Разработка состава, технологии получения и фармацевтический анализ гемостатических лекарственных форм, в том числе с использованием наночастиц железа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Барсукова Юлия Николаевна

• Барсукова Юлия Николаевна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Барсукова Юлия Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные гемостатические средства на фармацевтическом рынке

1.2. Новые технологии в разработке гемостатических средств

1.3. Особенности технологии получения, анализа и использования наночастиц

металлов

Заключение по главе

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Объекты исследования и используемое оборудование

2.1.1. Основные и вспомогательные объекты исследования

2.1.2. Оборудование и лабораторная посуда

2.2. Методы исследования

2.2.1. Организационно-управленческие методы

2.2.2. Физико-химические методы

2.2.3. Биофармацевтические методы

2.2.4. Статистическая обработка результатов исследования

2.3. Дизайн исследования

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ, В ТОМ ЧИСЛЕ С НАНОЧАСТИЦАМИ

3.1. Методические подходы к обоснованию состава местных гемостатических лекарственных форм

3.1.1. Построение фазовой диаграммы состояния как метод обоснования оптимального состава раствора для наружного применения

3.1.2. Построение функции желательности как метод обоснования оптимального состава мягкой лекарственной формы

3.2. Разработка технологии производства гемостатических лекарственных форм местного применения

3.2.1. Технологическая схема производства раствора для наружного применения

3.2.2. Технологическая схема производства мягких лекарственных форм

Заключение по главе

ГЛАВА 4. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РАЗРАБАТЫВАЕМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ, В ТОМ ЧИСЛЕ СОДЕРЖАЩИХ НАНОЧАСТИЦЫ

4.1. Разработка и валидация методики количественного определения кислоты аминокапроновой в разработанных лекарственных формах

4.2. Разработка и валидация методики количественного определения железа (III) хлорида 6-водного в разработанных лекарственных формах

4.3. Изучение магнитных свойств наночастиц

4.4. Изучение реологических свойств разработанных мягких лекарственных форм с наночастицами

4.5. Изучение динамики высвобождения в мягкой лекарственной форме

4.6. Изучение стабильности разработанных лекарственных форм

Заключение по главе

ГЛАВА 5. МИКРОБИОЛОГИЧЕСКОЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЯ РАЗРАБОТАННЫХ НАНОКОМПОНЕНТНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

5.1. Изучение показателя «микробиологическая чистота»

5.2. Оценка гемостатической активности и предполагаемый механизм действия

разработанных лекарственных форм

Заключение по главе

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение 1. Сводные таблицы данных по контент-анализу рынка гемостатических

лекарственных средств

Приложение 2. Предложенная анкета

Приложение 3. Выписка из патента № RU 2019112931 О «Упаковка для мягкой

лекарственной формы индивидуального изготовления»

Приложение 4. Изучение стабильности разработанных лекарственных форм

Приложение 5. Характеристика систем адресной доставки

Приложение 6. Основные методы получения наночастиц

Приложение 7. Проект нормативной документации «Гемостатическое средство,

раствор для наружного применения»

Приложение 8. Проект нормативной документации «Гемостатическое средство, мазь

с наночастицами железа»

Приложение 9. Свидетельство о регистрации электронного ресурса №24399

Приложение 10. Свидетельство о регистрации электронного ресурса №23323

Приложение 11. Свидетельство о регистрации электронного ресурса №0424

Приложение 12. Опытно-промышленный регламент на гемостатический раствор

(«Екатеринбургская фармацевтическая фабрика»)

Приложение 13. Опытно-промышленный регламент на гемостатическую мазь с

нанокомпонентом («Екатеринбургская фармацевтическая фабрика»)

Приложение 14. Опытно-промышленный регламент на гемостатический раствор

(ОАО «Уралбиофарм»)

Приложение 15. Опытно-промышленный регламент на гемостатическую мазь с нанокомпонентом (ОАО «Уралбиофарм»)

Приложение 16. Акт внедрения в ИИФ УрО РАН

Приложение 17. Акт внедрения в ФГБУ ВО УГМУ Минздрава России

Приложение 18. Акт внедрения в ООО «Бионика»

Приложение 19. Акт апробации в «НПК Уралбиофарм»

Приложение 20. Акт апробации в ООО «НПЦ Уралбиосинтез»

Приложение 21. Патент на изобретение №2711616

Приложение 22. Патент на изобретение №2715386

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава, технологии получения и фармацевтический анализ гемостатических лекарственных форм, в том числе с использованием наночастиц железа»

Актуальность темы исследования

В настоящее время существует широкий выбор гемостатических средств различного химического строения и механизма действия, а также моно- и комбинированных препаратов для местной остановки кровотечений. Однако потребность отечественной фармацевтической индустрии в гемостатических препаратах ежегодно растет [83]. Это связано с тем, что при любом повреждении кожного покрова необходимо поддержание надежного гемостаза и ускорение процесса свертываемости крови. Несмотря на наличие достаточно большого ассортимента гемостатических лекарственных форм, на данный момент не существует универсального средства для остановки наружных кровотечений, обладающего набором оптимальных характеристик (быстро останавливать кровотечение, оказывать минимум побочных эффектов, простота и удобство применения).

В связи с этим, разработка и появление на отечественном фармацевтическом рынке новых эффективных гемостатических лекарственных средств, в том числе с уникальными свойствами, способствует повышению доступности и качества оказания медицинской помощи. Данные свойства обусловлены введением в состав наночастиц, которые способствуют абсорбции и проникновению действующих веществ лекарственной формы. Таким образом, рациональным, с нашей точки зрения, является разработка гемостатических форм местного действия.

Степень разработанности темы исследования

Значительный вклад в создание и совершенствование составов гемостатических лекарственных форм внесли такие отечественные ученые как Абзаева К.А. и Белозерская Г.Г. (гемостатическое покрытие в форме порошка альгината натрия), Истранова Л.П (гемостатическое средство на основе коллагена), Левин Г.Я. (гемостатическое средство на основе белков плазмы крови), Филатов В.Н. (гемостатические материалы на основе окисленной целлюлозы) и др. Среди

зарубежных ученых, занимающихся разработкой гемостатических средств особое место, занимают Ghosh К. (тромбопластинсодержащие гемостатики), Shetty S. (гемостатическое средство на основе белков плазмы крови) и др.

Разработкой гемостатических средств на основе ионов металлов занимались Мельнова Н.И., Максимовский Ю.М., Жаворонок И.С., Таркова А.Р., Богородская С.Л. и Макарова М.А. и др. Разработка гемостатического и ранозаживляющего средства на основе гидрогелевых полимерных матриц с аминокапроновой кислотой ведется Чернецкой Ю.Г. и Трухачевой Т.В. Выделением соединений из растительного сырья, обладающих гемостатическим действием, занимаются Абдурахманов Т. Р., Digel I. E., Aimenova Zh. E. и др.

Следует отметить, что в приведенных исследованиях не уделяется значимого влияния размеру частицы действующего лекарственного вещества. Однако, на наш взгляд, это является важным фактором, сказывающемся на времени свертывания крови и обеспечении стабильного гемостаза. На сегодняшний день, неразработанной остается область нанокомпонентных лекарственных форм для остановки наружных капиллярных кровотечений (ссадин, царапин) и крупных кровотечений в нейрохирургии. Всё это предопределило выбор темы, цель и задачи настоящего исследования.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилась разработка состава, технологии получения и фармацевтический анализ гемостатических лекарственных форм, в том числе содержащих наночастицы. Задачи исследования:

1. Изучить ассортимент гемостатических лекарственных препаратов на фармацевтическом рынке Российской Федерации и обосновать необходимость разработки новых лекарственных форм, в том числе с нанокомпонентами;

2. Теоретически и экспериментально обосновать составы и технологии получения лекарственных форм местного применения для остановки кровотечений, а

именно, раствора для наружного применения и мягкой лекарственной формы с нанокомпонентами (Fe^4 или Fe@C);

3. Разработать технологию получения, спроектировать технологические схемы и опытно-промышленные регламенты на производство предложенных новых лекарственных форм для остановки кровотечений;

4. Исследовать физико-химические, реологические свойства, динамику высвобождения, стабильность в процессе хранения полученных лекарственных форм и валидировать методы фармацевтического анализа лекарственных веществ, предложить спецификацию на разработанные лекарственные формы;

5. Провести фармакологическое и микробиологическое исследования разработанных лекарственных форм, в том числе содержащих наночастицы железа ^е3О4 или Fe@C).

Научная новизна

Научная новизна настоящего исследования заключается в том, что впервые теоретически и экспериментально обоснован состав, технология изготовления, спроектирована технологическая схема и параметры стандартизации лекарственных форм, обладающих гемостатическим действием (Пат. RU 2711616 C1). Данные составы представлены в двух лекарственных формах - раствор для наружного применения и мягкая форма, в том числе содержащая наночастицы (Fe^4 или Fe@C).

Разработан и проведён комплекс физико-химических (определение водородного показателя, размера частиц, стабильности) и реологических исследований, изучен профиль и динамика высвобождения действующих веществ, также оценен качественный и количественный анализ разработанных лекарственных форм.

Результаты проведенных фармакологических (in vitro) и микробиологических исследований показали, что впервые разработанные лекарственные формы обладают необходимой свертывающей активностью (в сравнении с контролем при Р=0,95) и показали отсутствие микробной контаминации (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus) в течение предполагаемого срока годности.

По результатам комплекса проведенных исследований установлены условия хранения разработанных форм; предложена упаковка для мягкой лекарственной формы (Пат. RU 2715386 О).

Подобраны параметры стандартизации, обеспечивающие фармакологическую эффективность и стабильность гемостатических средств в течение установленного срока годности при оптимальных условиях хранения. Методология и методы исследования

Методологический подход исследования базируется на выполнении комплекса теоретических, технологических, физико-химических, микробиологических и фармакологических исследований, обеспечивающих разработку качественных, эффективных и безопасных лекарственных форм, а именно, раствора для наружного применения и мазей с наночастицами.

Положения, выносимые на защиту:

1. Выявление потребности в создании новых фармацевтических композиций для остановки кровотечений и результаты контент-анализа гемостатических лекарственных средств;

2. Обоснование качественного и количественного состава гемостатических лекарственных форм, в состав которых вошли аминокапроновая кислота, железо (III) хлорид 6-водный, натрия хлорид и наночастицы железа двух видов (FeзO4 или Fe@C);

3. Результаты экспериментальных исследований по разработке технологии создания лекарственных форм, таких как раствор для наружного применения и линейки мягких лекарственных форм с наночастицами железа двух видов (Fe3O4 или Fe@C);

4. Результаты по проведению физико-химических, реологических исследований, фармацевтическому анализу действующих компонентов: аминокапроновая кислота, железо (III) хлорид 6-водный, нанокомпоненты или Fe@C);

5. Данные микробиологического, фармакологического исследования (in vitro) и результаты по высвобождению действующих веществ, изучению стабильности и срока годности разработанных форм, в том числе содержащих наночастицы. Теоретическая и практическая значимость исследования Теоретическая значимость работы заключается в обосновании, а также разработке научных и методологических подходов к созданию лекарственных форм для остановки местных кровотечений. Данная теоретическая значимость складывается из экономико-управленческих решений (социологическое исследование по выявлению потребительских свойств продукта, контент-анализ ассортимента), технологических решений и разработки оценки показателей качества опытных образцов.

Практическая значимость работы заключается в создании двух лекарственных форм для местного применения, в том числе с добавлением наночастиц (Fe^4 или Fe@C).

