Разработка технологии гранул экстракта липы, таблеток экстракта гибискуса и таблеток экстракта шиповника тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Палечкин, Анатолий Владимирович

• Палечкин, Анатолий Владимирович
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Палечкин, Анатолий Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ТЕОРИИ И ПРАКТИКИ ГРАНУЛИРОВАНИЯ В ТЕХНОЛОГИИ ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Характеристика вспомогательных веществ, используемых в технологии твердых лекарственных форм.

1.2. Гранулирование в технологии твердых лекарственных форм.

1.3. Математическое моделирование процесса гранулирования в аппаратах псевдоожиженного слоя. ф 1.4. Гигроскопичность веществ и способы ее регулирования.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Материалы и вспомогательные вещества.

2.3. Методы определения качества порошков и гранул.

2.4. Методики качественного фитохимического анализа.

2.5. Методики количественного химического анализа.

2.6. Методы фармакологических исследований.

ГЛАВА 3. ИЗУЧЕНИЕ ФИТОХИМИЧЕСКОГО СОСТАВА,

ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ И ТЕХНОЛОГИЧЕСКИХ СВОЙСТВ

СУХИХ ЭКСТРАКТОВ ЛИПЫ, ГИБИСКУСА И ШИПОВНИКА.

3.1. Определение качественного и количественного содержания действующих веществ экстракта липы.

3.2. Фитохимический анализ действующих веществ сухого экстракта гибискуса.

3.3. Определение качественного состава действующих веществ экстракта шиповника и их количественного содержания.

3.4. Изучение физико-химических и технологических свойств сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника.

ГЛАВА 4. ВЫБОР И ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВА ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ ДЛЯ ГРАНУЛЯТОВ С

ЭКСТРАКТАМИ ЛИПЫ, ГИБИСКУСА И ШИПОВНИКА.

4.1. Исследование технологических свойств наполнителей для гранулирования сухих экстрактов.

4.2. Выбор оптимального увлажнителя и его концентрации для гранулирования сухих экстрактов.

4.3. Сравнительный анализ метода гранулирования протиранием влажной массы и метода структурного гранулирования в псевдоожиженном слое.

ГЛАВА 5. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРОЦЕССА ГРАНУЛИРОВАНИЯ СУХИХ ЭКСТРАКТОВ ЛИПЫ, ГИБИСКУСА И ШИПОВНИКА В ПСЕВДООЖИЖЕННОМ СЛОЕ.

5.1.Моделирование процесса агломерации частиц в псевдоожиженном слое.

5.2. Моделирование процесса истирания частиц в псевдоожиженном слое.

5.3. Исследование влияния технологических факторов на интенсивность истирания при сушке гранул.

ГЛАВА 6. РАЗРАБОТКА ТВЕРДЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ С ЭКСТРАКТАМИ ЛИПЫ, ГИБИСКУСА И ШИПОВНИКА, ИХ СТАНДАРТИЗАЦИЯ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

6.1. Введение антифрикционных веществ.

6.2. Выбор режима таблетирования гранулятов с экстрактами гибискуса и шиповника.

6.3. Выбор материала упаковки для гранул с экстрактом липы.

6.4. Стандартизация гранул с экстрактом липы, таблеток с экстрактом гибискуса и таблеток с экстрактом шиповника.

6.5. Фармакологические исследования гранул с экстрактом липы, таблеток с экстрактом гибискуса.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка технологии гранул экстракта липы, таблеток экстракта гибискуса и таблеток экстракта шиповника»

Актуальность работы

Одним из основных направлений развития современной фармацевтической промышленности является расширение ассортимента и поиск эффективных и безопасных лекарственных средств, в том числе растительного происхождения. Препараты на основе растительных экстрактов, как правило, имеют широкий спектр применения, в том числе в качестве тонизирующих, общеукрепляющих лекарственных средств, стимулирующих неспецифическую резистентность организма. Препараты указанного спектра действия необходимы в современной медицинской практике, особенно в настоящее время в связи со сложной экологической ситуацией и увеличением частоты простудных заболеваний [4,15,23,59,123].

