Разработка технологии и исследование суспензии антацидного действия на основе алюминия и магния гидроксидов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Кинасов, Дмитрий Гургенович

• Кинасов, Дмитрий Гургенович
• кандидат фармацевтических наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Кинасов, Дмитрий Гургенович

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ ТЕХНОЛОГИИ АНТАЦИДНЫХ ПРЕПАРАТОВ И ИХ

ПРИМЕНЕНИЯ

1.1. Язвенная болезнь желудка - причины и этиология

1.2. Роль антацидных препаратов в профилактике и терапии язвенной болезни

1.3. Физико-химические и технологические аспекты изготовления суспензий

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии и исследование суспензии антацидного действия на основе алюминия и магния гидроксидов»

Актуальность темы.

Профилактика и лечение язвенной болезни представляет собой комплекс социально-экономических и медицинских мероприятий, направленных на сохранение и укрепление здоровья людей. Поэтому создание современных технологий и развитие базы производства лекарственных препаратов, в том числе ан-тацидного действия, несомненно, относится к приоритетам государственного значения.

Антацидные препараты применяют при комплексной терапии язвенной болезни или в качестве средства, кратковременно купирующего симптомы ги-перацидных заболеваний желудка. Антациды нейтрализуют кислоту хлористоводородную, адсорбируют пепсин, снижая их раздражающее действие в отношении слизистой оболочки желудка. Кроме этого, растворы антацидных веществ механически защищают слизистую оболочку в результате адсорбирующего и обволакивающего действия.

По данным, приведенным компанией RMBC, в 2003 году объем продаж препаратов труппы «Антациды» па территории РФ составил 25,2 млн. долл. в оптовых ценах, при этом доля продаж отечественных лекарственных препаратов этой группы составила всего около 1 %. Применяемые отечественные антацидные средства представлены 8 торговыми наименованиями; лекарственными формами — порошками и таблетками, содержащими моновещества - алюминия или магния гидроксиды, натрия гидрокарбонат или магния карбонат.

В то же время Российский фармацевтический рынок насыщен импортируемыми антацидными средствами, большинство из которых представлены в форме суспензий, содержащих комплексы действующих веществ — в основном, алюминия и магния гидроксиды. Комбинации указанных лекарственных веществ обеспечивают оптимальную антацидную емкость, так как алюминия гид-роксид характеризуется низкой скоростью наступления антацидного эффекта, но обладает продолжительным действием, а магния гидроксид, соответственно, высокой скоростью, но кратковременным действием. ^

Относительно суспензий как лекарственной формы следует отметить, что по ассортименту, выпускаемому отечественной фармацевтической промышленностью, они занимают одно из последних мест, что объясняется, в том числе, и проблемой обеспечения точности их дозирования. Этой проблеме, а также оптимизации технологии суспензий методом диспергирования и обоснованию выбора вспомогательных веществ посвящены труды отечественных ученых: Тенцовой А.И., Белоконя И.Ф., Козьмина В.Д., Вайнштейна В.А., однако в их работах альтернативному методу получения суспензии - конденсации - уделяется недостаточное внимание. В то же время за рубежом суспензии антацидно-го действия изготавливают методом конденсации, но необходимая научная информация в патентной литературе не раскрывается; кроме этого, процесс синтеза гидроксидов, как правило, многофакторный и параметры, от которых зависит качество суспензии, вариабельны.

Исходя из вышеизложенного следует, что как теоретический, так и практический интерес представляли исследования по разработке собственного дже-нерика антацидного действия, содержащего алюминия и магния гидроксиды в форме суспензии; а также всестороннее изучение метода химической конденсации путем установления зависимости качества комплексной суспензии от физико-химических и технологических параметров процесса. Планируемые исследования вызвали явную заинтересованность отечественных производителей, в том числе «Ирбитского ХФЗ», в плане разработки состава, технологии и проекта НД на суспензию антацидного действия, содержащую алюминия и магния гидроксиды. При этом было указано на целесообразность использования в качестве исходных ингредиентов алюминия и магния сульфатов - как наиболее доступных и обеспечивающих стабильность и рентабельность производства.

Учитывая вышеизложенное, считаем, что исследования по созданию комплексного антацидного средства в форме суспензии важны и актуальны.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящих исследований являлась разработка технологии и оценка качества лекарственной формы антацидного действия в виде суспензии на основе алюминия и магния гидроксидов.

Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:

• изучить влияние химических и физико-химических факторов на технологию алюминия и магния гидроксидов;

• провести исследования по обоснованию технологии суспензии алюминия и магния гидроксидов;

• разработать и обосновать состав суспензии антацидного действия;

• провести валидацию методик анализа и разработать нормы качества на предлагаемую суспензию, установить срок годности;

• провести исследования по изучению антацидного действия, острой и хронической токсичности суспензии; разработать нормативную документацию на суспензию антацидного действия - лабораторный регламент и проект ФСП.

Научная новизна и теоретическая значимость работы.

На основании проведенных комплексных физико-химических, технологических и фармакологических исследований разработана и обоснована оригинальная технология суспензии антацидного действия - «Альмахит».