На основании проведенных исследований разработана технология и обоснована рациональность промышленного производства гемостатических лекарственных форм, а именно раствора для наружного применения (Опытно-промышленный регламент на производство гемостатического раствора для наружного применения утвержден ОАО «Екатеринбургская фармацевтическая фабрика» от 12.11.19 и ОАО «Уралбиофарм» от 05.11.19) и мягкой лекарственной формы с наночастицами (Опытно-промышленный регламент на производство гемостатической мягкой лекарственной формы, включающей нанокомпонент, утвержден ОАО «Екатеринбургская фармацевтическая фабрика» от 12.11.19 и ОАО «Уралбиофарм» от 05.11.19, лабораторный регламент ООО «Бионика» от 10.10.19).

Используемые методики фармацевтического анализа разработанных лекарственных форм, а именно методика спектрофотометрического определения аминокапроновой кислоты в мягкой лекарственной форме с нанокомпонентом (Акт внедрения от 07.10.19 и Акт внедрения от 17.10.19 ООО «НПЦ Уралбиосинтез») и

методика фотометрического определения железа (III) хлорида 6-водного в мягкой лекарственной форме с нанокомпонентом (Акт внедрения от 09.02.19 ООО «НПК Уралбиофарм») включены в проект НД «Многокомпонентная гемостатическая лекарственная форма».

Материалы диссертационной работы используются в учебном процессе в ФГБОУ ВО Уральском государственном медицинском университете (Акт внедрения от 20.01.20) и в научно-исследовательской работе Института иммунологии и физиологии УрО РАН (Акт внедрения от 29.05.19).

Получено свидетельство о регистрации электронных ресурсов № RU 2332, № RU 24399, № RU 0424. Издано учебное пособие «Анализ мягких лекарственных форм» (ISBN: 978-5-89895-953-1). Изданы монографии «Технологические аспекты получения гемостатических лекарственных форм» (в соавторстве, ISBN 978-5-89895923-4) и «Методы получения наноразмерных материалов» (в соавторстве, ISBN: 9785-00174-126-8).

Степень достоверности и апробация результатов

Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на конференциях: Международная научно-практическая конференция «Современные тенденции развития науки и технологий» (30 июля 2016 г., г. Белгород), Международная научная конференция «Современные направления в науке и технологии» (18-19 ноября 2016 г., г. Ташкент), Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Фармацевтическое образование, современные аспекты науки и практики» (16-17 декабря 2016 г., г. Уфа), Международная научно-практическая конференция молодых учёных и студентов «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (5 апреля 2016 г., г. Екатеринбург), Международная научно-практическая конференция «Достижения естественных и технических наук в XXI веке». Агентство перспективных научных исследований (29 сентября 2017 г., г. Белгород), VIII Межрегиональная научно-практическая конференция «Фармация и общественное

здоровье» (06 марта 2018, г. Екатеринбург), Международная научно-практическая конференция «Фармацевтическое образование, современные аспекты науки и практики (15 ноября 2018 г., г. Уфа), Международная научно-практическая телеконференция «Фармацевтический кластер как интеграция науки, образования и производства» (17 октября 2018 г., г. Белгород), Международная научно-практическая конференция «Современная наука: актуальные вопросы, достижения и инновации» (25 декабря 2018, г.-к. Анапа), Международная научно-практическая конференция молодых ученых на иностранных языках «Актуальные проблемы профессиональной сферы в современном мире» (14 марта 2019 г., г. Екатеринбург), Международная (74 Всероссийская) научно-практическая конференция «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (10-12 апреля 2019 г., г. Екатеринбург), VI Международная научно-практическая конференция молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения, посвященной году науки и технологий в России» (8-9 апреля 2021 г., г. Екатеринбург), Симпозиум «Актуальные проблемы фармацевтической науки и лекарственного обеспечения» (29 апреля 2021 г., г. Екатеринбург).

Публикация материалов исследования

По теме диссертации опубликована 21 научная работа, в том числе 9 статей в научных журналах и изданиях, которые включены в перечень рецензируемых научных изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени кандидата наук, на соискание ученой степени доктора наук; из них 1 статья в журнале, входящем в международную реферативную базу данных и систем цитирования (Scopus).

Получено два патента на изобретение «Мягкая гемостатическая лекарственная форма с наночастицами» RU 2711616 C1, «Упаковка для мягкой лекарственной формы индивидуального изготовления» RU 2715386 C1.

Изданы монографии «Технологические аспекты получения гемостатических лекарственных форм» (в соавторстве, ISBN 978-5-89895-923-4) и «Методы получения наноразмерных материалов» (в соавторстве, ISBN: 978-5-00174-126-8).

Личный вклад автора

Автор диссертационной работы принимал непосредственное участие на всех этапах исследования: от постановки целей и задач исследования до получения научно-обоснованных результатов. Автором лично выполнялся научный поиск, сбор и анализ литературных данных, комплекс эмпирических исследований и статистическая обработка полученных результатов. Организовано внедрение полученных результатов в деятельность организаций высшего образования, а также в практическую деятельность научно-исследовательских и промышленных предприятий.

Личное участие автора в получении научных результатов, представленных в диссертации, подтверждается соавторством в патентах на изобретение и в публикациях по теме исследования. Автором подготовлены доклады на конференции, автореферат и текст диссертационной работы. Доля самостоятельных исследований 84%.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Диссертационная работа соответствует паспорту специальности 3.4.1 -промышленная фармация и технология получения лекарств (фармацевтические науки).

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России по теме «Разработка технологии, фармацевтический анализ многокомпонентных лекарственных форм, в том числе содержащих наночастицы» (номер государственной регистрации AAAA-A17-117041810044-5).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 178 страницах машинописного текста (215 страниц с учетом приложений). Исследование состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (объекты и методы исследования, результаты и их обсуждение), общих выводов, заключения, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 44 таблицами, 39 рисунками и 22 приложениями. Библиографический список литературы включает 222 источников, из них 129 -иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Современные гемостатические средства на фармацевтическом рынке

Процесс свертывания крови является жизненно важным механизмом, обеспечивающим целостность сосудистой системы, а также выполняющим ключевую роль в физиологических и патологических условиях [183]. Кровотечение является следствием любой хирургической процедуры, при которой повреждаются сосуды разного уровня (системного, регионального и микроциркуляторного). В случае обильного кровотечения возникает риск задержки заживления ран, образования гематомы, присоединения инфекций и превращения раны в участок некроза [72, 149]. Таким образом, разработка методов и средств для остановки кровотечений является актуальной задачей современной медицины и фармацевтической технологии.

Методы контроля кровотечения и восстановления ран существуют достаточно давно [113]. Традиционные методы остановки кровотечения разнообразны и делятся на механические, химические, физические (термические) и биологические [155, 165]. К механическим методам относят перевязку и прошивание сосудов. К физическим методам остановки кровотечения относится электродиатермокоагуляция, аргоноплазменная коагуляция, криовоздействие, лазерная фотокоагуляция, радиоволновое и ультразвуковое воздействие, электролигирование. Также применение нашли местные гемостатические средства (ГС), обладающие адгезивными свойствами, закрывающие раневую поверхность и стимулирующие процесс коагуляции.

Важным аспектом является понимание процессов, происходящих при остановке кровотечения. Комплекс гемостаза представляет собой биологическую систему, обеспечивающую поддержание жидкого состояния крови и остановку кровотечения в случае повреждения сосуда путем формирования тромба. Таким образом, термин «гемостаз» включает в себя процессы, направленные на поддержание циркулирующего объема крови, и механизмы, препятствующие кровотечению, и определяющие возобновление кровотока при обтурации сосуда тромбом [3, 216].

Каскад свертывания крови (вторичный гемостаз) разбивается на два основных пути: внутренний путь и внешний путь. Внутренний путь в основном активируется коллагеном, который подвергается воздействию и связывает фактор XII, чтобы инициировать этот каскад. Внешний путь стимулируется тканевым фактором, который подвергается повреждению ткани и через активацию фактора VII инициирует этот путь. Эти два пути затем сходятся в общем пути, где тромбин превращает фибриноген в фибрин, а затем в конечный сгусток (рисунок 1) [109, 154].

Рисунок 1 - Каскад свертывания крови ГС представляют собой специальные лекарственные препараты (ЛП), использующиеся для остановки кровотечений при ранениях, во время проведения операций, при врожденных и приобретенных заболеваниях крови с нарушением системы гемостаза (гемофилия, болезнь Вильбранда, тромбоцитопения) [213]. Оа1апаИ8I. пришел к заключению, что механизм большинства известных местных ГС

состоит в имитации этапов естественного гемостаза по внешнему пути свертывания и в формировании фибринового сгустка [38, 146].

Петлах В.И. сформулировал основные требования, предъявляемые к гемостатикам местного действия. Среди данных методов можно выделить высокую эффективность, безопасность и удобство при использовании, высокую адгезивную способность и стабильность во время хранения [70].

Существует большое разнообразие классификаций гемостатических ЛС. По результатам литературных данных по механизму действия среди них выделяют пять групп (таблица 1) [19, 35, 94, 159, 200, 203, 210].

Таблица 1 - Представители гемостатических средств на фармацевтическом рынке

Группа Подгруппа Пример торгового наименования

1. Средства, вызывающие переход белков крови и тканей в твердое состояние и снижающие сосудистую проницаемость вследствие денатурации белков 1.1. Гемостатические средства, в состав которых входят неорганические соединения металлов Капрамин (ФС 012а0744/1279-05, АО «Опытно-экспериментальный завод «ВладМиВа»), Феракрил (ФС 91/112/4, ОАО «Усолье-Сибирский ХФЗ»), Гемостаб (РУ ФСР 2010/08048, ООО «НКФ Омега-дент»), раствор Монселя (ЛФ аптечного изготовления), QuikClot (США, гранулированный цеолит)

1.2. Гемостатические средства на основе коллагена Губка гемостатическая коллагеновая (Р N001656/01, ФНПЦ «Белкозин»), Материал коллагеновый рассасывающийся «Коллост» (РУ ФСР 2008/02112, ООО «Биофармахолдинг»), Collastipt (Германия, коллагеновая губка), Tissouflies (Австрия, коллагеновая пластина)

1.3. Гемостатические средства на основе желатина Спонгостан (РУ ФСЗ 2011/08964, Дания), Gelitaspon (Германия, желатиновая губка), Gelfoam (США, желатиновая губка), Surgiflo (США, желатиновая губка), FloSeal (Бакстер Интернешнл, США)

1.4. Гемостатические средства на основе окисленной регенерированной целлюлозы Материал хирургический гемостатический рассасывающийся Hema limit (РУ РЗН 2016/3821, Чешская Республика), Серджисел фибриллар (РУ ФСЗ 2010/06171, Джонсон и джонсон, США)

2. Средства, стимулирую щие агрегацию и адгезию форменных 2.1. Гемостатические средства на основе хитина и хитозана Раневое покрытие «Коллахит» (РУ ФСР 2012/13282, ФГУП «Горно-химический комбинат»), Средства гемостатические кровоостанавливающие CELOX (РУ ФСЗ

элементов крови, и ускорение отдельных этапов фибринообразования 2012/12039, Великобритания, HemCon Bandage Pro (США, хитозановая повязка)

2.2. Гемостатические средства на основе крахмала Haemocer plus (Германия, модифицированнй природный полисахарид)

2.3. Гемостатические средства на основе солей альгиновой кислоты Сорбалгон (РУ ФСЗ 2010/06063, Германия), Sorbsan (Великобритания, раневые повязки из альгинатного волокна), Kaltostat (США, раневые повязки из альгинатного волокна)

2.4. Клеи цианкрилатные (эфиры цианакриловой кислоты) Glubran 2 symthetic surgical glue (Австралия, Matrix Surgical), CoSeal Baxter Biosurgery Europe (Германия)

3. Плазменные факторы свертывания (местные) 3.1. Содержащие тромбин Тромбин (№ ЛСР-001051/10, ГУЗ «ИОСПК»)

3.2. Содержащие фибрин Тиссукол (n-8-242-N 009091, США, фибриновый клей), Beriplast (Германия), Ивисел (РУ № ЛП-000442, Джонсон и Джонсон, США), TachoSil (Takeda, губка хирургическая, Япония)

3.3. Содержащие тромбопластин Gemostazin (США), Kulmin (США), Claudon (США)

4. Ингибиторы фибринолиза 4.1. Аминокапроновая кислота Эпсилон-аминокапроновая кислота (N003799/01-301117, Россия)

4.2. Апротинин Контрикал (П N012371/01, Германия)

4.3. Транексамовая кислота Транескам (№ ЛС-001070, Нижфарм ОАО)

5. Комбинированные препараты 5.1. Комбинация гемостатических агентов Алюстат (17/11/1587, Республика Беларусь), Тахокомб (П N012888/01, Австрия), Желпластан (ЛСР-004765/07 от 13.12.07, ТАНАИС НПО, Россия), CoStasis (США)

Первая группа средств вызывает переход белков крови в твердое состояние и снижает сосудистую проницаемость вследствие денатурации белков. Данная группа разделена на 4 подгруппы:

1.1. Гемостатические средства, в состав которых входят неорганические соединения металлов.

