Развитие капиллярного электрофореза как метода вещественного анализа благородных металлов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.02, доктор наук Алексенко Светлана Сергеевна

• Алексенко Светлана Сергеевна
• доктор наук
• 2018

Оглавление диссертации доктор наук Алексенко Светлана Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Методы и подходы вещественного анализа металлов. Задачи вещественного анализа. Металломика

1.2. Капиллярный электрофорез в вещественном анализе противоопухолевых препаратов на основе платины

1.3. Капиллярный электрофорез в вещественном анализе противоопухолевых препаратов на основе рутения

1.4. Аффинный капиллярный электрофорез в определении параметров связывания

1.5. Капиллярный электрофорез наночастиц золота

1.6. Капиллярный электрофорез в вещественном анализе

неорганических форм благородных металлов

ГЛАВА 2. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

2.1. Комплексы платины и рутения с противоопухолевой активностью: объекты исследования, реагенты и условия эксперимента

2.2. Наночастицы золота: объекты исследования, реагенты и условия эксперимента

2.3. Комплексы платиновых металлов в растворах минеральных

кислот: объекты исследования, реагенты и условия эксперимента

ГЛАВА 3. КАПИЛЛЯРНЫЙ ЭЛЕКТРОФОРЕЗ В ВЕЩЕСТВЕНОМ АНАЛИЗЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ КОМПЛЕКСОВ ПЛАТИНЫ И РУТЕНИЯ ПРИ ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИИ С БЕЛКАМИ КРОВИ

3.1. Капиллярный электрофорез со спектрофотометрическим детектором в регистрации форм платиновых комплексов при взаимодействии с альбумином

3.2. Капиллярный электрофорез с масс-спектрометрическим детектированием с индуктивно-связанной плазмой в регистрации форм

платиновых комплексов при взаимодействии с альбумином

3.3. Капиллярный электрофорез с масс-спектрометрическим детектированием с индуктивно-связанной плазмой и формы существования комплекса рутения при взаимодействии с белками

крови

ГЛАВА 4. СРОДСТВО КОМПЛЕКСОВ ПЛАТИНОВЫХ МЕТАЛЛОВ К БЕЛКАМ КРОВИ - ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНСТАНТ И СТЕХИОМЕТРИИ СВЯЗЫВАНИЯ

4.1. Определение констант связывания в варианте аффинного капиллярного электрофореза методом Гумеля-Дрея

4.2. Определение констант связывания и стехиометрии платиновых комплексов с противоопухолевой активностью с альбумином

4.3. Оценка взаимодействия цисплатина и аминокомплексов с альбумином методом капиллярного электрофореза с масс-спектрометрическим детектированием с индуктивно-связанной

плазмой

ГЛАВА 5. КАПИЛЛЯРНЫЙ ЭЛЕКТРОФОРЕЗ В СОЧЕТАНИИ С МАСС СПЕКТРОМЕТРИЕЙ В ВЕЩЕСТВЕННОМ АНАЛИЗЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО КОМПЛЕКСА РУТЕНИЯ(Ш) C КОМПОНЕНТАМИ ЦИТОЗОЛЯ

5.1. Формы рутения и устойчивость аддуктов с белками в модельных цитозольных условиях

5.2. Формы существования рутения при взаимодействии аддуктов альбумина и апо-трансферрина и транс-[тетрахлоридо-бис(1Н-индазол)рутенат(Ш)] индазолиния с цитозольными компонентами

5.3. Формы существования рутения при взаимодействии аддукта холо-трансферрина и транс-[тетрахлоридо-бис(1Н-индазол)рутенат(Ш)] индазолиния с цитозольными компонентами

5.4. Капиллярный электрофорез с масс-спектрометрическим

детектированием с индуктивно-связанной плазмой в оценке состояния рутения в среде цитозоля

5.5. Идентификация низкомолекулярных форм рутения - продуктов взаимодействия аддукта холо-трансферрина и т^анс-[тетрахлоридо-бис(1^-индазол)рутенат(Ш)]индазолиния с цитозольными компонентами методом масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением

5.6. Аффинный капиллярный электрофорез со спектрофотометрическим и масс-спектрометрическим детектором в оценке форм рутения при взаимодействии низкомолекулярных

соединений рутения с ДНК-олигонуклеотидом

5.7 Сочетание ультрафильтрации и масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой в оценке форм рутения при взаимодействии с ДНК-

олигонуклеотидом

ГЛАВА 6. КАПИЛЛЯРНЫЙ ЭЛЕКТРОФОРЕЗ НАНОЧАСТИЦ ЗОЛОТА

6.1 Капиллярный электрофорез со спектрофотометрическим и бесконтактным кондуктометрическим типами детектора в регистрации наночастиц золота

6.2 Наночастицы золота в капиллярном электрофорезе с масс-спектрометрическим детектированием с индуктивно-связанной

плазмой

ГЛАВА 7. ФОРМЫ СУЩЕСТВОВАНИЯ БЛАГОРОДНЫХ МЕТАЛЛОВ В РАСТВОРАХ МИНЕРАЛЬНЫХ КИСЛОТ И ИХ СВЯЗЬ С КАТАЛИТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ

7.1. Оценка факторов, влияющих на состояние родия(Ш) и миграционные характеристики его химических форм в капиллярном электрофорезе

7.2. Состояние родия(Ш) в растворах различных кислот

7.3. Состояние Р1(1У), 1г(Ш, IV), Аи(Ш) в растворах различных кислот

7.4. Состояние платиновых металлов и их каталитическая активность в

реакции окисления К-метилдифениламин-4-сульфокислоты

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЕ И СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Развитие капиллярного электрофореза как метода вещественного анализа благородных металлов»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы. В XXI веке не ослабевает интерес к практическому применению соединений благородных металлов. Так, препараты на основе платины(П) успешно используются в медицине как средства противоопухолевой терапии. Внедрение в биомедицинские исследования и практику наночастиц золота и платины для диагностики и, зачастую, одновременного лечения различных заболеваний сегодня является многообещающим научным направлением с большим прикладным значением - тераностикой. Благородные металлы и материалы на их основе используются для получения электролитических покрытий, специальных сплавов, в качестве катализаторов органического и неорганического синтеза или для дожигания выхлопных газов автомобилей.

Несмотря на большое число работ, посвященных применению соединений благородных металлов в указанных областях, недостаточными остаются знания об их химических формах в различных биологических, природных и промышленных объектах. В то же время именно формы существования могут в значительной степени определять реакционную способность, биодоступность, биоактивность, устойчивость или токсичность металлов. Поэтому важным является установление связи между состоянием металла в растворе или биологической среде и его свойствами и поведением. Анализ химических форм особенно актуален для случая благородных металлов, химические соединения которых отличаются большим многообразием за счет склонности к комплексообразованию и гидролизу в растворах, возможности существования в нескольких степенях окисления, кинетической инертности. Получение информации о природе и концентрации форм благородных металлов или, другими словами, их вещественный анализ, невозможен без участия аналитической химии, средства и методы которой позволяют также прослеживать образование и превращение индивидуальных форм металлов, в том числе в составе наноразмерных объектов, и описывать эти процессы в терминах

кинетических и равновесных параметров. В вещественном анализе область, связанная с изучением различных форм металла в организме, выделяется в современное и перспективное направление - металломику.

Для решения задач вещественного анализа, наравне с другими гибридными аналитическими методами, широко применяется капиллярный электрофорез (КЭ). К преимуществам метода КЭ относятся, прежде всего, высокая эффективность разделения, небольшой объем пробы, необходимой для анализа, простота разделительной системы. За счет отсутствия сорбента, способного изменить состояние форм металлов, КЭ оказывает минимальное влияние на их исходное распределение в объекте анализа. Именно сохранение форм неизменными в процессе определения является основным требованием и условием вещественного анализа. Немаловажно и то, что КЭ хорошо сочетается с биосовместимыми водными средами.

Известно, что соединения благородных металлов в биологических, природных и промышленных объектах присутствуют в очень незначительных количествах. Поэтому для вещественного анализа в КЭ необходимо использовать высокочувствительные детекторы или комбинировать КЭ с методами, позволяющими определять низкие содержания металлов.

Цель работы: разработка методологии вещественного анализа некоторых благородных металлов в модельных средах и в объектах сложного состава с использованием метода капиллярного электрофореза.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

- разработать подходы, сочетающие использование КЭ с комплексом аналитических методов для вещественного анализа форм благородных металлов на примере соединений рутения и платины, обладающих противоопухолевой активностью, в условиях, моделирующих биологические пробы и в биологических жидкостях;

- выявить условия проведения и ограничения вариантов аффинного КЭ в разделении несвязанных и связанных с биомолекулами (транспортными белками)

платино- и рутенийсодержащих противоопухолевых комплексов и в определении параметров связывания для случая кинетически инертных систем;

- на основе данных аффинного КЭ провести сравнительную оценку кинетики и констант связывания платино- и рутенийсодержащих комплексов с сывороточными белками, а также устойчивости к воздействию компонентов цитозоля;

- оценить аналитические возможности КЭ с масс-спектрометрическим детектированием с индуктивно-связанной плазмой (ИСП-МС), ультрафильтрации с ИСП-МС, МС с электрораспылением (ЭРИ-МС), тандемной ЭРИ-МС/МС, оптимизировать параметры интерфейса в КЭ-ИСП-МС и электрофоретические условия, обеспечивающие разделение и детектирование форм рутения в процессе трансформаций при взаимодействии с биомолекулами в модельных условиях и биожидкостях;

- расширить применимость разработанного методического подхода, основанного на сочетании ИСП-МС с КЭ и ультрафильтрацией, для оценки взаимодействия низкомолекулярных (активных) форм металла с ДНК-олигонуклеотидом в условиях, моделирующих цитозоль онкоклетки;

- изучить возможности КЭ с различными детекторами (фотометрическим, кондуктометрическим и масс спектрометрическим) и найти условия разделения и чувствительного детектирования наночастиц золота и их конъюгатов с сывороточными белками;

- показать возможности метода КЭ в вещественном анализе благородных металлов в средах минеральных кислот; выявить связь между химическими формами родия, иридия, золота и платины и их каталитической активностью с целью определения малых количеств металлов (на основе реакции окисления одного из представителей дифениламинов);

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовали методы КЭ, КЭ-ИСП-МС, ИСП-МС, ЭРИ-МС, ЭРИ-МС/МС, спектрофотометрии, кондуктометрии, ультрафильтрации.

Научная новизна результатов настоящего исследования заключается в:

- разработке и апробации методологии вещественного анализа в приложении к формам существования благородных металлов в системах, моделирующих биосреды, включающими применение метода КЭ с различными видами детектирования в сочетании со способами подготовки проб и выбором электрофоретических условий;

- оригинальном применении метода КЭ-ИСП-МС для изучения химических превращений противоопухолевых комплексов Р^П) и Ru(Ш) при их взаимодействии с транспортными белками крови, однозначного детектирования белковых аддуктов;

- выявлении форм металлов, образующихся при воздействии на белковые аддукты компонентов цитозоля, путем комбинированного использования КЭ-ИСП-МС и ИСП-МС в сочетании с ультрафильтрацией;

- определении констант и стехиометрии связывания терапевтических препаратов (цисплатин и оксалиплатин) и разрабатываемых цитотоксичных комплексов Р^П) с белками плазмы;

- в достижении высокой чувствительности детектирования наночастиц золота (предел обнаружения 2 х 10-15 М) за счет применения ИСП-МС и использования электрофоретических условий, предотвращающих агрегацию и сорбцию наночастиц на стенках разделяющего капилляра;

- нахождении связи между комплексными формами родия, рутения, золота и платины, присутствующими в растворах разбавленных минеральных кислот, оцененными методом КЭ, и их каталитической активностью в реакции окисления К-метилдифениламинов-4-сульфокислоты в кинетическом анализе;

Практическая значимость состоит в том, что:

- предложен подход к решению проблемы вещественного анализа комплексов металлолекарств в отсутствие стандартов определяемых веществ, основанный на соотнесении пиков электрофореграмм с формами связанного и несвязанного с белками металла в системах, моделирующих образование аддукта в кровяном русле, и его трансформации при взаимодействии с внутриклеточными компонентами;

- сформулирована концепция последовательного применения КЭ-ИСП-МС, КЭ и ЭРИ-МС, тандемной ЭРИ-МС, которая может быть использована для получения многосторонней информации при изучении форм металлов в процессе взаимодействия высокомолекулярных аддуктов с биомолекулами с учетом состава биологического объекта, различий в молекулярной массе, скорости взаимодействия в реакционной смеси; предложены два варианта - КЭ-ИСП-МС и ультрафильтрация, в сочетании с последующим высокочувствительной регистрацией методом ИСП-МС;

- проведена оценка числа форм металла в растворе, знака заряда, устойчивости к действию внутриклеточных компонентов методом КЭ при изучении взаимодействий комплексов платины и рутения, обладающих противоопухолевой активностью, с белками плазмы и внутриклеточными компонентами в модельных растворах и в биологических объектах со сложной матрицей;

- дано сравнение возможностей кондуктометрического, УФ- и ИСП-МС детекторов в детектировании форм наночастиц золота;

- в оптимизированных условиях проведено определение родия(Ш) в объекте платиновый концентрат КП-5 по реакции окисления К-метилдифениламин-4-сульфокислоты в слабокислой среде;

Разработанные подходы к использованию КЭ-ИСП-МС успешно реализованы в научных группах Варшавского технологического университета и Венского университета при изучении взаимодействий комплексов металлов с противоопухолевой активностью с белками крови.

На защиту автор выносит:

- методологию вещественного анализа комплексов платины и рутения в модельных средах и биожидкостях методами капиллярного электрофореза, масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой, масс-спектрометрии с электрораспылением, ультрафильтрации.

- формы существования платины и рутения в условиях, моделирующих кровяное русло и внутриклеточную среду, полученные с применением метода КЭ-

ИСП-МС; подходы к оценке знака заряда, свободных и связанных с белками форм рутениевого комплекса при изучении взаимодействия противоопухолевых комплексов металлов и биомолекул;

- параметры связывания форм платино- и рутенийсодержащих комплексов с белками плазмы, получаемые методами КЭ со спектрофотометрическим и ИСП-МС детекторами;

- комплексное использование результатов КЭ-ИСП-МС, ИСП-МС с ультрафильтрацией и ЭРИ-МС в вещественном анализе рутения с белками, цитозольными компонентами, олигонуклеотидом ДНК в биоподобных средах и биожидкостях;

- результаты применения КЭ с кондуктометрическим, спектрофотометрическим и ИСП-МС детекторами в вещественном анализе наночастиц золота;

- результаты изучения состояния родия(Ш), платины(П), золота, иридия в растворах хлороводородной, хлорной, азотной и серной кислот методом КЭ и связь между их химическими формами и каталитической активностью в реакции окисления К-метилдифениламин-4-сульфокислоты в слабокислой среде, применяемой в кинетических каталитических методах определения этих металлов.

