Разработка технологии микробно-ферментированной субстанции листьев Arctium Lappa L. и настоя на её основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Хайбуллин Руслан Гайсаевич

• Хайбуллин Руслан Гайсаевич
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Хайбуллин Руслан Гайсаевич

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. АСПЕКТЫ РАЗРАБОТКИ ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОБНО-ФЕРМЕНТИРОВАННОЙ СУБСТАНЦИИ ЛИСТЬЕВ A. LAPPA L

1.1. Традиционные технологии обработки растительного сырья

1.2. Современные подходы к использованию микроорганизмов рода Lactobacillus в ферментации растительной биомассы

1.3. Использование ультразвука для обработки растительной биомассы

1.4. Перспективы применения биомассы A. lappa L. для получения ферментированной продукции

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Физико-химические методы

2.2.2. Биологические методы

2.2.3. Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ МИКРОБНО-ФЕРМЕНТИРОВАННОЙ СУБСТАНЦИИ ЛИСТЬЕВ A. LAPPA L. И НАСТОЯ НА ЕЁ ОСНОВЕ

3.1. Заготовка, входной контроль и хранение растительного сырья

3.2. Изучение влияния параметров микробной ферментации на выход биологически активных веществ

3.3. Оптимизация разработанной технологии микробной ферментации

3.4. Исследование эффективности внедрения стадии ультразвуковой предобработки биомассы

3.5. Сравнение эффективности технологии микробной ферментации с традиционными методами изготовления фитопродукции

3.6. Количественное определение содержания кислот - метаболитов

3.7. Технология и стандартизация микробно-ферментированной субстанции листьев A. lappa L

3.8. Технология и стандартизация настоя микробно-ферментированной субстанции листьев A. lappa L

3.9. Воспроизводимость технологии микробно-ферментированной субстанции листьев A. lappa L. и настоя на её основе

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ГЛАВА 4. ИЗУЧЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СВОЙСТВ НАСТОЯ МИКРОБНО-ФЕРМЕНТИРОВАННОЙ СУБСТАНЦИИ ЛИСТЬЕВ A. LAPPA L

4.1. Оценка гипогликемических свойств настоя

4.2. Оценка стимулирующего влияния настоя на параметры роста микроорганизмов L. plantarum и B. bifidum

4.3. Оценка антибактериальных свойств настоя

4.4. Оценка острой токсичности настоя

ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А. Акт технологической апробации

Приложение Б. Акт внедрения в учебный процесс

Приложение В. Патент на изобретение

Приложение Г. Нормативная документация (проект)

Приложение Д. Данные математического моделирования

Приложение Е. Данные математической оптимизации

Приложение Ж. Хроматограммы КЦЖК

Приложение И. Размеры частиц субстанции

Приложение К. ИК полосы поглощения субстанции

Приложение Л. Результаты оценки гипогликемической активности

Приложение М. Данные кинетики роста L. plantarum

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

В соответствии с п. 1 Указа Президента Российской Федерации от 21.07.2020 № 474 «О национальных целях развития Российской Федерации на период до 2030 года» [1] и постановлением Правительства Российской Федерации от 29.12.2021 № 2544 «О внесении изменений в государственную программу Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» [2], особое внимание уделяется сохранению здоровья и благополучия людей, повышению ожидаемой продолжительности жизни до 78 лет, а также увеличению доли использования результатов интеллектуальной деятельности в сфере фармацевтической и медицинской промышленности.

В настоящее время под воздействием разнообразных неблагоприятных факторов у населения возникает ряд метаболических нарушений, которые приводят к хроническим заболеваниям, в числе которых преддиабет и сахарный диабет 2-го типа [218]. Биомасса лопуха большого (Arctium lappa L.) проявляющая гипогликемическую активность, может рассматриваться как перспективное сырьё для получения биологически активных веществ, применяемых с целью профилактики и вспомогательной терапии метаболических нарушений [68; 85]. Необходимо отметить, что в фармацевтическом производстве чаще всего используют корни A. lappa L., несмотря на разнообразный химический состав его листьев [43; 59]. В связи с этим, выбор листьев A. lappa L. в качестве биомассы для получения биологически активных субстанций значительно расширяет традиционное использование данного растения.

При изготовлении растительных препаратов широко применяется метод традиционной ферментации, позволяющий повышать процентное содержание экстрагируемых веществ в конечном продукте [129; 143]. Однако данный традиционный метод требует модернизации, и одним из подходов к повышению его эффективности является проведение ферментации растительного сырья микроорганизмами рода Lactobacillus [143]. Микроорганизмы-пробиотики являются важным звеном в цепи профилактики и лечения различных нарушений

метаболизма. Систематический приём веществ с про- и пребиотическими эффектами способствует восстановлению качественного и количественного состава микробиоты желудочно-кишечного тракта и стабилизирует метаболизм, снижая риски возникновения взаимосвязанных заболеваний [7].

Таким образом, разработка технологии получения микробно-ферментированной субстанции листьев A. lappa L. и лекарственных форм на её основе является актуальной задачей фармацевтической технологии и биотехнологии.

Степень разработанности темы исследования

В производстве лекарственных препаратов, биологически активных добавок и косметических средств используются, в основном, высушенные корни A. lappa L. и экстракты на их основе, при этом биомасса листьев применяется не так широко.

Проведённый патентный анализ за 2010 - 2022 гг. показал, что листья A. lappa L. применяются в качестве компонентов мазей для лечения ожогов [60] и лечения ран [61; 62], корни A. lappa L. входят в состав противодиабетического сбора [97], функционального чая [119], многокомпонентного парфюмерно-косметического сухого изделия [84], средства для лечения лекарственного гепатита [122], противомикробной комбинации [89], средства для укрепления волос [123], сбора для профилактики заболеваний дистального отдела конечностей крупного рогатого скота [121], а также в качестве дополнительного растительного экстракта в косметическом составе пребиотического действия [91].

Анализ диссертационных материалов показал отсутствие исследований по ферментированию биомассы листьев A. lappa L. Однако, данный вид сырья использовался в рамках работ по изучению химического состава листьев и перспектив их лечебного применения [43], разработке мази [11], комплексного урологического средства [101] и липосомальных косметических средств [155]. Методы ферментации растительного сырья изучали в рамках работ по получению дрожже-бактериальных функциональных продуктов [39; 40; 102; 130] и переработке растительных отходов при помощи пробиотических микроорганизмов [16; 20; 24; 25; 34; 44; 83; 92; 147; 150; 153].

Зарубежными исследователями изучены также противовоспалительная, антиоксидантная, противомикробная и гепатопротекторная активности экстрактов листьев A. lappa L. [176; 178; 179; 185; 202; 203; 211]. Публикации российских учёных представлены, в основном, изучением химического состава биомассы A. lappa L. [27; 41; 45] и оптимизации методов её экстракции [133; 135; 136]. Имеется ряд работ, посвящённых ферментированию растительного сырья, представленного зерновыми культурами и получению из них комплексов функциональных продуктов с ферментированными пищевыми волокнами и бактериальными метаболитами, при этом отмечается положительное влияние подобных продуктов на организм человека и животных [10; 29; 50; 51; 52; 53; 54; 57; 73; 96; 131].

Таким образом, существует разнообразное количество исследований по изучению химического состава листьев и корней A. lappa L. и получению из его биомассы различных биологически активных форм. Однако применение листьев A. lappa L. в качестве сырья для процесса ферментации в литературе не описано. Степень разработанности технологии микробной ферментации листьев A. lappa L. при помощи микроорганизмов рода Lactobacillus с целью получения биологически активной субстанции, её стандартизация, получение настоя на её основе и изучение его биологической активности является недостаточной и требует изучения.

Цель исследования

Разработка технологии микробно-ферментированной субстанции листьев A. lappa L. и настоя на её основе, их стандартизация и изучение биологически активных свойств.

Основные задачи исследования

1. Проведение входного контроля сырья, представленного листьями A. lappa L. и изучение возможности их криоконсервации для использования в технологии ферментации.

2. Разработка технологических условий получения микробно-ферментированной субстанции при помощи методов математического моделирования.

3. Изучение эффективности ультразвуковой предобработки сырья с целью его стерилизации, а также увеличения выхода биологически активных веществ.

4. Проведение сравнительного анализа разработанной технологии с традиционно используемыми методами получения растительных препаратов.

5. Разработка технологических схем получения и стандартизация микробно-ферментированной субстанции и настоя на её основе.

6. Анализ биологической активности настоя микробно-ферментированной субстанции.

Научная новизна

Впервые разработана технология микробной ферментации листьев A. lappa L. при помощи микроорганизмов L. plantarum 8P-A3 с их ультразвуковой предобработкой, позволяющая получать биологически активные субстанции. На основании использования методов математического моделирования обоснованы и установлены оптимальные технологические параметры проведения процесса: количество вносимого инокулята L. plantarum 8P-A3: 5,2 - 6,0-109 КОЕ (на 100 г сырья), температура ферментации: +39 - 40 °С, продолжительность ферментации: 19 - 22 часа. Доказана эффективность внедрения стадии ультразвуковой предобработки сырья при мощности излучателя 50 Вт, частоте 35 кГц и времени воздействия 30-35 мин для повышения выхода биологически активных веществ, а также стерилизации.

По разработанной технологии впервые получена микробно-ферментированная субстанция листьев A. lappa L. и настой на её основе, определены показатели их качества, исследована биологическая активность настоя. Обнаружена гипогликемическая активность настоя. В качестве пребиотического вещества настой позволял интенсифицировать рост культуры L. plantarum 8P-A3. Установлена его антибактериальная активность в отношении штаммов S. aureus ATCC 6538-P, E. coli ATCC 25922, а также E. coli lum+. При этом отмечалось отсутствие проявления токсических эффектов в эксперименте in vivo.

Результаты исследований легли в основу изобретения «Способ получения фитокомпозиции» (патент на изобретение RU 2733141 от 29.09.2020) [114].

Теоретическая и практическая значимость работы

Теоретическая значимость работы состоит в углублении знаний по применению биотехнологических методов в получении микробно-ферментированных растительных субстанций, обладающих биологической активностью, зависящей от свойств используемого в процессе ферментации сырья.

Практическое значение работы заключается в разработке технологии микробной ферментации листьев A. lappa L. при помощи микроорганизмов L. plantarum 8P-A3 для повышения химической и биологической ценности конечной продукции. Выход полисахаридов повышался ~ в 3,5 раз, экстрактивных веществ ~ в 2 раза, дубильных веществ ~ в 1,2 раза по сравнению с исходным сырьём. Показано, что внедрение стадии ультразвуковой предобработки увеличивало содержание в ферментированной субстанции полисахаридов на 13,4%, экстрактивных веществ на 17,5%, дубильных веществ на 7,8% относительно продукции, полученной без ультразвукового воздействия, а также обеспечивало стерилизующий эффект.

Доказано, что содержание экстрактивных веществ в полученном продукте до 39 %, полисахаридов до 72 %, дубильных веществ до 21 % выше относительно продуктов, полученных методами традиционной ферментации и конвективной сушки. Также в полученной микробно-ферментированной субстанции обнаружили наличие короткоцепочечных жирных кислот, а также проявление антибактериальной, пребиотической и гипогликемической активности.

Исследование расширяет сферу применения листьев A. lappa L. в производстве биологически активных субстанций. Разработанная технология может быть адаптирована для получения ферментированной продукции из иных видов растительного сырья.

Методология и методы исследования

Поставленные в работе задачи решали путем проведения лабораторных исследований растительного сырья, полученной из него микробно-ферментированной субстанции и настоя на её основе. Обработку и анализ данных производили с привлечением методов математической статистики. Для выполнения

работы использовали как стандартные валидированные фармакопейные методики, описанные в Государственной фармакопее Российской Федерации XIV издания, так и специальные методы физико-химического (количественное определение короткоцепочечных жирных кислот) и биологического анализа (определение гипогликемической активности, противомикробной активности, стимулирующего влияния субстанции на рост пробиотических микроорганизмов, оценка острой токсичности).

Положения, выносимые на защиту

1. Результаты исследования возможности криоконсервации заготавливаемого для целей ферментации сырья.

2. Результаты разработки технологии микробной ферментации листьев A. lappa L. при помощи методов математического моделирования.

3. Обоснование внедрения в технологию ультразвуковой предобработки сырья для его стерилизации и повышения содержания биологически активных веществ, а также сравнительный анализ разработанной технологии и традиционно используемых методов.

4. Разработанные технологические схемы получения микробно-ферментированной субстанции и настоя на её основе, а также их стандартизация.

5. Результаты исследования биологической активности настоя микробно-ферментированной субстанции.

Степень достоверности результатов

Достоверность полученных результатов подтверждена многократной повторностью экспериментов, прецизионностью результатов, использованием физико-химических и технологических показателей качества лекарственного растительного сырья, применением современного поверенного аналитического оборудования и программного обеспечения, а также рекомендованных методов математической статистики для обработки полученных результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии микробно-ферментированной субстанции листьев Arctium Lappa L. и настоя на её основе»

Апробация работы

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов,

студентов и школьников (с международным участием) «Химия. Экология. Урбанистика 2018» (Пермь, 2018); XI Всероссийском конгрессе молодых учёных-биологов с международным участием «Симбиоз-Россия 2019» (Пермь, 2019); Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых, аспирантов, студентов и школьников (с международным участием) «Химия. Экология. Урбанистика 2019» (Пермь, 2019); VII международной научно-практической конференции «Наука и образование: инновации, интеграция и развитие» (Уфа 2020); XLVIII международной научно-практической конференции «Научный форум: медицина, биология и химия» (Москва, 2022); LVIII международной научно-практической конференции «Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования» (Москва, 2022); XIX международной междисциплинарной конференции «Innovations and Tendencies of State-of-Art Science» (Роттердам, Нидерланды, 2022).

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.4.1. Промышленная фармация и технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, пунктам 2, 8 паспорта специальности 3.4.1. Промышленная фармация и технология получения лекарств.

Внедрение результатов исследования

По результатам проведённого исследования составлен проект нормативной документации «Микробно-ферментированная субстанция биомассы листьев A. lappa L.», получен акт технологической апробации промышленного получения настоя микробно-ферментированной субстанции листьев A. lappa L.

Полученные результаты применяются в учебном процессе на кафедре «Химия и биотехнология» ФГАОУ ВО ПНИПУ в научно-исследовательской работе студентов и аспирантов, а также в лекционном курсе и при проведении практических занятий в рамках преподавания дисциплин «Структура и функционирование экосистем» (для магистров) и «Биотехнология, в т. ч. бионанотехнология» (для аспирантов).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 4 статьи в изданиях, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК при Минобрнауки России по специальности 3.4.1. Промышленная фармация и технология получения лекарств. Получен один патент на изобретение № RU 2733141 от 29.09.2020 «Способ получения фитокомпозиции».

Личный вклад автора

Автором лично проведены обзор, систематизация и анализ литературных данных, осуществлён сбор и контроль качества растительного сырья, разработана технология микробной ферментации листьев A. lappa L. и получения настоя на основе ферментированной субстанции, показана эффективность использования ультразвуковой предобработки сырья, определено преимущество разработанной технологии в сравнении с традиционными методами производства, проведена стандартизация полученной продукции, изучена биологическая активность. Также автором лично выполнены анализ, интерпретация и статистическая обработка полученных результатов, формулирование выводов, написание научных работ, оформление рукописи и автореферата.

