Разработка стандартного образца для стандартизации лекарственного растительного сырья "Трава донника лекарственного", субстанции и препаратов на его основе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.02, кандидат фармацевтических наук Ложкин, Александр Васильевич

• Ложкин, Александр Васильевич
• кандидат фармацевтических наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Ложкин, Александр Васильевич

Введение

Глава К Стандартные образцы. Методы анализа кумаринов и воз- 10 можность их применения для оценки качества травы донника лекарственного и препаратов на се основе (Обтлр литературы)

Стандартные образцы. История введения в практику и особен- 10 ности применения

1.2-Характсристнка донника лекарственного и его применение в 16 медицинской практике

1.3.Природные кумарины. Классификация. Основные виды фнзно- 24 логической н фармакологической активности

1.4.Методы выделении кумарнков нз лекарственного сырья и их 27 очистки

1.5. Методы анализа кумарннов

1 .б.Методы анализа кумарннов травы донника лекарственного

1.7.Методы анализа производных кумарина, включенные в эарубежиые фармакопеи

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Объекты исследования

2.2. Технологий водных и водно-спиртовых извлечений из травы 44 донника лекарственного, сухого экстракта донника, препаратов "Мелнлотин" и "Флокрамел"

2.2.1. Технология водных и водно-спнртовых извлечений нз тра- 44 вы донника лекарственного

2.2.2. Технология сухого экстракта донника

2.2.3. Технология препарата "Мелнлотин" (донника экстракта 46 сухого таблетки 0,1)

2.2.4. Технология препарата "Флокрамел"

2.3. Методы фармакогностнчсскнх исследований

2.3.1. Методы фитохнмнческнх исследований

23.2. Методы товароведческого анализа исследуемого сырья

2.4. Методы оценки качества сухого экстракта донника, препаратов 50 "Мелнлотин" н "Флокрамел"

2.5. Методы получения и установления структуры кумарина

2.5.1. Получение кумарина нз травы донника

2.5.2. Получение кумарина методом встречного синтеза

2.5.3. Методы установления структуры ку марина

2.6. Разработка показателей качества стандартного образца кума- 52 рнна

Глава 3. Анализ кумариной травы донника лекарственного. Опреде- 54 лен не превалирующего соединения класса кумаринов

3.1. Фитох ими чески й анализ кумари нов и флавоноидов травы донимев лекарственного

3*2. Изучение состава кумарннов в препаратах на основе травы б| донника лекарственного

Глава 4. Получение индивидуального кумарина, стандартного образ- 64 ца кумарина и разработка методов его стандартизации

4.1. Получение кумарина из травы донника лекарственного

4.2. Получение кумарина методом встречного синтеза

4.3. Установление однородности и структуры выделенного и син- 69 тезированного соединения

4.4. Очистка стандартного образца кумарина

4.5. Определение гигроскопичности стандартного обраша кумарн- 81 на

4.6. Показатели качества стандартного образна кумарина

4.6.1. Оценка внешнего вида и растворимости

4.6.2. Определение подлинности стандартного образца кумарина

4.6.3. Определение температуры плавления стандартного образ- 89 ца кумарина

4.6.4. Определение удельного показателя поглощения стандарт- 92 кого образца кумарина

4.6.5. Определение потери в массе при высушивании и опреде* 95 леыне воды по К. Фишеру н стандартном образце кумарина

4.6.6. Определение остаточных органических растворителей и 98 посторонних примесей в стандартном образце кумарина

4.6*7. Упаковка и маркировка

4.6.8. Установление срока годности стандартного образца кума- 105 ркна

Глава 5. Анализ травы донника лекарственного, сухого экстракта 106 донника и препаратов на его основе с использованием стандартного образца кумарина

5.1, Анализ травы донника лекарственного

5.2, Анализ сухого экстракта донника

5.3, Анализ таблеток "Мел нлотин"

5.4, Анализ препарата "Флокрамел" 145 Заключение 155 Выводы 162 Литература 163 Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка стандартного образца для стандартизации лекарственного растительного сырья "Трава донника лекарственного", субстанции и препаратов на его основе»

В последние годы при проведении фармацевтического анализа получили широкое распространение различные физико-химические методы анализа» такие как фотоколориметрия, спектрофотомегрня, хроматография и другие. В мировой практике прослеживается тенденция к широкому применению при их использовании эталонных веществ. В соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения и Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации лекарств для человека (ICH) необхолнмо проводить валнлацню испытаний на подлинность, чистоту и количественное содержание действующих веществ с использованием стандартных образцов. В отечественной фармацевтической практике, в большинстве случаев также предусмотрено использование стандартных образцов, позволяющих с высокой степенью точности определять качественно и количественно отдельные компоненты н сумму действующих веществ с учетом доминирующего состава [5].

Особое внимание при этом привлекают вопросы анализа лекарственных средств природного, в том числе растительного происхождения, содержащих не одно, а комплекс биологически активных соединений. Анализ нормативной документации, предусматривающей контроль качества лекарственного растительного сырья, показал, что в них отражаются преимущественно товароведческие характеристики качества, Стандартизация проводится по содержанию действующих веществ, а в ряде случаев - по сумме экстрактивных веществ. Для некоторых объектов используют биологическую стандартизацию. При этом наиболее достоверные результаты способен дать лишь тот метод, с помощью которого определяется одно, либо сумма двух-трех соединений с установленным химическим составом, обладающих одинаковым фармакологическим действием [67].

В настоящее время при оценке качества отечественных лекарственных средств используются около 200 стандартных образцов. В оценке качества

JIPC и фитопрепаратов растительного происхождения применяется лишь небольшая их часть. Это обусловлено ограниченным ассортиментом стандартных образцов, полученных на основе индивидуальных биологически активных веществ или нх сумм (46 стандартных образцов) (27, 67], В этой связи актуальна разработка стандартных образцов природных веществ, которые могут быть использовали в анализе лекарственного растительного сырья и фитопрепаратов, в том числе комплексных.

В практике фармацевтического анализа традиционно принято проводить стандартизацию объектов, содержащих сильнодействующие и ядовитые вещества, по содержанию преобладающих соединений или только одного из них. При анализе ЛРС к этим веществам до сих пор относили только алкалоиды и сердечные гликозиды. Вместе с тем, многие другие биологически активные вещества лекарственных растений способны приводить к выраженным побочным эффектам, угрожающим состоянию здоровья больного. К таким соединениям следует отнести кумарины, высокие дозы которых способны вызывать головную боль, тошноту, рвоту, сонливость, вплоть до поражения печени в массивных кровоизлияний, обусловленных глубокой гипопрот-ромбинемией [74, 85, 106]. Не рекомендуется также применение препаратов на их основе лицам, чья профессиональная деятельность снизана с повышенной концентрацией внимания. Данное обстоятельство делает актуальной стандартизацию растительного сырья по содержанию этого класса БАВ.

В настоящее время в Государственный реестр лекарственных средств включены следующие объекты, в структуре которых содержится ядро кумарина: 5 субстанций н 4 лекарственные формы синтетических препаратов-антнкоагулянтов, 5 субстанций, ]0 лекарственных форм фотосенсибилнзи-рующих средств, I препарат из группы вазодилататоров, 3 стандартных образца, а также 10 вндов лекарственного растительного сырья, основными действующими веществами которых являются различные представители этого класса природных веществ [27J.

