Реакции линейно сопряженных енинонов – 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов – с малононитрилом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Игушкина Анастасия Владимировна

• Игушкина Анастасия Владимировна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Игушкина Анастасия Владимировна

Введение

1 Литературный обзор

1.1 Реакции линейно сопряженных пентенинонов с нуклеофилами

1.1.1 Реакции с К-нуклеофилами

1.1.1.1 Прочие реакции получения азотсодержащих гетероциклов из енинонов

1.1.2 Реакции с 8-нуклеофилами

1.1.3 Реакции с 81-нуклеофилами

1.1.4 Реакции енинонов с нуклеофилами, ведущие к образованию замещенных фуранов

1.1.4.1 Получение фуранов из енинов под действием кислот и оснований

1.1.4.2 Получение фуранов из енинов с помощью активации Р-нуклеофилами через илиды фосфора

1.1.4.3 Получение фуранов из енинов с помощью активации 8-нуклеофилами

1.1.4.4 Получение фуранов из енинов с помощью активации комплексами переходных металлов через промежуточные фурилкарбеноиды

1.1.4.5 Получение фуранов из енинов с помощью активации С-нуклеофилами

1.1.5 Реакции енинонов с С-Н кислотами

1.2 Замещенные никотинонитрилы

1.2.1 Получение никотинонитрилов из енонов и активированных нитрилов

1.2.2 Четырехкомпонентные реакции получения никотинонитрилов

1.2.3 Получение никотинонитрилов из илиденнитрилов

1.2.4 Получение никотинонитрилов путем рециклизации гетероциклических соединений

1.2.5 Свойства никотинонитрилов

1.3 Замещенные циклогексаны: получение и свойства

1.3.1 Возможные продукты реакции халконов с малононитрилом в зависимости от условий

1.3.2 Получение замещенных циклогексанов

1.3.3 Свойства замещенных циклогексанов

1.4 Замещенные дельта-дикетоны: получение и свойства

1.4.1 Присоединение активированных нитрилов к непредельным соединениям без последующей циклизации

1.4.2 Получение 5-дикетонов

1.4.3 Получение из 5-дикетонов потенциально биологически активных карбо- и

гетероциклических соединений

Заключение по литературному обзору

2 Обсуждение результатов

2.1 Реакция 1,5-арил-пент-2-ен-4-ин-1-онов с малононитрилом и алкоголятами натрия. Получение замещенных никотинонитрилов

2.1.1 Синтез 2-алкокси-6-арил-4-(2-арилэтенил)пиридин-3-карбонитрилов (никотинонитрилов) и 2-алкокси-6-арил-4-(арилэтинил)пиридинов

2.1.2 Механизм реакции 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов с малононитрилом и алкоголятами натрия

2.1.3 Фотолюминесцентные свойства 2-алкокси-6-арил-4-(2-арилэтенил)пиридин-3-карбонитрилов (никотинонитрилов) и 2-алкокси-6-арил-4-(арилэтинил)пиридинов

2.2 Реакция 1,5-арил-пент-2-ен-4-ин-1-онов с малононитрилом в присутствии ЛДА. Получение замещенных циклогексанкарбонитрилов

2.2.1 Синтез 4-арил-3-(арилоксиметил)-2,6-бис(арилэтинил)-4-

гидроксициклогексан-1,1-дикарбонитрилов

2.2.2 Механизм реакции 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов с малононитрилом и ЛДА

2.2.3 Квантово-химические расчеты (метод DFT) энергий стереоизомеров соединения 5a

2.2.4 Фотолюминесцентные свойства 4-арил-3-(арилоксиметил)-2,6-бис(арилэтинил)-4-гидроксициклогексан-1,1-дикарбонитрилов

2.3 Реакция 1,5-арил-пент-2-ен-4-ин-1-онов с 3-оксо-3-фенилпропаннитрилом в присутствии метилата натрия. Получение 5-дикетонов

2.3.1 Синтез 5-арил-2-бензоил-3-(2-оксо-2-арилэтил)пент-4-иннитрилов

2.3.2 Механизм реакции 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов с 3-оксо-3-фенилпронаннитрилом

2.3.3 Синтез (4^^,5^^)-3,7-дифенил-5-(фенилэтинил)-5,6-дигидро-4Я-1,2-диазепин-4-карбонитрила из 2-бензоил-3-(2-оксо-2-фенилэтил)-5-фенилпент-4-иннитрила

3 Экспериментальная часть

3.1 Синтез Е-^-2-алкокси-6-арил-4-(2-арилэтенил)пиридин-3-карбонитрилов (Е,^-2a-q) и 2-алкокси-6-арил-4-(арилэтинил)пиридинов (3a-q)

3.2 Синтез 5-арил-3-(арилэтинил)-5-оксо-1-цианопентаннитрилов (4a-e) и (2^^,5^^,^^^,6^Д)-4-арил-3-(арилоксиметил)-2,6-бис(арилэтинил)-4-гидроксициклогексан-1,1-дикарбонитрилов (5a-h)

3.3 Синтез ^-,»У-5-оксо-2-(3-оксо-3-фенил-1-фенилэтинилпропил)-5-фенил-3-фенилэтинил-2-цианопентаннитрилов (6a/6b)

3.4 Синтез 5-арил-3-(2-арил-2-оксоэтил)-2-бензоилпент-4-иннитрилов (7a-l)

3.5 Синтез ^Л^,5ДО)-3,7-дифенил-5-(фенилэтинил)-4-циано-5,6-дигидро-4Н-1,2-диазепина

Заключение

Список литературы

Благодарности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реакции линейно сопряженных енинонов – 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов – с малононитрилом»

Введение

Актуальность темы исследования Линейно сопряженные ениноны — важные субстраты в органическом синтезе гетероциклических и карбоциклических соединений. Ениноны способны реагировать как с электрофилами, так и с нуклеофилами. Схожие по структуре с енинонами соединения, халконы, дают ряд практически значимых веществ в реакциях с СН-кислотами. Однако реакции ениноновых структур с СН-кислотами остаются мало изученными. Данные реакции могут служить основой для синтеза различных классов органических соединений. Нуклеофильная атака линейно сопряженных енинонов в присутствии оснований возможна по атому карбонильной группы (С=0), а также по двойной (С=С) и/или тройной (С=С) связям углерод-углерод. Потенциально в реакциях с нуклеофилами в основных условиях такие ениноны способны служить предшественниками «вторичных» карбанионов, что может привести к получению «димерных» соединений. Под действием нуклеофилов ениноны могут давать как линейные продукты присоединения или продукты внутримолекулярной циклизации, так и продукты межмолекулярной реакции со второй молекулой енинона. Разработка методов органического синтеза на основе реакций 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов с нуклеофилами является актуальной задачей.

Степень разработанности темы исследования. К настоящему времени реакции линейно сопряженных 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов с углерод-центрированными нуклеофилами, генерируемыми из различных СН-кислот, являются мало изученными. Реакции таких енионов с малононитрилом ранее не исследовали.

Цели и задачи: разработка методов синтеза замещенных пиридинов, циклогексанов и дикетонов на основе превращений 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов в реакциях с нуклеофилами, генерируемыми из малононитрила и его производных. Для достижения поставленной цели предстояло решить следующие основные задачи:

1. синтезировать серию исходных 1,5 -диарилпент-2-ен-4-ин- 1-онов с различными заместителями в арильных кольцах;

2. провести реакции 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов с малононитрилом и 3-оксо-3-фенилпропаннитрилом в присутствии различных оснований; выделить и идентифицировать продукты реакций

3. установить влияние электронных и стерических эффектов заместителей в арильных кольцах исходных 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов на протекание исследуемых реакций;

4. предложить обоснованные механизмы исследуемых превращений 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов с нуклеофилами в конечные продукты реакций;

5. исследовать фотолюминесцентные свойства продуктов реакций 1,5-диарил-2-ен-4-ин-1-онов с нуклеофилами.

Научная новизна. Впервые систематически изучены реакции 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов с малононитрилом и 3-оксо-3-фенилпропаннитрилом в присутствии различных оснований. На основании анализа строения целевых продуктов реакций и выделенных промежуточных веществ, а также данных квантово-химических расчетов предложены механизмы превращений 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов в реакциях с нуклеофилами генерируемыми из малононитрила и 3-оксо-3-фенилпропаннитрила. Качественно и количественно охарактеризованы фотолюминесцентные свойства продуктов реакций.

Теоретическая и практическая значимость работы. На основе реакций 1,5-диарил-пент-2-ен-4-ин-1-онов разработаны методы синтеза разнообразных органических соединений: (Е, ^)-2-алкокси-6-арил-4-(2-арилэтенил)пиридин-3 -карбонитрилов, 2-алкокси-6-арил-4-(арилэтинил)пиридинов, 5 -арил-2-бензоил-3 -(2-оксо-2-арилэтил)пент-4-иннитрилов. Разработан метод стереоселективного получения 4-арил-3-(арилоксиметил)-2,6-бис(арилэтинил)-4-гидроксициклогексан-1,1-дикарбонитрилов с четырьмя стереоцентрами в молекуле. Продемонстрирована возможность стереоселективного получения (48Я,5Я&)-3,7-дифенил-5-(фенилэтинил)-5,6-дигидро-4Н-1,2-диазепин-4-карбонитрила. Установлено, что полученные пиридины и циклогексанкарбонитрилы обладают фотолюминесцентными свойствами. С помощью квантово-химических расчетов методом теории функционала плотности (DFT) оценены энергии возможных стереоизомеров циклогексанкарбонитрилов, образующихся в реакции енинонов с малононитрилом.