Таким образом, актуально создание новых отечественных эффективных лекарственных препаратов адаптогенного и иммуномодулирующего действия на основе сухих растительных экстрактов в виде лекарственных форм, удобных в применении и стабильных при хранении. Однако, разработка твердых лекарственных форм с сухими экстрактами в большинстве случаев сопряжена со значительными трудностями, связанными с неудовлетворительными для технологии свойствами сухих экстрактов - низкие сыпучесть и прессуемость, повышенное содержание пылевидной фракции, слеживаемость и гигроскопичость. [21,52,65,119] Поэтому сухие экстракты нуждаются в улучшении перечисленных технологических характеристик с помощью введения в состав эффективных вспомогательных веществ и гранулирования.

Длительное время выбор условий гранулирования осуществлялся эмпирически. В настоящее время все большую актуальность приобретает разработка процессов гранулирования с использованием математических моделей. [100,114,137,142] Однако большинство из них являются общими и сложными для решения практических задач.

Учитывая вышеизложенное, разработка теоретически обоснованной технологии твердых лекарственных форм сухих растительных экстрактов с применением математического моделирования для поиска оптимальных технологических режимов является актуальной.

Цель работы

Целью настоящей работы являлась разработка твердых лекарственных форм сухих растительных экстрактов, а именно гранул экстракта липы, таблеток экстракта гибискуса и таблеток экстракта шиповника.

Задачи, решаемые для достижения поставленной цели:

1. Исследовать физико-химические и технологические характеристики экстрактов липы, гибискуса и шиповника, выбрать и обосновать состав вспомогательных веществ.

2. Обосновать способ гранулирования сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника.

3. Разработать модель процесса агломерации частиц при гранулировании сухих экстрактов в аппарате с псевдоожиженным слоем и проверить ее адекватность реальному процессу. Определить оптимальные режимы гранулирования изучаемых экстрактов в аппарате с псевдоожиженным слоем.

4. Разработать модель процесса истирания гранул в аппарате с псевдоожиженным слоем и проверить ее адекватность реальному процессу. Предложить условия сушки получаемых гранул.

5. Разработать технологию твердых лекарственных форм в виде гранул с экстрактом липы, таблеток с экстрактом гибискуса и таблеток с экстрактом шиповника.

6. Обосновать параметры стандартизации и методы оценки качества разработанных твердых лекарственных форм сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника для последующего включения в нормативную документацию.

Научная новизна

Впервые проведено изучение технологических характеристик растительных экстрактов липы, гибискуса и шиповника; выбраны и обоснованы составы вспомогательных веществ.

Для теоретического анализа процессов гранулирования экстрактов растительного происхождения в аппарате с псевдоожиженным слоем впервые предложены математические модели, описывающие агломерацию частиц и истирание гранул. На основе анализа предложенных моделей получены аналитические выражения для определения значений средней массы гранул.

Экспериментально установлено влияние основных технологических факторов на гранулометрический состав. С помощью метода математического планирования эксперимента получены зависимости для определения константы агломерации. Изучено влияние технологических факторов на степень истирания гранул, установлены оптимальные условия гранулирования сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника.

Впервые разработана технология гранул с экстрактом липы, таблеток с экстрактом гибискуса и таблеток с экстрактом шиповника. Предложены параметры стандартизации и методы оценки качества разработанных твердых лекарственных форм.

Практическая значимость

Разработаны состав, технология и методы стандартизации твердых лекарственных форм сухих растительных экстрактов липы, гибискуса и шиповника. По разработанной технологии получены опытные серии гранул с сухим экстрактом гибискуса (ЗАО «Лекарственные травы», Рязань, акт о внедрении). Разработанный метод поиска оптимальных условий процесса гранулирования с использованием математической модели агломерации частиц в псевдоожиженном слое используется при разработке технологии новых лекарственных препаратов (ЗАО «Органика», Новокузнецк, акт о внедрении). Метод поиска оптимальных условий процесса гранулирования с использованием математической модели агломерации частиц в псевдоожиженном слое используется в лекционном курсе студентов 4 курса факультета промышленной технологии лекарств по дисциплине «Основы технологии готовых лекарственных средств», в разделе «Связнодисперсные системы. Твердые лекарственные формы», тема «Современные методы гранулирования и их аппаратурное оформление»; в лекционном курсе для слушателей факультета дополнительного профессионального образования по циклу «Основы технологии и производства твердых лекарственных форм с учетом надлежащей производственной практики GMP» (СПХФА, акт о внедрении).

