Реактивность сосудов и ее связь с межэндокринными соотношениями у здоровых людей и лиц с пограничной артериальной гипертензией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, доктор биологических наук Пиковская, Наталья Борисовна

• Пиковская, Наталья Борисовна
• доктор биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации доктор биологических наук Пиковская, Наталья Борисовна

Введение.

Глава 1. Обзор литературы. Гуморальная регуляция сосудистого тонуса.

1.1 Роль гуморальных систем в регуляции артериального давления при артериальной гипертензии.

1.2 Соотношение и взаимодействие гуморальных систем при артериальной гипертензии.

1.3 Реактивность систем гуморальной регуляции АД при артериальной гипертезии.

1.4 Факторы, оказывающие влияние на реактивность сосудов.

1.5 Сосудистая реактивность при артериальной гипертензии.

1.6 Влияние гормонов и БАВ на уровень реактивности сосудов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Реактивность сосудов и ее связь с межэндокринными соотношениями у здоровых людей и лиц с пограничной артериальной гипертензией»

Актуальность проблемы. Одним из основных факторов, лежащих в основе повышения сосудистого тонуса при артериальных гипертензиях, является повышение реактивности сосудов к вазоконстрикторным веществам, обусловленное структурными и функциональными изменениями стенки сосуда. Однако причины гиперреактивности до сих пор остаются не ясными. Нет единого мнения даже в вопросе о том предшествует ли повышение реактивности стабилизации высокого артериального давления или является результатом структурной адаптации сосудистой стенки к высокому артериальному давлению. Имеются убедительные данные в пользу обеих точек зрения (И.Ш. Штеренталь с соавт, 1988; А.А. Николаева с соавт, 1995; К.Ю. Николаев, 1998; Fredrikson, 1990; Heidenreich et al, 1994; Canessa et al, 1994; Folkow, 1983; Thybo et al, 1995; Hitchins, 1996).

В реакции сосуда на вазоактивное вещество принимают участие специфические механизмы, к которым относятся число и чувствительность рецепторов, возбудимость гладкомышечных клеток, изменение структуры клеточной мембраны, функциональные изменения сократительных белков. Окончательная же реакция сосуда определяется его исходным тонусом, который зависит от отношения толщины стенки к внутреннему радиусу сосуда и является неспецифической компонентой сосудистой реактивности (Abboud, 1974; Aguilera, Katt, 1981; Adelstein, 1983; Folkow, 1983). Вопрос о роли специфических и неспецифических механизмов в формировании гиперреактивности при артериальной гипертензии у человека остается открытым. Ответы на эти вопросы можно получить при исследовании реактивности сосудов на самых ранних стадиях заболевания - пограничной артериальной гипертензии.

В настоящее время достигнуты огромные успехи в изучении молекулярных механизмов конкретных эффектов, которые оказывают гормоны и биологически активные вещества на структуры сосудистой стенки (Haber, 1994;

Swales, 1994; Correa et al, 1994; Finder, 1995; Rishards, 1996; Kahn et al, 1998; Cleland et al, 1998). К числу таких эффектов относятся влияния на число и чувствительность специфических рецепторов, возбудимость гладкомышеч-ных клеток, системы вторичных внутриклеточных посредников, функциональную активность сократительного аппарата клетки, толщину сосудистой стенки. Большинство этих исследований выполнено в эксперименте, как правило, in vitro и с применением фармакологических доз препаратов. В связи с этим возникают следующие вопросы: 1). каков должен быть уровень гормонов для осуществления этих эффектов, 2). насколько значимы в регуляции АД физиологические колебания уровней гормонов, 3). изменяется ли, и если изменяется, то каким образом эффект гормонов при их сочетанном, на уровне организма, действии.