Впервые, в результате детального изучения метода химической конденсации, показана зависимость выхода и качества лекарственных веществ от физико-химических и технологических параметров процесса; установлена закономерность влияния рН среды на дисперсность частиц алюминия и магния гидроксидов и, соответственно, на устойчивость суспензии. Таким образом, разработаны теоретические основы для аналогичных исследований с использованием метода химической конденсации.

Предложена оригинальная композиция вспомогательных веществ, доказана целесообразность введения в состав суспензии природного вещества хитозана, который выполняет роль загустителя и обладает кислотонейтрализующей активностью.

Изучено влияние соотношения ингредиентов и дисперсности их частиц на кислотонейтрализующую активность и буферность действия суспензии «Альмахит».

Практическая значимость результатов исследования.

Разработан и предлагается к медицинскому применению лекарственный препарат антацидного действия — суспензия «Альмахит».

Результаты проведенных комплексных физико-химических и технологических исследований позволили предложить для промышленного освоения экономически эффективную технологическую схему производства, объединяющую в единый процесс стадии как получения лекарственных веществ - алюминия и магния гидроксидов, так и самой суспензии.

Эффективность антацидного действия разработанной суспензии, доступность исходных ингредиентов, их себестоимость, а также воспроизводимость технологии являются обоснованием целесообразности производства суспензии «Альмахит».

Результаты анализа предварительной себестоимости суспензии «Альмахит» позволяют прогнозировать ее доступность для более широких слоев населения, в сравнение с импортируемыми аналогами, что, в свою очередь, повысит эффективность лечения.

Степень внедрения.

По результатам исследований разработан лабораторный регламент и проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на суспензию антацидного действия «Альмахит», которые прошли технологическую и аналитическую апробацию в условиях производства (Акт внедрения от 12.05.04). Материалы по разработке ФСП на суспензию «Альмахиг», планируемую к выпуску, представлены к рассмотрению Фармакопейным комитетом МЗ и CP РФ (№ 4704 от 28.10.04).

Основные положения, выносимые на защиту:

• экспериментально-теоретическое обоснование мотивации разработки суспензии антацидного действия на основе алюминия и магния гидроксидов;

• результаты оптимизации мпогофакторного процесса получения алюминия и магния гцдроксидов методом совместного обратного осаждения;

• экспериментально-теоретическое обоснование технологии суспензии антацидного действия «Альмахит»;

• результаты обоснования выбора вспомогательных веществ и разработанная технологическая схема производства суспензии «Альмахит»;

• результаты экспериментальных данных по биофармацевтической оценке, разработке норм качества и определению срока годности суспензии «Альмахит»; в результаты фармакологических исследований по изучению антацидного действия суспензии «Альмахит».

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы доложены на 5-ом Славяно-Балтийском научном форуме (Санкт-Петербург, 2003 г.); на 57 региональной конференции по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, 2002 г.); на 59 межрегиональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2004 г.); на 2-ой региональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов Краснодарского края «Медицинская наука и здравоохранение» (Анапа, 2004 г.). По результатам исследований опубликованы 4 работы.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пятигорской государственной фармацевтической академии (номер государственной регистрации 01200215436) в рамках проблемы «Фармация».

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста в компьютерном наборе, содержит 46 таблиц, 23 рисунка, список литературы, включающий 155 источников, в т. ч. 20 - зарубежных авторов, состоит из введения, обзора литературы, главы 2, посвященной объектам и методам исследований, 3-х глав собственных исследований (включающих технологические аспекты, разработку норм качества, фармакологические исследования), выводов, списка литературы, приложения.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Кинасов, Дмитрий Гургенович

Общие выводы

1. Впервые проведен контент-анализ антацидных препаратов, разрешенных к применению в РФ. Установлено, что отечественные антацидные средства представлены только моновеществами и выпускаются в форме порошков и таблеток, в то время как 44 % импортируемых антацидов составляют комплексные суспензии.

2. Определены условные объемы продаж суспензий антацидного действия в регионе Ставропольского края, которые свидетельствовали о целесообразности разработки технологии отечественного аналога -комплексной суспензии антацидного действия, содержащей алюминия и магния гидроксиды.

3. Проведены подробные теоретические и экспериментальные исследования по изучению процесса получения алюминия и магния гидроксидов относительно специфики фармацевтического производства. Впервые установлено, что оптимальными параметрами процесса являются: соотношение алюминия и магния сульфатов 1:0,8; концентрация их растворов - 20 %; раствора натрия гидроксида - 10%; рН среды - 10,0; температура процесса - 70°С.

4. Экспериментально доказана возможность и целесообразность объединения процессов получения действующих веществ — алюминия и магния гидроксидов и процесса приготовления суспензии — в единый технологический цикл.

5. Разработан и обоснован состав вспомогательных веществ; доказано, что загуститель хитозан обеспечивает суспензию необходимыми структурно-механическими свойствами, и кроме этого, повышает ее кислотонейтрализующий капацитет до 8 %. Определены оптимальные корригирующие вещества (эссенция апельсиновая, аспартам), а также консервант (калия сорбат).

6. Разработаны нормы качества на суспензию «Альмахит», регламентирующие ее фармакотехнологические показатели: кислотонейтрализующая активность не менее 28 мэкв/10 мл; отклонения в массе суспензии — не более 3 %; ресуспендируемость; рН-от 6,5 до 9,0; вязкость - от 200 до 400 мПа/с; содержание алюминия и магния гидроксидов - 4,4 и 3,6 г соответственно. В условиях «ускоренного старения» изучены нормирующие показатели качества суспензии. Результаты исследований позволили рекомендовать срок хранения суспензии «Альмахит» в течение 5 лет.

