Реакции электрофильной гетероциклизации производных пирроло[3,4-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат химических наук Шевченко, Максим Александрович

• Шевченко, Максим Александрович
• кандидат химических наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат химических наук Шевченко, Максим Александрович

Введение

1. Синтез пирроло[3,4-</]пиримидинов.

1.1. Известные методы синтеза пирроло[3,4-с/]пиримидинов (Литературный обзор)

1.1.1. Синтезы из производных пиррола

1.1.2. Синтезы из производных пиримидина

1.2. Синтез новых 5-незамещенных пирроло[3,4-*/]пиримидинов

1.3. Взаимодействие аминов с 5-ароил-6-бромметилурацилами

1.3.1. Получение 5-арилпирроло[3,4-йГ]пиримидиндионов

1.3.2. 4-Амино[1,2,4]триазол в реакции с 5-ароил-6-бромметилурацилами

2. Реакции циклизации производных пирроло[3,4-б/]пиримидиндионов

2.1. Методы синтеза гетероциклов с мостиковым атомом азота (Литературный обзор)

2.2. Новые гетероциклы на основе пирролопиримидинов

2.2.1. Циклизации по а-положениям пиррольного кольца

2.2.2. Циклизации по орто-положению ароматического заместителя

2.3. Димеризация

3. Реакции электрофильного замещения

3.1. Расчеты и дейтерообмен

3.2. Азосочетание

3.3. Реакционная способность 5-диазоурацила

3.4. Нитрование и бромирование

3.5. Реакции с С-электрофилами

4. Экспериментальная часть

4.1. Исходные соединения

4.2. Пирролопиримидины и пиридопиримидины

4.3. Полиядерные гетероциклы и исходные для их синтеза

4.4. Реакции электрофильного замещения и реакции 5-диазоурацила 122 Выводы 130 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реакции электрофильной гетероциклизации производных пирроло[3,4-d]пиримидин-2,4(1H,3H)-диона»

Полиядерные гетероциклические соединения являются одним из интереснейших объектов химических, био- и физико-химических исследований. Особый интерес среди них представляют гетероциклические системы, в молекулах которых содержится один или несколько мостиковых атомов азота, поскольку многие соединения этого типа проявляют самую разнообразную биологическую активность. Так, хорошо известны антиоксидантные свойства 5-замещенных 6,7-диарилпирроло[1,2-£]пиридазинов типа 1 [1], антимикробное действие 1,4-дигидро-4-оксопиридо[3',2':4'5]пирроло[1,2-6]пиридазинов 2 и 1,4-дигидро-4-оксопиридазино[ 1 ,б-а]индолов 3 [2], потенциальная гипотензивная активность [1,2,4]триазоло[4,3-а]фталазинов 4 и [1,2,4]триазино[3,4-а]фталазинов 5 [3], а также взаимодействие пиридазино[1,6-а]бензимидазолов 6 с бензодиазепиновым рецептором [4]. Ph соон

4 5 6

В связи с этим разработка удобных методов синтеза и функционализации новых полиядерных гетероциклов является одной из актуальных задач синтетической органической химии.

Весьма интересными свойствами обладают производные пирролопиримидинов, которые на протяжении ряда лет являются объектами исследования на кафедре органической химии РГУ. Пирролопиримидины, не содержащие мостикового атома азота, например, пирроло[2,3-с/]-, пирроло[3,2-</]- и пирроло[3,4-йГ|пиримидины, имеют существенные структурные сходства с производными пурина и ксантина, которые, как известно, входят в состав огромного количества биохимических объектов. Из перечисленных гетеросистем к настоящему моменту наиболее полно изучены пирроло[2,3-с/]пиримидины (7-деазаксантины). Хорошо известными представителями этого ряда являются нуклеозидные антибиотики туберцидин 7а, тойокамицин 7Ь [5] и сангивомицин 7с [6,7] и загадочный нуклеотид Q 8, встречающийся в т-РНК растений и животных и ингибирующий рост раковых клеток, в которых его содержание понижено [8]. nh2 r