Повышение артериального давления может быть обусловлено нарушением функционирования одной или нескольких систем регуляции этого параметра (симпато-адреналовой, гипоталамо-гипофизарной, ренин-ангиотензин-альдостероновой) ( Х.М. Марков, 1970, Дж. Лара, 1987. И.К. Шхвацабая, 1980, И.Ш. Штеренталь, 1988, С.Е. Устинова, 1988, В.А. Алмазов, 1992, М.С. Кушаковский, 1995). Функциональные связи между системами регуляции обусловливают сдвиг межэндокринных взаимодействий на уровне целого организма, однако остается не изученной направленность этих сдвигов и особенности функционирования других систем, прямо или косвенно принимающих участие в регуляции АД на этом фоне. Соглашаясь с принципиальным выводом М.С. Кушаковского (1995) о том, что одной из примечательных и загадочных особенностей артериальной гипертензии человека является то обстоятельство, что ее первопричины, пускающие в ход цепную реакцию патогенеза, со временем как бы сходят со сцены, считаем целесообразным исследование межэндокринных соотношений именно при пограничной артериальной гипертензии. И, наконец, последний вопрос^ совершенно не исследовано каким образом изменение межэндокринных взаимодействий отражается на реактивности сосудов.

Цель исследования: Изучить особенности изменений сосудистой реактивности с учетом специфической и неспецифической компонент реакции у лиц с пограничной артериальной гипертензией и оценить связь этих изменений с характером межэндокринных соотношений.

Задачи исследования:

1. Исследовать реактивность сосудов при пограничной артериальной гипер-тензии (ПАГ) с помощью комплексного определения реактивности к вазо-констриктору и вазодилататору и анализа кривой доза-эффект норадрена-лина.

2. Оценить характер межэндокринных соотношений у здоровых людей и лиц с ПАГ на основании комплексного определения уровней нескольких гормонов и биологически активных веществ - норадреналина, адреналина, кортизола, инсулина, альдостерона, активности ренина плазмы (АРП), се-ротонина, гистамина.

3. Сопоставить величины сосудистых реакций на вазоконстриктор и вазоди-лататор с характером межэндокринных соотношений у здоровых людей и лиц с ПАГ.

4. Использовать функциональную пробу с дозированной солевой нагрузкой для оценки изменений реактивности в соответствии с гормональной реакцией.

5. Разработать интегральный критерий оценки, для определения особенностей нарушений регуляции сосудистого тонуса у конкретного пациента.

Научная новизна:

Впервые применен комплексный подход в сопоставлении реактивности сосудов к вазоконстриктору и вазодилататору с уровнями гормонов.

Впервые установлено, что гиперреактивность, свойственная лицам с ПАГ, обусловлена различными механизмами в зависимости от наличия или отсутствия синдрома вегето-сосудистой дистонии. Показано, что изменения сосудистой реактивности проявляются у лиц с ПАГ без синдрома вегето-сосудистой дистонии преимущественно в повышении величины неспецифической реакции, обусловленной увеличением тонуса сосуда. У лиц с ПАГ и синдромом вегето-сосудистой дистонии изменениям подвержена в большей степени специфическая реактивность - компонента сосудистой реакции, обусловленная взаимодействием агониста с рецептором.

Впервые выделены параметры, группирующиеся в гуморальный комплекс, который включает уровни кортизола, инсулина, альдостерона и АРП. К параметрам, не входящим в комплекс, относятся уровни тиреоидных гормонов, серотонина и гистамина. Установлено, что уровни группирующихся параметров определяют как особенности функционирования гуморального комплекса, так и вариант реакции на острую солевую нагрузку.

Впервые показано, что группы здоровых людей и лиц с ПАГ не однородны по функциональной активности гуморального комплекса. У обследованных мужчин среднего возраста выявлены два варианта соотношений уровней гормонов. Первому варианту соответствуют нормальные уровни АРП, кортизола, инсулина и альдостерона. Солевая нагрузка приводит к снижению АРП, повышению концентрации кортизола и умеренному повышению концентрации инсулина. Второму варианту соответствует низкая АРП и высокие уровни альдостерона, кортизола и инсулина. Солевая нагрузка приводит к снижению концентрации кортизола и существенному повышению концентрации инсулина на фоне неизменной АРП.