Методология и методы исследования. Для установления строения исходных продуктов реакций и интермедиатов были использованы современные методы исследования: ЯМР, масс-спектрометрия высокого разрешения, хромато-масс-

спектрометрия, рентгеноструктурный анализ, ИК спектроскопия, а также анализ данных квантово-химических расчетов методом теории функционала плотности (DFT). Положения, выносимые на защиту:

- синтез (Ё^^-алкокси-б-арил^-^-арилэтенил^иридин-З-карбонитрилов и 2-алкокси-6-арил-4-(арилэтинил)пиридинов;

- синтез 4-арил-З -(арилоксиметил)-2,6-бис(арилэтинил)-4-гидроксициклогексан-1,1-дикарбонитрилов;

- синтез 5-арил-2-бензоил-3-(2-оксо-2-арилэтил)пент-4-иннитрилов;

- механизмы реакций 1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов.

Степень достоверности и апробация результатов. Достоверность и надежность полученных результатов экспериментальной работы обеспечены тщательным контролем условий проведения экспериментов, использованием современных теоретических представлений органической химии и применением физико-химических методов анализа структур полученных соединений, в том числе двумерной спектроскопии ЯМР и РСА. Результаты работы представлены в трех статьях в научных журналах и доложены на следующих научных мероприятиях: The Fifth International Scientific Conference «Advances in Synthesis and Complexing» (Moscow, 2019), International Student Conference «Science and Progress» (St. Petersburg, 2020), IV Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, 2020).

1 Литературный обзор Введение

Линейно сопряженные ениноны представляют важный класс органических соединений. Интерес к ним вызван наличием нескольких функциональных групп в молекулах енононов: двойной и тройной углерод-углеродных связей, карбонильной группы. Эта особенность линейно сопряженных енинонов позволяет использовать их в качестве исходных веществ в синтезе новых карбо- и гетероциклических систем, биологически активных соединений. Реакции енинонов были описаны в обзорах [1-5].

1.1 Реакции линейно сопряженных пентенинонов с нуклеофилами

Рассмотрим реакции линейно сопряженных пентенинонов с нуклеофильными агентами. Благодаря акцепторному влиянию карбонильной группы такие реакции протекают сравнительно легко.

В молекулах енинонов (винилацетиленовых кетонов, пентенинонов, ениновых кетонов) содержится несколько функциональных групп: двойная и тройная углерод-углеродные связи, карбонильная группа. Все они могу выступать в роли центров атаки нуклеофильных агентов или диполей. Многообразие таких реакций служит основой для получения практически значимых продуктов. Благодаря реакциям енинонов с нуклеофилами добиваются формирования новых связей углерод-углерод или углерод-гетероатом.

1.1.1 Реакции с К-нуклеофилами

Широкий класс реакций енинонов с нуклеофилами позволяет получать новые связи С-К. К-нуклеофилы атакуют ениноны по двойной или тройной углерод-углеродной связи в зависимости от условий [6-10].

Было описано присоединение гетероциклических аминов 2 (пиперидина, морфолина) по тройной связи енинонов 1 [6] (Схема 1.1). Реакцию проводили при кипячении реагентов в полярных протонных и апротонных растворителях (МеОН, ЕЮН, /-ВиОН, МеСК). Продукты реакции — сопряженные диеноны 3 (аддукты 1:1 образуются независимо от соотношения реагентов). Пространственное строение одного из диенонов 3 было установлено методом РСА. Диеновый фрагмент имеет строение, близкое к плоскому, и ^¿-конфигурацию.

Н

ЕЮН

е.:

х 78-80°С 2

х=о, сн2

Схема 1.1 - Реакция присоединения пиперидина и морфолина к енинонам 1 Однако реакция присоединения пиперазина к енинонам 1а дает другой результат [7]. Региоселективность процесса зависит от донорно-акцепторных свойств заместителя в ароматическом кольце при карбонильной группе енинона 1а (Схема 1.2). В случае акцепторных заместителей (4-С1, 4-ЫО2) присоединение идет по тройной связи енинонов 1а с образованием «димерных» диенонов 5, в случаях донорных заместителей (4-СНз, 4-

ОСНз) и дифенил-замещенного енинона пиперазин присоединяется по двойной связи енинонов 1а с образованием «димерных» ацетиленовых кетонов 6.

Было обнаружено, что акцепторные заместители в ароматическом кольце при карбонильной группе енинонов 1а уменьшают скорость нуклеофильного присоединения вторичных аминов, а донорные — увеличивают [7]. Нетипичное влияние заместителей на скорость нуклеофильного присоединения авторы объясняют наличием конкурирующих процессов, контролирующихся кинетически или термодинамически. Присоединение вторичных аминов по двойной связи енинонов 1а — обратимая кинетически контролируемая реакция. Присоединение по тройной связи — необратимый термодинамически контролируемый процесс.

Это подтверждают опыты с присоединением морфолина к енинонам 1: из реакционной смеси наряду с основным продуктом присоединения по тройной связи енинона был хроматографически выделен в небольшом количестве продукт присоединения по двойной С-С связи. С увеличением времени реакции продукт присоединения по двойной связи енинона не обнаруживался [7].

Ениноны 1 образуют 4,5-дигидро-1Н-пиразолы 7 в реакции с гидразингидратом в этаноле при комнатной температуре (Схема 1.3). Легкому протеканию реакции, способствует ориентация енонового фрагмента соединений 1. По тройной связи енинонов 1 реакция с гидразингидратом не идет [8].

Аг2 = 4-С1С6Н4| 4-02МС6Н.

Аг2 = РИ, 4-Ме-С6Н4 4-МеОС6Н.

Схема 1.2 - Реакция присоединения пиперазина к енинонам 1

О

ЕЮН

гЛ.

1

7

Аг2= РЬ

Схема 1.3 - Реакция енинонов 1 с гидразингидратом

1.1.1.1 Прочие реакции получения азотсодержащих гетероциклов из енинонов

Азотсодержащие гетероциклы могут быть получены из енинонов не только взаимодействием с N-нуклеофилами. Так в результате реакции енинонов с N-аминофталимидом в присутствии окислителя — (диацетоксииодо)бензола PIDA — выделяли замещенные цис-азиридины 8, которые в дальнейшем преобразовывали в пирролы 9 [9] (Схема 1.4).

R

1. PhthNH2, PIDA, 2. cat. Au/Ag /R*

O CH2CI2, r. t.' /R

R2 ^^^R1

R1 THF, 50°C

rA4r1

1b ph/ О ¿hth о

R=Ph-OR" AcO_OAc 8 9

R = Ar, Alk ¡

R2 = Alk, H * Ph *

PIDA

Схема 1.4 - Реакции получения замещенных азиридинов 8 и пирролов 9 из

енинонов 1b

Циклоизомеризация цис-азиридинов в пирролы катализируется комплексами золота. Механизм циклоизомеризации включает в себя координацию тройной С-С связи и карбонильной группы молекулы замещенного азиридина 8 золотом с образованием промежуточного комплекса A и внутримолекулярную нуклеофильную атаку азота по тройной связи с раскрытием цикла (Схема 1.5). Депротонирование интермедиата B дает ароматический цикл C, где один из атомов углерода связан с золотом. Дальнейшее протонирование приводит к пирролу 9a. Образование интермедиата C было подтверждено проведением эксперимента в CH3OD: наблюдалось включение дейтерия до 94% [9].

OEt

__ AUV4 _^ А\ ННТО)

_Н* R-4^co2Et R--^C02Et

Phth Phth ¿hth

AB С 9a

Схема 1.5 - Механизм циклоизомеризации замещенных азиридинов в пирролы Следует отметить, что в подобные реакции вступают не только ениноны. В структуре винилацетиленов 1b группа COR1 может быть заменена на фенил. Были получены аналогичные азиридины, преобразованные далее в пирролы [9].

Азид калия реагирует по тройной связи енинонов 1. Реакция протекает в ДМФА при комнатной температуре. Таким образом получают 1,2,3 -триазолы 10. Полученные триазолы могут быть введены в реакцию с гидрохлоридом фенилгидразина в кипящем этаноле [10]. При этом формируется пиразольный цикл с задействованием карбонильной группы и двойной С-С связи аналогично реакции енинонов 1 с гидразингидратом, приведенной выше. С помощью двух последовательных присоединений получают 4-(4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-1,2,3-триазолы 11 (Схема 1.6).

1. км3 ОМР, тХ.

2. НСГ

РЬМНМН2*НС1

ЕЮН, 78°С

Аг1 = Р11

Схема 1.6 - Получение 4-(4,5-дигидро-1Н-пиразол-5-ил)-1Н-1,2,3-триазолов из

енинонов 1

1.1.2 Реакции с 8-нуклеофилами

8-нуклеофилы присоединяются к енинонам 1 аналогично К-нуклеофилам в условиях кинетического и термодинамического контроля. Ениноны 1 присоединяют тиолы в присутствии каталитических количеств триэтиламина по двойной или по тройной связи [11] (Схема 1.7). В реакции бензилтиола с енинонами 1 были выделены продукты присоединения по двойной связи — сульфанилацетиленовые производные 14. Также были получены продукты присоединения меркаптанов 12 по тройной связи енинонов 1 — сульфанилдиеноны 13. При этом, в отличие от реакции присоединения аминов, где были получены только Е,Е-изомеры диенонов 3, 5 [6,7], в реакциях присоединения меркаптанов получали Е,Е- и Е^-изомеры диенонов 13.

