Разработка технологии реконструкции и компьютерного анализа генных сетей и ее применение в биологических исследованиях тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.15, кандидат биологических наук Ананько, Елена Анатольевна

• Ананько, Елена Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ананько, Елена Анатольевна

Введение

Список используемых сокращений

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Введение

1.2. Генная сеть интерфероновой системы

1.2.1. Общая характеристика интерферонов

1.2.2. Регуляция экспрессии интерферонов

1.2.3. Пути передачи сигналов интерферонов

1.2.4. Участие интерферон-индуцируемых генов в обеспечении различных функций интерферонов

1.3. Особенности структурно-функциональной организации генных сетей и требования к компьютерной системе для их реконструкции на основе аннотации экспериментальных данных

1.4. Обзор существующих баз данных и компьютерных систем по генным и метаболическим сетям

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии реконструкции и компьютерного анализа генных сетей и ее применение в биологических исследованиях»

2.2. Базовые принципы создания формализованного описания генных сетей 74

2.2.1. Объектно-ориентированный подход 74

2.2.2. Пространственная распределенность компонентов 77

2.2.3. Иерархия уровней представления генной сети 77

2.2.4. Универсальность языка 78

2.3. Компьютерная технология GeneNet 80

2.3.1. Структура системы GeneNet 80

2.3.2. Возможности применения системы GeneNet 104

2.4. Анализ генных сетей 108

2.4.1. Регуляторные контуры 108

2.4.2. Качественные особенности функционирования генных сетей 113

2.5. Генные сети интерфероновой индукции 124

2.5.1. Пути передачи сигналов и ключевые регуляторы 125

2.5.2. Анализ регуляторных механизмов 128

2.5.3. Участие интерферон-индуцируемых генов в молекулярных механизмах противовирусного ответа 133

2.6. Заключение по главе 2 139

Глава 3. Компьютерный анализ и распознавание регуляторных элементов в интерферон-индуцируемых генах 140

3.1. Введение 140

3.2. Описание интерферон-индуцируемых генов в базе данных TRRD 141

3.3. Построение методов распознавания сайтов связывания ключевых регуляторов интефероновой системы (АР-1, IRF1, ISGF3, NF кВ, STAT1) 148 I

3.3.1. Анализ распределения экспериментально выявленных сайтов связывания в регуляторных районах интерферон-индуцируемых генов 148

3.3.2. Создание выборок экспериментально выявленных природных сайтов на основе информации из базы TRRD 150

3.3.3. Построение результирующих матриц 158

3.4. Компьютерный анализ протяженных регуляторных районов интерферон-индуцируемых генов 163

3.4.1. Исследование распределения потенциальных сайтов связывания транскрипционных факторов в регуляторных районах интерферон-индуцируемых генов 166

3.5. Построение методов распознавания интерферон-регулируемых промоторов и энхансеров 177

3.6. Проверка созданных методов по опубликованным данным микрочипового анализа 188

3.7. Поиск потенциальных мишеней интерфероновой индукции по базе данных EPD 193

3.8. Заключение по главе 3 201 Выводы 204 Список литературы 205 Приложения 224

Введение

Актуальность проблемы

Бурное развитие экспериментальных технологий в области молекулярной биологии и генетики привело к появлению огромных объемов информации. До недавнего времени ключевые фундаментальные и прикладные проблемы разных разделов молекулярной биологии, медицины и биотехнологии исследовались как отдельные аспекты организации биологических систем на уровне генов, РНК, белков, метаболитов. Но сегодня, благодаря информационному взрыву, можно проводить достоверную детальную реконструкцию сложных молекулярно-генетических систем [Wei G.H. et al., 2004], обеспечивающих функционирование клеток, тканей, органов и организмов в целом, контролирующих процессы индивидуального развития, поддержание гомеостаза критических параметров, взаимодействие с окружающей средой и т.д. Однако, ни один экспериментальный метод современной молекулярной и клеточной биологии или генетики, независимо от его эффективности, сам по себе не может дать комплексного представления о биологическом объекте, особенностях организации, иерархии и взаимоподчиненности структурно-функциональных единиц молекулярного, клеточного, тканевого, уровней.

По мере накопления информации, и особенно с появлением новых высокоэффективных экспериментальных методов возникла необходимость в комплексном подходе к анализу разнородных данных. Наблюдаемое ранее доминирование аналитических (рассекающих) экспериментальных подходов над процессами синтеза (обязательного, необходимого этапа познавательной деятельности) и острая потребность в осмыслении больших массивов информации привели к появлению нового научного направления -системной компьютерной биологии. Ключевая задача этого раздела биологии состоит в получении целостного, комплексного представления о структуре и механизмах функционирования исследуемых биологических систем на основе интеграции разнообразных экспериментальных данных. Важнейшим инструментом системной компьютерной биологии являются современные информационные технологии: компьютерные методы накопления, хранения, поиска, классификации, интеграции и анализа экспериментальных данных; методы математического моделирования, эффективность которых должна быть адекватна объемам, разнообразию и темпам накопления экспериментальной информации, а также сложности изучаемых биологических систем и процессов.

Центральным понятием и основным объектом изучения системной компьютерной биологии являются генные сети - молекулярно-генетические системы, обеспечивающие формирование разнообразия фенотипических характеристик организмов (молекулярных, биохимических, структурных, морфологических, поведенческих и т.д.) на основе информации, закодированной в их геномах. Классический пример сложно организованной генной сети представляет собой интерфероновая система. Интерфероны - это основные регуляторы иммунного, противовирусного и противобактериального ответа, они модулируют воспалительный ответ, включая активацию нейтрофилов, лимфоцитов и базофилов, ингибируют клеточную пролиферацию, регулируют дифференцировку Т- и В-лимфоцитов, стимулируют фагоцитоз и представление антигенов макрофагами, увеличивают цитотоксичность натуральных киллеров и т.д.

Влияние интерферонов осуществляется путем стимуляции экспрессии определенного набора интерферон-индуцируемых генов (ИИГ). Продукты этих генов не только участвуют в обеспечении функций интерферонов, они могут взаимодействовать как между собой, так и с другими регуляторными факторами, стимулировать экспрессию других генов, непосредственно не отвечающих на воздействие интерферонами. Регуляторные районы ИИГ и взаимодействующие с ними транскрипционные факторы являются хорошей моделью для изучения молекулярно-генетических механизмов регуляции экспрессии генов у эукариот. Анализ этих механизмов и понимание смысла информации, закодированной в регуляторных последовательностях ИИГ, позволит создать эффективные компьютерные методы предсказания потенциальных ИИГ на уровне генома.

Интерфероновая система является хорошей моделью для изучения, поскольку обладает всеми характерными чертами генной сети. Помимо этого, исследование генной сети интерфероновой системы с помощью современных компьютерных технологий может открыть пути к созданию новых лекарственных препаратов с более точно направленным воздействием и минимумом побочных эффектов, а также стимуляторов иммунной системы и других биологически активных веществ. Эти исследования имеют важное практическое значение, поскольку раскрывают причины возможных нарушений регуляции целого ряда жизненно важных функций организма и позволяют приблизиться к решению проблемы их генетической коррекции.

Цели и задачи исследования

Целью данной работы является разработка технологии компьютерной реконструкции и анализа генных сетей; исследование генных сетей интерфероновой индукции противовирусного ответа и построение методов распознавания интерферон-индуцируемых генов эукариот. Для достижения поставленной цели решаются следующие задачи:

1. создание технологии реконструкции генных сетей in silico, включающей в себя: методы формализованного описания отдельных классов объектов, функционирующих в составе генных сетей; словари терминов, характеризующих объекты генных сетей, базы данных по объектам и взаимодействиям в генных сетях; программные средства для ввода информации в эти базы данных; методы визуализации и анализа генных сетей;

2. анализ особенностей структурно-функциональной организации генных сетей эукариот на основе информации, накопленной в разработанных базах данных;

3. реконструкция генных сетей интерфероновой индукции противовирусного ответа у эукариот; компьютерный анализ особенностей их организации и функционирования;

4. построение методов распознавания сайтов связывания транскрипционных факторов, важных для функционирования генной сети интерфероновой индукции;

5. определение характерных для интерферон-индуцируемых генов закономерностей в расположении сайтов и разработка методов распознавания протяженных интерферон-индуцируемых районов в геномах эукариот; поиск потенциальных интерферон-индуцируемых генов человека.