Впервые установлено, что гиперреактивность у лиц с пограничной артериальной гипертензией свойственна пациентам с вариантом межэндокринных соотношений, соответствующих низкой и неподавляемой избытком соли АРП.

Впервые установлено, что вариант межэндокринных соотношений, соответствующих низкой АРП, заключает в себе два пути возможного влияния на реактивность сосудов: величина неспецифической реактивности связана со свойственным этим пациентам замедлением натриуреза в ответ на функциональную пробу; чувствительность сосудов к норадреналину и гистамину в большей степени связана с высокими уровнями кортизола и инсулина.

Установлено, что максимальные колебания реактивности характерны для лиц с пограничной артериальной гипертензией и синдромом вегето-сосудистой диетонии и находятся в соответствии с генерализованной реакцией гормонального комплекса в ответ на острую солевую нагрузку.

В качестве критерия оценки особенностей нарушения регуляции сосудистого тонуса у конкретного пациента достаточно однократного определения АРП и реактивности сосудов на пороговую и максимальную дозы норадерна-лина.

Теоретическое и практическое значение: Полученные данные расширяют существующие представления о механизмах регуляции артериального давления, дополняя их существованием двух вариантов межэндокринных соотношений каждому из которых свойственны свои особенности регуляции натриевого баланса организма. В практическом плане эти варианты можно выделить на основании уровня АРП. Выявлены особенности сосудистых реакций у лиц с ПАТ с синдромом ВСД и без него и показано, что в основе повышения реактивности в том и другом случае лежат различные механизмы, а следовательно и профилактические и медикаментозные меры могут быть подобраны достаточно адекватно. Проведение функциональной пробы с нагрузкой натрием и определением сосудистой реактивности может быть использовано в качестве теста для выделения пациентов со стабильным и колеблющимся уровнем сосудистой реактивности и определения мер профилактики и лечения.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. В основе изменения реактивности сосудов у лиц с пограничной артериальной гипертензией с синдромом вегето-сосудистой дистонии и без него лежат принципиально различные механизмы. Гиперреактивность у лиц с пограничной артериальной гипертензией без синдромом вегето-сосудистой дистонии обусловлена увеличением сосудистого тонуса, а у лиц с синдромом вегето-сосудистой дистонии - повышением чувствительности к вазо-активным веществам.

2. Низкая активность ренина плазмы лежит в основе формирования варианта соотношений уровней гормонов с высокими концентрациями инсулина и кортизола, определяющего оба механизма повышения сосудистой реактивности у лиц с ПАТ.

Реализация результатов исследования: Результаты исследования внедрены в практику работы клинических подразделений ЦКБ СО РАН, Института терапии со РАМН.

Объем и структура диссертации: работа изложена на 238 страницах, состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, главы результатов исследования, содержащей 8 разделов, обсуждения, заключения, выводов, приложения. Содержит 36 таблиц, 42 рисунка и 3 схемы. Список литературы содержит 351 источник, из них 71 отечественный и 280 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Физиология», Пиковская, Наталья Борисовна

Заключение:

Анализ данных позволяет заключить, что как для здоровых людей, так и для лиц с ПАГ без учета наличия или отсутствия синдрома ВСД характерны два варианта соотношений концентраций гормонов. Первому варианту, который по частоте случаев у здоровых людей следует рассматривать как основной, соответствуют нормальные АРП, и концентрации альдостерона, корти-зола и инсулина. Второму варианту, который чаще всего встречается у лиц с ПАГ и ВСД, соответствуют высокие концентрации кортизола и инсулина на фоне низкой АРП. Каждому варианту соответствуют свои особенности реакции на функциональную пробу. В первом случае - снижение АРП, повышение концентрации кортизола и умеренное повышение концентрации инсулина. Во втором - неизменный уровень АРП, снижение концентрации кортизола и значительное повышение уровня инсулина. Лиц с ПАГ отличает от здоровых людей более выраженное изменение уровня кортизола и менее выраженное -альдостерона в ответ на функциональную пробу.

