Разработка технологии рыбьего жира "Витойл" в мягких желатиновых капсулах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Запорожская, Лариса Ивановна

• Запорожская, Лариса Ивановна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Запорожская, Лариса Ивановна

ВВЕДЕНИЕ...................................................................................6

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Характеристика и биологическая роль полиненасыщенных жирных ки-

слот ................................................................................14

1.2. Роль полиненасыщенных жирных кислот в процессах воспаления,

аллергии и перспективы применения в терапии дерматологических заболеваний .......................................................................19

1.3. Рекомендуемые нормы потребления полиненасыщенных жирных

кислот ......................................................................................22

1.4. Сырьевые источники полиненасыщенных жирных кислот...............24

1.5. Сырьевые источники рыбьего жира............................................29

1.6. Способы получения рыбьего жира.............................................35

1.7. Мягкие желатиновые капсулы - рациональная лекарственная форма

рыбьего жира.....................................................................38

1.8. Способы получения желатиновых капсул рыбьего жира..................40

1.9. Перспективные направления фармацевтической профилактики ......46

1.10. Побочные эффекты омега-3 полиненасыщенных жирных кислот и взаимодействие с лекарственными препаратами............................47

Выводы по главе 1..................................................................49

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы исследования.......................................................50

2.1.1. Материалы, использованные в работе.................................51

2.2. Методы исследования

2.2.1. Методы определения физико-химических показателей рыбьего жира ................................................................................53

2.2.2. Качественный и количественный анализ рыбьего жира..........54

2.2.3. Методы исследования стабильности рыбьего жира...............58

2.2.4. Химико-токсикологические методы исследования рыбьего жира......................................................................................60

2.2.5. Методы исследования мягких желатиновых капсул................61

2.2.6. Методы изучения фармакологической активности ................62

2.2.7. Методы маркетингового анализа .....................................65

2.2.8. Статистическая обработка результатов...............................66

Выводы по главе 2.........................................................66

ГЛАВА 3. АНАЛИЗ РЫНКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ДОБАВОК, СОДЕРЖАЩИХ РЫБИЙ ЖИР

3.1. Анализ общей динамики продаж...........................................68

3.2. Анализ по стоимости упаковки.............................................72

3.3. Анализ производителей.......................................................73

3.4. Анализ структуры сегмента препаратов, содержащих рыбий жир по содержанию полиненасыщенных жирных кислот.......................77

3.5. Анализ продаж по торговым наименованиям продукции............78

Выводы по главе 3............................................................80

ГЛАВА 4. ПОЛУЧЕНИЕ И ИССЛЕДОВАНИЕ ОСЕТРОВОГО РЫБЬЕГО ЖИРА «ВИТОЙЛ»

4.1. Поиск перспективных сырьевых источников омега-3 полиненасыщенных жирных кислот...........................................................81

4.2. Разработка технологии получения осетрового жира «Витойл»... .95

4.3. Изучение физико-химических показателей осетрового жира «Витойл»..............................................................................97

4.4. Изучение стабильности осетрового жира «Витойл» в процессе хранения ........................................................................... 100

Выводы по главе 4...........................................................103

ГЛАВА 5. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ И ИССЛЕДОВАНИЕ МЯГКИХ ЖЕЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ

5.1. Разработка состава мягких желатиновых капсул «Витойл».........104

5.2. Разработка технологии получения осетрового жира «Витойл»

в мягких желатиновых капсулах............................................106

5.4. Изучение основных физико-химических показателей качества мягких желатиновых капсул «Витойл»...................................115

5.5. Изучение стабильности осетрового жира «Витойл» в мягких желатиновых капсулах в процессе хранения............................118

5.6. Исследование специфической фармакологической активности осетрового жира «Витойл» в капсулах........................................121

Выводы по главе 5...........................................................125

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ........................................................................126

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ...............................................................128

Перечень документов в качестве ПРИЛОЖЕНИЯ...............................145

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АО - антиоксидант

БАД - биологически активная добавка

ГЖХ - газожидкостная хроматография

ДГК - докозагексаеновая кислота

ЖК - жирные кислоты

КЧ - кислотное число

ЛП - лекарственный препарат

ЛТ - лейкотриены

МЭ ЖК - метиловые эфиры жирных кислот ПГ - простагландины

ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты

РЖО-3- сегмент препаратов, содержащих рыбий жир с омега-ЗПНЖК

ТН - торговое наименование

ТСХ - тонкослойная хроматография

ЭПК - эйкозапентаеновая кислота

омега-3 - принадлежность к семейству «омега-3»

омега-6 - принадлежность к семейству «омега-6»

Кроме того, в настоящей работе использованы сокращения, общепринятые для методов статистической обработки, обозначения единиц измерения, а также медицинских и фармацевтических терминов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии рыбьего жира "Витойл" в мягких желатиновых капсулах»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Баланс эссенциальных омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) в организме человека служит индикатором липидного обмена (Гаммель И.В., 1998; Назаров П.Е., 2009). Многочисленными экспериментальными исследованиями определены механизмы фармакологического действия омега-3 ПНЖК при различных патологических состояниях, характеризующихся нарушением липидного обмена (Гайковская Л.Б., 2010; Васьковский В.Е., 2010).

Основным источником получения омега-3 ПНЖК служат рыбий жир или жиры других гидробионтов. При производстве рыбьего жира обычно используют жир печени или мышечный жир морских промысловых рыб. Известны публикации по применению в качестве сырьевых источников рыбьего жира пресноводных сиговых рыб (Кутузова И.В., 1996). Несомненный интерес вызывает изучение возможности использования для этой цели рыбьего жира пресноводных осетровых, относящихся к жирным рыбам (классификация Кизеветтера И.В., 1973), так как жирнокислотный состав липидов рыб определяется их видовой принадлежностью. Особенности фракционного и жирнокислотного составов липидов амурских осетровых рыб изучены и свидетельствуют о высокой биологической ценности рыбьего жира осетра амурского (Харенко E.H., 2004).

Однако современная экологическая ситуация, которая характеризуется высоким уровнем загрязнения, невозможностью токсикологического нормирования и регулирования загрязнения морских и речных водоемов, определяет перспективность исследования возможности получения рыбьего жира из осетровых рыб, искусственно выращиваемых на рыбоводческих хозяйствах. Несомненно, поиск новых экологически безопасных сырьевых источников рыбьего жира, промышленных способов получения осетрового жира в рациональной лекарственной форме приобретает актуальное значение.

Цель и задачи исследования. Цель настоящего исследования - поиск новых сырьевых источников рыбьего жира и разработка промышленной технологии получения осетрового рыбьего жира «Витойл» в рациональной лекарственной форме (мягкие желатиновые капсулы) для лечения аллергических дерматитов.

Реализация поставленной цели достигалась решением следующих задач:

- провести комплексный маркетинговый анализ российского фармацевтического рынка лекарственных препаратов и биологически активных добавок к пище, содержащих рыбий жир;

- осуществить сравнительный анализ фракционного и жирнокислотно-го состава липидов морских и пресноводных видов рыб, в том числе рыб искусственного разведения в установках замкнутого водоснабжения российских рыбоводных хозяйств;

- предложить новый экологически защищенный сырьевой источник рыбьего жира и разработать технологию получения осетрового жира «Витойл» на основе промышленной рыбопереработки осетровых видов рыб;

- изучить физико-химические показатели качества; провести химико-токсикологический анализ; теоретически обосновать и экспериментально подтвердить способ стабилизациии и сроки хранения осетрового жира «Витойл»;

- предложить состав, разработать промышленную технологию получения мягких желатиновых капсул осетрового жира «Витойл» при сравнении ротационно-матричного и капельного методов промышленного капсулирова-ния;

- определить физико-химические показатели качества и стабильность осетрового жира «Витойл» в мягких желатиновых капсулах;

- исследовать противоаллергическую фармакологическую активность осетрового жира «Витойл» в мягких желатиновых капсулах.

Научная новизна. Впервые на основе маркетингового анализа аптечных продаж проведена комплексная оценка объемов потребления и перспектив развития российского фармацевтического рынка лекарственных препаратов (ЛП) и биологически активных добавок к пище (БАД), содержащих рыбий жир.

Впервые экспериментально обоснована целесообразность использования жира осетровых рыб, выращиваемых в искусственных условиях, как более безопасного сырьевого источника, в сравнении с жирами пресноводных и морских рыб природной среды обитания. Проведенные физико-химический и химико-токсикологический анализы жира пресноводных осетровых рыб искусственного разведения позволили предложить новый, экологически защищенный сырьевой источник омега-3 и омега-6 ПНЖК - внутренний депонированный жир Осетра русского Acipenser guldenstadti Brandt.