Строение одного из полученных сульфанилацетиленовых производных 14 было подтверждено с помощью РСА [11].

Аг^

Аг2

Аг1

РЬСНгвН Аг2 -►

Р11

к.

Аг1

Аг2

£,£-; £,2-13 89-90%

14

43-66%

Аг3 = 4-Вг-С6Н4, РИ, 4-Ме-С6Н4

Схема 1.7 - Реакции енинонов 1 с меркаптанами, катализируемые триэтиламином

Использование триэтиламина в качестве катализатора дает сравнительно низкий выход (43-66%) в реакциях присоединения меркаптанов к енинонам 1 [11]. Был разработан метод региоселективного присоединения меркаптанов к енинонам с высокими выходами (81-99%) благодаря использованию органических катализаторов — скварамидов, полученных из алкалоидов хинного дерева [12]. В данном случае были выделены только продукты присоединения меркаптанов по двойной связи енинонов 1 — сульфанилацетилены 15. Примеры катализаторов — скварамиды 16, 17, 18 представлены на Схеме 1.8. Катализатор должен содержать амино-группу, связанную с ненасыщенным четырехчленным карбоциклическим фрагментом.

Схема 1.8 - Реакции енинонов 1 с меркаптанами, катализируемые скварамидами 1.1.3 Реакции с 81-нуклеофилами

Ениноны реагируют с 81-нуклеофилами с образованием новых С-81 связей. С помощью присоединения силилбороновых эфиров к а,Р,у,8-ненасыщенным акцепторам енинового типа были получены пропаргиловые силиловые эфиры. В работе [13] приведен пример реакции енинона 1с с силилбороновым эфиром (Схема 1.9). В качестве катализатора использовали соль меди с фосфорорганическими лигандами. Реакция протекает хемо- и стереоселективно. Получен только продукт присоединения по двойной связи енинона, тройная связь не затрагивается. Эта реакция также применима к ениноатам и енинамидам. Интересно, что геометрия двойной связи имеет решающее значение для хемоселективности: при ^-конфигурации двойной связи енинового соединения присоединение происходит по двойной С-С связи с образованием пропаргиловых

81-99%

16

17

18

Z1 и и /" и и

-конфигурации двойной связи преобладает присоединение по тройной связи с образованием диеновых силанов.

(РМ3Р)2СиВН4> (Я,Я)-ОитохР,

^ВиОК, ^

МвгРЬбкВрт 9 ?'Ме2РМ

Р1п

МеОН, 2-МеТНР 19

60 11 61%

/-Ви N. .'Р-Ме

т

N Р.

Ме '-Ви

(/?,/?)-(2шпохР

Схема 1.9 - Присоединение силанов к енинонам 1.1.4 Реакции енинонов с нуклеофилами, ведущие к образованию замещенных фуранов

Хочется выделить отдельно обширную группу реакций енинонов с нуклеофилами, ведущих к образованию замещенных фуранов [14-35]. Образование фуранового цикла из енинонов может происходить под действием кислот или оснований [14,15]; с помощью активации нуклеофилами через промежуточные ионные соединения фосфора или серы [16-19]; с использованием металлокомплексного катализа через промежуточные фурилкабреноиды [20-34]; к тому же циклизация в фураны происходит после атаки некоторых С-нуклеофилов [34,35].

1.1.4.1 Получение фуранов из енинов под действием кислот и оснований Достаточно слабой минеральной кислоты для циклизации цис-енинона Ы в фурановый цикл, при этом происходит димеризация по концевым атомам тройной углерод-углеродной связи исходного енинона с образованием соединения 20 [14] (Схема 1.10).

Главное отличие подобной циклизации цис-енинона Ы в фуран под действием основания — триэтиламина — отсутствие димеризации. Реакция останавливается с образованием соли 21 [14].

АсОН

О

Р1п

с/в-1с1 СНС13

-О,

*галв- 20

53%

©

§

21

71%

Схема 1.10 - Образование фуранов из цис-енинонов 1с под действием кислоты и

основания

Авторы предлагают следующий механизм превращения енинона Ы в фуран 20: протонирование карбонильной группы енинона Ы повышает электрофильный характер терминального атома тройной связи, затем происходит электрофильное присоединение ко второй молекуле енинона Ы (Схема 1.11). Это приводит к образованию енольного промежуточного продукта Б, который подвергается внутримолекулярной циклизации, а затем теряет протон с образованием транс-20. Механизм был подтвержден с использованием дейтерированной уксусной кислоты [14].

Н

РИ

Г) (Ю .

н

с/в-1 с1 О

Схема 1.11 - Механизм образования фурана из енинона под действием кислоты Авторы предполагают, что механизм образования фурана 21 из енинона Ы под действием основания включает нуклеофильное присоединением EtзN к енинону Ы по тройной связи (Схема 1.12). Это инициирует образование цвиттерионного енолята Е. Енольный кислород затем присоединяется к виниламмониевому звену с образованием фуранового кольца. Так формируется илид азота Е. Протонирование илида Е с помощью СНС1з дает соль 21. Образующийся трихлорметил анион обратимо диссоциирует на хлорид-ион и дихлоркарбен (:СС12) [14].

РК

С/в-1 с!

©

0. О

РК

н

Р1ъ

А

\\ /У

©

МЕ13

СНС13

РИ

©

МЕЪ,

С1

СС1,

21

+

©

СС13

Схема 1.12 - Механизм образования фурана из енинона под действием основания Специфическая реакция получения фуранов — циклизация 6-гидроксигекс-2-ен-4-ин-1-онов 1е в сильноосновной среде (20 мол% ДБУ) [15]. Структура енинона 1е отличается от общего вида енинонов 1 наличием группы -СНОН между тройной связью и фенилом. В образующееся фурановое кольцо включаются карбонильная группа, двойная углерод-углеродная связь и один углерод тройной связи енинона 1е.Таким образом получают дизамещенные фураны 22 (Схема 1.13).

Н3СО

20 то1% ОВи

ТНР, 60°С, 2 11

Н3СО

Схема 1.13 - Получение фуранов из енинона 1е под действием основания Авторы предполагают, что механизм реакции включает 1,3-протонный сдвиг под действием ДБУ (Схема 1.14). На первой стадии происходит присоединение по Михаэлю остатка ДБУ с образованием цвиттерионного интермедиата С. Затем происходит 1,3-протонный сдвиг, в результате которого пропаргиловый спирт С преобразуется в енон Н. Затем в результате внутримолекулярного присоединения по Михаэлю формируется интермедиат I. Элиминирование остатка ДВУ ведет к фурану I. Енольная часть интермедиата I изомеризуется в кетон, образуется дизамещенный фуран 22 [15].

Реакция применима к диинил-1,6-диолам [15]. Предположительно, диинил-1,6-дионы преобразуются в енин-6-олы в процессе превращения.

Схема 1.14 - Механизм реакции получения фуранов из енинона 1е под действием

основания

1.1.4.2 Получение фуранов из енинов с помощью активации Р-нуклеофилами через илиды фосфора

Другой метод получения фуранов из енинонов — активация Р-нуклеофилами. При этом образуются промежуточные илиды фосфора

Трибутилфосфин присоединяется по тройной связи енинонов И. Дальнейшая внутримолекулярная циклизация дает илид фосфора 23. Если реакцию проводить без доступа кислорода и в присутствии альдегида 24, то в результате реакции Виттига образуется соответствующий алкенил-замещенный фуран 25 (енинон И должен содержать алкильный заместитель при тройной связи) [16] (Схема 1.15).

Если в реакционной среде присутствует кислород, илид фосфора 23 окисляется им до соответствующего карбонил-замещенного фурана 26 [17] (Схема 1.15).

п-Ви3Р

^ т

Ви3Р

©

о- "Аг . О

23

к г\

I °

Аг

= А1к

25

56-92%

Аг К = А1к, РЬ

О

26

25-93%

Схема 1.15 - Образование фуранов из енинонов И с помощью активации

трибутилфосфином

С помощью активации трифенилфосфином через илиды фосфора получают конденсированные фураны — бензофураны и дигидробензофураны [18]. На Схеме 1.16 представлена одна из каноничесчких структур илида фосфора 27, образующегося из енинона после активации трифенилфосфином. Отрицательный заряд в этой канонической структуре цвиттериона 27 находится на углеродном атоме пятичленного цикла. Сз-синтон 28 атакует цвиттерион 27 по положению 3, затем следует внутримолекулярная реакция Виттига, и образуется дигидробензофуран 29. Аналогично протекает реакция енинона после активации трифенилфосфином и взаимодействия с Сз-синтоном 30. Так образуются бензофураны 31.