Апробация результатов исследования

Работа выполнялась в рамках следующих проектов: (1) РФФИ, проект № 98-03-32560 (1998-2000 гг.); (2) РФФИ, проект № 01-03-32090 (2001-2003 гг.); (3) РФФИ, проект для молодых ученых № 02-03-06287 «Изучение состояния золота в кислых средах методом капиллярного электрофореза» (2002 г.); (4) РФФИ, проект № 07-03-00468 (2007-2009 гг.); (5) РФФИ, проект № 10-03-00273 «Развитие капиллярного электрофореза в сочетании с масс-спектрометрией с индуктивно связанной плазмой как метода биовещественного анализа» (2010-1012 гг.); (6) Проект Фонда Миановского «Separation Capillary as a Microreactor to Model Cell Processing of Anticancer Metal-Based Drugs Using Capillary Electrophoresis-Mass

Spectrometry» (2011 г.); (7) ДААД, проект № 11.7187.2013 «Изучение взаимодействий наночастиц золота с белками плазмы и противоопухолевыми средствами на основе комплексов металлов методом капиллярного электрофореза с масс-спектрометрическим детектированием» Германия, Регенсбург (2013 г.); (8) РФФИ, проект № 13-03-00360 «Развитие аналитической методологии для расшифровки металлома человека» (2013-2015 гг.); (9) РФФИ, проект № 14-0307011 «Нанообъекты в химическом анализе» (2014 г.); (10) РФФИ, проект № 1503-04643 «Новый принцип разделения в аналитической химии, сочетающий электрокинетические и магнитные эффекты» (2015-2017 гг.); (11) РФФИ, проект № 16-03-00492 «Развитие аналитической методологии для разработки медицинских средств на основе металлосодержащих наноматериалов» (2016-2018 гг.).

Основные результаты работы представлены на Всероссийской конференции молодых ученых «Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии» (Саратов, 1997), Межвузовской конференции «Молодежь и наука на пороге XXI века» (Саратов, 1998), Всероссийском симпозиуме по теории и практике хроматографии и электрофореза (Москва, 1998), Международном конгрессе по ионообменной хроматографии «ICIC-98» (Япония, Осака, 1998), XVI Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (С.-Петербург, 1998), Всероссийском симпозиуме по химии поверхности, адсорбции и хроматографии (Москва, 1999), Межвузовской конференции «Мустафинские чтения» (Саратов, 1999), VII Всероссийской конференции «Органические реагенты в аналитической химии» (Саратов, 1999), Международном симпозиуме по высокоэффективным методам разделения «Балатон Симпозиум-99» (Венгрия, Шиофок, 1999), Всероссийской конференции «Химический анализ веществ и материалов» (Москва, 2000), 10-м Российско-японском симпозиуме по аналитической химии (RJSAC 2000, Москва-С.-Петербург, 2000), Всероссийской конференции «Актуальные проблемы аналитической химии» (Москва, 2002), 7-м и 8-м Российско-германско-украинском симпозиумах (ARGUS 2001, Байкальск, Россия; 2003, Гамбург, Германия), Международном рабочем совещании «COST D20 mid-

term evaluation meeting» (Триест, Италия, 2003), Международном симпозиуме «Аналитический форум 2004» (Варшава, Польша, 2004), Международной конференции «First European Conference on Chemistry for Life Sciences» (Римини, Италия, 2005), Международном симпозиуме «Novel Approaches for the Discovery and the Development of Anticancer Agents» (Вена, Австрия, 2005), Международной конференции «European Winter Conference on Plasma Spectrochemistry» (Будапешт, Венгрия, 2005), Всероссийской конференции «Разделение и концентрирование в аналитической химии» (Краснодар, 2005), Международном конгрессе о аналитическим наукам (ICAS-2006, Москва, 2006), Всероссийской конференции «Химический анализ», 32 Годичной сессии научного совета по аналитической химии (Москва, 2008), Всероссийской конференции «Аналитическая хроматография и капиллярный электрофорез» (Краснодар, 2010), XVIII Международном симпозиуме «Electro- and Ligand-Phase Separation Techniques» (Тбилиси, Грузия, 2011), Международной польско-германской конференции масс-спектрометрического сообщества (Познань, Польша, 2012), II и III Всероссийских конференциях «Аналитическая хроматография и капиллярный электрофорез» (Краснодар, 2013 и 2017), Международной конференции «European Winter Conference of Plasma, Spectrochemistry» (Краков, Польша, 2013), XXIX Международном симпозиуме по хроматографии (Торунь, Польша, 2012), V Форуме по капиллярному электрофорезу (Йена, Германия, 2013), IV Международном симпозиуме по металломике (Овьедо, Испания, 2013), XX Международном симпозиуме «Electro- and Liquid-Phase Separation Techniques» (Тенерифе, Испания, 2013).

Публикации. Соискатель имеет 90 опубликованных работ, из них по теме диссертации опубликовано 17 научных статей в журналах, которые включены в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, 1 глава в монографии, из них 13 работ в зарубежных научных изданиях. Более 30 работ по теме диссертации опубликовано в материалах всероссийских и международных конференций и симпозиумов.

Личный вклад автора состоит в постановке основных целей и задач, анализе данных и подготовке обзора литературы, непосредственном участии в выполнении экспериментальных исследований, обработке, обобщении и систематизации полученных результатов, формулировке вводов. Результаты экспериментальных исследований и теоретических обобщений изложены в публикациях и научных докладах, подготовленных как индивидуально, так и в соавторстве с коллегами.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, списка литературы. Работа изложена на 256 страницах, содержит 23 таблицы, 61 рисунок, список литературы из 348 наименований.

Автор выражает глубокую признательность проф. д.х.н. ТимербаевуА.Р. за всестороннюю помощь и поддержку, без которой эта работа не могла бы состояться.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Методы и подходы вещественного анализа металлов. Задачи вещественного анализа. Металломика

Известно, что токсичность, биодоступность, транспортные, химические и другие характеристики в значительной степени определяются формами, в которых элемент проникает и находится в организме. Ранее достаточной считалась оценка общей концентрации терапевтического вещества для определения его потенциальных положительных или отрицательных эффектов воздействия на организм. В настоящее время очевидно, что общая элементная концентрация не дает полной характеристики влияния и для понимания принципа действия элемента на живой организм необходимо выявлять его различные химические формы в живом и не живом объекте и количественно их характеризовать. В клетках живых организмов жизненно-необходимые и токсичные металлы могут присутствовать в виде ионных и молекулярных неорганических форм, алкилированных форм, соединений с биомолекулами (аминокислотами, углеводами, нуклеиновым кислотами, белками и др.) [1]. Химической формой элемента могут определяться процессы абсорбции, транспорта, распределения, депонирования, биотрансформации, выведение элементов из организма. Кроме того, известно дифференцированное проявление лечебного эффекта органических лекарственных веществ только одной оптически активной формы. Отсюда необходимость разделять разные хиральные формы вещества и оценивать их содержание.

Анализ, в котором идентифицируются и/или количественно определяются одна или несколько химических форм элемента называется вещественным анализом (speciation analysis). Согласно рекомендациям ИЮПАК, термин «химическая форма» относится, в том числе, и к изотопному составу элемента, степени окисления, комплексному строению его соединений [2].

Для понимания важности и сложности задач вещественного анализа (селективного определения форм элементов) отметим ряд требований к выполнению процедуры самого анализа и к аналитической аппаратуре [3; 4]:

- необходимость различать формы (ионные и неионные) элементов в сложных матрицах (т.е. высокоэффективное разделение или разрешение сигналов детектора);

- способность идентифицировать образцы с определенной функциональностью (например, распознавать присутствие искомого металла) или структуры;

- детектировать следовые количества форм элемента в образце;

- оказывать минимальное воздействие на исходное распределение форм элемента в объекте в процессе подготовки пробы и определения (одна из причин сокращения времени анализа или использования в работе растворов, близким по составу к среде существования анализируемого объекта), что напрямую связано с возможностью искажения и/или даже утраты информации об истинной природе и содержании /соотношении форм;

- практичность, подразумевающая небольшой объем пробы (важно для биологических образцов), снижение стоимости анализа, быстрое инструментальное освоение.

В самом вещественном анализе за последние 15 лет (особенно за рубежом) выделилось и получило интенсивное развитие новое направление - металломика [5-12]. При этом в классификации различных форм металла в организме в вещественном анализе выделяют следующие области: металломику, металлопротеомику, геномику или метаболомику. Термин «металлом» был употреблен Уильямсом (Williams) в 2001 г [13] и предназначался для характеристики преимущественно свободных форм металлов во всей клетке или ее органеллах. Стоит отметить, что объекты растительного происхождения к металломике не относятся, несмотря на то, что имеют клеточную структуру. Позже значение термина «металлом» было расширено Шпунар (Szpunar) и стало относиться к распределению не только свободных, несвязанных, но любых

присутствующих в клетках и тканях форм металлов и металлоидов, локализованных и охарактеризованных количественно. [11; 14]. Харагучи (Haraguchi) в 2004 г было предложено называть научную область, связанную с изучением металлома «металломикой» [5]. Область металломики включает:

(а) исследование форм металлов или металлоидов (например, As, Se, Sb) в биологическом контексте;

(б) поиск связи между различными формами металлов и их концентрациями с выполняемыми биологическими функциями, а также с геномом;

(в) систематический, комплексный, всеобъемлющий подход к изучению форм металла. Считается, что идентификация форм металла в исследовании в целом без отнесения к живому организму не является металломикой.

Тимербаевым А.Р. [4], предложено расширить границы термина «металломика» и подразумевать под ним идентификацию и определение форм металла или металлоида во всем организме, а не только в тканях и органах. По мнению автора это связано с тем, что ни токсичные металлы из окружающей среды, ни металлы в составе продуктов питания, являющиеся важными для развития организма, ни металлы, поступающие в качестве компонентов лекарственных препаратов, не могут попасть в ткань или клетку, минуя кровоток. В крови же любой экзогенный металл и форма его нахождения будет изменяться за счет метаболических процессов и/или связывания с биомолекулами, прежде всего с белками [4]. Это взаимодействие, приводящее к перераспределению форм металла в крови среди различных компонентов, не может не сказаться на форме, пути поступления и дальнейшем распределении металла в самой клетке. И, таким образом, изучение форм металла в кровотоке не может быть отделено от такового процесса в клетке. Более того, для понимания функций того или иного металла в организме важно представлять сам процесс образования различных форм при взаимодействии с биомолекулами, их состав, реакционную способность, устойчивость и др. Таким образом, расширенное определение «металломики» может быть предложено как «изучение совокупности форм металла и их роли в организме, включающее идентификацию и определение концентраций

индивидуальных форм, исследование процессов их образования и превращения и описание этих процессов в терминах кинетических и равновесных параметров»

[4].

Проблеме металломики, методологии данного раздела науки и аналитическим методам для решения её задач за последнее время посвящено множество обзоров [7; 9; 14-27], в том числе в российской периодической литературе [4; 28], тематических выпусков журналов [29; 30] книга, вышедшая в 2017 г. [31] и журнал «Metallomics», выпускаемый с 2009 г., с импакт-фактором 3,54. (2016 г.). В обзорных статьях заметное место занимают работы, связанные с химиотерапевтическими средствами на основе соединений металлов [15; 32-36], что отражает определенный интерес к проблеме и вклад в развитие металломики. Он касается химиков бионеорганических и медицинских специализаций. В то же время, несмотря на интенсивное развитие за рубежом, в нашей стране данное направление является скорее исключением, чем практикой. Этот факт подтверждается практически полным отсутствием публикаций, выданным по ключевым словам «металломика». В российской периодической литературе терминологии «металломика», ее предмету и инструментам анализа посвящено несколько работ [4; 28; 37].

Задачи разделения различных форм металлов могут стоять на различных стадиях изучения вновь синтезированных или известных металлосодержащих комплексов на пути к клиническому внедрению и связаны с различными направлениями исследований. Например, это может вызываться необходимостью контроля чистоты препаратов, для которого используют методы тонкослойной хроматографии (ТСХ), высокоэффективной ТСХ, высокоэффективной жидкостной храматографии (ВЭЖХ), атомно-абсорбционной спектроскопии (ААС) или более современные варианты гибридных методов: ВЭЖХ-МС, ВЭЖХ-МС/МС, ВЭЖХ с ядерно-магнитным резонансом (ЯМР), ВЭЖХ-ЯМР-МС, газовой хроматографии (ГХ-МС), которые позволяют не только выявлять примеси, но и структурно характеризовать их формы [38]. Важными являются оценки устойчивости в растворах, взаимодействия с (макро)биомолекулами и др.,

что также требует разделения образующихся форм. Перспективное направление, связанное с целевой доставкой лекарства в клетку, ставит задачу изучения процесса капсулирования, устойчивости капсул и последующего высвобождения лекарственных комплексов, что, в свою очередь, вызывает необходимость разделения и детектирования форм металла.

С выделением и развитием металломики как области науки, объединяющей химию, биологию и медицину, отмечается значительный рост числа аналитических исследований, касающихся проблем идентификации и определения форм металлов, содержащихся в той или иной системе организма с привлечением современных аналитических подходов. Получение биоспецифичной информации связано с такими проблемами, как определение низких концентраций металла, присутствие сложной матрицы и необходимость предотвращения трансформации форм металла в образце при манипуляциях, связанных с отбором, подготовкой и анализом пробы. Стоит подчеркнуть, что в процессе исследования одной из основных задач является сохранение исходных форм неизменными. Методические промахи, допущенные на любой из стадий работы, делают бессмысленным результаты, полученные с привлечением самых эффективных методов разделения и чувствительных детекторов.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Алексенко Светлана Сергеевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Szpunar J. Bio-inorganic speciation analysis by hyphenated techniques // Analyst. 2000. Vol. 125. Р. 963-988.

2. Templeton D., Ariese F., Cornelis R., Danielson L.G., Muntau H., van Leeuven P., Lobinski R. Guidlines for terms related to chemical speciation and fractionation of elements. Definitions, structural aspects and methodological approaches // Pure Appl. Chem. 2000. Vol. 72 (8). P. 1453-1470.

3. Timerbaev A.R. Element speciation analysis using capillary electrophoresis: twenty years of development and applications // Chem. Rev. 2013. Vol. 113 (1). Р. 778-812.

4. Тимербаев А.Р. Определение химических форм металлов в биологических объектах: от вещественного анализа к металломике // Журн. аналит. химии. 2012. Т. 67 (2). С. 214-221.