Разработана промышленная технология получения осетрового рыбьего жира «Витойл» из отходов рыбопереработки Осетра русского, искусственно выращиваемого на рыбоводческих хозяйствах Нижегородской области. Предложенный способ стабилизации осетрового жира «Витойл» введением 0,4% d-a-токоферола обеспечивает устойчивость окислительной деструкции в течение 24 месяцев (хранение при температуре +4+2°С).

Предложен состав и разработана промышленная технология получения стабильного осетрового жира «Витойл» в мягких желатиновых капсулах на основании научно-методологического подхода путем изучения возможности использования двух современных промышленных методов капсулирования -капельного и ротационно-матричного.

Экспериментально доказана противоаллергическая фармакологическая активность осетрового рыбьего жира «Витойл» на модели контактного аллергического дерматита у морских свинок.

Практическая значимость и внедрение результатов работы.

На основании проведенных исследований разработаны:

-стабильный при хранении осетровый жир «Витойл»; -технологическая инструкция получения осетрового жира «Витойл» (акт внедрения от 02 ноября 2012 г. ГНУ «Институт биоорганической химии НАН Беларуси»; акт внедрения от 03 декабря 2012 г. ООО «Мулинское рыбоводное хозяйство»);

- ТУ 9281-001-13488538-2012 «БАД к пище "Витойл"». Осетровый рыбий жир»;

-стабильные при хранении мягкие желатиновые капсулы осетрового жира «Витойл»;

-технологическая инструкция получения мягких желатиновых капсул осетрового жира «Витойл» (акт внедрения от 06 ноября 2012 г. РУП «Белмедпре-параты»; акт внедрения от 24 апреля 2013 г. ООО «Полярис»);

- ТУ 9281-002-13488538-2012 «Осетровый рыбий жир «Витойл» в капсулах»;

- методические рекомендации по маркетинговым исследованиям ЛП и БАД, содержащих рыбий жир (акт внедрения от 24 апреля 2013 г. ООО «Поля-рис»).

Осетровый рыбий жир «Витойл» в мягких желатиновых капсулах внедрен в лечебный процесс ФГБУ «Нижегородский научно-исследовательский институт травматологии и ортопедии» (акт внедрения № 046/12 от 04 марта 2013 г. в комплексном восстановительном лечении больных с поверхностными ожогами; акт внедрения 047/12 от 04 марта 2013

г. в комплексном восстановительном лечении больных с дегенеративно -дистрофическими заболеваниями тазобедренного сустава).

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на областной научной конференции «Результаты и перспективы научных исследований в фармации» (Нижний Новгород, 2011 и

2012); Межрегиональной НПК гастроэнтерологов ПФО «Актуальные проблемы лечебного питания» (Нижний Новгород, 2011); XII международном медицинском форуме «Модернизация здравоохранения - основа повышения качества и доступности медицинской помощи» секция: «Влияние отечественной Фарминдустрии на качество лечебного процесса» (Нижний Новгород, 2011); VII международной онлайн научно-практической конференции «Научная дискуссия: вопросы медицины» (Москва, 2012); в III межрегиональной НПК ПФО «Актуальные вопросы питания населения» (Нижний Новгород,

2013); Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы повышения качества последипломной подготовки фармацевтических кадров» (Казань, 2013); III всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Проблемы фармацевтической науки и практики» (Владикавказ, 2013).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК.

Личное участие автора. Данные, приведенные в диссертации, получены при непосредственном участии автора на этапах постановки задач и их выполнения, статистической обработки, анализа и интерпретации полученных результатов, написания публикаций. Основная часть экспериментальных исследований выполнена лично автором. Под руководством профессора В.Г. Байкова в лаборатории химии пищевых продуктов ФГБУ НИИ питания РАМН автором были проведены: физико-химический анализ, анализ

фракционного и жирнокислотного состава липидов исследуемых образцов рыбьего жира.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки. Диссертационная работа выполнена в соответствии с тематическим планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по теме: «Поиск новых сырьевых источников ПНЖК и разработка их лекарственных форм» (РК -208.019.02 номер государственной регистрации 01201063249).

Положения, выносимые на защиту:

- Результаты маркетинговой оценки российского фармацевтического рынка ЛП и БАД, содержащих рыбий жир;

- Результаты поиска новых экологически защищенных сырьевых источников и способов получения рыбьего жира из осетровых видов рыб искусственного разведения на основе промышленной рыбопереработки;

Результаты изучения физико-химических и химико-токсикологических показателей осетрового жира «Витойл»;

- Результаты исследования стабильности и обоснования способа стабилизации осетрового жира «Витойл»;

- Результаты исследования по обоснованию состава и промышленной технологии мягких желатиновых капсул осетрового жира «Витойл»;

- Результаты изучения показателей качества и стабильности мягких желатиновых капсул осетрового жира «Витойл»;

- Результаты исследования противоаллергической фармакологической активности осетрового жира «Витойл» и его лекарственной формы - мягких желатиновых капсул.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01

- технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно по пунктам 2, 3, 4 паспорта специальности - технология получения лекарств.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 145 страницах машинописного текста, содержит 23 таблицы, 21 рисунок. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части, включающей описание объектов и методов исследования и обсуждение результатов собственных исследований (3 главы), общих выводов, списка цитируемой литературы, включающего 158 источников, из которых 49 на иностранных языках, 12 документов в Приложении.

Во введении изложены актуальность, цель и задачи исследования, показана научная новизна и практическая значимость работы, представлены основные положения, выносимые на защиту.

В первой главе представлен обзор литературы по теме диссертации, включающий биологическую роль ПНЖК, механизмы опосредованного участия омега-3 и омега-6 ПНЖК в процессах воспаления, аллергии и перспективы применения рыбьего жира, содержащего ПНЖК, в терапии дерматологических заболеваний. Рассмотрены основные сырьевые источники и методы получения рыбьего жира и промышленные способы получения мягких желатиновых капсул - рациональной лекарственной формы рыбьего жира.

Вторая глава посвящена характеристике объектов, материалов и методов исследования.

В третьей главе представлены результаты маркетинговых исследований сегмента ЛП и БАД, содержащих рыбий жир, с использованием статистических обработок общероссийских аптечных продаж.

Четвертая глава содержит сравнительный анализ фракционного и жирнокислотного состава липидов различных сырьевых источников рыбьего жира. Обоснован выбор нового экологически защищенного сырьевого источника - рыбьего жира Осетра русского. Определены основные технологические параметры получения осетрового рыбьего жира на основе промышленной рыбопереработки и приведены результаты изучения стабильности осетрового рыбьего жира «Витойл».

В пятой главе представлены результаты исследований по разработке состава мягких желатиновых капсул и технологии промышленного капсули-рования осетрового жира «Витойл» капельным и ротационно-матричным методами. Приведены результаты определения физико-химических показателей качества и стабильности осетрового рыбьего жира «Витойл» в мягких желатиновых капсулах.

В приложении представлены материалы, подтверждающие практическую значимость проведенных исследований.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Характеристика и биологическая роль полиненасыщенных жирных кислот

Полиненасыщенным кислотам алифатического ряда принадлежит одно из важных мест среди природных биологически активных соединений. Они являются не только структурными компонентами липидов клеточных мембран, липопротеидных комплексов головного и спинного мозга, сердца, печени и других органов, но и предшественниками целого ряда их биологически важных метаболитов - простагландинов, циклопентанонов, простацикли-нов, тромбоксанов, лейкотриенов, липоксинов, гепоксилинов [14, 27, 33, 117, 125, 132].

Первые сведения о том, что жиры пищи могут быть особенно важны для здоровья и роста животных, были получены Ароном в 1918 г. В 1929 г. было показано, что полное исключение жиров из рациона приводит к заболеваниям, и была выдвинута гипотеза о невозможности синтезировать необходимые количества определенных жирных кислот теплокровными животными [14, 29, 84, 121]. Позже было показано, что введение в обезжиренную диету ли-нолевой кислоты 18:2 (омега-6) устраняет симптомы дефицита. Линолевая и а-линоленовая кислоты долгое время носили объединенное название «витамин F» [10, 12, 92, 154]. Эти кислоты не могут быть синтезированы организмом человека de novo. Их дефицит приводит к изменениям кожных покровов, уменьшению скорости роста, карликовым размерам взрослых животных и т. д. Позднее толкование витамина F расширили и включили в это понятие помимо собственно эссенциальных линолевой и а-линоленовой также олеиновую (их биопредшественник с одной двойной связью), у-линоленовую и ара-хидоновую (производная линолевой кислоты) ЖК (Wagner К.Н., 1984; Янишлиева-Масласарова Н.В.,1985; Машковский М.Д., 1988; Кутузова И.В., 1996).

