Разработка состава, технологические исследования и определение норм качества для композитных суппозиториев с кислотой ацетилсалициловой и дипиридамолом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат фармацевтических наук Глижова, Тамара Николаевна

• Глижова, Тамара Николаевна
• кандидат фармацевтических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат фармацевтических наук Глижова, Тамара Николаевна

Введение

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО ЛЕКАРСТВЕННЫМ ФОРМАМ, СОДЕРЖАЩИМ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА АНТИАГРЕГАНТНОГО И АНГИОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Кислота ацетилсалициловая: лекарственные формы, основные биофармацевтические показатели, применение.

1.2 Дипиридамол: лекарственные формы, биофармацевтические особенности, применение в медицинской практике.

1.3 Ректальные лекарственные формы, содержащие антиагреганты и кардиотониче-ские средства. Особенности технологии, составы, ассортимент, перспективы использования.

1.3.1 Влияние вида лекарственной формы и путей введения в организм на эффективность антиагрегантного действия.

1.3.2 Характеристика ректальных лекарственных форм.

1.3.3 Совершенствование ректальных лекарственных форм.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава, технологические исследования и определение норм качества для композитных суппозиториев с кислотой ацетилсалициловой и дипиридамолом»

Актуальность темы

Кислота ацетилсалициловая (КАС) является на протяжении многих лет общеизвестным антиа1регантом. Механизм её действия в этом направлении достаточно изучен, её антиагрегантный эффект не является дозозависимым и наблюдается в диапазоне 30-1500 мг. После приёма внутрь КАС метаболизируется с образованием основного активного метаболита - салициловой кислоты. Абсорбция КАС и кислоты салициловой из ЖКТ, происходит быстро и полностью после приёма внутрь и зависит от лекарственной формы. Благодаря кислотоустойчивой кишечнораствори-мой оболочке КАС активная субстанция высвобождается не в желудке, а в щелочной среде тонкого кишечника. Поэтому всасывание КАС в кишечнорастворимой оболочке происходит на 3-6 часов позже по сравнению с приёмом обычной формы КАС. Степень связывания с белками плазмы крови зависит от концентрации и составляет в среднем для КАС 49-70 %, для кислоты салициловой - 66-98%. КАС на 50% метаболизируется при первом прохождении через печень. Снижает летальность и риск развития инфаркта миокарда при нестабильной стенокардии. Эффективна при первичной профилактике заболеваний сердечнососудистой системы, особенно инфаркта миокарда у мужчин старше 40 лет, и при вторичной профилактике инфаркта миокарда. Начиная с 80-х годов XX века, КАС активно вошла в клиническую практику при лечении острого коронарного синдрома (ОКС) с целью предупреждения развития инфаркта миокарда (ИМ), как антиагрегант с полностью доказанным действием в профилактике смертности при сердечнососудистых и церебро-васкулярных заболеваниях. В 1989 году? в исследовании Physicians' Health Study (США), в которое было включено 22000 врачей-мужчин в возрасте 40-84 года, в группе здоровых лиц, принимавших КАС (325 мг/сут.), в среднем через 5 лет отмечено уменьшение риска развития ИМ на 44% по сравнению с аналогичной группой обследуемых без приема КАС. В 2002 году в журнале «Antithrombotic Trialists' Collaboration» были опубликованы результаты метанализа 287 рандомизированных клинических исследований у 135000 пациентов, в которых было показано, что при назначении К АС как антиагреганта отмечено снижение на 25% риска развития сердечнососудистых осложнений: нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный мозговой инсульт. [145, 147, 139].

В суточной дозе до 100мг подавляется синтез протромбина в печени и увеличивает протромбиновое время. Повышает фибринолитическую активность плазмы и снижает концентрацию витамин К-зависимых факторов свёртывания. Таким образом, эффективность и диапазон действия КАС в этом качестве очевиден [4,52].

Однако длительное применение этого лекарственного средства вызывает ряд серьёзных побочных явлений - в частности и, прежде всего, ульцерогенный эффект.

Поэтому, при проведении терапии КАС, следует исключить группу пациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки, а также уделять пристальное внимание больным с жалобами на болезненность в области желудка, а также с нарушением функции печени или почек. Во время продолжительного приёма препарата необходим регулярный гематологический контроль [60, 81,84].