Научная новизна и практическая ценность

Создана технология GeneNet для компьютерного описания, визуализации и анализа генных сетей, широко используемая как в ИЦиГ СО РАН, так и нашедшая применение для решения широкого круга задач в рамках сотрудничества с российскими и зарубежными (Англия, Япония) коллегами и партнерами. В настоящее время база данных системы GeneNet содержит информацию о структурно-функциональной организации 42 генных сетей эукариот и 23 метаболических сетей прокариот и активно используется для компьютерной аннотации и анализа все новых генных сетей.

С помощью системы GeneNet впервые создано компьютерное описание трех сетей интерфероновой индукции противовирусного ответа и проведен анализ структурно-функциональной организации этих генных сетей.

Исследована организация протяженных регуляторных районов интерферон-индуцируемых генов и выявлены закономерности распределения сайтов связывания различных транскрипционных факторов, отличающих эти гены от остальных.

Созданы не имеющие аналогов в мировой науке методы распознавания протяженных районов ДНК, ответственных за интерфероновую индукцию.

Практическая значимость полученных оригинальных результатов заключается в том, что они могут использоваться при изучении молекулярных процессов интерфероновой индукции противовирусного ответа. Помимо этого, полученные результаты могут ускорить как процесс аннотации геномных последовательностей, так и определение функций еще не исследованных генов. Возможность поиска компьютерными методами генов с определенными функциями очень важна для понимания принципов работы и организации геномов млекопитающих.

Апробация работы

Основные результаты работы были представлены на Втором Сибирском Конгрессе по Прикладной и Индустриальной Математике (ИНПРИМ-96, Новосибирск, 1996 г.), Международной конференции по биоинформатике геномной регуляции и структуры (BGRS'1998, BGRS'2000, BGRS'2002, BGRS'2004, BGRS'2006, Новосибирск 1998, 2000, 2002, 2004, 2006), Международной школе теоретической биофизики (Москва, 1998 г.), Международной конференции по геномиксу и протеомиксу (Гейдельберг, 1998 г.), Международной конференции по теории и математике в биологии и медицине (Амстердам,

1999 г.), II съезде Вавиловского общества генетиков и селекционеров (Санкт-Петербург,

2000 г.), Второй Всероссийской научной конференции "Электронные библиотеки: перспективные методы и технологии, электронные коллекции" (Протвино, 2000 г.), конференции, посвященной 90-летию со дня рождения Алексея Андреевича Ляпунова (Новосибирск, 2001 г.), Второй Всероссийской научной конференции "Электронные библиотеки: перспективные методы и технологии, электронные коллекции" (Дубна, 2002 г.), Международной Московской конференции по компьютерной молекулярной биологии (МССМВ'03, МССМВ'05, Москва, 2003 и 2005 гг.), а также на отчетных сессиях Института Цитологии и генетики СО РАН (1999, 2002, 2005 гг.). База данных GeneNet зарегистрирована в Российском агентстве по патентам и товарным знакам (РОСПАТЕНТ), свидетельство №990006,1999 г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 31 работа, из них 12 в рецензируемых журналах, имеются свидетельства об официальной регистрации семи баз данных, поддерживается три www-сайта.

Структура работы

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы (первая глава), двух глав, содержащих основные результаты, выводов, списка цитированной литературы (305 ссылок). Работа изложена на 228 страницах, содержит 74 рисунка, 25 таблиц и 5 приложений. Нумерация рисунков и таблиц производится отдельно для каждой главы.

Заключение диссертации по теме «Генетика», Ананько, Елена Анатольевна

Выводы

1. Разработана компьютерная система GeneNet, предназначенная для реконструкции генных сетей про- и эукариот на основе аннотации экспериментальных данных из научных публикаций, а также для автоматической визуализации и анализа структурно-функциональной организации генных сетей.

2. С использованием системы GeneNet впервые реконструированы генные сети интерфероновой индукции у млекопитающих. С помощью компьютерного анализа этих генных сетей показано преобладание регуляторных контуров с положительными обратными связями (88) над регуляторными контурами с отрицательными обратными связями (14).

3. Анализ графа генной сети показал, что ключевыми регуляторами интерфероновой индукции у млекопитающих являются транскрипционные факторы ISGF3, IRF1, STAT1, NF-кВ, API.

4. Показано, что для сайтов связывания транскрипционных факторов IRF1, ISGF3, STAT1, NF-кВ характерна повышенная плотность в районе [-200; +1] относительно старта транскрипции интерферон-индуцируемых генов.

5. Для промоторов интерферон-индуцируемых генов выявлены специфические закономерности в расположении относительно старта транскрипции одиночных сайтов связывания пяти транскрипционных факторов и пар сайтов десяти транскрипционных факторов.

6. На основе обнаруженных закономерностей разработаны методы распознавания промоторов и энхансеров интерферон-индуцируемых генов. Значения функций распознавания коррелируют с уровнем индукции интерферон-индуцируемых генов, определенной с помощью микрочипового анализа.

7. С помощью созданных методов распознавания промоторов интерферон-индуцируемых генов проанализированы последовательности из базы данных EPD. В результате предсказано 60 новых генов человека с высоким потенциалом индукции интерферонами. Аппроксимация данных, полученных при анализе EPD, на полный геном показывает, что общее число интерферон-индуцируемых генов человека превышает 3000.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ананько, Елена Анатольевна, 2008 год

1. Ackermann L.W., Denning G.M. Nuclear factor-kappaB contributes to interleukin-4- and interferon-dependent polymeric immunoglobulin receptor expression in human intestinal epithelial cells. // Immunology. 2004. Vol. 111. P. 75-85.

2. Adolf G.R. Human interferon omega-a review. // Mult Scler. 1995. Vol. 1 Suppl 1. P. S44-47.

3. Agalioti Т., Lomvardas S., Parekh В., Yie J., Maniatis Т., Thanos D. Ordered recruitment of chromatin modifying and general transcription factors to the IFN-beta promoter. // Cell. 2000. Vol. 103. P. 667-678.

4. Aim E., Arkin A.P. Biological networks. // Curr Opin Struct Biol. 2003. Vol. 13. P. 193-202.

5. Ananko E.A., Kondrakhin Y.V., Merkulova T.I., Kolchanov N.A. Recognition of interferon-inducible sites, promoters, and enhancers. // BMC Bioinformatics. 2007. Vol. 8. P. 56.

6. Ananko E.A., Podkolodny N.L., Stepanenko I.L., Ignatieva E.V., Podkolodnaya O.A., Kolchanov N.A. GeneNet: a database on structure and functional organisation of gene networks. //Nucleic Acids Res. 2002. Vol. 30. P. 398-401.

7. Ananko E.A., Podkolodny N.L., Stepanenko I.L., Podkolodnaya O.A., Rasskazov D.A., Miginsky D.S., Likhoshvai V.A., Ratushny A.V., Podkolodnaya N.N., Kolchanov N.A. GeneNet in 2005. //Nucleic Acids Res. 2005. Vol. 33. P. D425-427.

8. Andersen J.B., Hassel B.A. The interferon regulated ubiquitin-like protein, ISG15, in tumorigenesis: Friend or foe? // Cytokine Growth Factor Rev. 2006. Vol. 17. P. 411-421.

9. Anderson S.L., Carton J.M., Lou J., Xing L., Rubin B.Y. Interferon-induced guanylate binding protein-1 (GBP-1) mediates an antiviral effect against vesicular stomatitis virus and encephalomyocarditis virus. //Virology. 1999. Vol. 256. P. 8-14.

10. Baccala R., Kono D.H., Theofilopoulos A.N. Interferons as pathogenic effectors in autoimmunity. // Immunol Rev. 2005. Vol. 204. P. 9-26.

11. Bader G.D., Betel D., Hogue C.W. BIND: the Biomolecular Interaction Network Database. // Nucleic Acids Res. 2003. Vol. 31. P. 248-250.

12. Bar-Joseph Z., Gerber G.K., Lee T.I., Rinaldi N.J., Yoo J.Y., Robert F., Gordon D.B., Fraenkel E., Jaakkola T.S., Young R.A., Gifford D.K. Computational discovery of gene modules and regulatory networks. //Nat Biotechnol. 2003. Vol. 21. P. 1337-1342.

13. Barnes В., Lubyova В., Pitha P.M. On the role of IRF in host defense. // J Interferon Cytokine Res. 2002. Vol. 22. P. 59-71.

14. Barnes B.J., Moore P.A., Pitha P.M. Virus-specific activation of a novel interferon regulatoryfactor, IRF-5, results in the induction of distinct interferon alpha genes. // J Biol Ghem. 2001. Vol. 276. P. 23382-23390.