5. Haraguchi H. Metallomics as integrated biometal science // J. Anal. At. Spectrom. 2004. Vol. 19 (1). P. 5-14.

6. Lobinski R., Becker J.S., Haraguchi H., Sarkar B. Metallomics: Guidelines for terminology and critical evaluation of analytical chemistry approaches (IUPAC Technical Report) // Pure Appl. Chem. 2010. Vol. 82 (2). P. 493-504.

7. Mounicou S., Lobinski R. Challenges to metallomics and analytical chemistry solutions // Pure Appl. Chem. 2008. Vol. 80 (12). P. 2565-2575.

8. Mounicou S., Szpunar J., Lobinski R. Metallomics: the concept and methodology // Chem. Soc. Rev. 2009. Vol. 38. Р. 1119-1138.

9. Szpunar J. Advances in analytical methodology for bioinorganic speciation analysis: metallomics, metalloproteomics and heteroatom-tagged proteomics and metabolomics // Analyst. 2005. Vol. 130. Р. 442-465.

10. Garcia J.S., Schmidt de Magalhaes C., Arruda M.A.Z. Trends in metal-binding and metalloprotein analysis // Talanta. 2006. Vol. 69 (1). P. 1-15.

11. Szpunar J. Metallomics: a new frontier in analytical chemistry // Anal. Bioanal. Chem. 2004. Vol. 378 (1). P. 54-56.

12. Lopez-Barea J., Gomez-Ariza J.L. Environmental proteomics and metallomics // Proteomics. 2006. Vol. 6. P. S51-S62.

13. Williams R.J.P. Chemical selection of elements by cells // Coord. Chem. Rev. 2001. Vol. 216-217. P. 583-595.

14. Gabbiani Ch., Magherini F., Modesti A., Messori L. Proteomic and metallomic strategies for understanding the mode of action of anticancer metallodrugs // AntiCancer Agents Med. Chem. 2010. Vol. 10 (4). P. 324-337.

15. Esteban-Fernández D., Moreno-Gordaliza E., Canas B., Palacios M.A., Gómez-Gómez M.M. Analytical methodologies for metallomics studies of antitumor Pt-containing drugs // Metallomics. 2010. Vol. 2. (1). P. 19-38.

16. Ge R., Sun X., He Q.-Y. Overview of the metallometabolomic methodology for metal-based drug metabolism // Curr. Drug Metabolism. 2011. Vol. 12 (3). P. 287-299.

17. Ge R., Sun H. Metallomics: an integrated biometal science // Sci. China Ser. B-Chem. 2009. Vol. 52. P. 2055-2062.

18. Shi W., Chance M.R. Metalloproteomics: forward and reverse approaches in metalloprotein structural and functional characterization // Curr. Opin. Chem. Biol. 2011. Vol. 15 (1). P. 144-148.

19. Shi W., Chance M.R. Metallomics and metalloproteomics // Cell. Mol. Life Sci. 2008. Vol. 65 (19). P. 3040-3048.

20. Vogiatzis C.G., Zachariadis G.A. Tandem mass spectrometry in metallomics and the involving role of ICP-MS detection: A review // Anal. Chim. Acta. 2014. Vol. 819. P. 1-14.

21. Becker J.S., Zoriy M., Matusch A, Wu B., Salber D., Palm Ch., Becker J.S. Bioimaging of metals by laser ablation inductively coupled plasma mass spectrometry (LA-ICP-MS) // Mass Spectrom. Rev. 2010. Vol. 29 (1). P. 156-175.

22. Becker J.S., Matusch A., Wu B. Bioimaging mass spectrometry of trace elements -recent advance and applications of LA-ICP-MS: A review // Anal. Chim. Acta. 2014. Vol. 835. P. 1-18.

23. Jakupec M.A., Galanski M., Keppler B.K. Tumour-inhibiting platinum complexes— state of the art and future perspectives // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 2003. Vol. 146. P. 1-53.

24. Haraguchi H. Metallomics The history in the last decade and a future outlook // Metallomics. 2017. Vol. 9. P. 1001-1013.

25. Sussulini A., Kratzin H., Jahn O., Banzato C.E.M, Arruda M.A.Z., Becker J.S. Metallomics studies of human blood serum from treated bipolar disorder patients // Anal. Chem. 2010. Vol. 82 (13). P. 5859-5864.

26. Sussulini A., Becker J.S., Becker J.S. Laser ablation ICP-MS: Application in biomedical research // Mass Spectrom. Rev. 2017. Vol. 36 (1). P. 47-57.

27. Rosen A.L., Hieftje G.M. Inductively coupled plasma mass spectrometry and electrospray mass spectrometry for speciation analysis: applications and instrumentation // Spectrochim. Acta. Part B. 2004. Vol. 59. P.135-146.

28. Иваненко Н.Б., Соловьев Н.Д., Иваненко А.А., Москвин Л.Н. Определение химических форм микроэлементов в биологических объектах // Аналитика и контроль. 2012. Т. 16. № 2. С. 108-133.

29. Jakubowski N., Lobinski R., Moens L. Metallobiomolecules. The basis of life, the challenge of atomic spectroscopy // J. Anal. Atom. Spectrom. 2004. Vol. 19. P. 1-4.

30. Koppenaal D.W., Hieftje G.M. Metallomics - an interdisciplinary and evolving field // J. Anal. At. Spectrom. 2007. Vol. 22. P. 855-855.

31. Ogra Y., Hirata T. (eds.). Metallomics: Recent analytical techniques and applications. Springer, Tokyo, 2017. 360 p.

32. Sun X., Tsang C.-N., Sun H. Identification and characterization of metallodrug binding proteins by (metallo)proteomics // Metallomics. 2009. Vol. 1 (1). P. 25-31.

33. Timerbaev A R. Advances in developing tris(8-quinolinolato)gallium(III) as an anticancer drug: critical appraisal and prospects // Metallomics. 2009. Vol. 1.(3). P. 193-198.

34. Todd R.C., Lippard S.J. Inhibition of transcription by platinum antitumor compounds // Metallomics. 2009. Vol. 1 (4). P. 280-291.

35. Levina A., Mitra A., Lay P.A. Recent development in ruthenium anticancer drugs // Metallomics. 2009. Vol. 1 (6). P. 458-470.

36. Fricker S.P. Cysteine protease as targets for metal-based drugs // Metallomics. 2010. Vol. 2(6). P. 366-377.

37. Галль Н.Р., Фомина Н.С., Баженов А.Н., Масюкевич С.В., Кретинина А.В., Галль Л.Н. Масс-спектрометрия ЭРИАД (электроспрей с управляемой фрагментацией) - единый метод для металломики и биохимии элементорганических молекул // Биофизика. 2011. Т. 56. № 5. С. 928-937.

38. Vasanti S., Sulabha S. Impurity profile - A review // Drug Invention Today. 2009. Vol. 1 (2). P. 81-88.

39. Barrocas P.R.G., Landing W.M., Hudson R.G.M. Assessment of mercury(II) bioavailability using a bioluminescent bacterial biosensor; Practical and theoretical challenges // J. Environ. Sci. 2010. Vol. 22. P. 1137-1143.

40. Maderova L., Watson M., Paton G.I. Bioavailability and toxicity of copper in soils; Integrating chemical approaches with responses of microbial biosensors // Soil Biol. Biochem. 2011. Vol. 43. P. 1162-1168.

41. Van Loon J.C. Metal speciation by chromatography / atomic spectrometry // Anal. Chem. 1979. Vol. 71. P.1139A-1150A.

42. Suzuki K.T. Direct connection of high-speed liquid chromatograph (equipped with gel permeation column) to atomic absorption spectrometer for metalloprotein analysis: metallothionein // Anal. Biochem. 1980. Vol. 102. P. 31-34.

43. Lobinski R., Szpunar J. Biochemical speciation analysis by hyphenated techniques // Anal. Chem. Acta. 1999. Vol. 400. P. 321-332.

44. Szpunar J., Lobinski R. Multidimensional approaches in biochemical speciation analysis // Anal. Bioanal. Chem. 2002. Vol. 373 (6). Р. 404-411.

45. Allardyce C.S., Dyson P.J., Abou-Shakra F.R., Birtwistle H., Coffey J. Inductively coupled plasma mass spectrometry to identify protein drug targets from whole cell systems // Chem. Commun. 2001 (24). Р. 2708-2709.

46. Yang Zh., Hou X., Jones B.T. Determination of platinum in clinical samples / Appl. Spectrosc. Rev. 2002. Vol. 37 (1). P. 57-88.

47. Witkowska E., Szczepaniak K., Biziuk M. Some applications of neutron activation analysis. A review // J. Radioanal. Nuclear Chem. 2005. Vol. 265. P. 141-150.

48. Dittrich C., Scheulen M. E., Jaehde U., Kynast B., Gneist M., Richly H., Schaad S., Arion V., Keppler B.K. Phase I and pharmacokinetic study of sodium trans-

[tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate(III)] / indazolehydrochloride (1:1.1) (FFC14A, KP1019) in patients with solid tumors - a study of the CESAR Central European Society for Anticancer Drug Research - EWIV // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2005. Vol. 46. P. P472.

49. Esteban-Fernández D., Verdaguer J.M., Ramírez-Camacho R., Palacios M.A., Gómez-Gómez M.M. Accumulation, fractionation, and analysis of platinum in toxicologically affected tissues after cisplatin, oxaliplatin, and carboplatin administration // J. Anal. Toxicol. 2008. Vol. 32 (2). P. 140-146.

50. Timerbaev A.R., Hartinger C.Ch., Aleksenko S.S., Keppler B.K. Interactions of antitumor metallodrugs with serum proteins: advances in characterization using modern analytical methodology // Chem. Rev. 2006. Vol. 106. P. 2224-2248.

51. Timerbaev A.R., Pawlak K., Gabbiani C., Messori L. Recent progress in the application of analytical techniques to anticancer metallodrug proteomics // Trends Anal. Chem. 2011. Vol. 30. P. 1120-1138.

52. Hartinger C.G., Zorbas-Seifried S., Jakupec M.A., Kynast B., Zorbas H., Keppler B.K. From bench to bedside - preclinical and early clinical development of the anticancer agent indazolium trans-[tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate(III)] (KP1019 or FFC14A) // J. Inorg. Biochem. 2006. Vol. 100. P. 891-904.

53. Rosenberg B., Van Camp L., Krigas T. Inhibition of cell division in Escherichia Coli by electrolysis products from a platinum electrode // Nature. 1965 Vol. 205. P. 698.

54. Galanski M., Arion V.B., Jakupec M.A., Keppler B.K. Recent developments in the field of tumor-inhibiting metal complexes // Curr. Pharm. Design. 2003. Vol. 9 (25). P. 2078-2089.

55. Lippert B., Cisplatin: Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug, Zurich: VHCA, 1999.

56. Sjoholm I., Ekman B., Kober A., Ljungstedt-Páhlman I., Seiving B., Sjodin T. Binding of Drugs to Human Serum Albumin: XI. The Specificity of Three Binding Sites as Studied with Albumin Immobilized in Microparticles // Molec. Pharmacol. 1979. Vol. 16 (3). P. 767-777.

57. Ghuman J., Zunszain P.A., Petitpas I., Bhattacharya A.A., Otagiri M. Curry S. Structural Basis of the Drug-binding Specificity of Human Serum Albumin // J. Molecul. Biology. 2005. Vol. 353 (1). P. 38-52.

58. Sudlow G., Birkett J., Wade N. Further Characterization of Specific Drug Binding Sites on Human Serum Albumin // Molecul. Pharmacol. 1976. Vol. 12 (6). P. 10521061.

59. Kragh-Hansen U. Molecular aspects of ligand binding to serum albumin // Pharmacol. Rev. 1981. Vol. 33 (1). P. 17-53.

60. Kratz F. Albumin as a drug carrier: Design of prodrugs, drug conjugates and nanoparticles // J. Control. Release. 2008. Vol. 132 (3). P. 171-183.

61. Sulkowska A. Interaction of drugs with bovine and human serum albumin // J. Molec. Structure. 2002. Vol. 614 (1-3). P. 227-232.

62. Sulkowska A., Rownicka J., Bojko B., Sulkowski W. Interaction of anticancer drugs with human and bovine serum albumin // J. Molec. Structure. 2003. Vol. 651-653. P. 131-140.

63. Aisen Р., Listowsky I. Iron transport and storage proteins // Ann. Rev. Biochem. 1980. Vol. 49. Р. 357-393.

64. Sun H., Li H., Sadler P.J. Transferrin as a metal ion mediator // Chem. Rev. 1999. Vol. 99. P. 2817-2842.

65. Vuignier K., Schappler J., Veuthey J.-L., Carrupt P.-A., Martel S. Drug-protein binding: a critical review of analytical tool // Anal. Bioanal. Chem. 2010. Vol. 398. P. 53-66.

66. Timerbaev A.R., Keppler B.K. Capillary electrophoresis of metal-based drugs // Anal. Biochem. 2007. V. 369. P. 1-7.

67. Schmitt-Koppin P. Capillary Electrophoresis: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology), New York: Humana Press Inc., 2008.

68. Проблемы аналитической химии / Научный совет по аналитической химии ОХНМ РАН. М. : Наука, 1970 - Т. 18. Капиллярный электрофорез / под ред. Л.А. Карцовой. М.: Наука, - 2014. - 444 с.

69. Hartinger C.G., Timerbaev A.R., Keppler B.K.. Capillary electrophoresis in anticancer metallodrug research: Advances and future challenges // Electrophoresis. 2003. Vol. 24, 2023-2037.

70. Hartinger C.G., Keppler B.K. CE in anticancer metallodrug research - an update // Electrophoresis. 2007. Vol. 28(19). P. 3436-3446.

71. Hartinger C.G., Jakupec M.A., Zorbas-Seifried S., Groessl M., Egger A., Berger W., Zorbas H., Dyson P.J., Keppler B.K. KP1019, a new redox-active anticancer agent -preclinical development and results of a clinical phase I study in tumor patients // Chem. Biodivers. 2008. Vol. 5(10). P. 2140-2155.

72. Timerbaev A.R., Sturup S. Analytical approaches for assaying metallodrugs in biological samples: Recent methodological developments and future trends // Curr. Drug Metab. 2012. Vol. 13 (3). P. 272-283.

73. Timerbaev A. R. Capillary electrophoresis coupled to mass spectrometry for biospeciation analysis: critical evaluation // Trends Anal. Chem. 2009. Vol. 28 (4). P. 416-425.

74. Timerbaev A.R., Pawlak K., Aleksenko S.S., Foteeva L.S., Matczuk M., Jarosz M. Advances of CE-ICP-MS in speciation analysis related to metalloproteomics of anticancer drugs // Talanta. 2012. Vol. 102. P. 164-170.