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Палечкин, Анатолий Владимирович

ОСНОВНЫЕ ВЫВОДЫ И РЕЗУЛЬТАТЫ

1. На основании изученных физико-химических и технологических свойств сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника сделан выбор вспомогательных веществ для гранулирования, подобран оптимальный состав гранулируемых масс. Показано, что использование лактозы (140 Меш) в качестве наполнителя снижает гигроскопичность и улучшает технологические свойства экстрактов. В качестве увлажнителей выбраны: для сухого экстракта липы - раствор, содержащий: 0,5 % МЦ-16 и 5 % ПВП (58 кДа); для экстракта гибискуса и экстракта шиповника -5% раствор ПВП (58 кДа).

2. Теоретически обоснована и экспериментально доказана целесообразность гранулирования сухих экстрактов липы, гибискуса и шиповника в псевдоожиженном слое.

3. Разработана математическая модель процесса агломерации частиц в условиях псевдоожижения. Показано влияние технологических факторов на величину константы агломерации, от которой зависит скорость гранулообразования в псевдоожиженном слое. Установлены оптимальные условия гранулирования каждого экстракта. Получено уравнение для расчета средней массы гранул от времени. Рассчитано, что для получения гранул диаметром 0,4-0,6 мм время гранулирования составляет 25 мин. Рассчитанное время хорошо согласуется с полученными экспериментальными данными.

4. На основании уравнения неразрывности потока в пространстве разработана математическая модель процесса истирания гранул с растительными экстрактами в псевдоожиженном слое. Предложены более «мягкие» условия сушки для получения гранулятов с заданным фракционным составом. Показано, что при сушке гранул со сниженной скоростью псевдоожижения (от 1,8 до 1,5 м /мин) увеличивается выход готового продукта с 93 до 97 %

5. Разработана оптимальная технология таблеток с экстрактом гибискуса и таблеток с экстрактом шиповника. Установлено, что прессование таблеточных масс целесообразно проводить при влажности гранулята 3 % и давлении прессования 70 МПа для получения таблеток, соответствующих требованиям нормативной документации.

6. Предложены параметры стандартизации и методы оценки качества разработанных гранул с экстрактом липы, таблеток с экстрактом гибискуса, таблеток с экстрактом шиповника. Для количественного анализа гранул с экстрактом липы предложено определение флавоноидов в пересчете на рутин (не менее 0,5 %), полисахаридов (не менее 3,3 %) и окисляемых веществ (не менее 3,5 %); для экстракта гибискуса — определение окисляемых веществ (не менее 4,50 %), аминокислот (не менее 0,3 %) и флавоноидов (не менее 0,15 %); для экстракта шиповника -определение аскорбиновой кислоты (не менее 1,5 %) и органических кислот в пересчете на яблочную кислоту (не менее 0,75 %).

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Палечкин, Анатолий Владимирович, 2009 год

1. Андреев, П.В. Применение отечественных модифицированных крахмалов в химико-фармацевтической промышленности (обзор). / П.В. Андреев // Хим.-фарм. журнал. 2004. - Т. 38, № 8. - С. 37-41.

2. Арзамасцев, А.П. Сравнительная оценка уровня требований к испытанию «Растворение». / А.П. Арзамасцев, Н.П. Садчикова, Т.Ю. Лутцева // Хим.-фарм. журнал. 2003. - №1 - С. 39-45.

3. Артемьев, А.И. Требования к качеству упаковки лекарственных средств. / А.И. Артемьев // Новая аптека. 2003. - №3. - С. 61-67.

4. Беликов, В.В. Реакции комплексообразования в анализе флаваноидов. / В.В. Беликов, Т.В. Точкова. // Материалы 2 Всесоюзного симпозиума по фенольным соединениям. Алма-Ата, - 1973. - С. 168-172.

5. Белоусов, В.А. Влияние на насыпную массу и текучесть порошков их гранулометрического состава. / В.А. Белоусов, Э.Э. Иванов//Хим. фарм. журнал. 1977. - №2 - С. 57-64.