Объём и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 156 страницах печатного текста и состоит из введения, литературного обзора, описания материалов и методов исследования, двух глав экспериментальных исследований, заключения, списка сокращений и условных обозначений, списка литературы, состоящего из 229 источников, из которых 73 источника иностранных авторов, а также 11 приложений. Диссертация содержит 41 таблицу и 17 рисунков.

ГЛАВА 1. АСПЕКТЫ РАЗРАБОТКИ ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ

МИКРОБНО-ФЕРМЕНТИРОВАННОЙ СУБСТАНЦИИ ЛИСТЬЕВ

A. LAPPA L.

1.1. Традиционные технологии обработки растительного сырья

Одним из наиболее используемых методов изготовления фармацевтических субстанций, лекарственных препаратов и биологически активных добавок (БАД) из растительного сырья является его высушивание. Необходимые в производстве части растений очищают от примесей и посторонних включений, далее очищенные части подвергают непосредственно сушке. Параметры процесса сушки выбираются с учётом активных компонентов в обрабатываемом сырье [208]. Высушивают растительные части в специальных оборудованных сушильнях различного типа. Так, например, растительное сырьё, имеющее в своём составе эфирные масла, сушат при температуре от +30 до +35 °С ввиду того, что при более высокой температуре масла могут улетучиваться и ценность сырья понижается. Параметры высушивания сырья, содержащего гликозиды от +50 до +60 °С, так как при данной температуре инактивируются деструктурирующие гликозиды ферменты. Сырьё, содержащее витамин С, сушат при температуре не более +60 °С - +70 °С во избежание его окислительной деструкции [32]. Известен способ сушки растительного сырья при помощи ИК излучения. Данный метод характеризуется быстрой скоростью высушивания, однако является трудоёмким при больших количествах биомассы [56]. Метод сублимационного высушивания применяется для обработки особо чувствительного к внешним факторам растительного сырья, позволяя при этом сохранить большое количество БАВ в его составе [56].

Большинство методов высушивания являются простыми в исполнении, однако при этом большая часть биологически активных веществ (БАВ) остается в неэкстрагируемом состоянии, что снижает эффективность дальнейшего применения готовой продукции. Одним из подходов к увеличению процентного содержания БАВ в получаемых продуктах является ферментация сырья, которая, к тому же, позволяет усилить лечебные свойства его компонентов [129; 143]. Как

было отмечено в исследовании Терёшиной, Н. С., 2012 [129], в настоящий момент на рынке имеется ряд растительных лекарственных препаратов и БАД, разрешённых к применению и реализации на территории Российской Федерации, произведённых методом ферментации как традиционной, так и с применением дрожжевых штаммов (Таблица 1).

Таблица 1 - Лекарственные препараты и БАД, получаемые методом ферментации, разрешённые к применению в Российской Федерации [129; 143]

Наименование, тип продукта, страна производитель Состав Применение

«Авемар», БАД, Венгрия Продукт ферментации зародышей пшеницы с использованием дрожжей Иммуномодулирующее средство, поддерживаю щая терапия больных с онкологией

«Бальзам «Полифит-М», БАД, Россия Ферментированные масла и соки растений: шиповника, грецкого ореха, солодки голой, василистника малого, чабреца, вероники лекарственной широколистной, хвоща полевого, череды трехраздельной и др. Общеукрепляющее средство

«Бластофаг», БАД, Россия Препарат из ферментированных свежесобранных листьев и стеблей чистотела Опухоли различной локализации и генеза

«Рекицен - РД», БАД, Россия Пшеничные отруби, ферментированные штаммом винных дрожжей Профилактика метаболического синдрома, сахарного диабета, атеросклероза

Травяной чай «Травиата», БАД, Россия Цветки боярышника, плоды аронии черноплодной, листья чёрной смородины, трава мелиссы лекарственной, комплекс «Травиата» (листья земляники ферментированные, чай чёрный байховый или чай зелёный ферментированный, листья чёрной смородины, листья мяты перечной) Гипотензивное средство

«Цернилтон», лекарственный препарат, США Микробиологически-ферментированный экстракт пыльцы растений: рожь, пшеница, тимофеевка луговая Лечение гиперплазии предстательной железы

Известно, что метод ферментации позволяет нивелировать токсические свойства некоторых растений, открывая новые возможности их использования. Так, сок чистотела проявляет высокую биологическую активность при наружном

применении для терапии доброкачественных новообразований. Однако при парентеральном введении с целью подавления роста некоторых злокачественных опухолей он является высокотоксичным соединением. Препараты чистотела после проведения ферментации не только продемонстрировали лизирующую активность в отношении некоторых типов злокачественных опухолей, но также оказались безопасными для парентерального введения [93; 129; 152; 168].

Использование метода ферментации также позволяет увеличить содержание биологически активных веществ (БАВ) растительного сырья. Например, у корней пиона и корневищ ириса при ферментации повышается выход эфирных масел, у листьев наперстянки происходит увеличение выхода дигитоксина в 4 раза [129].

Механизм процесса традиционной ферментации состоит в протекании многостадийных биохимических реакций полифенольных соединений, инициируемых молекулами кислорода - активными окислительными агентами [5; 129]. Содержащиеся в биомассе растения окислительные ферменты, такие как пероксидаза и полифенолоксидаза, активизируют процесс ферментации в процессе своего высвобождения во внешнюю реакционную среду, которое реализуется за счёт деструкции биомассы [5; 151]. Ферменты, взаимодействуя с полифенольными соединениями инициируют окислительные процессы, в результате чего ферментированное сырьё начинает проявлять разнообразную биологическую активность [129; 151; 168].

Традиционный метод ферментации включает в себя стадии завяливания сырья, его деструкцию, непосредственно ферментацию, сушку и фасовку. Данный метод является неэффективным ввиду низкой активности окислительной среды, затрудняющей технологический процесс производства. В совокупности с возможной бактериальной обсемененностью используемого сырья, это снижает качественные характеристики получаемого продукта, вследствие чего возникает потребность в поиске путей повышения эффективности ферментации, основная задача которых — обеспечение интенсификации и равномерности протекания биохимических процессов [5; 143].

Известны технологии, механизм которых заключается в инициировании процесса ферментации измельчением биомассы до мелкодисперсного состояния как путём низкотемпературного воздействия, при котором кристаллы льда, образуемые в растительных клетках, разрушают их структуру [5; 120], так и обработкой газообразным диоксидом углерода при повышенном давлении, резкое падение которого до атмосферных значений разрывает впоследствии клеточные оболочки [5; 184]. Известен способ инициации ферментации при помощи теплового удара в температурном диапазоне от +30 до +100 °С в течение 0,5 - 10 мин [5; 157]. Однако, данные методы не нашли широкого применения в производстве в связи с необходимостью использования специфических видов оборудования. Более того, резкие температурные перепады способствуют деструкции и инактивации окислительных ферментов биомассы, что может привести к существенному понижению эффективности процесса ферментации либо невозможности его реализации [143].

В настоящее время перспективными и широко применяемыми являются методы микробной ферментации, позволяющие получать продукты с повышенным содержанием БАВ и метаболитов микробного биосинтеза, таких как аминокислоты, короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), белки, витамины, экзополисахариды и др. [143].

Существует ряд научно-исследовательских работ, посвящённых изучению технологии ферментации растительной биомассы, представленной зерновыми культурами, с применением дрожжевых и пробиотических микроорганизмов, на основе чего разрабатывались функциональные продукты и БАДы. Установлено, что микробная ферментация значительно повышает ценность получаемых продуктов, позволяя применять их для профилактики и лечения метаболических нарушений и нарушений кишечной микробиоты [16; 20; 24; 25; 34; 39; 40; 44; 83; 92; 102; 130; 147; 150; 153].

Установлено, что использование микроорганизмов позволяет производить ферментированные виды чайной продукции из растительного сырья за короткий промежуток времени [194; 229]. Создана биологически активная добавка на основе

поли- и дисахаридов с биомассой пробиотических бактерий Bifidobacterium, Lactobacillus, Propionibacterium для коррекции, профилактики и регуляции кишечного микробиоценоза [131]. Показано, что ферментированные пищевые волокна в комплексе с КЦЖК являются эффективными продуктами функционального питания людей с различными интоксикациями и воспалительными патологиями кожи и внутренних органов [51; 52]. В результате использования добавки, содержащей КЦЖК и ферментированные пищевые волокна, в тканях печени экспериментальных животных уменьшалась выраженность эффектов токсического поражения, вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов, отмечалось уменьшение экспрессии рецепторов фактора некроза опухоли, что указывало на противовоспалительное действие продукта [54; 57], а также наблюдалось увеличение общей устойчивости к стрессу [53]. «Установлено нормализующее влияние натурального комплекса ферментированных пищевых волокон и КЦЖК на общее количество лимфоцитов, моноцитов, интенсивность процесса фагоцитоза, концентрацию IgA, IgM, IL-1ß, а также на количество пальпируемых лимфоузлов пациентов» [54 С. 84].

Таким образом, применение микроорганизмов с целью интенсификации и повышения эффективности процесса ферментации позволяет получать биологически активные растительные субстанции с содержанием продуктов бактериального метаболизма. В качестве ферментирующих микроорганизмов возможно использование молочнокислых бактерий рода Lactobacillus, применяющихся в производстве функциональных продуктов питания и кормов [143].

1.2. Современные подходы к использованию микроорганизмов рода Lactobacillus в ферментации растительной биомассы

Молочнокислые бактерии - широко распространенные микроорганизмы, являющиеся частью нормальной микробиоты, обитающей в желудочно-кишечном тракте организма человека и животных [163]. Среди молочнокислых бактерий

самую большую группу, содержащую более 200 видов, представляет род Lactobacillus. Lactobacillus - грамположительные, факультативно анаэробные бактерии, обладающие широким метаболическим разнообразием и использующиеся в качестве функциональных заквасочных культур в процессах ферментации для получения пищевых продуктов [186; 206].

Одним из продуктов бактериального синтеза являются КЦЖК - карбоновые кислоты, имеющие длину углеродной цепи до 6 атомов. К таким кислотам относят уксусную, масляную, изомасляную, пропионовую, валериановую, изовалериановую, капроновую, изокапроновую и молочную [8; 66]. КЦЖК обладают антибактериальной активностью, угнетая рост, развитие и адгезию патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, участвуют в поддержании водно-электролитного баланса в просвете кишечника, являются основным источником питания нормальной микробиоты, обеспечивают колонизационную резистентность, стимулируют пролиферацию кишечного эпителия, проявляют антиканцерогенное действие в отношении кишечных опухолей [3; 193]. Установлено, что применение КЦЖК предотвращает постменопаузальный остеопороз и воспалительно-индуцированную потерю костной массы экспериментальных животных [204]. Имеются исследования, показывающие, что КЦЖК способны модулировать иммунную систему организма и являются ключевыми регуляторами метаболизма организма [6; 14; 15].

При ферментации растительного сырья схему биосинтеза КЦЖК можно представить следующим образом: компоненты растительного сырья, представленные полисахаридами, расщепляются бактериальными ферментами до олигомеров (глюкоза, фруктоза, аминокислоты), которые далее вступают в цепь биохимических реакций. Так как процесс ферментации идет в присутствии кислорода, а микроорганизмы рода Lactobacillus являются в большинстве своём факультативными анаэробами, то, помимо молочной и уксусной кислот, возможно образование и других, представленных на схеме (Рисунок 1) [149; 180].

Рисунок 1 - Биохимическая схема синтеза КЦЖК микроорганизмами рода

Lactobacillus в процессе ферментации

Лактобактерии, в особенности L. lactis, L. plantarum, L. bulgaricus, способны к синтезу некоторых витаминов (фолат, витамин B12, витамин K, рибофлавин, тиамин) в кишечнике и в ферментируемых продуктах [134; 175; 198; 210; 220]. Также они способны к синтезу антибиотических веществ пептидной природы -бактериоцинов (ацидоцин В, курвацин FS47, плантарицин С, саркацин 674), оказывающих антагонистическое воздействие на широкий спектр микроорганизмов, таких как Listeria, Clostridium, Staphylococcus, Pediococcus, Bacillus, Enterococcus [13; 88]. Lactobacillus продуцируют целый ряд длинноцепочечных полимеров, состоящих из остатков сахара и называемых экзополисахаридами (ЭПС), служащими барьером между клетками и окружающей средой, выступающими в роли факторов адгезии на кишечных стенках, выполняющими протекторную функцию и регулирующими процессы роста и развития клеток. ЭПС синтезируются либо внеклеточно при участии гликаносахараз, либо внутриклеточно при помощи гликозилтрансфераз [148]. ЭПС можно классифицировать по типу их химического состава и механизму биосинтеза.

Гомополисахариды состоят из моносахарида одного типа, в то время как гетерополисахариды включают в себя повторяющиеся звенья двух или более типов моносахаридов либо замещенных моносахаридов [187; 207; 217]. Гомополисахариды подразделяются на фруктаны (леван, инулин) и глюканы (декстран, мутан, альтернан и бета-1,3 глюкан) [207]. В основном они продуцируются штаммами L. fermentum, L. р1а^агит. ЭПС способствуют органолептическому качеству ферментированных продуктов, а также могут найти применение в качестве жизненно важных пищевых ингредиентов, главным образом, в продуктах, позиционируемых как «диабетические» [181; 183]. Положительное влияние ЭПС на организм обнаруживается даже при очень низких концентрациях, они способны длительное время оставаться в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая пищей кишечную микробиоту, таким образом проявляя пребиотические свойства. Также ЭПС обладают противоопухолевой, противоязвенной, иммуномодулирующей и холестеринпонижающей активностью [181; 183].

Одним из наиболее используемых в промышленности видов является L. р1а^агит, представляющий собой палочковидные, факультативно анаэробные, грамположительные, кислотоустойчивые бактерии [183; 196]. Благодаря большому потенциалу диссоциации пирувата L. р1а^агит способны продуцировать разнообразные продукты ферментации, использовать различные источники углерода и адаптироваться к широкому спектру культуральных сред что, как предполагается, является результатом горизонтального переноса генов. [196].

Известно, что L. р1а^агит способны адаптироваться к стрессовым условиям в средах с низким уровнем рН или с высоким содержанием солей. Их геном кодирует протеазы, расщепляющие аномальные или нефункциональные белки, а также белки теплового и холодового шока в целях экономии энергии при стрессе и адаптации в различных климатических условиях. Для выживания в агрессивной среде эти бактерии используют FoF1-АТФазу и №+- протонные насосы. Для регуляции и поддержания внутриклеточного уровня рН в клетке имеются шоковые

протеины, обеспечивающие pH-устойчивость, также L. plantarum успешно противостоят окислительному стрессу [196].

