Разработка состава, технологии и методов стандартизации нового электролитного инфузионного раствора Изосоль тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 15.00.01, кандидат фармацевтических наук Кузьмина, Юлия Александровна

• Кузьмина, Юлия Александровна
• кандидат фармацевтических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Кузьмина, Юлия Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И АББРЕВИАТУР

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 Инфузионные растворы

1.1 Кровь и система кровообращения человека

1.1.1 Состав, функции и свойства крови

1.1.2 Кровообращение при кровопотере и других критических состояниях

1.1.3 Инфузионная терапия

1.2 Инфузионные растворы

1.2.1 Классификация инфузионных растворов

1.2.2 Характеристика инфузионных растворов

1.2.3 Электролитные инфузионные растворы

1.2.4 "Осмолярность" как медико-биологический параметр электролитных инфузионных растворов и методы ее определения.

1.3 Обзор рынка инфузионных растворов

1.4 Современная технология инфузионных растворов

1.4.1 Требования GMP к производству стерильных лекарственных средств

1.4.2 Современные требования к инфузионным растворам. Показатели контроля качества

1.4.3 Розлив и упаковка инфузионных растворов. Материалы первичной упаковки

1.4.4 Особенности технологии инфузионных растворов

1.4.5 Стандартизация многокомпонентных инфузионных растворов

ГЛАВА 2 Объекты и методы исследований

2.1 Объекты исследования

2.1.1 Компоненты использованные для изготовления опытных партий раствора Изосоль

2.1.2 Растворы, использованные при разработке расчетно-графического способа определения осмолярности электролитных инфузионных растворов

2.2 Методы исследования

2.2.1 Приготовление и фильтрование инфузионных растворов

2.2.2 Стерилизация

2.2.3 Определение плотности растворов

2.2.4 Определение вязкости растворов

2.2.5 Потенциометрия

2.2.6 Определение осмолярности инфузионных растворов

2.2.7 Количественное определение ионов в инфузионных растворах

2.2.7.1 Капиллярный электрофорез

2.2.7.2 Атомно-абсорбционная спектрометрия

2.2.7.3 Титриметрия

2.2.8 Определение сроков годности инфузионных растворов методом "ускоренного старения"

2.2.9 Методы фармакологических исследований раствора Изосоль

2.2.9.1 Испытание на аномальную токсичность

2.2.9.2 Испытание на эффективность фармакологического действия

2.2.9.3 Испытание на пирогенность

2.2.10 Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3 Разработка состава и технологии электролитного инфузионнного раствора Изосоль 72 3.1 Выбор и обоснование ионного состава инфузионного раствора Изосоль

3.1.1 Выбор электролитного состава

3.1.2 Выбор микроэлементов

3.1.3 Расчет количественного состава электролитного инфузионного раствора Изосоль

3.1.4 Испытание на аномальную токсичность

3.1.5 Исследование фармакологического действия 83 3.2 Разработка технологии электролитного инфузионного раствора Изосоль

3.2.1 Обоснование порядка загрузки компонентов

3.2.2 Фильтрование

3.2.3 Выбор первичной упаковки. Розлив и укупорка

3.2.4 Выбор метода стерилизации

3.2.5 Испытание на стерильность

3.2.6 Испытание на пирогенность

3.2.7 Технологическая схема производства инфузионного раствора Изосоль

Выводы по главе

ГЛАВА 4 Разработка и совершенствование методов стандартизации инфузионных растворов

4.1 Разработка методики количественного определения ионов в инфузионных растворах

4.2 Разработка расчетно-графического способа определения фактической осмолярности электролитных инфузионных растворов

4.3 Определение осмолярности раствора Изосоль

4.4 Усовершенствование метода определения сроков годности электролитных инфузионных растворов

4.5 Определение предварительного срока годности раствора Изосоль 132 Выводы по главе 4 134 ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 135 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 136 ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И АББРЕВИАТУР

ААС - атомно-абсорбционная спектрометрия

АДВ — активное действующее вещество в/в - внутривенное

ИР — инфузионные растворы

ИТ - инфузионная терапия

КЭ - капиллярный электрофорез

ЛВ - лекарственное вещество

ЛС - лекарственное средство

ОД - осмотическое давление

ОЦК - объем циркулирующей крови

ФС — фармакопейная статья

ФСП - фармакопейная статья предприятия

ЭИР - электролитный инфузионный раствор

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава, технологии и методов стандартизации нового электролитного инфузионного раствора Изосоль»

Актуальность темы

Инфузионные растворы (ИР) - это специфическая группа парентеральных лекарственных средств с повышенными требованиями к качеству, так как они вводятся непосредственно в кровоток в больших объемах. Значительную долю инфузионных растворов составляют растворы электролитов. Их применяют для коррекции нарушений водного, электролитного, водно-электролитного обмена и при других критических ситуациях.