6. Бернштейн, И.Я. Спекрофотометричесий анализ в органической химии / И.Я Бернштейн, Ю.Л. Каминский. Л.: Химия, 1986. - 199 с.

7. Брунеман, Д. Требования для современных наполнителей. / Д. Брунеман // Материалы форума «Фармтехпром 2006». М., - 2006. -24 с.

8. Буданцев, А.Л. Дикорастущие полезные растения России / А.Л. Буданцев, Е.Е. Лесиовская. СПб. : Издательство СПХФА, 2001. — 663 с.

9. Бюлер, Ф. Коллидон. Поливинилпирролидон для фармацевтической промышленности. — Германия: Каталог фирмы BASF, 2008 365 с.

10. Вальтер, М.Б. Постадийный контроль в производстве таблеток. / М.Б. Вальтер, O.JI. Тютенков, Н.А. Филиппин. М. : Химия, 1982. - 208 с.

11. Валягина, Е.Т. Лекарственные растения России. Целительные травы / Е.Т. Валягина. — М. : Агропромиздат, 1997. -287 с.

12. Выделение и анализ природных биологически активных веществ / ред. Е.Е.Сироткина. Томск : Изд-во Томского университета, 1987.- 184 с.

13. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, Н.Ф. Комиссаренко, С.Е. Дмитрук. -Новосибирск : Наука, 1990. 333 с.

14. Гончарова, Т.А. Энциклопедия лекарственных растений. Лечение травами / Т.А. Гончарова М., 1999 - 1088 с.

15. Городничев, В.И. Определение форм связи влаги в лекарственных гранулятах / В.И. Городничев, В.И. Егорова, Г.Н. Борисов//Хим.-фарм. журнал. 1972. - Т.6, №7 - С. 47-50.

16. Государственная Фармакопея РФ ХН-е изд. - М. : «Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»; 4.1. -2008.-704 с.

17. Государственная Фармакопея СССР -XI-е изд., доп. М. : Медицина; вып.2 - 1989. — 400 с.

18. Гринкевич, Н.И. Химический анализ лекарственных растений/ Н.И. Гринкевич. М. : Высшая школа, 1983. - 140 с.

19. Гришаев, И.Г. Гранулирование / И.Г. Гришаев, И.П. Шомин. -М. : Химия, 1991.-204 с.

20. Давыдова, В.Н. Современные технологии получения сухих экстрактов и их ассортимент / В.Н. Давыдова // Новая аптека. 2002. - №4 - С. 67-71.

21. Детский лекарственный препарат с экстрактом касатика молочно-белого/С.А. Минина и др..//Хим.-фарм. журнал. 2008. - Т. 42, №1.- С. 39-41.

22. Дрозд, Г. А. Безопасность использования лекарственного растительного сырья / Г.А. Дрозд, Н.Г. Липцук // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. Пятигорск, Вып. 62 - 2007. — С. 467-468.

23. Емшанова, С.В. Обеспечение качества отечественных лекарственных средств (оптимизация технологии и совершенствование стандартизации таблетированных лекарственных форм) : Автореф. дисс. . докт. фарм. наук / С.В. Емшанова. М, 2007. - 48 с.

24. Емшанова, С.В. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ / С.В. Емшанова, Н.П. Садчиков, А.П/ Зуев//Хим.-фарм. журнал. 2007. - Том 41, № 1. - С. 41-49.

25. Ефимова, JI.C. Структурная грануляция гигроскопичных экстрактов / JI.C. Ефимова, JI.B. Шигарова //Материалы Всероссийской научной конференции «Химия и технология лекарственных веществ».1. СПб 1994.-С. 41.

26. Завьялова, И.Т. Разработка технологии таблеток, содержащих экстракты алоэ древовидного и других лекарственных растений: Автореф. дисс. . канд. фарм. наук/И.Т. Завьялова. СПб, 1993. - 21 с.

27. Изучение гигроскопичности сухих экстрактов из различных видов растительного сырья. Метод, ук. к лаб. раб. / С.А. Минина, JI.B. Шигарова. СПб. : Издат. СПХФА, 1995. - 20 с.

28. Исследование процесса истирания гранул в аппарате с псевдоожиженным слоем / А.В. Палечкин и др.. // Материалы 60-ой региональной конференции «Разработка, исследование и маркетинг31