В качестве штамма для разрабатываемого процесса ферментации был выбран производственный штамм L. plantarum 8P-A3, при помощи которого получают пробиотические препараты, ферментированные продукты и БАД [90; 110; 111; 126; 134]. По сравнению с другими производственными штаммами, такими как L. acidophilus: 100аш, К3Ш24, NK1, NK2, NK5, NK12, L. fermentum: 90T-C4, 1-20, штамм 8P-A3 обладает обширным кругом физиолого-биохимических свойств. Данные свойства выражаются в способности к ферментации более широкого круга субстратов, наличию более высокой адгезивной активности, способности к росту при температурах от 15 °С [58]. Имеющиеся результаты исследований подтверждают, что фильтрат экзометаболитов, полученный при помощи L. plantarum 8Р-А3 превосходил по своей активности (индексам стимуляции роста и кислотообразования лакто- и бифидобактерий) аналогичные фильтраты, полученные на основе L. fermentum 90T-C4 и L. acidophilus К3Ш24 [107; 134].

Таким образом, L. plantarum является универсальным видом молочнокислых бактерий, способным адаптироваться к широкому кругу питательных сред, обладающим высокой устойчивостью к условиям неблагоприятной окружающей среды, а также большим ферментативным потенциалом за счет имеющегося разнообразия ферментных систем и специализированных белков. Использование L. plantarum 8P-A3 в процессе микробной ферментации растительной биомассы, позволит получить продукты, обогащенные бактериальными метаболитами и обладающие высокой биологической активностью.

1.3. Использование ультразвука для обработки растительной биомассы

Принимая во внимание то, что процесс ферментации инициируется деструкцией растительной биомассы с целью разрушения клеточных структур и выхода их содержимого в реакционную среду, стоит учесть необходимость повышения эффективности данной стадии. Деструкция сырья путем механического измельчения не позволяет разрушить достаточное количество

клеточных мембран и не обеспечивает качественного выхода содержимого во внешнюю среду. Вследствие этого возникает вопрос обеспечения интенсивного разрушения растительных клеток с сохранением структуры и функций БАВ и окислительных ферментов. В качестве одного из подходов к решению данной проблемы может рассматриваться использование ультразвуковой предобработки механически деформированной растительной биомассы, что положительным образом скажется на последующей стадии ферментации обработанного сырья, повышая доступность протекания биохимических реакций [142].

Ультразвуковые (УЗ) волны представляют собой упругие колебания с частотой выше 20 кГц, применяющиеся в целях научных исследований и промышленных производствах. УЗ волны в реакционной среде проявляют эффект кавитации, образуя волны с большой разницей в давлении. При снижении амплитуды низкого давления генерируются безвоздушные вакуоли, резко схлопывающиеся при повышении амплитуды высокого давления. [100]. Взрыв кавитационных пузырьков приводит к появлению сил гидродинамического сдвига и проявляет деструктивный характер, ввиду чего оболочки клеточных стенок разрушаются и внутреннее содержимое клеток выходит во внешнюю среду [100]. Также, в совокупности с кавитацией, на границе раздела фаз происходит возникновение вихревых потоков, ускоряющих диффузию молекул в реакционную среду [4].

Методом УЗ воздействия на растительные клетки либо клеточные включения можно выделить различные соединения. Оптимальный температурный диапазон, обеспечивающий наибольший процент выхода БАВ в реакционную среду составляет от +30 до +60 оС, при этом стоит принять во внимание, что в процессе поглощения УЗ волн обрабатываемым сырьем, температура в реакционной смеси повышается. Оптимальные параметры УЗ излучателя можно принять в следующих диапазонах: интенсивность от 1,5 до 2,3 Вт/см2, частота от 19 кГц до 1 МГц [221]. Для предотвращения деструкции некоторых БАВ под воздействием УЗ волн, в реакционную среду могут дополнительно вводиться вещества - антиоксиданты [224].

Применение УЗ воздействия позволяет как увеличить темпы технологического процесса, так и процент выхода БАВ в окружающую среду в сравнении с иными способами экстракции. УЗ обработка выжимки из капусты на 33 % повышала выход тартроновой кислоты, обработка корней A. lappa L. и клубней H. tuberosus L. на 18 % - выход инулина [161; 223; 225]. Двукратная УЗ обработка зверобоя с последующим настаиванием увеличивала выход эфирного масла на 15%, УЗ экстракция семян бадьяна, укропа, травы мяты перечной, душицы обыкновенной и плодов красной рябины до 10 раз позволяла сократить сроки настаивания сырья [86]. УЗ воздействие на измельченные плоды расторопши пятнистой на стадии намачивания, практически вдвое повышала выход флаволигнанового комплекса [30]. Процентный выход экстрактивных веществ T. hispida при использовании метода спиртового экстрагирования с УЗ обработкой увеличивался до 37,34% [31]. УЗ воздействие на корни I. helenium L. позволяло увеличить содержание водорастворимых полисахаридов до 31,6 % при этом снижая время, затрачиваемое на экстракционный процесс [28]. В работе [142] автором было установлено увеличение выхода экстрактивных веществ после воздействия УЗ волн на биомассу листьев H. tuberosus L.

Также одно из преимуществ УЗ обработки заключается в возможности стерилизации растительного сырья путем воздействия ультразвуковых волн как на растительные клетки, так и на клетки микроорганизмов, находящихся в обрабатываемой среде. Стоит отметить, что с целью инактивации патогенной и условно-патогенной микрофлоры необязательно проводить разрушение их клеточных структур, достаточно лишь осуществить блокирование ферментных систем или нарушить метаболические процессы [64; 100]. Отмечена чувствительность ряда микроорганизмов и вирусов, таких как E. coli, S. typhi, C. diphtheriae, B. subtilis, T. bacillus, T. recurrens, Salmonella, Trichomonas, Tobaco mosaic virus, Encephalitis virus, Influenza virus к стерилизующему действию УЗ волн [144; 145; 182]. В исследовании [48] показана эффективность применения УЗ в сравнении с химическими реагентами в технологии культуры растительных клеток и тканей in vitro для стерилизации эксплантов из гречихи, картофеля и сои.

Таким образом, комбинация УЗ предобработки растительной биомассы с последующей её ферментацией при помощи пробиотических микроорганизмов вида L. plantarum, позволит проводить стерилизацию используемого сырья, увеличить выход БАВ в реакционную среду и интенсифицировать стадию микробной ферментации за счёт воздействия УЗ волн, получая на выходе микробно-ферментированную субстанцию, обогащённую продуктами бактериального метаболизма.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хайбуллин Руслан Гайсаевич, 2023 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Указ Президента Российской Федерации от 21.07.2020 № 474 «О национальных целях развития Российской Федерации на период до 2030 года» [Текст] // Собрание законодательства Российской Федерации. - 27.07.2020 - № 30. - Ст. 4884.

2. Постановление правительства Российской Федерации от 29.12.2021 № 2544 «О внесении изменений в государственную программу Российской Федерации «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» [Текст] // Собрание законодательства Российской Федерации. - 03.01.2022 - №2 1. - Ст. 236.

3. Акопян, А. Н. Диагностика и лечение функциональных нарушений моторики органов пищеварения у детей (электромиографические и метаболические аспекты) [Текст] : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.08 : защищена 20.10.2015 / Акопян Айарпи Нориковна. - М., 2015. - 115 с.

4. Акопян, В. Б. Основы взаимодействия ультразвука с биологическими объектами [Текст] : уч. пособ. / В. Б. Акопян, Ю. А. Ершов. - М. : МГТУ им. Н.Э. Баумана, 2005. - 224 с.

5. Алиев, А. А. Использование озонирования в чайном производстве [Текст] / А. А. Алиев [и др.] // Вестник Московского государственного технического университета им. Н.Э. Баумана. Серия «Естественные науки». - 2014. - № 4. - С. 90-100.

6. Ардатская, М. Д. Летучие жирные кислоты и их диагностическое и прогностическое значение в гастроэнтерологической клинике [Текст] / М. Д. Ардатская [и др.] // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2000. - № 5. - С. 63-70.

7. Ардатская, М. Д. Пробиотики, пребиотики и метабиотики в коррекции микроэкологических нарушений кишечника [Текст] / М. Д. Ардатская // Медицинский Совет. - 2015. - № 13. - С. 94-99. - DOI : 10.21518/2079-701Х-2015-13-94-99.

8. Ардатская, М. Д. Современные принципы диагностики и фармакологической коррекции [Текст] / М. Д. Ардатская, О. Н. Минушкин //

Гастроэнтерология, приложение к журналу Consilium Medicum. - 2006. - Т. 8. - № 2. - С. 4-17. - EDN : UHKVMT.

9. Базарнова, Ю. Г. Научное обоснование и разработка технологий получения и холодильного консервирования фитопрепаратов и пищевых продуктов с биологически активными веществами дикорастущего сырья [Текст] : дис. ... докт. техн. наук : 05.18.07 : защищена 23.10.2013 / Базарнова Юлия Генриховна. - СПб., 2013. - 465 с.

10. Беседнова, Н. Н. Полисахариды морских водорослей в коррекции нарушений, связанных с метаболическим синдромом [Текст] / Н. Н. Беседнова [и др.] // Антибиотики и химиотерапия. - 2019. - Т. 64. - № 3-4. - С. 59-70. - EDN : OKXXHO.

11. Биндюк, М. А. Разработка технологии, стандартизация экстракта и мази из листьев лопуха большого [Текст] : дис. ... канд. фармацевт. наук : 15.00.01 : защищена 13.01.2009 / Биндюк Мария Александровна. - Пермь, 2009. - 195 с.

12. Биологически активная добавка к пище, обладающая гипогликемическими свойствами [Текст] : пат. RU 2 496 344 C1 Рос. Федерация : МПК A23L 1/30, A23L 1/214 / Шаззо Р. И. [и др.] ; заявитель и патентообладатель ГНУ КНИИХП. - № 2012115901/13 ; заявл. 19.04.12 ; опубл. 27.10.13, Бюл. № 30.

13. Блинкова, Л. П. Бактериоцины и бактериоциноподобные вещества как биологически активные средства [Текст] / Л. П. Блинкова [и др.] // Пробиотики, пребиотики, синбиотики и функциональные продукты питания: фундаментальные и клинические аспекты : материалы 9 Междунар. Славяно-Балт. науч. форума «Санкт-Петербург ГАСТР0-2007» (СПб., 16-19 мая 2007 г.). - СПб., 2007. - С. 22.

14. Бондаренко, В. М. Иммуностимулирующее действие лактобактерий, используемых в качестве основы препаратов пробиотиков [Текст] / В. М. Бондаренко, Э. И. Рубакова, В. А. Лаврова // Журнал микробиологии. - 1998. - № 5. - С. 107-112.

15. Бондаренко, В. М. Пробиотики и механизмы их лечебного действия [Текст] / В. М. Бондаренко [и др.] // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2004. - № 3. - С. 83-87.

16. Бояринева, И. В. Теоретические и практические аспекты создания инновационных биопродуктов для функционального питания с использованием консорциума молочнокислых и пропионовокислых бактерий [Текст] : дис. ... докт. техн. наук : 05.18.04 : защищена 25.06.2020 / Бояринева Ирина Валерьевна. - Улан-Уде, 2020. - 376 с.

17. Бузлама, А. В. Доклинические исследования лекарственных веществ : учеб. пособие / А. В. Бузлама [и др.] ; под ред. А. А. Свистунова. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 384 с. - ISBN : 978-5-9704-3935-7.

18. Валидация аналитических методик [Текст] : общая фармакопейная статья ; 0ФС.1.1.0012.15 ; вводится впервые // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 1. - С. 276-288.

19. Валидация микробиологических методик [Текст] : общая фармакопейная статья ; 0ФС.1.1.0021.18 ; вводится впервые // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 1. - С. 423-443.

20. Волобуева, Е. С. Биотехнология получения и применения функциональной биодобавки для птицы на основе микробной конверсии растительного сырья [Текст] : дис. ... канд. с.-х. наук : 06.02.08 : защищена 28.01.2021 / Волобуева Елена Сергеевна. - Краснодар, 2021. - 127 с.

21. Высокоэффективная жидкостная хроматография [Текст] : общая фармакопейная статья ; 0ФС.1.2.1.2.0005.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 1. - С. 894-910.

22. Гавариев, Р. В. Повышение качества поверхности цинковых отливок, получаемых под давлением с помощью многослойных покрытий конструктивных элементов пресс-формы [Текст] : дис. ... кандидата технических наук : 05.16.04 : защищена 23.12.2016 / Гавариев Ренат Вильсорович. - Нижний Новгород, 2016. -181 с.

23. Газовая хроматография [Текст] : общая фармакопейная статья ; 0ФС.1.2.1.2.0004.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 1. - С. 889-893.

24. Гнеушева, И. А. Биотехнологическая переработка отходов производства гречихи и получение ценных продуктов [Текст] : дис. ... канд. техн. наук : 03.01.06 : защищена 22.10.2014 / Гнеушева Ирина Алексеевна. - Воронеж, 2014. - 170 с.

25. Горькова, И. В. Биотехнологии получения и применения биологически активных веществ гречихи при производстве функциональных продуктов питания с пробиотическими культурами [Текст] : дис. ... докт. техн. наук : 05.18.07 : защищена 01.11.2017 / Горькова Ирина Вячеславовна. - СПб., 2017. - 404 с.

26. Губанов, И. А., Киселева, К. В., Новиков, В. С., Тихомиров, В. Н. Иллюстрированный определитель растений Средней России [Текст, Изоматериал] : книга в 3-х томах. Т. 3 : Покрытосеменные (двудольные: раздельнолепестные) / под ред. А. Н. Лучник. - М. : КМК, 2004. - 521 с. - ISBN : 5-87317-163-7.

27. Дмитриева, С. О., Бирюкова, Н. В. Исследование химического состава листьев лопуха большого (ARCTIUM LAPPA L.) [Текст] / С. О. Дмитриева, Н. В. Бирюкова // Научное наследие. - 2021. - № 67. - С. 22-25.

28. Дьякова, Н. А. Подбор оптимальных условий для выделения водорастворимых полисахаридов из корней девясила высокого при ультразвуковой экстракции [Текст] / Н. А. Дьякова, А. И. Сливкин // Смоленский медицинский альманах. - 2021. - № 1. - С. 109-113.

29. Евдокимова, О. В. Исследование витаминного состава БАД на основе вторичного растительного сырья [Текст] / О. В. Евдокимова [и др.] // Новые технологии. - 2010. - № 1. - С. 29-33. - ISSN : 2072-0920.

30. Жилякова, Е. Т. Интенсификация процесса производства густого экстракта плодов расторопши пятнистой с использованием ультразвуковой обработки сырья [Текст] / Е. Т. Жилякова [и др.] // Фармация и фармакология. -2018. - Т. 6. - №. 5. - С. 475-487. - DOI : 10.19163/2307-9266-2018-6-5-475-487.

31. Жумагалиева, Ш. Н. Ультразвуковое экстрагирование биологически активных веществ Tamarix hispida Willd [Текст] / Ш. Н. Жумагалиева [и др.] // Химия растительного сырья. - 2021. - № 3. - С. 283-289. - DOI : 10.14258/ j cpim.2021038695.

32. Журба, О. В., Дмитриев, М. Я. Лекарственные, ядовитые и вредные растения [Текст] : учебник / Журба О. В., Дмитриев М. Я. - М. : КолосС, 2013. - 512 с. - ISBN : 978-5-9532-0671-6.