Номенклатура электролитных растворов, выпускаемых в РФ, весьма ограничена. На сегодняшний день отечественные предприятия не производят электролитные растворы, которые соответствовали бы, таким требованиям, как изоионичность, изогидричность, изовязкостность и изоосмолярность плазме крови. Создание электролитного инфузионного раствора (ЭИР), который удовлетворял бы всему комплексу перечисленных требований, является актуальным.

В фармакопейных статьях предприятий на ИР отсутствует показатель фактической осмолярности, что приводит к неадекватности схемы инфузион-ной терапии (ИТ).

Существующие методики определения качественного и количественного компонентного состава ИР, а также методы определения фактической осмолярности являются трудоемкими, поэтому усовершенствование аналитических методик стандартизации ИР, а также разработка нового способа определения фактической осмолярности является актуальными.

Следует также отметить, что методика определения срока годности лекарственных средств (JIC) методом "ускоренного старения" при повышенной температуре является унифицированной для всех лекарственных форм и не учитывает специфику физико-химических процессов в парентеральных растворах.

Исходя из вышеизложенного, были определены цель и задачи данного исследования.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО СПХФА "Разработка оригинальных отечественных импортозамещающих лекарственных средств, технологии производства и методов контроля качества" (№ 01200852351 государственной регистрации).

Цель и задачи исследования

Целью диссертационной работы является выбор состава, разработка технологии и методик стандартизации нового электролитного инфузионного раствора, приближенного по составу и физико-химическим свойствам к плазме крови, содержащего микроэлементы.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать и экспериментально обосновать технологию производства инфузионного раствора Изосоль;

2. Провести фармакологические исследования раствора выбранного состава на аномальную токсичность и специфическую активность;

3. Разработать методики количественного определения ионов в созданном инфузионном растворе;

4. Провести сравнительную оценку существующих методов определения осмолярности; разработать современный, быстрый и точный метод определения осмолярности электролитных инфузионных растворов.

5. Проанализировать методику определения предварительного срока годности лекарственных средств методом "ускоренного старения" при повышенной температуре. Экспериментально обосновать температурный коэффициент расчета срока годности применительно к электролитным инфузионным растворам.

6. На основании полученных результатов разработать проект фармакопейной статьи предприятия на созданный инфузионный раствор.

Научная новизна

Впервые создан электролитный инфузионный раствор, не только соответствующий плазме крови по физико-химическим свойствам, но и содержащий микроэлементы, необходимые для стимулирования кроветворного процесса.

Установлено, что основной вклад в величину осмолярности раствора вносят ионы натрия, поэтому целесообразно рассчитывать осмолярность инфузионных растворов по уравнению регрессии на основании экспериментально определенного содержания ионов натрия. Новизна полученных разработок подтверждена патентом на изобретение №2357244 "Способ определения осмоляр-ности электролитных инфузионных растворов".

Впервые разработана методика качественного и количественного определения ионов в инфузионных растворах методом капиллярного электрофореза.

Экспериментально установлено, что в условиях "ускоренного старения" при повышенной температуре в электролитных инфузионных растворах критическим фактором является показатель рН; при этом температурный коэффициент скорости реакции гидролиза электролитных инфузионных растворов составляет 2,6. Этот коэффициент включен в формулу расчета срока годности методом "ускоренного старения" и позволяет достичь корреляции с результатами хранения в естественных условиях.

Практическая значимость работы

Обоснован состав электролитного инфузионного раствора Изосоль и разработана технология его производства.

Разработанная методика количественного определения ионов методом капиллярного электрофореза включена в проекте фармакопейной статьи предприятия на препарат.

Простота и точность расчетно-графического способа определения осмо-лярности дают возможность его использования на предприятиях, выпускающих электролитные инфузионные растворы. При этом отпадает необходимость в экспериментальных методах определения фактической осмолярности.

Расчетно-графический способ определения осмолярности апробирован на ОАО «Фирма Медполимер» (акт апробации от 15.04.2009).

Уточненное значение температурного коэффициента в формуле расчета срока годности методом "ускоренного старения" позволяет более корректно прогнозировать сроки годности электролитных инфузионных растворов.