Такие ощутимые ограничения для лекарственного средства столь значимой направленности, и такого распространённого и востребованного, конечно, не могли не вызвать необходимости в поисках возможности по совершенствованию данного препарата. Эти поиски касались комбинации КАС с другими лекарственными средствами иной направленности действия, которые будут способствовать уменьшению нежелательных побочных реакций и потенцировать действие друг друга. [38, 20].

В этом отношении интересен дипиридамол или курантил (производное пиридина), который улучшает микроциркуляцию за счёт угнетения адгезии и агрегации тромбоцитов, улучшает коронарный и мозговой кровоток, понижает АД, является индуктором интерферона, способствует развитию неспецифической противовирусной резистентности к вирусным инфекциям.

Так что это весьма разносторонний и эффективный лекарственный препарат [84,50,41].

В настоящее время оба этих лекарственных препарата существуют в достаточно оправдавших себя лекарственных формах - таблетках, покрытых оболочкой, в т.ч. аспирин-кардио - энтеросолюбильная форма оболочки, курантил в виде драже и таблеток, покрытых оболочкой. Настоящие лекарственные формы достаточно стабильны, имеют отработанную технологию. Предложенное сочетание, исследованное на уровне комбинации субстанций фармакологами, оказалось эффективным и перспективным при длительном использовании композиции для профилактической терапии тромбозов, эмболий, наблюдаемых при ишемической болезни сердца (ИБС) и инсультах. Поэтому сочетанное использование этих компонентов представляется нам целесообразным.

Сохраняющиеся при этом побочные эффекты, связанные с ухудшением состояния желудочно-кишечного тракта, могу быть снижены за счёт выбора оптимальной лекарственной формы.

Одной из распространённых лекарственных форм сегодняшнего дня являются ректальные суппозитории [44, 67, 68].

Для рассматриваемой нами композиции - это возможность всасывания в толстом кишечнике минуя печень, возможность снижения одноразовой дозы, так как суппозитории - лекарственная форма дозированная. Отсутствие воздействия ферментов и благоприятное состояние желудочно-кишечного тракта, а так же назначение в виде суппозиториев различных лекарственных средств, в том числе сильнодействующих. В настоящее время ассортимент суппозиториев достаточно широк: они используются для лечения урогенитальных инфекций, при грибковых заболеваниях, поскольку и в том и в другом случаях, обеспечиваются минимальные побочные эффекты, как используемых для этих целей антибиотиков и пробиотиков, так и антимикотических средств [70, 71, 96].

В отношении КАС попытки введения её в суппозитории уже были известны, в т.ч. они касались суппозиториев аптечного изготовления, т.е. вопрос этот ставился, но не решался.

В качестве основ для суппозиториев используют масло какао, гидрогенизиро-ванные жиры и их сплавы, сплавы полиэтиленгликолей с различными молекулярными массами и другие основы, разрешённые к медицинскому применению.

Таким образом, исследования в отношении суппозиториев и предполагаемых моделей действующих компонентов КАС и дипиридамола проводятся, находятся в динамике, и в то же время такой ректальной лекарственной формы, которая содержала бы данную композицию, пока нет.

Цель и задачи исследования

Целью настоящей работы является: разработка состава, технологии, фармако-технологические исследования и определение норм качества для суппозиториев содержащих КАС и дипиридамол.

Для реализации поставленной цели предстояло решить следующие задачи:

• Разработать состав ректальных суппозиториев, содержащих КАС и дипиридамол;

• провести биофармацевтические исследования in vitro по выбору оптимальной суппозиторной основы;

• предложить технологию производства суппозиториев с КАС и дипиридамо-лом;

• предложить методику качественного и количественного определения КАС и дипиридамола в суппозиториях при их совместном присутствии; провести фармакологические исследования разработанного лекарственного препарата, оценив его специфическое действие и безопасность;

• провести стандартизацию и определить сроки хранения разработанных суппозиториев;

• предложить состав многослойных суппозиториев с КАС и дипиридамолом, провести биофармацевтические и технологические исследования;

• составить проект ФСП и лабораторный регламент на суппозитории ректальные с КАС и дипиридамолом.