33. Захаров, В. Л. Влияние замораживания на сохранность БАВ в плодах и ягодах дикорастущих растений [Текст] / В. Л. Захаров, А. Нархова // Агропромышленные технологии Центральной России. - 2020. - № 1 (15). - С. 2130. - DOI : 10.24888/2541-7835-2020-15-21-29.

34. Зеленькова, А. В. Биотехнология ферментированного овсяного солода: особенности производства и перспективы применения [Текст] : дис. ... канд. техн. наук : 05.18.07 : защищена 15.12.2020 / Зеленькова Анна Валентиновна. - Воронеж, 2020. - 164 с.

35. Зола общая [Текст] : общая фармакопейная статья ; 0ФС.1.2.2.2.0013.15 ; взамен ГФ XII, ч. 1, ОФС 42-0055-07 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 1. - С. 981-982.

36. Зола, нерастворимая в хлористоводородной кислоте [Текст] : общая фармакопейная статья ; 0ФС.1.5.3.0005.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 2. - С. 2355.

37. Зяблицева, Н. С. Гипогликемическая активность пектоинулина с таурином [Текст] / Н. С. Зяблицева [и др.] // Вестник РУДН. Серия: Медицина. -2011. - № 4. - С. 131-134.

38. Ионометрия [Текст] : общая фармакопейная статья ; 0ФС.1.2.1.0004.15 ; взамен ст. ГФ XI, вып. 1, взамен ГФ XII, ч.1, 0ФС42-0048-07 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 1. - С. 532-541.

39. Кабулова, М. Ю. Использование дрожжей местной селекции для производства микробного белка на питательной среде из горца сахалинского [Текст] : дис. ... канд. биол. наук : 05.18.10 : защищена 10.06.2004 / Кабулова Марина Юрьевна. - М., 2004. - 170 с.

40. Каночкина, М. С. Разработка технологии активных полимикробных посевных материалов для производства дрожже-бактериальных функциональных

продуктов [Текст] : дис. ... канд. техн. наук : 05.18.07 : защищена 29.05.2012 / Каночкина Мария Сергеевна. - М., 2012. - 232 с.

41. Кароматов, И. Д. Лопух, репейник - перспективное растительное лекарственное средство (обзор литературы) [Текст] / И. Д. Кароматов [и др.] // Биология и интегративная медицина. - 2017. - № 5. - С. 163-182. - EDN : ZGPNBJ.

42. Кидяев, С. Н. Многофункциональный комплекс на основе коллагенового ферментолизата и биологически активных веществ для использования в технологии продуктов из мяса птицы [Текст] : дис. ... канд. тех. наук : 05.18.04 : защищена 18.12.2018 / Кидяев Сергей Николаевич. - М., 2018. - 225 с.

43. Кнауб, Н. Н. Фитохимическое исследование и перспективы использования листьев лопуха большого, произрастающего в Алтайском крае, в качестве лекарственного сырья [Текст] : дис. ... канд. фармацевт. наук : 15.00.02 / Кнауб Надежда Николаевна. - Пермь, 2006. - 190 с.

44. Козлова, О. В. Научные и практические аспекты создания новых биотехнологий производства синбиотических молочных продуктов с метабиотиками [Текст] : дис. ... докт. техн. наук : 05.18.04 : защищена 03.07.2020 / Козлова Оксана Васильевна. - Кемерово, 2020. - 412 с.

45. Коломиец, Н. Э. Химический состав и биологическая активность метаболитов видов рода Arctium L. [Текст] / Н. Э. Коломиец [и др.] // Химия растительного сырья. - 2021. - № 2. - С. 29-57. - DOI : 10.14258/jcprm.2021 028315.

46. Композиция для коррекции метаболического синдрома [Текст] : пат. RU 2 616 241 C1 Рос. Федерация : МПК A61K 36/8945, A61K 36/02, A61K 36/23 [etc.] / Шварц Я Ш. [и др.] ; заявитель и патентообладатель НИИТПМ. - № 2016117502 ; заявл. 04.05.16 ; опубл. 13.04.17, Бюл. № 11.

47. Композиция, содержащая смесь экстрактов растений или смесь молекул, содержащихся в указанных растениях, и применение для контролирования метаболизма углеводов и/или липидов [Текст] : пат. RU 2 712 625 C1 Рос. Федерация : МПК A61K 36/28, A61K 36/45, A61K 36/6 [etc.] / Пелетье С. [и др.] ; заявитель и патентообладатель Вальбьотис (FR). - № 2017106059 ; заявл. 20.10.15 ; опубл. 30.01.20, Бюл. № 4.

48. Косолапова, А. С., Ламберова, М. Э. Исследование влияния ультразвука на отдельные стадиив технологии культуры растительных клеток и тканей in vitro. I. Стерилизация эксплантов [Текст] / А. С. Косолапова, М. Э. Ламберова // Химия растительного сырья. - 2010. - № 2. - С. 179-180.

49. Крутась, Д. С. Анализ олигомера молочной кислоты и лактида-сырца методом ОФ ВЭЖХ [Текст] / Д. С. Крутась [и др.] // Материалы XIII международной конференции студентов, аспирантов и молодых учёных «Перспективы развития фундаментальных наук» (Томск, 26-29 апреля 2016 г.). -Томск : ТПУ, 2016. - Т. 2. - С. 235-237.

50. Кузнецов, В. Ф. Противовоспалительные и иммунотропные эффекты ферментированных пищевых волокон (Рекицен-РД) [Текст] / В. Ф. Кузнецов [и др.] // Вятский медицинский вестник. - 2006. - № 2. - С. 145-146.

51. Кузнецов, В. Ф. Ферментированные пищевые волокна («Рекицен-РД», «Ультрасорб») в патологии человека [Текст] / В. Ф. Кузнецов [и др.] // Вятский медицинский вестник. - 2006. - № 2. - С. 144-145.

52. Кузнецов, В. Ф. Ферментированные пищевые волокна и короткоцепочечные жирные кислоты как компоненты функционального питания [Текст] / В. Ф. Кузнецов [и др.] // Вятский медицинский вестник. - 2007. - № 4. -С. 188-192.

53. Кузнецов, С. В. Влияние натуральных комплексов ферментированных пищевых волокон и короткоцепочечных жирных кислот на уровень устойчивости старых крыс к стрессу [Текст] / С. В. Кузнецов // Пермский медицинский журнал. -2012. - Т. 29. - № 6. - С. 73-79. - EDN : PLQHVT.

54. Кузнецов, С. В. Натуральный комплекс ферментированных пищевых волокон и короткоцепочечных жирных кислот при коррекции провоспалительного статуса [Текст] / С. В. Кузнецов [и др.] // Пермский медицинский журнал. - 2017. -Т. 34. - № 1. - С. 84-89. - DOI : 10.17816/pmj 34184-89.

55. Кущ, С.О. Простой синтез 6-органил-4-(трифторметил)пиридин-2(1Н)-онов и их полифторалкилсодержащих аналогов [Текст] / С. О. Кущ [и др.] //

Известия Академии наук. Серия химическая. - 2022. - № 8. - С. 1687-1700. - DOI : 10.1007/s 11172-022-3 579-y.

56. Лаго, Л. А. Обоснование параметров и режимов инфракрасной сушки сельскохозяйственного сырья в многоярусном устройстве [Текст] : дис. ... канд. техн. наук : 05.20.01 : защищена 24.06.2021 / Лаго Людмила Анатольевна. -Симферополь, 2020. - 187 с.

57. Лазаренко, Л. В. Изучение действия пребиотика с ферментированными пищевыми волокнами при НПВП-индуцированной гепатопатии [Текст] / Л. В. Лазаренко, П. В. Косарева // Медицинский альманах. - 2018. - № 1. - С. 32-36.

58. Лактосодержащие пробиотики [Текст] : общая фармакопейная статья ; 0ФС.1.7.1.0006.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018.

- XIV издание. - Т. 2. - С. 2565-2574.

59. Лопуха корни [Текст, Изоматериал] : фармакопейная статья ; ФС.2.5.0025.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018.

- XIV издание. - Т. 4. - С. 6228-6236.

60. Мазь для лечения ожогов [Текст] : пат. RU 2 736 218 C1 Рос. Федерация : МПК A61K 36/28, A61K 36/30, A61K 36/38 [etc.] / Еськова А. Ю., Кубышкин А. В., Фомочкина И. И. ; заявитель и патентообладатель КФУ им. В. И. Вернадского. - № 2020109159 ; заявл. 28.02.20 ; опубл. 12.11.20, Бюл. № 32.

61. Мазь для лечения ран [Текст] : пат. RU 2 736 214 C1 Рос. Федерация : МПК A61K 36/28, A61K 36/30, A61K 36/38 [etc.] / Еськова А. Ю., Кубышкин А. В., Фомочкина И. И. ; заявитель и патентообладатель КФУ им. В. И. Вернадского. - № 2020109161 ; заявл. 28.02.20 ; опубл. 12.11.20, Бюл. № 32.

62. Мазь для лечения ран [Текст] : пат. RU 2 706 333 C1 Рос. Федерация : МПК A61K 9/06, A61K 36/896, A61K 36/185 [etc.] / Еськова А. Ю., Кубышкин А. В., Фомочкина И. И. ; заявитель и патентообладатель КФУ им. В. И. Вернадского. - № 2018136401 ; заявл. 15.10.18 ; опубл. 18.11.19, Бюл. № 32.

63. Масалова, Н. В. Обоснование и разработка технологии молочных десертов с использованием корня лопуха большого Arctium lappa: [Текст] : дис. ...

канд. техн. наук : 05.18.04 : защищена 23.04.2019 / Масалова Наталья Владимировна. - Владивосток, 2019. - 174 с.

64. Метелица, Д. И. Инактивация и стабилизация ферментов в поле ультразвуковой кавитации [Текст] / Д. И. Метелица, А. Н. Ерёмин, М. В. Потапович. // Труды Белорусского государственного университета. - 2013. -Т. 8. - Ч. 1. - С. 20-44.

65. Микробиологическая чистота [Текст] : общая фармакопейная статья ; 0ФС.1.2.4.0002.18 ; Взамен ОФС 1.2.4.0002.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 1. - С. 1128-1200.

66. Минушкин, О. Н. Сочетанные функциональные расстройства ЖКТ. Их диагностика и лечебные подходы [Текст] / О. Н. Минушкин // Медицинский совет. - 2015. - № 13. - С. 20-25. - DOI : 10.21518/2079-701Х-2015-13-20-25.

67. Мясные рубленые изделия [Текст] : пат. RU 2 502 344 С1 Рос. Федерация : МПК A23L 1/314, A23L 1/317 / Ермош Л. Г [и др.] ; заявитель и патентообладатель СФУ - № 2012130536/13 ; заявл. 17.07.12 ; опубл. 27.12.13, Бюл. № 36.

68. Насанова, О. Н. Влияние водных экстрактов крапивы двудомной, лопуха большого, одуванчика лекарственного и галеги лекарственной на гипергликемию и гиперлипидемию при экспериментальном сахарном диабете типа 2 [Текст] / О. Н. Насанова // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. - № 3. - Т. 10. - С. 8789. - DOI : 10.20538/1682-0363-2011-3-87-89.

69. Настои и отвары [Текст] : общая фармакопейная статья ; ОФС.1.4.1.0018.15 ; взамен ГФ X, ст. 349, ст. ГФ XI, вып. 2 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 2. - С. 19611962.

70. Несчисляев, В. А. Исследование бактериотропных свойств сока из зеленых ростков пшеницы [Текст] / В. А. Несчисляев, М. Д. Хохрякова, Т. Б. Бронников // Медико-фармацевтический журнал «Пульс». - 2021. - Т.23. - № 8. -С. 144-149. - Б01 : 10.26787/пуёИа-2686-6838-2021-23-8-144-149.

71. Несчисляев, В. А. Исследование специфической активности комплексного метаболитного пробиотика [Текст] / В. А. Несчисляев, Т. В.

Крылова, Л. П. Чистохина // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. - 2013. - № 2. - С. 32-34.

72. Несчисляев, В. А. Сравнительное исследование бактериотропного действия метабиотиков [Текст] / В. А. Несчисляев [и др]. // Медицинский Совет. -2019. - № 21. - С. 154-158. - Б01 : 10.21518/2079-701Х-2019-21-154-158.

73. Нехорошева, А. В. Влияние процесса ферментации на химический состав растительного сырья, получаемого из листьев осины обыкновенной [Текст] / А. В. Нехорошева [и др.] // Химия растительного сырья. - 2018. - № 2. - С. 251259. - DOI : 10.14258/)сргт.2019024341.

74. Определение влажности лекарственного растительного сырья и лекарственных растительных препаратов [Текст] : общая фармакопейная статья ; ОФС.1.5.3.0007.15 ; взамен ОФС.1.5.3.0007.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 2. - С. 2361-2364.

75. Определение подлинности, измельченности и содержания примесей в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах [Текст] : общая фармакопейная статья ; ОФС.1.5.3.0004.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 2. - С. 23492354.

76. Определение распределения размеров частиц по размеру методом лазерной дифракции света [Текст] : общая фармакопейная статья ; 0ФС.1.2.1.0008.15 ; вводится впервые // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 1. - С. 555-560.

77. Определение содержания дубильных веществ в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах [Текст] : общая фармакопейная статья ; 0ФС.1.5.3.0008.18 ; взамен 0ФС.1.5.3.0008.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. -Т. 2. - С. 2365-2369.

78. Определение содержания экстрактивных веществ в лекарственном растительном сырье и лекарственных растительных препаратах [Текст] : общая

фармакопейная статья ; ОФС.1.5.3.0006.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 2. - С. 2356-2360.

79. Определение специфической активности пробиотиков [Текст] : общая фармакопейная статья ; ОФС.1.7.2.0009.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 2. - С. 2800-2823.

80. Оптическая микроскопия [Текст] : общая фармакопейная статья ; 0ФС.1.2.1.0009.15 ; вводится впервые // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 1. - С. 561-566.

81. Пальчикова, Н. А. Особенности течения экспериментального сахарного диабета при введении в рацион животных природного инулинового комплекса [Текст] / Н. А. Пальчикова [и др.] // Сибирский научный медицинский журнал. -Новосибирск. - 2007. - № 2. - С. 114-118.

82. Паников, Н. С. Кинетика роста микроорганизмов : Общие законно-мерности и экологические приложения [Текст] / Н. С. Паников ; РАН. ин-т микробиологии. - М. : Наука, 1991. - 309 с. - ISBN : 5-02-004104-1.

83. Панфилов, В. И. Биотехнологическая конверсия углеводсодержа-щего растительного сырья для получения продуктов пищевого и кормового назначения [Текст] : дис. ... докт. техн. наук : 03.00.23 : защищена 23.11.2004 / Панфилов Виктор Иванович. - М., 2004 . - 371 с.

84. Парфюмерно-косметическое сухое изделие однократного применения [Текст] : пат. RU 2 731 182 C1 Рос. Федерация : МПК A61K 8/00, A61K 8/18, A61K 8/11 [etc.] / Школьный В. Н. ; заявитель и патентообладатель Школьный В. Н. - № 2019136777 ; заявл. 15.11.19 ; опубл. 31.08.20, Бюл. № 25.

85. Плотникова, Е. Ю. Метаболический синдром и кишечная микрофлора: что общего? [Текст] / Е. Ю. Плотникова, О. А. Краснов // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2014. - № 12 (112). - С. 64-73. - EDN : TLSAWJ.