Наиболее значительные изменения как концентраций гормонов, так и межэндокринных соотношений свойственны лицам с ПАГ и ВСД. Для этой группы обследованных характерна высокая реактивность гуморальных систем по отношению к проведенной функциональной пробе и тесная взаимообусловленность в реакциях гормонов и БАВ.

Всем лицам с ПАГ свойственна гиперреактивность сосудов по отношению к вазоактивным веществам, однако механизм повышения реактивности различен в зависимости от наличия или отсутствия синдрома вегетососудистой дистонии.

Наиболее характерной чертой изменения реактивности у лиц с ПАГ без ВСД является высокая амплитуда реакции на максимальную дозу норадрена-лина, следовательно, в основе гиперреактивности у лиц с ПАГ без ВСД лежит изменение сосудистого тонуса. Возможный механизм повышения тонуса сосудов - перераспределение натрия и накопление его в сосудистой стенке. Низкая и не подавляемая избытком соли АРП в этой группе обследованных и стабильный уровень альдостерона являются предпосылкой для задержки натрия в организме.

Характерной чертой изменения реактивности у лиц с ПАГ и синдромом ВСД является увеличение чувствительности сосудов к вазоконстриктору и ва-зодилататору, которое проявляется в повышении реакции на пороговую дозу норадреналина и к гистамину. Для лиц с ПАГ и ВСД характерно максимальное соответствие изменений реактивности и уровней гормонов. Наиболее выраженное падение всех параметров сосудистой реактивности наблюдается в случае одновременного снижения уровней кортизола, альдостерона и тироксина на фоне максимально высокой концентрации инсулина (схема 2).

В целом ПАГ можно рассматривать как физиологическое состояние, в котором преимущественно реализуется один из вариантов межэндокринных соотношений, свойственных здоровым людям. Низкой и не подавляемой избытком соли активности ренина плазмы в этом варианте соответствуют высокие концентрации альдостерона, кортизола и инсулина. Реализация варианта межэндокринных соотношений в сторону ПАГ без ВСД или ПАГ с ВСД зависит, вероятно, от структуры соединительнотканного матрикса сосудистой стенки и его способности к депонированию натрия. Задержка натрия является основанием для повышения сосудистого тонуса и, обусловленной этим, гиперреактивности к вазоконстриктору у лиц с ПАГ без ВСД. Величина реакции, обусловленная чувствительностью сосудов к вазоконстриктору и вазо-дилататору у лиц с ПАГ и ВСД соответствует высоким концентрациям кортизола и инсулина на фоне низкой АРП ( схема 3).

Практические рекомендации: Принимая во внимание то, что низкая АРП формирует два пути возможного влияния на реактивность сосудов, в качестве критерия оценки нарушения регуляции сосудистого тонуса при обследовании пациентов можно считать достаточным однократное определение АРП в сопоставлении с величиной реакции сосудов на пороговую (2 » 10"11 г/мл) и максимальную (2 * 10~5 г/мл) дозы норадреналина. Уровень АРП ниже 1.5 нгА11/мл/час и амплитуду реакции на пороговую дозу норадреналина выше 20 условных единиц следует рассматривать как фактор риска развития сосудистой дистонии. Уровень АРП ниже 1.5 нгА11/мл/час и амплитуду реакции на максимальную дозу норадреналина выше 100 условных единиц следует рассматривать как фактор риска развития стабильной артериальной гипертензии.

Учитывая значительную и генерализованную реакцию гуморальных систем в ответ на функциональную пробу у лиц с ПАГ и ВСД, сопровождающуюся выраженными колебаниями реактивности сосудов, считаем нецелесообразным рекомендовать этим пациентам диеты, изменяющие привычный уровень потребления хлористого натрия. Вместе с тем, лицам с ПАГ без ВСД, низкой АРП и высокой амплитудой реакции на максимальную дозу норадреналина целесообразно рекомендовать ограничение приема хлористого натрия.