15. Beg A.A., Baldwin A.S., Jr. The I kappa В proteins: multifunctional regulators of Rel/NF-kappa В transcription factors. // Genes Dev. 1993. Vol. 7. P. 2064-2070.

16. Bell G.W., Lewitter F. Visualizing networks. // Methods Enzymol. 2006. Vol. 411. P. 408-421.

17. Biron C.A. Interferons alpha and beta as immune regulators—a new look. // Immunity. 2001. Vol. 14. P. 661-664.

18. Blach-Olszewska Z. Innate immunity: cells, receptors, and signaling pathways. // Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2005. Vol. 53. P. 245-253.

19. Bonjardim C.A. Interferons (IFNs) are key cytokines in both innate and adaptive antiviral immune responses~and viruses counteract IFN action. // Microbes Infect. 2005. Vol. 7.' P: 569578.

20. Book McAlexander M., Yu-Lee L. Prolactin activation of IRF-1 transcription involves changes in histone acetylation. // FEBS Lett. 2001. Vol. 488: P. 91-94.

21. Bocci V. Roles of interferon produced in physiological conditions. A speculative review. // Immunology. 1988. Vol. 64. P. 1-9.

22. Braganca J., Civas A. Type I interferon gene expression: differential expression of IFN-A genes induced by viruses and double-stranded RNA. // Biochimie. 1998. Vol. 80. P. 673-687.

23. Brazhnik P., de la Fuente A., Mendes P. Gene networks: how to put the function in genomics. // Trends Biotechnol. 2002. Vol. 20. P. 467-472.

24. Brody T. The Interactive Fly: gene networks, development and the Internet. // Trends Genet. 1999. Vol. 15. P. 333-334.

25. Brown C.T., Rust A.G., Clarke P J., Pan Z., Schilstra M.J., De Buysscher Т., Griffin G., Wold B.J., Cameron R.A., Davidson E.H., Bolouri H. New computational approaches for analysis of cis-regulatory networks. // Dev Biol. 2002. Vol. 246. P. 86-102'.

26. Bryceson Y.T., March M.E., Ljunggren H.G., Long E.O. Activation, coactivation, and costimulation of resting human natural killer cells. // Immunol Rev. 2006. Vol. 214. P. 73-91.

27. Campbell P.M., Pimm J., Ramassar V., Halloran P.F. Identification of a calcium-inducible, cyclosporine sensitive element in the IFN-gamma promoter that is a potential NFAT binding site. //Transplantation. 1996. Vol. 61. P. 933-939.

28. Carter C.C., Gorbacheva V.Y., Vestal D.J. Inhibition1 of VSV and EMCV replication-by the interferon-induced GTPase, mGBP-2: differential requirement for wild-type GTP binding domain.//Arch Virol. 2005. Vol. 150. P. 1213-1220.

29. Chang K.C., Hansen E., Foroni L., Lida J., Goldspink G. Molecular and functional analysis of the virus- and interferon-inducible human MxA promoter. // Arch Virol. 1991. Vol. 117. P. 115.

30. Chawla-Sarkar M., Lindner D.J., Liu Y.F., Williams B.R., Sen G.C., Silverman R.H:, Borden E.C. Apoptosis and interferons: role of interferon-stimulated genes as mediators of apoptosis. //

31. Apoptosis. 2003. Vol. 8. P. 237-249.

32. Chinenov Y., Kerppola Т.К. Close encounters of many kinds: Fos-Jun interactions that mediate transcription regulatory specificity. // Oncogene. 2001. Vol. 20. P. 2438-2452.

33. Cippitelli M., Ye J., Viggiano V., Sica A., Ghosh P., Gulino A., Santoni A., Young H.A. Retinoic acid-induced transcriptional modulation of the human interferon-gamma promoter. // J Biol Chem. 1996. Vol. 271. P. 26783-26793.

34. Colonna M., Krug A., Cella M. Interferon-producing cells: on the front line in immune responses against pathogens. // Curr Opin Immunol. 2002. Vol. 14. P. 373-379.

35. Conzelmann K.K. Transcriptional activation of alpha/beta interferon genes: interference by nonsegmented negative-strand RNA viruses. // J Virol. 2005. Vol. 79. P. 5241-5248.

36. Decker Т., Muller M., Stockinger S. The yin and yang of type I interferon activity in bacterial infection. // Nat Rev Immunol. 2005. Vol. 5. P. 675-687.

37. Decker Т., Stockinger S., Karaghiosoff M., Muller M., Kovarik P. IFNs and STATs in innate immunity to microorganisms. Hi Clin Invest. 2002. Vol. 109. P. 1271-1277.

38. Deiss L.P., Feinstein E., Berissi H., Cohen O., Kimchi A. Identification of a novel serine/threonine kinase and a novel 15-kD protein as potential mediators of the gamma interferon-induced cell death. // Genes Dev. 1995. Vol. 9. P. 15-30.

39. Der S.D., Zhou A., Williams B.R., Silverman R.H. Identification of genes differentially regulated by interferon alpha, beta, or gamma using oligonucleotide arrays. // Proc Natl Acad Sci USA. 1998. Vol. 95. P. 15623-15628.

40. Doedens A., Johnson R.S. Transgenic models to understand hypoxia-inducible factor function.

41. Methods Enzymol. 2007. Vol. 435. P. 87-105.

42. Doherty M.K., Beynon R.J. Protein turnover on the scale of the proteome. // Expert Rev Proteomics. 2006. Vol. 3. P. 97-110.

43. Donze O., Dostie J., Sonenberg N. Regulatable expression of the interferon-induced double-stranded RNA dependent protein kinase PKR induces apoptosis and fas receptor expression. // Virology. 1999. Vol. 256. P. 322-329.

44. Du W., Maniatis T. An ATF/CREB binding site is required for virus induction of the human interferon beta gene. // Proc Natl Acad Sci USA. 1992. Vol. 89. P. 2150-2154.

45. Du W., Thanos D., Maniatis T. Mechanisms of transcriptional synergism between distinct virus-inducible enhancer elements. // Cell. 1993. Vol. 74. P. 887-898.

46. Dubois S.P., Waldmann T.A., Muller J.R. Survival adjustment of mature dendritic cells by IL-15. // Proc Natl Acad Sci USA. 2005. Vol. 102. P. 8662-8667.

47. Eklund E.A., Jalava A., Kakar R. PU.l, interferon regulatory factor 1, and interferon consensus sequence-binding protein cooperate to increase gp91(phox) expression. // J Biol Chem. 1998. Vol. 273. P. 13957-13965.

48. Elkon R., Linhart C., Sharan R., Shamir R., Shiloh Y. Genome-wide in silico identification of transcriptional regulators controlling the cell cycle in human cells. // Genome Res. 2003. Vol. 13. P. 773-780.

49. Fiehn O., Weckwerth W. Deciphering metabolic networks. // Eur J Biochem. 2003. Vol. 270. P. 579-588.

50. Fisch T.M., Prywes R., Roeder R.G. An API-binding site in the c-fos gene can mediate induction by epidermal growth factor and 12-O-tetradecanoyl phorbol-13-acetate. // Mol Cell Biol. 1989. Vol. 9. P. 1327-1331.

51. Fitzgerald K.A., McWhirter S.M., Faia K.L., Rowe D.C., Latz E., Golenbock D.T., Coyle A.J., Liao S.M., Maniatis T. IKKepsilon and TBK1 are essential components of the IRF3 signaling pathway. // Nat Immunol. 2003. Vol. 4. P. 491-496.

52. Fujii Y., Shimizu Т., Kusumoto M., Kyogoku Y., Taniguchi Т., Hakoshima T. Crystal structure of an IRF-DNA complex reveals novel DNA recognition and cooperative binding to a tandem repeat of core sequences. // Embo J. 1999. Vol. 18. P. 5028-5041.

53. Gene Ontology Consortium. The Gene Ontology (GO) project in 2006. // Nucleic Acids Res. 2006. Vol. 34. P. D322-326.

54. Goodbourn S., Didcock L., Randall R.E. Interferons: cell signalling, immune modulation, antiviral response and virus countermeasures. // J Gen Virol. 2000. Vol. 81. P. 2341-2364.

55. Graindorge A., Thuret R., Pollet N., Osborne H.B., Audic Y. Identification of post-transcriptionally regulated Xenopus tropicalis maternal mRNAs by microarray. // Nucleic Acids Res. 2006. Vol. 34. P. 986-995.