86. Погоржельская, Н. С. Ультразвуковая обработка растительного сырья в производстве ликероводочных изделий [Текст] / Н. С. Погоржельская, И. М. Абрамова, В. Л. Кудряшов // Пищевая промышленность. - 2019. - № 10. - С. 84-88. - DOI : 10.24411/0235-2486-2019-10166.

87. Получение кефира повышенной пищевой ценности [Текст] : пат. RU 2 655 445 C1 Рос. Федерация : МПК A23C 9/127, A23C 9/13 / Сухарева Т. Н. [и др.] ; заявитель и патентообладатель Мичуринский ГАУ - № 2016149723 ; заявл. 16.12.16 ; опубл. 28.12.18, Бюл. № 16.

88. Похиленко, В. Д. Бактериоцины: их биологическая роль и тенденции применения / В. Д. Похиленко, В. В. Перелыгин [Текст] // Электронный научный журнал «Исследовано в России». - 2011. - С. 164-198.

89. Противомикробная композиция на основе полифенолов и полисахаридов, способ ее получения и применение [Текст] : пат. RU 2018 118 348 A Рос. Федерация : МПК A61K 31/715, A61K 31/05, A61P 31/12 / Нестеренко В. Г. [и др.] ; заявитель и патентообладатель НИАРМЕДИК ПЛЮС. - № 2018118348 ; заявл. 18.05.18 ; опубл. 18.11.19, Бюл. № 32.

90. Ранозаживляющий пробиотический препарат [Текст] : пат. RU 2 401 116 C2. Рос. Федерация : МПК А61К 35/74, А61Р 37/02 / Забокрицкий Н. А. [и др.] ; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью «Пробиотикфарминвест». - № 2008115356/13 ; заявл. 23.04.08 ; опубл. 10.10.10, Бюл. № 28.

91. Растительные экстракты с пребиотическим действием [Текст] : пат. RU 2 377 973 C2 Рос. Федерация : МПК A61K 8/97 / Бокмюль Д. [и др.] ; заявитель и патентообладатель ХЕНКЕЛЬ АГ УНД КО. КГаА (DE). - № 2006105061/15 ; заявл. 13.07.04 ; опубл. 10.01.10, Бюл. № 1.

92. Родионов, А. А. Новые синбиотические пищевые продукты с использованием активированных композиций отечественного растительного сырья [Текст] : дис. ... канд. техн. наук : 05.18.07 : защищена 22.06.2018 / Родионов Александр Анатольевич. - Воронеж, 2018. - 275 с.

93. Ролик, И. С. Биологические препараты в реабилитации больных раком [Текст] : рук-во для врачей / И. С. Ролик. - М. : Арнебия, 2000. - 288 с.

94. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая / Под ред. А.Н. Миронова. — М.: Гриф и К, 2012. — 944 с. -ISBN: 978-5-8125-17667-0.

95. Рыбные рубленые изделия повышенной пищевой ценности [Текст] : пат. RU 2 505 195 C1 Рос. Федерация : МПК A23L 1/325 / Ермош Л. Г [и др.] ; заявитель и патентообладатель СФУ - № 2012130535/13 ; заявл. 17.07.12 ; опубл. 27.01.14, Бюл. № 3.

96. Рындин, А. А. Использование микробных культур в технологии функциональных напитков [Текст] / А. А. Рындин [и др.] // Health, Food & Biotechnology. - 2019. -Т. 1. - № 3. - С. 118-131. - DOI : 10.36107/hfb.2019. i3.s268.

97. Сбор лекарственных трав для лечения сахарного диабета «Лидия 1.2.3» [Текст] : пат. RU 2 000 802 C1 Рос. Федерация : МПК A61K 35/78 / Пономарева А. Г., Поверин Д. И. ; заявитель и патентообладатель Пономарева А. Г., Поверин Д. И. -№ SU5064868 ; заявл. 08.10.92 ; опубл. 15.10.93, Бюл. ГПВ РФ № 37-38.

98. Сбор, обладающий гипогликемической активностью [Текст] : пат. RU 2 666 398 C1 Рос. Федерация : МПК A61K 36/73, A61K 36/185, A61K 36/28 [etc.] / Глухов Ю. Ф. [и др.] ; заявители и патентообладатели Глухов Ю. Ф. Кудашкина Н. В. - № 2017136331 ; заявл. 13.10.17 ; опубл. 07.09.18, Бюл. № 25.

99. Сергунова, Е. В. Изучение состава биологически активных веществ лекарственного сырья различных способов консервации и лекарственных препаратов на его основе [Текст] : дис. ... докт. фарм. наук : 14.04.02 / Сергунова Екатерина Вячеславовна - М., 2015. - 242 с.

100. Смотраева, И. В. Применение ультразвука при переработке растительного сырья [Текст] / И. В. Смотраева, П. Е. Баланов, Н. А. Третьяков. // Известия Санкт-Петербургского государственного аграрного университета. - 2014.

- № 37. - С. 264-268.

101. Смыслова, О. А. Исследования по разработке и стандартизации комплексного урологического растительного средства [Текст] : дис. ... канд. фармацевт. наук : 14.04.02 : защищена 20.06.2018 / Смыслова Ольга Александровна.

- М., 2018. - 233 с.

102. Солдатова, С. Ю. Разработка технологии биологически активного полуфабриката пищи и корма на основе растительного сырья и дрожжей [Текст] :

дис. ... канд. техн. наук : 05.18.10 : защищена 10.06.2004 / Солдатова Светлана Юрьевна. - М., 2004. - 170 с.

103. Состав для зернового батончика [Текст] : пат. RU 2 579 240 С1 Рос. Федерация : МПК A23L 7/10, A23G 3/00 / Цыганова Ю. В., Толмачёва Н. В. ; заявитель и патентообладатель ЧГУ им. И. Н. Ульянова. - №2 2014151203/13 ; заявл. 17.12.14 ; опубл. 10.04.16, Бюл. № 10.

104. Спектрометрия в инфракрасной области [Текст] : общая фармакопейная статья ; ОФС.1.2.1.1.0002.15 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 1. - С. 742-748.

105. Способ коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа [Текст] : пат. RU 2 613 271 С1 Рос. Федерация : МПК А61К А61К 36/09, А61К 36/45, А61Р 3/10 / Уваров Д. М. [и др.] ; заявитель и патентообладатель Сев.-Вост. фед. ун-т им. М. К. Аммосова. - № 2015155627 ; заявл. 24.12.15 ; опубл. 15.03.17, Бюл. № 8.

106. Способ определения антагонистической активности пробиотиков [Текст] : пат. ЯИ 2 187 801 С2 Рос. Федерация : МПК G01N 33/15, А61К 35/74 / Несчисляев В. А. [и др.] ; заявитель и патентообладатель Пермское научно-производственное объединение «Биомед». - № 2000118391/14 ; заявл. 10.07.2000 ; опубл. 20.08.02, Бюл. № 23.

107. Способ получения биологического стимулятора [Текст] : пат. RU 2 224 018 С2 Рос. Федерация : МПК С^ 1/20, А61К 35/74, С^ 1/20, С12Я 1/25 / Несчисляев В. А., Чистохина Л. П. ; заявитель и патентообладатель Филиал Федерального государственного унитарного предприятия «Научно -производственное объединение по медицинским иммунологическим препаратам «Микроген» Пермское НПО «Биомед». - №2 2001131538/13 ; заявл. 21.11.01 ; опубл. 20.02.04, Бюл. № 5.

108. Способ получения желейного мармелада с использованием пасты из топинамбура [Текст] : пат. RU 2 486 764 С1 Рос. Федерация : МПК A23L 1/06 / Магомедов Г. О. [и др.] ; заявитель и патентообладатель ВГУИТ. -№ 2011147444/13 ; заявл. 22.11.11 ; опубл. 10.07.13, Бюл. № 19.

109. Способ получения концентрированной пасты из топинамбура [Текст] : пат. RU 2 467 070 С1 Рос. Федерация : МПК С13К 11/00, A23L 1/212 / Магомедов Г. О. [и др.] ; заявитель и патентообладатель ВГТА. - № 2011112624/13 ; заявл. 01.04.11 ; опубл. 20.11.12, Бюл. № 32.

110. Способ получения кормовой добавки для животных и птиц [Текст] : пат. RU 2 260 989 С1 Рос. Федерация : МПК А23К 1/08 / Гатаутдинов Ф. Г. [и др.] ; заявитель и патентообладатель Гатаутдинов Ф. Г., Несчисляев В. А., Мельник В. Т. - № 2004102346/13 ; заявл. 27.01.04 ; опубл. 27.09.05, Бюл. № 27.

111. Способ получения лечебно-профилактического препарата и биологически активная добавка [Текст] : пат. RU 2 628 879 С2 Рос. Федерация : МПК А61К 35/747 / Несчисляев В. А. [и др.] ; заявитель и патентообладатель Общество с ограниченной ответственностью «Научно-производственная компания «Миламед». - № 2015109193 ; заявл. 16.03.15 ; опубл. 20.08.2017, Бюл. № 24.

112. Способ получения молочного фруктово-овощного напитка [Текст] : пат. RU 2 489 891 С1 Рос. Федерация : МПК А23С 21/00 / Бабёнышев С. П. [и др.] ; заявитель и патентообладатель Ставропольский ГАУ - № 2012114580/10 ; заявл. 12.04.12 ; опубл. 20.08.13, Бюл. № 23.

113. Способ получения порошкообразного заменителя кофе из клубней топинамбура [Текст] : пат. RU 2 668 813 С1 Рос. Федерация : МПК A23F 5/44 / Усанова З. И., Павлов М. Н. ; заявитель и патентообладатель ТГСА. - № 2017142770 ; заявл. 07.12.17 ; опубл. 02.10.18, Бюл. № 28.

114. Способ получения фитокомпозиции [Текст] : пат. RU 2 733 141 С9 Рос. Федерация : МПК A23F 3/34 / Волкова Л. В., Хайбуллин Р. Г. ; заявитель и патентообладатель ФГБОУ ВО ПНИПУ - № 2019119049 ; заявл. 18.06.19 ; опубл. 29.09.20, Бюл. № 20.

115. Способ приготовления хлеба для диабетических больных [Текст] : пат. RU 2 673 734 С1 Рос. Федерация : МПК А2Ш 8/02, А2Ш 13/062 / Бисчокова Ф. А. [и др.] ; заявитель и патентообладатель Кабардино-Балкарский ГАУ - № 2017140575 ; заявл. 21.11.17 ; опубл. 29.11.18, Бюл. № 34.

116. Способ производства диабетических вафель (варианты) [Текст] : пат. RU 2 417 596 C1 Рос. Федерация : МПК A21D 13/08 / Квасенков О. И. ; заявитель и патентообладатель Квасенков О. И. - № 2010126312/21 ; заявл. 29.06.10 ; опубл. 10.05.11, Бюл. № 13.

117. Способ производства консервов функционального назначения для детского питания [Текст] : пат. RU 2 446 710 C1 Рос. Федерация : МПК A23L 1/29, A23L 1/212, A23L 3/00 [etc.] / Альтуньян М. К. [и др.] ; заявитель и патентообладатель КубГТУ - № 2010140570/13 ; заявл. 04.10.10 ; опубл. 10.04.12, Бюл. № 10.

118. Способ производства концентрированного продукта на основе топинамбура [Текст] : пат. RU 2 637 780 C1 Рос. Федерация : МПК A23L 19/10, A23B 7/015, A23L 3/26 / Альтуньян С. В. [и др.] ; заявитель и патентообладатель КубГТУ - № 2016127146 ; заявл. 05.07.16 ; опубл. 07.12.17, Бюл. № 34.

119. Способ производства функционального чая [Текст] : пат. RU 2 730 636 C1 Рос. Федерация : МПК A23F 3/34 / Брыкин К. Н. ; заявитель и патентообладатель Брыкин К. Н. - № 2019124588 ; заявл. 30.07.19 ; опубл. 24.08.20, Бюл. № 24.

120. Способ производства чая [Текст] : пат. SU 1303120 A1 СССР : МПК A 23 F 3/00 / Девдариани Д. Г. [и др.] ; заявитель и патентообладатель Грузинский институт субтропического хозяйства - № 3912345/28-13 ; заявл. 17.06.85 ; опубл. 15.04.87, ВНИИПИ Гос. комитета СССР по делам изобретений и открытий. Заказ 1236/4.

121. Способ профилактики заболеваний дистального отдела конечностей крупного рогатого скота [Текст] : пат. RU 2 713 923 C2 Рос. Федерация : МПК A61K 36/00, A61K 33/00, A61L 2/23 [etc.] / Комлацкий В. И., Стрельбицкая О. В., Кравченко В. И. ; заявитель и патентообладатель Кубанский гос. агр. ун-т им. И. Т. Трубилина. - № 2018121465 ; заявл. 09.06.18 ; опубл. 11.02.20, Бюл. № 5.

122. Средство для лечения больных лекарственным гепатитом [Текст] : пат. RU 2 419 449 C1 Рос. Федерация : МПК A61K 36/882, A61K 36/288, A61K 36/185 [etc.] / Колосовский Э. Д. [и др.] ; заявитель и патентообладатель СПб. гос. мед. академия

им. И. И. Мечникова. - № 2009149693/15 ; заявл. 30.12.09 ; опубл. 27.05.11, Бюл. № 15.

123. Средство для укрепления волос [Текст] : пат. RU 2 250 762 C2 Рос. Федерация : МПК A61K 7/06 / Прокопьева Л. А. [и др.] ; заявитель и патентообладатель Эвалар. - № 2002133828/15 ; заявл. 15.12.02 ; опубл. 27.04.05, Бюл. № 12.

124. Средство обладающее гипогликемической и противовоспалительной активностью [Текст] : пат. RU 2 506 091 C1 Рос. Федерация : МПК A61K 36/73, A61K 36/185, A61K 36/28 [etc.] / Чекина Н. А. [и др.] ; заявитель и патентообладатель Бурятский гос. ун-т = Ин-т общ. и эксперимент. Биологии. - № 2012130746/15 ; заявл. 17.07.12 ; опубл. 10.02.14, Бюл. № 4.

125. Средство, обладающее гипогликемическим, гиполипидемическим и энергопротективным влиянием [Текст] : пат. RU 2 630 576 C1 Рос. Федерация : МПК A61K 36/73, A61K 36/28, A61K 36/38 [etc.] / Николаев С. М. [и др.] ; заявитель и патентообладатель Николаев С. М. - № 2016116623 ; заявл. 20.04.16 ; опубл. 11.09.17, Бюл. № 26.

126. Сухой пробиотический препарат и способ его получения [Текст] : пат. RU 2 268 926 C2. Рос. Федерация : МПК C12N 1/20, A23C 9/13, F26B 5/16 / Григоренко А. И. [и др.] ; заявитель и патентообладатель Вирусологический центр НИИ Микробиологии Министерства обороны Российской Федерации. - № 2003120725/13 ; заявл. 10.07.03 ; опубл. 27.01.06, Бюл. № 3.