Препаратом данной группы согласно классификации, является «Капрамин» (АО «Опытно-экспериментального завода «ВладМиВа» (Патент 2374282РФ, 2007) [45], предназначенный для заживления капиллярных кровотечений. Содержит в основе центимониум бромид и хлористый алюминий, за счет которых дополнительно обладает бактерицидными свойствами.

Примером гемостатика на основе солей железа служит раствор Монселя, применяемый в дерматологии и гинекологии [134]. Данная форма представляет собой 20% раствор железа (II) серно-кислого 7-водного. Раствор получается реакцией гидроксисульфата железа с серной и азотной кислотами [178]. Низкий рН раствора и субсульфатные группы денатурируют белок и окклюзируют сосуды. Необходимо отметить, что при применении возможна гиперпигментация кожи за счет инкорпорации железа макрофагами.

Ученые Иркутского института химии им. А.Е.

Фаворского разработали кровоостанавливающий препарат «Феракрил» (РУ ФСР 82/374/5, ОАО «Усолье-Сибирский химфармкомбинат», Россия). В качестве активного компонента выступает неполная железная соль полиакриловой кислоты с содержанием железа от 0,05 до 0,5% [1]. Являясь кислым полиэлектролитом, препарат образует в интервале рН 2,9 - 4,0 нерастворимые в воде поликомплексы с белками плазмы крови. В настоящее время Пинским С.Б. и Брегелем А.И. разработан метод эндоскопического введения «Феракрила» при острых эзофагогастродуоденальных кровотечениях различного генеза. Кровоостанавливающая активность «Феракрила» (прочность сгустка, скорость остановки кровотечения) возрастает с увеличением концентрации иона железа. Разработан также пластырь кровоостанавливающий «Феракрил», представляющий собой ленту лейкопластыря с прокладкой, состоящей из слоев марли, пропитанной раствором препарата [59]. Побочными эффектами является развитие жжения и зуда в области кровотечения.

Группой компаний ООО «Альтекс» были проведены исследования по разработке повязок гемостатических «Гемотекс» (ТУ 9393-004-40383494-2002, Россия). Повязка обладает высокими гемостатическими и санитарно-гигиеническими свойствами, повышенной сорбцией и атравматичностью. Состав гемостатического слоя представлен глюконатом или лактатом железа (0,4-3,0 мг/см2), на текстильный носитель нанесен слой полиэтиленгликоля (ПЭГ) до содержания на поверхности 0,2-

0,3 г/см2. Повязка рекомендована при капиллярных, диффузных и паренхиматозных кровотечениях [62].

Известна жидкость для остановки капиллярных кровотечений «Гемостаб» (РУ ФСР 2010/08048 от 22.06.2010 по ТУ 9391-012-49908538-2010), выпускаемая производителем ООО «НКФ Омега-Дент». В его состав включен сульфат железа (или хлорид алюминия), лидокаин, сульфат оксихиолина, дистиллированная вода. Недостаток данной лекарственной формы (ЛФ) заключается в вероятности развития реакции гиперчувствительности на лидокаин.

Специалистами РУП «Научно-практический центр ЛОТИОС» совместно с РУП «Белмедпрепараты» разработана технология получения ЛС «Гамастат», раствор для наружного применения [75]. Данная технология заключается в получении стерильного раствора алюминия хлористого 6-водного и железа (III) хлорида 6-водного в соотношении 2:1 в поливиниловом спирте, который повышает адгезивные свойства. Выявлена выраженная антимикробная активность по отношению к S. aureus, P. aeruginosa, C. albicans, Asp.niger. Сферой применения являются капиллярно-паренхиматозные и гастродуоденальные кровотечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Барсукова Юлия Николаевна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Антибактериальные и гемостатические свойства серебряных солей полиакриловой кислоты / М. Г. Воронков, Л. М. Антоник, А. С. Коган и [др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2002. - Т. 36, №. 2. - С. 27-29.

2. Асоян, Г. А. Органический гемостатический порошок местного действия / Г. А. Асоян, Ю. Е. Березов, И. Г. Кочергин // Экспер. хир. - 1973. - №. 2. - С. 40-45.

3. Баркаган, З. С. Геморрагические заболевания и синдромы / З. С. Баркаган. - Москва : Медицина, 1988. - 526 с.

4. Барсукова, Ю. Н. Термодинамическая стабильность многокомпонентной гемостатической лекарственной формы / Ю. Н. Барсукова, О. А. Мельникова // Биофармацевтический журнал. - 2020. - Т. 12, № 1. - С. 43-49.

5. Барсукова, Ю. Н. Выявление гемостатической активности лекарственных форм, содержащих нанокомпоненты / Ю. Н. Барсукова, О. А. Мельникова, А. Ю.Петров // Медико-фармацевтический журнал «Пульс». - 2020. - Т. 22, № 3. - С. 34-38.

6. Барсукова, Ю. Н. Изучение высвобождения действующих веществ из гемостатического средства на гидрофильной основе / Ю. Н. Барсукова, О. А. Мельникова О. А // Journal of Siberian Medical Sciences. - 2020. - № 1. - С. 100-107.

7. Барсукова, Ю. Н. Использование функции Харрингтона для оптимизации состава гемостатического средства, содержащего наночастицы / Ю. Н. Барсукова, О. А. Мельникова // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. - 2020.

- Т. 19, № 3. - С. 55-61.

8. Барсукова, Ю. Н. Мягкая лекарственная форма с наночастицами для остановки кровотечения: обоснование состава и технология получения / Ю. Н. Барсукова, О. А. Мельникова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2019. - Т. 8, № 2. -С. 48-54.

9. Барсукова, Ю. Н. Разработка и валидация методики спектрофотометрического определения кислоты аминокапроновой в многокомпонентном гемостатическом средстве / Ю. Н. Барсукова, О. А. Мельникова, М. Ю. Мельников // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. - №. 1. - С. 76-83.

10. Барсукова, Ю. Н. Разработка и валидация методики фотометрического определения железа в гемостатическом средстве / Ю. Н. Барсукова, О. А. Мельникова, М. Ю. Мельников // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2017. - № 2.

- С. 140-145.

11. Барсукова, Ю. Н. Состояние фармацевтического рынка гемостатических лекарственных препаратов Российской Федерации / Ю. Н. Барсукова, О. А.

Мельникова // Вестник Воронежского государственного университета. Серия: Химия. Биология. Фармация. - 2017. - №. 1. - С. 138-142.

12. Безуглая, Е. П. Методологический подход к фармацевтической разработке лекарственных препаратов и ее стандартизация / Е. А. Безуглая, Н. А. Ляпунов, В. А. Бовтенко // Фармаком. - 2008. - №. 4. - С. 75-82.

13. Белицкий, И. А. Термическое исследование цеолитов / И. А. Белицкий, Г. В. Букин, Н. В. Топор // Материалы по генетической и экспериментальной минералогии. -Новосибирск : Наука, 1972. - Т. 7. - С. 255-309.

14. Большаков, В. Н. Вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм / В. Н. Большаков. - Санкт-Петербург : ЛХФИ, 1991. - 46 с.

15. Буланов, А. Ю. Средства фармацевтического гемостаза в современной клинической практике / А. Ю. Буланов, Н. В. Прасолов // Тольяттинский медицинский консилиум. - 2013. - №. 2/3. - С. 25-29.

16. Бэйли, Д. Х. Обеспечение гемостаза и контроля десневой жидкости - обязательное требование в современной стоматологии / Д. Х. Бэйли, Д. Е. Фишер // Проблемы стоматологии. - 2006. - №. 3. - С. 69-73.

17. Вспомогательные вещества, используемые в технологии мягких лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов) (обзор) / О. А. Семкина, М. А. Джавахян, Т. А. Левчук [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2005. - Т. 39, №. 9. - С. 4548.

18. Гаврилов, А. С. Фармацевтическая технология / А. С. Гаврилов - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 754 с.

19. Гемостатические средства местного действия (обзор) / Г. Г. Белозерская, В. А. Макаров, Е. А. Жидков [и др.] // Химико-фармацевтический журнал. - 2006. - Т. 40, №. 7. - С. 9-15.

20. Голохваст, К. С. Использование цеолитов в медицине и ветеринарии / К. С. Голохваст, А. М. Паничев, А. Н. Гульков // Вестник Дальневосточного отделения Российской академии наук. - 2008. - №. 3. - С. 71-75.

21. Горшков, М. К. Прикладная социология: методология / М. К. Горшков, Ф. Э. Шереги. - Москва : Институт социологии РАН, 2011. - 372 с.

22. ГОСТ 29188.3-91. Изделия косметические. Методы определения стабильности эмульсий : дата введения 1993-01-01. - Москва, 1997. - 4 с.

23. ГОСТ 7142-74. Смазки пластичные. Методы определения коллоидной стабильности : дата введения 1975-01-01. - Москва, 1975. - 5 с.

24. ГОСТ 29188.3-91 Изделия косметические. Методы определения стабильности эмульсий : дата введения 1993-01-01. - Москва, 1993. - 4 с.

25. Государственная Фармакопея Российской Федерации. Т.1 - Изд-е 14-е. - Москва, 2018. - URL http://www.femb.ru/. - Текст электронный.

26. Григорьянц, Л. А. Применение гемостатического препарата «Каталюгем» на стоматологическом приёме / Л. А. Григорьянц, В. А. Багдалян, В. Р Дедеян // Клиническая стоматология. - 2000. - № 1. - С. 33-34.

27. Добровольский, А. Б. Протромбиновый тест : методика выполнения и клиническое значение II / А. Б. Добровольский, А. Б. Косырев // Информационный бюллетень Ассоциации медицинской Лабораторной Диагностики. - Москва, 1995. - С. 34-35.

28. Долгов, В. В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В. В. Долгов, П. В. Свирин. - Тверь : Триада, 2005. - 227 с.

29. Дорофеев, Г.А. Определение размеров наночастиц методами рентгеновской дифракции / Г. А. Дорофеев, А. Н. Стрелецкий, И. В. Повстугар [и др.] // Коллоидный журнал. - 2012. - Т. 74, № 6. - С. 710-710.