31

87-98%

Схема 1.16 - Реакции получения конденсированных фуранов из енинонов 1.1.4.3 Получение фуранов из енинов с помощью активации 8-нуклеофилами

Замещенные фураны из енинонов 1 получали по реакции с 2-меркаптобензотиазолом и 2-меркаптобензимидазолом 32 [19]. Ениноны подвергаются действию 8-нуклеофилов. Выше упоминались реакции енинонов с другими 8-нуклеофилами — меркаптанами [11,12], которые протекают аналогично реакциям енинонов с аминами [6,7]: присоединение происходит по двойной или тройной связи и на этом останавливается. Взаимодействие енинонов 1 с 2-меркаптобензотиазолом и 2-меркаптобензимидазолом 33 протекает иначе. Реакция идет аналогично взаимодействию енинонов 1 с фосфинами [16-18] — через ионные интермедиаты. В результате образуются сульфанил-замещенные фураны 33 (Схема 1.17). Структура одного из продуктов 33 была подтверждена с помощью РСА [19].

О

Аг1 = РЬ X = Б, 1МН 33

50-90%

Схема 1.17 - Получение замещенных фуранов из енинонов через илиды серы Для активации 8-нуклеофила необходимо основание. В качестве оснований использовали триэтиламин, К-метилморфолин, ДБУ, ДАБКО, гидроксид калия и карбонат калия. Наибольший выход был достигнут при использовании ДБУ [19].

Активированный 8-нуклеофил К атакует по тройной связи енинона 1. Образующийся ионный интермедиат Ь циклизуется в фуран 33 [19] (Схема 1.18).

© О

Аг2

33

СЯ Аг1

Схема 1.18 - Механизм получения замещенных фуранов из енинонов через илиды

серы

1.1.4.4 Получение фуранов из енинов с помощью активации комплексами переходных металлов через промежуточные фурилкарбеноиды

В последнее время широко изучаются реакции получения замещенных фуранов из енинонов, активируемые комплексами переходных металлов. Реакции такого типа протекают через промежуточные фурилкарбеноиды.

Ениноны 1Ь вводили в реакцию с терминальными и нетерминальными алкинами 34 в присутствии катализатора — хлорида цинка [20]. Ениноны под действием цинка циклизуются в фурилкарбеноиды. Промежуточные фурилкарбеноиды вступают в реакцию Симмонса-Смита с алкинами, образую циклопропенилфураны 35 (Схема 1.19). Примечательно, что алкины, в отличии от алкенов, обычно не подвергаются циклоприсоединению в условиях реакции Симмонса-Смита, но в реакции с енинонами в тех же условиях дают циклопропенилфураны с удовлетворительными выходами.

Ениноны 1Ь и алкины 34 могут содержать алкильные, алкенильные, ароматические заместители [20].

к1

гпс\2

к4

р4

н2

1М

34

СН2С12 25°С, 0.5-7 Ь

К

'О,

и3

35

30-58%

Схема 1.19 - Получение циклопропил-замещенных фуранов из енинонов в

присутствии соли цинка Для генерации фурилкарбеноидов из енинонов может использоваться палладиевый комплекс [21]. Ениноны 1 реагируют с арилбороновыми кислотами 36 в присутствии комплекса палладия, основания и окислителя. В результате циклизации и окислительного кросс-сочетания образуются замещенные фураны 37. В структуре енинона 1 необходимо наличие альфа-Н при тройной связи. Аналогично реагируют с енинонами 1 алкенилбороновые кислоты 38: в присутствии палладиевого комплекса, основания и окислителя образуются замещенные фураны 39 (Схема 1.20). Примечательно, что процесс удаления Р-Н происходит стереоселективно, что приводит к образованию двойных связей только €-конфигурации.

1Ч1

К1

Н2

м

11

Аг-В(ОН)2 36

Рс1(РРЬ3)4

/-Рг2МН, 1,4-Ьепгодшпопе, 1о1иепе, 80-90°С, 1-2 Ь

В(ОН)2 Рс1(РРМз)4

К

38

/-Рг2МН, 1,4-Ьепгодшпопе, 1о1иепе, 80°С,1 1п

к:

-О

Аг

37

56-97%

Схема 1.20 - Получение замещенных фуранов из енинонов по реакции с бороновыми кислотами, катализируемой комплексами палладия

На Схеме 1.21 представлен каталитический цикл образования фуранов из енинонов с последующим окислительным кросс-сочетанием [21]. Поскольку реакция инициируется комплексом Pd (II) М, комплекс Pd (0) должен быть сначала окислен до Pd(П) 1,4-бензохиноном. Последующее трансметаллирование с помощью борорганических кислот дает промежуточный коплекс палладия (II) с органическими лигандами К, который активирует алкиновую часть енинона 1 с образованием фурилкарбеноида О. Затем миграция лиганда Я (остатка бороновой кислоты) к карбеновому центру дает интермедиат Р, который подвергается элиминированию Р-Н с образованием фуранов 37 или 39 в качестве конечных продуктов. Сгенерированный в результате элеминирования комплекс Pd (II) Q преобразуется в комплекс Pd (0) Я путем восстановительного отщепления с помощью основания. Наконец, каталитически активный комплекс Pd (II) М регенерируется путем повторного окисления.

О

Рс1(11)1-п

Р<1(0)1-п

© © 4 I?

N

I = РРЬ|3 14 = Аг, А1кепу1

Р-В(ОН)2 36,38

1_пРс1

N

.14

¡-РгЫИУ \

1Ч1

Кз Н Р

Схема 1.21 - Каталитический цикл образования фуранов из енинонов с последующим окислительным кросс-сочетанием Другая модификация реакции получения замещенных фуранов из енинонов с помощью комплекса палладия через промежуточные фурилкарбеноиды — взаимодействие фурилкарбеноидов с изоцианидами [22]. Так ениноны 1] вступает в

реакцию с изоцианидом 40а в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия с образованием замещенного фурана 41. Изоцианид 40а присоединяется углеродным атомом к активному центру фурилкарбеноида. Полученные замещенные фураны 41 могут вступать в дальнейшую реакцию с другой молекулой изоцианида 40Ь. При этом замыкается сопряженный с арильным заместителем пятичленный карбоцикл, образуются замещенные фураны 42 (Схема 1.22).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Игушкина Анастасия Владимировна, 2023 год

Список литературы

1. Pankova, A. Electrophile-Induced Reactions of Cross-Conjugated Enynones in the Synthesis of Heterocycles // Chem. Heterocycl. Compd. - 2020. - Vol. 56. - P. 829-836.

2. Golovanov, A. A. Conjugated enynones: preparation, properties and applications in organic synthesis / I.S.Odin, S.S.Zlotskii // Russ. Chem. Rev. - 2019 - Vol. 88. - P. 280-318.

3. Golovanov, A. A. Conjugated 2,4,1-and 1,4,3-enynones as polycentricelectrophiles in synthesis of heterocyclic compounds / D.M. Gusev, I.S. Odin, S.S. Zlotskii // Chem.Heterocycl. Compd. - 2019. - 55. - P. 333-348.

4. Chen, L. Donor- and acceptor-enynals/enynones / Z. Liu, S. Zhu // Org. Biomol. Chem. -2018. - Vol. 16. - P. 8884 - 8898.

5. Kumari, A. L. S. Exploring the gold mine: [Au]-catalysed transformations of enynals, enynones and enynols / A.S. Reddy, K.C. K. Swamy // Org. Biomol. Chem. - 2016. - Vol. 14. - P. 6651 - 6671.

6. Голованов, А. А. Синтез 5-амино-1,5-диарилпента-2,4-диен-1-онов / И.С. Один, А.В. Вологжанина, В.В Бекин, А.Е. Небритова // Журн. орг. Химии - 2014. - 50. - C. 963.

7. Голованов, А. А. Нуклеофильное присоединение гетероциклических аминов к сопряженным ениновым кетонам / В.В Бекин, И.С. Один, А.Ю. Чертов, О.Б. Григорьева, В.С. Писарева // Журн. орг. химии - 2015. - 51. - C. 1723.

8. Один, И. С. Синтез и ацилирование 3-арил-5-(2-фенилэтинил)-4,5-дигидро-1Н-пиразолов / А.А. Голованов, В.В Бекин, В.С. Писарева // ХГС - 2013. - 11. - С. 1818.

9. Du, X. Gold-Catalyzed Cyclization of Alkynylaziridines as an Efficient Approach toward Functionalized N-Phth Pyrroles / X. Xie, Y. Liu // J. Org. Chem. - 2010. - Vol. 75. - P. 510.

10. Голованов, А. А. Синтез 4,5-дигидро-1 н-пиразол-5-илзамещенных 1,2,3-триазолов / И.С. Один // Журн. орг. Химии - 2015. - 51. - С. 460.

11. Голованов, А. А. Нуклеофильное тиилирование 1,5-дизамещенных пент-2-ен-4-ин-1-онов / Гусев Д.М., Вологжанина А.В., Бекин В.В., Писарева В.С. // Журн. орг. Химии -2014. - 50. - С. 21.

12. Kowalczyk, R. Stereoselective thia-Michael 1,4-Addition to Acyclic 2,4-Dienones and 2-En-4-ynones / P.J. Boratynski // Adv. Synth. Catal. - 2016. - Vol. 358. - P. 1289.

13. Mao, W. Enantioselective Synthesis of a-Chiral Propargylic Silanes by Copper-Catalyzed 1,4 Selective Addition of Silicon Nucleophiles to Enyne-Type a,P,y,S-Unsaturated Acceptors / M. Oestreich // Org. Lett. - 2020. - Vol. 22. - P. 8096.