Л ]С h,n n N

7: R = а) Н, Ь) CN, с) CONH2

Исследования в области пирроло[3,2-с/]пиримидинов показали, что некоторые соединения этого типа, особенно, 7-арилметилпроизводные, могут выступать как потенциальные ингибиторы фосфорилазы пуриновых нуклеотидов [9-14], соединения 9а,b [11,14] проходят клинические испытания. о

9а

9Ь

В исследованиях противоопухолевой активности 4-аминопирроло[3,2-с/]пиримидинов принимали активное участие и советские ученые [15].

Удивителен тот факт, что гетероциклическая система пирроло[3,4-^пиримидина изучена в меньшей степени, чем две предыдущие, поскольку для пирролопиримидинов типа 10 и 11 была обнаружена противовоспалительная активность [16,17], соединения 12 известны как потенциальные иммуноподавляющие [18], а 5,7-дигидро-5-оксопирролы 13 обладают анти-аноксическим действием [19]. 2,4,7-Триоксопроизводные 14 проявляют некоторую противоопухолевую активность [20], а 6,7-дигидро-4//-пиразоло[ 1,5-а]пирроло[3,4ч/]пиримидин-5,8-дионы 15 ингибируют холестерин-О-ацилтрансферазу, играющую важнейшую роль в развитии атеросклероза [21].

13 14 15

Исходя из изложенного выше, нам представилось интересным исследовать возможность построения новых полиядерных гетероциклических систем, содержащих пирроло[3,4-с/]пиримидиновое ядро, из 6-функционализированных 1,3-диметил-6Я-пирроло[3,4ч/]пиримидин-2,4(Ш,3//)-дионов, и изучить некоторые аспекты реакционной способности этих соединений, что и явилось целью настоящей работы.

Исходя из этого, были сформулированы следующие задачи:

1. Синтез новых производных пирроло[3,4ч/]пиримидиндиона, в первую очередь, содержащих в положении 6 функционализированный заместитель.

2. Получение новых полиядерных гетероциклических соединений на их основе с помощью реакций внутримолекулярного электрофильного замещения по а-положениям пиррольного цикла или ор/ио-положению соседнего ароматического заместителя.

3. Изучение закономерностей протекания этих реакций и их зависимости от структуры субстрата.

4. Исследование отношения пирроло[3,4-й?]пиримидиндионов к простым электрофильным реагентам.

Заключение диссертации по теме «Органическая химия», Шевченко, Максим Александрович

Выводы

1. Взаимодействие 5-ароил-6-бромметилурацилов с аминами представляет собой удобный метод синтеза пирроло[3,4-^] пиримидин дионов, содержащих ароматический заместитель в положении 5.

2. Пиррольное кольцо в молекуле этих соединений легко подвергается атаке электрофилами, что свидетельствует о его высокой я-избыточности.

3. Пирроло[3,4-с/]пиримидины, содержащие функциональный заместитель в положении 6, могут быть использованы для получения сложных гетероциклических соединений, содержащих мостиковый атом азота.

4. Большинство как внутри-, так и межмолекулярных реакций электрофильного замещения в пирроло[3,4-с/]пиримидин-2,4-дионах, не содержащих заместителя в положении 5, протекают преимущественно по положению 7, в котором сосредоточена наибольшая я-электронная плотность.

5. В сильнокислых средах электрофильная атака пиррольного кольца изучаемых соединений затруднена в результате пассивации субстрата, которая является следствием координации кислот с амидными атомами кислорода урацильного ядра пирролопиримидиндионов.

6. Пирроло[3,4ч/]пиримидин-2,4-дионы склонны к потере ароматичности пиррольного цикла при действии окисляющих электрофилов (бром, азотная кислота).