30. Дрозд, Н. Н. Антикоагулянтная активность сульфатированных производных хитозана / Н. Н. Дрозд, В. А. Макаров // Хитин и хитозан. Получение, свойства и применение. - 2002. - С. 302-314.

31. Ежова, Е.А. Обоснование и разработка технологии пищевого хитозана и препаратов на его основе: специальность 05.18.04 «Технология мясных, молочных и рыбных продуктов и холодильных производств» : диссертация кандидата технических наук / Ежова Елена Анатольевна : Всероссийский научно-исследовательский институт рыбного хозяйства и океанографии. - Москва, 2005. -127 с.

32. Еременко, Ю.Е. Гемостатические препараты, применяемые в оториноларингологии / Ю. Е. Еременко. - Минск : БГМУ, 2009. - 19 с.

33. Журова, О. Н. Носовое кровотечение в общеврачебной практике : учебно-методическое пособие / О. Н. Журова, В. С. Куницкий, В. П. Подпалов. -Витебск : Министерство здравоохранения Республики Беларусь УО «Витебский ордена дружбы народов государственный медицинский университет», 2016. - 83 с.

34. Заргарова, Н. И. Экспериментальная оценка эффективности применения раневых покрытий в качестве средств консервативной терапии лучевых ожогов при местных и сочетанных радиационных поражениях / Н. И. Заргарова, А. Н. Гребенюк, В. И. Легеза // Радиационная биология. Радиоэкология. - 2013. - T. 53, №. 5. - C. 481-494.

35. Извин, А. И. Носовые кровотечения: современные возможности клинико-лабораторной диагностики и лечения / А. И. Извин // Университетская медицина Урала. - 2016. - Т. 2, №. 1. - С. 50-53.

36. Использование препарата транексамовой кислоты (транексам) для профилактики и коррекции нарушений свертываемости крови при удалении опухолей головного мозга / В. Ю. Новиков, А. Н. Кондратьев, Н. В. Дрягина, Р. В. Назаров // Анестезиология и реаниматология. - 2011. - №. 4. - С. 61-66.

37. Кашин, А. С. Формирования наноразмерных покрытий и наночастиц металлов путем магнетронного распыления и их исследование методом сканирующей электронной микроскопии / А. С. Кашин, В. П. Анаников // Известия Академии Наук. Серия химическая. - 2011. - №. 12. - С. 2551-2551.

38. Кашперский, Ю. П. Разработка метода оценки специфической фармакологической активности гемостатических средств: специальность 14.00.25 «Фармакология, клиническая фармакология» : диссертация кандидата биологических наук / Кашперский Юрий Павлович : Московский государственный медико-стоматологический университет. - Москва, 1993. - 163 с.

39. Кобелева, Т. А. Анализ местных анестетиков и натрия диклофенака в мягких лекарственных формах на титансодержащей основе / Т. А. Кобелева, А. И. Сичко, К. И. Илиев. - Тюмень : Тюменский ГМУ, 2017. - 88 с.

40. Козлов, А. А. Определение фибриногена по Клауссу / А. А. Козлов, Н. Д. Качалова, Т. М. Простакова // Производственная трансфузиология на рубеже XXI века : тез. докл. науч.-практ. конференции (Москва, 16-18 нояб. 1999 г.). - Н. Новгород : Изд-во НГМА, 1999. - С. 63-64.

41. Контроль локального гемостаза с помощью препаратов окисленной целлюлозы / А. М. Чернявский, И. А. Григорьев, С. В. Морозов [и др.] // Хирургия. Журнал им. Н.И. Пирогова. - 2014. - № 8. - С. 71-75.

42. Коренная, В. В. Использование гемостатического агента Тахокомб в практике акушера-гинеколога / В. В. Коренная // Российский вестник акушера-гинеколога. -2017. - Т. 17, №. 1. - С. 113-117.

43. Краснюк, И. И. Технология лекарственных форм: учеб. для студ. высш. учеб. заведений / И. И. Краснюк, С. А. Валевко, Г. В. Михайлова. - Москва : Академия. -2006. - 592 с.

44. Крушенко, Г.Г. Проблемы определения размеров наночастиц / Г. Г. Крушенко, С. Н. Решетникова // Сибирский журнал науки и технологий. - 2011. - №. 2 (35). - С. 167-170.

45. Максимовский, Ю. Применение универсального препарата «Капрамин» в качестве медикаментозного обеспечения современных технологий / Ю. Максимовский, Т. Ульянова, Н. Заблоцкая // Стоматологическое образование. - 2007. - Т. 6., №. 2. - С. 66-68.

46. Мальцева, Л. И. Значение препаратов антифибринолитического действия в профилактике акушерских кровотечений / Л. И. Мальцева, Т. П. Зефирова, И. В. Абдуллина // Практическая медицина. - 2010. - №. 43. - C. 83-85.

47. Марченко, Л. Г. Технология мягких лекарственных форм / Л. Г.Марченко, А. В. Русак, И. Е. Смехова. - Москва : СпецЛит, 2016. - 220 с.

48. Матвеенко, В. Н. Вязкость и структура дисперсных систем / В. Н. Матвеенко, Е. А. Кирсанов // Вестник Московского университета. Серия 2. Химия. - 2011. - Т. 52, № 4. - С. 243-276.

49. Межнев, В. В. Изучение гемостатических свойств различных клеевых композиций / В. В. Межнев, В. В. Межнева, В. Т. Костава // Бюллетень НЦССХ им. АН Бакулева РАМН Сердечно-сосудистые заболевания. - 2007. - Т. 8, №. S3. - С. 203-203.

50. Местные гемостатические средства на основе коллагена / Л. П. Истранов, Р. К. Абоянц, Г. Г. Белозерская [и др.] // Фармация. - 2007. - №. 7. - С. 29-32.

51. Местные кровоостанавливающие средства / М. Т. Гасанов, А. Г. Муляр,С. Д. Арутюнов [и др.] // Фарматека. - 2000. - Т. 41, №. 5. - С. 14-17.

52. Микрофлора окружающей среды и тела человека / Н. В. Литусов, А. Г. Сергеев, Ю. В. Григорьева, В. Г. Ишутинова. - Екатеринбург. - УГМА, 2008. - 28 с.

53. Молекулярные и клеточные основы метаболизма железа у человека (обзор) / И. В. Мильто, И. В. Суходоло, В. Д. Прокопьева, Т. К. Климентьева // Биохимия. - 2016. -Т. 81, № 6. - С. 725-742.

54. Об утверждении Правил лабораторной практики : приказ Министерства здравоохранения Российской Федерации от 23 августа 2010 г. № 708. - URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_105953 / (дата обращения 01.06.2020). Текст : электронный.

55. Об утверждении правил хранения лекарственных средств : приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации № 706н от 23.08.2010 (ред. от 28.12.2010).

56. Оценка эффективности гемостатического действия препарата «Гемоблок» при полостных и лапароскопических вмешательствах. Мультицентровые клинические исследования / А. В. Плоткин, Е. Ж. Покровский, Г. В. Воронова,К. А. Менглет // Вестник современной клинической медицины. - 2015. - Т. 8, №. 1. - С. 56-61.

57. Патент № 2034572 Российская Федерация, МПК A61L 15/32, A61L 15/44. Гемостатическая губка : № 92003567/14 : заявл. 03.11.1992 : опубл. 10.05.1995 / Истранов Л. П., Истранова Е. В., Курдюмов С. Г., Воложин А. И., Абоянц Р.К., Орловский В. П. ; заявитель и патентообладатель: Малое многопрофильное предприятие «Поликом». - 13 с.

58. Патент № 2108114 Российская Федерация, МПК А6^ 15/28. Биологическая композиция для лечения ран «Коллахит»: заявл. 27.12.1996 : опубл. 10.04.1998 / Фрончек Э. В., Кригер А. Г., Адамян А. А., Добыш С. В., Килимчук Л. Е.,Голованова П. М. ; заявитель и патентообладатель Товарищество с ограниченной ответственностью Научно-производственное предприятие «Эрлон» - 7 с.

59. Патент № 2163147 Российская Федерация МПК А6^ 15/58, А6№ 13/02, А6^ 2/08, А6^ 15/44, А6^ 15/50, А61Р 7/04, А61Р 17/02. Способ изготовления кровоостанавливающего пластыря : № 2000117500/14 : заявл. 05.07.2000 :опубл. 20.02.2001 / Кривошеев С. А., Бектемиров А. А., Иванов К. А., СмагинаЕ. И. - 5 с.

60. Патент № 2122867 Российская Федерация, МПК А6^ 15/32. Кровоостанавливающая губка: № 96119573/14 : заявл. 30.09.1996 : опубл. 10.12.1998 / Абоянц Р. К., Белозерская Г. Г., Истранов Л. П., Истранова Е. В., Макаров В. А. : заявитель и патентообладатель: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова. - 5 с.

61. Патент № 2198684 Российская Федерация, МПК А6^ 15/32. Гемостатическая губка и способ ее получения : №2 2001110049/14 : заявл. 04.06.2001 : опубл. 20.02.2003 / Белов Е. В., Дембо М. А., Иваненко А. Ю., Ламбакахар Э. Я., Селиванов Е. А., Шитикова А. С. ; заявитель и патентообладатель: Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии. - 6 с.

62. Патент № 2200583 Российская Федерация, МПК А6^ 15/44, А61К 31/7004, А61К 33/26, А61Ь 15/20, А61Ь 15/26, А61Ь 15/38, А61Ь 15/46. Гемостатическая повязка : № 2002107461/14 : заявл. 26.03.2002 : опубл. 20.03.2003 / Белозерская Г. Г., Васильева Т. С., Макаров В. А., Субботко О. А. - 9 с.

63. Патент № 2242987 Российская Федерация, МПК А61К 36/49, А61К 35/14, А61К 36/185. Гемостатическое средство «Полигемостат» и способ его получения : № 2003136030/15 : заявл. 15.12.2003 : опубл. 27.12.2004 / Киселев С. А., Сидько В. В., Ясинов М. Г. ; заявитель и патентообладатель: Киселев С. А., Сидько В. В., Ясинов М. Г. - 5 с.

64. Патент № 2296571 Российская Федерация, МПК А61К 33/26, В0П 19/10. Ранозаживляющий состав и способ его получения : № 2006120516/15 : заявл. 14.06.2006 : опубл. 10.04.2007 / Богословская О. А., Арсентьева И. П., Байтукалов Т. А., Ольховская И. П., Глущенко Н. Н., Фолманис Г. Э. ; заявитель и патентообладатель ОАО «Акрихин» ^и). - 7 с.

65. Патент № 2409360 Российская Федерация, МПК А61К 31/197, А61К 31/729, А61К 31/74, А61К 31/79, А61Р 17/02. Гемостатическое и ранозаживляющее средство : № 2009131219/15 : заявл. 17.08.2009 : опубл. 20.01.2011 / ЧернецкаяЮ. Г., Трухачева Т.

B., Лапковский М. П., Курсаков О. В., Новицкая Г. А. ; заявитель и патентообладатель Республиканское унитарное производственное предприятие «Белмедпрепараты» (Республика Беларусь) - 9 с.

66. Патент № 2711616 Российская Федерация, МПК А61К 33/26, В82В 3/00, А61К 9/06, А61К 31/197, А61К 47/10, А61Р 7/04. Мягкая гемостатическая лекарственная форма с наночастицами : № 2019121116 : заявл. 03.07.2019 : опубл. 17.01.2020 / Мельникова О. А., Барсукова Ю. Н., Петров А. Ю., Минин А. С., Устюжанин А. В. ; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России) - 13 с.