127. Твердофазная композиция природных биоактивных ингредиентов для коррекции метаболических нарушений при сахарном диабете второго типа [Текст] : пат. RU 2 661 622 C1 Рос. Федерация : МПК A61K 36/09, A61K 36/28, A61P 3/10 / Кершенгольц Б. М. [и др.] ; заявители и патентообладатели Кунгурцев С. В. Кершенгольц Б. М. - № 2017130292 ; заявл. 28.08.17 ; опубл. 17.07.18, Бюл. № 20.

128. Творожный десерт [Текст] : пат. RU 2 603 273 C1 Рос. Федерация : МПК A23C 23/00 / Масалова Н. В., Лёвочкина Л. В. ; заявитель и патентообладатель ДВФУ - № 2015144380/10 ; заявл. 16.10.15 ; опубл. 27.11.16, Бюл. № 33.

129. Терёшина, Н. С. Ферментация и получение лекарственных препаратов [Текст] / Н. С. Терёшина, И. А. Самылина, З. П. Костенникова // Фармация. - 2012.

- № 3. - С. 53-56.

130. Ти Чан, В. Разработка технологии дрожже-бактериальных функциональных продуктов на базе зернового сырья [Текст] : дис. ... канд. техн. наук : 05.18.07 : защищена 06.11.2013 / Чан Ван Ти. - М., 2013. - 210 с.

131. Тохириён, Б. Биотехнологическая программа в форме БАД для поддержки индигенной микрофлоры кишечника [Текст] / Б. Тохириён [и др.] // Вестник Южно-Уральского государственного университета. Серия: Пищевые и биотехнологии. - 2020. - Т. 8. - № 2. - С. 65-73. - DOI : 10.14529/ food200208.

132. Улчибекова, Н. А. Влияние замораживания и низкотемпературного хранения на содержание сахаров и кислот в ягодах земляники [Электронный ресурс] / Н. А. Улчибекова // Научно-методический электронный журнал «Концепт». - Режим доступа: https://e-koncept.ru/2015/85406.htm (дата обращения 05.12.2020).

133. Умарова, Ф. А. Разработка технологии настойки из растения лопуха большого Arctium lappa L. [Текст] / Ф. А. Умаррова [и др.] // Science Time. - 2019. -№ 5 (65). - С 86-89. - EDN : DLTJCL.

134. Федорова, Т. В. Технологические аспекты разработки поликомпонентного пробиотика на основе метаболитов производственных штаммов лакто- и бифидобактерий [Текст] : дис. ... канд. фармацевт. наук : 14.04.01 : защищена 26.12.2017 / Федорова Татьяна Викторовна. - Пермь, 2017. - 128 с.

135. Федосеева, Л. М. Установление оптимальных условий экстракции листьев лопуха большого с использованием методов математического планирования [Текст] / Л. М. Федосеева [и др.] // Химия растительного сырья. -2011. - № 4. - С. 273-276.

136. Федосеева, Л. М., Чистова, Ю. И. Установление технологических параметров сбора одуванчика лекарственного травы и лопуха большого листа [Текст] / Л. М. Федосеева, Ю. И. Чистова // Бюллетень медицинской науки. - 2018.

- № 2 (10). - С. 37-41.

137. Хайбуллин, Р. Г. Влияние процесса замораживания биомассы листьев A. lappa L. на количество биологически активных веществ [Текст] / Р. Г. Хайбуллин, Л. В. Волкова // Современная медицина: новые подходы и актуальные исследования : сб. ст. по материалам LVIII междунар. науч.-практ. конф. - № 3(54). - М: Интернаука, 2022. - С. 47-51. - D0I:10.32743/25419854.2022.3.54.335589

138. Хайбуллин, Р. Г. Влияние ферментированной субстанции биомассы листьев A. lappa L. на кинетику роста L. plantarum [Текст] / Р. Г. Хайбуллин, Е. Р. Ахмадулина, Л. В. Волкова // Международный научно-исследовательский журнал. — 2022. — № 5 (119). Часть 2. — С. 202-206. - DOI : 10.23670/IRJ.2022.119.5.038.

139. Хайбуллин, Р. Г. Зависимость количества биологически активных веществ биомассы листьев A. Lappa L. от времени заготовки сырья [Текст] / Р. Г. Хайбуллин, Л. В. Волкова // Научный форум: Медицина, биология и химия: сб. ст. по материалам XLVIII междунар. науч.-практ. конф. - № 1(48). - М: МЦНО, 2022. - С. 9-13.

140. Хайбуллин, Р. Г. Математическое моделирование накопления полисахаридов в биомассе листьев A. lappa L. в процессе микробной ферментации [Текст] / Р. Г. Хайбуллин, Л. В. Волкова // Международный научно-исследовательский журнал. - 2022. - № 4 (118). Часть 2. - С. 178-183. - DOI : 10.23670/IRJ.2022.118.4.105

141. Хайбуллин, Р. Г. Методики количественного определения короткоцепочечных жирных кислот в экстрактах биомассы листьев A. lappa L. [Текст] / Р. Г. Хайбуллин, Е. Ю. Тумилович, Л. В. Волкова, Т. Л. Малкова // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. - 2022. - Т. 25. - № 11. -С. 16-22. - DOI : 10.29296/25877313-2022-11-03.

142. Хайбуллин, Р. Г. Оценка влияния ультразвуковой обработки растительного сырья на количество экстрактивных веществ в ферментированной биомассе [Текст] / Р. Г. Хайбуллин, Л. В. Волкова // Симбиоз-Россия 2019 : материалы XI Всерос. конгр. молодых ученых-биологов с междунар. участием (Пермь, 13-15 мая 2019 г.) - Пермь : ПГНИУ, 2019. - С. 81-83.

143. Хайбуллин, Р. Г. Перспективы получения биологически активных субстанций из биомассы растений методом микробной ферментации (обзор) [Текст] / Р. Г. Хайбуллин, Л. В. Волкова // Вопросы биологической, медицинской и

фармацевтической химии. - 2021. - Т. 24. - № 4. - С. 3-8. - DOI : 10.29296/25877313-2021 -04-01.

144. Хмелева, А. Н. Влияние ультразвукового облучения на ризогенную активность растительных объектов в присутствии регуляторов роста [Текст] : дис. ... канд. биол. наук : 03.00.16 : защищена 22.12.2009 / Хмелева Анна Николаевна. -Барнаул, 2009. - 106 с.

145. Хмелев, В. Н. Применение ультразвука высокой интенсивности в промышленности [Текст] / В.Н. Хмелев, А.Н. Сливин, Р.В. Барсуков, С.Н. Цыганок, А.В. Шалунов. - Бийск: Изд-во Алт. гос. техн. ун-та, 2010. - 203 с.

146. Хроматография [Текст] : общая фармакопейная статья ; ОФС.1.2.1.2.0001.15 ; взамен ст. ГФ РФ XI, вып. 1 // Государственная фармакопея Российской Федерации. - М., 2018. - XIV издание. - Т. 1. - С. 845-872.

147. Хромова, Н. Ю. Биотехнологическая конверсия зернового сырья для получения пробиотических продуктов и кормовых белковых добавок [Текст] : дис. ... канд. техн. наук : 03.01.06 : защищена 13.06.2019 / Хромова Наталья Юрьевна. -М., 2019. - 167 с.

148. Хусаинов, И. А. Совершенствование технологии комплексной переработки растительного сырья с получением пищевых и кормовых продуктов [Текст] : дис. ... канд. техн. наук : 05.18.07 : защищена 05.06.2019 / Хусаинов Инназар Асхадович. - СПб., 2019. - 177 с.

149. Хусаинов, И. А. Современное представление о биосинтезе бактериальных экзополисахаридов [Текст] / И. А. Хусаинов // Вестник Казанского технологического университета. - 2014. - Т. 17. - № 5. - С. 167-172. - EDN : ^ВАСТ.

150. Цугкиева, Е. Б. Разработка основ технологии комплексной переработки стевии [Текст] : дис. ... канд. биол. наук : 03.00.23 : защищена 27.02.2007 / Цугкиева Елена Борисовна. - М., 2007 . - 125 с.

151. Червяковский, Е. М. Роль флавоноидов в биологических реакциях с переносом электронов [Текст] / Е. М. Червяковский [и др.] // Труды Белорусского

государственного университета. Серия: Физиологические, биохимические и молекулярные основы функционирования биосистем. - 2009. - Т. 4. - Ч. 1. - С. 9-26.

152. Чичерин, И. Ю., Кулемин, Л. М. Хронические отравления [Электронный ресурс] // REF by. - Режим доступа: http://www.roman.by/r-98691.html (дата обращения: 05.12.2021).

153. Чыонг Занг, Н. Разработка технологии продуктов питания на базе микробной биоконверсии комплексного растительного сырья [Текст] : дис. ... канд. техн. наук : 05.18.15 : защищена 20.12.2012 / Нгуен Чыонг Занг. - М., 2012 . - 221 с.

154. Шахсуфбекова, О. М.. Изучение сахароснижающих свойства Диатопа и водно-спиртового экстракта клубней топинамбура Сарват (ВСЭКТС) на фоне толерантности к глюкозе (ТТГ) [Электронный ресурс] / Д. А. Азонов // Universum : медицина и фармакология. - Режим доступа: https://7universum.com/pdf/med/12(34)/Shakhsufbekova.pdf (дата обращения: 12.12.2021).

155. Шимовонян, К. Т. Разработка состава и технологии липосомальных средств для волос с фитокомпозициями [Текст] : дис. . канд. фармацевт. наук : 15.00.01 : защищена 25.06.2008 / Шимовонян Каринэ Томиковна. - Пятигорск, 2008. -152 с.

156. Якимова, Т. В. Влияние экстрактов лекарственных растений на метаболические нарушения при модели сахарного диабета и инсулинорезистентности [Текст] / Т. В. Якимова, О. Н. Насанова, А. И. Венгеровский // Бюллетень сибирской медицины. - 2015. - Т. 14. - № 2. - С. 75-81. - DOI : 10.20538/1682-0363-2015-2-75-81.

157. A method for producing tea and device for its implement [Text] : pat. GB EA 200000837 Eurasian Patent Office : IPC A23L A23F3/08 / Gudsoll K. W., [et al.] ; applicant and patentee Unilever N.V. - № 200000837 ; app. filed by. 04.02.99 ; pub. 26.02.01.

158. Ahangarpour, A. et al. Effect of Arctium lappa root extract on glucose levels and insulin resistance in rats with high sucrose diet [Text] //SSU_Journals. - 2013. - Vol. 21. - No. 2. - P. 179-188.

159. Ahangarpour, A. Antidiabetic, hypolipidemic and hepatoprotective effects of Arctium lappa root's hydro-alcoholic extract on nicotinamide-streptozotocin induced type 2 model of diabetes in male mice [Text] / A. Ahangarpour, H. Heidari, A. A. Oroojan // Avicenna Journal of Phytomedicine. - 2017. - Vol. 7. - No. 2. - P. 169-179. - PMCID : PMC5355822.

160. Al Kadhi, O. Development of a LC-MS/MS Method for the Simultaneous Detection of Tricarboxylic Acid Cycle Intermediates in a Range of Biological Matrices [Text] / O. A. Kadhi [et al.] // Journal of analytical methods in chemistry. - 2017. - Vol. 2017. - P. 1-12. - DOI : 10.1155/2017/5391832.

161. Albu, S. Potential for the use of ultrasound in the extraction of antioxidants from Rosmarinus officinalis for the food and pharmaceutical industry [Text] / S. Albu [et al.] // Ultrason Sonochemistry. - 2004. - Vol. 11. - Iss. 3-4. - P. 261-265. - DOI : 10.1016/j.ultsonch.2004.01.015.

162. Alles, M. S. Fate of fructo-oligosaccharides in the human intestine [Text] / M. S. Alles, J. G. Hautvast, F. M. Nagengast [et al.] // British Journal of Nutrition. -1996. - Vol. 76. - Iss. 2. - P. 211-221. - DOI : 10.1079/ BJN19960026.

163. Axelsson, L. Lactic acid bacteria: classification and physiology. In Advance in Lactic Acid Bacteria [Text] / L. Axelsson // Salminen, S., Wright, A. V., Ouwehand, A. Microbiological and Functional / Editors : Marcel Dekker. - NYC, U.S.A, 2004. - P. 1-66. - DOI : 10.1201/9780824752033.ch1.

164. Baothman, O. A. The role of gut Microbiota in the development of obesity and diabetes [Text] / O. A. Baothman, M. A. Zamzami,, I. Taher [et al.] // Lipids in Health and Disease. - 2016. - Vol. 15. - Article 108. - DOI : 10.1186/s12944-016-0278-4.

165. Bastaki, S. Diabetes mellitus and its treatment [Text] / S. Bastaki // Journal of diabetes & metabolism. - 2005. - Vol. 13. - Iss. 3. - P. 111-134. - DOI : 10.1159/000497580.

166. Bellahcene, M. Male mice that lack the G-protein-coupled receptor GPR41 have low energy expenditure and increased body fat content [Text] / M. Bellahcene [et al.] // British Journal of Nutrition. - 2013. - Vol. 109. - Iss. 10. - P. 1755-1764. - DOI : 10.1017/S0007114512003923.

167. Bindu, J., Narendhirakannan, R. T. Role of medicinal plants in the management of diabetes mellitus: a review [Text] / J. Bindu, R. T. Narendhirakannan // 3 Biotech. - 2019. - Vol. 9. - Iss. 1. - P. 4. - DOI : 10.1007/s13205-018-1528-0.

168. Boros, L. G. Fermented wheat germ extract (Avemar) in the treatment of cancer and autoimmune diseases [Text] / L. Boros, M. Nichelatti, Y Shoenfeld // Journal: Annals of the New York Academy of Sciences. - 2005. - Vol. 1051. - P. 529542. - DOI : 10.1196/annals.1361.097.

169. Busserolles, J. Oligofructose protects against the hypertriglyceridemic and pro-oxidative effects of a high fructose diet in rats [Text] / J. Busserolles, E. Gueux, E. Rock [et al.] // Journal of Nutrition. - 2003. - Vol. 133. - Iss. 6. - P. 1903-1908. - DOI 10.1093/jn/133.6.1903.

170. Campbell, J. M., Fahey Jr., G. C., Wolf, B. W. Selected indigestible oligosaccharides affect large bowel mass, cecal and fecal short-chain fatty acids, pH and microflora in rats [Text] / J. M. Campbell, G. C. Fahey Jr., B. W. Wolf [et al.] // Journal of Nutrition. - 1997. - Vol. 127. - Iss. 1. - P. 130-136. - DOI : 10.1093/jn/127.1.130.

171. Cani, P. D. Improvement of glucose tolerance and hepatic insulin sensitivity by oligofructose requires a functional glucagon-like peptide 1 receptor [Text] / P. D. Cani, C. Knauf, M. A. Iglesias [et al.] // Diabetes. - 2006. - Vol. 55. - Iss. 5. - P. 1484-1490. - DOI : 10.2337/db05-1360.

172. Cani, P. D. Involvement of endogenous glucagon-like peptide-1(7-36) amide on glycaemia-lowering effect of oligofructose in streptozotocin-treated rats [Text] / P. D. Cani, C. A. Daubioul, B. Reusens [et al.] // Journal of Endocrinology. - 2005. - Vol. 185. - Iss. 3. - P. 457-465. - DOI : 10.1677/ joe.1.06100.