К числу растительных объектов, содержащих кумарин и его простейшие производные, следует отнести донник лекарственный (\felifotus о§ю-па!к (Ц) Ра!1.). Исследованиями, проведенными в СПХФА, было установлено наличие у травы донника антнгилокснческой, антнишсмнчсской и других видов кардиотропной активности (50. 53, 54], что явилось основанием для разработки технологии и методов стандартизации сухого экстракта, таблеток [29, 98], мази и суппозиториев с экстрактом донника на его основе [29], а также жидкого экстракта травы донника лекарственного и препарата "Фло-крамел" [60],

В связи с наличием у донника лекарственного столь ценных фармакологических эффектов, а также достаточно высокой степени риска проявления побочных эффектов, целесообразно проводить анали з сырья и лекарственных форм по основным группам БАВ: флавоноидам и кумаринам.

Следует отметить, что стандартные образцы на производные кумарина, являющиеся действующими веществами травы донника, отсутствуют, а существующие стандартные образцы других кумаринов - ксантотоксин (ФС 42-510-00), псорален (ВФС 42-532-76), фловерин (сумма пиранокумарннов -дигнлросамидина и вненаднна; ФС 42-2531-88) неприемлемы для оценки качества лекарственного растительного сырья, содержащего лактон цис-о-гндроксикоричной кислоты и его замещенные аналоги.

Целью исследования явилась разработка стандартного образца класса кумаринов для стандартизации дон инка лекарственного травы, донника су* хого экстракта и препаратов на его основе по показателям "Подлинность" и "Количественное содержание" кумаринов.

Задачи исследования:

1. Проведение химического анализа кумаринов травы донника лекарственного, сухого экстракта и препаратов на его основе, определение превалирующего компонента.

2. Разработка способа получения стандартного образка вещества класса кумарн нов травы донника лекарственного,

3. Разработка методов оценки качества стандартного образца и нормативной документации на него в виде проекта ФСП.

4. Разработка методов стандартизации донника лекарственного травы. Донника сухого экстракта* таблеток "Мелнлотин" н жидкого экстракта "Фло-крамел" по разделам "Подлинность" и "Количественное содержание" кума-ринов с использованием стандартного образца,

5. Внесение изменений н дополнений в проекты ФСП "Донника лекарственного трава"« "Донника экстракт сухой"» "Мелнлотин" (донника экстракта сухого таблетки 0,1)", "Флокрамел".

Объекты нссл еда ванн и г

• Донника лекарственного трава

• Донника лекарственного экстракт сухой

• Препарат "Мелнлотин" (донника лекарственного экстракта сухого таблетки 0,1)

• Препарат "Флокрамел"

Научная новизна.

Впервые проведены исследования по разработке стандартного образца кумарина (2Н-1-бензопнран-2-она), предназначенного для оценки качества лекарственного растительного сырья, содержащего кумарины. Установлено, что для его получения можно применять как выделение из ЛРС, так и органический синтез. При этом более целесообразным следует считать синтетический способ получения кумарина с проведением дополнительной очистки. Впервые определены показатели качества стандартного образца кумарина. Проведены исследования по его использованию в анализе донника лекарственного травы, донника экстракта сухого, препаратов "Мелнлотин" и "Флокрамол". Впервые разработал метод качественного определен ия кумарина в донника траве н препарате "Флокрамел" методом ВЭЖХ с использованием стандартного образца кумарина.

Hayчно-практнческая шачнмость.

Разработаны технология, способ очнетки стандартного образца кумарина и методы его стандартизации. Разработала нормативная документация на стандартный образец в виде проекта ФСП

Предложены методы стандартизации донника лекарственного травы, донника лекарственного экстракта сухого, препаратов "Мелплотин" н "Флокрамел" по показателям "Подлинность" и "Количественное определение" ку-маринов с применением стандартного образца кумарина. Доказана целесообразность его использования для анализа указанных объектов с целью унификации методов анализа в ряду "сырье - субстанция - препарат". С этой же целью проведены исследования по возможности применения УФ-спектрофотомстрни и ВЭЖХ для анализа всех указанных объектов. Составлены изменения и дополнения к проектам нормативной документации на донника лекарственного траву, донника лекарственного экстракт сухой, препарат "Мелилотин" и препарат "Флокрамел".

Апробация работ ы. Основные результаты исследований доложены на Международной научно-практнческой конференции, посвященной 85-летню СПХФА (Санкт-Петербург» 2004), VIII Международном Съезде "Фнтофарм 2004" (Финляндия, 2004 г), IX Международном Съезде "Фнтофарм 2005" н конференции молодых ученых Европейского Фитохимичеекого общества "Растение и здоровье" (Санкт-Петербург, 2005 г.), на юбилейной конференции, посвященной 60-летию факультета промышленной технологии лекарств ГОУ ВПО СПХФА (Санкт-Петербург, 2005), на б 1-й региональной конференции по фармации, фармакологии к подготовке кдлро» (Пятигорск, 2005).

Положения, выноси мыс на защиту:

1. Результаты ф нтох км и ч е с кого изучения кумаринов донника лекарственного травы, донинка лекарственного экстракта сухого, препаратов "Мслнлотнн" и "Флокрамсл" с целью определения доминирующего компонента.

2. Результаты разработки способа получения, показателей и методов оценки качества стандартного образца кумарина.

3. Методы стандартизации донника лекарственного травы, донника лекарственного экстракта сухого, препаратов "Мел плотин" и "Флокрамсл" по показателям "Подлинность" и "Количественное определение" кумаринов н использованием разработанного стандартного образца.

4. Проекты нормативной документации на стандартный образец кумарина, изменения и дополнения к проектам нормативной документации на донника лекарственного траву, донника лекарственного экстракт сухой и препараты "Мелилотнн" и "Флокрамед'\

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 6 работ, из них: 3 статьи, 3 тезисов,

Диссертационная работа выполнена па кафедре фармацевтической химии ГОУ ВГ10 Саикт-Петербургской государственной химико-фармацевтической академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Заключение диссертации по теме «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», Ложкин, Александр Васильевич

162 ВЫВОДЫ Установлено, что трава донника содержит не менее 6 кумаринов, при этом преобладающим из них является кумарин {2Я-1-6ензопиран-2-он), Для извлечения их из лекарственного растительного сырья следует использовать метод мацерации, экстрагент - спирт этиловый.

2. При подборе концентрации этилового спирта, обеспечивающей максимальный переход кумаринов в извлечение, установлено, что 40% этиловым спиртом экстрагируется пять производных кумарина. Использование этанола других концентраций - не обеспечивает максимальный выход кумаринов.

3. Анализ кумаринов в препаратах травы донника лекарственного (сухой экстракт донника, таблетки «Мелилотин». препарат «Флокрамел») показал, что кумарин содержится во всех указанных объектах и является преобладающим в сумме кумаринов.

4. Установлено, что для получения стандартного образца кумарин может быть выделен из сырья или получен методом встречного синтеза. Для синтеза следует использовать реакцию Перкина, для очистки целесообразно применять перекристаллизацию из гексаиа с последующей возгонкой при атмосферном давлении.