7. Проведены фармакологические исследования суспензии «Альмахит». В опытах «in vivo» изучены антацидное действие, острая и хроническая токсичность суспензии. Установлено, что суспензия «Альмахит» обладает высокой кислотонейтрализующей активностью и буферностью действия не менее 1 часа, т.е. по терапевтическому действию аналогична антацидному препарату сравнения — суспензии «Алмагель».

8. В результате проведенных комплексных физико-химических, технологических и фармакологических исследований предложен собственный дженерик антацидного действия, содержащий комплекс действующих веществ алюминия и магния гидроксиды - суспензия «Альмахит». Разработаны лабораторный регламент и проект ФСП на суспензию «Альмахит», которые успеппю апробированы в условиях производства. Материалы по разработке ФСП на суспензию «Атьмахит», планируемую к выпуску, приняты к рассмотрению в Фармакопейный комитет МЗ и CP РФ (№ 4704 от 28.10.04).

122

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Кинасов, Дмитрий Гургенович, 2005 год

1. Л. Алексеев, В.ТТ. Курс качественного химического полумикроаншшза: Кр. справочник / В.Н. Алексеев М: Гос.химиздат, 1973. - 586 с.

2. Алексеев, В.Н Количественный анализ: Кр. справ. / В.Н. Алексеев М.: Гос.химиздат, 1952. — 574 с.

3. Альмагель-нео в лечении функциональной диспепсии и метеоризма / М.Р. Конно рев, A.M. Литвяков, Н.Н. Шолохова, В.Н. Раков // Мед. новости. 2003. - № 2. - С.61 - 64.

4. Балабудкин, М.А. Роторно-пульсационные аппараты в химико-фармацевтической промышленности / М.А. Балабудкин М., 1983. — С. 92-100; 130-142.

5. Баранская, Е.К. Париет в лечении язвенной болезни / Е.К. Баранская // Клинич. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2001. — № 5. — С. 26-33.

6. Бейгель, М.З. Определение размеров частиц в суспензиях цинк-инсулина методом спекра мутности / М.З. Бейгель, Н.Н. Соболева, В.И. Трофимов // Хим. фармац. жури. - 1985. - № 11. - С. 1395 - 1400.

7. Беленький, М.А. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.А. Беленький Л.: Мед. лит., 1963. — 152с.

8. Белоконь, И.Ф. Изучение точности дозирования суспензий для детей / И.Ф. Белоконь // Фармация. 1989. - Т. 38, № 1. - С. 68 - 69.

9. Бибик, Р. Оценка микробиологического качества косметических препаратов / Бибик Р., Мартинцов И. // Farmaceuticky obzor. 1986. — Т.55, № 4. -С. 147-156.

10. Болезни пищевода и желудка / Ред. Ф.И. Комаров и др.-М., 1995. 220 с.

11. Бондаренко, А.И. К вопросу о степени дисперсности лекарственных веществ в фармацевтических суспензиях / А.И. Бондаренко // Фармация. 1982. - № 4. - С. 27 - 30.

12. Борисочкина Л.И. Антиокислители, консерванты, стабилизаторы, красители, вкусовые и ароматические вещества в рыбной промышленности / Л.И. Борисочкина М.: Пищ. пром-сть, 1976. - 182 с.

13. Брежнева, Н.М. К вопросу получения устойчивых суспензий из сульфаниламидных препаратов / Н.М. Брежнева, Н.А. Куприна // Всссоюз. съезд фармацевтов (1; 1967; Пятигорск): Тр. . М., 1970. - С. 599 -605.

14. Булгаков, С. А. Расширение возможностей лечения язвенной болезни при использовании современных антацидных препаратов / С.А. Булгаков // Клинич. фармакология и терапия. 1998. — Т. 1, № 1. - С. 14 - 16.

15. Ш. Буреш, Б .Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Буреш Б.Я., Бурешова O.K. — М., Высш. шк., 1991. — С. 119122.

16. Васильев,. Ю.В. Современные антацидные препараты в гастроэнтерологической практике / Ю.В. Васильев // Леч. врач -2004. №4 - С. 18 — 23.

17. Влияние турбулентности потока на возникновение и развитие кавитации / TO.JL Левковский, А.В. Чалов // Активный журн. 1978. - Т\24, вып. 2. -С. 221 -227.

18. Выявление пилорических кампилобактеров / ИльченкоА.А., Смотрова И.А., Жуховицкий В.Г., Аруин Л.И. // Сов. мед. 1990. — N 4. -С. 19-23.

19. Гаевый, М.Д. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии: Учеб. для учащихся фармац. ВУЗов / Гаевый М.Д., Галенко-Ярошевский П.А., Петров В.И. Волгоград, 1996. - С. 204 - 207; 214216.

20. Дик, И.Г. Гидродинамическая модель ускорения седиментации мелких частиц в бидисперсной суспензии/ И.Г. Дик, Л.Л. Миньков, Т. Неессе // Теплофизика и аэромеханика. 2001. - Т. 8, № 1.- С. 283 — 294.