56. Grandvaux N., tenOever B.R., Servant M.J., Hiscott J. The interferon antiviral response: from viral invasion to evasion. // Curr Opin Infect Dis. 2002. Vol. 15. P. 259-267.

57. Haberichter Т., Madge В., Christopher R.A., Yoshioka N., Dhiman A., Miller R., Gendelman

58. R., Aksenov S:V., Khalil I.G., Dowdy S.F. A systems biology dynamical model of mammalian G1 cell cycle progression. // Mol Syst Biol. 2007. Vol. 3. P. 84.

59. Halsey T.A., Yang L., Walker J.R., Hogenesch J.B., Thomas R.S. A functional map of NFkappaB signaling identifies novel modulators and multiple system controls. // Genome Biol. 2007. Vol. 8. P. R104.

60. Haque S.J., Williams B.R. Identification and characterization of an interferon (IFN)-stimulated response element-IFN-stimulated gene factor 3-independent signaling pathway for IFN-alpha. // J Biol Chem. 1994. Vol. 269. P. 19523-19529.

61. Harada H., Willison K., Sakakibara J., Miyamoto M., Fujita Т., Taniguchi T. Absence of the type I IFN system in EC cells: transcriptional activator (IRF-1) and repressor (IRF-2) genes are developmentally regulated. // Cell. 1990. Vol. 63. P. 303-312.

62. Hardy K.J., Sawada T. Human gamma interferon strongly upregulates its own gene expression in peripheral blood lymphocytes. // J Exp Med. 1989. Vol. 170. P. 1021-1026.

63. Hartman S.E., Bertone P., Nath A.K., Royce Т.Е., GersteinM., Weissman S., Snyder M. Global changes in STAT target selection and transcription regulation upon interferon treatments. // Genes Dev. 2005. Vol. 19. P. 2953-2968.

64. Hasty J., McMillen D., Isaacs F., Collins J.J. Computational studies of gene regulatory networks: in numero molecular biology. //Nat Rev Genet. 2001. Vol. 2. P. 268-279.

65. Hatzimanikatis V., Lee K.H. Dynamical analysis of gene networks requires both mRNA and protein expression information. // Metab Eng. 1999. Vol. 1. P. 275-281.

66. Henco K., Brosius J., Fujisavva A., Fujisawa J.I., Haynes J.R., Hochstadt J., Kovacic Т., Pasek M., Schambock A., Schmid J., et al. Structural relationship of human interferon alpha genes and pseudogenes. // J Mol Biol. 1985. Vol. 185. P. 227-260.

67. Hengel H., Koszinowski U.H., Conzelmann K.K. Viruses know it all: new insights into IFN networks. // Trends Immunol. 2005. Vol. 26. P. 396-401.

68. Hiscott J., Nguyen H., Lin R. Molecular mechanisms of interferon beta gene induction. // Seminars in Virology. 1995. Vol. 6. P.l 61-174.

69. Honda K., Mizutani Т., Taniguchi T. Negative regulation of IFN-alpha/beta signaling by IFN regulatory factor 2 for homeostatic development of dendritic cells. // Proc Natl Acad Sci USA. 2004. Vol. 101. P. 2416-2421.

70. Hsiao A., Ideker Т., Olefsky J.M., Subramaniam S. VAMPIRE microarray suite: a web-based platform for the interpretation of gene expression data. // Nucleic Acids Res. 2005. Vol. 33. P. W627-632.

71. Hug H., Costas M., Staeheli P., Aebi M., Weissmann C. Organization of the murine Mx gene and characterization of its interferon- and virus-inducible promoter. // Mol Cell Biol. 1988. Vol. 8. P. 3065-3079.

72. Hwang S.L., Chung N.P., Chan J.K., Lin C.L. Indoleamine 2, 3-dioxygenase (IDO) is essential for dendritic cell activation and chemotactic responsiveness to chemokines. // Cell Res. 2005. Vol. 15. P. 167-175.

73. Hwu P., Du M.X., Lapointe R., Do M., Taylor M.W., Young H.A. Indoleamine 2,3-dioxygenase production by human dendritic cells results in the inhibition of T cell proliferation. // J Immunol. 2000. Vol. 164. P. 3596-3599:

74. Ivanov S.V., Salnikow K., Ivanova A.V., Bai L., Lerman M.I. Hypoxic repression of STAT1 and its downstream genes by a pVHL/HIF-1 target DEC1/STRA13. // Oncogene. 2006. Vol.

75. Jaki B:U., Franzblau S.G., Cho S.H., Pauli G.F. Development of an extraction method for mycobacterial metabolome analysis. // J Pharm Biomed Anal. 2006. Vol. 41. P. 196-200.

76. Jesse T.L., LaChance R., Iademarco M.F., Dean D.C. Interferon regulatory factor-2 is .a transcriptional activator in muscle where It regulates expression of vascular cell adhesion molecule-1. // J Cell Biol. 1998. Vol. 140. P. 1265-1276.

77. Ji X., Cheung R., Cooper S., Li Q., Greenberg H.B., He X.S. Interferon alfa regulated gene expression in patients initiating interferon treatment for chronic hepatitis C. // Hepatology. 2003. Vol.37. P. 610-621.

78. Juvan P., Demsar J., Shaulsky G., Zupan B. GenePath: from mutations to genetic networks and back. // Nucleic Acids Res. 2005. Vol. 33. P. W749-752.

79. Kai S., Goto S., Tahara K., Sasaki A., Tone S., Kitano S. Indoleamine 2,3-dioxygenase is necessary for cytolytic activity of natural killer cells. // Scand J Immunol. 2004. Vol. 59. P. 177182.

80. Kalvakolanu D.V. Alternate interferon signaling pathways. // Pharmacol Ther. 2003. Vol. 100. P. 1-29.

81. Kamijo R., Harada H., Matsuyama Т., Bosland M., Gerecitano J., Shapiro D., Le J., Koh S.I., Kimura Т., Green S.J., et al. Requirement for transcription factor IRF-1 in NO synthase induction in macrophages. // Science. 1994. Vol. 263. P. 1612-1615.

82. Kan Z., Garrett-Engele P.W., Johnson J.M., Castle J.C. Evolutionarily conserved and diverged alternative splicing events show different expression and functional profiles. // Nucleic Acids Res. 2005. Vol. 33. P. 5659-5666.

83. Kanehisa M., Goto S., Hattori M., Aoki-Kinoshita K.F., Itoh M., Kawashima S., Katayama Т., Araki M., Hirakawa M. From genomics to chemical genomics: new developments in KEGG.

84. Nucleic Acids Res. 2006. Vol. 34. P. D354-357.

85. Karp P.D., Riley M. Representations of metabolic knowledge. // Proc Int Conf Intell Syst Mol Biol. 1993. Vol. 1. P. 207-215.

86. Karpova A.Y., Trost M., Murray J.M., Cantley L.C., Howley P.M. Interferon regulatory factor-3 is an in vivo target of DNA-PK. // Proc Natl Acad Sci USA. 2002. Vol. 99. P. 28182823.

87. Karupiah G., Xie Q.W., Buller R.M., Nathan C., Duarte C., MacMicking J.D. Inhibition of viral replication by interferon-gamma-induced nitric oxide synthase. // Science. 1993. Vol. 261. P. 1445-1448.

88. Kauffman S. Homeostasis and differentiation in random genetic control networks. // Nature. 1969. Vol. 224. P. 177-178.

89. Keller A.D., Maniatis T. Identification and characterization of a novel repressor of beta-interferon gene expression. // Genes Dev. 1991. Vol. 5. P. 868-879.

90. Khan S., Zimmermann A., Basler M., Groettrup M., Hengel H. A cytomegalovirus inhibitor of gamma interferon signaling controls immunoproteasome induction. // J Virol. 2004. Vol. 78. P. 1831-1842.

91. Kim S., Ponka P. Effects of interferon-gamma and lipopolysaccharide on macrophage iron metabolism are mediated by nitric oxide-induced degradation of iron regulatory protein 2. // J Biol Chem. 2000. Vol. 275. P. 6220-6226.

92. Kim V.N. Small RNAs: classification, biogenesis, and function. // Mol Cells. 2005. Vol. 19. P. 1-15.

93. King P., Goodbourn S. The beta-interferon promoter responds to priming through multiple independent regulatory elements. // J Biol Chem. 1994. Vol. 269. P. 30609-30615.