7. 5-Диазоурацил, реагирующий лишь с очень активными субстратами, можно рассматривать в качестве довольно слабого нуклеофила, поэтому факт его взаимодействия с пирролопиримидинами подтверждает высокую я-избыточность этих соединений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат химических наук Шевченко, Максим Александрович, 2003 год

1. Oestby, Q. В., Gundersen, L., Rise, F., Antonsen, O., Fosnes, K., Larsen, V., Bast, A.,

2. Custers, I., Haenen, G.,Arch. Pharm. (Weinheim Ger.), 2001,334, (1), 21-24

3. Ruxer, J. M., Lachoux, C., Ousset, J. В., Torregrosa, J. L., Mattioda, G., J. Heterocycl.

4. Chem., 1994,31, (6), 1561-1568

5. Hassan M. Faid Allah, Raafat Soliman, J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 667-671

6. Benjamin, L. E., Sr., Earley, J. V., Gilman, N. W., J. Heterocycl. Chem., 1986,23, 119-124

7. Mizuno, Y.,J. Org. Chem., 1963, 28, 3329

8. Rao, К. V., J. Med. Chem., 1968,11, 939

9. Tolman, R. L., Robins, R. K., Townsend, L. В., J. Amer. Chem. Soc., 1969, 91,2102

10. Barnett, C. J., Grubb, L. M., Tetrahedron, 2000, 56, 9221-9225, и цитированная тамлитература

11. Girgis, N. S., Michael, M. A., Smee, D. F., Alaghamandan, H. A., Robins, R. K., Cottam, H.

12. В., J. Med. Chem., 1990,33, 2750-2755

13. Lim, M.-I., Ren, W.-Y., Otter, B. A., Klein, R. S., J. Org. Chem., 1983,48,780-788

14. Montgomery, J. A., Niwas, S., Rose, J. D. Secrist III, J. A., Babu, Y. S., Bugg, С. E., Erion, M. D., Guida, W. C., Ealick, S. E.,J. Med. Chem., 1993, 36,55-69

15. Elliot, A. J., Montgomery, J. A., Walsh, D. A., Tetrahedron lett., 1996,37,4339-4340

16. Elliot, A. J., Kotian, P. L., Montgomery, J. A., Walsh, D. A., Tetrahedron lett., 1996, 37, 5829-5830

17. Sircar, J. C., Kostlan, C. R., Gilbertsen, R. В., Bennett, M. K., Dong, M. K., Cetenko, W. J., J. Med. Chem., 1992,35,1605-1609

18. О. С. Сизова, H. E. Бритикова, К. Ю. Новицкий, JI. И. Щербакова, Г. Н. Першин, А. И. Кравченко, В. А. Чернов, Хим. Фарм. Жури., 1982, (11), 58-63

19. Tarzia, G., Panzone, G., Carminati, P., Schiatti, P., Selva, D., II Farmaco, Ed. Sci., 1976, 31, (2), 81-97

20. Tarzia, G., Panzone, P., Schiatti, P., Selva, D., II Farmaco, Ed. Sci., 1979,34, (2), 316-330

21. Kuno, A., Katauta, K., Sakai, H., Ohkubo, M., Sugiyama, Y., Takasugi, H., Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, {1), 139-147

22. Okada, J., Nakano, K., Miyake, H., Chem. Pharm. Bull., 1981,29, (3), 667-675

23. Larsen, S. D., Spilman, С. H., Bell, F. P., Dinh, Dac. M., Martinborough, E., Wilson, G. J., J. Med. Chem., 1991,34, (5), 1721-1727