67. Патент № 2715386 Российская Федерация, МПК А6Ы 1/14, B65D 25/00. Упаковка для мягкой лекарственной формы индивидуального изготовления : № 2019112931 : заявл. 26.04.2019 : опубл. 27.02.2020 / Барсукова Ю. Н., Мельникова О. А., Петров А. Ю. ; заявитель и патентообладатель Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уральский государственный медицинский университет"Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России) - 11 с.

68. Пашинян, И. А. Контент-анализ как метод исследования: достоинства и ограничения / И. А. Пашинян // Научная периодика: проблемы и решения. - 2012. - №2 3. - С. 13-18.

69. Первый российский комплексный гемостатик / А. М. Чернявский, И. А. Григорьев,

C. В. Морозов, А. Р. Таркова // Наука из первых рук. - 2017. - Т. 73, №. 1. - С. 84-89.

70. Петлах, В. И. Результаты применения местных гемостатиков в медицине катастроф // Медицина катастроф. - 2014. - № 4(88). - С. 21-24. [14]

71. Пластические материалы направленного действия на основе природного биополимера коллагена / Р. К. Абоянц, Л. П. Истранов, Е. В. Истранова, Т. Г. Руденко // Электронный научно-образовательный вестник «Здоровье и образование в XXI веке». - 2011. - Т. 13., №. 4. - С. 184-185.

72. Политравма и ДВС-синдром. Реанимационная стратегия гемостаза / В. В. Колесников, М. А. Гусельникова, В. Я. Вартанов [и др.] // Тольяттинский медицинский консилиум. - 2013. - №. 3-4. - С. 30-43. [3]

73. Попов, В. А. Гемостаз при травме паренхиматозных органов / В. А. Попов, М. Н. Бояркин // Биомедицинский журнал Medline.ru. - 2008. - Т. 9. - С. 18.

74. Потапова, Н. Б. «Каталюгем» - верный помощник при лечении хронического пульпита временных зубов у детей / Н. Б. Потапова, Е. А. Савинова, О. С. Ковынина // Стоматология детского возраста и профилактика. - 2005. - Т. 4, №.1-2. - С. 44-45.

75. Применение нового гемостатического средства «Гамастат» при паренхиматозном кровотечении в эксперименте / Н. И. Мельнова, И. С. Жаворонок, И. Н. Жук [и др.] // Военная медицина. - 2013. - №. 2. - С. 62-66.

76. Ранозаживляющая эффективность каллоген-хитозановых губок серии «Хитоскин» / C. Ф. Антонов, Б. А. Парамонов, Б. А. Никонов [и др.] // Инфекции в хирургии. -2011. - Т. 9, №. 3. - С. 17-23.

77. Рева, В. А. Обоснование системы временной остановки наружного кровотечения при ранениях магистральных сосудов конечностей на догоспитальном этапе: специальность 14.01.00 «Клиническая медицина» : диссертация кандидата мед. наук / Рева Виктор Александрович : Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова. -Санкт-Петербург, 2011. - 237 с.

78. Ройтман, Е. В. Применение транексамовой кислоты в педиатрической практике / Е. В. Ройтман // Вопросы гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. -2009. - Т. 8, №. 3. - С. 20-27.

79. Салова, В. Г. Разработка оптимального состава дифильных композиций эмульсионного типа для суппозиториев с фитоэкстрактами / В. Г. Салова, Ж. М. Козлова, Е. Б. Одинцова // Химико-фармацевтический журнал. - 2018. - Т. 52, №. 12.

- С. 34-38.

80. Самкова, И. А. Формирование и оценка потребительских свойств перевязочных средств методом маркетинговых исследований / И. А. Самкова, О. А. Мельникова. -Текст электронный // Вестник новых медицинских технологий. Электронный журнал.

- 2014. - № 1. - URL: http://www.medtsu.tula.ru/VNMT/Bulletin/E2014-1/4881.pdf/ (дата обращения: 25.09.2018).

81. Семкина, О. А. Мази, гели, линименты и кремы, содержащие фитопрепараты(обзор) / О. А. Семкина // Химико-фармацевтический журнал. - 2005.

- Т. 39, № 7. - С. 30-36.

82. Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов / В. Л. Багирова, Н. Б. Демина, И. А Девяткина [и др.] // Фарматека. - 1998. - №. 6. - С. 34-36.

83. Современные проблемы донорства в Российской Федерации / Е. А. Селиванов, С. С. Бессмельцев, И. Г. Туткевич [и др.] // Вестник службы крови России. - 2011. - №. 1. - С. 5-14.

84. Современные раневые покрытия в местном лечении ран различного генеза / Д. В. Шаблин, С. Г. Павленко, А. А. Евглевский [и др.] // Фундаментальные исследования.

- 2013. - Т. 2, №. 12. - С. 361-365.

85. Современные тенденции применения локальных аппликационных кровоостанавливающих средств / В. А. Липатов, М. П. Ершов, К. А. Сотников [и др.] // Innova. - 2016. - №. 2 (3). - С. 64-69.

86. Современные химические гемостатические средства местного действия / В. Н. Бордаков, М. В. Доронин, П. В. Бордаков, В. П. Реутский // Научно-практический журнал. - 2018. - Т. 95, №.4. - С. 19.

87. Сумм, Б. Д. Коллоидно-химические аспекты нанохимии - от Фарадея до Пригожина / Б. Д. Сумм, Н. И. Иванова // Вестник Московского университета. Серия 2. Химия. - 2001. - Т. 42, №. 5. - С. 300-305.

88. Туранская, С. П. Магнитные наночастицы и нанокомпозиты в диагностике и лечении заболеваний / С. П. Туранская, В. В. Туров, П. П. Горбик // Химия, физика и технология поверхности. 2007. Вып 13. С. 273-293.

89. Турнаева, Е. А. Современный взгляд на лечение постэкстракционного альвеолита в хирургической стоматологической практике / Е. А. Турнаева // Международный студенческий научный вестник. - 2018. - №. 1. - С. 38-38.

90. Федоровская, М. И. Изучение реологических параметров основы гель-маски, предназначенной для лечения телогеновой алопеции / М. И. Федоровская, Н. П. Половко // Вестник фармации. - 2016. - №. 2. - С. 35-41.

91. Хишова, О.М. Вспомогательные вещества в производстве мазей / О. М. Хишова, Т. В. Бычковская, А. А. Яремчук // Вестник фармации. - 2009. - T. 4, № 46. - С. 97105.

92. Шульга, А. А. Физико-механические свойства пластифицированных хитозановых пленок // Вестник науки и образования. - 2017. - №. 2 (26).

93. Юркевич, А. Б. Фармацевтическая технология аптечного изготовления лекарственных средств : пособие для студентов вузов / А. Б. Юркевич, И. И. Бурак. -Витебск (Республика Беларусь) : Витебский гос. мед. ун-т. - 2014. - 418 с.

94. A comprehensive review of topical hemostatic agents: efficacy and recommendations for use / H. E. Achneck, B. Sileshi, R. M. Jamiolkowski [et al.] // Annals of surgery. - 2010.

- Vol. 251, №. 2. - P. 217-228.

95. A doxorubicin delivery platform using engineered natural membrane vesicle exosomes for targeted tumor therapy / Y. Tian, S. Li, J. Song [et al.] // Biomaterials. - 2014.

- Vol. 35, № 7. - P. 2383-2390.

96. A genomic characterization of the influence of silver nanoparticles on bone differentiation in MC3T3-E1 cells / T. A. Qing, M. Mahmood, Y. Zheng [et al.] // Journal of Applied Toxicology. - 2018. - Vol. 38, № 2. - P. 172-179.

97. A highly elastic tissue sealant based on photopolymerised gelatin / C. M. Elvin, T. Vuocolo, A. G. Brownlee [et al.] // Biomaterials. - 2010. - Vol. 31, № 32. - P. 8323-8331.

98. A new hemostatic agent: initial life-saving experience with Celox (chitosan) in cardiothoracic surgery / R.W. J. Millner, A .S. Lockhart, H. Bird, C. Alexiou // The Annals of thoracic surgery. - 2009. - Vol. 87, №. 2. - P. 13-14.

99. A self-assembling hydrophobically modified chitosan capable of reversible hemostatic action / M. B. Dowling, R. Kumar, M. A. Keibler [et al.] // Biomaterials. - 2011. - Vol. 32, № 13. - P. 3351-3357.

100. Adeyemi, O.S. Evaluation of metal nanoparticles for drug delivery systems / O.S. Adeyemi, F. A. Sulaiman // Journal of biomedical research. - 2015. - Vol. 29, № 2. - P. 145.

101. Advances and challenges of liposome assisted drug delivery / L. Sercombe, T. Veerati,

F. Moheimani [et al.] // Frontiers in pharmacology. - 2015. - Vol. 6. - P. 286.

102. Aliabadi, H. M. Polymeric micelles for drug delivery / H. M. Aliabadi, A. Lavasanifar // Expert opinion on drug delivery. - 2006. - Vol. 3, № 1. - P. 139-162.

103. An alternative hemostatic dressing: comparison of CELOX, HemCon, and QuikClot / B. G. Kozen, S. J. Kircher, J. Henao [et al.] // Academic Emergency Medicine. - 2008. -Vol. 15, № 1. - P. 74-81.

104. An insight into cochleates, a potential drug delivery system / A. Pawar, C. Bothiraja, K. Shaikh, A. Mali // RSC advances. - 2015. - Vol. 5, № 99. - P. 81188-81202.

105. Antibacterial and hemostatic performance of chitosan-organic rectorite/alginate composite sponge / H. Zhang, X. Lv, X. Zhang [et al.] // RSC Advances. - 2015. - Vol. 5, № 62. - P. 50523-50531.

106. Antihuman factor V antibodies after use of relatively pure bovine thrombin / J. H. Lawson, K. A. Lynn, R. M. Vanmatre [et al.] // The Annals of thoracic surgery. - 2005. -Vol. 79, №. 3. - P. 1037-1038.

107. Antimicrobial activity of silver nanoparticles in treating dental caries / V. E. Santos, A.

G. R. Targino, M. A. P. Flores [et al.] // Revista da Faculdade de Odontologia-UPF. - 2013.

- Vol. 18, № 3.

108. Antimicrobial properties of chitosan and mode of action: a state of the art review / M. Kong, X. G. Chen, K. Xing, H. J. Park // International journal of food microbiology. - 2010.

- Vol. 144, № 1. - P. 51-63.

109. Arnold, P. Medications for hemostasis / P. Arnold // A Practice of Anesthesia for Infants and Children. - 2019. - Vol. 7. - P. 482-499.

110. As (V) adsorption on maghemite nanoparticles / T. Tuutijarvi, J. Lu, M. Sillanpaa, G. Chen // Journal of hazardous materials. - 2009. - Vol. 166, № 2-3. - P. 1415-1420.

111. Bastian, R. Determination of iron by ultraviolet spectrophotometry / R. Bastian, R. Weberling, F. Palilla // Analytical Chemistry. - 1956. - Vol. 28, № 4. - P. 459-462.

112. Behbehani, S. Oxidized regenerated cellulose imitating pelvic abscess / S. Behbehani, T. Tulandi // Obstetrics & Gynecology. - 2013. - Vol. 121. - P. 447-449.

113. Bergel, S. Ueber wirkungen des fibrins / S. Bergel // DMW-Deutsche Medizinische Wochenschrift. - 1909. - Vol. 35, № 15. - P. 663-665.

114. Berry, C. C. Functionalisation of magnetic nanoparticles for applications in biomedicine / C. C. Berry, A. S. G. Curtis // Journal of physics D: Applied physics. - 2003.

- Vol. 36, № 13. - P. 198.