75. Timerbaev A.R., Hartinger C.G., Keppler B.K. Metallodrug research and analysis using capillary electrophoresis // Trends Anal. Chem. 2006. Vol. 25 (9). P. 868-875.

76. Timerbaev A.R., Kung A., Keppler B.K. Capillary electrophoresis of platinum-group elements. Analytical, speciation and biochemical studies // J. Chromatogr. A. 2002. Vol. 945. 25-44.

77. Groessl M., Hartinger C.G. Anticancer metallodrug research analytically painting the "omics" picture - current developments and future trends // Anal. Bioanal. Chem. 2013. Vol. 405. 1791-1808.

78. Hartinger C.G., Groessl M., Meier S.M., Casini A., Dyson P.J. Application of mass spectrometric techniques to delineate the modes-of-action of anticancer metallodrugs // Chem. Soc. Rev. 2013. Vol. 42. P. 6186-6199. 78a. Hartinger C.G., Tsybin Y.O., Fuchser J., Dyson P.J. Characterization of platinum anticancer drug protein-binding

sites using a top-down mass spectrometry approach // Inorg. Chem. 2008. Vol. 47. P. 17-19.

79. Zhang J.-S, Anraku M., Kadowaki D., Imai T., Suenaga A., Odani D., Otagiri M., Spectroscopic studies of interactions of chondroitin sulfates with cisplatin // Carbohydr. Res. 2011. Vol. 346. P. 631-637.

80. Franzen U., Nguyen T.T.T.N., Vermehren C., Gammelgaard B., 0stergaard J. Characterization of a liposome-based formulation of oxaliplatin using capillary electrophoresis; Encapsulation and leakage // J. Pharm. Biomed. Anal. 2011. Vol. 55 (1). P. 16-22.

81. Aleksenko S.S., Hartinger C., Semenova O., Meelich K., Timerbaev A.R., Keppler B.K. Characterization of interactions between human serum albumin and tumor-inhibiting aminoalcohol platinum(II) complexes using capillary electrophoresis // J. Chromatogr. A. 2007. Vol. 1155. P. 218-221.

82. Zorbas-Seifried S., Jakupec M.A., Kukushkin N.V., Groessl M., Hartinger C.G., Semenova O., Zorbas H., Kukushkin V.Y., Keppler B.K. Reversion of structure-activity relationships of antitumor platinum complexes by acetoxime but not hydroxylamine ligands // Mol. Pharmacol. 2007. Vol. 71. P.357-365.

83. Berger I., Nazarov A.A., Hartinger C.G., Groessl M., Valiahdi S.-M., Jakupec M.A., Keppler B.K. A glucose derivative as natural alternative to the cyclohexane-1,2-diamine ligand in the anticancer drug oxaliplatin? // Chem. Med. Chem. 2007 Vol. 2. P. 505514.

84. Küng A., Zenker A., Galanski M., Keppler B.K. Capillary electrophoretic study of carboplatin and analogues with nucleoside monophosphates, di- and trinucleotide // J. Inorg. Biochem. 2001. Vol. 83 (2-3). P. 181-186.

85. Rudnev A.V., Aleksenko S.S., Semenova O., Hartinger C.G., Timerbaev A.R., Keppler B.K. Determination of binding constants and stoichiometries for platinum anticancer drugs and serum transport proteins by capillary electrophoresis using the modified Hummel-Dreyer method // J. Sep. Sci. 2005. Vol. 28. P. 122-127.

86. Küng A., Zenker A., Galanski M., Keppler B.K. Investigations into the interaction between tumor-inhibiting ruthenium(III) and nucleotides by capillary electrophoresis // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. 2001. Vol. 759. P. 81-89.

87. Shmykov A.Y., Filippov V.N., Foteeva L.S., Keppler B.K., Timerbaev A.R. Towars high-throughput monitoring of metallodrug-protein interaction using capillary electrohoresis in chemically modified capillarues // Anal. Biochem. 2008. Vol. 379 (2). P. 216-218.

88. Timerbaev A.R., Foteeva L.S., Rudnev A.V., Abramski J.K., Polec-Pawlak K., Hartinger C.G., Jarosz M., Keppler B.K. Probing the stability of serum protein-ruthenium(III) drug adducts in the presence of extracellular reductants using CE // Electrophoresis. 2007. Vol. 28 (13). P. 2235-2240.

89. Timerbaev A.R., Aleksenko S.S., Polec-Pawlak K., Ruzik R., Semenova O., Hartinger C.G., Oszwaldowski S., Galanski M., Jarosz M., Keppler B.K. Platinum metallodrug-protein binding studies by capillary electrophoresis-inductively coupled plasma-mass spectrometry: Characterization of interactions between Pt(II) complexes and human serum albumin // Electrophoresis. 2004. Vol. 25. (13). P. 1988-1995.

90. Groessl M., Reisner E., Hartinger C.G., Eichinger R., Semenova O., Timerbaev A.R., Jakupec M.A., Arion V.B., Keppler B.K. Structure-activity relationships for NAMI-A-type complexes (HL)[trans-RuCl4L(S-dmso)ruthenate(III)] (L=Imidazole, Indazole, 1,2,4,Triazole,4-amino-1,2,4-triazole, and 1-methyl-1,2,4-triazole); aquation, redox properties, protein binding, and antiproliferative activity // J. Med. Chem. 2007. Vol. 50 (9). P. 2185-2193.

91. Kljun J., Bytzek A.K., Kandioller W., Bartel C., Jakupec M.A., Hartinger C.G., Keppler B.K., Turel I. Physicochemical studies and anticancer potency of ruthenium n6-/-cymene complexes containing antibacterial quinolones // Organometallics. 2011. Vol. 30 (9). P. 2506-2512.

92. Küng A., Strickmann D.B., Galanski M., Keppler B.K. Comparison of the binding behavior of oxaliplatin, cisplatin and analogues to 5'-GMP in the presence of sulfur-containing molecules by means of capillary electrophoresis and electrospray mass spectrometry // J. Inorg. Biochem. 2001. Vol. 86. P. 691-698.

93. Grabmann G., Meier S.M., Scaffidi-Domianello Y.Y., Galanski M., Keppler B.K., Hartinger C.G. Capillary zone electrophoresis and capillary zone electrophoresis-electrospray ionization mass spectrometry studies on the behavior of anticancer cis- and /ra«s-[dihalidobis(2-propane oxime)platinum (II)] complexes in aqueous solutions // J. Chromatogr. A. 2012. Vol. 1267. P. 156-161.

94. Bytzek A.K., Hartinger C.G. Capillary electrophoretic methods in the development of metal-based therapeutics and diagnostics: New methodology and applications // Electrophoresis. 2012. Vol. 33 (4). P. 622-634.

95. Holtkamp H., Grabmann G., Hartinger C.Ch. Electrophoretic separation techniques and their hyphenation to mass spectrometry in biological inorganic chemistry // Electrophoresis. 2016. Vol. 37. P. 959-972.

96. Olesik J. W., Kinser J. A., Olesik S. V. Capillary Electrophoresis Inductively Coupled Plasma Spectrometry for Rapid Elemental Speciation // Anal. Chem. 1995. Vol. 67. P. 1-12.

97. URL: http://www.metallomics2011.org/Public/Document/2007/06/27/2925.html

98. Nussbaumer S., Fleury-Souverain S., Schappler J., Rudaz S., Veuthey J.-L., Bonnabry P. Quality control of pharmaceutical formulations containing cisplatin, carboplatin, and oxaliplatin by micellar and microemulsion electrokinetic chromatography (MEKC, MEERC) // J. Pharm. Biomed. Anal. 2011. Vol. 55. P. 253258.

99. Rappel C., Galanski M., Yasemi A., Habala L., Keppler B.K. Analysis of anticancer platinum(II)-complexes by microemulsion electrokinetic chromatography; Separation of diastereomers and estimation of octanol-water partition coefficient // Electrophoresis. 2005. Vol. 26 (4-5). P. 878-884.

100. Bytzek A.K., Reithofer M.R., Galanski M., Groessl M., Keppler B.K., Hartinger C.G. The first example of MEEKC-ICP-MS coupling and its application for the analysis of anticancer platinum complexes // Electrophoresis. 2010. Vol. 31. P. 1144-1150.

101. Wenclawiak B.W., Wollman M. Separation of platinum(II) anti-tumor drugs by micellar electrokinetic capillary chromatography // J. Chromatogr. A. 1996. Vol. 724 (12). P. 317-326.

102. Zenker A., Galanski M., Bereuter T.L., Keppler B.K., Lindner W. Capillary electrophoretic study of cisplatin interaction with nucleoside monophosphates, di- and trinucleosides // J. Chromatogr. A. 1999. Vol. 852 (1). P. 337-346.

103. Huang Z., Timerbaev A.R., Keppler B.K., Hirokawa T. Determination of cisplatin and its hydrolytic metabolite in human serum by capillary electrophoresis techniques // J. Chromatogr. A. 2006. Vol. 1106 (1-2). P. 75-79.

104. Polec-Pawlak K., Abramski J.K., Semenova O., Hartinger C.G., Timerbaev A.R., Keppler B.K., Jarosz M. Platinum group metallodrug-protein binding studies by capillary electrophoresis - Inductively coupled plasma-mass spectrometry: A further insight into the reactivity of a novel antitumor ruthenium(III) complex toward human serum proteins // Electrophoresis. 2006. Vol. 27. (5-6). P. 1128-1135.

105. Groessl M., Hartinger C.G., Polec-Pawlak K., Jarosz M., Keppler B.K. Capillary electrophoresis hyphenated to inductively coupled plasma-mass spectrometry: A novel approach for the analysis of anticancer metallodrugs in human serum and plasma // Electrophoresis. 2008. Vol. 29 (10). P. 2224-2232.

106. Moller C., Sturup S., Hansen H.R., Gammelgaard B. Comparison of two CE-ICP-MS interfaces and quantitative measurements of carboplatin in plasma samples using an internal standard // J. Anal. At. Spectrom. 2009. Vol. 24. P. 1208-1212.

107. Nguyen T.T.T.N., Ostergaard J., Stuerup S., Gammelgaard B. Investigation of a liposomal oxaliplatin drug formulation by capillary electrophoresis hyphenated to inductively coupled plasma mass spectrometry (CE-ICP-MS) // Anal. Bioanal. Chem. 2012. Vol. 402 (6). P. 2131-2139.

108. Svenskaya Y., Parakhonskiy B., Haase A., Atkin V., Lukyanets E., Gorin D., Antolini R. Anticancer drug delivery system based on calcium carbonate particles loaded with a photosensitizer // Biophys. Chem. 2013. Vol. 182. P. 11-15.

109. Gomez-Hens A., Fernandez-Romero J.M. Analytical method for the control of liposomal delivery systems // TrAC Trends Anal. Chem. 2006. Vol. 25 (2). P. 167-178.

110. Matczuk M., Prz^dka M., Aleksenko S.S., Czarnocki Z., Pawlak K., Timerbaev A.R., Jarosz M. Metallomics for drug development: a further insight into intracellular

activation chemistry of a ruthenium(III)-based anticancer drug gained using a multidimensional analytical approach // Metallomics. 2014. Vol. 6. P. 147-153.

111. Schluga P., Hartinger C., Galanski M., Meelich K., Timerbaev A.R., Keppler B.K. Tumour-inhibiting platinum(II) complexes with aminoalcohol ligands: biologically important transformations studied by micellar electrokinetic chromatography, nuclear magnetic resonance spectroscopy and mass spectrometry // 2005. Analyst. Vol. 130(10). P. 1383-1389.

112. Zenker A., Galanski M., Bereuter T.L., Keppler B.K, Lindner W. Time-dependent interactions of platinum(II) complexes with 5'-GMP under simulated physiological conditions studied by capillary electrophoresis // J. Biol. Inorg. Chem. 2000. Vol. 5. P. 498-504.

113. Zenker A., Galanski M., Bereuter T.L., Keppler B.K, Lindner W. Kinetics of binding properties of 5'-GMP with cisplatin under simulated physiological conditions by capillary electrophoresis // J. Chromatogr. B. 2000. Vol. 745. P. 211-219.

114. Strickmann D.B., Küng A., Keppler B.K. Application of capillary electrophoresis-mass spectrometry for the investigation of the binding behavior of oxaliplatin to 5'-GMP in the presence of the sulfur-containing amino acid L-methionine // Electrophoresis. 2002. Vol. 23. P. 74-80.

115. Schluga P., Hartinger C.G., Egger A., Reisner E., Galanski M., Jakupec M. A., Keppler B.K. Redox behavior of tumor-infibiting ruthenium(III) complexes and effects of physiological reductants on their binding to GMP // Dalton Trans. 2006. Vol. 6 (14). P. 1796-1802.

116. Warnke U., Gysler J.; Hofte B.; Tjaden, U.R.; Van der Greef, Kloft C., Schunack W.; Jaehde U. Separation and identification of platinum adducts with DNA nucleotides by capillary zone electrophoresis and capillary zone electrophoresis coupled to mass spectrometry // Electrophoresis. 2001. Vol. 22 (1). P. 97-103.

117. Warnke U., Rappel C., Meier H., Kloft C., Galanski M., Hartinger C., Keppler B.K., Jaehde U. Analysis of platinum adduct with DNA nucleotides and nucleosides by capillary electrophoresis coupled to ESI-MS: indication of guanosine 5'-monophosphate O6-N7 chelation // Chem. Bio Chem. 2004. Vol. 5 (11). P. 1543-1549.

118. Hartinger C.G., Schluga P., Galanski M., Baumgartner C., Timerbaev A.R., Keppler B.K. Tumor-inhibiting platinum(II) complexes with aminoalcohol ligands: Comparison of the mode of action by capillary electrophoresis and electrospray ionization-mass spectrometry // Electrophoresis. 2003. Vol. 24 (12-13). P. 2038-2044.

119. Bonvin G., Schappler J., Rudaz S. Capillary electrophoresis-electrospray ionization-mass spectrometry interfaces; Fundamental concepts and technical developments // J. Chromatogr. A. 2012. Vol. 1267. P. 17-31.

120. Galanski M., Jakupec M.A., Keppler B.K. Update of the preclinical situation of anticancer platinum complexes: novel design strategies and innovative analytical approaches // Curr. Med. Chem. 2005. Vol. 12. P. 2075-2094.

121. Clarke M.J. in: Sigel H., Sigel A. (Eds.) Metal ions in biological systems. vol. 11. Marcel Dekker, New York. 1980. pp. 231-283.

122. Keppler B.K., Lipponer K.G., Stenzel S., Kratz F. in: Keppler B.K. (Ed. Metal complexes in cancer chemotherapy. VCH, Weinheim. 1993. pp.187-220.