94. Kirchhoff S., Koromilas A.E., Schaper F., Grashoff M., Sonenberg N., Flauser H. IRF-1 induced cell growth inhibition and interferon induction requires the activity of the protein kinase PKR. // Oncogene. 1995. Vol. 11. P. 439-445.

95. Kisseleva Т., Bhattacharya S., Braunstein J., Schindler C.W. Signaling through the JAK/STAT pathway, recent advances and future challenges. // Gene. 2002. Vol. 285. P. 1-24.

96. Klar M., Stellamanns E., Ak P., Gluch A., Bode J. Dominant genomic structures: detection and potential signal functions in the interferon-beta domain. // Gene. 2005. Vol. 364. P. 79-89.

97. Knight A.S., Schutte B.C., Jiang R, Dixon M.J. Developmental expression analysis of the mouse and chick orthologues of IRF6: the gene mutated in Van der Woude syndrome. // Dev Dyn. 2006. Vol. 235. P. 1441-1447.

98. Knuesel M., Wan Y., Xiao Z., Holinger E., Lowe N., Wang W., Liu X. Identification of novel protein-protein interactions using a versatile mammalian tandem affinity purificationexpression system. // Mol Cell Proteomics. 2003. Vol. 2. P. 1225-1233.

99. Kochs G., Haller O. Interferon-induced human MxA GTPase blocks nuclear import of Thogoto virus nucleocapsids. // Proc Natl Acad Sci USA. 1999. Vol. 96. P. 2082-2086.

100. Kolpakov F.A., Ananko E.A. Interactive data input into the GeneNet database. // Bioinformatics. 1999. Vol. 15. P. 713-714.

101. Kolpakov F.A., Ananko E.A., Kolesov G.B., Kolchanov N.A. GeneNet: a gene network database and its automated visualization. // Bioinformatics. 1998. Vol. 14. P. 529-537.

102. Kong Y., Han J.H. MicroRNA: biological and computational perspective. //• Genomics Proteomics Bioinformatics. 2005. Vol. 3. P. 62-72.

103. Корка J. Current challenges and developments in GC-MS based metabolite profiling technology. // J Biotechnol. 2006: Vol. 124. P. 312-322.

104. Kreiman G. Identification of sparsely distributed clusters of cis-regulatory elements in sets of co-expressed genes. //Nucleic Acids Res. 2004. Vol. 32. P. 2889-2900.

105. Krishnamurthy L., Nadeau J., Ozsoyoglu G., Ozsoyoglu M., Schaeffer G., Tasan M., Xu W. Pathways database system: an integrated system for biological pathways. // Bioinformatics. 2003. Vol. 19. P. 930-937.

106. Kumar A., Haque J., Lacoste J., Hiscott J., Williams B.R. Double-stranded RNA-dependent protein kinase activates transcription factor NF-kappa В by phosphorylating I kappa B. // Proc Natl Acad Sci USA. 1994. Vol. 91. P. 6288-6292.

107. Kumatori A, Yang D., Suzuki S., Nakamura M. Cooperation of STAT-1 and IRF-1 ininterferon-gamma-induced transcription of the gp91(phox) gene. // J Biol Chem. 2002. Vol. 277. P. 9103-9111.

108. Kunsch C., Ruben S.M., Rosen C.A. Selection of optimal kappa B/Rel DNA-binding motifs: interaction of both subunits of NF-kappa В with DNA is required for transcriptional activation. // Mol Cell Biol. 1992. Vol. 12. P. 4412-4421.

109. Laing K.J., Secombes C.J. Chemokines. // Dev Comp Immunol. 2004. Vol. 28. P. 443-460.

110. Lehtonen A., Lund R., Lahesmaa R., Julkunen I., Sareneva Т., Matikainen S. IFN-alpha and IL-12 activate IFN regulatory factor 1 (IRF-1), IRF-4, and IRF-8 gene expression in human NK and T cells. // Cytokine. 2003. Vol. 24. P. 81-90.

111. Li H.W., Ding S.W. Antiviral silencing in animals. // FEBS Lett. 2005. Vol. 579. P. 59655973.

112. Li L.Y., Shih H.M., Liu M.Y., Chen J.Y. The cellular protein PRA1 modulates the anti-apoptotic activity of Epstein-Barr virus BHRF1, a homologue of Bcl-2, through direct interaction. // J Biol Chem. 2001. Vol. 276. P. 27354-27362.

113. Li X., Leung S., Burns C., Stark G.R. Cooperative binding of Statl-2 heterodimers and ISGF3 to tandem DNA elements. // Biochimie. 1998. Vol. 80. P. 703-710.

114. Li X., Leung S., Kerr I.M., Stark G.R. Functional subdomains of STAT2 required for preassociation with the alpha interferon receptor and for signaling. // Mol Cell Biol. 1997. Vol-. 17. P. 2048-2056.

115. Lin R., Heylbroeck C., Genin P., Pitha P.M., Hiscott J. Essential role of interferon regulatory factor 3 in direct activation of RANTES chemokine transcription. // Mol Cell Biol. 1999. Vol. 19. P. 959-966.

116. Liston P., Fong W.G., Kelly N.L., Toji S., Miyazaki Т., Conte D., Tamai K., Craig C.G., McBurney M.W., Korneluk R.G. Identification of XAF1 as an antagonist of XIAP anti-Caspase activity. //Nat Cell Biol. 2001. Vol. 3. P. 128-133.

117. Little P.F. Structure and function of the human genome. // Genome Res. 2005. Vol. 15. P. 1759-1766.

118. Liu H., Ge N., Yu K.T., Krolikowski D., Zilberstein A., Hahn C.S. Prediction of IFN-gamma regulated gene transcription. // In Silico Biol. 2004. Vol. 4. P. 489-505.

119. Lohoff M., Ferrick D., Mittrucker H.W., Duncan G.S., Bischof S., Rollinghoff M., Мак T.W. Interferon regulatory factor-1 is required for a T helper 1 immune response in vivo. // Immunity. 1997. Vol. 6. P. 681-689.

120. Lohoff M., Мак T.W. Roles of interferon-regulatory factors in T-helper-cell differentiation. //Nat Rev Immunol. 2005. Vol. 5. P. 125-135.

121. Long A., Mitchell S., Kashanin D., Williams V., Prina Mello A., Shvets I., Kelleher D., Volkov Y. A multidisciplinary approach to the study of T cell migration. // Ann N Y Acad Sci.2004. Vol. 1028. P. 313-319.

122. Lu R., Au W.C., Yeow W.S., Hageman N., Pitha P.M. Regulation of the promoter activity of interferon regulatory factor-7 gene. Activation by interferon snd silencing by hypermethylation. // J Biol Chem. 2000. Vol. 275. P. 31805-31812.

123. Lu R., Medina K.L., Lancki D.W., Singh H. IRF-4,8 orchestrate the pre-B-to-B transition in lymphocyte development. // Genes Dev. 2003. Vol. 17. P. 1703-1708.

124. Lu R., Pitha P.M. Monocyte differentiation to macrophage requires interferon regulatory factor 7. // J Biol Chem. 2001. Vol. 276. P. 45491-45496.

125. Ludemann A., Weicht D., Selbig J., Корка J. PaVESy: Pathway Visualization and Editing System. // Bioinformatics. 2004. Vol. 20. P. 2841-2844.

126. MacMicking J.D., North R.J., LaCourse R., Mudgett J.S., Shah S.K., Nathan C.F. Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis. // Proc Natl Acad Sci USA. 1997. Vol. 94. P. 5243-5248.

127. Malik U.R., Makower D.F., Wadler S. Interferon-mediated fatigue. // Cancer. 2001. Vol. 92. P. 1664-1668.

128. Mamane Y., Heylbroeck C., Genin P., Algarte M., Servant M.J., LePage C., DeLuca C., Kwon H., Lin R., Hiscott J. Interferon regulatory factors: the next generation. // Gene. 1999. Vol. 237. P. 1-14.

129. Manke Т., Bringas R., Vingron M. Correlating protein-DNA and protein-protein interaction networks. // J Mol Biol. 2003. Vol. 333. P. 75-85.

130. Markosyan R.M., Cohen F.S., Melikyan G.B. Time-resolved imaging of HIV-1 Env-mediated lipid and content mixing between a single virion and cell membrane. // Mol Biol Cell.2005. Vol. 16. P. 5502-5513.

131. Martin E., Nathan C., Xie Q.W. Role of interferon regulatory factor 1 in induction of nitric oxide synthase. //J Exp Med. 1994. Vol. 180. P. 977-984.