21. Горбаков, В.В. Сравнительная характеристика антисекреторных препаратов различных групп по данным суточного рН—мониторирования /

22. B.В. Горбаков, Ю.С. Макаров, Т.В. Голочалова // Леч. врач 2001. -№ 5 - 6. - С. 11.

23. Государственная фармакопея СССР. -X изд. — М.: Медицина, 1968. —1. C. 1079.

24. Государственная Фармакопея СССР: Выц. 1. Общие методы анализа / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М : Медицина, 1987. - 336 с.

25. Государственная Фармакопея СССР: Вып.2. Общие методы анализа / МЗ СССР. -11-е изд., доп. М: Медицина, 19S7. - 398 с.

26. Градус, Л.Я. Руководство по дисперсионному анализу методом микроскопии / Л.Я. Градус — М., 1979. — 28 с.

27. Граковская, Л. К. Суспензия как лекарственная форма / Л.К. Граковская, Г.Б. Баршева // Всерос. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): Материалы. Воронеж, 1981. - С. 272 - 274.

28. Григорьев, П.Я., Диагностика и лечение болезней органов пищеварения / Григорьев П.Я., Яковенко Э.ГТ. -М.: Медицина, 1996. 508 с.

29. Григорьев, П.Я., Справочное руководство по гастроэнтерологии / Григорьев П.Я., Яковенко А.В. -М., 1997. 410 с.

30. Гольбрайх, JI.C. Хитин и хитозан: строение, свойства, применение / Л.С. Гольбрайх // Соросовский образоват. журн. 2001. - Т. 7, № 7. -С. 51-56.

31. Давыдова, В.А. Изучение возможности солюбилизации некоторых гидрофобных веществ / В/А. Давыдова // Всерос. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): Материалы. Воронеж, 1981. - С 275 - 276.

32. Диагностика, лечение и профилактика обострений и осложнений кисло-то-зависимых и хеликобактерзависимых заболеваний: Метод, указания / МЗРФ-М., 1997.-30 с.

33. Дильбарханов, Р.Д. К вопросу получения стабильных лекарственных суспензий / Р.Д. Дильбарханов, Г.С. Башура, З.Р. Сафиулина // Съезд фармацевтов Каз. ССР (2; 1981; Чимкент): Тез. докл. Чимкент, 1981. -С. 340-341.

34. Евстратова^ К.И. Физическая и коллоидная химия: Учеб. Для фарм. вузов и факультетов / Евстратова К. И., Купина Н. А., Малахова Е. Е. М.: Высш. тик., 1990. - С. 451 - 453.

35. Ермолаева, В.Е. Трилонометрическое определение в катализаторе Ре-нея / В.Е. Ермолаева, Н.И Фролова, Г.Е. Бурцева // Хим. фармац. журн. - 1976. - Т. 10, т 10 - С. 134 - 136.

36. Златкина, А.Р. Фармакотерапия хронических болезней органов пищеварения / А.Р. Златкина. М., 1997. - 240 с.

37. Здоровье детей России / Под ред. А.А. Баранова М., 1999. - С. 66 — 92.

38. Зупанц, Н.Б. Экспериментальное обоснование использования глюкозоа-мина и его производных в медицине: Дис. в форме науч. докл. . д-ра. мед. наук. /Н.Б. Зупанц. Купавна, 1993. - С. 42 - 43.

39. Ивацгкин^ В.Т. Антациды: мйн'отерапия или компонент противоязвенного лечения в клинике внутренних болезней / В.Т. Ивашкин // Новые эффективные лекарственные средства. — М.: ТОП-Мед, 1997. Вып. 1. -С. 31.

40. Измеров, Н.Ф. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник / Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров K.IC. М.: Медицина; 1977. - 170 с.

41. Зюбр, Т.П. Использование аэросила для стабилизации суспензий гидрофильных веществ / Т.П. Зюбр, Э.М. Мищенко // Всерос. съезд фармацевтов (5; 1987; Ярославль). Тез. докл. Ярославль,, 19S7. - С. 143 — 144.

42. Козьмин, В.Д. Использование эффекта Ребиндера для интенсификации производства фармацевтических суспензий / В.Д. Козьмин // Всерос. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): Материалы. Воронеж, 1981.-С. 276-277.

43. Капралов, Н.В. Антисекреторная эффективность омеза при лечении язвенной болезни по результатам в нутриже луд очного рН-мониторирования / Н.В. Капралов, И.А. Шоломицкая, А.В. Савченко // Мед. новости. —2002.1.-С. 55-56.

44. Кинасов, Д.Г. Создание корригированной суспензии антатщдного действия / Д.Г. Кинасов // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга -2003. №2 -З.-С. 128.

45. Кноре, Д.Г. Физическая химия: Учеб. для биол. ф. тов университетов и пед. Вузов / Кноре Д.Г., Крылова Л.Ф., Музыкантов B.C. - М.: Высш. шк., 1990.-419 с.

46. К вопросу получения тонкодисперсных субстанций в производстве суспензий / Б.И. Вакушин, В.А. Еремин, А.Е. Рипко, Е.Г. Глушко // Всесоюз. съезд фармацевтов (3; 1980; Кишинев): Тез.докл. Кишинев, 1980.-С. 79-80.