122. Sava G., Alessio E., Bergamo A., Mestromi G., in Clarke M.J., Sadler P.J. (Eds.): Topics in Biol. Inorg. Chem. Springer, Berlin, Germany, 1999. Vol. 1. P. 143-169.

123. Pieper T., Bonky K., Keppler B.K. Topics Biol. Inorg. Chem. 1999. Vol. 1. P.171-190.

124. Frasca D.R.; Gehrig L.E.; Clarke M.J. Cellular effects of transferrin coordinated to rCl(NH1)1RulClz and cis-iCUNHykRulCl // J. Inorg. Biochem. 2001. Vol. 83 (2-3). P.139-149.

125. Sava G., Bergamo A., Dyson P.J. Metal-based antitumour drugs in the post-genomic era: what comes next? // Dalton Trans. 2011. Vol. 40 (35). P. 9069-9075.

126. Lentz F., Drescher A., Lindauer A., Henke M., Hilger R. A., Hartinger C. G., Scheulen M. E., Dittrich C., Keppler B. K., Jaehde U. Re C.E.S.A.D. Pharmacokinetics of a novel anticancer ruthenium complex (KP1019, FFC14A) in a phase I dose-escalation study // Anticancer Drugs. 2009. Vol. 20 (2). P. 97-103.

127. Kapitza S., Pongratz M., Jakupec M.A., Heffeter P., Berger W., Lackinger L., Keppler B.K., Marian B. Heterocyclic complexes of ruthenium(III) induce apoptosis in colorectal carcinoma cells // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2005. Vol. 131 (2). P. 101-110.

128. Kapitza S., Jakupec M.A., Uhl M., Keppler B.K., Marian B. The heterocyclic ruthenium(III) complex KP1019 (FFC14A) causes DNA damage and oxidative stress in colorectal tumor cells // Cancer Letters. 2005. Vol. 226 (2). P. 115-121.

129. Groessl M., Zava O., Dyson P. J. Cellular uptake and subcellular distribution of ruthenium-based metallodrugs under clinical investigation versus cisplatin // Metallomics. 2011. Vol. 3 (6). P. 591-599.

130. Allardyce C.S., Dyson P.J. Ruthenium in Medicine: Current Clinical Uses and Future Prospects // Platinum Metals Rev. 2001. Vol. 45 (2). P. 62-69.

131. Sava G., Pacor S., Messtroni G., Alessio E. Na[irans-RuCl4(DMSO)Im], a metal complex of ruthenium with antimetastatic properties // Clin. Exp. Metas. 1992. Vol. 10. P. 273-280.

132. Timerbaev A.R., Rudnev A.V., Semenova O., Hartinger C.G., Keppler B.K. Comparative binding of antitumor indazolium [trans-tetrachlorobis(1H-indazole)ruthenate(III)] to serum transport proteins assayed by capillary zone electrophoresis // Anal. Biochem. 2005. Vol. 341. P. 326-333.

133. Bytzek A.K., Boeck K., Hermann G., Hann S., Keppler B.K., Hartinger C.G., Koellensperger G. LC- and CZE-ICP-MS approaches for the in vivo analysis of the anticancer drug candidate sodium /ran,s-[tetrachloridobis(1#-indazole)ruthenate(nI)] (KP1339) in mouse plasma // Metallomics. 2011. Vol. 3. P. 1049-1055. DOI 10.1039/C1MT00055A

134. Hartinger C.G., Hann S., Koellensperger G., Sulyok M., Groessl M., Timerbaev A.R., Rudnev A.V., Stingeder G., Keppler B.K. Interactions of a novel ruthenium-based anticancer drug (KP 1019 or FFC 14a) with serum proteins - significance for the patient // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2005. Vol. 43. P. 583-585.

135. Groessl M., Hartinger C.G., Polec-Pawlak K., Jarosz M., Dyson P.J., Keppler B.K. Elucidation of the interactions of an anticancer ruthenium complex in clinical trials with biomolecules utilizing capillary electrophoresis hyphenated to inductively coupled plasma-mass spectrometry // Chem. Biodivers. 2008. Vol. 5. P. 1609-1614.

136. Issaq H.J., Xiao Zh., Veensta T.D. Serum and plasma proteomics // Chem. Rev. 2007. Vol. 107. P. 3601-3620.

137. Sulyok M., Hann S., Hartinger C.G., Keppler B.K., Stingeder G., Koellensperger G. Two dimensional separation schemes for investigation of the interaction of an anticancer ruthenium(III) compound with plasma proteins // J. Anal. At. Spectrom. 2005. Vol. 20. P. 856-863.

138. Groessl M., Hartinger C.G., Dyson P.J., Keppler B.K. CZE-ICP-MS as a tool for studying the hydrolysis of ruthenium anticancer drug candidates and their reactivity towards the DNA model compound dGMP // J. Inorg. Biochem. 2008. Vol. 102. P. 1060-1065.

139. Jakupec M.A., Galanski M., Arion V.B., Hartinger C.G., Keppler B.K. Antitumour metal compounds: more than theme and variations // Dalton Trans. 2008 (2). P. 183194.

140. Pongratz M., Schluga P., Jakupec M. A., Arion V. B., Hartinger C. G., Allmaier G., Keppler B. K. Transferrin binding and transferrin-mediated cellular uptake of the ruthenium coordination compound KP1019, studied by means of AAS, ESI-MS and CD spectroscopy // J. Anal. At. Spectrom.. 2004. Vol. 19 (1). P. 46-51.

141. Graf N., Lippard J. Redox activation of metal-based prodrugs as a strategy for drug delivery // Adv. Drug Delivery Rev. 2012. Vol. 64 (11). P. 993-1004.

142. Clarke M.J. Ruthenium metallopharmaceuticals // Coord. Chem. Rev. 2003. Vol. 236 (1-2). P. 207-233.

143. Hartmann M., Lipponer K.-.G., Keppler B.K. Imidazole release from the antitumor-active ruthenium complex imidazolium trans-tetrachlorobis(imidazole)rathenate(III) by biologically occurring nucleophiles // Inorg. Chim. Acta. 1998. Vol. 267(1). P. 137-141.

144. Levina A., Aitken J.B., Gwee Y.Y., Lim Z.J., Liu M., Singharay A.M., Wong P.F., Lay P.A. Biotransformations of anticancer ruthenium(III) complexes: an X-ray absorption spectroscopic study // Chem. Eur. J. 2013. Vol. 19. (11). P. 3609-3619.

145. Jakupec M.A., Reisner E., Eichinger A., Pongratz M., Arion V.B., Galanski M., Hartinger C.G., Keppler B.K. Redox-active antineoplastic ruthenium complexes with indazole: Correlation of in vitro potency and reduction potential // J. Med. Chem. 2005. Vol 48 (8). P. 2831-2837.

146. Gatenby R.A., Gillies R.J. Why do cancers have high aerobic glycolysis? // Nat. Rev. Cancer. 2004. Vol. 4 (11). P. 891-899.

147. Bergamo A., Sava G. Ruthenium anticancer compounds: myths and realities of the emerging metal-based drugs // Dalton Trans. 2011. Vol. 40 (31). P. 7817-7823.

148. Bartel C., Egger A.E., Jakupec M.A., Heffeter P., Galanski M., Berger W., Keppler B.K. Influence of ascorbic acid on the activity of the investigational anticancer drug KP 1019 // J. Biol. Inorg. Chem. 2011. Vol. 16. P. 1205-1215.

149. Guillarme D., Veuthey J.-.L. UHPLC in Life Sciences, Cambridge: RSC, 2012.

150. Blades A.T., Ikonomou M.G., Kebarle P. Mechanism of electrospray mass spectrometry. Electrospray as an electrolysis cell // Anal. Chem. 1991. Vol. 63 (19). P. 2109-2114.

151. Konermann L., Silva E.A., Sogbein O.F. Electrochemically induced pH changes resulting in protein unfolding in the ion source of an electrospray mass spectrometer // Anal. Chem. 2001. Vol. 73 (20). P. 4836-4844.

152. Cole R.B. Electrospray and MALDI Mass Spectrometry: Fundamentals, Instrumentation, Practicalities, and Biological Applications, Second Edition, New Jersey: John Wiley & Sons, 2012.

153. Ijames C.F., Dutky R.C., Fales H.M. Iron carboxylate oxygen-centered-triangle complexes detected during electrospray use of organic acid modifiers with a comment on the finnigan TSQ-700 electrospray inlet system // J. Amer. Soc. Mass Spectrom. 1995. Vol. 6 (12). P. 1226-1231.

154. Rohner T.C., Girault H.H. Study of peptide on-line complexation with transition-metal ions generated from sacrificial electrodes in thin-chip polymer microsprays // Rapid Communicat. Mass Spectrom. 2005. Vol. 19 (9). P. 1183-1190.

155. Ideue S., Sakamoto K., Honma K., Clemmer D.E. Conformational change of electrosprayed cytochrome c studied by laser-induced fluorescence // Chem. Phys. Lett. 2001. Vol. 337 (1-3). P. 79-84.

156. Polec-Pawlak K., Ruzik R., Lipiec E. Investigation of Cd(II), Pb(II) and Cu(I) complexation by glutathione and its component amino acids by ESI-MS and size

exclusion chromatography coupled to ICP-MS and ESI-MS // Talanta. 2007. Vol. 72 (4). P. 1564-1572.

157. Miszczak A., Roslon M., Zbroja G., Brama K., Szlachta E., Gawronska H., Pawlak K. SEC ICP MS and CZE ICP MS investigation of medium and high molecular weight complexes formed by cadmium ions with phytochelatins // Anal. Bioanal. Chem. 2013. Vol. 405 (14). P. 4667-4678.

158. Yin X.-.B., Li Y., Yan X.-.P. CE-ICP-MS for studying interactions between metals and biomolecules // Trends Anal. Chem. 2008. Vol. 27 (6). P. 554-565.

159. Polec-Pawlak K., Abramski J.K., Ferenc J., Foteeva L.S., Timerbaev A.R., Keppler B.K., Jarosz M. Application of capillary electrophoresis-inductively coupled plasma sector field mass spectrometry to comparative studying of the reactivity of antitumor ruthenium(III) complex differing in the naure of counter-ion toward human serum proteins // J. Chromatogr. A. 2008. Vol. 1192 (2). P. 323-326.

160. Timerbaev A.R., Foteeva L.S., Pawlak K., Jarosz M. Metall(prote)omic studies by capillary electrophoresis using separation capillary as an in-line reactor // Metallomics. 2011. Vol. 3 (8). P. 761-764.

161. Aleksenko S.S., Matczuk M., Lu X., Foteeva L.S., Pawlak K., Timerbaev A.R., Jarosz M. Metallomics for drug development: An integrated CE-ICP-MS and ICP-MS approach reveals the speciation changes for an investigational ruthenium(III) drug bound to holo-transferrin in simulated cancer cytosol // Metallomics. 2013. Vol. 5. (8). P. 955-963.

162. Balendrian G.K., Dabur R., Fraser D. The role of glutathione in cancer // Cell Bochem. Funct. 2004. Vol. 22 (6). P. 343-352.

163. Jonker N., Kool J., Irth H., Niessen W.M.A. Recent developments in protein-ligand affinity mass spectrometry // Anal. Bioanal. Chem. 2011. Vol. 399. P. 26692681.

164. Waters N.J., Jones R., Williams G., Sohal B. Validation of a rapid equilibrium dialysis approach for the measurement of plasma protein binding // J. Pharm. Sci. 2008. Vol. 97 (10). P. 4586-4595.

165. Riccardi K., Cawley S., Yates P.D., Chang Ch., Funk C., Niosi M., Lin J., Di L. Plasma Protein Binding of Challenging Compounds // J. Pharm. Sci. 2015. Vol. 104 (8). 2627-2636.

166. Oppenheimer J.H., Squee R., Surks M.I., Hauer H. Binding of thyroxine by serum proteins evaluated by equilibrium dialysis and electrophoretic techniques. alterations in non-thyroidal illness // J. Clin. Invest. 1963. Vol. 42 (11). P. 1769-1782.

167. Окунь В.М. Аффинный капиллярный электрофорез. гл. в кн. Проблемы аналитической химии / Научный совет по аналитической химии ОХНМ РАН. М. : Наука, 1970 - Т. 18. Капиллярный электрофорез / под ред. Л.А. Карцовой. М. : Наука, - 2014. - С. 324-372.

168. Grossman P.D., Colburn J.C., Lauer H.H., Nielsen R.G., Riggin R.M., Sittampalam G.S., Rickard E.C. Application of free-solution capillary electrophoresis to the analytical scale separation of proteins and peptides // Anal. Chem. 1989. Vol. 61. P. 1186-1194.

169. Busch M.H.A., Carels L.B., Boelens H.F.M., Kraak J.C., Poppe H. Comparison of five methods for the study of drug-protein binding in affinity capillary electrophoresis // J. Chromatogr. A 1997. Vol. 777. Р. 311-328.

170. Busch M.H.A., Kraak J.C., Poppe H. Principles and limitations of methods available for the determination of binding constants with affinity capillary electrophoresis // J. Chromatogr. A 1997. Vol. 777. Р. 329-353.

171. Heegaard N.H.H., Kennedy R.T. Identification, quantitation, and characterization of biomolecules by capillary electrophoretic analysis of binding interactions // Electrophoresis 1999. Vol. 20. Р. 3122-3133. Heegaard N.H.H., Nilsson S., Guzman N.A. Affinity capillary electrophoresis: important application areas and some recent developments // J. Chromatogr. B. 1998. Vol. 715. P. 29-54.

172. Guijn R.M.G.V., Frank J., van Dedem G.W.K. Recent advances in affinity capillary electrophoresis // Electrophoresis. 2000. Vol. 21. Р. 3905-3918.

173. Tanaka Y., Terabe S. Estimation of binding constants by capillary electrophoresis // J. Chromatogr. B. 2002. Vol. 768. P. 81-92.

174. Chen Z., Weber S.G. Determination of binding constants by affinity capillary electrophoresis, electrospray ionization mass spectrometry and phase-distribution methods // Trends Anal. Chem. 2008. Vol. 27. P. 738-748.

175. Galievsky V.A., Stasheuski A.S., Krylov S.N. Capillary electrophoresis for quantitative studies of biomolecular interactions // Anal. Chem. 2015. Vol. 87. P. 157171.

176. Jiang C., Armstrong D.W. Use of CE for the determination of binding constants // Electrophoresis. 2010. Vol. 31. P. 17-27.

177. He X., Ding Y., Li D., Lin B. Recent advances in the study of biomolecular interactions by capillary electrophoresis // Electrophoresis. 2004. Vol. 25. P. 697-711.

178. Neault J.F., Tajmir-Riahi H.A. Interaction of cisplatin with human serum albumin. Drug binding mode and protein secondary structure // Biochim. Biophys. Acta. 1998. Vol. 1384. P. 153-159.