132. McAdams H.H., Shapiro L. A bacterial cell-cycle regulatory network operating in time and space. // Science. 2003. Vol. 301. P. 1874-1877.

133. Meager A., Visvalingam K., Dilger P., Bryan D., Wadhwa M. Biological activity of interleukins-28 and -29: comparison with type I interferons. // Cytokine. 2005. Vol. 31. P. 109118.

134. Meda L., Gasperini S., Ceska M., Cassatella M.A. Modulation of proinflammatory cytokine release from human polymorphonuclear leukocytes by gamma interferon. // Cell Immunol. 1994. Vol. 157. P. 448-461.

135. Menetski J.P. The structure of the nuclear factor-kappaB protein-DNA complex varies with DNA-binding site sequence. // J Biol Chem. 2000. Vol. 275. P. 7619-7625.

136. Michaelson D., Philips M. The use of GFP to localize Rho GTPases in living cells. // Methods Enzymol. 2006. Vol. 406. P. 296-315.

137. Miettinen M., Sareneva Т., Julkunen I., Matikainen S. IFNs activate toll-like receptor gene expression in viral infections. // Genes Immun. 2001. Vol. 2. P. 349-355.

138. Moffett J.R., Namboodiri M.A. Tryptophan and the immune response. // Immunol Cell Biol.2003. Vol. 81. P. 247-265.

139. Morrison B.H., Bauer J.A., Kalvakolanu D.V., Lindner D.J. Inositol hexakisphosphate kinase 2 mediates growth suppressive and apoptotic effects of interferon-beta in ovarian carcinoma cells. // J Biol Chem. 2001. Vol. 276. P. 24965-24970.

140. Narlikar G.J., Fan H.Y., Kingston R.E. Cooperation between complexes that regulate chromatin structure and transcription. // Cell. 2002. Vol. 108. P. 475-487.

141. Naume В., Espevik T. Immunoregulatory effects of cytokines on natural killer cells. // Scand J Immunol. 1994. Vol. 40. P. 128-134.

142. Nedosekina E.A., Ananko E.A., Likhoshvai V.A. Computer modeling of the function of transcription factors during macrophage activation. // in Proc. Fourth International Conference on Bioinformatics of Genome. 2004a. Novosibirsk: ICG. P. 105-108.

143. Niedick I., Froese N., Oumard A., Mueller P.P., Nourbakhsh M., Hauser H., Koster M. Nucleolar localization and mobility analysis of the NF-kappaB repressing factor NRF. // J Cell Sci. 2004. Vol. 117. P. 3447-3458.

144. Noordevvier M.O., Warren P.V. Gene expression microarrays and the integration of biological knowledge. //Trends Biotechnol. 2001. Vol. 19. P. 412-415.

145. Nourbakhsh M., Hauser H. Constitutive silencing of IFN-beta promoter is mediated by NRF (NF-kappaB-repressing factor), a nuclear inhibitor of NF-kappaB. // Embo J. 1999. Vol. 18: P. 6415-6425.

146. Nygaard V., Hovig E. Options available for profiling small samples: a review of sample amplification technology when combined with microarray profiling. // Nucleic Acids Res. 2006. Vol. 34. P. 996-1014.

147. Oritani K., Kanakura Y. IFN-zeta/ limitin: a member of type I IFN with mild lympho-myelosuppression. // J Cell Mol Med. 2005. Vol. 9. P. 244-254.

148. Papin J.A., Hunter Т., Palsson B.O., Subramaniam S. Reconstruction of cellular signalling networks and analysis of their properties. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2005. Vol. 6. P. 99-111.

149. Parker N., Porter A.C. Identification of a novel gene family that includes the interferon-inducible human genes 6-16 and ISG12. // BMC Genomics. 2004. Vol. 5. P. 8.

150. Peng F.W., Gao H.C., Xie Z.P., Zhang H., Li Q.M., Duan Z.J., Hou Y.D. Biological activities of recombinant human interferon Epsilon. // Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi. 2005. Vol. 19. P. 227-231.

151. Penix L., Weaver W.M., Pang Y., Young H.A., Wilson C.B. Two essential regulatory elements in the human interferon gamma promoter confer activation specific expression in T cells. //J Exp Med. 1993. Vol. 178. P. 1483-1496.

152. Penix L.A., Sweetser M.T., Weaver W.M., Hoeffler J.P., Kerppola Т.К., Wilson C.B. The proximal regulatory element of the interferon-gamma promoter mediates selective expression in T cells. // J Biol Chem. 1996. Vol. 271. P. 31964-31972.

153. Perry A.K., Chen G., Zheng D., Tang H., Cheng G. The host type I interferon response to viral and bacterial infections. // Cell Res. 2005. Vol. 15. P. 407-422.

154. Pestka S., Krause C.D., Walter M.R. Interferons, interferon-like cytokines, and their receptors. // Immunol Rev. 2004. Vol. 202. P. 8-32.

155. Pestka S., Langer J.A., Zoon K.C., Samuel C.E. Interferons and their actions. // Annu Rev Biochem. 1987. Vol. 56. P. 727-777.

156. Petroll W.M., Jafari M., Lane S.S., Jester J.V., Cavanagh H.D. Quantitative assessment of ophthalmic viscosurgical device retention using in vivo confocal microscopy. // J Cataract Refract Surg. 2005. Vol. 31. P. 2363-2368.

157. Piskurich J.F., Youngman K.R., Phillips K.M., Hempen P.M., Blanehard M.H., France J.A., Kaetzel C.S. Transcriptional regulation of the human polymeric immunoglobulin receptor gene by interferon-gamma. // Mol Immunol. 1997. Vol. 34. P. 75-91.

158. Pitha P.M., Au W.C. Induction of interferon alpha genes expression. // Seminars in Virology. 1995. Vol. 6. P. 151-160.

159. Platanias L.C. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling. // Nat Rev Immunol. 2005. Vol. 5. P. 375-386.

160. Player M.R., Torrence P.F. The 2-5A system: modulation of viral and cellular processes through acceleration of RNA degradation. // Pharmacol Ther. 1998. Vol. 78. P. 55-113.

161. Plevy S., Mayer L. Meeting summary: Signal transduction pathways in immune and inflammatory cells. November 30-December 3, 2000, Amelia Island, Florida, U.S.A. // Inflamm Bowel Dis. 2003. Vol. 9. P. 28-33.

162. Poppers J., Mulvey M., Perez C., Khoo D., Mohr I. Identification of a lytic-cycle Epstein-Barr virus-gene product that can regulate PKR activation. // J Virol. 2003. Vol. 77. P. 228-236.

163. Psarros M., Heber S., Sick M., Thoppae G., Harshman K., Sick B. RACE: Remote Analysis Computation for gene Expression data. // Nucleic Acids Res. 2005. Vol. 33. P. W638-643.

164. Rainer J., Sanchez-Cabo F., Stocker G., Stum A., Trajanoski Z. CARMAweb: comprehensive R- and bioconductor-based web service for microarray data analysis. // Nucleic Acids Res. 2006. Vol. 34. P. W498-503.

165. Ranish J.A., Yi E.C., Leslie D.M., Purvine S.O., Goodlett D.R., Eng J., Aebersold R. The study of macromolecular complexes by quantitative proteomics. // Nat Genet. 2003. Vol. 33. P. 349-355.

166. Reis L.F., Ruffner H., Stark G., Aguet M., Weissmann C. Mice devoid of interferon regulatory factor 1 (IRF-1) show normal expression of type I interferon genes. // Embo J. 1994. Vol. 13. P. 4798-4806.

167. Roberts G.C., Smith C.W. Alternative splicing: combinatorial output from the genome. // Curr Opin Chem Biol. 2002. Vol. 6. P. 375-383.

168. Rosztoczy I., Pitha P.M. Priming does not change promoter sequence requirements for IFN-induction or correlate with the expression of IFN regulatory factor-1. // J Immunol. 1993. Vol. 151. P. 1303-1311.

169. Sakamoto S., Potla R., Larner A.C. Histone deacetylase activity is required to recruit RNA. polymerase II to the promoters of selected interferon-stimulated early response genes. // J Biol Chem. 2004. Vol. 279. P. 40362-40367.

170. Samuel C.E. Antiviral actions of interferons. // Clin Microbiol Rev. 2001. Vol. 14. P. 778809, table of contents.

171. Santoro M.G., Rossi A., Amici C. NF-kappaB and virus infection: who controls whom. // Embo J. 2003. Vol. 22. P. 2552-2560.