Общую формулу незаменимых ЖК можно представить следующим образом:

СН3(СН2)х(СН=СНСН2)у (СН2)7СООН, где Х=1,4,5,7; У=1-6; Z=0-7 с общим числом атомов углерода от 18 до 24 и цис конфигурацией [78, 117]. Основные из них представлены в таблице 1.1. Таблица 1.1. Химический состав основных эссенциальных ЖК

Тривиальное название ЖК Суммарная формула Индекс кислоты (количество углеродных атомов: количество я-связей) Положение 7г-связей

линолевая С18Н32О2 18:2 9,12

а-линоленовая С18Н30О2 18:3 омега*3 9,12,15

у-линоленовая С18Н30О2 18:3 омега*6 6,9,12

арахидоновая (эйкозатетраеновая) С20Н32О2 20:4 омега*6 5,8,11,14

тимнодоновая (эйкозапентаеновая) С20Н28О2 20:5 омега* 3 омега* 6 5,8,11,14,17 2,5,8,11,14

докозагексаеновая (цервоновая) С22Н32О2 22:6 омега*3 4,7,10,13, 16,19

Примечание к табл. 1.1:

* омега- длина концевой углеродной цепи после л-связи; **-положение п-связи обозначается номером ближайшего к карбоксильной группе атома углерода

Эссенциальные ЖК разделяют на две группы, названные семействами:

семейство линолевой омега-6 и семейство а-линоленовой омега-3 кислот [21]. Каждая из названных ЖК является родоначальником целого класса, образующихся из исходной путем десатурации и (или) элонгации (рис 1.1).

Между ЖК омега-3 и омега-6 в организме существуют сложные конкурентные взаимоотношения: возрастание обмена ЖК одного семейства угнетает метаболизм ЖК другого [14, 78, 97, 132, 145, 154]. Это связано с наиболее высоким сродством к ферментам десатурации и элонгации ЖК первой группы (омега-3). Причем запасы омега-3 кислот более устойчивы к пищевому дефициту и сохраняются в тканях намного дольше, чем омега-6 кислоты. Недостаточное потребление ПНЖК вызывает, в первую очередь, недос-

таточность омега-6 кислот. Данный взгляд на взаимозависимость метаболизма двух жирнокислотных семейств получил название концепции Холмана (Но1шап 11. Т., 1963).

all-cis-9,12-octadecadiemc acid I -2Н

НО

all-cis-8,11,14-eicosatrienic acid

-2H

ОН

cis 5,8,11,14-eicosatetraenic acid

+2 С

v

НО

all-cis-7,10,13,16-docosatetraemc acid

-2H

OH

-2H

all-cis-9,12,15-octadecatriemc acid

-2H

(5Z.8Z.11Z, 14Z,17Z)-eicosa-5,8,11,14,17-pentaenoic acid

all-cis-7,1 0,13,16,19-docosapentaenoic acid (4Z.7Z, 1OZ, 13Z, 16Z, 19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid

Рисунок 1.1. Схема биосинтеза незаменимых жирных кислот.

Жирные кислоты семейства омега-3. Важными представителями семейства а-линоленовой кислоты являются эйкозапентаеновая 20:5 и докоза-гексаеновая 22:6 кислоты, наибольшие количества которых находятся в коре головного мозга, сетчатке глаз, везикулярных железах и мышцах. Из эйкоза-пентаеновой кислоты образуются продукты, которые оказывают ингибитор-ное действие на провоспалительные вещества арахидонового каскада. Доко-загексаеновая кислота имеет очень важное значение для центральной нервной системы, где содержание ее в позиции sn-2 фосфолипидов достигает 50% от общего количества ПНЖК. Содержание этой кислоты уменьшается при болезни Альцгеймера и ряде других нейродегенеративных болезней [12, 23, 33, 139].

Жирные кислоты семейства омега-6. Арахидоновая кислота 20:4 (омега-6) - главный представитель омега-6-семейства. Как в свободном виде, так и в составе различных фосфолипидов, она встречается во всех органах и тканях млекопитающих. Наиболее богата арахидоновой кислотой печень. В нормальном состоянии из омега-6-семейства только арахидоновая 20:4 (п-6) и линолевая 18:2 кислоты присутствуют в организме в заметных количествах [83, 97, 132, 142].

В ряду жирных кислот арахидоновая кислота является уникальным соединением. Она служит предшественником большого ряда физиологически активных веществ - эйкозаноидов, которые играют важную роль в развитии воспалительных, аллергических и пролиферативных реакций, регуляции иммуногенеза и гемостаза [10, 12]. Эти вещества образуются при окислении арахидоновой кислоты с участием большого числа ферментов по циклоокси-геназному (простагландины и тромбоксаны), липоксигеназному (гидрокси-кислоты и лейкотриены), эпоксигеназному (эпоксиэйкозатриеновые кислоты и гидроксикислоты) (рис. 2).

Интересно отметить, что синтез простаноидов конкурирует за субстрат с синтезом JIT, то есть между продуктами циклооксигеназного и липоксиге-

назного превращения эссенциальных ПНЖК также присутствует принцип «соперничества» [14, 78, 97, 154]. Стимуляция простагландин- и лейкотриен-зависимых механизмов осуществляется, как правило, в случаях дисбаланса и служит для контроля гомеостаза в организме. Опосредование эйкозаноидами различных патологических процессов связывают с нарушением физиологических функций [21, 33, 45, 57, 117, 135].

НЕТЕ - гидроксиэйкозатетраеновая кислота; НРЕТЕ - гидроксипероксиэйкозатетраеновая кислота; ЬТ - лейкотриен; РО - простагландин; ТХ - тромбоксан.

1.2. Роль полиненасыщенных жирных кислот в процессах воспаления, аллергии и перспективы применения в терапии дерматологических заболеваний

Атопический дерматит - один из наиболее распространенных воспалительных дерматозов и аллергических заболеваний. До конца XX века глюкокор-тикостероидные средства оставались основой терапии атопического дерматита. В то же время их использование, особенно лекарственных препаратов первых поколений, ограничивается рядом побочных эффектов, проявляющихся в полной мере при длительном применении (^тисЫшка М.; Сгагпеска-Орегасг М., 2008]. Назначение системных иммунодепрессантов (циклоспорин) показано лишь в отдельных случаях тяжелого и упорного течения атопического дерматита [Уа1еп Я., 2008], так как сопряжено с риском серьезных токсических эффектов и системного иммунодефицита.

Течение атопического дерматита часто сопровождается психосоматическими расстройствами и характеризуется значительным снижением качества жизни больных. Психоэмоциональные перегрузки сопровождаются активизацией процессов перекисного окисления липидов с активным расходованием эндогенных и экзогенных антиоксидантов [Александровский Ю.А., 2000].

Современные данные о роли эссенциальных ПНЖК и их производных -эйкозаноидов - в развитии гиперреактивности и формировании аллергического воспаления в пролиферативных процессах позволяют рассматривать вышеупомянутые соединения в качестве новой группы нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, эффективных при лечении различных дерматозов [1, 9, 21, 43, 52, 64, 141].

Активные медиаторы липидной природы образуются из ЖК, преимущественно из арахидоновой кислоты, в результате гидролиза липооксигеназой, циклооксигеназой или комплекса Р-450. Они включают в себя эйкозаноиды и ФАТ. Эйкозаноиды и ФАТ в динамике патологического процесса способны проявлять как на провоспалительные, так и на антивоспалительные свойства. Модулирующее воздействие на процесс воспаления осуществляется посредством встраивания ЖК в структуру мембранных фосфолипидов. При этом

инкорпорация омегаЗ-ЖК в состав фосфолипидов происходит гораздо легче, чем у их «конкурентов» - омега-6 и омега-9 жирных кислот. Арахидоновая кислота - предшественник ПГ2 серии и JIT4 серии. В то же время омега-3 ПНЖК - субстрат для синтеза ПГ3 и JIT5 серии. Конкуренция между арахи-доновой кислотой и омега-3 ПНЖК на циклооксигеназно-липооксигеназном уровне способствует тому, что уменьшается продукция метаболитов ПГЕ2 и образование JITB4, индуктора воспаления, хемотаксиса и адгезии лейкоцитов. Кроме того, снижается уровень тромбоксана А2, мощного вазоконстрик-тора и активатора агрегации тромбоцитов и одновременно с этим повышается концентрация в плазме тромбоксана A3, обладающего значительно меньшей активностью. Наряду с этим увеличивается концентрация ЛТВ5, слабого противовоспалительного агента и фактора хемотаксиса, а также повышается уровень содержания ПГ13. При отсутствии снижения ПГ12 это приводит к увеличению концентрации общего простациклина. ПГ12 и ПГ1з являются активными вазодилататорами и подавляют агрегацию тромбоцитов [7, 23, 45, 70, 143, 157].