Научная новизна исследований

Научная новизна исследований заключается, прежде всего, в создании ректальной лекарственной формы для оригинального комплексного состава действующих веществ - КАС и дипиридамола.

Впервые проведен выбор оптимальной композиции вспомогательных веществ для суппозиториев с КАС и дипиридамолом, а также разработана и валидирована методика количественного определения действующих компонентов в суппозиториях спектрофотометрически.

Выполнены сравнительные фармакологические исследования предложенных суппозиториев.

Для дальнейшего совершенствования разработанной лекарственной формы предложена ее инновационная модификация - двухслойные суппозитории, которые способны обеспечить регулируемое высвобождение действующих компонентов.

Научно обоснована и экспериментально разработана технология ректальных суппозиториев, содержащих композицию - КАС и дипиридамола.

Разработан состав суппозиториев и определены основные их качества; для подтверждения новизны разработанного состава был оформлен соответствующий патент.

Практическая значимость результатов исследования

Проведены фармакотехнологические исследования по созданию ректальной лекарственной формы с КАС и дипиридамолом, что предполагает расширение ассортимента отечественных лекарственных форм антиагрегантного действия. Установлены необходимые технологические характеристики для производства суппозиториев методом выливания

Определены сроки годности суппозиториев при хранении.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработан проект фармакопейной статьи предприятия (ФСП) на лекарственный препарат, «Кислота ацетилсалициловая и дипиридамол суппозитории ректальные 35мг и 25мг». Составлен лабораторный регламент на данный лекарственный препарат и получен соответствующий акт внедрения от 17 ноября 2011 г. Проведена опытная наработка суппозиториев по данрому регламенту, производство суппозиториев включено в перспективный план работы Тюменского химико-фармацевтического завода.

Основные положения, выносимые на защиту:

- обоснование состава и технологии суппозиториев с КАС и дипиридамолом;

- технология композитных ректальных суппозиториев с КАС и дипиридамолом;

- результаты биофармацевтического исследования композитных суппозиториев с КАС и дипиридамолом;

- результаты фармакологических исследований суппозиториев с КАС и дипиридамолом;

- обоснование состава и биофармацевтические исследования двухслойных суппозиториев с КАС и дипиридамолом;

- результаты оценки качества и стабильности разработанных суппозиториев

Апробация и публикация результатов исследования

Основные результаты диссертационной работы доложены на:

- Международной научно - практической конференции «Кластерные подходы в современной фармации и фармацевтическом образовании» (Белгород, 20-21 ноября 2008г.).

- VII Конференции ревматологов Южного Федерального Округа (Ессентуки, 2009г.).

- Международной научно - практической конференции «Фармация Казахстана: интеграция науки, образования и производства» (Южно - Казахстанская государственная медицинская академия 2009г.)

- 64 - 67-ой региональных конференциях по фармации, фармакологии и подготовке кадров (Пятигорск, январь 2009 - 2012гг.).

- П-ой Всероссийской научной конференции «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург 2012г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 13 работ, в том числе 4 работы в изданиях, рекомендованных ВАК.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГБОУ ВПО Пятигорской ГФА Минздравсоцразвития России

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 132 страницах машинописного текста, содержит 24 таблицы, 11 рисунков, состоит из введения, обзора литературы (1 глава), 1 главы, посвященной материалам и методам исследований, 3 глав собственных исследований, общих выводов, списка литературы и приложений. Список литературы включает 147 источников, в том числе 23 иностранных.

Заключение диссертации по теме «Технология получения лекарств», Глижова, Тамара Николаевна

Основные результаты и выводы

1. Разработан состав и технология ректальных суппозиториев содержащих композицию КАС в дозировке 35мг, и дипиридамол в дозировке 25мг на один суппозиторий.

2. Проведены биофармацевтические исследования in vitro для данных суппозиториев и установлено, что оптимальными суппозиторными основами являются: гидрофильная - сплав ПЭГ 1500: ПЭГ 400 в соотношении 8:2 и гидрофобная - sup-pocire cs2x.

3. Разработана технология производства суппозиториев с КАС и дипиридамолом, основными стадиями которой являются приготовление основы и суппозиторной массы, дозирование суппозиторной массы и формование суппозиториев.