172. Sareneva Т., Julkunen I., Matikainen S. IFN-alpha and IL-12 induce IL-18 receptor gene expression in human NK and T cells. // J Immunol. 2000. Vol. 165. P. 1933-1938.

173. Sato Т., Selleri C., Young N.S., Maciejewski J.P. Hematopoietic inhibition by interferon-gamma is partially mediated through interferon regulatory factor-1. // Blood. 1995. Vol. 86. P. 3373-3380.

174. Sauer S., Konthur Z., Lehrach H. Genome projects and the functional-genomic era. // Comb Chem High Throughput Screen. 2005. Vol. 8. P. 659-667.

175. Schindler C., Darnell J.E., Jr. Transcriptional responses to polypeptide ligands: the JAK-STAT pathway. //Annu Rev Biochem. 1995. Vol. 64. P. 621-651.

176. Schmid C.D., Perier R., Praz V., Bucher P. EPD in its twentieth year: towards complete promoter coverage of selected model organisms. // Nucleic Acids Res. 2006. Vol. 34. P. D82-85.

177. Schumacher В., Bernasconi D., Schultz U., Staeheli P. The chicken Mx promoter contains an ISRE motif and confers interferon inducibility to a reporter gene in chick and monkey cells. //Virology. 1994. Vol. 203. P. 144-148.

178. Schweigert S., Herde P.V., Sibbald P.R. Issues in incorporation semantic integrity in molecular biological object-oriented databases. // Comput Appl Biosci. 1995. Vol. 11. P. 339347.

179. Shannon P., Markiel A., Ozier O., Baliga N.S., Wang J.T., Ramage D., Amin N., Schwikowski В., Ideker T. Cytoscape: a software environment for integrated models of biomolecular interaction networks. // Genome Res. 2003. Vol. 13. P. 2498-2504.

180. Siegel J.P. Effects of interferon-gamma on the activation of human T lymphocytes. // Cell Immunol. 1988: Vol. 111. P. 461-472.

181. Sladkova Т., Kostolansky F. The role of cytokines in the immune response to influenza A virus infection. // Acta Virol. 2006. Vol. 50. P. 151-162.

182. Smilde A.K., van der Werf M.J., Bijlsma S., van der Werff-van der Vat B.J., Jellema R.H. Fusion of mass spectrometry-based metabolomics data. // Anal Chem. 2005. Vol. 77. P. 67296736.

183. Soury В., Hentzen D., Vignal M., Christeff N., Doly J. Induction of interferon-beta gene expression by dexamethasone in murine L929 cells. // Mol Endocrinol. 1995. Vol. 9. P. 199207.

184. Spirov A.V., Borovsky M., Spirova O.A. HOX Pro DB: the functional genomics of hox ensembles. //Nucleic Acids Res. 2002. Vol. 30. P. 351-353.

185. Sridharan R., Smale S.T. Predominant interaction of both Ikaros and Helios with the NuRD complex in immature thymocytes. // J Biol Chem. 2007. Vol. 282. P. 30227-30238.

186. Stahler P., Beier M., Gao X., Hoheisel J.D. Another side of genomics: synthetic biology as a means for the exploitation of whole-genome sequence information. // J Biotechnol. 2006. Vol. 124. P. 206-212.

187. Stein C.S., Fabry Z., Murphy S., Hart M.N. Involvement of nitric oxide in IFN-gamma-mediated reduction of micro vessel smooth muscle cell proliferation. // Mol Immunol. 1995. Vol. 32. P. 965-973.

188. Strehl В., Seifert U., Kruger E., Heink S., Kuckelkorn U., Kloetzel P.M. Interferon-gamma, the functional plasticity of the ubiquitin-proteasome system, and MHC class I antigen processing. // Immunol Rev. 2005. Vol. 207. P. 19-30.

189. Stuart J.M., Segal E., Roller D., Kim S.K. A gene-coexpression network for global discovery of conserved genetic modules. // Science. 2003. Vol. 302. P. 249-255.

190. Suhara W., Yoneyama M., Iwamura Т., Yoshimura S., Tamura K., Namiki H., Aimoto S., Fujita T. Analyses of virus-induced homomeric and heteromeric protein associations between IRF-3 and coactivator CBP/p300. // J Biochem. 2000. Vol. 128. P. 301-307.

191. Sullivan C.S., Ganem D. MicroRNAs and viral infection. // Mol Cell. 2005. Vol. 20. P. 3-7.

192. Takai-Igarashi Т., Kaminuma T. A pathway finding system for the cell signaling networks database. // In Silico Biol. 1999. Vol. 1. P. 129-146.

193. Tamura Т., Nagamura-Inoue Т., Shmeltzer Z., Kuwata Т., Ozato K. ICSBP directsbipotential myeloid progenitor cells to differentiate into mature macrophages. // Immunity.2000. Vol. 13. P. 155-165.

194. Tanaka FI., Samuel C.E. Mechanism of interferon action: structure of the mouse PKR gene encoding the interferon-inducible RNA-dependent protein kinase. // Proc Natl Acad Sci USA. 1994. Vol. 91. P. 7995-7999.

195. Tanaka N., Kawakami Т., Taniguchi T. Recognition DNA sequences of interferon regulatory factor 1 (IRF-1) and IRF-2, regulators of cell growth and the interferon system. // Mol Cell Biol. 1993. Vol. 13. P. 4531-4538.

196. Taniguchi T. IRF-1 and IRF-2 as regulators-of the interferon system and cell growth. // Indian J Biochem Biophys. 1995. Vol. 32. P. 235-239.

197. Taniguchi Т., Ogasawara K., Takaoka A., Tanaka N. 1RF family of transcription factors as regulators of host defense. // Annu Rev Immunol. 2001. Vol. 19. P. 623-655.

198. Thanos D., Maniatis T. Virus induction of human IFN beta gene expression requires the assembly of an enhanceosome.// Cell. 1995a. Vol. 83. P. 1091-1100.

199. Thanos D., Maniatis T. NF-kappa B: a lesson in family values. // Cell. 1995b. Vol. 80. P. 529-532.

200. Theofilopoulos A.N., Baccala R., Beutler В., Kono D.H. Type I interferons (alpha/beta) in immunity and autoimmunity. // Annu Rev Immunol. 2005. Vol. 23. P. 307-336.

201. Todd S., Naylor S.L. New chromosomal mapping assignments for argininosuccinate synthetase pseudogene 1, interferon-beta 3 gene, and the diazepam binding inhibitor gene. // Somat Cell Mol Genet. 1992. Vol. 18. P. 381-385.

202. Tsujimura H., Nagamura-Inoue Т., Tamura Т., Ozato K. IFN consensus sequence binding protein/IFN regulatory factor-8 guides bone marrow progenitor cells toward the macrophage lineage. // J Immunol. 2002. Vol. 169. P. 1261-1269.

203. Uddin S., Platanias L.C. Mechanisms of type-I interferon signal transduction. // J Biochem Mol Biol. 2004. Vol. 37. P. 635-641.

204. Urnov F.D. Methylation and the genome: the power of a small amendment. // J Nutr. 2002. Vol. 132. P. 2450S-2456S.

205. Vernet G., Tran N. The DNA-Chip technology as a new molecular tool for the detection of HBV mutants. // J Clin Virol. 2005. Vol. 34 Suppl 1. P. S49-53.

206. Villas-Boas S.G., Hojer-Pedersen J., Akesson M., Smedsgaard J., Nielsen J. Global metabolite analysis of yeast: evaluation of sample preparation methods. // Yeast. 2005. Vol. 22. P. 1155-1169.

207. Wagner A. How to reconstruct a large genetic network from n gene perturbations in fewer than n(2) easy steps. // Bioinformatics. 2001. Vol. 17. P. 1183-1197.

208. Wang Z.G., Ruggero D., Ronchetti S., Zhong S., Gaboli M., Rivi R., Pandolfi P.P. PML is essential for multiple apoptotic pathways. // Nat Genet. 1998. Vol. 20. P. 266-272.

209. Wathelet M.G., Lin C.H., Parekh B.S., Ronco L.V., Howley P.M., Maniatis T. Virus infection induces the assembly of coordinately activated transcription factors on the IFN-beta enhancer in vivo. // Mol Cell. 1998. Vol. 1. P. 507-518.

210. Wei G.H., Liu D.P., Liang C.C. Charting gene regulatory networks: strategies, challenges and perspectives. // Biochem J. 2004. Vol. 381. P. 1-12.