5. Определены основные показатели качества стандартного образца, которые использованы при составлении проекта нормативной документации.

6. Разработаны методики определения подлинности и количественного содержания действующих веществ (кумаринов) в донника лекарственного траве, донника лекарственного экстракте сухом, препаратах "Мелилотин" н "Флокрамел" с использованием методов ТСХ и ВЭЖХ с применением разработанного стандартного образца кумарина.

7. Внесены изменения в проекты ФСП "Донника лекарственного трава", "Донника лекарственного экстракт сухой", "Мелилотин" (таблетки донника экстракта сухого 0,1)", "Флокрамел" по разделам "Подлинность" н "Количественное определение" кумаринов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Анализ литературных данных по использованию лекарственных средств, лекарственного растительного сырья и препаратов на их основе, содержащих в качестве основной группы БАВ кумарины, показал, что в настоящее время в отечественной медицинской практике применяются S субстанций и 4 лекарственные формы синтетических препаратов-антикоагулянтов, 5 субстанций, 10 лекарственных форм фотосеисибилизирующнх средств, 1 препарат из группы вачоднлататоров, 3 стандартных образца, а также \ 0 видов лекарственного растительного сьтрья.

К числу наиболее широко используемых растительных объектов, содержащих биологически активные вещества, относящиеся к классу кумаринов, относится донник лекарственный (МеШоШ officinalis (L.) Pall.), который издавна известен достаточно широким диапазоном фармакологических эффектов,

Экспериментальными и клиническими исследованиями установлено, что основное действующее вещество донника лекарственного - кумарин угнетает центральную нервную систему, обладает протнвосудорожным и наркотическим действием. Препараты на основе данного вида сырья применяются внутрь при хронических катарах бронхов, при болях в мочевом пузыре и почках, при мигренях, при жалобах, обусловленных повышенным артериальным давлением, наружно - а виде компрессов, промываний, пластырей как мягчительное и болеутоляющее средство, при фурункулах, гнойных ранах, при отите. Экстракт травы донника при введении внутрь ускоряет регенерацию печени крыс после частичной гелатэктомин. Во Франции используется как антиспастическое, вяжущее средство и как краситель, В индийской медицине растение применяется как ароматическое, мягчительное, ветрогонное и кровоостанавливающее средство.

Исследованиями, проведенными в СПХФА, было установлено наличие у травы донника антнгшюксичсской, антиишемнческой и других ценных видов кардиотропной активности- Помимо этого для сырья характерно наличие нммуномодулирующнх, нммунопротекторных, нсфротгротекггорных и лнтолитнчееких свойств.

В гомеопатической практике донник лекарственный применяется при судорогах, эпилепсии» головной боля различного генеза (мигрень, цефапгия при эмоциональном напряжении, невритах, шейном остеохондрозе и как следствие нарушения артериального давления), явлениях застоя в малом тазу с днсмснорссй. а также при наличии у пациента функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы, кардноневроза. аритмии и гипертонической болезни 1-2 стадии. Донник входит в состав целого ряда комплексных гомеопатических лекарственных препаратов.

Подобное многообразие эффектов обусловлено всем комплексом действующих веществ растения, а частности - сочетанием биологической активности кумариноа и флавонондов.

Помимо медицинского применения трава донника широко используется в качестве кормовой и пряно-ароматической культуры, является прекрасным медоносом. В южных районах Средней Европы сухие цветки и листья донника используют ках кулинарную пряность,

Кумарнны не относятся к числу безопасных БАВ, В больших дозах они способны вызывать кровоточивость, тяжелые кровоизлияния, тошноту, рвоту, понос, головную боль, сонливость, повреждения клеток печени, парализуют гладкую мускулатуру в эксперименте на животных -сильнейшие кровотечения и гематомы, глубокую протромбинемню, приводящую к летальному исходу [14, 63» 87. 106], Фурокумарины в больших дозах вызывают сильные ожоги, Дику марин, образующийся при неправильной сушке и хранении, проникает через плаценту, вызывает кровотечение у плода, накапливается в организме. В связи с высоким риском возникновения отравления трава донника включена список лекарственного растительного сырья, не разрешенного к медицинскому применению в качестве лекарственных средств в составе вновь разрабатываемых сборов,

В связи с этим представляется целесообразным проводить стандартизацию травы донника и препаратов на ее основе по содержанию кумарннов, что требует наличия стандартного образца.

Следует отметить, что стандартные образцы производных кумарина, являющихся действующими веществами травы донника, отсутствуют, а существующие стандартные образцы других кумарннов - ксантотоксин, псоралсн. фловсрин неприемлемы для оценки качества данного вида сырья.

Как было установлено ранее, основными группами действующих веществ травы донника являются флавононды и кумарины [98]. С целью определения компонента, преобладающего в сумме кумарннов травы донника, был проведен фитохнмнческий анализ с использованием метода тонкослойной хроматографии

Экспериментальные данные подтвердили, что трава донника лекарственного содержит не менее 5 кумарннов, при этом водой экстрагируется не менее 4 из них. спиртом этиловым 40% - не менее 5, 70% И 95% - не менее 4, Во всех извлечениях присутствовало соединение класса кумарннов, которое по значению ЯГ и окраске зоны сопоставимо с таковыми характеристиками лактонГ цис-о-гидроксикорнчной кислоты.

Анализ фитопрепаратов на основе травы донника (сухой экстракт, таблетки "Мелнлотнн" и жидкий экстракг "Флокрамсл"} показал, что они содержат от 2 до 6 кумарннов. при этом 2//-]-бензол иран-2-он присутствует во всех объектах и является преобладающим

Это позволило предложить использовать в качестве стандартного образца для оценки качества указанных объектов 2№1-бензопиран-2-он (I),

Для иыделсния этого кумарина из травы донника лекарственного использовали метод препаративной хроматографии. Однако, учитывая невысокое содержание кумарина в растительном объекте и трудоемкость выделения, были проведены исследования по определению возможности его синтеза.

Апробированы три способа получения кумарина: конденсация Перкниа (из салицилового альдегида и уксусного ангидрида), синтез Кневенагеля (из салицилового альдегида и малоновой кислоты) н конденсация Пехмана (из яблочной кислоты и фенола). При этом первый способ оказался наиболее воспроизводимым и давал более высокий выход целевого продукта.

Идентичность природного и синтезированного соединения кумарину была доказана с использованием УФ-. ЯМР-, ИК-спсктроскопии и хроматомасс-спсктрометрин, результаты которых полностью совпадали с данными литературных источников.

Более рациональным признан синтетический способ получения ввиду его очевидной экономичности, Разработана технологическая схема получения стандартного образца кумарина. Для очистки стандартного образца целесообразно использовать перекристаллизацию из гексана с последующей возгонкой кумарина при атмосферном давлении.

С использованием предложенной технологической схемы наработано S серий стандартного образца кумарина, Определены основные показатели его качества: описание внешнего вида, растворимость, подлинность (УФ-, ИК-, 'Н-ЯМР-спектры), температура плавления (метод 1 ГФХ1), удельный показатель поглощения, посторонние примеси (ВЭЖХ), содержание воды {метод К.Фишера), содержание остаточных органических растворителей (ГЖХ), которые включены в проект ФСП (в соответствии с ОСТ 91500.05.00] -00 "Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения"). Показатели качества всех пяти серий стандартного образца соответствовали предложенным нормам.