Материалы о составе и технологии электролитного инфузионного раствора Изосоль и о расчетно-графическом способе определения осмолярности используются в учебном процессе Санкт-Петербургской химико-фармацевтической академии (СПХФА) при изучении дисциплин "Технология готовых лекарственных средств" в разделе "Инъекционные препараты", а также при обучении слушателей факультета дополнительного профессионального образования (ФДПО) СПХФА по учебному циклу "Современное производство инъекционных и инфузионных лекарственных форм с учетом GMP" в разделе "Ин-фузионные растворы" (акты внедрения от 03.09.2008, 18.11.2008).

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации прошли апробацию на региональной научной конференции студентов и аспирантов СПХФА "Молодые ученые - пратичес-кому здравоохранению ", Санкт-Петербург, 2007; на межрегиональной конференции Пятигорской фармацевтической академии "Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции", Пятигорск, 2007; на межрегиональной конференции Пятигорской фармацевтической академии "Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции", Пятигорек, 2008; на межрегиональной конференции СПХФА "Фармация из века в век", Санкт-Петербург, 2008; ВМА "Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильных учреждениях", Санкт-Петербург, 2009г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ, из них 2 публикации в изданиях, входящих в "Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, рекомендованных ВАК" и патент на изобретение №2357244 "Способ определения осмолярности электролитных инфузионных растворов".

На защиту выносятся

1. Состав и технология электролитного инфузионного раствора Изосоль, содержащего микроэлементы, близкого по ионному составу к плазме крови и стимулирующего кроветворный процесс при массивных кровопотерях.

2. Разработанная методика количественного определения ионов в составе электролитных инфузионных растворов с использованием капиллярного электрофореза.

3. Новый расчетно-графический способ определения фактической осмолярности электролитных инфузионных растворов по фактической концентрации иона натрия.

4. Уточненная формула расчета предварительного срока годности электролитных инфузионных растворов на основе метода "ускоренного старения " при повышенной температуре, позволяющая более точно прогнозировать сроки хранения в естественных условиях.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, двух глав экспериментальных исследований, выводов, списка литературы и приложений. Материалы изложены на 151 странице машинописного текста, содержат 36 таблиц и 14 рисунков. Список литературы включает 141 источник, в том числе 15 на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Технология лекарств и организация фармацевтического дела», Кузьмина, Юлия Александровна

ОБЩИЕ ВЫВОДЫ

1. Рассчитан и экспериментально обоснован состав, разработана технология электролитного инфузионного раствора Изосоль изоионичный, изогидричный, изоосмолярный плазме крови, содержащий незаменимые микроэлементы (кобальт, цинк, марганец) с функцией стимулирования кроветворного процесса.

2. Проведены исследования in vivo, подтверждающие фармакологическую эффективность раствора Изосоль.

3. Разработан новый расчетно-графический способ определения фактической осмолярности электролитных инфузионных растворов по фактическому, а не номинальному, содержанию иона натрия (патент на изобретение № 2357244 "Способ определения осмолярности электролитных инфузионных растворов").

4. Впервые разработана методика количественного определения ионов в растворе Изосоль с использованием капиллярного электрофореза, применимая и для других электролитных инфузионных растворов.

5. Экспериментально установлен температурный коэффициент расчета срока годности парентеральных лекарственных средств при использовании метода "ускоренного старения" при повышенной температуре. Уточненный коэффициент позволяет более точно прогнозировать сроки годности электролитных инфузионных растворов и других парентеральных лекарственных средств на этапе научных исследований.

6. Разработан проект фармакопейной статьи предприятия на электролитный инфузионный раствор Изосоль

Заключение

Таким образом, динамика показателей периферической крови, содержания ионов кальция, магния, калия, натрия и хлоридов, свидетельствует, что в группе животных, которым вводили инфузионный раствор Изосоль, отклонения от нормальных параметров либо не развивались, либо полностью компенсировались на 5-10 сутки после кровопотери. Через 2 часа после начала компенсации кровопотери происходит восстановление большинства показателей электрокардиограммы и исчезают явления аритмии. Фармакологические эффекты инфузионного раствора Изосоль представлены в таблице 3.10.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Кузьмина, Юлия Александровна, 2009 год

1. Авцын, А. П. Клеточный гомеостаз и микроэлементы / А. П. Авцын, и др. // Арх. Патологии. 1988. - Т. 50. - № 9. - С. 6-11.