211. Wenner C.A., Guler M.L., Macatonia S.E., O'Garra A., Murphy K.M. Roles of IFN-gamma and IFN-alpha in IL-12-induced T helper cell-1 development. // J Immunol. 1996. Vol. 156. P. 1442-1447.

212. Wilkinson M.F., Morris A.G. Preparation and partial purification of human interferon delta. // Methods Enzymol. 1986. Vol. 119. P. 96-102.

213. Williams B.R. PKR; a sentinel kinase for cellular stress. // Oncogene. 1999. Vol. 18. P.' 6112-6120.

214. Wu W.Z., Sun H.C., Gao Y.Q., Li Y., Wang L., Zhou K., Liu K.D., Iliakis G., Tang Z.Y. Reduction in p48-ISGFgamma levels confers resistance to interferon-alpha2a in MHCC97 cells. // Oncology. 2004. Vol. 67. P. 428-440.

215. Xiong W., Wang X., Liu X.Y., Xiang L., Zheng L.J., Liu J.X., Yuan Z.H. Analysis of gene expression in hepatitis В virus transfected cell line induced by interferon. // Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Shanghai). 2003. Vol. 35. P. 1053-1060.

216. Yeger-Lotem E., Margalit H. Detection of regulatory circuits by integrating the cellular networks of protein-protein interactions and transcription regulation. // Nucleic Acids Res. 2003. Vol. 31. P. 6053-6061.

217. Yie J., Merika M., Munshi N. Chen G., Thanos D. The role of HMG I(Y) in the assembly and function of the IFN-beta enhanceosome. // Embo J. 1999. Vol. 18. P. 3074-3089.

218. Yokoyama W.M., Kim S., French A.R. The dynamic life of natural killer cells. // Annu Rev Immunol. 2004. Vol. 22. P. 405-429.

219. Yoshida J., Mizuno M., Wakabayashi T. Interferon-beta gene therapy for cancer: basic research to clinical application. // Cancer Sci. 2004. Vol. 95. P. 858-865.

220. Young H.A. Regulation of interferon-gamma gene transcription. // Seminars in Virology. 1995. Vol. 6. P. 175-180.

221. Zahedi K., Prada A.E., Davis A.E., 3rd. Transcriptional regulation of the CI inhibitor gene by gamma-interferon. // J Biol Chem. 1994. Vol. 269. P. 9669-9674.

222. Zhou A., Chen Z., Rummage J.A., Jiang H., Kolosov M., Kolosova I., Stewart C.A., Leu

223. R.W. Exogenous interferon-gamma induces endogenous synthesis of interferon-alpha and -beta by murine macrophages for induction of nitric oxide synthase. // J Interferon Cytokine Res. 1995. Vol. 15. P. 897-904.

224. Zhou H., Roy S., Schulman H., Natan M.J. Solution and chip arrays in protein profiling. // Trends Biotechnol. 2001. Vol. 19. P. S34-39.

225. Zhou Q., Zhao J., Wiedmer Т., Sims P.J. Normal hemostasis but defective hematopoietic response to growth factors in mice deficient in phospholipid scramblase 1. // Blood. 2002. Vol. 99. P. 4030-4038.

226. Zimmermann A., Trilling M., Wagner M., Wilborn M., Bubic I., Jonjic S., Koszinowski U., Hengel H. A cytomegaloviral protein reveals a dual role for STAT2 in IFN-{gamma} signaling and antiviral responses. // J Exp Med. 2005. Vol. 201. P. 1543-1553.

227. Ананько E.A., Бажан С.И., Белова O.E., А.Э. К. Механизмы регуляции транскрипции интерферон-индуцируемых генов: описание в информационной системе IIG-TRRD. // Мол. Биол. 1997. Т. 31. С. 701-713.

228. Ананько Е.А., Колпаков Ф.А., Колесов Г.Б., Колчанов Н.А. Автоматическая генерация схем генных сетей на основе их формализованного описания в базе данных GeneNet. // БИОФИЗИКА. 1999. Т. 44. С. 628-631.

229. Бажанова Е.Д. Участие интерферона-альфа в регуляции апоптоза. // Журнал эволюционной биохимии и физиологии. 2005. Т. 41. С. 101-106.

230. Ивашкин В.Т., Минасян Г.А., Уголев A.M. // Теория функциональных блоков и проблем клинической медицины. 1990. JI: Наука. 303 с.

231. Колчанов Н.А., Ананько Е.А., Колпаков Ф.А., Подколодная О.А., Игнатьева Е.В., Горячковская Т.Н., Степаненко И.Л. Генные сети. // Мол. Биол. 2000. Т. 34. С. 533-544.

232. Мутовин Г.Р., Шахтарин В.В., Марченко Л.Ф., Кулешов Н.П., Жилина С.С. Геномика и протеомика иммунного ответа у человека. // Медицинский научный и учебно-методический журнал. 2004. Т. № 21. С. 21-58.

233. Ратнер В.А. // Генетические управляющие системы. 1966. Новосибирск: Наука. 181с.

234. Ратнер В.А. // Принципы организации и механизмы молекулярно-генетических процессов. 1972. Новосибирск: Наука. 323 с.

235. Ратнер В.А. Блочно-модульный принцип организации и эволюции молекулярно-генетических систем управления (МГСУ). // Генетика. 1992. Т. 28. С. 5-24.

236. Описание формата таблицы PROTEINh пример описания гена AGG человека

237. Информационное поле Содержание Пример1. Идентификатор ID 1311С <Аббревиатура организма>:<Короткое название гена> 1С Hs:AGG

238. DT <дата>; <имя аннотатора>; <created/updated> DT 22.08.03; Podkolodnaya О.; created.

239. OS <Латинское название организма> (<Английское название организма>) OS Homo sapiens (human).

240. SN Аббревиатура гена SN AGG

241. NM Полное имя гена NM Agamma globin

242. SY Синонимичное название SY hemoglobin gamma chain

243. SO Ссылка на таблицу CELL SO Hs:K562

244. CH Хромосома CH 11, short arm

245. RE Индукто RE erythropoietin

246. PN Ссылка на таблицу PROTEIN PN Hs: AGG

247. DR Ссылка на внешнюю базу данных DR TRRD; A00297; Hs:AGG

248. RF Ссылка на источник информации RF Stamatoyannopoulos G., Nienhis A.W., 1994

249. CC Текстовый комментарий CC low level in the adult bone marrow

250. Описание формата таблицы PROTEIN и пример описания белка Statl alpha человека

251. Информационное поле Содержание Пример1. Идентификатор ID 3801С <Аббревиатура организма>:<Короткое название белка> 1С Hs:Statl alpha

252. DT <дата>; <имя аннотатора>; <created/updated> DT 09.10.97; Ananko E.; created.

253. OS <Латинское название организма> (<Английское название организма>) OS Homo sapiens (human).

254. SN Короткое название белка SN Statl alpha

255. NM Полное имя белка NM Statlalphahomodimer

256. SY Синонимичное название SY p91

257. DR Ссылка на внешнюю базу данных DR SWISSPROT; P42224;

258. SO Ссылка на таблицу CELL SO Hs:macrophage

259. FN Активный или не активный белок FN active

260. MM Мультимерность MM homodimer

261. MD Модификация белка MD phosphorylated1. RE Индукто RE IFN-gamma

262. GN Ссылка на таблицу GENE GN Hs:Statl

263. RF Ссылка на источник информации RF KovarikP. etal., 1998

264. CC Текстовый комментарий CC transcription factor

265. Описание формата таблицы RELATION и пример описания транскрипции гена ферритина человека

266. Информационное поле Содержание Пример1. Идентификатор ID R135

267. DT <дата>; <имя аннотатора>; <created/ updated> DT 03.8.2000.; Stepanenko I.L.; created.

268. Описание гена (вход) IN <gene>Hs:ferrLAnucleus

269. OU Описание РНК (выход) OU <RNA>Hs:ferritinAcytoplasm

270. TY Вид взаимодействия TY reaction

271. EF Прямое или непрямое взаимодействие EF indirect

272. RF Ссылка на источник информации RF Antonson P. and Xanthopoulos K.G., 1995

273. CC Текстовый комментарий CC small intestine, colon, high

274. Генная сеть интерфероновой регуляции противовирусного ответа "Antiviral response"Г1. Й са*1 ecu Щ Ш1. СН»| ,И|} «AHTta

275. MiP 1 COJ с> ю f№,t*r| РЫЙМ) OfeUw)• <cxcut WF .

276. Генная сеть подавления вируса гепатита С под действием интерферона альфа "Hepatitis С (IFN)"