materials in bone tissue II J.Biomed. Mater. Res., 1983. 17: p. 769784.

57. Fabbry M., Celotti G.C., Ravaglioli A., Granulates based on calcium phosphate with controlled morphology and porosity for medical application: physic-chemical parameters and production technique 11 Biomaterials. 1994.15: p. 474-477.

58. Zyman Z.Z., Preparation and properties of inhomogeneous hydroxyapatite ceramicsll J. Biomed Mater. Res., 1991. 46: p. 135-140.

59. Shekhirev M.A., Safronova T.V., Putlayev V.I., Calcium pyrophosphate nanopowders for resorbable bioceramics preparation. I I Rare metals. 2009. 28: p. 531-534.

60. Safronova T.V., Secheiko P.A., Putlyaev V.I., Multiphase ceramics based on powders synthesized from sodium pyrophosphate and soluble calcium salts using mechanical activation. // Glass and Ceramics. 2012. 69(7-8). p. 276-282.

61. Способ получения керамического биодеградируемого материала на основе ренанита: пат. 2362538 Рос.Федерация: МПК А61К 6/033, A61L 27/12;

62. Сафронова Т.В., Путляев В.И., Стеклов М.Ю., Третьяков Ю.Д., заяв. и патентообл. МГУ имени М.В.Ломоносова, № 2007109482/15, Бюл. № 21, 27.07.2009, 5с.

63. LeGeros R.Z. Formation and transformation of calcium phosphates: relevance to vascular calcification И Z. Kardiol, 2001. 90(3): p. 116-124.

64. Holand W., Biocompatible and bioactive glass-ceramics — state of the art and new directions // J. Non-Crystalline Solids, 1997. 219: p. 192-197.

65. Engin N.O., Tas A.C. Manufacture of macroporous calcium hydroxyapatite bioceramics II J. European Ceram. Soc., 1999.19: p. 2569-2572.

66. Eanes. E.D., Thermochemical studies on amorphous calcium phosphate II Calc. Tiss. Res., 1970, 5: p.133-145.

67. Christoffersen M.R., Balic-Zunic Т., Christoffersen J., Kinetics and mechanisms of dissolution and growth of acicular triclinic calcium pyrophosphate dihydrate crystals // J.Crystal growth and design, 2002.6(2): p.567 - 571.

68. Elllinger R.F., Nery E.B., Lynch K.L., Histologic assessment of periodontal osseous defects following implantation of hydroxyapatite and biphasic calcium phosphate ceramics: A case report II Int. J. Periodont. Restor. Dent., 1986. 6(3): p.22-33.

69. Hench L.L. Bioceramics I I J. Am. Ceram. Soc. 1998. 81(7): p. 1705.

70. Sun J.S., Tsuang Y.H., Liao C.J., Hang Y.S., Lin F.H., The effect of sintered-dicalcium phosphate particle size on newborn wistar ratosteoblasts II Artifitial Organs, 1999. 23(4): p. 331-338.

71.Fabbri M., Celotti G.C., Ravaglioli A., Hydroxyapatite based porous aggregates: physico-chemical nature, structure, texture and architecture // Biomaterials, 1995.16(15): p. 225-228.

72. Puleo D.A., Nanci A., Understanding and controlling the bone-implant interface И Biomaterials, 1999.20: p. 2311-2321.

73. Soten I., Ozin G.A., Porous hydroxyapatite-dodecylphosphate composite film on titania-titanium substrate И J. Mater. Chem., 1999. 9: p. 703-710.

74. Лукина Ю.С. Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Отчет 2011.

75. Bohner М., Gbureck U., Barralet J.E., Technological issues for the development of more efficient calcium phosphate bone cements: A critical assessment. II Biomaterials, 2005. 26: p. 6423-6429.

76. Герке C.A., Механизм резорбции инъецируемого остеотропного кальций-фосфатного цемента- рентгенологическое и гистологическое исследование. II Implants: international magazine of oral implantology, 2009. 10(3): p. 32-37

77. Schmits J., Milam S., Reconstruction of bone using calcium phosphate bone cements: a critical review. Hi. Oral Maxillofac. Surg., 1999. 57: p. 1122-1126.