Наряду с влиянием на процесс воспаления через образование эйкозанои-дов ЭПК и ДГК ингибируют синтез провоспалительных цитокинов ФНО и ИЛ-1 [83, 79]. Изменения, индуцированные омега-3 ПНЖК, являются, по-видимому, результатом влияния жирных кислот на факторы транскрипции, известные как PPARs. Известно, что активация PPAR может ингибировать активность макрофагов и продукцию ФНО-а,ИЛ-1 и ИЛ-6, а также активность NO-синтетазы [19, 30, 114].

Крайне чувствительны к действию свободных ПНЖК лимфоциты. Введение омегаЗ-ПНЖК сопровождается супрессией образования лимфоцитами ИЛ-2, снижением их антигенпрезентирующей способности, а также пролиферации и активности нормальных киллеров, т.е. в целом снижением ответа на воспалительные стимулы [35]. Другой механизм антивоспалительного действия омегаЗ-ЖК связан с их способностью ограничивать ФНО-индуцированную экспрессию некоторых молекул адгезии (VCAM-1) на поверхности эндотелия, уменьшая тем самым их миграцию в ткани [43, 79,

107]. Под действием омега-3 ПНЖК изменяется чувствительность серотони-новых рецепторов. В головном мозге это приводит к уменьшению влияний коры на лимбическую систему, что лежит в основе антидепрессивных эффектов омега-3 ПНЖК [21, 33, 59].

Некоторые авторы указывают на антиоксидантное действие омега-3 ПНЖК [34, 42], другие на то, что при их назначении процессы ПОЛ не усиливались. Так, у больных с атопическим дерматитом при назначении омега-3 ПНЖК в комплексной терапии в течение 28 дней было установлено снижение активности ПОЛ [33]. По данным О.Н. Комаровой и соавт. включение в рацион питания льняного масла как источника омега-3 ПНЖК детям с бронхиальной астмой приводило к нормализации жирнокислотного состава крови, уровня малонового диальдегида и антиоксидантной активности, снижению содержания ЛТВ4 и ЛТС4 с одновременным увеличением ЛТЭ5 и ЛТЕ5 [17].

Большое количество публикаций посвящено изучению вопросов питания, рациональному потреблению ПНЖК омега-3 (преимущественно жиры рыб) и омега-6 (преимущественно подсолнечное и кукурузное масла) [7, 15, 28, 33,46, 53, 59, 72, 97, 120, 127, 129, 147]. Доказано, что пациенты с атопическим дерматитом нуждаются в оптимизации жирнокислотного состава рациона. Вопрос о введении в гипосенсибилизирующий рацион питания морской рыбы обсуждается, при этом учитывается возможная аллергическая реакция на рыбный белок.

Обнаружено глубокое нарушение липидного обмена, в частности, отмечено резкое уменьшение в сыворотке крови концентрации линоленовой и арахидоновой кислот, увеличение соотношения содержания насыщенных к ненасыщенным ЖК (индекса Холмана) у больных экземой, красным плоским лишаем, акантолитической пузырчаткой, дискоидной красной волчанкой, нейродермитом [8, 53, 64, 88, 89, 93, 141]. У пациентов, страдающих псориазом, наблюдается повышение уровня свободной арахидоновой кислоты в коже и крови [12]. Положительный эффект препаратов рыбьего жира отмечен

практически у всех больных псориазом [12,43]. Получены положительные перспективные результаты лечения больных красным плоским лишаем [107].

Приведенные данные свидетельствуют о целесообразности введения экзогенных ПНЖК в рацион питания, при кожных болезнях, характеризующихся глубоким нарушением липидного обмена, для коррекции процессов липолиза и липогенеза.

1.3. Рекомендуемые нормы потребления полиненасыщенных

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Запорожская, Лариса Ивановна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аркт, Я.К. Биологически активные жирные кислоты и их производные в косметологии / Я. Аркт, К. Питковска // ИД «Косметика и медицина».-2004. - 325 с.

2. Атомно-абсорбционные методы определения токсичных элементов в пищевых продуктах и пищевом сырье: Методические указания. - М., 1992. -23 с.

3. Берштейн, И. Я. Спектрофотометрический анализ в органической химии / И. Я. Берштейн, Ю. Л. Каминский // Химия, 1975. - 232 с.

4. Беспалов, В. Г. Питание и рак. Диетическая профилактика онкологических заболеваний / В. Г. Беспалов. - М., 2008. - 176 с.

5. Биологически активные добавки к пище и лекарственные средства растительного происхождения. Оценка безопасности и стандартизация // Вопросы питания. - 2004. - № 5. - С. 32-37.

6. Васильев А. Б. Закономерности перехода радионуклидов и тяжелых металлов в системе «почва-растение-животное-продукция животноводства» / А. Б. Васильев // Химия в сельском хозяйстве. - 1995. - № 4. - С. 16-17.

7. Васьковский, В. Е. Препараты омега-3 жирных кислот и их применение в медицине / В. Е. Васьковский, Т. Ф. Горбач, А. В. Есипов // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2010. - № 2. - С. 15-19.

8. Винтер, М. В. Исследование влияния источника азота на рост, синтез ли-пидов арахидоновой кислоты грибами МогИегеПа А1рта ЬРМ-301 /

М. В. Винтер, Э. Г. Дедюхина, А. Ю. Крыницкая //

9. Волкова, Е. Н. Атопический дерматит / Е. Н. Волкова // Леч. врач. - 2006. - № 9. - С. 23-29.

10. Гаврисюк, В. К. Применение омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в медицине / В. К. Гаврисюк // Украинский пульмонологический журнал. -2001.-№3.-С. 5-10.

11. Гайковская Л.Б. Омега-3 полиненасыщенные жирные кисло-ты:лабораторные методы в оценке их многофакторного действия /Обзоры

по клинической фармакологии и лекарственной терапии. - т. 8. - 2010. -№ 4.-С. 3-14

12. Гайковская, Л. Б. Стратегия мультимаркерной оценки действия омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при различных патологических состояниях: автореф. дис. ... док. мед. наук / Л. Б. Гайковая. - Санкт-Петербург, 2011.

13. Гаммель, И.В. Сравнительное изучение возможности промышленного капсулирования осетрово-лососевого рыбьего жира «Витойл» капельным и ротационно-матричным методами / И. В. Гаммель, Л. И. Запорожская, П. Т. Петров // Медицинский альманах. - 2013. -№ 1. - С. 188-191.

14. Генные сети липидного метаболизма / Н. А. Колчанов, М. И. Воевода, Т. Н. Кузнецова и др. // Бюл. СО РАМН. - 2006. - № 2 (120). - С. 29-42.

15. Горшков, А.И. Питание и алиментарно-зависимая заболеваемость школьников / А. И. Горшков, Е. Л. Денисов // Оптимальное питание - здоровье нации: 8-й всерос. конгресс: тез. докл. - М., 2005. - С. 237-238.

16. Государственная фармакопея СССР. Вып. 1, 2. МЗ СССР. - 11-е изд., доп. -М.: Медицина, 1987.

17. Государственный реестр лекарственных средств / МЗ РФ. - М.: Материк, 1988.- 1004 с.

18. Готовац, С. Г. Технологии рейтингов / С. Г. Готовац, М. Н. Денисова, А. В. Бобров // Ремедиум. - 2002. - № 6. - С. 4-9.

19. Громова, О. А. Систематический анализ биохимических эффектов эйко-запентаеновой и докозагексаеновой омега-3 ПНЖК на физиологию беременной и развитие плода II О. А. Громова, И. Ю. Торшин, И. С. Юргель // Трудный пациент. - 2009. - Т. 2, № 1. - С. 10-16.

20. Гуковский, И. С. Российский рынок БАД: тенденции и перспективы / И. С. Гуковский // Фармацевтический вестник. - 2005. - № 14 (377). -С. 28.

21. Денисенко, Н. П. Экспериментальное обоснование использования полнена: омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты: монография /

Н. П. Денисенко, А.Т. Бурбелло, Е.И. Мясникова; под ред. А.Т. Бурбелло. -СПб., 2005.-С. 40-112.

22. Денисова, М. Н. Российский рынок безрецептурных лекарственных средств / М. Н. Денисова // Экономический вестник фармации. - 2004. -№ 1 (71).-С. 6-11.

23. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: российские рекомендации.

IV пересмотр. - М., 2009. - 82 с.

24. Директива 12394/2/01 REV 2 Европейского Парламента и совета о гармонизации правовых членов ЕС в отношении биологических добавок к пище.

25. Единые нормы отходов, потерь, выхода готовой продукции и расхода сырья при производстве пищевой продукции из осетровых рыб / Утверждены Государственным комитетом Российской Федерации по рыболовству 29 апреля 2002 года.

26. Запорожская, Л. И. Анализ потребления лекарственных препаратов и БАД, содержащих в качестве основного действующего вещества рыбий жир / Л. И. Запорожская, И. В. Гаммель, Т. А. Хотина // Ремедиум. - 2013. -№3 (март).-С. 27-31.

27. Запорожская Л.И., Гаммель И.В. Характеристика и биологическая роль эссенциапьных полиненасыщенных жирных кислот./ Медицинский совет, № 12.-2012.-С. 134-136).

28. Информационные сведения о пищевой ценности продуктов из гидробио-нтов. Вып. 1: Качество, безопасность и методы анализа продуктов из гид-робионтов. М.: Изд-во ВНИРО, 2003. - 96 с.

29. Исаев, В. А. Биологически активные добавки в аптечном ассортименте / В. А. Исаев // Экономический вестник фармации. - 2003. - № 6. С. 35-38.

30. Ишутина, Н. А. Взаимосвязь изменения омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот при беременности, осложненной герпесвирусной инфекцией / Н. А. Ишутина // Фундаментальные исследования. - 2010. -№ 10.-С. 55-61.

31. Камышан, Е. М. Стабильность масел и жиров / Е. М. Камышан, Б. Ю. Малышкин // - 2004. - № 10. - С. 4.

32. Качество питания, макро- и микроэлементный статус организма детей дошкольного возраста / Я. А. Лещенко, А. В. Боева, Л. Г. Лисецкая, М. В. Сафронова// Оптимальное питание здоровье нации: 8-й Всерос. конгресс: тез. докл. -М., 2005. - С. 159-160.

33. Ковалев, Ю. В. О некоторых клинико-биохимических соотношениях при невротических расстройствах / Ю. В. Ковалев // Российский психиатрический журнал. - 2003. - № 4. - С. 4-7.

34. Колесников, В.А. Эколого-токсикологический мониторинг содержания тяжелых металлов. / В.А.Колесников, Н.Л. Чужакин// Вестник КрасГАУ. -20Ю.-№4. - С. 89-96.

35. Комарова, О. Н. Клинико-патогенетическое обоснование применения полиненасыщенных жирных кислот со-З класса в комплексной терапии бронхиальной астмы у детей: автореф. дисс.... канд. мед. наук. / О. Н. Комарова // М.: ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росздрава», 2007. - 27 с.

36. Контроль безопасности рыбы, нерыбных объектов животного происхождения и продукции из них: мат. конф. - Калининград: Полиграф, 2008. -36 с.

37. Коренман, Я. И. Анализ пищевых продуктов методом газовой хроматографии / Я. И. Коренман, Л. А. Харитонова // Воронеж, гос. Технолог, акад. - Воронеж, 1999. 16 с.

38. Корнена, Е. П. Экспертиза масел, жиров и продуктов их переработки. Качество и безопасность / Е. П. Корнена, С. А. Калманович, Е. В. Мартовщук и др.; под общ. ред. В. М. Позняковского. - Новосибирск: Сиб. унив. изд-во, 2007.-272 с.

39. Красная книга Российской Федерации. Том 1. Животные. - Москва., 2000.-380 е.: ил.

40. Красная книга Нижегородской области. Том 1. Животные. - Нижний Новгород, 2003. - 380 е.: ил.

41. Крутченский, Г. В. Способ получения медицинского жира из печени рыб / Г. В. Крутченский, Н. В. Бородина // А. с. SU 1175482 А. МКИ4 А61К35/60, А61К31/07; заяв. 18.10.1983; опубл. 30.08.1985.

42. Кузубова, Л. И. Элементы-токсиканты в пищевых продуктах. Гигиенические характеристики, нормативы содержания в пищевых продуктах, методы определения: анал. Обзор / Л. И. Кузубова, О. В. Шуваева, Г. Н. Ано-шин. - Новосибирск, 2000. - 67 с.

43. Кутузова И.В., Волков А.И., Миллер Л.Г. Экспериментальное исследование препаратов биен и гаммалин-к, содержащих арахидоновую и гамма-линоленовую жирные кислоты// Вестник дерматологии и венерологии .-1999.-№5.-С.28-32.

44. Кутузова И.В. Теоретические и биофармацевтические аспекты создания стабильных липидных препаратов и их лекарственных форм/Автореф. дис...д.ф.н.-М.,1996.-39с.

45. Лабораторная оценка антиагрегантного действия омега-3 полиненасыщенных жирных кислот при инфаркте миокарда / Л. Б. Гайковая, В. Г. Богданова, Т. В. Вавилова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - № 8 (6), Прил. I. - С. 80-81.

46. Лебская, Т. К. Применение биологически активных добавок в составе рыбьего жира / Т. К. Лебская. - Мурманск: Изд-во ПИНРО, 2000. - 16 с.

47. Лебская, Т. К. Способ обогащения рыбных жиров биологически активными добавками / Т. К. Лебская, Г. М. Дубницкая, Г. Ф. Байдалова //Заяв. № 9912228 (002365); приор, от 04.02.99; положит, реш. от 15.08.2000.

48. Маслова, Г. В. Теория и практика создания комплекса рациональных ресурсосберегающих технологий гидробионтов: автореф. дис.... д-ра техн. наук / Г. В. Маслова. - М., 2002. - 50 с.

49. Методические рекомендации МР 2.3.1.1915-04 . Рекомендуемые уровни потребления пищевых и биологически активных веществ. - М., 2004.

50. Методические указания. Биологически активные добавки. Вольтамперо-метрический метод определения массовых концентраций цинка, кадмия, свинца, меди, селена, мышьяка и железа: МУ 08-47/142 ФР. 1.31.2004.

51. Мехтиханов, С. Д. Жиры непромысловых и малоценных рыб Каспия -новый источник лекарств / С. Д. Мехтиханов. - Махачкала, 2009. - 128 с.

52. Миллер, Л. Г. Регенерация кожи в условиях экспериментального дерматита и на фоне лечения препаратами «Эйковит»: автореф. дис... кенд. мед. наук / Л. Г. Миллер. - Тюмень, 2004. - 125 е.: ил.

53. Мировой опыт омега-3 ПНЖК. Крупномасштабные клинические исследования омега-3 ПНЖК: об эффективности, доказательности и перспективах / О. А. Громова, И. Ю. Торшин, А. Г. Калачева. О. Н. Грачева // Сердце: журнал для практикующих врачей. - 2011. - № 3. - С. 29-37.

54. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / А. Н. Миронов. - М.: Гриф и К, 2012.-944 с.

55. Мукатова, М. Д. Научные и практические основы создания новой технологии рыбных жиров / М. Д. Мукатова // Современные средства воспроизводства и использования водных биоресурсов: Науч.-техн. симпозиум. СПб., 2000.-С. 9-11.

56. Мур, Дж. В. Тяжелые металлы в природных водах. Контроль и оценка влияния: пер. с анг. / Дж. В. Мур, С. Рамамурти. - М.: Мир, 1987. - 288 с.

57. Назаров, П. Е. Полиненасыщенные жирные кислоты как универсальные эндогенные биорегуляторы / П. Е. Назаров, Г. И. Мягкова, Н. В. Гроза // Вестник МИТХТ. -2009. - Т. 4, № 5. - С. 3-19.

58. Нетребенко, О. К. Иммунонутриенты в питании детей / О. К. Нетребенко, Л. А. Щеплягина // Педиатрия. - 2006. - № 6. - С. 61-66.

59. Нетребенко, О. К. Влияние питания на развитие мозга / О. К. Нетребенко // Педиатрия. -2008. - Т. 87, № 3. - С. 96-103.

60. НД 42-10070-99. Твердые желатиновые капсулы, субстанция / АО «Раз-витак Лудберг-ПЦ Лукапс», Хорватия.

61. НД 42-10132-99. Капсулы твердые желатиновые «Кони-Снеп», «Капсу-гель» / компания группы «Уорнер-Ламберт», Бельгия.

62. Общая заболеваемость всего населения России в 2011 году // статистические материалы.