47. Козьмин, В.Д. Использование эффекта Ребиндера для интенсификации производства фармацевтических суспензий / В.Д. Козьмин // Все-рос. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): Материалы. Воронеж, 1981.-С 276-277.

48. Козьмин, В.Д. Теоретические основы подбора поверхностно-активных веществ для стабилизации фармацевтических суспензий / В.Д. Козьмин// Всесоюз. съезд фармацевтов (3; 1980; Кишинев): Тез. докл. Кишинев, 1980. - С. 81.

49. Козьмин, В.Д. Об использовании ПАВ для получения тонких эмульсий и суспензий / В.Д. Козьмин // Съезд фармацевтов Грузии (1; 1978; Тбилиси): Материалы. Тбилиси, 1978. - С259 - 262.

50. Колб, В.Г. Справочник по клинической химии / Колб В.Г., Камышанов B.C. — Минск, 1982. —425 с.

51. Компьютерная рН-метрия желудка и пищевода. Клиническое значение метода: Метод, рекомендации / Сост.: А.А.Ильченко, Э.Я.Селезнева. -М.: ЦНИИГ, 2001.-40с.

52. К технологии устойчивых суспензий, стабилизированных полисахаридом микробного происхождения / Н.П. Блинов, И.Я. Гуревич, Н.Е. Гончарова и др. // Совершенствование методов приготовления лекарств. ВНИИ фармации. 1979. - Т. 17. - С. 124 ->30.

53. Критерии оценки качества лекарственных препаратов мелкодисперсных систем (порошки, суспензии) / ГО.Ф. Крылов, JI.A. Пушкина, Г.И. Елькина, И.В. Исаева // Всерос. съезд фармацевтов (5; 1987; Ярославль): Тез. докл. — Ярославль, 1987. С. 174 - 175.

54. Крыжановский, С.А., Современные лекарственные препараты: Полное практич. руководство / Крыжановский С.А., Витинова М.Б. — М.: Рипол классик, 1998. С. 1040.

55. Кудрин, А Л. Проблемы .взаимодействия лекарственных веществ / А.Н. Кудрин // Фармация 1983. - № 2. - С. 71 - 76.

56. Лапина, Т. Л. Лечение эрозивно-язвенных поражении: желудка и двенадцатиперстной кишки / Т.Л. Лапина // Рус. мед. журн. 2001. — Т.9, № 13-14.-С. 602.

57. Лапина, Т.Л. Язвенная болезнь: возможности лечения на пороге нового века / Т.Л. Лапина // Consilium Medicum. 2000. - Т. 2, № 7. - С. 275 -279.

58. Левченко, В.И. Корригирование вкуса лекарственных веществ /

59. B.И. Левченко, Т.В. Гармаш // Состояние и перспективы создания новых готовых лекарственных средств pi фотохимических препаратов: Тез. докл. Всесоюз. науч.-технич. конф.1990 г. Харьков, 1990. - С. 142 - 143.

60. Лекарственные препараты. Каталог— М„: Сампо, 1995. — С. 225.

61. Литвак, Б.Г. Экспертные оценки и принятие решений / Б.Г. Литвак М.: Патент, 1996.-319.C.

62. Логинов, А.С. Язвенная болезнь и Hp: новые аспекты патогенетической терапии / Логинов А.С. М.: Медицина, 1995. - 230 с.

63. Лурье, К).К). Справочник по аналитической химии: Справ. / К).К). Лурье -М.: Химия, 1989. -448 с.

64. Маркова, Л.М. О диспергируемости суспензионных лекарственных форм в роторно-пульсационном аппарате / Л.М. Маркова, М.А, Балабудкин, С.А. Плюшкин // Хим. фармац. журн. - 1982. - Т. 16, №5.-С. 611-613.

65. Машковский, М.Д. Лекарственные средства: В 2 т. 14-е изд. пере-раб. и.доп. / М."Д. Машковский - М.: Новая волна, 2000. - 2т.

66. Методические рекомендации по изучению общетоксического действия фармакологических средств // Ведомости Фармакол. Ком. -1998, №1.1. C. 27-32.

67. Методы определения токсичности и опасности химических веществ / Под ред. И.В. Саноцкого. -М.: Медицина, 1970.-343 с.

68. Методы оценки индивидуальной эффективности антацидных препаратов: Метод, пособие / Сост.: С.В. Бельмер и др. М.: РГМУ, 2001. - 32с.

69. Минушкин, О Н. Место современных: антацидных: препаратов в лечегшн кислотозависимых заболеваний / О Н. Минушкин // Леч. врач. — 2001. — Ж 5-6:-С:8-Г0.

70. Муравьев, И.А. Исследование реологических свойств гидрофильных мазей гшщиралта/И; А. Муравьев, Т.Ю: Манджиголадзе //Фармация; — 1997: -Т. 46, № 1-С. 15-16.

71. Муравьев, И.А. Технология лекарств: Учеб. для учащихся фармац. вузов / И; Ач Муравьев М:: Медицина^ 1980;— T.i2; —783 с.

72. Никишина, И: П. Перспективы применения суспензии Нимегезик в педртатрической практике / ИЛ: Никишина // Рос: ревматол. журн, — 1999.-№3,-С. 18:

73. Новоселов, Н.П., Современные представления о строении целлюлозы, хитина и хитозана. Механизм их растворения и биологическаяактивность / Н.й: Новоселов, Е:С.Сашина //• Биологически активные вещества в растворах.-М: Наука, .200 Ь-С.363-397.