173. Cani, P. D. Oligofructose promotes satiety in rats fed a high-fat diet: involvement of glucagon-like Peptide-1 [Text] / P. D. Cani [et al.] // Obesity Research. -2005. - Vol. 13. - Iss. 6. - P. 1000-1007. - DOI : 10.1038/oby. 2005.117.

174. Cao, J. Antidiabetic effect of burdock (Arctium lappa L.) root ethanolic extract on streptozotocin-induced diabetic rats [Text] / J. Cao, C. Li, P. Zhang // African Journal of Biotechnology. - 2012. - Vol. 11. - No. 37. - P. 9079-9085. - DOI : 10.5897/AJB11.4107.

175. Capozzi, V. Biotechnological production of vitamin B2-enriched bread and pasta [Text] / V. Capozzi [et al.] // J. agric. Food Chem. - 2011. - Vol. 59. - Iss. 14. - P. 8013-8020. - DOI : 10.1021/jf201519h.

176. Carlotto, J. Polysaccharides from Arctium lappa L.: Chemical structure and biological activity [Text] / J. Carlotto, L. M. de Souza , C. H. Baggio [et al.] // International Journal of Biological Macromolecules. - 2016. - Vol. 91. - P. 954-960. -DOI : 10.1016/j.ijbiomac.2016.06.033.

177. Castillo Martinez, F. A. Lactic acid properties, applications and production: A review [Text] / F. A. Castillo Martinez, E. M. Balciunas, J. M. Salgado [et al.] // Trends in Food Science & Technology. - 2013. - Vol. 30. - Iss. 1. - P. 70-83. - DOI : 10.1016/j.tifs.2012.11.007.

178. Chan, Y.-S. A review of the pharmacological effects of Arctium lappa (burdock) [Text] / Y.-S. Chan, L.-N. Cheng, J.-H. Wu [et al.] // Inflammopharmacology.

- 2011. - Vol. 91. - Iss. 5. - P. 245-254. - DOI : 10.1007/s10787-010-0062-4.

179. Chen, M. Arctium lappa L. polysaccharide can regulate lipid metabolism in type 2 diabetic rats through the SREBP-1/SCD-1 axis [Text] / M. Chen, J. Xu., Y Wang A. [et al.] // Carbohydrate Research. - 2020. - Vol. 494. - Article 108055. -DOI : 10.1016/j.carres.2020. 108055.

180. Corsetti, L., Settanni, L. Lactobacilli in sourdough fermentation [Text] / L. Corsetti, L. Setteni // Food Research International. - 2007. - Vol. 40. - Iss 5. - P. 539558. - DOI : 10.1016/j.foodres.2006.11.001.

181. De Vries, M. C. Lactobacillus plantarum-survival, functional and potential probiotic properties in the human intestinal tract [Text] / M. C. De Vries, E. E. Vaughan, M. Kleerebezem, W. M. de Vos // International Dairy Journal. - 2006. - Vol.16. - Iss. 9.

- P. 1018-1028. - DOI : 10.1016/j. idairyj.2005.09.003.

182. Dehghani, M. H. Effectiveness of ultrasound on the destruction of E. coli [Text] / M. H. Dehghani // American Journal of Environmental Sciences. - 2005. - Vol. 1.

- Iss. 3. - P. 187-189. - DOI:10.3844/ajessp.2005.187.189.

183. Duboc, P., Mollet, B. Application of exopolysaccharides in the dairy industry [Text] / P. Duboc, B. Mollet. // International Dairy Journal. - 2001. - Vol. 11. - P. 759768. - DOI : 10.1016/S0958-6946(01)00119-4.

184. Dzhemukhadze, K. M. The results of the production testing of tea production by using of rapid and deep freeze [Text] / K. M. Dzhemukhadze, R. I. Khocholava // Subtropical crops. - 1978. - Vol. 2. - P. 27-31.

185. Ferracane, R. Metabolic profile of the bioactive compounds of burdock (Arctium lappa) seeds, roots and leaves [Text] / R. Ferracane, G. Graziani, M. Gallo [et al.] // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2010. - Vol. 51. - Iss. 2. -P. 399-404. - DOI : 10.1016/j.jpba.2009.03.018.

186. Florou-Paneri, P. Lactic acid bacteria as source of functional ingredients [Text] / P. Florou-Paneri, E. Christaki, E. Bonos // In Lactic Acid Bacteria - R & D for food, health and livestock purposes / Editors : J. Marcelino Kongo. - United States : Intech, 2012. - P. 589-614. - DOI : 10.5772/47766.

187. Gänzle, M. G. and Schwab, C. Ecology of exopolysaccharide formation by lactic acid bacteria: sucrose utilisation, stress tolerance, and biofilm formation [Text] / M. G. Gänzle, C. Schwab // Bacterial polysaccharides: current innovations and future trends. - Bremen : Caister Academic Press, 2009. - P. 263-278.

188. Gao, Z., Yin, J., Zhang, J., Ward, R. E. Butyrate improves insulin sensitivity and increases energy expenditure in mice [Text] / Z. Gao, J. Yin, R. E. Ward [et al.] // Diabetes. - 2009. - Vol. 58. - Iss. 7. - P. 1509-1517. - DOI : 10.2337/db08-1637.

189. Ginjupalli, K. Development of RP-HPLC method for simultaneous estimation of lactic acid and glycolic acid [Text] / K. Ginjupalli [et al.] // Der pharma chemica. -2013. - Vol. 5. - Iss. 4. - P. 335-340. - ISSN : 0975-413X.

190. Guess, N. D. A randomised crossover trial: the effect of inulin on glucose homeostasis in subtypes of prediabetes [Text] / N. D. Guess, A. Dornhorst [et al.] // Annals of Nutrition and Metabolism. - Vol. 68. - Iss. 1. - P. 26-34. - DOI : 10.1159/000441626.

191. Huang, W. C. Inulin and fibersol-2 combined have hypolipidemic effects on high cholesterol diet-induced hyperlipidemia in hamsters [Text] / W. C. Huang, C. L. Lin,

Y J. Hsu [et al.] // Molecules. - 2016. - Vol. 21. - Iss. 3. - Article 313. - DOI : 10.3390/molecules21030313.

192. Jamila, F., Mostafa, E. Ethnobotanical survey of medicinal plants used by people in Oriental Morocco to manage various ailments [Text] / F. Jamila, E. Mostafa // Journal of Ethnopharmacology. - 2014. - Vol. 154. - No. 1. - P. 76-87. - DOI : 10.1016/j.jep.2014.03.016.

193. Jan, G. Propionibacteria induce apoptosis of colorectal carcinoma cells via short-chain fatty acids acting on mitochondria [Text] / G. Jan, A.-S. Belzacq, D. Haouzi [et al.] // Cell Death & Differentiation. - 2002. - Vol. 9. - Iss. 2. - P. 179-188. - DOI : 10.1038/sj.cdd.4400935.

194. Jeng, K.-C., Chen, C.-S., Fang, Y.-P. Effect of microbial fermentation on content of statin, GABA, and polyphenols in pu-erh tea [Text] / K.-C Jeng, C.-S. Chen, Y.-P Fang //J. Agric. Food Chem. - 2007; - Vol. 55. - Iss 21. - P. 8787-8792. - DOI : 10.1021/jf071629p.

195. Khaibullin, R.G. Research of A. lappa L. leaves microbial-fermented biomass hypoglycemic activity [Text] / R. G. Khaibullin, A. A. Burluckaya, L. V Volkova, G. P . Vdovina // Proceedings of the XIX International Multidisciplinary Conference «Innovations and Tendencies of State-of-Art Science». Mijnbestseller Nederland. — 2022. — Iss. 19, № 5. — P. 61-66. — DOI: https://doi.org/10.32743/netherlandsconf.2022.5.19.339225.

196. Kleerebezem, M. Complete genome sequence of Lactobacillus plantarum WCFS1 [Text] / M. Kleerebezem, J. Boekhoerst, R. Kranenburk [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences.- 2003. - Vol. 100. - Iss. 4. - P. 1990-1995. - DOI : 10.1073/pnas.033770410.

197. Kooti, W. The role of medicinal plants in the treatment of diabetes: a systematic review [Text] / W. Kooti, M. Farokhipour, Z. Asadzadeh [et al.] // Electronic Physician Journal. - 2016. - Vol. 8. - Iss. 1. - P. 1832-1842. - DOI : 10.19082/1832.

198. LeBlanc, J. G. B-group vitamin production by lactic acid bacteria - current knowledge and potential applications [Text] / J. G. LeBlanc [et al.] // J. applied microbiol. - 2011. - Vol. 111. - Iss. 6. - P. 1297-1309. - DOI : 10.1111/j.1365-2672.2011.05157.x.

199. Ley, R. E. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity [Text] / R. E. Ley, P. J. Turnbaugh, S. Klein [et al] // Nature. - 2006. - Vol. 444. - Iss. 7122. - P. 1022-1023. - DOI : 10.1038/4441022a.

200. Ley, R. E. Obesity alters gut microbial ecology [Text] / R. E. Ley, F. Backhed, P. J. Turnbaugh [et al] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2005. - Vol. 102. - Iss. 31. - P. 11070-11075. - DOI : 10.1073/pnas.0504978102.

201. Liu, F. Effect of inulin-type fructans on blood lipid profile and glucose level: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials [Text] / F. Liu, M. Prabhakar, J. Ju [et al.] // European Journal of Clinical Nutrition. - 2017. -Vol. 71. -Iss. 1. - P. 9-20. - DOI : 10.1038/ejcn.2016.156.

202. Lou, Z. Antioxidant Activity and Chemical Composition of the Fractions from Burdock Leaves [Text] / Z. Lou, H. Wang, J. Li [et al.] // Journal of Food Science.

- 2010. - Vol. 75. - Iss. 5. - P. 413-419. - DOI : 10.1111/j.1750-3841.2010.01616.x.

203. Lou, Z. Improved extraction and identification by ultra-performance liquid chromatography tandem mass spectrometry of phenolic compounds in burdock leaves [Text] / Z. Lou, H. Wang, S. Zhu [et al.] // Journal of Chromatography. - 2010. - Vol. 1217. - Iss. 16. - P. 2441-2446. - DOI : 10.1016/j.chroma.2009.12.022.

204. Lucas, S. Short-chain fatty acids regulate systemic bone mass and protect from pathological bone loss [Text] / S. Lucas, Y Omata, J. Hofmann [et al.] // Nature Communications. - 2018. - Vol. 9. - Iss. 1. - P. 55. - DOI : 10.1038/s4146 7-017-02490-4.

205. Meier, J. J, Nauck, M. A. Glucagon-like peptide 1(GLP-1) in biology and pathology [Text] / J. J. Meier, M. A. Nauck // Diabetes/Metabolism Research and Reviews. - 2005. - Vol. 21. - Iss. 2. - P. 91-117. - DOI : 10.1002/dmrr.538.

206. Minervini, F., De Angelis, M. Microorganisms for Functional Food [Electronic resource] / F. Minervini, M. De Angelis // Frontiers in Microbiology. - 2016.

- DOI : 10.3389/fmicb.2016.00298. - URL: https://www.frontiersin.org/ articles/10.3389/fmicb.2016.00298/full (date of access 12.12.2021).

207. Monsan, P. Homopolysaccharides from lactic acid bacteria [Text] / P. Monsan [et al.] // International Dairy Journal. - 2001. - Vol. 11. - Iss. 9. - P. 675-685. - DOI : 10.1016/S0958-6946(01)00113-3.

208. Muller J., Heindl, A. Drying of medicinal plants [Text] / J. Muller, A. Heindl // Medicinal and Aromatic Plants. Springer. - 2006. - P. 237-252. - DOI : 10.1007/1-4020-5449-1_17.

209. Murphy, E. F. Composition and energy harvesting capacity of the gut microbiota: relationship to diet, obesity and time in mouse models [Text] / E. F. Murphy, P. D. Cotter, S. Healy [et al.] // Gut. - 2010. - Vol. 59. - Iss. 12. - P. 1635-1642. - DOI : 10.1136/gut.2010.215665.

210. O'Connor, E. B. Production of vitamins, exopolysaccharides and bacteriocins by probiotic bacteria [Text] / E. B. O'Connor [et al.] // Probiotic Dairy Products / Editors : A. Y Tamime. - Oxford : Blackwell Publishing, 2005. - P. 167-195.

211. Pereira, J. V. Antimicrobial activity of Arctium lappa constituents against microorganisms commonly found in endodontic infections [Text] / J. V. Pereira [et al.] // Brazilian Dental Journal. - 2005. - Vol. 16. - Iss. 3. - P. 192-196. - DOI : 10.1590/s0103-64402005000300004.

212. Prabhakar, P. K., Doble, M. A target based therapeutic approach towards diabetes mellitus using medicinal plants [Text] / P. K. Prabhakar, M. Doble // Current Diabetes Reviews. - 2008. - Vol. 4. - Iss. 4. - P. 291-308. - DOI : 10.2174/157339908786241124.

213. Qin, J. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes [Text] / J. Qin, Y Li, Z. Cai [et al] // Nature. - 2012. - Vol. 490. - Iss. 7418. -P. 55-60. - DOI : 10.1038/nature 11450.

214. Rabot, S. Germ-free C57BL/6J mice are resistant to high-fat-diet-induced insulin resistance and have altered cholesterol metabolism [Text] / S. Rabot, M. Membrez, A. Bruneau [et al] // FASEB Journal. - 2010. - Vol. 24. - Iss. 12. - P. 49484959. - DOI : 10.1096/fj.10-164921.

215. Ramirez-Farias, C. Effect of inulin on the human gut microbiota: stimulation of Bifidobacterium adolescentis and Faecalibacterium prausnitzii [Text] / C. Ramirez-

Farias, K. Slezak, Z. Fuller [et al.] // British Journal of Nutrition, 2009 - Vol. 101. - Iss. 4. - P. 541-550. - DOI : 10.1017/S0007114 508019880.

216. Roshanravan, N. Effect of butyrate and inulin supplementation on glycemic status, lipid profile and glucagon-like peptide 1 level in patients with type 2 diabetes: a randomized double-blind, placebo-controlled trial [Text] / N. Roshanravan, R. Mahdavi, E. Alizadeh [et al.] // Hormone and Metabolic Research. - 2017. - Vol. 49. - Iss. 11. - P. 886-891. - DOI : 10.1055/s 0043-119089.

217. Ruas-Madiedo, P. Biosynthesis and chemical composition of exopolysaccharides produced by lactic acid bacteria [Text] / P. Ruas-Madiedo, N. Salazar // Bacterial polysaccharides: current innovations and future trends. - Bremen : Caister Academic Press, 2009. - P. 279-310.

218. Saeedi, P. Global and regional diabetes prevalence estimates for 2019 and projections for 2030 and 2045 : Results from the International Diabetes Federation Diabetes Atlas, 9th edition [Text] / P. Saeedi [et al] // Diabetes Research and clinical practice. - 2019. - Vol. 157. - DOI : 10.1016/j.diabres.2019.107843.

219. Tai, N., Wong, F. S., Wen, L. The role of gut microbiota in the development of type 1, type 2 diabetes mellitus and obesity [Text] / N. Tai, F. S. Wong, L. Wen // Reviews in Endocrine and Metabolic Disorders. - 2015. - Vol. 16. - Iss. 1. - P. 55-65. -DOI : 10.1007/s11154-015-9309-0.