63. Огородова, Л. М. Клиническая и патогенетическая эффективность разных режимов фармакотерапии при атопическом дерматите у детей /

Л. М. Огородова, Е. В. Деева, И. А. Деев // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2009. - № 3. - С. 64-72.

64. Олыпамовская, А. О. Биохимические показатели крови, коррелирующие с тяжестью течения атопического дерматита / А. О. Олыпамовская,

A. В. Бабкин, Р. А. Грашин и др. // Рос. журн. кож. и вен. болезней. - 2012.

- № 1.-С. 35-37.

65. Орлова, С. В. Энциклопедия биологически активных добавок к пище: в 2 т./С. В. Орлова.-М., 1998.-Т 1.-277 с.

66. Паронян, В. X. Анализ влияния различных факторов на качество жиров /

B. X. Паронян, О. С. Восканян // Масложировая промышленность. - 2004.

- № 2. - С. 10-11.

67. Паронян, В. X. Проблемы совершенствования жиропереработки в условиях инновационного развития производства / В. X. Паронян, О. С. Восканян и др. //Материалы Междунар. науч.-практ. конф. - М.: МГУТУ,

2004.-С. 129-131.

68. Пат. 2077558. Состав для стабилизации липидов / Кутузова И. В., Сторожок Н.М. -№ 2077558; опубл. 20.04.1997.

69. Пат. 2077552. Способ получения комплекса биологически активных липидов из отходов рыбоперерабатывающей промышленности/ Кутузова И. В., Сторожок Н.М. - № 2077552; опубл. 20.04.1997.

70. Перова, Н. В. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в кардиологии // / Н. В. Перова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -

2005. -№4(4). -С. 112-118.

71. Погожева, А. В. Диетологическая коррекция гиперхолестеринемии / А. В. Погожева // Лечащий врач. - 2009. - № 2. - С. 22-26.

72. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ «Об усилении надзора за производством и оборотом БАД» от 06.03.2007, № 8.

73. Постановление Правительства РФ «Положение об осуществлении государственного санитарно-эпидемиологического надзора в Российской Федерации» от 15.09.2005, № 569.

74. Постановление Правительства РФ «Повышение эффективности использования и развитие ресурсного потенциала рыбохозяйственного комплекса в 2009-2014 годах» от 12.08.2008, № 606.

75. Продовольственное сырье и пищевые продукты. Гигиенические требования безопасности и пищевой ценности пищевых продуктов // Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы (СанПиН 2.3.2.1078-01). -Минздрав России. -М., 2002.

76. Ржавская, Ф. М. Изменения тканевых липидов мороженого каспийского осетра и способы их стабилизации: труды ВНИРО / Ф. М. Ржавская,

А. М. Омаров. - М.: ВНИРО, 1979.-Т. 139.-С.24-30

77. Ржавская, Ф. М. Способ очистки медицинского рыбного жира от пестицидов / Ф. М. Ржавская // Технология рыбных продуктов: сб. научных трудов. - М.: Изд-во ВНИРО, 1997. - С. 132-139.

78. Рождественский, Д.А. Клиническая фармакология омега -3 полиненасыщенных жирных кислот / Д.А. Рождественский, В.А. Бокий // Медицинские новости. - 2008. - № 12. - С. 26.

79. Руднов, В. А. Клинические перспективы использования омега-3 жирных кислот в терапии критических состояний, осложненных синдромом системного воспаления / В. А. Руднов // Инфекции в хирургии. - 2007. -

Т. 5, №4.-С. 25-31.

80. Руководство по методам контроля качества и безопасности биологически активных добавок к пище: Р 4.1.1672-03: утв. Гл. сан. врачом РФ 30.06.03; ввод в действ, с 30.06.03. - М.: Минздрав России, 2004. - 240 с.

81. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под общ. Ред. В. П. Фисенко. - М.: Информ. изд. агентство «Ремедиум», 2000. - С. 114-119.

82. Сачек, М. М. Место омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в кардиологии / М. М. Сачек, А. И. Малаш // Вестник фармации. - 2009. - № 2 (44).-С. 91-96.

83. Сергеева, М. Г. Каскад арахидоновой кислоты / М. Г. Сергеева,

A. Т. Варфоломеева// М.: Народное образование, 2006. - 256 с.

84. Сернов, Л. Н. Элементы экспериментальной фармакологии / Сернов Л.Н., Гацура В.В. - М.: Медицина, 2000. - 351 с.

85. Сидельникова, В. М. Применение омега-3 ПНЖК для профилактики и комплексного лечения тромбофилических нарушений при беременности /

B. М. Сидельникова // Рус. мед. журн. - 2008. - Т. 16, № 6. - С. 1-16.

86. Синчихин С. П. Перспективы использования омега-3 полиненасыщенных жирных кислот в акушерстве и гинекологии / С. П. Синчихин, О. Б. Ма-миев / /Гинекология. - 2009. - Т. 11, № 4.

87. Сливкин, А. И. Физико-химические и биологические методы анализа лекарственных средств: учеб. пособие / А. И. Сливкин, В. Ф. Селеменев,

Е. А. Суховерхова; под ред. В. Г. Артюхова. - Воронеж: Медицина, 1999. -368 с.

88. Смирнова, Г. И. Современная концепция лечения атопического дерматита у детей / Г. И. Смирнова // М.: ММА, 2006. - 132 с.

89. Современные подходы к организации специализированной помощи детям, больным хроническими дерматозами / Н. В. Кунгуров, М. М. Кохан, Ю. В. Кениксфест и др. - Курган: Зауралье, 2009. -212 с.

90. Сосновский, Е. В. Маркетинговые подходы к сегментации рынка БАД / Е. В. Сосновский // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. работ / Пятигорская государственная фармацевтическая академия. - Пятигорск, 2005. - С. 590-591.

91. Сосновский, Е. В. Рынок БАД Санкт-Петербурга: маркетинговые аспекты / Е. В. Сосновский // Актуальные вопросы фармации. - СПб.: МЕхргеББ, 2005.-№3.-С. 9-12.

92. Субботина, М. А. Факторы, определяющие биологическую ценность растительных масел / М. А. Субботина // Вестник КузГТУ. - Кемерово, 2009. - Вып. 2. - С. 86-90.

93. Сухарев, А. В. Коррекция психосоматических нарушений у больных ато-пическим дерматитом с использованием омега-3 полиненасыщенных жирных кислот / А. В. Сухарев, Р. Н. Назаров, К. В. Смирнов // 3-я Рос. науч.-практич. конф. «Санкт-Петербургские дерматологические чтения»: тез. конф.; под ред. Е. В. Соколовского, А. В. Самцова, К. И. Разнатовско-го. - СПб.: Человек и его здоровье, 2009. - С. 66-67.

94. Сытова М.В. Научное обоснование технологии комплексной переработки амурских осетровых рыб /Дис.. .к.т.н.-М.,2005.-155 с.

95. Трофимова, Е. О. Зарубежная практика ценового анализа / Е. О. Трофимова, А. С. Орлова // Ремедиум. - 2005. - № 1-2. - С. 63-68.

96. Тутельян, В.А. Биологически активные добавки в профилактическом и лечебном питании. Эволюция взглядов и подходов / В. А. Тутельян // Биологически активные добавки к пище и проблемы здоровья семьи: Материалы V междунар. симп. - Красноярск, 2001. - С. 3-5.

97. Тюпелеев П.А. Сравнительная оценка фармакологической активности п-6 и п-3 полиненасыщенных жирных кислот в эксперименте / Диссертация канд. биол. наук, Владивосток, 2002.-127 с.)

98. Федеральный реестр биологически активных добавок к пище. - 3-е изд., перераб. и доп. -М.: Когелет, 2002. - 532 с.

99. Филатов, В.И. Рыбоводные комплексы с замкнутым циклом водообеспе-чения / В. И. Филатов, А. Ю. Киселев, в. А. Слепнев // Рыбн. хоз-во. -1990.-№ 11.-С. 38-41.

100. Филиппов, Д. И. Оптимизация технологии производства рыбы в малогабаритном рыбоводческом хозяйстве на установке замкнутого водообес-печения: автор, дис. ... канд. сел.-хоз. наук / Д. И. Филиппов. - 2000.

101. Фролова, Н. Ю. Биологически активные добавки к пище: анализ информационных материалов / Н. Ю. Фролова, Е. В. Дрожжина// Актуаль-

ные проблемы создания новых лекарственных препаратов природного происхождения: 5-й междунар. съезд. - 2001. - С. 441-446. -Москва.