24. Sheradsky, Т., Southwick, P. L., J. Org. Chem., 1965,30, 194

25. Southwick, P. L., Madhav, R., Fitzgerald, J. A., J. Heterocycl. Chem., 1969, 6, 507

26. Elslager, E. F., Curiy, A., Werbel, L. M., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9, 1123

27. Cavalla, J. F., Wills, J. A. DChem. Soc., C. 1967,693

28. Southwick, P.L. Sheradsky, Т., J. Heterocycl. Chem., 1967, 4, 1

29. Cavalla, J. F., Webb, N.E., Wills J. A. D., J. Chem. Soc., C. 1967, 698

30. Southwick, P. L., Hofmann, G. H.,J. Org. Chem., 1963, 28, 1332

31. C.A. Риндина, A.B. Кадушкин, H. П. Соловьева, В. Г. Граник, ХГС, 2000, (12), 16431655

32. Murata, Т., Ukawa, К., Chem. Pharm. Bull., 1974, 22,240

33. Murata, Т., Ukawa К., Chem. Pharm. Bull., 1974,22, (5), 1212-1213

34. Murata, Т., Ukawa, K., Soguwara Т., Chem. Pharm. Bull., 1978,26, (10), 3080-3100

35. Tarzia, G. Panzone P., Итал. патент., C.A.: Vol. 84, 5004.

36. Tarzia, G. Panzone P. Итал. патент., С.A.: Vol. 86, 89876.

37. Tarzia, G., Panzone, P., Gazz. Chim. Ital, 1978,108, 591-595

38. Lauria, A., Diana, P., Barraja, P., Almerico, A. M., Cirrincione, G., Dattolo, G., J. Heterocycl. Chem., 2000,37, 747-750

39. H.E. Бритикова, Е.И. Метелкова, K.A. Чкиквадзе, О. Ю. Магидсон, ХГС, 1967, 1089

40. Н.Е. Бритикова, К.А. Чкиквадзе, О.Ю. Магидсон, Пат. СССР, 179321 (1966).

41. Н.Е. Бритикова, К.А. Чкиквадзе, О.Ю. Магидсон, ХГС, 1969, 133

42. Zigeuner, G., Knopp, C.,Monatsh. Chem., 1970,101, 1541

43. Ried, W„ Beller, G., Liebigs Ann. Chem., 1988,643-648

44. Senda, S., Hirota, K., Asao, Т., Yamada, Y., Synthesis, 1978, 6,463-465

45. Senda, S., Hirota, K., Asao, Т., Yamada Y., Chem. Pharm Bull., 1981, 29, (6), 1525-1532

46. Noguchi, M., Kiriki, Y., Kajigaeshi, S., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1989, 62,3043-3045

47. Zimmermann, M. N., Nemeroff, N. H., Bock, C. W., Bhat K. L., Heterocycles, 2000, 53, (1), 205-211.

48. Maruyama, K., Ono N., Японский патент. C.A.: Vol. 118, 80797 (1992).

49. Grangier, G., Aitken, D. J., Guillaume, D., Tomas, A., Viossat, В., Husson, H.-P., J. Heterocycl. Chem., 1994, 31, 1707-1714

50. А.Ф. Пожарский, B.B. Дальниковская, Успехи химии, 1981,9, 1559-1600

51. Giridhar, V., McEven, W. E., J. Heterocycl. Chem., 1971, 8, 121-123

52. Uff, В. C., Budhram, R. S., Consterdine, M. F., Hicks, J. K., Slingsby, B. P., Pemblington, J. A., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1,1977, 2018

53. Kato, Т., Chiba, Т., Tanaka, S., J. Heterocycl. Chem., 1976,13,461-464

54. Fujita, R., Watanabe, N., Tomisawa, H., Chem. Pharm. Bull, 2002, 50, 225-228

55. Blanche Y., Gueiffer, A., Elhakmaoui, A., Viols, H., Chapat, J.-P., Chavignon, O., Teulade, J.-C., Grassy, G., Dauphin, G., Carpy, A., J. Heterocycl. Chem., 1995,32, 1317-1324

56. Ho Sik Kim, Kurasawa, Y., Takada, A., J. Heterocycl. Chem., 1989, 26, 871-873

57. Ho Sik Kim, Kurasawa, Y., Yoshii, C., Masuyama, M., Takada, A., Okamoto, Y., J. Heterocycl. Chem., 1990,27, 1115-1117