2. Анализ рынка ряда групп инфузионных растворов в РФ. Аналитический отчет. — СПб.: Цитомед маркетинг, 2001. 135 с.

3. Андрианова, М.Ю. Кальций крови и его фракции / М.Ю. Андрианова// Анестезиология и реаниматология. 1995. - № 1. - С. 61—65.

4. Арзамасцев, А.П. Проект общей фармакопейной статьи "Осмолярность'У А.П. Арзамасцев, В.Л.Багирова, С.В.Грачев и др. // Ведомости научного центра экспертизы и государственного контроля лекарственных средств. -№3.-2001.

5. Афонин, Н.И. Современные принципы инфузионно-трансфузионной терапии острой кровопотери. / Н.И. Афонин // Вестник службы крови России. 2000. - №2. - С. 14-16.

6. Барышев, Б.А. Инфузионно-трансфузионная терапия акушерских кровотечений / Б.А. Барышев, Э.К. Айламазян. СПб: Человек, 2006. -С. 19-21.

7. Барышев, Б.А. Кровезаменители компоненты крови/ Б.А. Барышев // Справочник для врачей. СПб: Человек, 2005. - Изд. 2. — 158 с.

8. Ю.Буланов, А.Ю. Влияние различных типов коллоидных объемозамещаю-щих растворов на измененную систему гомеостаза / А.Ю. Буланов, В.М. Городецкий, Е.М. Шулутко и др. // Анестезиология и трансфузиология. -2004-№2.-С. 25-30.

9. Н.Валидация аналитических методик: Теория и практика (Часть I. Теория) / П. Носырев, М. Носырева и др. // Ремедиум. 2003. - №11 - С. 62-64.

10. Валидация аналитических методик: Теория и практика (Часть II. Теория) / П. Носырев, М. Носырева и др. // Ремедиум. 2003. - №12 - С. 65-67.

11. Воробьев, А. И. Бескровная хирургия: итоги и перспективы / А.И. Воробьев, В. М. Городецкий. — М., 2002. — С. 18—21.

12. Воробьев, А.И. Острая массивная кровопотеря / А.И. Воробьев, В.М. Городецкий, Е.М. Шулутко и др. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2001.-175 с.

13. Воробьев, С.И. Инфузионные растворы с кислороднотранспортными свойствами // Российский журнал анестезиологии и интенсивной терапии. 1999.-№2.-С.18-24.

14. Воробьева, З.В. Дыхательные газы, кислотно-основной и водно-электролитный гомеостаз/ З.В. Воробьева. М.:МГИУ, 2004. - 231с.

15. Временная инструкция по проведению работ с целью определения сроков годности лекарственных средств на основе метода «ускоренного старения» при повышенной температуре М. 1974. - 9 с.

16. Гайдукова, С.М. Гемотрансфузионные реакции: пути решения проблемы / С.М. Гайдукова, JI.A. Ковалкина, С.В. Видиборец // Гематологи та трансфузюлогп. 2001.- №1. - С. 24-28

17. Ганичева, JI.M. Маркетинговые исследования как этап разработки новых отечественных лекарственных препаратов для коррекции патологий кровообращения / Л.М. Ганичева// Пермский мед. журн. 2006. - №6. - С. 101105.

18. Ганичева, Л.М. Методология разработки лекарственных препаратов для коррекции патологий кровообращения./ Л.М. Ганичева// Фармация. -2007. №5. - С. 29-30.

19. Герасимова, Л.И. Острая ожоговая токсемия / Л.И. Герасимова, А.И.Воробьева, Н.А. Горбуновой // Сб. работ Патофизиология крови. Экстремальные состояния. М.: Триада Фарм, 2004. - С.92-103.

20. Гиберт, П. Инфузионная терапия / П. Гиберт, П. Роу. М.: БИНОМ, 2005. -136 с.

21. Горн, М.М. Водно-электролитный и кислотно-основной баланс/ М.М. Горн, У.И. Хейтц М.: Мед.лит, 2001. - 312 с.24.ГОСТ 4234. Калия хлорид.25.ГОСТ 450. Кальция хлорид.

22. ГОСТ 5861. Кобальт (II) уксуснокислый 4-водный.

23. ГОСТ 4209. Магния хлорид 6-водный.

24. ГОСТ 16538. Марганец (II) уксуснокислый 4-водный.

25. ГОСТ 4201. Натрий углекислый кислый.

26. ГОСТ 199-78. Натрий уксусокислый 3-водный.