78. Zoulgami M., Lucas A., Briard P., Gaude J., A self-setting single-component calcium phosphate cement. II Science, 2001. 22: p. 1933-1937.

79. Fernández E., Planell J.A., Best S.M., Precipitation of carbonated apatite in the cement system a-Ca3(P04)2 - Са(Н2Р04)2- СаС03. И J. Biomed. Mater. Res., 1999. 47: p. 466-471.

80. Burguera E.F., Guitia F., Chow L.C., A water setting tetracalcium phosphate — dicalcium phosphate dihydrate cement. II Wiley Periodicals. 2004.1: p. 274-282.

81.Fukase Y., Eanes E., Chow L.C., Setting reactions and compressive strengths of calcium phosphate cements. II J. Dent. Res., 1990. 69: p. 1852-1856.

82. Takagi S., Chow L.C., Ishikawa K., Formation of hydroxyapatite in new calcium phosphate cements. //Biomaterials, 1998.19: p. 1593-1599.

83. Miyazaki K., Horibe T., Antonucci J.M., Takagi S., Chow L.C., Polymeric calcium phosphate cements : analysis of reaction products and properties. II Dental Materials, 1993. 9: p. 41-45.

84. Knaack D., Goad M., Resorbable calcium phosphate bone substitute. II J. Biomed. Mater. Res., 1998. 4: p. 399-409.

85. Kanazawa T., The hydration of a-tricalcium phosphate. II Yogyo Kyokai Shi., 1976. 84: p. 209213.

86. Gbureck U., Barralet J.E., Amorphous a-tricalcium phosphate, preparation and aqueous setting reaction. II J. Am. Ceram. Soc., 2004. 87: p. 1126-1132.

87. Bohner M., Reactivity of calcium phosphate cements. II Journal of Materials Chemistry, 2007. 17: p. 3980-3986.

88. Bohner M., Brunner T.J., Doebelin N., Stark W.J., Effect of thermal treatments on the reactivity of nanosized tricalcium phosphate powders. // Journal of Materials Chemistry, 2008. 18: p. 4460-4467.

89. Constantz B.R., Barr B.M., Ison I.C., Fulmer M.T., Baker J., Mckinney L., Histological , Chemical, and Crystallographic Analysis of Four Calcium Phosphate Cements in Different Rabbit Osseous Sites. II Journal of Biomedical Materials Research, 1997. 2: p. 451-461.

90. Constantz B., Ison I., Poser R., Skeletal repair by in situ formation of the mineral phase of bone. Science, 1995. 267: p. 1796-1799.

91. Ohura K., Bohner M., Hardouin P., Lemaître J., Pasquier G., Flautre B., Resorption of and bone formation from, new (3-tricalcium phosphate-monocalcium phosphate cements: an in vivo study. II J. Biomed. Mater. Res., 1996. 30: p. 193-200.

92. Mirtchi A., Lemaître J. Calcium phosphate cements: study of the /?-tricalcium phosphate -monocalcium phosphate system. II Biomaterials, 1989.10: p. 475-480.

93. Bohner M., Lemaître J., Effects of sulfate, pyrophosphate, and citrate ions on the physicochemical properties of cements made of ß-tricalcium phosphate — phosphoric acid — water mixtures. //J. Am. Ceram. Soc., 1996. 79(6): p. 1427-1434.

94. Bohner M., van Landuyt P., Composition effects on the pH of a hydraulic calcium orthophosphate cement. // J. Mater. Sei. Mater. Med., 1997. 8: p. 675-681.

95. Young A.M., Yun P., Ng J., Gbureck U., Nazhat S.N., Barralet J.E., Characterization of Chlorhexidine-releasing, fastOsetting, hrushite bone cements. // Acta Biomaterialia, 2008. 4: p. 1081-1088.