14. Casey, C.P. Furan Forming Reaction of cis-2-Alken-4-yn-1-ones / N.A. Strotman // J. Org. Chem. - 2005. - Vol. 70. - P. 2576.

15. Wang, Y. Chen Base-Catalyzed Cascade 1,3-H Shift/Ceclization Reaction to Construct Polyaromatic Furans / H. H. Liu, L.L. Zhu, X.X. Li, Z. Chen // Adv. Synth. Catal. - 2011. - Vol. 353. - P. 707.

16. Kuroda, H. Itahashi A convenient method for the preparation of a-vinylfurans by phosphine-initiated reactions of varios substituted enynes bearing a carbonyl group with aldehydes / E. Hanaki, H. Izawa, M. Kano, H.A. // Tetrahedron. - 2004. - Vol. 60. - P. 1913.

17. Xu, C. Trialkylphosphine-Mediated Synthesis of 2-Acyl Furans from Ynenones / S. Wittmann, M. Gemander, V. Ruohonen, J.S. Clark // Org. Lett. - 2017. - Vol. 19. - P. 3556.

18. Liang, L. Phosphine-Mediated Sequential Annulation Reaction: Access to Functionalized Benzofurans and 4,5-Dihydrobenzofurans / X. Dong, Y. Huang // Chem. - Eur. J. - 2017. - Vol. 23. - P. 7882.

19. Голованов, А.А. Новый пример циклизации (Е)-1,5-диарилпент-2-ен-4-ин-1-онов в функциональные производные фурана / В.В Бекин, С.С Злотский, Ю.А. Кунавин, А.В. Вологжанина, Д.М. Гусев, А.С. Бунев // ХГС. - 2015. - 51. - С. 929.

20. Gonzalez, M.J. Zinc-Catalyzed Cyclopropenation of Alkynes via 2-Furylcarbenoids / L.A. Lopez, R. Vicente // Org. Lett. - 2014. - Vol. 16. - P. 5780.

21. Xia, X. Palladium-Catalyzed Oxidative Cross-Coupling of Conjugated Enynones with Organoboronic Acids / R. Ge, L. Chen, Z. Liu, Q. Xiao, Y. Zhang, J. Wang // J. Org. Chem. -2015. - Vol. 80. - P. 7856.

22. Huang, J. Palladium-catalyzed cascade reactions of enynones and isocyanides: access towards functionalized ketenimine and its application / F. Li, L. Cui, Sh. Su, X. Jia, J. Li // Chem. Commun. - 2020. - Vol. 56. - P. 4555.

23. Ni, H. Oxymetalation or oxidative cyclization? mechanism of Pd-catalyzed annulation of enynones / X. He, K. Zhong, H. Chen, W. Lai, Zh. Zhao, Zh. Zeng, R. Bai, Y. Lan // Chem. Commun. - 2021. - Vol. 57. - P 8316.

24. Peng, H. Synthesis of 2-alkenylfurans via a Ag(I)-catalyzed tandem cyclization/cross-coupling reaction of enynones with iodonium ylides / Y. Wan, Y. Zhang, G. Deng // Chem. Commun. - 2020. - Vol. 56. - P. 1417.

25. Peng, H. Silver(I)-Catalyzed Domino Cyclization/Cyclopropanation/Ring-Cleavage/Nucleophilic Substitution Reaction of Enynones with Enamines: Synthesis of

4-(Furan-2-yl)-3,4-dihydro-2H-pyrrol-2-one / Y. Zhang, Y. Zhu, G. Deng // J. Org. Chem. -2020. - Vol. 85. - P. 13290.

26. Tang, L. AgOTf/l2-Mediated Cyclization/Cross-Coupling/Isomerization of Enynones with Phosphorus Ylides: An Expedient Route to Stereoselective Synthesis of (£)-2-Alkenylfurans / Y. Zhang, G. Deng // J. Org. Chem. - 2021. - Vol. 86. - P. 13245.

27. Peng, H. Silver(I)-catalyzed tandem reaction of enynones and 4-alkynyl isoxazoles: regioselective synthesis of highly functionalized 4H-furan[3,4-c]pyrroles / Y. Zhang, G. Deng, H. Deng // Org. Chem. Front. - 2021. - Vol. 8. - P. 5008.

28. Ping, Y. Carbene insertion into acyl C-H bonds: Rh(III) catalyzed crosscoupling of 2-aminobenzaldehydes with conjugated enynones / T. Chang, J. Wang // Tetrahedron. - 2021. -Vol. 92. - P. 132274.

29. Zhu, D. Rh2(II)-catalyzed enantioselective intramolecular Buchner reaction and aromatic substitution of donor-donor carbenes / T. Cao, K. Chen, Sh. Zhu // Chem. Sci. - 2022. - Vol. 13. - P. 1992.

30. Purnachandar, D. Gold-carbene assisted formation of tetraarylmethane derivatives: double X-H activation by gold / K. Suneel, S. Balasubramanian, G.V. Karunakar // Org. Biomol. Chem. - 2019. - Vol. 17. - P. 4856.

31. Gonzalez, J. Zinc-catalyzed synthesis of 2-alkenylfurans via cross-coupling of enynones and diazo compounds / L.A. Lopez, R. Vicente // Chem. Commun. - 2014. - Vol. 50. - P. 8536.

32. Liu, P. Stereoselective Synthesis of Tetrasubstituted Furylalkenes via Gold-Catalyzed Cross-Coupling of Enynones with Diazo Compounds / J. Sun // Org. Lett. 2017. - Vol. 19. - P. 3482.

33. Liu, T. Computational Investigations on the Transition-Metal-Catalyzed Cross-Coupling of Enynones with Diazo Compounds / K. Lv, X. Bao // Topics in Catalysis. - 2022. - Vol. 65. - P. 462.

34. Reddy, C.R. A Metal-Free Tandem C-C/C-O Bond Formation Approach to Diversely Functionalized Tetrasubstituted Furans / M.D. Reddy // J. Org. Chem. - 2014. - Vol. 79. - P. 106.

35. Ding, H. Synthesis of 2,3-dihydrofurans via Lewis acid-Catalyzed [4+1] Cycloaddition of Enynones with Sulfoxonium Ylides in Ionic Liquids: A Mild and Green Platform / G. Lv, Y. Chen, Y. Luo, J. Li, L. Guo, Y. Wu // Chemistry Select. - 2020. - Vol. 5. - P. 8562.

36. Biswas, S. Metal- and Solvent-Free Approach to Diversely Substituted Picolinates via Domino Reaction of Cyclic Sulfamidate Imines with P,y-Unsaturated a-Ketokarbonyls / D. Majee, S .Guin, S. Samanta // J. Org. Chem. - 2017. - Vol. 82. - P. 10928.

37. Wen, M. Cu(II)-catalyzed one-pot synthesis of fully substituted dihydrothiophenes and thiophenes from thioamides and enynones / P.-P. Sun, X. Luo, W.-P. Deng // Tetrahedron -2018. - Vol. 74. - P. 4168.

38. Ignatiuka, Z.A. Applications of Thermal Activation, Ball-milling and Aqueous Medium in Stereoselective Michael Addition of Nitromethane to En-ynones Catalyzed by Chiral Squaramides / M.J. Janickib, R.W. Gorab, K. Koniecznyc, R. Kowalczyk // Adv. Synth. Catal. - 2019. - Vol. 361. - P. 1108.

39. Gouda, M.A. A Review: Synthesis and Medicinal Importance of Nicotinonitriles and Their Analogous / B.H.M. Hussein, M.H. Helal, M.A. Saleme // J. Heterocyclic Chem. - 2018. - Vol. 55. - P. 1524.

40. Shamroukh, A.H. A Review on The Chemistry of Nicotinonitriles and Their applications / E.R. Kotb, M.M. Anwar, M. Sharaf // Egypt. J. Chem. - 2021. - Vol. 64. - P. 4509.

41. Al-Arab, M.M. A Facile Synthesis of 6-Alkoxy-2,4-diaryl-5-cyanopyridine // J. Heterocyclic Chem. - 1989. - Vol. 26. - P. 1665.

42. Tyndall, D.V. A novel synthesis route to phenyl-substituted pyridines synthesis of [1]benzopyrano[4,3-b]pyridines, [1]benzothipyrano[4,3-b]pyridines and pyrido[3,2-b][1,4]benzothiazines (1-azaphenothiazines) / T. Al Nakib, M.J. Meegan // Tetrahedron Lett. -1988. - Vol. 29. - P. 2703.

43. Kohler, E. P. Delta ketonic nitriles and their relation to cyclic compounds / B. L. Souther // J. Am. Chem. Soc. - 1922. - Vol. 44. - P. 2903.

44. Dangar, V.R. Synthesis, Characterization and antimicrobial activity of Cyanipyridine derivatives with Vanillin / K.N. Borkhataria, V.R. Shah // Int. J. Pharm. Sci. Res. - 2014. - Vol. 5. - No.2. - P. 20.

45. Ракшин, С.О. Синтез и флуоресцентные свойства 1,2,3-триазольных производных никотинонитрила / И.С. Один, И.М. Соснин, Е.А. Затынатский, Г.И. Остапенко, А.А. Голованов // Известия АН. Серия химическая. - 2018. - 67. - С. 1710.