74. Оганесян, Э Т. Неорганическая химия / Учеб. для фармац. вузов / ЭЛ. Оганесян-М.: Высш: нис, 1984 С. 5401

75. ОСТ 91500.05.001:00. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения. М.: Изд.-во стандартов, 2001. - 45 с.

76. Охлобыстин, А.В. Внутрижелудочная рН-метрия в оценке эффективности ингибиторов секреции соляной кислоты у больных язвешюй болезнью двенадцатиперстной кишки. Автореф. дис. . канд. мед. наук / А.В. Охлобыстин—М., 1997. 18 с.

77. Палка, Э. Корригенты в педиатрических препаратах / Э. Палка // Детские лекарственные формы: Материалы симпоз. . 23 сент. 1972 г. — М., 1972. С. 56-65.

78. Пат. 5112604 США, МКИ5 А61 КЗ 1/79 Пероральные суспензии / Берге Стефан, Шультс Роберт, Ричард Каб (США). № 455379; Заявлено 28.09.95; Опубл. 15.04.97. -9 с.

79. Пат. 5631026 США, МКИ6 А61 КЗЗ/12 Aqueous antacids with calcium carbonate and magnesium salt / Beyerle Douglas S., McNallv Gerard P.; McNeil PPC' Inc. (США). - № 455234; Заявлено 31.05.95; Опубл. 20.05.97-2 с.

80. Пат. 5498426 США, МКИ6 А61 КЗЗ/42, А61 ЮЗ/10 Liquid antacid compositions / Wilson Robert L., Ubelhor Sara A., Cruz William A.; The Procter&Gamble Co. (США). № 316981; Заявлено 03.10.94: Опубл. 12.03.96.-3 с.

81. Пат. 5563258 США, МТТК6 С07 H11/00, С07 HI/00 Sucralfate aqueous suspension and its method of preparation / Sasahara Kazuo, Sihratori Mituo, Tanaku Sakae; Chugai Seiyaku K.K. (Япония). — Лг2 429512; Заявлено 26.04.95; Опубл. 08.10.96. 3 с.

82. Пат. 5547943 США, МКИ6 А64 КЗ 1/70 Sucralfate preparation / Jida Yoshimitsu, Mashida Minoru; Chugaj Seiyaku K.K. (Япония). № 306202; Заявлено 02.02.89; Опубл. 20.08.96.-2 с.

83. Пат. 5490985 США, МКИбА61 К9/127 Extented duration antacid product / Wallach Donald F.H., Mathur Rajiv, Philippot Jean, Kumar Surendra; Micro-Pak, Inc. (США). № 210645; Заявлено 18.03.94; Опубл. 13.02.96.- 1 с.

84. Пат. 5360793 США, МКИ5 А61 КЗ i/70 Rafting antacid formulation / Brooks William J.; Sterling Winthrop Tnc. (США). № 66824; Заявлено 24.05.93; Опубл. 01.11.94. -2 с.

85. Пат. 1721990 РФ, МКИ С01 F7/02 Способ получения алюминия гидроксида / Смирнов В.К., Ирисова К.Н., Молодыка^ А.В., Привалов В.А., Салата Т.П., Суслова Е.И., Кипнис М.А. (РФ). № 4763723/26; Заявлено 29.11.89; Опубл. 19.06.95. -1 с.

86. Пат. 2083722 РФ, МКИ С25 В1/00 Способ получения оксида алюминия / Ламберов А.А., Лиакумович А.Г., Агаджанян С.И., Вязков В.А., Левин О.В. (РФ). № 94037737/25; Заявлено 06.10.94; Опубл. 10.07.97. -1с.

87. Перькова, Н.Н. Биофармацевтическая характеристика суспензии сульфадимезина для детей / Н.Н. Перькова, А.В. Николаев, Л.А. Мамедов // Всерос. съезд фармацевтов (4; 1981; Воронеж): Материалы. —Воронеж, 1981. — С. 275 —276.

88. Песков, Н.П. Курс коллоидной химии / Н.П. Песков, Е.М. Александрова-Прейс -М.: Л., 1978. -280с.

89. Пестряков, В.А. Таинственные микробы и язвенная болезнь желудка / В.А. Пестриков // Здоровье Вологодчины. 2000. - № 12. - С. 21.

90. Получение и оценка магнитно-направляемых хитозановых микросфер, высвобождающих аспирин // РЖ 190. Технология лекарственных веществ / ВИНИТИ 2003. - № 17. - С. 3.

91. Получение и характеристика микрокапсул, представляющих комплексы хитозана и этилцеллюлозы // РЖ 190. Технология лекарственных веществ / ВИНИТИ 2003. - № 19. - С.4.

92. Пономарев В.Д. Аналитическая химия: Учеб. в 2-х т. — М.: Высш. шк., 1982.-Т. 1,2.

93. Применение бруфена-сиропа в детской практике / И.Н. Захарова, Л.П. Гаврюшова, Т.М. Творогова и др. // Человек и лекарство: Тез. докл. 7 Рос. нац. конгр. 10 -14 апр. 2000 г. -М., 2000. С. 241.