Экспериментально установлено, что для проведения оценки донника лекарственного травы, донника лекарственного экстракта сухого, препаратов "МелилотшГ н "Флокралсед" по показателям "Подлинность" и "Количественное содержание" кумаринов могут быть предложены - ТСХ в сравнении со стандартным образцом кумарина, УФ-спектрофотометрия и обращенно-фаэовая ВЭЖХ а сравнении со стандартным образцом кумарина.

При испытании подлинности травы донника рекомендован метод ТСХ с использованием стандартного образца кумарина. Па хроматограмме должно появиться не менее двух зон оранжевого цвета с Rf 0.2 и 0,8. При этом пятно со значением Rf 0*8 должно находиться на уровне пятна раствора стандартного образца кумарина.

Количественную оценку данного вида сырья проводили по содержанию суммы кумарннов в пересчете на основной представитель (2Н-1 -бензолнран-2-он) методом УФ-спектрофотометрин с использованием стандартного образца кумарина. С использованием данного способа расчета было проведено определение содержания суммы кумарннов (в пересчете на кумарин) в пяти партиях травы донника лекарственного, которое составило от 2,00% до 2,65%. Предложено ввести норму содержания - не менее 2,0%.

С целью проведения сквозной стандартизации в ряду 'сырье -субстанция - препарат" была разработана методика качественного определения кумарина во всех исследуемых объектах методом обрашенно-фазовой ВЭЖХ в сравнении со стандартным образцом.

При помощи способа идентификации веществ по увеличению высоты и плошали пика при введении стандартной добавки на хроматограммах исследуемых объектов определен пик, соответствующий кумарину. Совпадение времени удерживания пика кумарина на хроматограммах раствора стандартного обрата и анализируемого извлечения позволяет использовать выбранные условия для доказательства подлинности кумарина в вышеперечисленных объектах.

Определение содержания суммы кумарннов н сухом экстракте донника и в таблетках "Мелнлотнн" предложено проводить методом УФ-спектрофотометрии при длине волны 275 нм с применением стандартного образца кумарина после соответствующей пробоподготовки.

Проведено определение содержания кумарина в 5 сериях сухого экстракта донника, которое составило от 6.42 до 7,04 %, Предложено установить норму по этому показателю - не менее 6.0 % .

Содержание суммы кумаринов н 5 сериях таблеток "Мел и логин" составило от 0,547 до 0,779 мг в ] таблетке. Предложено установить нижний предел содержания - не менее 0,500 мг суммы кумаринов в пересчете на кумарин в 1 таблетке.

Проведены исследования по усовершенствованию методов анализа препарата "Флокрамел" с применением стандартного образца кумарина.

Была модифицирована методика одновременного определения наличия флавоноидов и кумаринов по наличию последних с использованием тонкослойной хроматографии.

Наличие пятна с К(=0,78 с флуоресценцией фиолетового цвета (до обработки хроматограммы) на уровне пятна раствора стандартного образца кумарина свидетельствует о присутствии кумарина (лактона цис-о-коричной кислоты).

Для составления проекта ФСП на препарат "Флокрамел" по показателю "Количественное определение суммы кумаринов" применяли метод УФ-с пектрофотометрнн при длине волны 275 нм, соответствующей максимуму поглощения кумарина (2//-1-бензопнран-2-она) в коротковолновой УФ-областн, Параллельно определяли оптическую плотность раствора стандартного образна кумарина. С использованием разработанной методики было проанализировано 5 серий препарата "Флокрамел", Содержание суммы кумаринов в пересчете на кумарин составило от 0,45% до 0,63%. Предложена норма по этому показателю - не менее 0,40%.

Таким образом, была разработана технологическая схема получения и составлен проект нормативной документации на стандартный образец кумарина. На основании проведенных исследований установлено, что предложенные методики анализа травы донника, сухого экстракта донника, препаратов "Мслнлотнн" и "Флокрамел" позволяют проводить сквозную стандартизацию указанных объектов по содержанию кумари нов, что позволило использовать их для внесения изменении в соответствующие проекты нормативной документации

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Ложкин, Александр Васильевич, 2006 год

1. Абишев, А.З, Химия и фармакология природных кумариноа / А.З. Абышев, Э.М. Агаев. Ю.Б. Керимов. Баку: (Б.н.. 2003. - 114 с.

2. Агрономов, А.Е, Лабораторные работы в органическом практикуме / А.Е. Агрономов. IO.C. Шабаров, Изд-е 2-е, персраб. и доп. - М.: Химия, 1971.-250 с.

3. Анаиичев, A.B. Определение пеуцеданнна в корнях горнчннка Морнсона с помощью тонкослойной хроматографии / A.B. Ананнчев, Д.А. Паккалн II Мед. пром. СССР, 1966. •A11.-C.S 1-53.

4. Арзамасцев, А,П. Стандартные образцы лекарственных веществ / А.П. Арзамасцев, П.Л. Сенов. М.: Медицина, 1978. - 248 с,

5. Атлас ареалов и ресурсов лекарственных растений СССР. М., 1976. -340 с.

6. Атлас лекарственных растений СССР // Под ред. Н.В. Цицнна М.: Гос. изд. мед. лит,, 1962, - 704 с.

7. Ахрем, A.A. Тонкослойная хроматография ! A.A. Ахрем, A.M. Кузнецова. -М.: Наука. 1965. -19 с.

8. Болотова, В,1Д. Атеросклероз н ишемическая болезнь сердца: возможности фитотерапии / В.Ц. Болотова, Е.Е. Лесиовская, Н.В. Марченко, Л.В. Пастушснков Н Фнторемедиум. 2002. - № 2. - С. 3-6,

9. Борисова, Т.А. Фармакопейное качество — основание для применения препарата в медицинской практике I Т.А. Борисова И Фармацевтический вестник. 2003. - 22 апреля (№14). - С. 1.

10. Бубенчнкова. В.Н. Изучение состава фенолькых соединении донника лекарственного метолом ВЭЖХ / В.Н, Бубенчнкова, ИЛ Дроздова // Хим.-фарм. журнал, 2004 - № 4. - С. 24-25.

11. Буданцев, А Л, Лекарственные растення-антнгипоксанты / А.Л, Буданцев, Л.В. Пастушекков // Фнторемеднум. 2002. - № 2. -С. 34*47.

12. Буряк, В.В. УФ-спектрофотометрня лекарственных средств -производных 4-окснкумарнна / В.В, Буряк, НК, Старчсвская И Фармация. -1981-№5,-С. 26*31.

13. Вавилова, Н.М, Гомеопатическая фармакодинамика. В 2 ч, 4,1. / Н.М, Вавилова. -М.: Эверест. 1994 512 с.

14. Валяшко, Н,А. Количественное определение кумаркнов щелочным методом / Н А, Валяшко. ЭХ. Бсрднчсвекий Н Журн, общей химии, -1957.8.-С. 2302-2303.