179. Trynda-Lemiesz L., Kozlowski H., Keppler B.K. Effect of cis-, trans-diamminedichloroplatinum(II) and DBP on human serum albumin // J. Inorg. Chem. 1999. Vol. 77. P. 141-146.

180. Trynda-Lemiesz L., Kozlowski H., Keppler B.K. Studies on the interactions between human serum albumin and imidazolium [trans-tetrachlorobis(imidazol)ruthenate(III)] // J. Inorg. Chem. 1999. Vol. 73 (3). P. 123-128.

181. Heegaard N.H., Kennedy R.T. Antigen-antibody interactions in capillary electrophoresis // J. Chromatorgr. B. 2002. Vol. 768. P. 93-103.

182. Yotsuyanagi T., Ohta N., Futo T., Ito S., Chen D., Ikeda K. Multiple and irreversible binding of cis-diamminedichloroplatinum(II) to human serum albumin and its effect on warfarin binding // Chem. Pharm. Bull. 1991. Vol. 39. P. 3003-3006.

183. Li R., Zuo Q., Zhu L.,Wang K. // Wuji Huaxue Xuebao. 1990. Vol. 6. P. 339-343.

184. Samad A.; Sultana Y., Aqil M. Liposomal Drug Delivery Systems: An Update Review // Curr. Drug Deliv. 2007. Vol. 4. P. 297-305.

185. Vemuri S., Rhodes C.T. Preparation and characterization of liposomes as therapeutic delivery systems: a review // Pharmaceutica Acta Helvetiae. 1995. Vol. 70 (2). P. 95-111.

186. Gajbhiye V., Palanirajan V.K., Tekade R.K., Jain N.K. Dendrimers as therapeutic agents: a systematic review // J Pharmacy Parmacol. 2009. Vol. 61 (8). P. 989-1003.

187. Bharali D.J., Khalil M., Gurbuz M., Simone T.M., Mousa S.A. Nanoparticles and cancer therapy: A concise review with emphasis on dendrimers // Int. J. Nanomedicine. 2009. Vol. 4. P. 1-7.

188. Fischer M., Vogtle F. Dendrimers: from design to application—a progress report // Angewand. Chem. Int. Edition. 1999. Vol. 38 (7). P. 884-905.

189. Kumari A., Yadav S.K., Yadav S. C. Biodegradable polymeric nanoparticles based drug delivery systems // Colloid. Surfaces B: Biointerfaces. 2010. Vol. 75 (1). P. 1-18.

190. Elsabahy M., Wooley K.L. Design of polymeric nanoparticles for biomedical delivery applications // Chem. Soc. Rev. 2012. Vol. 41. P. 2545-2561.

191. Iijima S., Ichihashi T. Single shell carbon nanotubes of 1-nm diameter // Nature. 1993. Vol. 363. P. 603-605.

192. Baughman R.H., Zakhidov A.A., Zakhidov W.A.: Carbon nanotubes - the route toward applications // Science. 2002. Vol. 297. P. 787-792.

193. Scidaa K., Stege P.W., Haby G., Messina G.A., Garcia C.D. Recent applications of carbon-based nanomaterials in analytical chemistry: Critical review // Anal. Chim. Acta. 2011.Vol. 691 (1-2). P. 6-17.

194. Mattoussi H., Palui G., Na H.B. Luminescent quantum dots as platforms for probing in vitro and in vivo biological processes // Adv. Drug Deliver. Rev. 2012. Vol. 64. P. 138-166.

195. Pierobon P., Cappello G. Quantum dots to tail single bio-molecules inside living cells // Adv. Drug Deliver. Rev. 2012. Vol. 64. P. 167-178.

196. Kuang H., Zhao Y., Ma W., Xu L., Wang L., Xu C. Recent developments in analytical applications of quantum dots // Trend Anal. Chem. 2011. Vol. 30. P. 16201636.

197. Smith A.M., Duan H., Mohs A.M., Nie S. Bioconjugated quantum dots for in vivo molecular and cellular imaging // Adv. Drug Deliver. Rev. 2008. Vol. 60. P. 12261240.

198. Probst Ch.E, Zrazhevskiy P., Bagalkot V., Gao X. Quantum dots as a platform for nanoparticle drug delivery vehicle design // Adv. Drug Deliver. Rev. 2013. Vol. 65. P. 703-718.

199. Gupta A.K., Gupta Mona Synthesis and surface engineering of iron oxide nanoparticles for biomedical applications // Biomaterials. 2005. Vol. 26 (18). P. 39954021.

200. Pissuwan D., Valenzuela S.M., Cortie M.B. Therapeutic possibilities of plasmonically heated gold nanoparticles // Trends Biotechnol. 2006. Vol. 24. P. 62-67.

201. Lu F., Doane T. L., Zhu J.-J., Burda C. Gold nanoparticles for diagnostic sensing and therapy // Inorg. Chim. Acta. 2012. Vol. 393. P. 142-153.

202. McCarthy J.R., Weissleder R. Multifunctional magnetic nanoparticles for targeted imaging and therapy // Adv. Drug Deliver. Rev. 2008. Vol. 60. P. 1241-1251.

203. Tiwari P.M., Vig K., Dennis V.A., Singh Sh.R. Functionalized gold nanoparticles and their biomedical applications // Nanomaterials. 2011. Vol. 1(1). P. 31-63.

204. Sperling R.A., Gil P.R., Zhang F., Zanella M., Parak W.J. Biological applications of gold nanoparticles // Chem. Soc. Rev. 2008. Vol. 37. P. 1896-1908.

205. Juvé V., Cardinal M.F., Lombardi A., Crut A., Maioli P., Pérez-Juste J., Liz-Marzán L.M., Del Fatti N., Vallée F. Size-dependent surface plasmon resonance broadening in nonspherical nanoparticles: single gold nanorods // Nano Lett. 2013. Vol. 13 (5). P. 2234-2240.

206. Sperling R.A., Liedl T., Duhr S., Kudera S., Zanella M., Lin C.-A. J., Chang W. H., Braun D., Parak W.J. Size determination of (bio)conjugated water-soluble colloidal nanoparticles: a comparison of different techniques // J. Phys. Chem. C. 2007. Vol. 111 (31), P. 11552-11559.

207. Domingos R.F., Baalousha M.A., Ju-Nam Y., Reid M.M., Tufenkji N., Lead J.R., Leppard G.G., Wilkinson K.J. Characterizing manufactured nanoparticles in the environment: multimethod determination of particle sizes // Environ. Sci. Technol. 2009. Vol. 43 (19). P. 7277-7284.

208. Liu J., Murphy K.E., MacCuspie R.I., Winchester M.R. Capabilities of single particle inductively coupled plasma mass spectrometry for the size measurement of

nanoparticles: a case study on gold nanoparticles // Anal. Chem. 2014. Vol. 86 (7). P. 3405-3414.

209. Hadioui M., Merdzan V., Wilkinson K.J. Detection and characterization of ZnO nanoparticles in surface and waste waters using single particle ICPMS // Environment. Sci. Technol. 2015. Vol. 49 (10). P. 6141-6148.

210. Pace H.E., Rogers N.J., Jarolimek C., Coleman V.A., Gray E.P., Higgins C.P., Ranville J.F. Single particle inductively coupled plasma-mass spectrometry: a performance evaluation and method comparison in the determination of nanoparticle size // Environ. Sci. Technol. 2012. Vol. 46 (22). P. 1227-12280.

211. Schnabel U., Fischer C.H., Kenndler E. Characterization of colloidal gold nanoparticles according to size by capillary zone electrophoresis // J. Microcolumn Sep. 1997. Vol. 9. P. 529-534.

212. Ivanov M.R, Haes A.J. Anionic functionalized gold nanoparticle continuous full filling separations: importance of sample concentration // Anal. Chem. 2012. Vol. 84. P. 1320-1326.

213. Zhang Z., Yan B., Liu K., Liao Y., Liu H. CE-MS analysis of heroin and its basic impurities using a charged polymer-protected gold nanoparticle-coated capillary // Electrophoresis. 2009. Vol. 30. P. 379-387.

214. Zhao S., Niu T., Song Y., Liu Y.-M. Gold nanoparticle-enhanced chemiluminescence detection for CE // Electrophoresis. 2009. Vol. 30. P. 1059-1065.

215. Yang L., Chen C., Liu X., Wang G., Zhu L., Guo L., Glennon J.D., Scully N.M., Doherty B.E. Use of cyclodextrin-modified gold nanoparticles for enantioseparations of drugs and amino acids based on pseudostationary phase-capillary electrochromatography // Electrophoresis. 2010. Vol. 31. P. 1697-1705.

216. Huang M. F., Huang C.C., Chang H.T. Improved separation of double-stranded DNA fragments by capillary electrophoresis using poly(ethylene oxide) solution containing colloids // Electrophoresis. 2003. Vol. 24. P. 2896-2902.

217. Huang M. F., Kuo Y.C., Huang C.C., Chang H.T. Separation of long double-stranded DNA by nanoparticle-filled capillary electrophoresis // Anal. Chem. 2004. Vol. 76. P. 192-196.

218. You J., Zhao L., Wang G., Zhou H., Zhou J., Zhang L. Quaternized cellulose-supported gold nanoparticles as capillary coatings to enhance protein separation by capillary electrophoresis // J. Chromatogr. A. 2014. Vol. 1343. P. 160-166.

219. He J.-F., Yao F.-J., Cui H., Li X.-J., Yuan Z.-B. Simultaneous determination of dihydroxybenzene positional isomers by capillary electrochromatography using gold nanoparticles as stationary phase // J. Sep. Sci. 2012. Vol. 35 (8). P. 1003-1009.

220. Kong Y., Li J., Wu S., Cheng W., Rana R. K., Zhu J.-J. Functionalization of poly(o-phenylenediamine) with gold nanoparticles as a label-free immunoassay platform for the detection of human enterovirus // Sensors Actuators B: Chemical. 2013. Vol. 183. P. 187-193.

221. Göttlicher B., Bächmann K. Application of particles as pseudo-stationary phases in electrokinetic chromatography // J. Chromatogr. A. 1997. Vol. 780. P. 63-73.

222. Neiman B., Grushka E., Lev O. Use of gold nanoparticles to enhance capillary electrophoresis // Anal. Chem. 2001. Vol. 73. P. 5220-5227.

223. Yu C.-J., Su C.-L., Tseng W.-L. Separation of acidic and basic proteins by nanoparticle-filled capillary electrophoresis // Anal. Chem. 2006. Vol. 78. P. 80048010.

223a. Pyell U. Characterization of nanoparticles by capillary electromigration separation techniques // Electrophoresis. 2010. Vol. 31. P. 814-831.

224. Sang F., Huang X., Ren J. Characterization and separation of semiconductor quantum dots and their conjugates by capillary electrophoresis // Electrophoresis. 2014. Vol. 35 (6). P. 793-803. DOI: 10.1002/elps.201300528

225. Rodriguez M.A., Armstrong D.W. Separation and analysis of colloidal/nano-particles including microorganisms by capillary electrophoresis: a fundamental review // J. Chromatogr. B. 2004. Vol. 800. P. 7-25.

226. Carillo-Carrion C., Moliner-Martinez Y., Simonet B. M., Valcarcel M. Capillary Electrophoresis Method for the Characterization and Separation of CdSe Quantum Dots // Anal. Chem. 2011. Vol. 83. P. 2807-2813.

227. Liu F.K. Using micellar electrokinetic chromatography for the highly efficient preconcentration and separation of gold nanoparticles // J. Chromatogr. A. 2009. Vol. 1216. P. 2554-2557.

228. Lo C.K., Paau M.C., Xiao D., Choi M.M.F. Application of capillary zone electrophoresis for separation of water-soluble gold monolayer-protected clusters // Electrophoresis. 2008. Vol. 29. P. 2330-2339.

229. Aleksenko S.S., Shmykov A.Y., Oszwaldowski S., Timerbaev A.R. Interactions of tumour-targeting nanoparticles with proteins: potential of using capillary electrophoresis as a direct probe // Metallomics. 2012. Vol. 4. P. 1141-1148.

230. Aleksenko S.S., Matczuk M., Timerbaev A.R. Characterization of interactions of metal-containing nanoparticles with biomolecules by CE: An update (2012-2016) // Electrophoresis. 2017. Vol. 38. (13-14). P.1661-1668.

231. Liu F.-K., Wei G.-T. Adding sodium dodecylsulfate to the running electrolyte enhances the separation of gold nanoparticles by capillary electrophoresis // Anal. Chim. Acta. 2004. Vol. 510. P. 77-81.

232. Liu F.-K. A High-efficiency capillary electrophoresis-based method for characterizing the sizes of Au nanoparticles // J. Chromatogr. A. 2007. Vol. 1167. P. 231-235. Liu F.-K., Lin Y.-Y., Wu C.-H. Highly efficient approach for characterizing nanometer-sized gold particles by capillary electrophoresis // Anal. Chim. Acta. 2005. Vol. 528. P. 249-254.

233. Trapiella-Alfonso L., Ramírez-García G., d'Orlyé F., Varenne A. Electromigration separation methodologies for the characterization of nanoparticles and the evaluation of their behaviour in biological systems // TrAC Trends Anal. Chem. 2016. Vol. 84. P. 121-130.

234. Petr J., Teste B., Descroix S., Siaugue J.-M., Gareil P., Varenne A. Separation of a-lactalbumin grafted- and non-grafted maghemite core/silica shell nanoparticles by capillary zone electrophoresis // Electrophoresis. 2010. Vol. 31. P. 2754-2761.

235. Ibrahim A., Ohshima H., Allison S.A., Cottet H. Determination of effective charge of small ions, polyelectrolytes and nanoparticles by capillary electrophoresis // J. Chromatogr. A. 2012. Vol. 1247. P. 154-164.

236. Pyell U., Jalil A.H., Pfeiffer C., Pelaz B., Parak W.J. Characterization of gold nanoparticles with different hydrophilic coatings via capillary electrophoresis and Taylor dispersion analysis. Part I: Determination of the zeta potential employing a modified analytic approximation // J. Colloid Interface Sci. 2015. Vol. 450. P. 288-300.

237. d'Orlyé F., Varenne A., Georgelin T., Siaugue J.-M., Teste B., Descroix S., Gareil P. Charge-based characterization of nanometric cationic bifunctional maghemite/silica core/shell particles by capillary zone electrophoresis // Electrophoresis. 2009. Vol. 30. P. 2572-2582.

238. Lin K.-H., Chu T.-C., Liu F.-K. On-line enhancement and separation of nanoparticles using capillary electrophoresis // J. Chromatogr. A. 2007. Vol. 1161. P. 314-321.