58. Ho Sik Kim, Kurasawa, Y., Yoshii, C., Masuyama, M., Takada, A., Okamoto, Y„ J. Heterocycl. Chem., 1990,27, 1119-1122

59. Kurasawa, Y., Katoh, R., Mori, F., Fukuchi, M., Okamoto, M., Takada, A., Ho Sik Kim, Okamoto, Y., J. Heterocycl. Chem., 1992, 29,1009-1011

60. Ho Sik Kim, Sam Tag Kwag, Kyung Ok Choi, Okamoto, Y., Kajiwara, S., Fujiwara, N, Kurasawa, Y.,J. Heterocycl Chem., 2000, 37,103-107

61. Matsumoto, K., Ikemi, Y., Konishi, H., Shi, X., Uchida, Т., Aoyama, K., J. Heterocycl Chem., 1988,25, 689-692

62. Matsumoto, K., Ohta, R., Uchida, Т., Nishioka, H., Yoshida, M., Kakehi, A., J. Heterocycl Chem., 1997,34, 203-208

63. Matsumoto, K., Hayashi, N., Ikemi, Y., Toda, M., Uchida, Т., Aoyama, K., Miyakoshi, Y., J. Heterocycl Chem., 2001,38, Ъ1\-Ъ11

64. Matsumoto, K., Uchida, Т., Aoyama, K., Nishikawa, M., Kuroda, Т., Okamoto, Т., J. Heterocycl Chem., 1988, 25, 1793-1801

65. Richter, F., Smith, G. F.,J. Am. Chem. Soc., 1944, 66,396-398

66. Somei, M., Natsume, M., Tetrahedron Lett., 1974, (41), 3605-3608

67. Ogura, H., Sakaguchi, M., Takeda, K., Chem. Pharm. Bull, 1972, 20,404

68. Kusar, M., Svete, J., Stanovnik, В., J. Heterocycl Chem., 1996, 33, 1041-1046

69. Stanovnik, В., van de Bovenkamp, H., Svete, J., Hvala, A., Simonic, I., Tisler, M., J. Heterocycl Chem., 1990,27,359-36168. ХГС, 2003, (6), 899-903

70. Matia, М. P., Navio, J. L. G.„ Vaquero, J. J., Alvarez-Builla, J., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 661-665

71. Hassner, A., Stumer, C., in Organic Syntheses Based on Name Reactions and Unnamed Reactions, Pergamon, 1994, p. 232, и цитированная там литература

72. Uff, В. С., Ghaem-Maghami, G., Budhram, R. S., Wilson, C. L., Apatu, J. O., J. Heterocycl. Chem., 1989,26, 571-576

73. Plescia, S., Aiello, E., Sprio, V.,J. Heterocycl Chem., 1975,12,375

74. Al-Sammerrai, D. A.-J., Ralph, J. Т., West, D. E., J. Heterocycl. Chem., 1980, 17, 17051708

75. Cheeseman, G. W. H., Tuck, В., J. Chem. Soc. C., 1966, 85275. ХГС, 1981, (6), 844

76. Hamer, R. R. L., Sekerak, D., Effland, R. C., Klein, Т., J. Heterocycl. Chem., 1988, 25, 991-994

77. Foster, H. E., Hurst, J., J. Chem. Soc., Perkin 1,1973, (23), 2901

78. Papesh, V., Dodson, R. M., J. Org. Chem., 1965,30, 199

79. Fukata, G., Kawazoe, Y., Taguchi, Т., Tetrahedron Lett., 1973, (9), 1088

80. Farnum, D. G., Yates, P., J. Am. Chem. Soc., 1962,84,1399

81. С. H. Колодяжная, A. M. Симонов, H. H. Желтикова, А. Ф. Пожарский, ХГС, 1973, (5), 714