27. ГОСТ 5823-78. Цинк уксуснокислый 2-водный.

28. ГОСТ Р 52249-2004 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств".

29. Государственная Фармакопея СССР. Вып.1 и 2 / МЗ СССР. 11-е изд., доп.- М.: Медицина, 1989. - 826 с.

30. Государственная фармакопея Российской Федерации / Министерство здравоохранения и социального развития. 4.1 - Научный центр экспертизы средств медицинского применения, 2008. - 704 с.

31. Жидков, Ю.Б. Инфузионно-трансфузионная терапия при инфекционных болезнях у детей и взрослых/ Ю.Б. Жидков, JI.B. Колотилов. М. : МЕД-пресс-информ, 2005. - 302 с.

32. Зб.Золотов, Ю.А., Основы аналитической химии / Ю.А. Золотов, Е.Н. Дорохова, В.И. Фадеева и др. // Изд. 2-е, перераб. и доп. М: Высшая школа, 2000.-494 с.

33. Камышников, B.C. Справочник по клинико-биохимическим исследованиям и лабораторной диагностике /B.C. Камышников. М.: МЕДПресс-информ, 2004. - 920 с.

34. Карева, Н.Н. Обзор рынка инфузионных растворов РФ/ Н.Н. Карева, Е.О. Трофимова // Ремедиум №3 -2007.

35. Карпищенко, А.И. Медицинские лабораторные технологии/ А.И. Карпи-щенко. СПб: Интермедика, 1998. -Т.1. -438 с.

36. Кей, Д.М. Гипонатриемия и гипернатриемия. Трудный диагноз / Д.М. Кей, Р.Б.Тейлор. М.: Медицина, 1992. - Т.1. - С. 382-399.

37. Кнорре, Д.Г. Биологическая химия: Учеб. Для хим., биол. И мед. Спец. Вузов, Изд. 3 / Д.Г. Кнорре, С.Д. Мызина. - М.: Высш. Шк., 2000. - 479 с.

38. Козинец, Г.И. Практическая трансфузиология / Г.И. Козинец. М.: Практическая медицина, 2005. - 532 с.

39. Комаров, Ф.И. Биохимические исследования в клинике / Ф.И. Комаров, Б.Ф.Коровкин, В.В. Меньшиков-Элиста: Джангар, 1998. -250 с.

40. Комарова, Н.В. Практическое руководство по использованию систем капиллярного электрофореза "КАПЕЛЬ" / Н.В. Комарова, Я.С. Каменцев // СПб.: ООО "Веда", 2006. 212с.

41. Коротковских, А.П. Законодательные основы производства и обращение лекарственных средств. Уч. пособие / А.П. Коротковских, И.В. Сударев, В.Г. Гандель // М.: АНО "ФАРМСТРОЙ ГРУПП центр профессиональной подготовки", 2003. - 158 с.

42. Крысанова, Т.А. Атомно-абсорбционная спектрометрия: Учебно-методическое пособие / Т.А. Крысанова, Д.Л. Котова, Н.К. Бабенко. -Воронеж: ВГУ, 2005. 31 с.

43. Кузьмина, Ю.А. Осмолярность как медико-биологический показатель качества инфузионных растворов. / Ю.А. Кузьмина, Л.И. Громова. Молодежь и наука: итоги и перспективы: сб. науч. тр. — Саратов, 2006. - С. 87.

44. Кузьмина, Ю.А. Новый метод контроля качества электролитных инфузионных растворов / Ю.А. Кузьмина, Л.И. Громова // Молодые ученые -практическому здравоохранению: сб. науч. тр. СПб, 2007. - С. 93.

45. Кузьмина, Ю.А. Расчетно-графический метод определения осмолярности электролитных инфузионных растворов/ Ю. А. Кузьмина, Л. И. Громова // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии. СПб, 2008. - №1. - С. 190-193.

46. Кузьмина, Ю.А. Научно-экспериментальное обоснование состава и технологии электролитного инфузионного раствора "Изосоль"/ Ю. А. Кузьмина // Фармация из века в век: сб. науч. тр. СПб, 2008. - ч.2. - С. 71-74.

47. Кузьмина, Ю.А. Изучение эффективности фармакологического действия электролитного инфузионного раствора "Изосоль"/ Ю. А. Кузьмина // Фармация в XXI веке: эстафета поколений: сб. науч. тр. СПб, 2009. — С.152-153.

48. Кучменко, Т.А. Лабораторный практикум по курсу "Основы аналитической химии" / Т.А. Кучменко, Я.И Коренман. Воронеж: ВГТА, 2000. -185 с.