4. Предложена и валидирована методика определения КАС и дипиридамола в предлагаемой лекарственной форме, позволяющая с достаточной точностью и воспроизводимостью устанавливать содёржание действующих веществ методом спектрофотометрии. Относительная погрешность определения КАС и дипиридамола не превышает ± 1 %.

5. Изучена безопасность применения разработанных суппозиториев. Установлено, что суппозитории комбинированного состава КАС (35мг) и дипиридамолом (25мг) безопасны для применения млекопитающим, не обладают выраженным гастротоксическим действием. Показан выраженный антиагрегантный эффект суппозиториев по времени кровотечения и количеству тромбоцитов.

6. Определены нормы качества разработанных композитных суппозиториев: внешний вид, время растворения, температура плавления, средняя масса суппозитория, подлинность, посторонние примеси, количественное содержание действующего вещества. Приготовленные суппозитории соответствуют требованиям, предъявляемым к данной лекарственной форме. Определены сроки хранения разработанных суппозиториев при температуре не выше (4±1)°С: не менее 2 лет.

7. Разработаны двухслойные суппозитории с кислотой ацетилсалициловой и дипиридамолом. Проведены их биофармацевтические исследования in vitro. Установлены основные технологические показатели качества: однородность, твердость, отклонение в массе.

8. На предложенные суппозитории составлен проект ФСП «КАС и дипиридамол суппозитории ректальные по 35мг и 25мг» и разработан лабораторный регламент производства.

Список литературы диссертационного исследования кандидат фармацевтических наук Глижова, Тамара Николаевна, 2012 год

1. Абрамович P.A. Биофармацевтические исследования вагинальных противогер-песных суппозиториев с алпизарином А Р.А.Абрамович, Е.В. Ларионова // Человек и лекарство: тез. докл. 7-го Рос. нац. конгр., 17-23 апр. М., 2000. - 598 с.

2. Алыменко М.А. Фармакоэкономические особенности современной «стандартизованной» медицинской помощи кардиологическим больным на примере областного центра / М.А Алыменко, Г.С Маль // Фундаментальные исследования 2011. - № 9 - С. 202 - 205

3. Антиоксидантная терапия при ишемическом инсульте / З.А. Суслина и др. // Журн. неврологии и психиатрии 2000. - N 10-С.34-39.

4. Антитромботическая терапия в качестве вторичной профилактики инсульта и других сосудистых событий: обзор клинических исследований и руководств./ Дж. Трем Хэнки Строук // Королевская Пертская Больница 2008.- № 7- С.13-15.

5. Артериальная гипертония и церебральный инсульт / О.П. Шевченко и др.. М., 2001. - 192с.

6. Бадтиева P.A. Физические факторы в лечении больных артериальной гипертонией с ассоциированной ИБС: автореф. дис. канд. мед.наук: 14 00 - 28 / P.A. Бадтиева - М., 2002. - 46с.

7. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия: учебник / В.Г. Беликов. Изд. 3-е, пере-раб. и доп. - Пятигорск, 2003. - 242 с.

8. Биофармацевтические аспекты исследования суппозиториев «Эраконд» / A.B. Джангирянц и др. // Человек и лекарство: тез. докл. 8 Рос. нац. конгр., 2-6 апр. -М., 2001.-С. 560- 561.

9. Бокарев И.Н Профилактика инсульта в клинической практике / И.Н. Бокарев, JI.B. Попова // Болезни сердца и сосудов 2009.- ТЗ - С.4.

10. Бокарев И.Н Тромбозы и противотромботическая терапия сегодня / И.Н Бокарев //Клинич. медицина-2010. № 14-С. 26-30.

11. Вавилова Т.В Антитромботическая терапия и методы ее лабораторного контроля / Т.В Вавилова // Лаб. Клиника и диагностика 2004. - № 12 - С. 21.119

12. Виленский Б.С. Европейская «Инсульт-инициатива» рекомендации по ведению больных / Б.С. Виленский, А.П. Кузнецов // Неврология, журн. - 2004. - Т.З № 9 -С. 55-61.