46. Mangoud, M.M. Design and Synthesis of Novel Pyrazoles, Pyrazolines, and Pyridines from Chalcone Derivatives with Evaluation of Their In Vitro Anticancer Activity Against T-47D and

UACC-257 Cell Lines / M.Z. Hussein, E.A. El-Bordany // Egypt. J. Chem. - 2020. - Vol. 63. -No. 12. - P. 5203.

47. Sanad, Sh.M.H Novel Nicotinonitriles and Thieno[2,3-b]pyridines as Potent Biofilm and COX-2 Inhibitors: Synthesis, In Vitro and In Silico Studies / A.E.M. Mekky // ChemistrySelect. - 2020. - Vol. 5. - P. 8494.

48. Iwai, K. FeCl3-Prjmoted Facile Synthesis of Multiple Arylated Nicotinonitriles / H. Yamaauchi, S. Yokoyama, N. Nishiwaki // Synthesis. - 2022. - Vol. 54. - P. 2480.

49. Tang, J. One-pot synthesis of 2-amino-3-cyanopyridine derivatives catalyzed by ytterbium perfluorooctanoate [Yb(PFO)3] L. Wang, Y. Yao, L. Zhang, W. Wang // Tetrahedron Lett. -2011. - Vol. 52. - P. 509.

50. Zeng, L.-Y. Four-component synthesis of star-shaped 2-(indol-3-yl)pyridine derivatives in one pot C. Cai // Synth. Commun. - 2013. - Vol. 43. - P. 705.

51. Hussein, E.M. Exploiting a multicomponent domino reaction strategy for the tailoring of versatile environmentally sensitive fluorophore-based nicotinonitriles incorporating pyrene and fluorene moieties / N.E. Guesmiac, S.A. Ahmed // RSC Adv. - 2019. - Vol. 9. - P. 40118.

52. El-Sayed, H.A. An Efficient and Green Synthesis of Highly Substituted N-Amino-2-oxo-nicotinonitriles and Their Sulfonamide Derivatives under Ultrasonic and Microwave Irradiation / M.G. Assy, A.S. Mohamed // ChemistrySelect. - 2019. - Vol. 4. - P. 12151.

53. Tamaddon, F. Facile microwave-assisted preparation of an ester based cationic gemini surfactant for the improved micellar synthesis of aminocyanopyridines / S.-E. Tadayonfar // Journal of Molecular Structure. - 2020. - Vol. 1207. - P. 127728.

54. Rekungea, D.S One-Pot Expeditious Synthesis of 2-Amino-4,6-(disubstituted)nicotinonitriles Using Activated Fuller's Earth as Catalyst / A.S. Malib, G.U. Chaturbhuja // ORGANIC PREPARATIONS AND PROCEDURES INTERNATIONAL. -2021. - Vol. 53. - No. 2. - P. 112.

55. Moghaddam,-F.M Application of magnetic sulfonated Alnus waste leaves as a heterogeneous catalyst for multi-component reactions; comparison and evaluation of acidity of eleven different leaves / M. Daneshfar // React. Kinet. Mech. Catal. - 2022. - Vol. 135. - P. 811.

56. Soliman, E.A. Synthesis, molecular modeling studies and bronchodilation properties of nicotinonitrile containing-compounds / S.S. Panda, M.N. Aziz, E. M. Shalaby, N. Mishriky, F.M. Asaad, A.S. Girgis // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2017. - Vol. 138. - P. 920.

57. Srikrishna, D. A facile and expedient microwave-assisted solvent-free method for the synthesis of 2-amino-4-(2-oxo-2H-chromen-3-yl) nicotinonitriles / P.K. Dubey // Journal of the Iranian Chemical Society. - 2018. - Vol. 15. - P. 1647.

58. Hakobyan, R. M. Synthesis of Substituted 4-(Thiophen-2-yl)nicotinonitriles / H. S. Attaryan, G. S. Melikyan, S. S. Hayotsyan // Russ. J. Org. Chem. - 2020. - Vol. 56. - No. 2. - P. 356.

59. de Souza, J.M. Synthesis of multi-substituted pyridines from ylidenemalononitriles and their emission properties / I. Abdiaj, J. Chen, K. Hanson, K.T. de Oliveira, D.T. McQuade // Org. Biomol. Chem. - 2021. - Vol. 19. - P. 1991.

60. Dissanayake, A.A. Titanium-Catalyzed, One-Pot Synthesis of 2-Amino-3-cyanopyri dines / R.J. Staples, A.L. Odoma // Adv. Synth. Catal. - 2014. - Vol. 356. - P. 1811.

61. Dyachenko I. V. 2-Cyano-3-(dimethylamino)prop-2-ene Thioamide: A New Reagent for Synthesis of Functionalized 4 Unsubstituted Ethyl Nicotinates and Nicotinonitriles // Russ. J. Gen. Chem. - 2019. - Vol. 89. - No. 5. - P. 896.

62. Dyachenko, I. V. Synthesis of 2-Alkylsulfanyl-6-amino-4-aryl- 5-cyanonicotinonitriles by Recyclization of 2,6-Diamino-4-aryl- 3,5-dicyano-4H-thiopyrans with Alkyl Halides / V. D. Dyachenko, P. V. Dorovatovskii, V. N. Khrustalev, V. G. Nenaydenko // Russ. J. Org. Chem. -2018. - Vol. 54. - No. 11. - P. 1681.

63. Milovidova, M.Yu. Pyrrole ring opening - pyridine ring closure: Recyclization of 2-(2-oxo-1,2-dihydro-3H-pyrrol-3-ylidene)malononitriles into highly functionalized nicotinonitriles / Belikov, M.Yu. Ievlev, O.V. Ershov, O.E. Nasakin, V.A. Tafeenko // Tetrahedron Lett. - 2020. - Vol. 61. - P. 151368.

64. El-Desoky, E.I Synthesis, antimicrobial evaluation, and molecular docking of some new angular allylbenzochromone derivatives / A.A. El-Sawi, M.A. Abozeid, M. Abdelmoteleb, M. Shaaban, E.M. Keshk, A.-R.H. Abdel-Rahman // Med. Chem. Res. - 2019. - Vol. 28. - P. 1601.

65. Zahorulko, S.P. Promising approach to the synthesis of unknown 2-(2, 2'-diamino-4,5 '-dipyrimidin-6-yl)phenol(naphthols) and 2-amino-6-(2-hydroxyphenyl)-4-(4-nitrophenyl)nicotinonitriles / S.A. Varenichenko, O.K. Farat, A.V. Mazepa, V.I. Markov // Monatsh. Chem. - 2021. - Vol. 152. - P. 77.

66. Abdel-Galil, E. Synthesis and Antibacterial Survey of Some New Pyridine-Based Heterocycles / M.A. Berghot, A.I. Zaki, E. Abdel-Latif // Heterocycles. - 2020. - Vol. 100. - P. 1883.

67. Morsya, H. A. Click Synthesis of 1,2,3-Triazole Nucleosides Based on Functionalized Nicotinonitriles / S.M. Mohammed, A.M. Abdel Hamid, A.H. Moustafa, H.A. El-Sayed // Russ. J. Org. Chem. - 2020. - Vol. 56. - No. 1. - P. 143.

68. Verma, R. In silico studies, synthesis and anticancer activity of novel diphenyl ether-based pyridine derivatives- / I. Bairy, M. Tiwari, G.V. Bhat, G.G. Shenoy // Mol. Divers. - 2019. - Vol. 23. - P. 541.

69. Ibrahim, M.M. Synthesis, characterization and cytotoxicity of new nicotinonitriles and their furo[2,3-b]pyridine derivatives / M. Al-Refai, M.N. Azmi, H. Osman, M.H.A. Bakar, A. Geyer // J. Iran. Chem. Soc. - 2019. - Vol. 16. - P. 715.

70. Jia, C.-C. Recent developments of RET protein kinase inhibitors with diverse scaffolds as hinge binders / W. Chen, Z.-L. Feng, Zh.-P. Liu // FutureMed. Chem. - 2021. - Vol. 13. - № 1. - P. 45.

71. Krivokolysko, D. S. New 4-(2-Furyl)-1,4-dihydronicotinonitriles and 1,4,5,6-Tetrahydronicotinonitriles: Synthesis, Structure, and Analgesic Activity / V. V. Dotsenko, E. Yu. Bibik, A. A. Samokish, Yu. S. Venidiktova, K. A. Frolov, S. G. Krivokolysko, V. K. Vasiline, A. A. Pankov, N. A. Aksenov, and I. V. Aksenova // Russ. J. Gen. Chem. - 2021. -Vol. 91. - № 9. - P. 1646.

72. Krivokolysko, D. S. Synthesis, Structure, and Analgesic Activity of 4-(5-Cyano-{4-(fur-2-yl)-1,4-dihydropyridin-3-yl}carboxamido)-benzoic Acids Ethyl Esters / V. V. Dotsenko E. Yu. Bibik, A. V. Myazina, S. G. Krivokolysko, V. K. Vasilin, A. A. Pankov, N. A . Aksenov, and I. V. Aksenova // Russ. J. Gen. Chem. - 2021. - Vol. 91. - № 12. - P. 2588.

73. Abumelha, H.M.A. Synthesis and antioxidant assay of new nicotinonitrile analogues clubbed thiazole, pyrazole and/or pyridine ring systems // J. Heterocyclic Chem. - 2020. - Vol. 57. - P. 1011.