115. Bezuglaya, E. P. Methodological approach to pharmaceutical development of drugs and its standardization / E. P. Bezuglaya, N. A. Lyapunov, V. A. Bovtenko // Industrial Review.

- 2008. - № 6 (11). - P. 36-41.

116. Biomedical applications of silver nanoparticles: An up-to-date overview / A. C. Burdusel, O. Gherasim, A. M. Grumezescu [et al.] // Nanomaterials. - 2018. - Vol. 8, № 9.

- P. 681.

117. Biosynthesis, characterization and anti-bacterial effect of plant-mediated silver nanoparticles using Artemisia nilagirica / M. Vijayakumar, K. Priya, F. T. Nancy [et al.] // Industrial Crops and Products. - 2013. - Vol. 41. - P. 235-240.

118. Brar, S. K. Measurement of nanoparticles by light-scattering techniques / S. K. Brar, M. Verma // TrAC Trends in Analytical Chemistry. - 2011. - Vol. 30, № 1. - P. 4-17.

119. Calcium ion-exchange cross-linked porous starch microparticles with

improved hemostatic properties / J. Zhu, Y. Sun, W. Sun [et al.] // International journal of biological macromolecules. - 2019. - Vol. 134. - P. 435-444.

120. Chandra, S. Nanoconjugate Nanocarriers for Drug Delivery / S. Chandra, K. Barick, D. Bahadur // Advanced Drug Delivery Reviews. - 2011. - №. 63. - P. 1267.

121. Chitosan: a new hemostatic / W. G. Malette, H. J. Quigley, R. D. Gaines [et al.] // The Annals of thoracic surgery. - 1983. - Vol. 36, № 1. - P. 55-58.

122. Chu, B. Characterization of nanoparticles by scattering techniques / B. Chu, T. Liu // Journal of Nanoparticle Research. - 2000. - Vol. 2, № 1. - P. 29-41.

123. Clapp, B. Small bowel obstruction after FloSeal use / B. Clapp, A. Santillan // JSLS: Journal of the Society of Laparoendoscopic Surgeons. - 2011. - Vol. 15, №3. - P. 361.

124. Comparison of Celox-A, ChitoFlex, WoundStat, and combat gauze hemostatic agents versus standard gauze dressing in control of hemorrhage in a swine model of penetrating trauma / L. F. Littlejohn, J. J. Devlin, S. S. Kircher [et al.] // Academic Emergency Medicine.

- 2011. - Vol. 18, № 4. - P. 340-350.

125. Coover, H.W. Chemistry and performance of cyanoacrylate adhesives / H. W. Coover // J Soc Plast Eng. - 1959. - Vol. 15. - P. 413-417.

126. CoStasis Multi-center Collaborative Writing Committee et al. A novel collagenbased composite offers effective hemostasis for multiple surgical indications: Resultsof a randomized controlled trial // Surgery. - 2001. - Vol. 129, № 4. - P. 445-450.

127. Crichton, R. Inorganic biochemistry of iron metabolism: from molecular mechanisms to clinical consequences / R. Crichton, R. R. Crichton, J. R. Boelaert // John Wiley & Sons.

- 2001. - P. 25-30.

128. Current methods for synthesis of gold nanoparticles / R. Herizchi, E. Abbasi, M. Milani, A. Akbarzadeh // Artificial cells, nanomedicine, and biotechnology. - 2016. - Vol. 44, № 2.

- P. 596-602.

129. Design and development of polysaccharide hemostatic materials and their hemostatic mechanism / X. Yang, W. Liu, N. Li [et al.] // Biomaterials science. - 2017. - Vol. 5, № 12.

- P. 2357-2368.

130. Determination of efficacy of a novel alginate dressing in a lethal arterial injury model in swine / M. B. Dowling, A. Chaturvedi, I. C. Maclntire [et al.] // Injury. - 2016. - Vol. 4, № 10. - P. 2105-2109.

131. Development of a chitosan-based wound dressing with improved hemostatic

and antimicrobial properties / S. Y. Ong, J. Wu, S. M. Moochhala [et al.] // Biomaterials. -2008. - Vol. 29, №. 32. - P. 4323-4332.

132. Duenas-Garcia, O. F. Topical hemostatic agents in gynecologic surgery / O. F. Duenas-Garcia, J. M. Goldberg // Obstetrical & gynecological survey. - 2008. - Vol. 63, № 6. - P. 389-394.

133. Duguid, J. Guidelines for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant / J. Duguid // British journal of haematology. - 2004. - Vol. 126, № 1. - P. 11-28.

134. Effects of Monsel's solution in uterine cervix / J. R. Davis, K. K. Steinbronn, A. R Graham, B. V. Dawson // American journal of clinical pathology. - 1984. - Vol. 82, № 3. -P. 332-335.

135. Efficacy of BloodSTOP iX, surgicel, and gelfoam in rat models of active bleeding from partial nephrectomy and aortic needle injury / L. Ferretti, X. Qiu, J. Villalta, G. Lin // Urology. - 2012. - Vol. 80, № 5. - P. 1161.e1-1161.e6.

136. Efficacy of hemostatic matrix and microporous polysaccharide hemospheres / K. M. Lewis, H. Atlee, A. Mannone [et al.] // Journal of surgical research. - 2015. - Vol. 193, №

2. - P. 825-830.

137. Efficacy of intravenous tranexamic acid in reducing blood loss after elective cesarean section: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled study / K. Gungorduk, G. Yildirim, O. Asicioglu [et al.] // American journal of perinatology. - 2011. - Vol. 28, №

3. - P. 233-240.

138. Enhanced hemostatic performance of tranexamic acid-loaded chitosan/alginate composite microparticles / D. Li, P. Li, J. Zang, J. Liu // BioMed Research International. -2012. - Vol. 2012.

139. Evaluation of microporous polysaccharide hemospheres as a novel hemostatic agent in open partial nephrectomy: favorable experimental results in the porcine model / F. J. L. Murat, M. H. Ereth, Y. U. E. Dong [et al.] // The Journal of urology. - 2004. - Vol. 172, № 3. - P. 1119-1122.

140. Evaluation of resorption and biocompatibility of collagen hemostats in the spinal epidural space / K. Mizuno, T. Ikeda, K. Ikoma [et al.] // The Spine Journal. - 2014. - Vol. 14, № 9. - P. 2141-2149.

141. Ferraris, V. A. Perioperative blood transfusion and blood conservation in cardiac surgery: the Society of Thoracic Surgeons and The Society of Cardiovascular Anesthesiologists clinical practice guideline / V. A. Ferraris // The Annals of thoracic surgery. - 2007. - Vol. 83, № 5. - P. 27-86.

142. Frantz, V. K. Absorbable cotton, paper and gauze:(oxidized cellulose) / V. K. Frantz // Annals of surgery. - 1943. - Vol. 118, № 1. - P. 116.

143. Fried, T. Ordered two-dimensional arrays of ferrite nanoparticles / T. Fried, G. Shemer, G. Markovich // Advanced Materials. - 2001. - Т. 13, № 15. - P. 1158-1161.

144. Friess, W. Collagen sponges for bone regeneration with rhBMP-2 / W. Friess // Advanced drug delivery reviews. - 2003. - Vol. 55, № 12. - P. 1613-1629.

145. Fungus-mediated green synthesis of silver nanoparticles using Aspergillus terreus / G. Li, D. He, Y. Qian [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2012. - Vol. 13, № 1. - P. 466-476.

146. Galanakis, I. A review of current hemostatic agents and tissue sealants used in laparoscopic partial nephrectomy / I. Galanakis, N. Vasdev, N. Soomro // Reviews in urology. - 2011. - Vol. 13, № 3. - P. 131.

147. Gelatin-thrombin-based hemostatic sealant for intraoperative bleeding in vascular surgery / F. A. Weaver, D. B. Hood, M. Zatina [et al.] // Annals of vascular surgery. - 2002. - Vol. 16, № 3. - P. 286-293.

148. Gersting, S. W. Gene delivery to respiratory epithelial cells by magnetofection / S. W. Gersting, U. Schillinger, J. Lausier // The Journal of Gene Medicine: A crossdisciplinary journal for research on the science of gene transfer and its clinical applications. - 2004. -Vol. 6, № 8. - P. 913-922.

149. Glick, J. B. Achieving hemostasis in dermatology-Part II: Topical hemostatic agents / J. B. Glick, R. R. Kaur, D. Siegel // Indian dermatology online journal. - 2013. - Vol. 4, № 3. - P. 172.

150. Guidelines for the use of platelet transfusions / L.J. Estcourt, J. Birchall, S. Allard [et al.] // British journal. - 2017. - Vol. 176, № 3. - P. 365-394.

151. Harrington, E. C. The desirable function / E. C. Harrington // Industrial Quality Control.

- 1965. - Vol. 21, № 10. - P. 124-131.

152. Hemostatic agents derived from chitin and chitosan / H. S. Whang, W. Kirsch, Y. H. Zhu [et al.] // Journal of Macromolecular Science, Part C: Polymer Reviews. - 2005. - Vol. 45, №. 4. - P. 309-323.

153. High-resolution scanning tunneling microscopy characterization of mixed monolayer protected gold nanoparticles / Q. K Ong, J. Reguera, P. J. Silva [et al.] // ACS nano. - 2013.

- Vol. 7, № 10. - P. 8529-8539.

154. Hoffman, M. Remodeling the blood coagulation cascade / M. Hoffman // Journal of thrombosis and thrombolysis. - 2003. - Vol. 16, № 1/2. - P. 17-20.

155. Holcomb, J. B. Methods for improved hemorrhage control / J. B. Holcomb // Critical Care. - 2004. - Vol. 8, № 2. - P. 57.

156. Hong Y. A strongly adhesive hemostatic hydrogel for the repair of arterial and heart bleeds / Y. Hong, F. Zhou, Y. Hua [et al.] // Nature communications. - 2019. - Vol. 10, № 1. - P. 1-11.

157. Injectable, porous, and cell-responsive gelatin cryogels / S. T. Koshy, T. C. Ferrante, S. A. Lewin, D. J. Mooney // Biomaterials. - 2014. - Vol. 35, № 8. - P. 2477-2487.

158. Iron oxide nanoparticles for targeted cancer imaging and diagnostics / J. E. Rosen, L. Chan, D. B Shieh [et al.] // Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine. - 2012.

- Vol. 8, №. 3. - P. 275-290.

159. Jackson, C. M. Biochemistry of Hemostasis / C. M. Jackson // Medical Biochemistry.

- 2002. - Vol. 4. - P. 840-872.

160. Jacobs, D. Laboratory test handbook / D. Jacobs, D. Oxiey, W. DeMott // Lexicomp. -2004. - P. 1246-1247.

161. Jetmore, A. B. Monsel's solution: a kinder, gentler hemostatic/ A. B. Jetmore, J. W. Heryer, W. E. Conner // Diseases of the colon & rectum. - 1993. - Vol. 36, №. 9. - P. 866867.

162. Ker, K. Topical application of tranexamic acid for the reduction of bleeding / K. Ker, D. Beecher, I. Roberts // Cochrane database of systematic reviews. - 2013. -№. 7.

163. Kumar, K. V. Targeted delivery of nanomedicines / K. V. Kumar // International Scholarly Research Notices. - 2012. - Vol. 2012.

164. Kurbanov, J. F. Management and hardware implementation of a single spatial field / J.

F. Kurbanov // International Review of Education and Science. - 2015. - № 1. - P. 8.

165. Matsushita, T. Early experience with combined use of two plant-based hemostatic agents / T. Matsushita, S. Masuda, T. Inoue // The Annals of thoracic surgery. - 2010. - Vol. 90, № 1. - P. 327-328.