49. Лабораторные методы исследования в клинике. Под ред. проф. В.В. Меньшикова. М: Медицина. - 1987. - 363 с.

50. Лифшиц, В.М. Медицинские лабораторные анализы / В.М. Лифшиц, В.И. Сидельникова. М.: Триада-Х, 2007. - 134 с.

51. Малышев, В.Д. Интенсивная терапия / В.Д, Малышев. М. Медицина -2002. - С. 315-376.

52. Малышев, В.Д. Кислотно-основное состояние и вводно-электролитный баланс в интенсивной терапии / В.Д. Малышев. М.: Медицина, 2005. -228 с.

53. Маршалл, В.Дж. Клиническая биохимия (пер. с англ.) / В. Дж. Маршалл. -СПб: Невский диалект, 1999. 368 с.

54. Машковский, М Д. Лекарственные средства. В двух т. Изд. 15-е / М. Д. Машковский. - М. "Новая волна". - 2005. - 1200с.

55. Международная фармакопея. 4 изд. Т.1. Общие методы анализа. Всемирная организация здравоохранения. — Женева. 1981. - 242с.

56. Мешковский, А.П. Испытания стабильности и установление сроков годности лекарственных препаратов / А.П. Мешковский // Аптека. №15. -2002.-С. 15-19.

57. Мокеев, И.Н. Инфузионно-трансфузионная терапия: Справочник / И.Н. Мокеев. М: Мокеева. - 1998. - 232 с.

58. Молчанов, И.В. Базовая инфузионно-трансфузионная терапия. Фармако-экономические аспекты / И.В. Молчанов, В.Н. Серов, В.А. Михельсон и др. // Вестник интенсивной терапии. 2000. - №1. - С. 3-13.

59. Молчанов, И.В. Некоторые аспекты безопасности инфузионной терапии / И.В. Молчанов, А.Ю. Буланов, Е.М. Шулутко //Клиническая анестезиология и реаниматология. 2004. - №1. - С. 19-24.

60. Надлежащая производственная практика лекарственных средств / Под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского и др. Киев: Морион. - 1999. - 701 с.

61. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства.

62. Руководство по качеству. Рекомендации Р/C/S/. под ред. Н.А. Ляпунова, В.А. Загория, В.П. Георгиевского и др. - Киев: Морион. - 2001. - 472 с.

63. Нацименто, Л. Гиперкалиемия и гипокалиемия/Трудный диагноз: В 2-х томах. Под ред. Р.Б. Тейлора. М.: Медицина. - т. 1. - 1992. - с. 302-322.

64. Парк, Г. Инфузионная терапия / Г. Парк, П. Роу. М.: БИНОМ-Пресс, 2005.- 136 с.

65. Патент на изобретение № 2357244 "Способ определения осмолярности электролитных инфузионных растворов"

66. Перцев, И.М. Фармацевтические и медико-биологические аспекты лекарств / И.М. Перцев, И.А. Зупанец. Харьков: УкрФА. - 1999- т.1. - 464 с.

67. Пискарева, А.Т. Аналитическая химия / А.Т. Пискарева, К.М. Барашков, К.М. Ольшанова. М.: Высшая школа, 1994. - 384 с.

68. Производство лекарств по GMP: сб. статей. М.: Медицинский бизнес. — 305 с.

69. Пупышев, А.А. Практический курс атомно-абсорбционного анализа. Курс лекций. Екатеринбург: ГОУ ВПО УГТУ-УПИ. - 2003. - 442 с.

70. РД 42-501-99 «Инструкция по контролю на механические включения инъекционных лекарственных средств».

71. Реамберин: реальность и перспективы: сборник научных статей. СПб: Б.И.-2002.-168 с.

72. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. — 2008. — 1456 с.

73. Руководство по интенсивной терапии / Под ред. А.И.Трещинского, Глум-чера Ф.С. К.: Вища школа. - 2004. - 583 с.

74. Руководство по парентеральному и энтеральному питанию / Под ред. И.Е.Хорошилова . -СПб: Нормед-Издат. 2000. - 376 с.

75. Рябов, Г.А. Синдромы критических состояний / Г.А. Рябов. -М.:Медицина. 1994. - 368 с.

76. Салей, А.П. К механизму адаптивного натриевого аппетита/ А.П. Салей. -Воронеж: Вестник ВГУ. Серия химия, биология. - 2000. С.134-137.