94. Прогнозирование седиментационной устойчивости суспензий некоторых противомикробных средств / Н.Н. Старкова, Ю.А. Ершов, Н.В. Соколов, А.И. Тенцова // Фармация. 1992. - Т. 41, № 1, - С. 19 -24.

95. Разработка состава стабильной суспензии порошка костного для инъекционного введения / О.А. Растопчина, Т.С. Кондратьева,

96. B.А. Соколов, А.Ф. Калашник // Фармация. 1992. - Т. 41, № 4.1. C. 14-18.

97. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под ред. В.Г. Фисенко. М., 2000.-С. 18-22.

98. Рю, Ч.С. Получение многофункционального низкомолекулярного хитозана и его применение в косметике / . Ч. С. Рю, X. Б. Ким // Косметика и Медицина, 2003. - № 1. - С. 26.

99. Сайд, И.А. Разработка составов для восстановления герметичности за-колонного пространства при капитальном ремонте скважин: Дис. . канд. технич. наук. / И.А. Сайд-Уфа, 2003. 150 с.

100. Седиментационная устойчивость суспензий некоторых противо-микробных средств / Ю.А. Ершов, Н.В. Соколов, Н.Н. Старкова, А.И. Тенцова. // Хим. фармац. журн. - 1991. - Т. 25, № 8. -С. 64 - 67.

101. Седиментационная устойчивость суспензий некоторых противо-микробных средств / Ю.А. Ершов, Н.В. Соколов, Н.Н. Старкова, А.И. Тенцова. // Хим. фармац. журн. - 1991. — Т. 25, № 7. -С. 75 - 78.

102. Селезнева Э.Я. Компьютерная рН-метрия желудка и пищевода. Клиническое значение метода. Автореф. дис. канд. мед. наук / Э.Я. Селезнева. -М., 2001.-29с.

103. Сернов, JI.H. Элементы экспериментальной фармакологии / Сернов JI.H., Гацура В.В. М., 2000. - 352 с.

104. Сидоров К.К. Методы определения острой токсичности и опасности химических веществ / К.К. Сидоров // Токсикология новых промышленных химических веществ.-М.: Медицина, 1973. -Вып. 13. —С. 47-51.

105. Симаненков, В.И. Применение антисекреторных препаратов при ки-слотозависимых заболеваниях / В.И. Симаненков, Н.В. Захарова // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2002. - № 4. - С. 30 - 32.

106. Современные аспекты антацидной терапии / О.Н. Минушкин, Ю.Ф. Литвшценко, Н.Д. Дигилова и др. -М., 1998. 59 с.

107. Спасова, Л. Г. Получение и характеристика концентрированного алю-миний-гидроксидного геля в качестве антацидного средства из алюминия трихлорида гексагидрата / Л.Г. Стасова, С.К. Кафеджийски // Фармация -1999.- Т. 44, № 1 — С. 5-8.

108. Стасова, JI. Г. Сравнительный анализ некоторых антацидных суспензий в условиях in vitro / Л.Г. Стасова, С.К. Кафеджийски // Хим. фармац. журн. - 1999. - Т. 33, № 2. - С. 46 - 47.

109. Сравнительная оценка антисекреторной активности лосека МАПС, па-риета и нексиума у больных язвенной болезнью / В.Т. Ивашкин, А.А. Шептулин, Ю. С. Макаров, Ю. В. Немытин // Клинич. перспективы гастроэнтерологии и гепатологии 2002. - № 5. - С. 19 - 22.

110. Сравнительная характеристика кислотоподавляющих препаратов путем проведения фармакологических проб при интрагастральной суточной рН— метрии / Г.Ч. Махакова, Д.Т. Дичева, Т.А. Одинцова и др. // Леч. врач. — 1999.-№ 6.-С. 24-26.

111. Справочник Видаль (VIDAL). Лекарственные препараты в России, М., 1998.-С. 2026.

112. Суркова, И.Р. Применение аэросила в технологии суспензий / И.Р. Суркова, Т.Ф. Рудая // Съезд фармацевтов Каз. ССР (2; 1981; Чимкент): Тез. докл. Чимкент, 1981. - С. 354 - 355.

113. Тарновская, И.И. Сестринское дело в терапии язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки / И.И. Тарновская // Сестринское дело. -2000. -№ 4. -С. 16.

114. Тенцова, А.И. Терапевтическая эффективность лекарств / Тенцова А.И., Ажгихин И.С. -М., Медицина, 1974. 110 с.

115. Технология лекарственных форм: Учеб. в 2-х т. / Кондратьева Т.С., Иванова Л.А., Зеликсон Ю.И. и др. М.: Медицина 1991. - Т. 1. -С. 38-44; 159; 232-251.

116. Технология лекарственных форм: Учеб. в 2-х т. / Бобылев Р.В., Гря-дунова Г.П., Иванова JI.A. и др. М.: Медицина 1991. - Т. 2. - С. 491 -503.

117. Трухманов, А. С. Новейшие данные о рефлюксной болезни пищевода. Успехи консервативного лечения / А. С. Трухманов // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии — 1997. № 1. -С. 39 - 44.

118. Устройство для диспергирования суспензий / А.В. Прошин, В.А. Вайнштейн, С.А. Плюшкин, JI.M. Маркова // Хим. фармац. журн. - 1999. - Т. 33, № 1. - С. 50 - 53.