166. Medarova, Z. Controlling RNA expression in cancer using iron oxide nanoparticles detectable by MRI and in vivo optical imaging / Z. Medarova, M.

Balcioglu, M.V. Yigit // RNA Imaging. - Humana Press, New York, NY, 2016. - P. 163179.

167. Metal nanoparticles synthesis: An overview on methods of preparation, advantages and disadvantages, and applications / P. G. Jamkhande, N. W. Ghule, A. H. Bamer M. G. Kalaskar // Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2019. - Vol. 53. - P. 101174.

168. Mokhena, T. C. Electrospun alginate nanofibres impregnated with silver nanoparticles: Preparation, morphology and antibacterial properties / T. C. Mokhena, A. S. Luyt // Carbohydrate polymers. - 2017. - Vol. 165. - P. 304-312.

169. Morgenstern, L. The avoidable complications of splenectomy / L. Morgenstern // Surgery, gynecology & obstetrics. - 1977. - Vol. 145, № 4. - P. 525-528.

170. Mukherjee, S. Solid lipid nanoparticles: a modern formulation approach in drug delivery system / S. Mukherjee, S. Ray, R. S. Thakur // Indian journal of pharmaceutical sciences. - 2009. - Vol. 71, № 4. - P. 349.

171. Nanotechnology-based strategies for treatment of ocular disease / Y. Weng, J. Liu, S. Jin [et al.] // Acta pharmaceutica sinica B. - 2017. - Vol. 7, № 3. - P. 281-291.

172. New hemostatic agents in the combat setting / E. D. Cox, M. A. Schreiber, J. McManus [et al.] // Transfusion. - 2009. - Vol. 49. - P. 248-255.

173. Novel Antithrombotic Strategies / J. Bitar, S. Dabaghi, S. Sekili, N. S. Kleiman // Unstable Coronary Artery Syndromes Pathophysiology, Diagnosis and Treatment. - 1998.

- P. 241-275.

174. Optical tracking and detection of immunomagnetically selected and aligned cells / A.

G. Tibbe, B. G. Grooth, J. Greve [et al.] // Nature biotechnology. - 1999. - Vol. 17, № 12.

- P. 1210-1213.

175. Optimization of carboxymethyl chitosan synthesis using response surface methodology and desirability function / A. L. Bukzem, R. Signini, D. Dos Santos [et al.] // International journal of biological macromolecules. - 2016. - Vol. 85. - P. 615-624.

176. Patent № 2467926 US. Preparation of monomeric alkyl alpha-cyano-acrylates : publication date: 19.04.1949 : filing date 01.03.1947 / Inventors: Ardis B., Alan E : assignee: Goodrich Co. - 4 p.

177. Patent № 5595735 US. Hemostatic thrombin paste composition : publication date: 21.01.1997 : filing date 23.05.1990 / inventors: Saferstein L., Wolf S. J :

assignee: Johnson & johnson medical (US). - 5 p.

178. Patent № 6214808-B1 US. Hemostatic agent : grant 08.04.2003 : priority 15.05.1998 / Inventors: Gilbu Soe; Motonori Aoshima; Koichi Takada, all of Tokyo (JP) (73) Assignee: Hogy Medical Co., Ltd., Tokyo (JP). - 6 p.

179. Pecora, R. Dynamic light scattering measurement of nanometer particles in liquids / R. Pecora // Journal of nanoparticle research. - 2000. - Vol. 2, № 2. - P. 123-131.

180. Polyethylenimine based magnetic iron-oxide vector: the effect of vector component assembly on cellular entry mechanism, intracellular localization, and

cellular viability / M. Arsianti, M. Lim, C. P. Marquis, R. Amal // Biomacromolecules. -2010. - Vol. 11, № 4. - P. 1340-1352.

181. Pourmand, A. Current opinion on nanotoxicology / A. Pourmand, M. Abdollahi // Daru journal of pharmaceutical sciences. - 2012. - Vol. 20, № 1. - P. 95.

182. Preparation and characterization of a three-dimensional printed scaffold based on a functionalized polyester for bone tissue engineering applications / H. Seyednejad, D. Gawlitta, W. J. Dhert [et al.] // Acta biomaterialia. - 2011. - Vol. 7, № 5 - P. 1999-2006.

183. Probing the coagulation pathway with aptamers identifies combinations that synergistically inhibit blood clot formation / K. M. Bompiani, J. L. Lohrmann, G. A. Pitoc [et al.] // Chemistry & biology. - 2014. - Vol. 21, № 8. - P. 935-944.

184. Rad, A. G. Gold nanoparticles: synthesising, characterizing and reviewing novel application in recent years / A. G. Rad, H. Abbasi, M. H. Afzali // Physics Procedia. - 2011. - Vol. 22. - P. 203-208.

185. Rao, S. B. Use of chitosan as a biomaterial: studies on its safety and hemostatic potential / S. B. Rao, C. P. Sharma // Journal of Biomedical Materials Research: AnOfficial Journal of The Society for Biomaterials and The Japanese Society for Biomaterials. - 1997. - Vol. 34, № 1. - P. 21-28.

186. Reetz, M. T. Size-selective synthesis of nanostructured transition metal clusters / M. T. Reetz, W. Helbig // Journal of the American Chemical Society. - 1994. - Vol. 116, № 16. -P. 7401-7402.

187. Regeneration of arsenic spent adsorbents by Fe/MgO nanoparticles / K. Simeonidis, C. Martinez-Boubeta, P. Rivera-Gil [et al.] // Journal of Chemical Technology & Biotechnology. - 2017. - Vol. 92, № 8. - P. 1876-1883.

188. Rumenapp, C. Magnetic nanoparticles in magnetic resonance imaging and diagnostics / C. Rumenapp, B. Gleich, A. Haase // Pharmaceutical research. - 2012. - Vol. 29, №. 5. -P. 1165-1179.

189. Rysava, J. Effect of oxidized cellulose on fibrin formation and blood platelets /J. Rysava, L. Masova, J. E. Dyr [et al.] // Casopis lekaru ceskych. - 2002. - Vol. 141. - P. 5053.

190. Sanvicens, N. Multifunctional nanoparticles-properties and prospects for their use in human medicine / N. Sanvicens, M. P. Marco // Trends in biotechnology. - 2008. - Vol. 26, № 8. - P. 425-433.

191. Scale-up of the production of highly reactive biogenic magnetite nanoparticles using Geobacter sulfurreducens / J. M. Byrne, H. Muhamadali, V. S. Coker [et al.] //Journal of the royal society interface. - 2015. - Vol. 12, № 107. - P. 20150240.

192. Selection of a suitable method for the synthesis of copper nanoparticles / A. Umer, S. Naveed, N. Ramzan, M. S. Rafique // Nano. - 2012. - Vol. 7, № 5. - P. 1230005.

193. Selvakumar, R. Recent advances in the synthesis of inorganic nano/microstructures using microbial biotemplates and their applications / R. Selvakumar, N. Seethalakshmi, P. Thavamani, R. Naidu, M. Megharaj // RSC advances. - 2014. - Т. 4, №. 94. - С. 5215652169.

194. Shen, L. Fe3O4 nanoparticles in targeted drug/gene delivery systems / L. Shen, B. Li, Y. Qiao // Materials. - 2018. - Vol. 11, № 2. - P. 324.

195. Silver nanoparticle-embedded graphene oxide-methotrexate for targeted cancer treatment / R. K. Thapa, J. H. Kim, J. H. Jeong [et al.] // Colloids and Surfaces B:Biointerfaces. - 2017. - Vol. 153. - P. 95-103.

196. Sterling, J. P. Hemostasis in burn surgery - a review / J. P. Sterling, D. M. Heimbach // Burns. - 2011. - Vol. 37, № 4. - P. 559-565.

197. Synthesis and applications of silver nanoparticles / M. M. Kholoud, A. A. Eftaiha, A. Warthan, R. A. Ammar // Arabian J. Chem. - 2010. - Vol. 3. - P. 135-140.

198. Synthesis of silver nanoparticles for the dual delivery of doxorubicin and alendronate to cancer cells / F. Benyettou, R. Rezgui, F. Ravaux [et al.] // Journal of Materials Chemistry B. - 2015. - Vol. 3, № 36. - P. 7237-7245.

199. Synthesis, characterization and applications of iron oxide nanoparticles-a short review / E. A. Campos, D. V. Pinto, J. I. Oliveira [et al.] // Journal of Aerospace Technology and Management. - 2015. - Vol. 7, № 3. - P. 267-276.

200. Tarighi, P. Review on common chemical hemostatic agents in restorative dentistry / P. Tarighi, M. A. Khoroushi // Dental research journal. - 2014. - Vol. 11, № 4. - P. 423.

201. Tentsova, A. I. Contamporary aspects of research and production of ointments / A. I. Tentsova, V. M. Gretsky // Meditsina. - 1980. - P. 96-141.

202. The band excitation method in scanning probe microscopy for rapid mapping of energy dissipation on the nanoscale / S. Jesse, S. V Kalinin, R. Proksch [et al.] // Nanotechnology.

- 2007. - Vol. 18, № 43. - P. 435503.

203. The bleeding severity index: validation and comparison to other methods for classifying bleeding complications of medical therapy / C. S. Landefeld, P. A. Anderson, L. T. Goodnough [et al.] // Journal of clinical epidemiology. - 1989. - Vol. 42. №. 8. - P. 711718.

204. The effects of alginate and non-alginate wound dressings on blood coagulation and platelet activation / H. C. Segal, B. J. Hunt, K. Gilding // Journal of biomaterials applications.

- 1998. - Vol. 12, №. 3. - P. 249-257.

205. The efficacy of a hemostatic agent in anticoagulant drug-induced rat bleeding model / E. Sonmez, U. Y. Cavus, C. Civelek [et al.] // Ulus Travma Acil Cerrahi Derg. - 2014. - Т. 20, № 2. - P. 79-85.

206. The FIB-PPH trial: fibrinogen concentrate as initial treatment for postpartum haemorrhage: study protocol for a randomised controlled trial / A. J. Wikkelsoe, A. Afshari, J. Stensballe [et al.] // Trials. - 2012. - Vol. 13, № 1. - P. 110.

207. The role of reactive oxygen species (ROS) in the biological activities of metallic nanoparticles / A. A. Dayem, M. K. Hossain, S. B. Lee [et al.] // International journal of molecular sciences. - 2017. - Vol. 18, № 1.

208. The synthesis, structure, and properties of carbon-containing nanocomposites based on nickel, palladium, and iron / A. E. Ermakov, M. A. Uimin, E. S. Lokteva [et al.] // Russian Journal of Physical Chemistry A. - 2009. - Vol. 83, № 7. - P. 1187-1193.

209. The use of Ankaferd blood stopper in a patient with Glanzmann's thrombasthenia with gingival bleeding / N. Erkut // Blood Coagulation & Fibrinolysis. - 2010. - Vol. 21, №. 4. -P. 382-383.

210. The use of local agents: bone wax, gelatin, collagen, oxidized cellulose / E. Tessitore, G. Barbagallo, V. Albanese, A. Moraci // Haemostasis in Spine Surgery. - 2004. - Vol. 6. -P. 36-40.

211. Tomizawa, Y. Clinical benefits and risk analysis of topical hemostats: a review / Y. Tomizawa // Journal of Artificial Organs. - 2005. - Vol. 8, № 3. - P. 137-142.

212. Topical haemostatic agents / H. Seyednejad, M. Imani, T. Jamieson, A. M. Seifalian // British Journal of Surgery. - 2008. - Vol. 95, № 10. - P. 1197-1225.