77. Сангалова, И.С. Кинетика гомогенных и гетерогенных химических реакций. Поверхностные явления / И.С. Сангалова, В.Н. Невидимов, Н.Ю. Добрынина. Екатеринбург : ГОУ ВПО УГТУ-УПИ.- 2005. - 37с.

78. Свиридов, С.В. Гетерогенные коллоидные пламозамещающие растворы: настоящее и будущее // Российский журнал анестезиологии и интенсивной терапии. 1999. - №2. - С. 13-17.

79. Свиридов, С.В. Неинвазивный мониторинг центральной гемодинамики / С.В. Свиридов, В.Д. Малышева. М.: Медицина. - 2002. - 200 с.

80. Сингаевский, А.Б. Инфузионная терапия при тяжелой сочетанной травме / А.Б. Сингаревскийи др. // Скорая медицинская помощь. 2002.- № 3.- С. 23-26.

81. Скальный, А. В. Микроэлементозы человека. Гигиеническая диагностика и коррекция / А. В. Скальный // Микроэлементы в медицине. 2000. - № 1.-С.2-8.

82. Сливкин, А.И. Физико-химические и биологические методы оценки качества лекарственных средств / А.И. Сливкин, В.Ф. Селеменев, Е.А.Суховерхова и др. Воронеж: ВГУ. - 1999. - 368 с.

83. Современные технологии для производства инфузионных растворов в мягких контейнерах из полиолефинов. Фармацевтические технологии и упаковка. №2.- 2006. С. 58-59.

84. Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения: Отраслевой стандарт. ОСТ 91500.05.001.00. - М., 2000. - 55 с.

85. Технология и стандартизация лекарств: сб. науч. Трудов / Под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Харьков: ИГ "РИГЕР". - Т.1 - 2000. - 780с.

86. Технология и стандартизация лекарств: сб. науч. трудов. В двух томах/ Под ред. В.П. Георгиевского и Ф.А. Конева. Харьков: ИГ "РИГЕР". -Т.2- 2000.-784 с.

87. Технология изготовления лекарственных форм / Под ред. Э.М. Аванесь-янца- Ростов-на-Дону: Феникс. 2002. - 447 с.

88. Технология лекарственных форм. В 2-х томах / Под ред. JI.A. Ивановой. -М.: Медицина. 1991. - 544 с.

89. Ткачук, В.А. Клиническая биохимия. / В.А. Ткачук. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА. - 2004. - Изд. 2е испр. и доп. - 512 с.

90. Трофимова, Е.О. Анализ рынка инфузионных растворов/ Трофимова Е.О. // Фармацевтический вестник. 1996. - № 14. - С. 14.

91. Фармакотерапия экстремальных состояний // Фармацевтический вестник. 2000. - №9 (160).

92. Физиология человека. В 3-х томах / Под ред. Р. Шмидта и Г.Тевса. М.:Мир. - 2004. - Т.2- 314 с.

93. Физиология человека. В двух томах / Под ред. В.М. Покровского и Г.Ф. Коротько. М.:Медицина. - 2000. - Т.1- 446 с.

94. Физиология человека. Серия: Учебная литература для студентов медицинских вузов / Под ред. В.М. Смирнова М.: Медицина.—2001-605 с.

95. ФС 42-2620. Вода для инъекций.

96. ФС 42-1484-98. Раствор Хлосоль для инфузий.

97. ФС 42-1485-93. Раствор Трисоль для инфузий.

98. ФС 42-2019. Раствор натрия хлорида 0,9% для инфузий.

99. ФС 42-2572. Натрия хлорид.

100. ФС 42-3139-95. Раствор Лактасоль для инфузий.

101. ФС 42-3296. Раствор Квартасоль для инфузий

102. ФСП 42-0516-4962-04. Раствор Рингера для инфузий.

103. Харитонов Ю.Я. Аналитическая химия. Аналитика. В 2-х томах., М.: Высшая школа. 2003. - 558 с.

104. Химия. Большой энциклопедический словарь / Под ред. И.П.Кнонянц. -М.: Большая Российская энциклопедия, 2000. 792 с.

105. Хлябич, Г.Н. Инфузионная терапия и клиническое питание/ Г.Н. Хлябич // Фрезениус АГ-ДАГ. 1992. - 795 с.

106. Хлябич, Г.Н. Основные направления разработки и производства кровезаменителей в России / Г.Н. Хлябич // Российский медицинский журнал. 1997. - №6. - С. 8-9.