102. Харенко, Е. Н. Особенности фракционного и жирнокислотного состава липидов амурских осетровых рыб / Е. Н. Харенко, М. В. Сытова //

103. Прикладная биохимия и технология гидробионтов: труды ВНИРО. -М.: Изд-во ВНИРО, 2004. - Т. 143. - С. 103-109.

104. Шаповалова, JI. А. Обоснование и разработка технологии получения некоторых биологически активных соединений из гидробионтов Баренцева моря: дис.... канд. техн. наук: 05.18.04 / Шаповалова Людмила Анатольевна. - Москва, 2002. - 229 е.: ил.

105. Шикова, Ю.В. «Биофармацевтическое обоснованиесоставов и разработка технологии производства мягких лекарственных форм» 15.00.01 -технология лекарств и организация фармацевтического дела, АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук, Москва-2005

106. Шумейко, В. М. Застосування метод1в швидкоТ екстраполяци у фармаколопчних дослщженнях / В. М. Шумейко, H. I. Шариюна, О. О. Хавич, М. В. Шумейко // Фармаколопя та лкарська токсиколопя. - 2009. -№4(11). С. 39-41.

107. Эрнандес, Е.И., Марголина А.А., Петрухина И.П. Липидный барьер кожи и косметические средства/ Е.И. Эрнандес, А.А.Марголина, И.П. Петрухина // ИД "Косметика и медицина".-2005.- 400 с.

108. Яковлев, И. Б. Профилактическая фармация: концепция, методология, инновационный потенциал / И. Б. Яковлев, А. В. Солонинина // Новая аптека. -2010.-№7. С. 69-71.

109. Яковлев, И. Б. Фармацевтическая профилактика: монография / И. Б. Яковлев. - Пермь: Изд-во ГОУ ВПО ПГФА, 2009. - 200 с.

110. Ackman, R.G. Advances in Fish Science and Technology / R. G. Ackman; ed. J. J. Connell // Fishing News Books, Farnham, 1980. - P. 86.

111. Aquaculture production statistics, 1997-2006. FAO: Rom, FAO Fisheries circular, 2008. - № 915, Vol. 17. - P. 2-4.

112. Belyaev, V.A. Stock assessment of sturgeons in the Amur basin /

V. A. Belyaev, G. M. Tyslo //Proceedings of the 4th International Symposium on Sturgeon / Oshkosh, Wisconsin, USA,2001. - July 8-13. - P. 29-32

113. Berquin, I. M. Multi-targeted therapy of cancer by omega-3 fatty acids /

1. M. Berquin, I. J. Edwards, Y. Q. Chen // Cancer Lett. -2008. - Vol. 269, №

2.-P. 363-377.

114. Calder, P. C. Polyunsaturated fatty acids and inflammatory processes: New twists in an old tale / P. C. Calder // Biochimie. - 2009. - Vol. 91, № 6. - P. 791-795.

115. Casadio Tarabusi, C. Globalization in the pharmaceutical industry / C. Casadio Tarabusi, F. S. Antezana, G. I. Velasguez // Int. I Health Serv. - 1998. -№28 (2).-P. 281-303.

116. Characterization of archaeological frankincense by gas chromatography-mass spectrometry / C. Mathe, G. Culioli, P. Archier, C. Vieillescazes // J. Chromatogr. - 2004. - Vol. 1023. - P. 277-285.

117. Clave, L.Y. Lipoperoxidation and free radicals. Role in cellullar biology and in patology / L. Y. Clave, Y. Enerit, A. Thuillier // Path. Biol. - 1985. - Vol. 33, № 1.-P. 61-69.

118. Comparison of lipid components between two species of sand lance, Ammodites hexapterus and Ammodites personatus, in northern Hokkaido / M. Kaneniwa, H. Sato, H. Okamoto, M. Kunimoto // Fish. Sci. - 1997. - Vol. 63, № 4. - P. 600-604.

119. Cunnane, S. C. Problems with essential fatty acids: time for a new paradigm? / S. C. Cunnane // Prog. Lipid Res. - 2003. - Vol. 42, № 6. - P. 544-568.

120. Dietary Supplement Health and Education Act of 1994 // U. S. Food and Drug Administration Center for Food Safety and Applied Nutrition. December 1, 1995.

121. Dyerberg, J. Fatty acid composition of the plasma lipids in Greenland Eskimoes/ J. Dyerberg, H.O. Bang, N. Hjorne // Amer. J. Clin. Nutr. - 1975. -Vol. 28.-P. 958-966.

122. Eaton, C.A. Canadian capelin 1972-1973. Fat and moisture composition, and fatty acids of some oils and lipid extract triglycerides / C.A. Eaton,

R. J. Ackman, C. S. Tocher // J. Fish. Res. Bd Canada. - 1975. - Vol. 32, № 4. -P. 507-513.

123. Effect of supplemental beta-carotene on plasma concentrations of carote-noids, retinol, and alpha-tocopherol in humans / S. T. Mayne, B. Cartmel, F. Silva, C. S. Kim et al. // Am J Clin Nutr. -2001.-Vol. 68. - P. 642-647.

124. Emmerie, A. Colorimetric determination of tocofetol / A. Emmerie, C. Engel // Res. trav. Clin. Rays. Bac., 1938. - Vol. 57. - P. 1351-1357.

125. Etherton, K. R. Omega-3 Fatty Acids and Cardiovascular Disease. New Recommendations From the American Heart Association / K. R. Etherton et al. // Atheroscler. Thromb. Vase Biol. - 2003. - Vol. 23. - P. 150-152.

126. European Pharmacopoeia, fifth ed., European Department for the Quality of Medicines. France, Strasbourg. - 2005. - P. 2645.

127. Fan, Y. Dietary (n-3) polyunsaturated fatty acids remodel mouse N-cell lipids rafts / Y. Fan, D. N. McMurray, L.H. Ly et al. // J. Nutr. - 2003. - Vol. 133.-P. 1913-1920.

128. Fats and fatty acids in human nutrition/ Report of an expert consultation/ Geneva, 10-14 November 2008.- FAO FOOD and Nutrition paper 91 .-FAO 2010.-189 P.

129. FAO Fisheries and Aquaculture Report No. 978/ Report of the Joint FAO/WHO expert consultation on the risk and benefits of fish consumption/ Rome, 25-29 January 2010/ Food and agriculture organization of the united nations world health organization/ - FAO/WHO 2011.- 63 P.

130. Ferenczi-Fodor, K. Validation and Qulity Assurance of Planar Chromatographic Procedures in Pharmaceutical Analysis / K. Ferenczi-Fodor, Z. Vegh, A. Nagy-Turak // J. AOAC Int. - 2001. - Vol. 84. - P. 1265-1276.

131. Foreign price trends for patented medicines. - Canada: PMPRB, 2002, december. - 23 p.

132. Franke, Q. E. Significance of biopharmaceutics for clinical effectiveness of drug products / Q. E. Franke // Drug Intell. - 1967. - Vol. 1. - P. 45.

133. Ganzera, M. A reversed phase high performance liquid chromatography method for the analysis of boswellic acids in Boswellia serrate / M. Ganzera, I. A. Khan // UPlanta Med. - 2001. - Vol. 67. - P. 778-780.

134. Gocan, S. Review of the analysis of medicinal plants by TLC: Modern Approaches / S. Gocan, G. Cimpan // J. Liquid Chromatogr. Related Technol. -2004.-Vol. 27.-P. 1377-1411.

135. Gottrand, F. Long-chain polyunsaturated fatty acids influence the immune system of infants / F. Gottrand //J. Nutr. - 2008. - Vol. 138 (9). - P. 1807-1812.

136. Gross, D. J. Trends in manufacturer prices of brand name prescription drugs used by older Americans / D. J. Gross, S. W. Schondelmeyer, S. O. Raetzman // Washington, USA: AARP Public Policy Institute, 2004. - 45 p.

137. Hayashi, K.Seasonal variations in lipids and fatty acids of Japanese anchovy, Engraulis japónica / K. Hayashi, T. Takagi // Bull. Fac. Fish. Hokkaido Univ. - 1978. - Vol. 29, № 1. - P. 38-47.

138. Influence of the EPA/DHA ratio in rotifers on gilthead seabream (Sparus aurata) larval development / C. Rodrigues, J. A. Perez, M. Diaz, M. S. Izquierdo, H. Fernandez-Palacios, A. Lorenzo // Aquaculture. - 1997. - Vol. 150, № 1,2.-P. 77-89.

139. Kelley D. S. DHA supplementation decreases serum C-reactive protein and other markers of inflammation in hypertriglyceridemic men / D. S. Kelley, D. Siegel, D. M. Fedor et al. // J. Nutr. - 2009. - Vol. 139, № 3. - P. 495-501.