15. Варшавский, В,И, Практическая гомеопатия / В,И, Варшавский, М,: Медицина, 1989,-176 с.

16. Габышев, М,И. Обследование растений семейств бобовых и сложноцветных на содержание кумаринов / М.И, Габышев /I Материалы к изучению лекарственной флоры Якутии. Якутск, 1977.-С. 140-152,

17. Генкина, ГЛ. Методы анализа фурокумаринов (Обзор) / Г,Л, Геккина И Хим.-фарм.журн. 1981. »142 II.-С. 108-115.

18. Георгиевский, В.П, Исследования по разработке методик контроля качества фотохимических препаратов / В.П- Георгиевский // Тез. докл. Ш Всесоюзн. съезда фармацевтов, Кишинев, 14-17 окт. 1980г. Кишинев. 1980. - С 242,

19. Георгиевский, В.П. Биологически активные вещества лекарственных растений / В.П. Георгиевский, И.Ф. Комиссаренко, С.Е. Дмитрук; Сиб. Росс. отд. акад. наук. Новосибирск: Наука, 1990. - 250 с.

20. Георгиевский, В.П, Связь между строением кумаринов и их поведением в тонких слоях сорбента / В.П, Георгиевский, Г,В. Федории // Раст. ресурсы. -1972. № 2, - С, 275-279.

21. Георгиевский, В.П. Фианко-хкмнчсские методы анализа биологически активных веществ растительного происхождения. / В.П. Георгиевский, Н.А. Кзчарннов, М О, Каррыев // Ашхабад ; Ылым, 1976. - 239 с.

22. Городничев, В.И. Определение форм связи влаги в лекарственных гранулятах / В.И. Городничев, В.И. Егорова, Г.Н. Борисов// Хнм.-фарм. журн. 1972. - Т,б. - №7. - С. 47-50.

23. Государственная фармакопея СССР / МЗ СССР. 9-е изд. - М,; Медицина. - 196 Г-911 с

24. Государственная фармакопея СССР / МЗ СССР. 10-е изд. - М,: Медицина. - 1968, -1079 с.

25. Государственная фармакопея СССР / МЗ СССР. 11-е изд., доп. - М.: Медицина,

26. Вып. \: Общие методы анализа, 1987. - 336 с.

27. Вып. 2: Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырьё- 1990.-400 с.

28. Государственный реестр лекарственных средств. М.: МЗ РФ, 2005.

29. Громакова, А,И. Разработка методов количественного определения некоторых производных кумарина в растительном сырье и препаратах: автореф, дис. канд. фарм. наук / А,И. Громакова. М-, 1982. - 17 с,

30. Громова., Н.А. Разработка технологии н анализа сухого экстракта донника лекарственного / Н.А. Громова, Б.К. Котовский, С-А. Минина Н Материалы Всеросс. науч. конф. «Химия и технология лекарственных веществ». СПб., 1994. - С, 22.

31. Губсн, И, Методы органической химии. Т, III, вып. 2. М.: ОНТИ, 1935. -676 с.

32. Денисова, Г.А. Локализация кумарнновых соединений в тканях плода и корнях Hippomarafhrum micracarpum (Bieb.) В. Fedtsch. / Г.А. Денисова, С.Ш. Керимов !! Раст. ресурсы. 1966. - Т,2, вып.2. - С. 182.

33. Дергач, Л.И. Флавононды, кумарины и трнтерпены семян Aesculus hippocastanum L, / А.И. Дергач, А.Г. Котов и др. // Раст. ресурсы. 1999, -Т.35, вып.З. - С. 81-85.

34. Дихтярев, В.И, Фенольные соединения Phaseolus vulgaris / В.И. Днхтярсв, В.Н, Ковалев, Н.Ф. Комиссарсико //Хим. прир, соед. 1982, - № 2, - С. 258-259,

35. Дроздова. ИЛ. Исследование фсиольиых соединений листьев лопуха большого {Arctium lappa L.) I И, Л. Дроздова, В Л. Бубенчнкова // Фармация. 2003.

36. Ковалева, Н.П Лечение растениями. Очерки по фитотерапии / Н,Г, Ковалева Мл Медицина, 1971.-35) с,

37. Комиссарсико. Н.Ф. Карде пол иды и кумари ны Coronilla varia, С. crética и др./Н.Ф. Комиссарсико//Хим. прир. соед. 1969. -№3.- С. 141-144.

38. Комнссаренко. Н.Ф. Кумари ны некоторых видов Hemiaria / Н.Ф, Комнссаренко // Хим. прир. соед. 1970. - №3.- С, 624.

39. Комнссаренко, Н.Ф. Кумарины Aesculus hippocastanum L. / Н.Ф. Комиссарсико, А И. Деркач. А.Н. Комнссаренко, Г.В. Черменева, В.Н. Спиридонов // Раст. ресурсы. 1994. .3. - С. 53-59.

40. Королев, В.А. Фармакогностнческое изучение представителей рода донник: автореф. дисс . канд. фарм. наук / В.А. Королев. Пермь, 1996.

41. Косман, В,М- Информационное обеспечение для идентификации фенольных соединений растительного происхождения, Кумарины и фуро кумарины i В.М. К осман, И. Г. Зенкевич // Раст, ресурсы. 1997. - № З.-С. 32-37.

42. Кошелева, Л.И. Оксн кумарнны рода Daphne t Л.И. Кошелева, Г.К, Никонов, МГ. Пименов Н Лекарственные растения, Т. 15. - 1969. - С. 140-148.

43. Крнвут, Б.А. Спектрофотометрнчеекне методы определения производных кумарина; автореф, дне. . канд, хим. наук / Б.А, Крнвут, Ташкент, «ФАН». 1973- — 17 с,

44. Крнвут, Б.А. Спектрофотометрнческое определение фурокумаринов в препарате фурален / Б.А- Крнвут. А.Л, Кирьянов, М.А. Перельсон, //Хнм. прир. соед. 1970, - № 5.- С. 524-526.

45. Крнвут, Б.А, Спектрофотометрнческое определение пеуцеданнна / Б.А. Кривут. М.Е, Перельсон. И Хнм. прир. соед. 1970. - № IС. 3-6.

46. Кузнецова, ГА- Кумарнны и фурокумарнны в растительном мире / Г,А. Кузнецова //Терпеноиды и кумарнны /Труды Ботан. ин-та нм. В,Л. Комарова, серне V, Растительное сырье, вып. 12. Л.: Наука, 1965. С. 20.

47. Кузнецова, Г А. Природные кумарнны н фурокумарнны / Г,А. Кузнецова Л.: Наука, 1967.-248 с

48. Кузнецова, ПА. Применение тонкослойной хроматографии для идентификации природных кумаринов и фурокумаринов / ГА, Кузнецова, Л В. Кузьмина // Раст. ресурсы. 1965- - ТЛ,-Jfe I. - С, 149151.

49. Лакин* K.M. Новые водорастворимые антикоагулянты кумаринового ряда / K.M. Лакин. Т.В. Смирнова, Г.М. Вишнякова» Е.Г. Лобанова, Н.В. Новикова, В.И, Скляренко И Хнм.-фарм. жури. 1989. 10. - С. 12121213.