107. Чечеткин, А.В. Иммунный статус больных при массивной трансфу-зионной терапии / А.В. Чечеткин, В.А. Кривцов, A.M. Волков и др. // Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии: Мат. научн.-практ. конф. СПб. - 2000. - 252 с.

108. Чуешов, В.И. Промышленная технология лекарств. В 2-х томах / В.И. Чуешов, Н.Е. Чернов, JI.H. Хохлова// Харьков: МТК-книга, Изд. НФАУ. 2002. - Т. 1 - 560 с.

109. Чуешов, В.И. Промышленная технология лекарств. В 2-х томах / В.И. Чуешов, Н.Е. Чернов, JI.H. Хохлова// Харьков: МТК-книга, Изд. НФАУ. 2002. - Т.2 - 716 с.

110. Шевченко, Ю.Л. Безопасное переливание крови / Ю.Л. Шевченко, Е.Б. Жибурт. СПб.: Питер,2000. - 320 с.

111. Шестопалов, А.Е. Объемзамегцающая терапия острой кровопотери у пострадавших с тяжелой сочетанной травмой/ А.Е. Шестопалов, В.Г. Пасько II Трудный пациент. 2005. № 4. - С. 7-11.

112. Шимухаметов, А. Фармрынок 2005: прогнозы или предсказания / А. Шимухаметов // Ремедиум. 2005. - № 4. - С.15-18.

113. Школьникова, М.А. Метаболизм магния и терапевтическое значение его препаратов / М.А. Школьникова, С.Н.Чупрова, JI.A. Калинин и др. М.: Медпрактика - М, 2002. - 28 с.

114. Шмидт, Р. Физиология человека: В 3-х томах. Пер. с англ./ Р. Шмидт, Г. Тевс. М.: Мир, 2004.- 3-е изд. - т.2 - 314 с.

115. Штефан, И.А., Математические методы обработки экспериментальных данных. Учебное пособие/ И.А. Штефан, В.В. Штефан. Кемерово: КузГТУ, 2003. - 123 с.

116. Эндрю, Р. Хаутон, Дэвид Грэй. Расшифровка ЭКГ/ Практическое руководство. Пер. с англ. В.А. Бухарина. М: Медицина. -2001. - 284с.

117. Biffl, W. L. Transfusion Medicine and Alternatives to Blood Transfusion / W. L. Biffl, E. E. Moore — 2000. — P. 481—488.

118. European Pharmacopoeia. Fourth Edition. Strasbourg: Council of Europe, 2001.-2416 p.

119. European Pharmacopoeia. Fifth Edition. Strasbourg: Council of Europe, 2004.-2779 p.

120. Harvey, D. Modem analytical chemistry. International edition, 2000. -798p.

121. Hartmann, V. et al. Techniques of stability testing and shelf-life predictions. Pharm. Ind. 1982, 44: 71-79.

122. Japanese Pharmacopoeia, the. Fourteenth edition. English version. Japanese Pharmacopoeia, 2001. - 1357 p.

123. Mark Green J. A Practical Guide to Analytical Method Validation lh Analytical Chemistry News & Features. 1996.- Vol.68, N9. - p. 305A-309A.

124. Modem blood banking and transfusion practices / edited by Denise M/ Harmening. 4th ed. - Philadelphia: F.A. Davis company, 1999. - 592 p.

125. Modern' pharmaceutics/ edited by Gilbert S. Banker, Christopher T. Rhodes.-3rd ed., rev. and expanded. — New York: Marcel Dekker Inc., 1995 905 p.

126. Pharmaceutics: The Science of Dosage From Design/ Edited by Michael E. Aulton. Second edition. Spain: International Student Edition, 2002. - 6791. P

127. Ricketts C.R. Blood Substitutes // British Journal of Anaesthesia. 1973. -Vol.45, N9. - p.958-962.

128. Sielenkamper, A. W. Transfusion Medicine and Alternatives to Blood Transfusion / A. W. Sielenkamper, W. J.Sibbald— 2000. — P. 397— 407.

129. Schmitt, Y., Kolde H.J. Simultaneous turbidimetric determination of prothrombin time assay and fibrinogen. Fibrinolysis, 1996. Vol.10. - p.8

130. United States Pharmacopoeia, the. The National Formulary 19. United States convention, 2000. - 2570 p.

131. USP 28. The United States Pharmacopoeia. NF 23 National Formulary. -Rockville: United States Pharmacopoeial convention, Inc., 2005.-3187 p.