96. Le D., Hacking S.A., Gbureck U., Komarova S.V., Barralet J.E., Biomaterials The use of RANKL-coated hrushite cement to stimulate bone remodelling. II Biomaterials, 2008. 29: p. 3253-3259.

97. Grover L.M., Gbureck U., Wright A.J., Tremayne M., Barralet J.E., Biologically mediated resorption ofbrushite cement in vitro. II Biomaterials, 2006. 27: p. 2178-2185.

98. Gbureck U., Dembski S., Thull R., Barralet J.E., Factors influencing calcium phosphate cement shelf-life. II Biomaterials, 2005.26: p. 3691-3697.

99. Blättert et al., 2006; Libicher et al., 2006; Libicher et al., 2005;Maestretti et al., 2007; Nakano et al., 2005; Nakano et al.,2002.

100. Dorozhkin S.V., Calcium Orthophosphate Cements and Concretes. II Materials, 2009. 221291.

101. Bohner M., Merkle H.P., Landuyt V.P., Trophardy G., Lemaître J., Effect of several additives and their admixtures on the physico-chemical properties of a calcium phosphate cement. II J. Mater. Sei. Mater. Med., 2000.1: p. 111-116.

102. Sarda S., Fernández E., Nilsson M., Balcells M., Planell J.A., Kinetic study of citric acid influence on calcium phosphate bone cements as water-reducing agent. II J. Biomed. Mater. Res., 2002. 61: p. 653-659.

103. Amjad Z., Constant composition study of crystal growth of dicalcium phosphate dehydrate. The influence of polyphosphates, phosphonates, and phytate. II Can. J. Chem., 1988. 66: p. 2181-2187.

104. Tamimi-Marino F., Mastio J., Rueda C., Increase of the final setting time of brushite cements by using chondroitin 4-sulfate and silica gel. II J. Mater. Sci. Mater. Med., 2007. 18: p. 11951201.

105. Miyamoto Y., Ishikawa R., Fukao H., Sawada M., Nagayama M., Kon M., Asaoka K., In vivo setting behavior of fast-setting calcium phosphate cement II Biomaterials, 1995.16: p. 855886.

106. Khairoun I., Boltong M.G., Driessens F.S.M., Planell J.A., Some factors controlling the injectability of calcium phosphate bone cements 11 J. Mater. Sci.: Mater. Med., 1998. 9: p. 425428.

107. Liu C., Shao H., Chen W., Zheng H., Effect of granularity of raw materials on the hydration and hardening process of calcium phosphate cement. II Biomaterials, 2003. 24: p. 4103-4113.

108. Driessens F.C.M., Boltong M.G., De Maeyer E.A.P., Verbeeck R.M.H., Wenz R„ Effect of temperature and immersion on the setting of some calcium phosphate cement II J. Mater. Sci.: Mater. Med., 2000.11: p. 453-457.

109. Bermudez O., Boltong M.G, Driessens F. C. M., Planell J.A. Development of an octocalcium phosphate cement Hi. Mater. Sci.: Mater. Med., 1994. 5: p. 144-146.

110. Bermudez O., Boltong M.G, Driessens F. C. M., Planell J.A., Optimization of calcium orthophosphate cement formulation occurring in the combination of monocalcium phosphate monohydrate with calcium oxide II Mater. Sci.: Mater. Med., 1994. 5: p. 64-71.

111. Liu C., Shen W., Gu Y., Hu L., Mechanism of the hardening process for a hydroxyapatite cement 11 J. Biomed. Mater. Res., 1997. 35: p. 75-80.

112. Otsuka M., Matsuda Y., Suwa Y., Fox J.L., Higuchi W.I., Particle size effect of metastable calcium phosphates on crushing strength of self-setting bioactive calcium phosphate cement. II Chem. Pharm. Bull. (Tokyo). 1993. 41(11): p. 2055-2057.

113. Brown P.W., Fulmer M., Kinetics of Hydroxyapatite Formation at Low Temperature II J. Am. Ceram. Soc., 1991. 74: p. 934-940.