50. Лесновская, Е.Е. Фармакотерапия с основами фитотерапии: учебное пособие для вузов ) Е,Е, Лесиовская, Л.В. Пастушенков. 2-е изд., перерзб. и доп, - М, 2003. - 500 с

51. Локтева, О.М К вопросу создания нового антиишемического препарата на основе экстракта донника лекарственного / О.М. Локтева // Тезисы докладов Межд, конф. «Фармация в XXI веке: Инновации и традиции» -СПб., 1999,-С, 174.

52. Локтева. О.М. Фармакологическая характеристика экстракта донника лекарственного: автореф. дис. . канд. б иол. наук / О.М. Локтева. СПб., 1999.

53. Луцко, П П, Фотоэлектроколорнметрическое определение синкумара / П.П. Луцкот В.В. Михко, И.Г. Пострнгань // Тез. докл. IV Съезда фармацевтов Укр. ССР, Запорожье, 23-25 окт. 1984 г. Запорожье, 1984. -С. 237.

54. Маликов, В.М Кумарнны. Растения, структура, свойства / В.М. Маликов, А.И. Сандходжаев // Хим. прир. соед. 1998. - Ш - С. 250-281.

55. Маликов, В.М. Кумарнны. Растения, структура, свойства / В.М. Маликов, АЛ. Сандходжаев // Хим. прир. соед, 1998. - №3 - С. 384-432.

56. Маликов, В,М. Кумарнны. Растения, структура, свойства I В.М. Маликов, А.И. Сандходжаев // Хим. прир соед. 1998. - №4.- С. 560-593.

57. Марченко, Н.В- Обоснование перспективности создания и разработка технологии фитокарднопротектора: автореф. дне, . канд. фарм. наук ! Н.В. Марченко. СПб., 2002

58. Машанов, В,И. Пряноароматические растения / В.И. .Машанов, А.А, Покровский М.: Агропромнздат, 1991 - 286 с.

59. Машковскнй, М.Д. Лекарственные средства. / М,Д. Машковскнй. В 2-х тт. 14 изд. - М: Новая волна, 2000. -Т. 1 - 2,

60. Махов, А.А. Зеленая аптека. Лекарственные растения Сибири t А.А. Махов. Изд. 4-е, испр, и доп. - Красноярск: Кн. изд-во, 1993. - 528 с.

61. Методические указания о порядке доклинического и клинического изучения препаратов природного происхождения и гомеопатических лекарственных средств, M : НИИ TMJ1 МЗ и МП РФ. 1994. - 64 с.

62. Михайлов, И.В. Справочник по гомеопатии: Справочное пособие ! И В. Михайлов. М.: Изд. Дом МСП, 2000, - 272 с,

63. Настойки, экстракты, эликсиры и их стандартизация: Под ред. В.Л. Багнровой и В.А Северцеаа. СПб.: СпеиЛит, 2001 - 223 с,

64. Никонов, ПК. Хнмико-фармакогностичсское изучение некоторых природных кумарннов: автореф. дис, . канд. хим. наук / ПК. Никонов.1964.

65. Никонов, ПК. К вопросу изучения кумарннов флоры СССР ! ПК. Никонов, М.Е. Перельсои H Лекарственные растения Т. 15. — М.; Медгнз, 1969,-С. 87-125.

66. Огородников, П,В. Этимологический словарь лекарственных растений, сырья и препаратов; Справочное пособие по фармацевтической терминологии / П.В. Огородников, ОФ. Петюннна / Под ред, А.Н. Кудрина. М.: Медицина, 1973. - 144 с.

67. Орлов, Ю-Н- Физико-органическая и аналитическая химия природных кумаринов и хромонов / Ю.Е. Орлов // Тез. докл. IV Съезда фармацевтов Укр. ССР, Запорожье, 23-25 окт. 1984 г. Запорожье, 1984. - С. 230.

68. Орлов, Ю.Е. Кинетика расщепления лактонного кольца природных кумари нов / Ю.Е. Орлов, Р.В. Пнскарева Н Хим, при р. соед. 1974. - № К-С 87.

69. Орлов, Ю.Е. Полярографическое определение кумарина и коричной кислоты в препарате ФиБС / Ю.Е. Орлов, Л Я. Снрснко, О.П. Личино И Хим. прнр. соед. -1991. № 5.* С. 717-718.

70. Пастушенков, Л.В. Растения антнпшоксанты (фитотерапия) / Л,В. Пастушснков, Е Е. Лесиовская - СПб.: СПХФИ, 1991. - 96 с.

71. Перельсон, М Б, Спектроскопическое изучение кумаринов и родственных соединений; автореф. лис. . канд. хим. наук / М.Е. Перельсон. М-, 1964 - 19 с,

72. Перельсон, М.Е. Спектрофотометрнческое определение молекулярного веса кумаринов и фурокумарннов / М.Е. Перельсон, А.И- Баньковскнй, А. А. Кирьянов // Хим. при р. соед. 1966. - № 6.- С. 381-383.

73. Перельсон, М.Е. Спектрофотометрическнй метод определения аммифурина / М.Е. Перельсон, Г.К, Никонов И Мед. пром. СССР. 1965. - № 3, - С. 42-46.

74. Перельсон, М.Е. Спектры и строение кумарннон, хромонов и ксантонов/ М-Е. Перельсон, Ю,Н. Шсннкср, А.А. Савнна. М,; Медицина» 1975. -232 с.

75. Петрухина, ПК. Стандарты ключ к качеству фитопрепаратов / И.К. Петрухина // Фармацевтический всстннК- - 2002. - 15 апреля (№30). - С. 1.

76. Пнвоварова, A.C. Растительные препараты, применяемые при сердечнососудистых заболеваниях / A.C. Пнвоварова //Фнторемедиум. 2002. - № 2.-С, 23-31.

77. Пименов, М.Г, Перечень растений-источников кумарииовых соединений / М.Г. Пименов JL J 971. - 201 с.

78. Растительные ресурсы России и сопредельных государств: 4.1 — Семейства Lycopodiaceae Ephedraccae, ч. IL - Дополнения к 1-7 томам. --СПб.: Мир и семья, 1996.

79. Растительные ресурсы СССР: Цветковые растения, их химический состав и использование; Сем. Hydrarigaceae Haloragaceae. - Л.: Наука. 1987. — 326 с.

80. Расулов, Ф.А, Химическое изучение Mdilotus caspius и Acchiltea vermicularis I Ф.А. Расулов, М.Е. Белый // Известия АН АзССР I Серия биол. наук. 1985. - №2. - С. 22-24.

81. Регистр лекарственных средств России. РЛС Энциклопедия лекарств. -10-е нзд.т перераб. и доп. /Гл. ред. Ю.Ф. Крылов. Редколлегия: ГЛ, Вышковскнй (зам, гл. ред.) и др. - М.; РЛС - 2003. - (440 с.

82. Садчнкова, Н.П. Совершенствование принципов и методов фармакопейного анализа в системе стандартизации лекарственных средств: автореф. дне. . докт. фарм. наук / Н.П. Садчнкова. М., 2001. -54 с.

83. Современная фитотерапия / Под ред, В-Псткова, София: Медицина и физкультура, 1988. - 504 с.