140. Lee, K. W. The role of omega-3 fatty acids in the secondary prevention of cardiovascular disease / K.W. Lee, G.Y.H. Lip // Q.J. Med. - 2003. - № 96. -P. 465-480.

141. Leung, D. Y. Atopic dermatitis / D. Y. Leung, T. Bierber // Lancet. - 2003. -Vol. 361.-P. 151-160.

142. Li, J. J. Anti-obesity effects of conjugated linoleic acid, docosahexaenoic acid, and eicosapentaenoic acid / J. J. Li, C. J. Huang, D. Xie // Mol. Nutrit. Food Res. - 2008. - Vol. 52, № 6. - P. 631-645.

143. Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation. The Task Force on the management of ST-

segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology // Eur. Heart J. - 2008. - Vol. 29. - P. 2909-2945.

144. May, T.W. Cadmium, lead, mercury, arsenic, and selenium concentrations in freshwater fish. 1976-1977 / T. W. May, G. L. McKinney //National pesticide monitoring program. Pestic. monit. J. - 1981. - № 15. - P. 14-38.

145. McCowen, K. C. Immunonutrition: problematic or problem solving? /

K. C. McCowen, B. R. Bistrian // Amer. J. Clin. Nutr. - 2003. - Vol. 77, № 4. -P. 764-770.

146. Meske, C. Fish culture in a recirculating system with water treatment by activated sludqe / C. Meske // FAO: Techn. Cout., on Aquae, 1976. - Vol. 62. -71 p.

147. Niu, K. Dietary long-chain n-3 fatty acids of marine origin and serum C-reactive protein concentration are associated in a population with a diet rich in marine products / K. Niu, A. Hozawa, S. Kuriyama et al. // Amer. J. Clin. Nutr. - 2006. - Vol. 84, № 1. - P. 223-229.

148. Nyiredy, S. Progress in forced-flow planar chromatography / S. Nyiredy // J. Chromatogr. - 2003. - Vol. 1000. - P. 985-999.

149. Nyiredy, S. The role of planar chromatography in medicinal plant research / S. Nyiredy // J. AO AC Int. - 2000. - V. 84 (4). - P. 1219-1231.

150. Parker, N. C. A comparison of intensive form of aquaculture: fish Farming Conf. and Unnual Convention of Catfish Farmers of Texas, July 20-21, 1976 /1 N. C. Parker.-1976. P. 110-118.

151. Patent 4804542, BRD IPK A61K9/64. Gelatinenkapseln mit Wassereinsaugenstoff und hydrophilendem Anfueller und ihre Herstel lungs verfahren /Shere R.P. - publ. 14.02.89.

152. Requirement of rainbow trout for essential fatty acids / T. Watanabe, C. Ogino, Y. Koshiishi, T. Matsunaga // Bull. Japan. Soc. Sci. Fish. - 1974. - Vol. 40, №5.-P. 493-499.

153. Simopoulos, A. P. The traditional diet of Greece and cancer / A. P. Simopoulos // Eur. J. Cancer Prev. - 2004. - Vol. 13, № 3. - P. 219-230.

154. Sinclair, H. M. Essencial Fatty Acids / H. M. Sinclair // Lipid Pharmacology. Chapt.5. - New York-London: Med. Chem., 1964. - P. 237-273.

155. Sweeny, K. Demand and price dynamics within the pharmaceutical benefits scheme / K. Sweeny // Melbourne, Australia: Center for Strategic Economic Studies Victoria University of Technology, 2002. - 47 p.

156. Winston, G. W. Prooxidant and antioxidant mechanisms in aquatic organisms / G. W. Winston, R. T. Digiulio //Aquat. Toxicol. - 1991. - Vol. 19. -P. 137-161.

157. Yuan, G., Al-Shali K.Z., Hegele R.A. Hypertriglyceridemia: its etiology, effects and treatment / G. Yuan, K. Z. Al-Shali, R. A. Hegele // Journal CMAJ. -2007. - Vol. 176 (8). - P. 1113-1120.

158. Yamashita, S. In vitro-in vivo correlations: application to water insoluble drugs / S. Yamashita, T. Furubayashi // Bulletin Technique Gattefosse. - 1998. -№91.-P. 2530.

Нормативная документация:

• ГОСТ P 1.5-95 Государственная система стандартизации Российской Федерации. Стандарты. Общие требования к построению, изложению, оформлению, содержанию и обозначению. - М.: ИПК Изд-во стандартов, 2005.-57 с.

• ГОСТ Р 51074-2003 Продукты пищевые. Информация для потребителя. Общие требования. - М.: ИПК Изд-во стандартов, 2004. - 25 с.

• ГОСТ Р 51301-99 Продукты пищевые и продовольственное сырье. Инвер-сионно-вольтамперометрические методы определения содержания токсичных элементов (кадмия, свинца, меди и цинка). - М.: ИПК Изд-во стандартов, 1999. - 22 с.

• ГОСТ Р 51487-99 Масла растительные и жиры животные. Метод определения перекисного числа. - М.: ИПК Изд-во стандартов, 2001. - 6 с.

ГОСТР 51740-2001 Технические условия на пищевые продукты. Общие требования к разработке и оформлению. - М.: ИПК Изд-во стандартов, 2001.-37 с.

ГОСТ Р 51760-2001 Тара потребительская полимерная. Общие технические условия. -

М.: ИПК Изд-во стандартов,2001. - 47 с.

ГОСТ Р 51766-2001 Сырье и продукты пищевые. Атомно-абсорбционный метод определения мышьяка. - М.: ИПК Изд-во стандартов, 2001. - 12 с. ГОСТ Р 52814-2007 Продукты пищевые. Метод выявления бактерий рода Salmonella. - М.: Стандартинформ, 2008. - 20 с.

ГОСТ Р 52815-2007 Продукты пищевые. Методы выявления и определения количества коагулазоположительных стафилококков и Staphylococcus aureus. - М.: ИПК Изд-во стандартов, 2009. - 23 с. ГОСТ Р 52816-2007 Продукты пищевые. Методы выявления и определения количества бактерий группы кишечных палочек (колиформных бактерий). - М.: Стандартинформ, 2008. - 16 с.

ГОСТ 2.601-2006 Единая система конструкторской документации. Эксплуатационные документы. - М.: Стандартинформ, 2006. - 60 с. ГОСТ 26927-86 Сырье и продукты пищевые. Методы определения ртути. -М.: ИПК Изд-во стандартов, 2002. - 15 с.

Перечень документов прилагаемых в качестве ПРИЛОЖЕНИЯ:

1. Таблицы ЛП и БАД, содержащих рыбий жир и имеющих в открытых источниках информацию о количественном составе ПНЖК.

2. Акт внедрения ООО «Мулинское рыбоводное хозяйство» от 03 декабря 2012 г. Состав и технология получения рыбьего жира «ВИТОЙЛ».

3. Акт передачи технологической документации. Институт биоорганической химии HAH Беларуси от 02 ноября 2012 г. Состав и технология получения рыбьего жира «ВИТОЙЛ».

4. Технологическая инструкция по получению осетрового рыбьего жира «ВИТОЙЛ» от 12 сентября 2012 г.

5. Технологическая инструкция по получению мягких желатиновых капсул осетрового рыбьего жира «ВИТОЙЛ» от 12 сентября 2012 г.

6. Технические условия ТУ 9281-001-13488538-2012 от 12 сентября 2012г.

7. Технические условия ТУ 9281-002-13488538-2012 от 12 сентября 2012г.

8. Акт внедрения РУП «Белмедпрепараты» От 06 ноября 2012 г. Состав и технология получения рыбьего жира «ВИТОЙЛ» в капсулах.

9. Акт внедрения филиала ООО «Полярис» от 24 апреля 2013 г. Состав и технология получения рыбьего жира «ВИТОЙЛ» в капсулах.

10. Акт внедрения предложения 046/12 ФГБУ «НИИТО» от 04 марта 2013 г. Использование препарата рыбьего жира «Витойл» в желатиновых капсулах в комплексном восстановительном лечении больных с поверхностными ожогами.

11. Акт внедрения предложения 047/12 ФГБУ «НИИТО» от 04 марта 2013 года. Использование препарата рыбьего жира «Витойл» в желатиновых капсулах в комплексном восстановительном лечении больных с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями тазобедренного сустава.

12. Акт внедрения филиала ООО «Полярис» от 24 апреля 2013 г. Методические рекомендации: «Оценка российского фармацевтического рынка биологически активных добавок к пище (БАД) и лекарственных препаратов (ЛП) на примере БАД и ЛП, содержащих рыбий жир».