74. Victory, P. The Reaction of Malononitrile with Chalcone: A Controversial Chemical Process / J.I. Borrell, A. Vidal-Ferran // Tetrahedron Lett. - 1991. - Vol. 32. - P. 5375.

75. Rong, L.-C. 3-Benzoyl-4-hydroxy-2,4,6-triphenylcyclohexane-1,1-dicarbonitrile / X.-Y. Li, F. Yang, H.-Y. Wang, D.-Q. Shi // Acta Cryst. - 2006. - Vol. 62. - P. o1766.

76. Wang, A.-Q. A Clean and Efficient Method for the Synthesis of 3-Aroyl-2,4,6-triaryl-4-hydroxy-1,1-cyclohexanedicarbonitriles in Water / T.-S. Jin, L.-B. Liu, Z.-L. Cheng, T.-S. Li // Asian J. Chem. - 2010. - Vol. 22. - P. 1977.

77. Гейн, В.Л. Синтез 2,6-диарил-3-бензоил-4-гидрокси-4-фенил-1,1-циклогександинитрилов / Н.В. Носова, А.В. Вагапов, Л.Ф. Гейн // Журн. орг. Химии -2011. - Т. 47. - № 8. - С. 1228.

78. Castro-Osma, J.A. Quinine catalysed asymmetric Michael additions in a sustainable solvent / J.W. Comerford, S. Heath, O. Jones, M. Morcillo, M. North // RSC Adv. - 2015. - Vol. 5. - P. 3678.

79. Lu, G. Synthesis of a series of highly substituted cyclohexanols via Michael addition in an aqueous medium / C. Cai // J. Chem. Res. - 2011. - Vol. 35. - P. 147.

80. Jang, Y.-J. Asymmetric Organocatalytic Synthesis of Highly Substituted Cyclohexenols by Domino Double-Michael Reactions of 1-Hydroxy-1,4-dien-3-ones and 2-Alkylidenemalononitriles / Y.-Sh. Chen, Ch.-J. Lee, Ch.-H. Chen, G.M. Reddy, Ch.-T. Ko, W. Lin // Eur. J. Org. Chem. - 2015. - P. 2066.

81. Chen, Ch.-H. An Enantioselective Synthesis of Substituted Cyclohexanone Derivatives with an All-Carbon Quaternary Stereocenter by Using an Organocatalytic Asymmetric Domino Double Michael Addition / Ch.-T. Ko, G.M. Reddy, Ch.-J. Lee, W. Lin // Eur. J. Org. Chem. -2015. - P. 5254.

82. Purzycki, M. Metalated nitriles: N- and C-coordination preferences of Li, Мг, and Cu cations / W. Liu, G. Hilmersson, F.F. Fleming // Chem. Commun. - 2013. - Vol. 49. - P. 4700.

83. Pi-Boleda, B. Synthesis and Gelling Abilities of Polyfunctional Cyclohexane-1,2-dicarboxylic Acid Bisamides: Influence of the Hydroxyl Groups / M. Campos, M. Sans, A. Basavilbaso, O. Illa, V. Branchadell, J.C. Estévez, R.M. Ortuño // Molecules. - 2019. - Vol. 24. - P. 352.

84. González, M.A. Protocol for the Incorporation of y-Amino Acids into Peptides: Application to (-)-Shikimic Acid Based 2-Amino-Methylcyclohexanecarboxylic Acids / A.M. Estévez, M. Campos, J.C. Estévez, R.J. Estévez // J. Org. Chem. - 2018. - Vol. 83. - 1543.

85. Natoli, S.N. Photophysical Properties of Pt(II) Polypyridines with Five-versus Six-Membered Chelate Rings: Trade-Offs in Angle Strain / L.M. Hight, M. Zeller, D.R. McMillin // J. Inorg. Chem. - 2018. - Vol. 57. - P. 6521.

86. Raghavan, S. A Stereoselective Synthesis of the Carbon Backbone of Phoslactomycin B / J.S. Patel // Eur. J. Org. Chem. - 2017. - P. 2981.

87. Le Fouler, V. Copper-mediated synthesis of N-vinyl ynamides from N-vinyl carbamates / G. Duret, P. Bisseret, N. Blanchard // Tetrahedron Lett. - 2018. - Vol. 59. - P. 3349.

88. Lu, B. Gold-Catalyzed Highly Regioselective Oxidation of C-C Triple Bonds without Acid Additives: Propargyl Moieties as Masked a,P-Unsaturated Carbonyls / C. Li, L. Zhang // J. Am. Chem. Soc. - 2010. - Vol. 132. - P. 14070.

89. Wipf, P. Microwave-Assisted "Libraries from Libraries" Approach toward the Synthesis of Allyl- and C-Cyclopropylalkylamides / C.M. Coleman, J.M. Janjic, P.S. Iyer, M.D. Fodor, Y.A. Shafer, C.R.J. Stephenson, C. Kendall, B.W. Day // J. Comb. Chem. - 2005. - Vol. 7. - P. 322.

90. Wang, H. NHC Ligands Tailored for Simultaneous Regio- and Enantiocontrol in Nickel-Catalyzed Reductive Couplings / G. Lu, G.J. Sormunen, H.A. Malik, P. Liu, J. Montgomery // J. Am. Chem. Soc. - 2017. - Vol. 139. - P. 9317.

91. Fujihara, T. Fe(III)-Catalyzed Aerobic Intramolecular N-N Coupling of Aliphatic Azides with Amines / Y. Horimoto, T. Mizoe, F.B. Sayyed, Y. Tani, J. Terao, S. Sakaki, Y. Tsuji // Org. Lett. - 2014. - Vol. 18. - P. 4960.

92. Li, D. Gold-Catalyzed Cycloisomerization of 1,6-Diyne Esters to 1H-Cyclopenta[b]naphthalenes, cis-Cyclopenten-2-yl S-Diketones, and Bicyclo[3.2.0]hepta-1,5-dienes / W. Rao, G.L.Tay, B.J. Ayers, Ph.W.H. Chan // J. Org. Chem. - 2014. - Vol. 79. -P. 11301.

93. Preshel-Zlatsin, M. Formation of Carbon Quaternary Stereogenic Center in Acyclic Systems via a Sequence of Carbometalation-Intramolecular Cyclization-Silicon Activation / F.-G. Zhang, G. Eppe, I. Marek // Synthesis. - 2016. - Vol. 48. - P. 3279.

94. Pettersson, F. Redox-Neutral Dual Functionalization of Electron-Deficient Alkenes / G. Bergonzini, C. Cassani, C.-J. Wallentin // Chem. Eur. J. - 2017. - Vol. 23. - P. 7444.

95. Fang, L. Ruthenium-catalyzed room-temperature coupling of a-keto sulfoxonium ylides and cyclopropanols for d-diketone synthesis / Sh. Fan, W. Wu, T. Li, J. Zhu // Chem. Commun. -2021, - Vol. 57. -P. 7386.

96. Kharchenko, V. G. Reactions of 1,5-diketones with ammonia and its derivatives / L.I. Markova, O. V. Fedotova, N. V. Pchelintseva // Chem. Heterocycl. Compd. - 2003. - Vol. 39. - P. 1121.

97. Jia, W. One-pot synthesis of O-heterocycles or aryl ketones using an InCh/Et3SiH system by switching the solvent / Q. Xi, T. Liu, M. Yang, Y. Chen, D. Yin, X. Wang // J. Org. Chem. -2019. - Vol. 84. - P. 5141.

98. Zhu, X. Light and oxygen-enabled sodium trifluoromethanesulfinate-mediated selective oxidation of C-H bonds / Y. Liu, C. Liu, H. Yang, H. Fu // Green Chem. - 2020. - Vol. 22. - P. 4357.

99. Court, M. Structural and electronic properties of 2,20,6,60-tetraphenyldipyranylidene and its use as a hole-collecting interfacial layer in organic solar cells / M. Alaaeddine, V. Barth, L. Tortech, D. Fichou // Dyes and Pigments. - 2017. - Vol. 141. - P. 487.

100. Colon, I. 1,2-diaroylcyclopropanes: trans-1,2-dibenzoylcyclopropane / G.W. Griffin, E.J. O'Connell // Org. Synth. - 1972. - Vol. 52. - P. 33.

101. Zhen, Q. Nickel(II)-catalyzed C-C, N-C cascade coupling of ketonitriles into substituted pyrroles and pyridines / R. Li, L. Qi, K. Hu, X. Yao, Y. Shao, J. Chen // Org. Chem. Front. -2020. - Vol. 7. - P. 286.

102. Mahmoud, N.F.H. Synthesis of various fused heterocyclic rings from oxoindenyl esters and their pharmacological and antimicrobial evaluations / G.A. Elsayed, M.F. Ismail // J. Heterocyclic Chem. - 2018. - Vol. 55. - P. 465.

103. Velcicky, J. Discovery of the first potent, selective, and orally bioavailable signal peptide peptidase-like 2a (SPPL2a) inhibitor displaying pronounced immunomodulatory effects in vivo / U. Bodendorf, P. Rigollier, R. Epple, D.R. Beisner, D. Guerini, P. Smith, B. Liu, R. Feifel, P. Wipfli, R. Aichholz, P. Couttet, I. Dix, T. Widmer, B. Wen, T. Brandl // J. Med. Chem. - 2018. - Vol. 61. - P. 865.