239. Ivanov M.R, Bednar H. R., Haes A.J. Investigations of the Mechanism of Gold Nanoparticle Stability and Surface Functionalization in Capillary Electrophoresis // ACS Nano. 2009. Vol. 3. P. 386.

240. Bouri M., Salghi R., Algarra M., Zougagh M., Ríos A. A novel approach to size separation of gold nanoparticles by capillary electrophoresis-evaporative light scattering detection // RSC Adv. 2015. Vol. 5. P. 16672-16677.

241. Kitagawa F., Otsuka K. Recent applications of on-line sample preconcentration techniques in capillary electrophoresis // J. Chromatogr. A. 2014. Vol. 1335. P. 43-60.

242. Breadmore M.C., Wuethrich A., Li F., Phung S.C., Kalsoom U., Cabot J.M., Tehranirok, M., Shallan A.I., Abdul Keyon A.S., See H.H., Dawod M., Quirino J.P. Recent advances in enhancing the sensitivity of electrophoresis and electrochromatography in capillaries and microchips (2014-2016) (Review) // Electrophoresis. 2017. Vol. 38 (1). P. 33-59.

243. Liu F.K. Extremely highly efficient on-line concentration and separation of gold nanoparticles using the reversed electrode polarity stacking mode and surfactant-modified capillary electrophoresis // Anal. Chim. Acta. 2011. Vol. 694. P. 167-174.

244. Li L., Yu H., Liu D., You T. A novel dark-field microscopy technique coupled with capillary electrophoresis for visual analysis of single nanoparticles // Analyst. 2013. Vol. 138. P. 3705-3710.

245. Joshi H.M., Bhumkar D.R., Joshi K., Pokharkar V., Sastry M. Gold nanoparticles as carriers for efficient transmucosal insulin delivery // Langmuir. 2006. Vol. 22. P. 300-305.

246. Rana S., Bajaj A., Mout R., Rotello V.M. Monolayer coated gold nanoparticles for delivery applications // Adv. Drug Deliver. Rev. 2012. Vol. 64. P. 200-216.

247. Vicente G., Colon L.A. Separation of bioconjugated quantum dots using capillary electrophoresis // Anal. Chem. 2008. Vol. 80. P. 1988-1994.

248. Stanisavljevic M., Janu L., Smerkova K., Krizkova S., Pizurova N., Ryvolova M., Adam V., Hubalek J., Kizek R. Study of streptavidin-modified quantum dots by capillary electrophoresis // Chromatographia. 2013. Vol. 76. P. 335-343.

249. Huang X., Weng J., Sang F., Song X., Cao C., Ren J. Characterization of quantum dot bioconjugates by capillary electrophoresis with laser-induced fluorescent detection // J. Chromatogr. A 2006. Vol. 1113. P. 251-254.

250. Pereira M., Lai E.P.C. Capillary electrophoresis for the characterization of quantum dots after non-selective or selective bioconjugation with antibodies for immunoassay // J. Nanobiotechnol. 2008. Vol. 6 (10). DOI: 10.1186/1477-3155-6-10

251. Wang J., Xia J. Preferential binding of a novel polyhistidine peptide dendrimer ligand on quantum dots probed by capillary electrophoresis // Anal. Chem. 2011. Vol. 83. 6323-6329.

252. Wang J., Huang X., Zan F., Guo C.-g., Cao C., Ren J. Studies on bioconjugation of quantum dots using capillary electrophoresis and fluorescence correlation spectroscopy // Electrophoresis. 2012. Vol. 33. P. 1987-1995.

253. Wang J., Xia J. Capillary electrophoretic studies on displacement and proteolytic cleavage of surface bound oligohistidine peptide on quantum dots // Anal. Chim Acta. 2012. Vol. 709. P. 120-127.

254. Wang F.-H., Yoshitaek T., Kim D.-K., Muhammed M., Bjelke B., Kehr J. Determination of conjugation efficiency of antibodies and proteins to the superparamagnetic iron oxide nanoparticles by capillary electrophoresis with laser-induced fluorescence detection // J. Nanoparticle Res. 2003. Vol. 5. P. 137-146.

255. Li N., Zeng S., He L., Zhong W. Probing nanoparticle-protein interaction by capillary electrophoresis // Anal. Chem. 2010. Vol. 82. P. 7460-7466.

256. Liu J.-M., Li Y., Jiang Y., Yan X.-P. Gold nanoparticles amplified ultrasensitive quantification of human urinary protein by capillary electrophoresis with on-line inductively coupled plasma mass spectroscopic detection // J. Proteome Res. 2010. Vol. 9. P. 3545-3550.

257. Shao L.W., Dong C.Q., Huang X.Y., Ren J.C. Using capillary electrophoresis mobility shift assay to study the interaction of CdTe quantum dots with bovine serum albumin // Chin. Chem. Lett. 2008. Vol. 19. P. 707-710.

258. Corbo C., Molinaro R., Parodi A., Furman N.E.T., Salvatore F., Tasciotti E. The impact of nanoparticle protein corona on cytotoxicity, immunotoxicity and target drug delivery // Nanomedicine. 2016. Vol. 11 (1). P. 81-100.

259. Docter D., Strieth S., Westmeier D., Hayden O., Gao M., Knauer S. K., Stauber R.H. No king without a crown - impact of the nanomaterial-protein corona on nanobiomedicine // Nanomedicine. 2015. Vol. 10 (3). P. 503-519.

260. Boulos S.P., Davis T.A., Yang J.A., Lohse S.E., Alkilany A.M., Holland L.A., Murphy C.J. Nanoparticle-protein interactions: a thermodynamic and kinetic study of the adsorption of bovine serum albumin to gold nanoparticle surfaces // Langmuir. 2013. Vol. 29 (48). P. 14984-14996.

261. Xie M.-Y., Guo Z.-P., Chen Y. // Chem. J. Chin. Univ. 2010. Vol. 31. P. 21622166.

262. Molina-Trinidad E.M., Estévez-Hernández O., Rendón L., Garibay-Febles V., Reguera E. Electronic and vibrational spectra of novel Lanreotide peptide capped gold nanoparticles // Spectrochim. Acta A. 2011. Vol. 82. P. 283-289. Molina-Trinidad E.M., Estévez-Hernández O., Salas-Casas A., Cruz-Castañeda A., Ariza-Ortega J.A., Pliego-Pastrana P. Validation and characterization of nanoparticles AuNPs and AuNPs -LAN conjugate for capillary electrophoresis // Int. J. Pharm. Sci. Res. 2015. Vol. 6. P. 2328-2338.

263. Matczuk M., Anecka K., Scaletti F., Messori L., Keppler B.K., Timerbaev A.R., Jarosz M. Speciation of metal-based nanomaterials in human serum characterized by

capillary electrophoresis coupled to ICP-MS: a case study of gold nanoparticles // Metallomics. 2015. Vol. 7. P. 1364-1370.

264. Matczuk M., Legat J., Shtykov S.N., Jarosz M., Timerbaev A.R. Characterization of the protein corona of gold nanoparticles by an advanced treatment of CE-ICP-MS data // Electrophoresis. 2016. Vol. 37 (15-16). P. 2257-2259.

265. Huang Y.-F., Huang C.-C., Chang H.-T. Exploring the Activity and Specificity of Gold Nanoparticle-Bound Trypsin by Capillary Electrophoresis with Laser-Induced Fluorescence Detection // Langmuir. 2003. Vol. 19. P. 7498-7502.

266. Kleparnik K. Recent advances in the combination of capillary electrophoresis with mass spectrometry: From element to single-cell analysis // Electrophoresis. 2013. Vol. 34. P. 70-85.

267. Cheng H., Li P., Liu J., Ye M. Coupling electrophoretic separation with inductively coupled plasma spectroscopic detection: interfaces and applications from elemental speciation, metal-ligand interaction to indirect determination // J. Anal. At. Spectrom. 2016. Vol. 31 (9). P. 1780-1810.

268. Barron A.E., Soane D.S., Blanch H.W. Capillary electrophoresis of DNA in uncross-linked polymer solutions // J. Chromatogr. 1993. Vol. 652. P. 3-16.

269. Chiou S.H., Huang M.F., Chang H.T. Separation of double-stranded DNA fragments by capillary electrophoresis: Impacts of poly(ethylene oxide), gold nanoparticles, ethidium bromide, and pH // Electrophoresis. 2004. Vol. 25. P. 21862192.

270. Lin Y. W., Chang H. T. Modification of poly(methyl methacrylate) microchannels for highly efficient and reproducible electrophoretic separations of double-stranded DNA // J. Chromatogr. A. 2005. Vol. 1073. P. 191-199.

271. Tseng W.L., Huang M.F., Huang Y.F., Chang H.T. Nanoparticle-filled capillary electrophoresis for the separation of long DNA molecules in the presence of hydrodynamic and electrokinetic forces // Electrophoresis. 2005. Vol. 26. P. 3069-3075.

272. Chen Y.L., Shih C.J., Ferrance J., Chang Y.S., Chang J.G., Wu S.M. Genotyping of a-thalassemia deletions using multiplex polymerase chain reactions and gold

nanoparticle-filled capillary electrophoresis // J. Chromatogr. A. 2009. Vol. 1216. P. 1206-1212.

273. Surugau N., Urban P.L. Electrophoretic methods for separation of nanoparticles // J. Sep. Sci. 2009. Vol. 32. Р. 1889-1906.

273а. Lopez-Lorente A.I., Simonet B.M., Valcarcel M. Electrophoretic methods for the analysis of nanoparticles // Trends Anal. Chem. 2011. Vol. 30. P. 58-71.

274. Wenclawiak B.W., Hees T., Nagel T.G. Use of capillary electrophoresis in noble metal analysis // GIT Labor-Fachzeitschrift. 2004. Vol. 48 (1). P. 22-24.

275. Pirogov A.V., Havel J. Determination of platinum, palladium, osmium, rhodium and gold as chloro complexes by capillary electrophoreis // J. Chromatogr. A. 1997. Vol. 772. P. 347-355.

276. Pauw B.R., Holder E., Marin V., Lohmeijer B.G.G., Bas G.G., Schubert U.S. Capillary zone electrophoresis of iridium(III) and ruthenium(II) polypyridyl complexes in non-aqueous solvents // Anal. Lett. 2007. Vol. 40 (1). Р. 163-171.

277. Pauw B.R., Lohmeijer B.G.G., Holder E., Marin V., Schubert U.S. Capillary zone electrophoresis of iridium(III) and ruthenium(II) polypyridyl complexes in non-aqueous solvents // Anal. Lett. 2007. Vol. 40 (9). Р. 1791-1799.

278. Jiang Ch.; Tong M.-Y.; Armstrong D.W; Perera S; Bao Y; Macdonnell F.M Enantiomeric separation of chiral ruthenium(II) complexes using capillary electrophoresis // Chirality. 2009. Vol. 21(1). P. 208-217.

279. Aleksenko S.S., Gumenyuk A.P., Mushtakova S.P. State of Platinum Group Metals and Gold in Mineral Acid Solutions and the Catalytic Activity of These Metals in the Oxidation of N-Methyldiphenylamine-4-Sulfonic Acid // J. Anal. Chem. 2004. Vol. 59. Р. 185-190.

280. Алексенко С.С., Гуменюк А.П., Муштакова С.П. Капиллярный электрофорез: состояние родия(Ш) в растворе хлороводородной кислоты // Журн. аналит. химии. 2002. Т. 57. С. 262-267.

281. Aleksenko S.S., Gumenyuk A.P., Mushtakova S.P., Timerbaev A.R. Speciation studies by capillary electrophoresis-distribution of rhodium(III) complexed forms in acidic media // Fresenius J. Anal. Chem. 2001. Vol. 370. P. 865-871. 281a. Aleksenko S.S., Gumenyuk A.P., Mushtakova S.P., Kozhina L.F., Timerbaev A.R. Investigations into the catalytic activity of rhodium(III) in red-ox reactions by capillary zone electrophoresis // Talanta. 2003. Vol. 61. 195-202.

282. Cerutti S., Silva M.F, Gasquez J.A., Olsina R.A., Martinez L.D. Cloud point preconcentration prior to capillary zone electrophoresis: Simultaneous determination of platinum and palladium at trace levels // Electrophoresis. 2005. Vol. 26(18). P. 35003506.

283. Nogami T., Hashimoto M., Tsukagoshi K. Metal ion analysis using microchip CE with chemiluminescence detection based on 1,10-phenanthroline-hydrogen peroxide reaction // J. Sep. Sci. 2009. Vol. 32 (3). P. 408-412.

3+

284. Wang X., Bobbitt D.R. In situ cell for electrochemically generated Ru(bpy)3 -based chemiluminescence detection in capillary electrophoresis // Anal. Chim. Acta. 1999. Vol. 383. P. 213-220.

285. Bobbitt D.R., Jackson W.A., Hendrickson H.P. Chemiluminescent detection of

3+

amines and amino acids using in situ generated Ru(bpy)3 following separation by capillary electrophoresis // Talanta. 1998. Vol.46. P. 565-572.

286. Gorman B.A., Francis P.S., Barnett N.W. Tris(2,2'-bipyridyl)ruthenium(II) chemiluminescence // Analyst. 2006. Vol. 131(5). P. 616-639.

287. Yin X.-B., Dong S., Wang E. Analytical applications of the electrochemiluminescence of tris (2,2'-bipyridyl) ruthenium and its derivatives // Trends Anal. Chem. 2004. Vol. 23(6). P. 432-441.

288. Liu J., Yan J., Yang X., Wang E. Miniaturized Tris(2,2'-bipyridyl)ruthenium(II) Electrochemiluminescence Detection Cell for Capillary Electrophoresis and Flow Injection Analysis // Anal. Chem. 2003. Vol. 75(14). P. 3637-3642.

289. Zimmermann W., Galanski M., Keppler B.K. Synthesis and characterization of aminoalcohol platinum complexes and methods for linking these complexes to carrier

molecules, in H. H. Friebig, A.M. Burger (eds.) Relevance of tumor models to anticancer drug development. Contrib. Oncol. Basel, Karger. 1999. Vol. 54. P. 447-450.

290. Zimmermann W., Galanski M., Keppler B.K., Giester G. Synthesis and structures of (.SP-4-2)-diiodobis(2-hydroxyethylamine)platinum(n), (SP-4-2)-dichlorobis(2-hydroxyethylamine)platinum(II) and (OC-6-22)-bis(2-hydroxyethylamine)tetrachloroplatinum(IV) // Inorg. Chim. Acta. 1999. Vol. 292 (1). P. 127-130.

291. Galanski M., Baumgartner C., Meelich K., Arion V.B., Fremuth M., Jakupec M.A., Schluga P., Hartinger C.G., von Keyserlingk N.G., Keppler B.K. Synthesis, crystal structure and pH dependent cytotoxicity of (SP-4-2)-bis(2-aminoethanolato-K2N,O)platinum(II) - a representative of novel pH sensitive anticancer platinum complexes // Inorg. Chim. Acta. 2004. Vol. 357. P. 3237-3242.