220. Taranto, M. P. Lactobacillus reuteri CRL1098 produces cobalamin [Text] / M. P. Taranto, J. L. Vera, J. Hugenholtz. // J. bacteriol. - 2003. - Vol. 185. - Iss. 18. - P. 5653-5647. - DOI : 10.1128/JB.185.18.5643-5647.2003.

221. Toma, M. Investigation of the effects of ultrasound on vegetal tissues during solvent extraction [Text] / M. Toma [et al.] // Ultrason Sonochemistry. - 2001. - Vol. 8. -Iss. 2. - P. 137-142. - DOI : 10.1016/s1350-4177(00)00033-x.

222. Turnbaugh, P. J. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest [Text] / P. J. Turnbaugh, R. E. Ley, M. A. Mahowald, [et al] // Nature. - 2006. - Vol. 444. - Iss. 7122. - P. 1027-1031. - DOI : 10.1038/nature05414.

223. Vilkhu, K. Applications and opportunities for ultrasound assisted extraction in the food industry - A review [Text] / K. Vilkhu [et al.] // Innovative Food Science and

Emerging Technologies. - 2008. - Vol. 9. - Iss. 2. - P. 161-169. - DOI : 10.1016/j.ifset.2007.04.014.

224. Vinatoru, M. An overview of the ultrasonically assisted extraction of bioactive principles from herbs [Text] / M. Vinatoru. // Ultrason Sonochemistry. - 2001.

- Vol. 8. - Iss. 3. - С. 303-313. - DOI : 10.1016/S1350-4177(01)00071-2.

225. Vinatoru, M. The use of ultrasound for the extraction of bioactive principles from plant materials [Text] / M. Vinatoru [et al.] // Ultrason Sonochemistry. - 1997. -Vol. 4. - Iss. 2. - P. 135-139. - DOI : 10.1016/s1350-4177(97)83207-5.

226. Weitkunat, K. Effects of dietary inulin on bacterial growth, short-chain fatty acid production and hepatic lipid metabolism in gnotobiotic mice [Text] / K. Weitkunat, S. Schumann, K. J. Petzke [et al.] // Journal of Nutritional Biochemistry. - 2015. - Vol. 26. - Iss. 9. - P. 929-937. - DOI : 10.1016/j.jnutbio. 2015.03.010.

227. Zamanova, M. K. Simultaneous HPLC-UV Determination of Lactic Acid, Glycolic Acid, Glycolide, Lactide and Ethyl Acetate in Monomers for Producing Biodegradable Polymers [Text] / M. K. Zamanova [et al.] // Procedia Chemistry. - 2014.

- Vol. 10. - P. 244-251. - DOI : 10.1016/j.proche.2014.10.041.

228. Zhang, Q., Yu, H., Xiao, X. Inulin-type fructan improves diabetic phenotype and gut microbiota profiles in rats [Text] / Q. Zhang, H. Yu, X. Xiao [et al.] // PeerJ. -2018. - Vol. 6. - Iss. 3. - Article 4446. - DOI : 10.7717/peerj.4446.

229. Zhao, L. F. Research on microbes improve quality and flavor of pu'er tea in solid fermentation [Text] / L. F. Zhao, Y. J. Xu, H. J Zhou // Food Research and Development. - 2006. - Iss. 4. - P. 155-156.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А. Акт технологической апробации

milamed

»

614000 г. Пермь, ул. Монастырская д.61 оф. 600 Тел.: [phone] E-mail: ¡[e-mail] milapharma.ru

УТВЕРЖДАЮ

АКТ ТЕХНОЛОГИЧЕСКОЙ АПРОБАЦИИ

Удостоверяем, что на базе ООО «Научно-производственная компания Миламед» проведена опытная наработка технологии получения настоя микробно-ферментированной биомассы A. lappa L. по процедуре, разработанной совместно с ФГАОУ ВО «Пермский национальный исследовательский политехнический университет» (профессор кафедры «Химия и биотехнология», д-р мед. наук, профессор JI.B. Волкова, аспирант кафедры «Химия и биотехнология» Р.Г. Хайбуллин).

Проведённые работы продемонстрировали воспроизводимость предложенной технологии в промышленных условиях.

Общество с ограниченной ответственностью «Научно-производственная компания «Миламед» ОГРН 1125902009320, ИНН 5902230273, КПП 590201001, Волго-Вятский банк ПАО СБЕРБАНК, БИК 042202603, р/сч 40702810749770004160

Главный технолог, к.ф.н

Приложение Б. Акт внедрения в учебный процесс

Министерство науки и высшего образования Российской Федерации Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Пермский национальный исследовательский политехнический университет» (ПНИПУ) 614990, Пермский край, г. Пермь. Комсомольский проспект, д. 29. Тел.; 8(342) 219-80-67. Факс: [phone] E-mail: rectorra)psiu ru: http://www. p.stu. ru ОКПО 02069065 ОГРН 1025900513924 ИНН/КПП 5902291029/590201001

№

На №

от

Проректор по деятельности государствен ного

УТВЕРЖДАЮ

образовательной федерального автономного

образовательного учреждения высшего образования «Пермский национальный исследовательский политехнический ниверситет» (ФГАОУ ВО ПНИПУ), технических наук, доцент

А.Б. Петроченков UW(L9 20 г.

АКТ

о внедрении результатов научно-исследовательской работы в учебный процесс

1. Наименование научно-исследовательской работы: Диссертация на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук по специальности: 3.4.1 - Промышленная фармация и технология получения лекарств «Разработка технологии микробно-ферментированной субстанции листьев Arctium lappa L, и настоя на её основе», выполненная на кафедре «Химия и биотехнология» факультета химических технологий, промышленной экологии и биотехнологий федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего образования «Пермский национальный исследовательский политехнический университет» (ФГАОУ ВО ПНИПУ).

Страница 1 ич 2

2. Научный руководитель: профессор кафедры «Химия и биотехнология» ФГАОУ ВО ЛНИПУ, доктор медицинских наук (14.00.36 - Аллергология и иммунология, 03.00,07 - Микробиология), профессор Волкова Лариса Владимировна.

3. Исполнитель: Аспирант кафедры «Химия и биотехнология» ФГАОУ ВО ПНИГГУ Хайбуллин Руслан Гайсаевич.

4. Наименование учреждения, внедрившего разработку: Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Пермский национальный исследовательский политехнический университет» (ПНИПУ), факультет химических технологий, промышленной экологии и биотехнологий, кафедра «Химия и биотехнология».

5. Основные результаты внедрения: Результаты диссертационного исследования применяются на кафедре «Химия и биотехнология» в научно-исследовательской работе студентов и аспирантов, а также в лекционном курсе и при проведении практических занятий в рамках преподавания дисциплин «Структура и функционирование экосистем» (для магистров) и «Биотехнология, в т.ч. бионанотехнологии» (для аспирантов).

Заведующий кафедрой «Химия и биотехнология» ФГАОУ ВО ПНИПУ, доктор технических наук

(05.17.01

Технология

неорганических веществ), доцент

Ходяшев Николай Борисович

Профессор кафедры «Химия и биотехнология» ФГАОУ ВО ПНИПУ, доктор медицинских наук (14.00.36 - Аллергология и иммунология, 03.00.07

Приложение В. Патент на изобретение

Приложение Г. Нормативная документация (проект)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

Регистрационное удостоверение Лгу .122590(Ш.]_322К Дата регистрации «13» июля 2022 г

ООО «НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ КОМПАНИЯ РЕАЛХИМ»,

Россия, 614060, Пермский край, г. Пермь, ул. Фрезеровщиков, д. 86 (наименованпс юрлщгг^емиго лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение, алра')

НОРМАТИВНАЯ ДОКУМЕНТАЦИЯ

(ПРОЕКТ)

_(номер)

«Микробно-фермеитнрованная субстанция биомассы листьев А. [арра I,*» Ферментированная растительная субстанция дня приготовления настоя

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ООО «НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ КОМПАНИЯ РЕАЛХИМ» ФАСОВЩИК (ПЕРВИЧНАЯ УПАКОВКА)

ООО «НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ КОМПАНИЯ РЕАЛХИМ»

УПАКОВЩИК (ВТОРИЧНАЯ (ПОТРЕБИТЕЛЬСКАЯ) УПАКОВКА) ООО «НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ КОМПАНИЯ РЕАЛХИМ»

ВЫПУСКАЮЩИЙ КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

ООО «НАУЧНО-ПРОИЗВОДСТВЕННАЯ КОМПАНИЯ РЕАЛХИМ»

нд

С. 5

Общее число аэробны* микроорганизмов - ни более 10* КОЕ я 1г лразкжевых и плесневых грибов - не более 10* КОБ в 1г, К. соИ - по более Ю2 в 1г. Отсутствие бактерий рода $а1топеНа в 25 гг

Упаковка. В соответствии с ГОСТ 17768-90 и ГФ РФ XIV, Готовый продукт фасуется н фильтр-пакеты по 5 г. Фильтр-макеты помотают а картонную коробку, Трансаортная упаковка и соответствии с ГОСТ 17768-90. Маркировка. В соответствии с ГОСТ 6077-80, 17768-90 и ГФ 1>Ф XIV Коробки оформляют самоклеящейся этикеткой, где указынают наименование предприятия-изготовителя, его товарный знак, юридический адрес, наименование ферментированной субстанции, массу, состав, срок годности, дату производства, условия хранения, рекомендации но применению, регистрационный номер, штрих-код, номер серии. Маркировка транспортной тары и соответствии с ГОСТ 14192-96.

Транспортировка. В соответствие с ГОСТ 17768-90 и ГФ РФ XIV. Хранение Хранение в соответствие с 1ТХГТ 6077-80 и ГФ РФ XIV. В сухом месте при температуре от 15 до 25 °С

Ср«к 1 олности. В течение I года с даты производства.

Генеральный директор 000«Ш1К РЕАЛХИМ»

Приложение Д. Данные математического моделирования

Таблица Д.1 - Матрица планирования 23 для обработки результатов

№ Х1 Х2 Х3 У1 У2 У3 У/

Полисахариды 1 32 14 2 8,94 8,92 8,68 8,85

2 42 14 2 14,09 14,11 14,01 14,07

3 32 34 2 8,91 8,79 8,72 8,81

4 42 34 2 12,62 12,51 12,56 12,56

5 32 14 10 8,42 8,45 8,41 8,43

6 42 14 10 13,47 13,52 13,65 13,55

7 32 34 10 8,36 8,31 8,27 8,31

8 42 34 10 11,95 12,08 12,14 12,06

9 30,925 24 6 9,38 9,31 9,29 9,33

10 43,075 24 6 14,75 14,81 14,74 14,77

11 37 11,85 6 14,35 14,49 14,57 14,47

12 37 36,15 6 13,57 13,43 13,50 13,50

13 37 24 1,14 13,52 13,50 13,58 13,53

14 37 24 10,86 12,87 12,95 12,94 12,92

15 37 24 6 15,36 15,17 15,24 15,26

Экстрактивные вещества 1 32 14 2 22,04 22,18 21,97 22,06

2 42 14 2 27,19 27,48 27,35 27,34

3 32 34 2 21,21 21,47 21,66 21,45

4 42 34 2 26,32 26,51 26,44 26,42

5 32 14 10 21,42 21,31 21,75 21,49

6 42 14 10 26,64 26,46 26,89 26,66

7 32 34 10 20,93 20,78 20,72 20,81

8 42 34 10 25,81 25,96 26,00 25,92

9 30,925 24 6 22,96 22,71 22,83 22,83

10 43,075 24 6 29,11 29,08 29,16 29,12

11 37 11,85 6 28,16 28,26 28,10 28,17

12 37 36,15 6 27,16 27,18 27,26 27,20

13 37 24 1,14 26,27 26,54 26,27 26,36

14 37 24 10,86 25,89 25,59 25,46 25,65

15 37 24 6 28,96 29,12 29,04 29,04

Дубильные вещества 1 32 14 2 8,39 8,32 8,40 8,37

2 42 14 2 8,99 9,01 9,02 9,01

3 32 34 2 8,46 8,48 8,45 8,46

4 42 34 2 9,09 9,12 9,04 9,08

5 32 14 10 8,35 8,39 8,38 8,37

6 42 14 10 9,00 9,03 8,98 9,00

7 32 34 10 8,43 8,45 8,40 8,43

8 42 34 10 9,07 9,10 9,05 9,07

9 30,925 24 6 8,42 8,35 8,40 8,39

10 43,075 24 6 9,14 9,10 9,17 9,14

11 37 11,85 6 8,60 8,57 8,62 8,60

12 37 36,15 6 8,68 8,70 8,61 8,66

13 37 24 1,14 8,64 8,65 8,60 8,63

14 37 24 10,86 8,65 8,60 8,67 8,64

15 37 24 6 8,63 8,66 8,61 8,63

Таблица Д.2 - Расчет дисперсий уравнения регрессии для функции полисахаридов

№ (Уп - у,)2 (у,2 - У,)2 (У}3 - У})2 <?2 пл <?2 ¿кр с ^коэф ¿кр^коэф

1 0,009 0,005 0,028 0,021

2 0,000 0,002 0,004 0,003

3 0,011 0,000 0,008 0,009

4 0,003 0,003 0,000 0,003

5 0,000 0,001 0,000 0,000

Л к 6 0,006 0,001 0,011 0,009

ей X 7 0,002 0,000 0,002 0,002

03 О К 8 0,011 0,001 0,007 0,009 0,006 2,042 0,012 0,024

ч о К 9 0,003 0,000 0,001 0,002

10 0,000 0,002 0,001 0,001

11 0,014 0,000 0,010 0,012

12 0,005 0,005 0,000 0,005

13 0,000 0,001 0,002 0,002

14 0,003 0,001 0,000 0,002

15 0,011 0,008 0,000 0,009

Таблица Д.3 - Расчет дисперсий уравнения регрессии для функции экстрактивных

веществ

№ (У}1 - у,)2 (У}2 - У,)2 (У,з - У,)2 <?2 ПЛ <?2 ¿кр с ^коэф ¿кр^коэф

1 0,001 0,014 0,009 0,011

2 0,023 0,020 0,000 0,021

3 0,056 0,001 0,046 0,051

И 4 0,011 0,008 0,000 0,009

н о и 5 0,005 0,034 0,066 0,052

н и и 6 0,001 0,041 0,052 0,047

7 0,015 0,001 0,008 0,012

К ю к 8 0,013 0,002 0,006 0,010 0,021 2,042 0,022 0,045

ё 9 0,016 0,015 0,000 0,016

Н О 10 0,000 0,002 0,002 0,002

И о 11 0,000 0,007 0,005 0,006

12 0,002 0,001 0,004 0,003

13 0,008 0,032 0,008 0,024

14 0,060 0,004 0,034 0,049

15 0,006 0,006 0,000 0,006

Таблица Д.4 - Расчет дисперсий уравнения регрессии для функции дубильных

веществ

№ (Уц - у,)2 (У}2 - У})2 (У/з - У})2 с2 пл с2 ПУ} ¿кр с ^коэф ¿кр •^коэф