84. Суворов, В.В. Донник Melilotus (Toum.) Adans. EM, / B.B. Суворов // Культурная флора СССР. - Т. 13. Многолетние бобовые травы. Вып. I. -М. Л.: Наука, 1950. - С. 345-502.

85. Терентьева, С.В. Кумарин ы и флавононлы надземной части Carduus crispus L. и С, nutans L. / С В. Терентьева. E.A. Краснов И Раст. ресурсы. -2003. № 1.-С. 55-63.

86. Тюкавкина, Н,А, Изучение химического состава нового фитопрепарата «Балыам «Первопрестольный», 2. Флавоноидные соединения / H.A. Тюкавкина, НА. Руленко, H.H. Колесникова, 10.А. Колесник // Фармация 1997. -№3. -С. 22-23.

87. Усманоа, Б.З. Раздельное определение кумаринов Ficta carica L. / Б.З. Усманов, HJC. Абубакиров Н Хим.-фарм. жури, 1967. - Jfc 5- - С, 295298.

88. Усманов, Б.З. Раздельное определение фурокумаринов Psoralen drupáceo L, t Усманов Б.З., Абубакиров I LK. //Хнм.-фарм. жури 1967. № 5. - С. 42-46.

89. Федорин, Г.Ф. Применение фдуороденентометрин в анализе некоторых бензопироиоа / Г.Ф. Федорин Н Тез, докл. Ill Всесоюзн, съезда фармацевтов, Кишинев» 14-17 окт. 1980г. Кишинев, 1980. - С- 242-243.

90. Федорин Г.Ф, Флуороденситометрня « изучении растительного сырья, содержащего кумарины и фу року марины / Г.Ф. Федорин It Тез, докл, IV Съезда фармацевтов Укр. ССР, Запорожье, 23-25 окт. 1984 г♦ -Запорожье, 1984, -С. 172.

91. Хабаров, А. А, Флуорнметрическое определение фурокумаринов (аммнфурнна, бероксана и пастинацнна)/ A.A. Хабаров, Н.П. Хабарова// Тез. докл. Ш Всесоюзн. съезда фармацевтов, Кишинев, 14-17 окт. 1980г, -Кишинев, 1980.-С 278.

92. Хаджай, Я.И. Биологические свойства и фармакологическое действие кумаринов и фурокумаринов I Я.И. Хаджай I/ Тсрпенонды и кумарины / Труды Ботан. ин-та им. В.Л. Комарова, серия V. Растительное сырье, вып. 12,-Л., 1965.-С. 25-30.

93. Химия. Большой энциклопедический словарь I Гл. ред. И,Л. Кнунянц. -2-е изД- Большая российская энциклопедия, 1998. - 792 с,

94. Чсмесова, И.И. Спектрофотометричсский метод оценки содержания полнфенолов в сухом экстракте нз надземной части Meljlotus officinalis (L.) Pall, и в его лекарственных формах (таблетках) / И-И. Чемесова, С.Л,

95. Чубарова, ГШ. Саканян, Б. 1С. Котовский. Д.В. Чижиков // Pact- ресурсы, -2000,-Jé 1.-С. 86-91.

96. Черепанов, С.К- Сосудистые растения России и сопредельных государств (в пределах бывшего СССР) 2-е изд-е. - СПб.: Мир и семья-95, 1995. -990 с.

97. Шаварда, А.Л, Кумарнны соцветий Seseli buchtormense (Fisch ex SpTeng) W, Koch. / AJI. Шаварда, Т.Ю- Данчуд, Л.И, Шагова, Т В. Букреева, Т.А. Медведева // Раст. ресурсы. 2001. - Т.37, нып.4, - С. 6264.

98. Шаршунова, М. Тонкослойная хроматография в фармации и клинической биохимии: в 2 ч, / М, Шаршунова, В, Шварц, Ч. Мнхалец. -4.2. М: Мир, 1980 - С.301-621.430-434,

99. Шкаренда, В.В Исследование адсорбентов аффинного типа для разделения, очистки и анализа кумаринов и их производных и кумарннсодержащнх лекарственных средств; аеторсф, дне,. канд, фарм, наук / В В. Шкаренда, СПб., 1992.

100. Эйдлер, Я.И~ Спсктрофотометрнческий анализ препарата псоберан / ЛИ. Эйдлер, Г. Л, Генкнна, Т.Т. Шакиров //Хим. прнр. соед. 1974. - № 2.-С 155-156.

101. Эйдлер, Я.И. Газо-жидкостная хромат oi-рафия некоторых природных кумаринов и кумариновых фракций из растений / Я.И. Эйдлер, Г.Л. Генкнна, Т.Т. Шакиров И Хим. прнр, соед. 1974. ■ № I. - С. 86-87,

102. Энциклопедический словарь лекарственных растений и продуктов животного происхождения: Учеб. пособие I Под ред. Г,П. Яковлева и К.Ф, Блиновой, СПб: Спецлнт, 1999. - 407 с.

103. Ядовитые животные н растения СССР: Справочное пособие для студентов вузов по специальности "Биология" / Б.Н. Орлов, Д.Б, Гелашвилн, А.К, Ибрагимов -М Высшая школа, 1990, 272 с.

104. The Aldrich Library of Infrared Spcctra. 2** ed. - Charles J. Pouchen, 1995. — p. 913 (B).

105. Baetas, A.C-S, Coumarins and Alkaloids from the Stems of Metradorea flavida I A C S, Baetas, M S.P Amida, A H. Müller, A.C. Arruda ft J, Braz Chem. Soc.- 1999. Vol. 10.-No. 3.-pp. 181-183.

106. Biavatti, M.W, Coumarin Content and Pbysicochcmical Profile of Mikcmia laevigata Extracts / M.W, Biavatti, C A. Koerich, CH Henck, E. Zucatelli, F.H. Martineli, TB. Bresolin, S.N. Leite // Z Naturforsch 2004. - No. 59c., pp. 197-200.

107. Bom, S,L, In vitro Kinetics or Coumarin 3,4-Epoxidation: Application to Species Differences in Toxicity and earcinogenity / S.L. Born, D. Caudill, B,J, Smith, L.D. Lehmann-McKeeman // Tox, Sei, 2000. - No. 58. - pp. 23-31.

108. British Pharmacopoeia CD 2004 (Addendum 2005J. Version 9.0. © Crown Copyright, 2005.

109. Carlton, B.D. Effects of Coumarin Following Perinatal and Chronic Exposure in Sprague-Dawley Rats and CD-I Mice, t B.D. Carlton, J.-C. Aubran and G.S. Simon // Fund. Appl, Toxicol, 19%, - Vol. 30. - pp. 145151.

110. Cruz, F.G, Additional Coumarins from Niemeyer reticulate / F.G. Cruz, L, M. Madeira, N. A. S. Santos, M. L.S, Guides // J. Braz. Chem. Soc. 2002. -Vol. 13. - No. 5. - pp. 704 - 707.

111. European Pharmacopoeia. Third Edition, Supplement 2001. Published in accordance with Convention on the Elaboration of a European Pharmacopoeia (European Treaty Series No. 50). Strasbourg: Council of Europe, 2000.