213. Topical hemostatic agents / L. Revelli, S. E. Tempera, C. Bellantone [et al.] // Minimally Invasive Therapies for Endocrine Neck Diseases. - 2016. - P. 249-259.

214. Toxicity of nanoparticles of CuO, ZnO and TiÜ2 to microalgae Pseudokirchneriella subcapitata / V. Aruoja, H.C. Dubourguier, K. Kasemets, A. Kahru // Science of the total environment. - 2009. - Vol. 407, № 4. - P. 1461-1468.

215. Turkevich method for gold nanoparticle synthesis revisited / J. Kimling, M. Maier, B. Okenve [et al.] // The Journal of Physical Chemistry B. - 2006. - Vol. 110, №. 32. - P. 15700-15707.

216. Urinary bladder cancer: preoperative nodal staging with ferumoxtran-10-enhanced MR imaging / W. M. Deserno, M. G. Harisinghani, M. Taupitz [et al.] // Radiology. - 2004. -Vol. 233, № 2. - P. 449-456.

217. Vezeau, P.J. Topical hemostatic agents: what the oral and maxillofacial surgeonneeds to know / P. J. Vezeau // Oral and Maxillofacial Surgery Clinics. - 2016. - Vol. 28, №. 4. -P. 523-532.

218. Yadav, P. V. Pharmacy Preparations / P. V. Yadav, V. Thakre, P. Deolekar P. // Practical Pharmacology. - 2018. - P. 125-153.

219. Zehnder, J. L. Development of antibodies to thrombin and factor V with recurrent bleeding in a patient exposed to topical bovine thrombin / J. L. Zehnder, L. L. Leung // Blood. - 1990. - Vol. 76, № 10. - P. 2011-2016.

220. Zhang, Q. A systematic study of the synthesis of silver nanoplates: is citrate a «magic» reagent? / Q. A. Zhang // Journal of the American Chemical Society. - 2011.- Vol. 133, № 46. - P. 18931-18939.

221. Zhou, W. Scanning microscopy for nanotechnology: techniques and applications / W. Zhou, Z.L. Wang. - USA, New York : Springer science & businessmedia, 2007. - Р. 521.

222. Zur Mühlen, A. Atomic force microscopy studies of solid lipid nanoparticles / Zur Mühlen A., H. Niehus, W. Mehnert // Pharmaceutical research. - 1996. - Vol. 13, № 9. - P. 1411-1416.

179

ПРИЛОЖЕНИЕ

Приложение 1. Сводные таблицы данных по контент-анализу рынка гемостатических лекарственных средств

Таблица 1- Сводная таблица данных по группе «В02 Гемостатические препараты» (по количеству фирм производителей и доле отечественных и импортных фирм- производителей)

№ Код АТХ Наименование подгруппы Страна- производитель (ФП) Уд. вес СП в группе В02, % Фирма-производитель (ФП)

Россия Другие страны

Количество СП Уд. вес в подгруппе, % Количество СП Уд. вес в подгруппе, %

1 В02А Ингибиторы фибринолиза 29 23,6 26 89,7 3 10,3

2 В02 В Витамин К и другие гемостатики 94 76,4 59 62,77 35 37,23

Итого: 123 100,00 85 (69,1% от всех ФП ) — 38 (30,9% от всех ФП ) —

Таблица 2 - Сводная таблица данных по группе «В02 Гемостатические препараты» (по количеству фирм производителей и доле отечественных и импортных фирм- производителей)

Страна- Уд. вес Страна-производитель (СП)

Наименование произ- СП в

№ Код АТХ подгруппы водитель (ФП) группе В02 , % Россия Другие страны

Количество СП Уд. вес в под- Количество СП Уд. вес в под-

группе, % группе, %

1 В02А Ингибиторы фибринолиза 5 21,74 1 20 4 80

2 В02 В Витамин К и другие гемостатики 18 78,26 1 5,56 17 94,44

Итого 23 100,00 1 — 20 —

Таблица 3 - Сводная таблица данных по группе «В02 Гемостатические препараты» (по странам-

производителям)

№ Страна-производитель Количество фирм-производителей Уд. вес, %

1 Австрия 3 2,68

2 Бельгия 1 0,89

3 Великобритания 1 0,89

4 Венгрия 1 0,89

5 Германия 7 6,25

6 Дания 1 0,89

7 Израиль 2 1,79

8 Испания 1 0,89

9 Италия 2 1,79

10 Китай 2 1,79

11 Нидерландские Антилы 1 0,89

12 Нидерланды 1 0,89

13 Пакистан 1 0,89

14 Республика Беларусь 1 0,89

15 Россия 77 68,75

16 Словения 1 0,89

17 США 5 4,46

18 Украина 1 0,89

19 Франция 1 0,89

20 Швейцария 1 0,89

21 Швеция 1 0,89

Итого — 112 100

Таблица 4 - Сводная таблица данных по группе «В02 Гемостатические препараты» (по формам

выпуска)

№ Форма выпуска Количеств о, шт. Удельны й вес, %

1 лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 34 24,29

2 раствор для инфузий 29 20,71

3 раствор для внутривенного введения 14 10,00

4 раствор для внутримышечного введения 11 7,86

5 таблетки 9 6,43

6 лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 8 5,71

7 раствор для внутривенного и внутримышечного введения 7 5,00

8 таблетки, покрытые пленочной оболочкой 6 4,29

9 раствор для инъекций 4 2,86

10 лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инфузий 2 1,43

11 аэрозоль для ингаляций дозированный 1 0,71

12 губка 1 0,71

13 концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 1 0,71

14 концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 0,71

15 лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутрибрюшинного введения 1 0,71

16 лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутриполостного введения 1 0,71

17 лиофилизат для приготовления раствора для местного и наружного применения 1 0,71

18 лиофилизат для приготовления раствора для наружного применения 1 0,71

19 порошок для местного и наружного применения 1 0,71

20 порошок для местного применения 1 0,71

21 порошок для приготовления раствора для подкожного введения 1 0,71

22 раствор для инъекций и наружного применения 1 0,71

23 растворитель для приготовления лекарственных форм для инъекций 1 0,71

24 суппозитории ректальные 1 0,71

25 суппозитории ректальные [для детей] 1 0,71

26 Таблетки покрытые оболочкой 1 0,71

Итого: 140 100,00

Таблица 5 - Сводная таблица данных по группе «В02 Гемостатические препараты» (по

фармакотерапевтическим группам)

№ ФТГ Количество МНН Удельный вес, %

1 факторы свертывания крови 15 60

2 протеолиза ингибиторы 5 20

3 стимуляторы эритропоэза 2 8

4 гемостатики местного применения 2 8

5 витамина К аналог синтетический 1 4

6 местные гемостатики в комбинациях 1 ТН (Тахикомб) 0

Итого: 25 100

Просим Вас ответить на вопросы анкеты

Укажите ваш пол и возраст_

Выберете один или несколько вариантов ответа:

1. Сталкивались ли с необходимостью использования средств для остановки кровотечений?

• Да

• Нет

Укажите, как часто возникает такая необходимость?

• Раз в месяц

• Раз в год

• Никогда

3. Что на Ваш взгляд главное в таких средствах? Выберете один наиболее важный критерий?

• Доступность по цене и наличие в аптеках

• Эффективность

• Безопасность

• Удобство применения

• Взаимодействие с другими ЛП

• Способ хранения

• Наличие недостатков, таких как красящие свойства

4. Что из средств для остановки кровотечений есть в Вашей аптечке?

5. Какая оптимальная стоимость гемостатического ЛП, на Ваш взгляд?

• Менее 300 руб.

• 300 -500 руб.

• Более 500 руб.

6. Как Вы думаете существует ли необходимость расширения ассортимента гемостатических ЛС на российском фармацевтическом рынке?

• Да

• Нет

7. В каких лекарственных формах Вам было бы удобнее использовать гемостатическое средство?

• Гемостатическая губка (коллагеновая, желатиновая)

• Раствор для местного применения

• Порошок для нанесения на рану

• Мазь для нанесения на рану

8. Каких, на Ваш взгляд, не хватает гемостатических ЛП? В каких ЛФ?

9 Как Вы думаете, удобно ли использование гемостатического средства в виде мягкой ЛФ?

• Да

• Нет

10. В случае появления на рынке гемостатика в виде мягкой ЛФ стали ли бы его использовать в домашних условиях?

• Да

• нет

Спасибо, что нашли время на заполнение данной анкеты!

Приложение 3. Выписка из патента № RU 2019112931 О «Упаковка для мягкой лекарственной формы индивидуального изготовления»

Рис. 1. - Общая схема упаковки (аксонометрия)

Процесс изготовления мази осуществляют следующим образом: корпус банки (1) закрывают крышкой (2) завинчиванием, при этом конус крышки плотно входит в отверстие (7) банки. Банку (1) переворачивают вверх открытым дном, ставят на весы и заполняют, согласно установленной технологии, мазевой или гелевой основой, действующим веществом и другими необходимыми вспомогательными

ингредиентами согласно расчету и технологической схемы производства. Осуществляется перемешивание на установке для перемешивания, подобно роторной мешалке, с необходимыми режимами (число оборотов, время) согласно рекомендуемой технологии по интенсивности и продолжительности. После окончания процесса перемешивания стандартную лопастную мешалку извлекают, далее упаковку запаковывают. Для этого в корпус банки (1) помещают систему, состоящую из мешалки (3), поршня (4), крестовины-гайки (5) и винта с маховиком (6), в следующей последовательности: на винт с маховиком (6) надевается крестовина-гайка (5), надевается поршень (4) и мешалка (3). Данная система 6-5-4-3 вставляется в корпус банки (1) и конструкция упаковки является собранной.

Далее осуществляется процесс контроля качества и маркировка изготовленной лекарственной формы, после чего готовая лекарственная форма готова к отпуску. Выдавливание мягкой лекарственной формы в процессе использования упаковки происходит путем вращения винта с маховиком (7). В результате внутри банки крестовина гайка (5), поршень (4), мешалка (3) приходят в движение и мазь выдавливается из отверстия (7) в торце банки.

Таким образом, заявляемое изобретение решает задачу сохранения стерильности за счет особенностей размещения мягкой лекарственной формы, заключающейся в совмещении стадии перемешивания непосредственно в самой упаковке. Это обуславливает тот факт, что не требуется предварительная стерилизация упаковки. Тогда как существующие в настоящее время технологии позволяют изготавливать лекарственную форму отдельно и потом помещают ее в упаковку. Также за счет наличия поршня с мешалкой оригинальной конструкции в процессе использования упаковки достигается улучшенная гомогенизация и максимальная степень выдавливания мягкой лекарственной формы из упаковки.

Приложение 4. Изучение стабильности разработанных лекарственных форм

1. Результаты анализа «Гемостатическое средство, раствор для наружного применения» в процессе хранения в сухом, защищенном от света месте при температуре (15-25) °С и относительной влажности воздуха 60 %

Номер серии Срок хранения, мес. Описание Подлинность * АК\ЖХ рН Количественное определение, г АК\ЖХ Микроб-кая чистота Заключение

1 2 3 4 5 6 7 8

150117 0 + +\+ 7,2 0,042±0,011 0,023±0,015 + Соот-ет проекту ФС

6 + +\+ 7,0 0,041±0,010 0,021±0,012 + Соот-ет проекту ФС

12 + +\+ 7,0 0,041±0,019 0,020±0,017 + Соот-ет проекту ФС

18 + +\+ 6,9 0,039±0,011 0,020±0,019 + Соот-ет проекту ФС

24 + +\+ 6,9 0,039±0,011 0,020±0,015 + Соот-ет проекту ФС