104. Mohammed, K.S. Synthesis, characterization, and antioxidant evaluation of some novel pyrazolo[3,4-c][1,2]diazepine and pyrazolo[3,4-c]pyrazole derivatives / E.E. Elbeily, F.M. El-Taweel, A.A. Faddac // J. Heterocyclic Chem. - 2019. - Vol. 56. - P. 493.

105. Go, E.B. Biosynthesis of the fusarium mycotoxin (-)-sambutoxin / L.J. Kim, H.M. Nelson, M. Ohashi, Y. Tang // Org. Lett. - 2021. - Vol. 23. - P. 7819.

106. Song, M. Three novel alkaloids from Portulaca oleracea L. and their anti-inflammatory bioactivities / Z. Ying, X. Ying, L. Jia, G. Yang // Phytotherapia. - 2022. - Vol. 156. - P. 105087.

107. Toktas, U. A new iridoid skeleton from Galium asparagi folium and biological activity studies / N.B. Sarikahya, C. Parlak, I. Ozturk, H. Kayalar // J. Mol. Str. - 2022. - Vol. 1250. -P. 131693.

108. Wolfbeis, O.S. Fluorescent chameleon labels for bioconjugation and imaging of proteins, nucleic acids, biogenic amines and surface amino groups // Methods Appl. Fluoresc. - 2021. -Vol. 9. - P. 042001.

109. Wang, G. Efficient cascade reactions for luminescent pyryliumbiolabelscatalysed by light rare-earth elements / X. Li, X. Wang, K. Zhang // New J. Chem. - 2021. - Vol. 45. - 12305.

110. Resta, I.M. Fluorescent styrylpyrylium probes for the imaging of mitochondria in live cells / F. Lucantoni, N. Apostolova, F. Galindo // Org. Biomol. Chem. - 2021 - Vol. 19. - P. 9043.

111. Huang, S. a-Active pyrylium salt 2,4,5-triphenylpyrylium for improved mass spectrometry-based detection of peptides / S. Palanisamy, X. Yu, Y. Wang, D. Liu, W. Gong, X. Zhang // Anal. Chem. - 2021. - Vol. 93. - P. 11072.

112. Wang, A. Synthesis and bioactivity studies of sex pheromone analogs of the diamond back moth Plutellaxylostella / K. Zhang, Y. Gao, A. Weng, L. Wang, Y. Zhang, Z. Zhang, D. She, J. Ning, X. Mei // Pest. Manag. Sci. - 2019. - Vol. 75. - P. 1045.

113. Lu, J.F. Synthesis and crystal structure of 1-(3-amino-4-morpholino-1h-indazole-1-carbonyl)-n-(4-methoxyphenyl)cyclopropane-1-carboxamide, a molecule with antiproliferative activity / J. Zhao, M. Sun, X.H. Ji, P. Huang, H.G. Ge // Crystallography Reports. - 2021. - Vol. 66. - P. 455.

114. Zhou, S. Synthesis and biological activities of drugs for the treatment of osteoporosis / G. Huang, G. Chen // Eur. J. Med. Chem. - 2020. - Vol. 197. - P. 112313.

115. Xiao, H. Total synthesis and anti-inflammatory bioactivity of (-)-majusculoic acid and its derivatives / Q. Yan, Z. He, Z. Zou, Q. Le, T. Chen, B. Cai, X. Yang, S. Luo // Mar. Drugs. -2021. - Vol. 19. - P. 288.

116. Gaydukov, I.O. Anticonvulsant activity of new 3- and 4-benzoilpiridines oxime derivatives in comparison with valproic acid / T.A. Voronina, S.A. Litvinova, I.S. Kutepova // Med. Chem. Res. - 2020. - Vol. 29. - P. 783.

117. Wang, L. Achieving enhanced thermally activated delayed fluorescence rates and shortened exciton lifetimes by constructing intramolecular hydrogen bonding channels / X. Cai, B. Li, M. Li, Z. Wang, L. Gan, Z. Qiao, W. Xie, Q. Liang, N. Zheng, K. Liu, S. Su // ACS Appl. Mater. Interfaces. - 2019. - Vol. 11. - P. 45999.

118. Sun, C. A novel on-tissue cycloaddition reagent for mass spectrometry imaging of lipid C = C position isomers in biological tissues / C. Ma, L. Li, Y. Han, D. Wang, X. Wan // Chin. Chem. Lett. - 2022. - Vol. 33. - P. 2073.

119. Kuznetcova (Igushkina) A.V. Multicomponent reaction of conjugated enynones with malononitrile and sodium alkoxides: Complex reaction mechanism of the formation of pyridine

derivatives / I.S. Odin, A.A. Golovanov, I.M. Grigorev, A.V. Vasilyev // Tetrahedron. - 2019.

- Vol. 75. - № 33. - P. 4516.

120. Igushkina A.V. Stereoselective Synthesis of Multisubstituted Cyclohexanes by Reaction of Conjugated Enynones with Malononitrile in the Presence of LDA / A.A. Golovanov, I.A. Boyarskaya, I.E. Kolesnikov, A.V. Vasilyev // Molecules. - 2020. - Vol. 25. -№ 24. - P. 5920.

121. Igushkina A.V. Michael Addition of 3-Oxo-3-phenylpropanenitrile to Linear Conjugated Enynones: Approach to Polyfunctional S-Diketones as Precursors for Heterocycle Synthesis / A.A. Golovanov, A.V. Vasilyev // Molecules. - 2022. - Vol. 27. - P. 1256.

122. Kuznetsova (Igushkina) A.V. Syntesys of pyridines using reaction of linear conjugated enynones with malononitrile / A.A. Golovanov, A.V. Vasilyev // Book of abstracts at The Fifth International Scientific Conference «Advances in Synthesis and Complexing» (Moscow, Russia, 22-26 April 2019) - Vol. 1. - P. 174.

123. Igushkina A. Synthesis of substituted cyclohexanes by the reaction of linear conjugated enynones with malononitrile / Book of abstracts at International Student Conference «Science and Progress» (St. Petersburg, Russia, 10-12 November 2020) - P. 36.

124. Игушкина А.В. Фотолюминесцентные свойства полизамещенных циклогексанов, получаемых по реакции линейно сопряженных енинонов с малононитрилом / А.А. Голованов, И.Е. Колесников, А.В. Васильев // Сборник тезисов докладов IV Международной конференции «Современные синтетические методологии для создания лекарственных препаратов и функциональных материалов» (Екатеринбург, Россия 16-20 ноября 2020) - Т. 2. - С. 62.

125. Golovanov, A.A. Synthesis of 1,5-disubstituted (E)-pent-2-en-4-yn-1-ones / D.R. Latypova, V.V. Bekin, V.S. Pisareva, A.V. Vologzhanina, V.A. Dokichev // Russ. J. Org. Chem.

- 2013. - Vol. 49. - P 1264.

126. Saulnier, S. A controlled tandem transformation of conjugated enynones with arenes under superelectrophilic activation leading to aryl substituted dienones and indenes / A.A. Golovanov, A.V. Vasilyev // RSC Adv. - 2016. - Vol. 6. - P. 103546.

127. Cardeal, Z.L. Determination of HCN by headspace gas chromatography using an improved method of standardization / D. Pradeau, M. Hamon // Chromatographia. - 1993. - Vol. 37. - P. 613.

128. Wan, H. AIE-based fluorescent sensors for low concentration toxic ion detection in water / Q. Xu, P. Gu, H. Li, D. Chen, N. Li, J. He, J. Lu // J. Hazard. Mater. - 2021. - Vol. 403. -123656.

129. Armarego, W.L.E., Purification of Laboratory Chemicals / Ch.L.L. Chai // Elsevier - 2013. - 7th ed. - 1024 p.

130. Frisch, M.J. Gaussian 09 Revision A.1. / G. Trucks, H.B. Schlegel, G.E. Scuseria, M.A. Robb, J. Cheeseman, G. Scalmani, V. Barone, B. Mennucci, G.A. Petersson, H. Nakatsuji, M. Caricato, X. Li, H.P. Hratchian, A.F. Izmaylov, J. Bloino, G. Zheng, J. Sonnenberg, M. Hada, D. Fox // Gaussian Inc. - 2009.

Благодарности

Благодарю моего научного руководителя, д.х.н., профессора Александра Викторовича Васильева, за чуткое руководство и оперативную обратную связь. Благодарю д.х.н. Александра Александровича Голованова за тесное сотрудничество. Выражаю благодарность к.х.н. Ирине Алексеевне Боярской за помощь с квантово-химическими расчетами.

Благодарю моих коллег: Станислава Лозовского, Олесю Хорошилову, Анну Заливацкую и Алексея Зерова — за важнейшие советы в проведении работы. Выражаю благодарность Ивану Одину за содействие в исследованиях. Благодарю Ольгу Бакулину за помощь с препаративной ВЭЖХ. Выражаю благодарность Ресурсным центрам СПбГУ и лично их сотрудникам: Сергею Николаевичу Смирнову, Александру Юльевичу Иванову, Якову Михайловичу Григорьеву, Илье Колесникову, Ольге Балабас, Уссаме Маммери.

Благодарю моего мужа Сергея Игушкина и моего отца Владимира Кузнецова за поддержку и участие.