112. Evans, WCh, Trease and Evans' Pharmacognosy / W.Ch. Evans. .4lh cd. -London - Philadelphia -Saunders, 1996. -612 p.

113. Perias Soars M. de, arid Delta Monache F. el al., Prediction of Gas Chromatographic Retention Indices of Coumarins // J. Braz. Chem. Soc, -1999.-Vol. 10.-No. 3. pp. 189-196.

114. Give., M. A. Comparison of US and Norwegian Regulation of Coumarin In Tobacco Products I M.A, Givel // Tobacco Control. 2003. - No. 12. - pp. 401-405.

115. Goodwin, R.H. Fluorescence of Coumarin Derivatives as a Function of pH / R.H, Goodwin. F. Kavanagh // Archives of Biochemistry. 1950. - Vol. 27.1.-pp. 152-173.

116. Grobosch, T, Akute Intoxikation mil Coumalctralyl / T Grobosch, B, Angelow, D. Lampe //T+K, 2005. - Vol. 72. - No. I. - pp. 46-55,

117. Guilet, D. Cytotoxic Coumarins from Calophytium dispar / D. Guilet, D. Seraphin, D. Rondeau et al. H Phytochem. 2001. - Vol. 58. - No. 4. - pp, 571-575.

118. Jamal, S, The Effects of 5,6-Benaoia.pyrone (Coumarin) and DEC on Filaritic Lymphoedema and Elephantiasis in India, Preliminary Results / S. Jamal, J.R. Casley-Smith // Ann. Trop. Med. Parasitol. No, S3. - 1989. - pp. 287-290.

119. The Japanese Pharmacopoeia. Fourteenth edition (official from April, 1. 2001). Tokio, 2001.

120. Kate, V,A* A Berizothiadia/ole Primes Parsley Cells for Augmented Elicitation of Defence Responses / V.A. Katz, Q.U. Thufke, U. Conrath tt Plant Physiol. -1998.- No. 117.-pp. 1333-1339.

121. Kitajima, j. New Glycosides and Furocoumarin from the Gtehnia lit tor a!is Root and Rhizoma / J. Kitajima, Ch. Oeamura, T. Ishikawa, Y. Tanako // J, Pbarrn, Sci 1998. - Vol. 88 - No. 12. - pp. 1939-1940.

122. Kollroser, M. Determination of Coumarin-type Anticoagulants in Human Plasma by HPLC-Eleclrospray Ionization Tandem Mass Spectrometry with an Ion Trap Detector IM. Kollroser, C. Schobcr H Clin, Chem. 2002. - Vol. 48. -No. I.-pp.84-91.

123. Krishna, R. Crystal Structure Analysis of a New Coumarin Derivative / R, Krishna, D. Vclmuragan, S. Shanniuga Sundara Raj, H.-K. Fun, M.S. Sundaram, R. Raghunathan U Ciyst, Res. Technol. 2001. - Vol, 36, - No. 11. -pp. 1289-1294.

124. Kurata, S. Rapid Discrimination of Oils Containing Coumarin Using Three-Layer Extraction and Fluorescence Spectrometry / S. Kurata, N. Aizawa, H, Hirano, M. Nagai // Bunseki Kagaku Abstracts. 2003. - Vol. 52, No. 3.

125. Lee, K.-H. Biologically Active Alkylated Coumarins from Kayea assamica f K -H. Lee. H.-B. Chai, P A. Tamez et al, K Phytochem. 2003, - Vol. 64. -No. 2.-pp. 535 - 541,

126. Marshall, M-E. Treatment of Advanced Malignant Melanoma with Coumarin and Cimetidine; A Pilot Study. / M E. Marshall, K. Butter, J. Cantrell et al, tt J, Cancer Chemoier. Pharmacol. 1989, - No. 24. - pp. 65-66.

127. Marshall, M,E. An Updated Review of the Clinical Development of Coumarin (1,2-Benzopyrone) and 7-Hydroxycoumarin / M.E. Marshall, J.L.

128. Möhler, K. Edmonds et al. // Cancer Res. Clin. On col. 1994. - No. 120 (suppl.). - pp. 39-42,

129. The Merck Index: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs and Biologicals. 12* Edition, New York: Merck & CO., Inc., 1996.

130. Multer, M. 2D-NMR Spectroscopic Analysis of Archangelicin from the Seed of Angélica archangeüca i M, Müller, M. Byres, M Jaspars, Y. Kumarasamy, M, Middleton, L. Nahar, M. Shocb, S.D. Sarker II Acta Pharm. -2004,-No. 54.-pp. 277*285,

131. Ochocka, J, R. Determination of Coumarins from Chrysanthemum segetum L, by Capillary Electrophoresis / J. R. Ochocka, D, Rajzer, P Kowalski, H. Lamparczyk It J. Chromatogr. A. 1995. - Vol. 709 - No. I. - pp. 197-202.

132. Op letal, !. Simultaneous Determination of Cardenolides and Coumarins in (he Seeds of Coronilla varía L. / L. Opletal, K. Vockac, V. Harms, M, Sovova, G. Blunden, A. PateL C.G. Dacke //Folia Pharm. Univ. Carol. 1998, - № 21—22.-pp. 89-94.

133. The Pharmacopoeia of the United States of America, XXVIII Rev. The National Formulary, XVIII Rev,, N.-Y., 2005,

134. Pharmaceutical Substances. Syntheses, Patents, Applications. Vol, t-2, — 4U| Edition. Stuttgart, New York: Thieme, 2001.

135. Scrghini, K. Sunflower (HeUanlhus annuus L,} Response lo Broomrape {Orobache certtua Loefl.j Parasitism: Induced Synthesis and Excretion of 7-Hydroxylated Simple Coumarins / K, Scrghini, A. Pérez, de Luquc, M.

136. Castejön-Mufioz, L. GarcTa-Torres, J. V. Jornn // Joum, -Exp. Bai. 2001. -Vol 52. - No. 364. - pp. 2227-2234.

137. Stiinic, G, HPLC Analysis of Escuün and Fraxin in Horse-chestnut Bark {Aesculus htppocasianum L.) / G. Slanic, B. JuriSic, D. Brki£ H Croat. Chem. Acta. 1999. - Vol. 72. - No 4. - pp. 827-834.

138. Thanos, C. Enhancing Uic Oral Bioavailability of the Poorly Soluble Drug Dicoumarol with a Byoadhesive Polymer / C. Thanos, Z. Liw, M. Goddard, J. Rcineke et al. II J. Pharm. Sei. 2003. - Vol. 92. - No. 8. - pp. 1677-1689

139. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, 25 report. Geneva, World Health Organization, 1975. Annex 3 (WHO Technical Report Series, No. 567).

140. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. 28th report. Geneva, World Health Organization, 1982. Annex I (WHO Technical Report Series, No. 681).

141. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations, 32nd report, Geneva, World Health Organization, 1992. Annex I ( WHO Technical Report Series, No. 823),

142. Zhang. W. Evaluation of Mclhoxsalen, Tranylcypromine, and Tryplamine / W. Zhang, T. Kilicarslan, R.F. Tyndale, E.M. Sellers // Drug Metabolism and Disposition. 2001. No. 26. - pp. S92-902,щ