114. Brown P.W., Hocker N., Hoyle S., Variations in Solution Chemistry During the Low-Temperature Formation of Hydroxyapatite II J. Am. Ceram. Soc., 1991. 74: p. 1848-1854.

115. Arun S. Wagh, Chemically Bonded Phosphate Ceramics II Twenty-First Century Materials with Diverse Applications, 2004.

116. Scrivener К., Capmas A., Calcium Aluminate Cements. II Lea's Chemistry of Cement and Concrete, 1998. pp. 709-778.

117. Roy D., New strong cement materials: chemically bonded ceramics. II Science, 1987. 235: p. 651-658.

118. Wagh A.S., Singh D., Jeong S.Y., Chemically bonded phosphate ceramics for stabilization and solidification of mixed wastes. I I Hazardous and Radioactive Waste Treatment Technologies Handbook, 2001. p. 6.3.1-6.3.18.

119. Wilson A.D., and Nicholson J.W., Acid-Base Cements II Cambridge University Press., 1993.

120. Birchall J., Howard A., Kendall K., Flexural strength and porosity of cements II Nature, 1981. 289: p. 388-389.

121. Щукин Е.Д., Перцов A.B., Амелина E.A., Коллоидная химия. II2004. 388 с.

122. Волков В.А., Коллоидная химия. II2001. 4.5.2.

123. Щукин Е.Д., Перцов А.В., Амелина Е.А., Физико-химическая механика природных дисперсных систем II 1985. с. 263.

124. Яминский В.В., Пчелин В.А., Амелина Е.А., Коагуляционные контакты в дисперсных системах II 1982. с. 184.

125. Запольский А.К., Баран А.А., Коагулянты и флокулянты в процессах очистки воды II 1987. с. 203.

126. Полак А.Ф., Твердение минеральных вяжущих веществ // Промстройиздат, 1966.

127. Орлов А.Н., Перевезенцев В.Н., Рыбин В.В., Границы зерен в металлах. П М.:Металлургия, 1980. 224 с.

128. Страумал Б.Б., Фазовые переходы на границах зерен II2004. Зс.

129. Grimmer Н., Disorientations and coincidence rotations for cubic lattices II Acta Cryst. 1974. 30(A): p. 685-688.

130. Ievlev V.M., Barinov S.M., Kostyuchenko A.V., Prigimov A.S., Smirnov V.V., On the substructure of compact ceramics based on hydroxyapatite. II Doklady Akademii Nauk, 2011. 437(2): p. 194-196.

131. Ducheyne P., Qiu Q., Bioactive ceramics: the efect of surface reactivity on bone formation and bone cell function. II Biomaterials, 1999. 20: p. 2287-2303.

132. Hing K.A., Bioceramic bone graft substitutes: Influence of porosity and chemistry. II J. Appl. Ceram. Technol., 2005. 2 (3): p. 184-199.

133. Kannan S., Lemos A.F., Ferreira J.M.F., Synthesis and Mechanical Performance of Biological-like Hydroxyapatites. И Chem. Mater., 2006.18(8): p. 2181-2186.

134. Ito A., Maekawa K., Tsutsumi S., Ikazaki F., Tateishi T. Solubility product of OH-carbonated hydroxyapatite. II J. Biomed. Mater. Res., 1997.36: p. 522-528.

135. Tas A.C., Preparation of porous apatite granules from calcium phosphate cement // J. Mat. Sci. Mater. Med., 2008.19(5): p. 1573.

136. Haugen H., Will J., Fuchs W., Wintermantel W., A novel processing method for injection-molded polyether-urethane scaffolds II J. Biomed. Mater. Res., 2006. 77(B): p. 65.

137. Dean-Mo, Liu H., Fabrication of hydroxyapatite ceramic with controlled porosity И J. Mater. Sci. Mater. Med., 1997. 8: p. 227.

138. Abdullah Y., Yusof M.R., Besar I., Fabrication of Porous Hydroxyapatite by Foam Technique И Key Eng. Mater., 2001. 206(2): p.1543-1546.

139. Yoshikawa Т., Ohgushi H., Bone regeneration by grafting of cultured human bone II Tissue Engineering, 2004.10: p. 688-698.