119. Федулова, Г.П. Сиропы: Метод, указания. / Г.П. Федулова, В.Я. Лебеденко, Н.С. Сорокина М., 1994. - 20 с.

120. Фигуровский Н.А. Седиментометрический анализ / Н.А. Фигуров-ский.-Л., 1988.-234 с.

121. Фролов Ю.Г. Курс коллоидной химии: Поверхностные явления и дисперсные системы / Ю.Г. Фролов М.: Химия, 1989. — 416 с.

122. Харитонов, Ю.Я. Аналитическая химия: Учеб. в 2-х т. / Ю.Я. Харитонов. -М.: Высш. шк., 2001. -Т.1. -616 с.

123. Харламова, О.А. Натуральные пищевые красители / Харламова О.А., Кафка Б.В. -М.: Пищ. пром-сть, 1979. 185 с.

124. Хмелев, В.Н. Многофункциональные ультразвуковые аппараты и их применение в условиях малых производств, сельском и домашнем хозяйстве. / Хмелев, В.Н. Попова О.В. Барнаул: Кн. изд-во АлтГТУ, 1997.- 160 с.

125. Ходаков, Г.С. Реология суспензий. Теория фазового течения и ее экспериментальное обоснование / Г.С. Ходаков //Рос. хим. журн. Журн. Рос. хим. о.-ва. 2003. - Т. XL7, № 2. - С. 33 - 44.

126. Черкышкина, А.А. Идентификация магния в магнийсодержащих препаратах / А.А. Черкышкина // Современные аспекты исследований в области фармации: Тез. докл. Рига, 1977. -С. 149-150.

127. Шептулин, А.А. Новое в антацидной терапии кислотозависимых заболеваний / А.А. Шептулин // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепа-тологии, колопроктологии 1997. - № 3.- С. 53 - 55.

128. Шоломицкая, И.А. Подбор антисекреторных препаратов при лечении дуоденальных язв по результатам интрагастрального рН-мониторинга / И.А. Шоломицкая // Тр. молодых ученых: Сб. науч. работ. М., 2002. -С. 164-167.

129. Щербаков, П.Л. Применение препарата фосфалюгель в гастроэнтерологии / П.Л. Щербаков // Сателит. симпоз.: Препарат Фосфалюгель в современной практике гастроэнтеролога и врача-интерниста 21-23 апр. 1999 г. -М., 1999.-С. 1-9.

130. Ясницкий, Б.Г. Корригенты запаха и вкуса в производстве лекарственных препаратов / Б.Г. Ясницкий, Е.Б. Дольберг, Т.В. Медведева. — М.: УБНТИМедпром, 1987. -27 с.

131. Ясницкий Б.Г. Корригенты запаха и вкуса в производстве лекарственных препаратов / Б.Г. Ясницкий, Е.В. Дольберг, Т.В. Медведева // Хим. фармац. пром сть. - 1987. - Вып. 9. - 14 с.

132. Borderias, A. Corrigens Alimentaria / Borderias, A. Corrigens // Ali-mentaria- 1984. Vol. 21, № 151. - P. 89-90.

133. Comparison of acid inhibition by either oral high-dose ranitidine or omeprazole / Hurlimann S, Abbiihl B, Inauen W, Halter F // Aliment Pharmacol Ther. 1994. - № 8(2). -P. 193 - 201.

134. Effect ranitidine and amoxycillin plus metronidazole on the eradication of Helicobacter pylori and the recurrence of duodenal ulser / Hentschel E., Brandstatter G., Dragosics B. et al. // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 328. -P. 308-312.

135. Graham, D.Y Campylobacter pylori and peptic ulcer disease / D.Y. Graham // Gastroenterology. 1989. - Vol.96. - P. 615-22.

136. Heist Herbert E. Can flavour be controlled automatically?// New Scientist. 1966. - Vol. 32, № 52. - P. 298-300.

137. Martindale. The Extra Pharmacopeia. London: Pharm. Press, 1982. -P. 2082.

138. Maton, P.N. Antacides revisited: a review of their clinical pharmacology and recommended therapeutic us / Maton P.N., Burton M.N. // Drugs -1999. Vol. 57, N. 6. - P. 855 - 870.

139. Modlin, I.M. From prout to the proton pump / Modlin I.M. // Schnetztor-Verlag Gmb Konstanz. 1995. - P. 81 - 93.

140. Okabe S., Experimental production of duodenal and antral ulcer inrats / Okabe S., Pfaifer C. // Fed. Proceeding. 1970 - Vol. 29, № 2. - P. 255.

141. Antisecretory activity of PPIs / Pantoflickova D., Darta G., Jornod P., Blum A.L. // United European Gastroenterology Week (8; 2000; Brussells): Abstract. Brussels 2000. - P. 54.

142. Pearson J. Hastric mucus isolation and polymeric structure of the unde-gradeant glycoprotein its breakdown by pepsin / Pearson J., Allen A., Vinables Ch. //Hastroenterology. 1980. - Vol. 78, № 4. - P. 709-715.

143. Prevention by aluminium phosphate of gastric lesions induced by ethanol in the rat: role of endogenous prostaglandins and sulfhydryls. / Duchateau A, Thiefin G, Varin-Bischoff S et al. // Histol Histopathol. 1990. - № 5(1). - P. 89-94.