292. Cai L., Lim K., Ren S., Cadena R.S., Beck W.T. Synthesis and in vitro antitumor activity of oligonucleotide-tethered and related platinum complexes // J. Med. Chem. 2001. Vol. 44. P. 2959-2965.

293. Galanski M., Baumgartner C., Arion V., Keppler B.K. Bis(2-aminobutanol)dichloroplatinum(II) Complexes and Their Singly and Doubly Ring-Closed Butanolato Species - Novel Prodrugs for Platinum-Based Antitumour Chemotherapy? // Eur. J. Inorg. Chem. 2003. 2619-2625.

294. Lipponer K.-.G., Vogel E., Keppler B. K. Synthesis, characterization and solution chemistry of trans- indazoliumtetrachlorobis(indazole)ruthenate(III), a new anticancer ruthenium complex. IR, UV, NMR, HPLC investigations and antitumor activity // Met.-Based Drugs. 1996. Vol. 3 (5). P. 242-260.

295. Kratz F., in B.K. Keppler (Ed.). Metal Complexes in Cancer Chemotherapy. VCH, Weinheim, 1993. P. 391-429.

296. Schaumloeffel D., Prange A. New interface for combining capillary electrophoresis with inductively coupled plasma-mass spectrometry // Fresenius J. Anal. Chem. 1999. Vol. 364. P. 452-456.

297. Brito-Neto J.G.A., da Silva, J.A.F., Blanes, L., do Lago C.L. Understanding Capacitively Coupled Contactless Conductivity Detection in Capillary and Microchip

Electrophoresis. Part 1. Fundamentals // Electroanalysis. 2005. Vol. 17. P. 1197-1206. 297а. da Silva, J.A.F., Blanes, L., do Lago C.L. An Oscillometric Detector for Capillary Electrophoresis // Anal. Chem. 1998. Vol. 70. P. 4339-4343. 297b. Brito-Neto J.G.A., da Silva, J.A.F., Blanes, L., do Lago C.L. Understanding Capacitively Coupled Contactless Conductivity Detection in Capillary and Microchip Electrophoresis. Part 2. Peak Shape, Stray Capacitance, Noise, and Actual Electronics // Electroanalysis. 2005. Vol. 17. P. 1207-1214.

298. Francisco K.J.M., do Lago C.L. A compact and high-resolution version of a capacitively coupled contactless conductivity detector // Electrophoresis. 2009. Vol. 30. P. 3458-3464.

299. Сырокомский В.С., Прошенкова Н.Н. Объемный метод определения родия // Журн. аналит. химии. 1947. Т. 2. С. 247-252.

300. Abramski J.K., Foteeva L.S., Pawlak K., Timerbaev A.R., Jarosz M. A versatile approach for assaying in vitro metallodrug metabolism using CE hyphenated with ICP-MS // Analyst. 2009. Vol. 13. P. 1999-2002. DOI 10.1039/B913954K

301. Kratz F., Hartmann M., Keppler B.K., Messori L. The binding properties of two antitumor ruthenium(III) complexes to apotransferrin // J. Biol. Chem. 1994. Vol. 269. P. 2581-2588.

302. Szpunar J., Makarov A., Pieper T., Keppler B. K., Lobinski R. Investigation of metallodrug-protein interactions by size-exclusion chromatography coupled to inductively coupled plasma mass-spectrometry (ICP-MS) // Anal. Chim. Acta. 1999. Vol. 387 (2). P. 135-144.

303. Groessl M., Terenghi M., Casisni A., Elviri L., Lobinski R., Dyson P.J. Reactivity of anticancer metallodrugs with serum proteins: new insights from size exclusion chromatography-ICP-MS and ESI-MS // J. Anal. At. Spectrom. 2010. Vol. 25. P. 305313.

304. Hovanessian A.G., Awdeh Z.L. Gel isoelectric focusing of human serum transferrin // Eur. J. Biochem. 1976. Vol. 68 (2). Р. 333-338.

305. Wong E., Giandomenico Ch.M. Current Status of Platinum-Based Antitumor Drugs // Chem. Rev. 1999. Vol. 99. Р. 2451-2466.

306. Berezovski M., Krylov S.M. Nonequilibrium Capillary Electrophoresis of Equilibrium Mixtures - A Single Experiment Reveals Equilibrium and Kinetic Parameters of Protein-DNA Interactions // J. Am. Chem. Soc. 2002. Vol. 124. P. 13674-13675.

307. Krylov S.M., Berezovski M. Non-equilibrium capillary electrophoresis of equilibrium mixtures—appreciation of kinetics in capillary electrophoresis // Analyst. 2003. Vol. 128. P. 571-575.

308. Bernareggi A., Torti L., Facino R.M. et al, J. Chromatogr. B. 1995. Vol. 669. P. 247-263.

309. Fenoglio I., Fonsato S., Fubini B. Reaction of cysteine and glutathione (GSH) at the freshly fractured quartz surface: a possible role in silica-related diseases? // Free Radic. Biol. Med. 2003. Vol. 35. P. 752-762.

311. Piccioli F., Sabatini S., Messori L., Orioli P., Hartinger C.G., Keppler B.K. A comparative study of adduct formation between the anticancer ruthenium(III) compound Hind trans-[RuCl4(Ind)2] and serum proteins // J. Inorg. Biochem. 2004. Vol. 98(6). P. 1135-1142.

312. Hummer A.A., Heffeter P., Berger W., Filipits M., Batchelor D., Büchel G. E., Jakupec M.A., Keppler B.K., Rompel A. X-ray absorption near edge structure spectroscopy to resolve the in vivo chemistry of the redox-active indazolium trans-[tetrachlorobis(1H-indazole) ruthenate(III)] (KP1019) // J. Med. Chem. 2013. Vol. 56(3). P. 1182-1196.

313. Martell A.E., Smith R.M. Critical Stability Constants, Other Organic Ligands. Plenum Press, New York, 1977. Vol. 3. P. 495.

314. Bittel R., Bremard C., Nowogrocki G., Tridot G. Citric acid complexes of ruthenium(IV) and ruthenium(III) ions // Bull. Soc. Chim. Fr. 1969. Vol. 11. P. 38243829.

315. Timerbaev A.R. Role of metallomic strategies in developing ruthenium anticancer drugs // Trends Anal. Chem. 2016. Vol. 80. P 547-554.

316. Komor A.C., Barton J.K. The path for metal complexes to a DNA target // Chem. Commun. 2013. Vol. 49. P. 3617-3630.

317. Ashfaq M., Najam T., Shah S.S.A., Ahmad M.M., Shaheen S., Tabassum R., Rivera G. DNA Binding Mode of Transition Metal Complexes, A Relationship to Tumor Cell Toxicity // Curr. Med. Chem. 2014. Vol. 21: P. 3081-3094.

318. Pages B.J., Ang D.L., Wright E.P., Aldrich-Wright J.P. Metal complex interactions with DNA // Dalton Trans. 2015. Vol. 44: P. 3505-3526.

319. Trondl R., Heffeter P., Kowol C.R, Jakupec M.A, Berger W., Keppler B.K. NKP-1339, the first ruthenium-based anticancer drug on the edge to clinical application // Chem. Sci. 2014. Vol. 5. P. 2925-2932.

320. Bacher F., Arion V.B. Ruthenium compounds as antitumor agents: New developments, in: J. Reedijk (Ed.), Elsevier Reference Module in Chemistry, Molecular Sciences and Chemical Engineering, Elsevier, Waltham, MA, 2014. pp. 1-50.

321. Gianferrara T., Bratos I., Alessio E. A categorization of metal anticancer compounds based on their mode of action // Dalton Trans. 2009. P. 7588-7598.

322. Antonarakis E.S., Emadi A. Ruthenium-based chemotherapeutics: are they ready for prime time? // Cancer Chemotherap. Pharmacol. 2010. Vol. 66. P. 1-9.

323. Bergamo A., Gaiddon C., Schellens J.H.M., Beijnen J.H., Sava G. Approaching tumour therapy beyond platinum drugs: Status of the art and perspectives of ruthenium drug candidates // J. Inorg. Biochem. 2012. Vol. 106. P. 90-99.

324. Kane-Maguire N.A.P., Wheeler J.F. Photoredox behavior and chiral discrimination of DNA bound M(diimine)3w+ complexes (M=Ru2+, Cr3+) // Coord. Chem. Rev. 2001. Vol. 211. P. 145-162.

325. Schaeper J.P., Nelsen L.A., Alyson Shupe M, Herbert B.J., Kane-Maguire N.A.P., Wheeler J.F. Capillary electrophoresis as a probe of enantiospecific interactions between photoactive transition metal complexes and DNA // Electrophoresis. 2003. Vol. 24. P. 2704-2710.

326. Jarosz M., Matczuk M., Pawlak K., Timerbaev A.R. Molecular mass spectrometry in metallodrug development: A case of mapping transferrin-mediated transformations for a ruthenium(III) anticancer drug // Anal. Chim. Acta. 2014. Vol. 851. P. 72-77.

327. Foteeva L.S., Matczuk M., Pawlak K., Aleksenko S.S., Nosenko S.V., Karandashev V.K., Jarosz M., Timerbaev A.R. Combination of ICP-MS, capillary

electrophoresis, and their hyphenation for probing Ru(III) metallodrug-DNA interactions // Anal. Bioanal. Chem. 2017. V. 409. P. 2421-2427.

328. Brouwers E.E.M., Tibben M.M., Rosing H, Schellens J.H.M., Beijnen J.H. Determination of ruthenium originating from the investigational anti-cancer drug NAMI-A in human plasma ultrafiltrate, plasma, and urine by inductively coupled plasma mass spectrometry // Rapid Commun. Mass Spectrom. 2007. Vol. 21. P. 1521— 1530.

329. Huang H.-C., Barua S., Sharma G., Dey S.K., Rege K. Inorganic nanoparticles for cancer imaging and therapy // J. Controlled Release. 2011. Vol. 155. P. 344-357.

330. Smith B.R., Gambhir S.S. Nanomaterials for in vivo imaging // Chem. Rev. 2017. Vol. 117 (3). P. 901-986.

331. Jiao P.-F., Zhou H.-Y., Chen L.-X., Yan B. Cancer-Targeting multifunctionalized gold nanoparticles in imaging and therapy // Curr. Med. Chem. 2011. Vol. 18. P. 20862102.

332. Dykman L., Khlebtsov N. Gold nanoparticles in biomedical applications: recent advances and perspectives // Chem. Soc. Rev. 2012. Vol. 41. P. 2256-2282.

333. Mozhayeva D., Engelhard C. Separation of Silver Nanoparticles with Different Coatings by Capillary Electrophoresis Coupled to ICP-MS in Single Particle Mode // Anal. Chem. 2017. Vol. 89 (18). P. 9767-9774.

334. Stewart D.T.R., Dawn Celiz M., Vicente G., Colón L.A., Aga D.S. Potential use of capillary zone electrophoresis in size characterization of quantum dots for environmental studies // TrAC, Trends Anal. Chem. 2011. Vol. 30. P. 113-122.

335. Capriotti A. L., Caracciolo G., Cavaliere C., Colapicchioni V., Piovesana S., Pozzi D., Laganá A. Analytical methods for characterizing the nanoparticle-protein corona // Chromatographia. 2014. Vol. 77. P. 755-769.

336. Franze B., Engelhard C. Fast separation, characterization, and speciation of gold and silver nanoparticles and their ionic counterparts with micellar electrokinetic chromatography coupled to ICP-MS // Anal. Chem. 2014. Vol. 86. P. 5713-5720. Franze B., Strenge I., Engelhard C. Separation and detection of gold nanoparticles with

capillary electrophoresis and ICP-MS in single particle mode (CE-SP-ICP-MS) // J. Anal. Atom. Spectrom. 2017. Vol. Vol. 32. P. 1481-1489.

337. Radhakrishnan S., Sumathi C., Dharuman V., Wilson J. Gold nanoparticles functionalized poly(3,4-ethylenedioxythiophene) thin film for highly sensitive label free DNA detection // Anal. Methods. 2013. Vol. 5(3). P. 684-689.

338. Wu Y., Li Y., Liu P., Gardner S., Ong B.S. Studies of Gold Nanoparticles as Precursors to Printed Conductive Features for Thin-Film Transistors // Chem. Mater. 2006. Vol. 18. P. 4627-4632.

339. Matczuk M., Aleksenko S.S., Matysik F.-M., Jarosz M., Timerbaev A.R. Comparison of detection techniques for capillary electrophoresis analysis of gold nanoparticles // Electrophoresis. 2015. V. 36. P. 1158-1163

340. Qu H., Mudalige T.K., Linder S.W. Capillary electrophoresis/inductively-coupled plasma-mass spectrometry: development and optimization of a high resolution analytical tool for the size-based characterization of nanomaterials in dietary supplements // Anal. Chem. 2014. Vol. 86. P. 11620-11627.

341. Sanchez J.M., Salvado V., Havel J. Speciation of iridium(IV) in hydrochloric acid medium by means of capillary zone electrophoresis and spctrophotometry // J. Chromatogr. A. 1999. Vol. 834. P. 329-340.

342. Altria K.D. Essential peak normalization for quantitative impurity content determinatio by capillary electrophoresis // Chromatographia. 1993. Vol. 35 (3-4). P. 177-182.

343. Harakuwe A.H., Haddad P.R., Thomas R. Analysis of difficult samples by capillary zone electrophoresis: I. Simultaneous separation of detrimental anions in concrete digested with concentrated nitric acid // J. Chromatogr. A. 1998. Vol. 793. P. 187-192.

344. Ding W., Thornton M.J., Fritz J.S. Capillary electrophoresis of anions at high salt concentration // Electrophoresis. 1998. Vol. 19. P. 2133-2139.

345. Dasgupta P.K., Bao L. Supressed conductometric capillary electrophoresis separation system // Anal. Chem. 1993. Vol. 65. 1003-1011.

346. Atamna I.Z., Metral C.J., Muschik G.M., Issaq H.J. Factors that influence mobility, resolution, and selectivity in capillary electrophoresis. II. The role of the buffer's cation // J. Liquid Chromatogr. 1990. Vol. 13(13). P. 2517-2527.

347. Blasius V.E., Preetz W. Hochspannungsionophoretische trennung der aquo und hydroxoochlorokomplexe von Rh(III), Ir(III) und Pt(IV) // Z. Anorg. allg. Chem. 1965. Vol. 335. Р. 1-16.

348. Гинзбург С.И., Гладышевская К.А., Езерская Н.А. и др. Руководство по химическому анализу платиновых металлов и золота. М.: Наука, 1965. 314 с.