140. Grover L.M., Knowles J.C., Barralet J.E., In vitro dissolution of brushite cement II Biomaterials, 2003.24: p. 4133.

141. Del Real R.P., Wolke J.G.C., Vallet-Regi M., Jansen J.A., A new method to produce macropores in calcium phosphate ceramics II Biomaterials, 2002. 23: p. 3673.

142. Ключникова H.B., Влияние пористости на свойства керамометаллических композитов II Scientific reseachers their practical application. Modern state and ways development, 2012.

143. Studart A.R., Gonzenbach U.T., Tervoort E., Gauckler L.J., Processing Routes to Macroporous Ceramics: A Review II J. Am. Ceram. Soc., 2006. 89(6): p. 1771-1789.

144. Bakos D., Soldan M., Hernandez-Fuents I., Hydroxyapatite-collagen-hyaluronic acid composite И Biomaterials, 1999. 20: p. 191-195.

145. Yaylaoglu M.B., Korkusur P., Ors U, Korkusur K., Hasirci V., Development of calcium phosphate-gelatine composite as a bone substitute and its use in a drug release II Biomaterials, 1999. 20:p. 711-719.

146. Wang M., Joseph R., Bonfield W., Hydroxyapatite-polyethylene composites for bone substitution: effects of ceramic particle size and morphology II Biomaterials, 1998. 19: p. 23572366.

147. Antonietti M., Inorganic/organic mesostructures with complex architectures: precipitation of calcium phosphate in the presence of double-hydrophilic block copolymers II Chem. Eur. J., 1998, 4: p. 2493-2500.

148. Меттьюз Ф., Ролингс P., Композиционные материалы. Механика и технология И 2004.

149. Слепцов И.В., Черников P.A., Узлы в хирургии II СПб., Салит-Медкнига, 2000.

150. Danner М., Plank Н., Progress in fibers for human implants II 90-th Anniversary of Academic Tetile Reserch and Education in Finlan, Fibers and textile for the future. Proceeding abstracts of posters, Tampere, 2011. p. 147-159.

151. Жуковский B.A., Проблемы и перспективы разработки и производства хирургических шовных материалов II Химические волокна, 2008. 3: 31-38 с.

152. Кузьмина Н.Л., Бибер Б.Л., Абакумова Г.Л. и др., Химические и натуральные нити для хирургических шовных материалов II М.: НИИТЭХИМ, 1988. 79.

153. Платэ H.A. и др., Журн. ВХО им. Д.И. Менделеева, 1885, 30(4): с. 402-409.

154. Штильман М.И., Полимеры медико-биологического назначения, 2006. 168 е., 216.

155. Браутман Л., Крок Р., Современные композиционные материалы II М: «Мир», 1983. 29-40.

156. Работнов Ю.Н., Механика деформируемого твердого тела. И М.: «Наука», 1988. 712 с.

157. Лурье Ю.Ю., Справочник по аналитической химии. II М.: Химия, 1979, 480 е., стр. 41.

158. Jäger С. et al., A solid-state NMR investigation of the structure of nanocrystalline hydroxy apatite. II Magn .Reson. Chem., 2006. 44: p. 573-580.

159. Климашина E.C., Синтез, структура и свойства карбонатзамещенных гидроксиапатитов для создания резорбируемых биоматериалов. И Дисс. канд. хим. наук, М., 2011.130 с.

160. Браун М., Доллимор Д., Галвей А., Реакции твердых тел. II М.: «Мир», 1983. с. 54-84.

161. Синицына О.В, Вересов А.Г., Ковалева Е.С., Коленько Ю.В., Путляев В.И., Третьяков Ю.Д., Получение гидроксиапатита гидролизом а-Са$(Р04)2 И Известия Академии наук. Серия химическая, 2005.1: с. 78-85.

162. Grimmer Н., Tables of all coincidence orientations with low multiplicity for arbitrary hexagonal and rhombohedral lattices. II Scipta Metallurgica, 1989. 23: p. 1407-1412.