82. Antonioni, I., Franchetti, P., Grifantini, M., Martelli, S.,J. Org. Chem., 1976, 41, 158

83. А. Ф. Пожарский, A. M. Симонов, Л. M. Ситкина, ХГС, 1969, (7), 916

84. Gross, Н., Gloede, J., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1963, 2,262

85. Finar, I. L., Simmons, А. В., J. Chem. Soc. (C), 1958,200-204

86. Dattolo, G., Cirrincione, G., Almerico, A. M., Aiello, E., D'Asdia, I., J. Heterocycl. Chem., 1986, 23,1371-1373

87. Cirrincione, G., Almerico, A. M., Aiello, E., Dattolo, G., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 983-985

88. Dattolo, G., Cirrincione, G., Almerico, A. M., D'Asdia, I., Aiello, E., Heterocycles, 1982, 19, 681

89. Smith, W. В., J. Heterocycl. Chem., 1987, 24, 745-748

90. Groves, C. L., Ralph, J. Т., Temple, A. F„ J. Heterocycl. Chem., 1987, 24,27-29

91. Monge Vega, A., Alana, I., Rabbani, M. M., Fernandez-Alvarez, E., J. Heterocycl. Chem., 1980,17, 77-80

92. Biagi G., Giorgi I., Livi O., Manera C., Scartoni V.,«7. Heterocycl Chem., 1997, 34, 65-69

93. Ю. H. Ткаченко, E. Б. Цупак, А. Ф. Пожарский, ХГС, 1999, 3, 375

94. Mibu, N., Yukawa, M., Kashige, N., Iwase, Y., Goto, Y., Miake, F., Yamaguchi, Т., Ito, S., Sumoto, K., Chem. Pharm. Bull., 2003,51, (1), 27-31

95. Knapp, W., Monatsh. Chem., 1938, 71,440-443

96. Kojima, h., Ozaki, K., Matsumura, N., Inoue, H., J. Heterocycl. Chem., 1990, 27, 18451846

97. Shvartsberg, M. S., Ivanchikova, I. D., Tetrahedron Lett., 2000, 41,11\-11Ъ

98. M. С. Шварцберг, И. Д. Иванчикова, С. Ф. Василевский, Изв. АН, Сер. Хим., 1998, 2027-2030

99. Shvartsberg, М. S., Ivanchikava, I. D., Vasilevsky, S. F., Tetrahedron Lett., 1994, 35, 2077-2080

100. Franz, K. D., J. Org. Chem., 1979, 44, (19), 1704-1708

101. Cheeseman, G. W. H., Eccleshall, S. A., J. Heterocycl. Chem., 1986,23, (1), 65-67

102. Crigg, R., Myers, P., Somasunderam, A., Sridharan, V., Tetrahedron, 1992, 48, (44), 9735-9744

103. А. Ф. Пожарский. Теоретические основы химии гетероциклов, Химия, Москва, 1985, 62

104. Thurber Т. С., Townsend L. В., J. Heterocycl. Chem., 1972, 9, (3), 629-636

105. Thurber Т. С., Townsend L. В., J. Heterocyclic Chem., 1975,12, (4), 711-716

106. Romani S., Klotzer W., Lieb. Ann. C., 1981, (8), 1429-1432

107. Romani S., Kl6tzer W.,J. Heterocycl. Chem., 1978,15, (8), 1349-1350

108. Thurber Т. C., Townsend L. В., J. Org. Chem., 1976. 41, (6), 1041-1051; Romani S., Klotzer W., Virleitner G., Lieb. Ann. C., 1979, (10), 1518-1522

109. Pawliczek J. В., Gtinther H., Z. Naturforsh. В., 1969, 24, (8), 1068-1069; Pawliczek J.B., Gunther H., Tetrahedron, 1970, 26, (7), 1755-1769

110. Яхонтов ji. H., Глушков Р. Г., Синтетические лекарственные средства, М., Медицина, 1983,173

111. Пожарский А.Ф., Анисимова В.П., Цупак Е.Б., Практические работы по химии гетероциклов, Ростов-на-Дону, Издательство Роствоского университета, 1988, 17