13. Влияние дипиридамола на содержание в крови сосудистого эндотелиального фактора роста и фактора роста фибробластов у больных ишемической болезнью сердца / Ю.И Бузиашвили и др. / Кардиология 2003. - № 6 - С. 56 - 68.

14. Влияние совместного введения аспирина с дипиридамолом на окислительный го-меостаз в сыворотке крови мышей / И.Н. Ивасенко и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины,- 2005. Т. 140, №7 - С.28 - 30.

15. Волков В.И. Тендерные и возрастные особенности ишемической болезни сердца / В.И. Волков, В.И Строна // Здоровье Украины. 2007. - № 10 - С. 33 - 35.

16. Выбор основообразующей композиции для суппозиториев с дибунолом, винили-ном и экстрактом прополиса / Ю.В. Шикова и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2004. -Вып. 59.-С. 137- 139.

17. Гехт А.Б Ишемический инсульт: вторичная профилактика и основные направления фармакотерапии в восстановительном периоде / А.Б Гехт. // Consilium medikum 2003,- Т 3, N 5 - С. 227-232.

18. Головастикова Ж.М. Разработка и фармакокинетические исследования суппозиториев с оксиметилурацилом: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.01 / Головастикова Жанна Михайловна. М., 2001. - 22 с.

19. Горелик Р.В. Аспирин + дипиридамол: новый метанализ подтверждает высокую эффективность и безопасность комбинации./ Р.В. Горелик, Д. Нгуен // Медикум Ревью. 2008 - № 2 - С. 19 - 23

20. Государственная фармакопея российской федерации: 12-е изд. М.: Научн. центр экспертизы средств мед. применения, - 2008. - 704с.

21. Государственная фармакопея СССР 10-е изд. - М.: Медицина, 1968. - 1079 с.

22. Государственная фармакопея СССР: в 1 вып. 11-е изд. - Вып. 1.- М.: Медицина, 1987. - С.16 - 20, 95 - 112, 159- 165.

23. Государственная фармакопея СССР: в 2 вып. 11-е изд. - Вып. 2. - М.: Медицина, 1990.-С.15 - 18, 151 - 153.

24. Гуревич К.Г Клиническое применение дипиридамола (апо-дипиридамол, ку-рантпл, перседил, персантил) / К.Г Гуревич, -// Вопр. Биологич. медицины и фар-мац. химии 2003. - №3- С.З - 4.

25. Гуревич М.А. Особенности клинического течения и лечения ишемической болезни сердца у женщин /М.А. Гуревич, JI.B. Архипова // Болезни сердца и сосудов. -2009. №1 - С. 32 - 35.

26. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова М., - 2001. -328 с.

27. Дипиридамол фармакоп. ст. № 42-03415998004 - М.2006. - Зс.

28. Женское лицо ишемической болезни сердца метаболический и психологический статус пациенток разного возраста с острым инфарктом / О.В. Цыганкова и др. // Фундаментальные исследования 2010. - № 11 - С. 133-137

29. Изучение всасывания витамина В-12 из новой лекарственной формы суппозитории ректальные / Е.В. Ших и др. // Всерос. съезд фармац. работников Сочи,2005.-Т.2-164с.

30. Каменев В.Ф. Оценка эффективности лечения больных ишемической болезнью сердца высокими дозами тималина / В.Ф. Каменев, Ю.И. Журавлёв // Фундаментальные исследования. 2009. - Т.№ 4 - С. 42 - 45.

31. Карапетьян Г.В. Разработка составов и технологии суппозиториев с аминалоном / Г.В. Карапетьян, Э.Ф. Степанова // Изв. вузов. Сев.-Кавк. регион. Естеств. науки. Спецвыпуск. Фармакология. 2006. - С. 61 - 63.

32. Карапетьян Г.В. Суппозитории с аминалоном: фармакологические исследования / Г.В. Карапетьян, И.Н. Тюренков, A.B. Крикова // Вестник ВГУ. Серия: Химия. Биология. Фармация. 2006. - № 2. - С.257 - 259.

33. Каратаев А.Е. Профилактика сосудистых тромбозов и риск развития желудочнокишечных осложнений / А.Е Каратаев // Клинич. фармакология и терапия. 2007. - № 5 84с.

34. Кобалава Ж.Д. Прогресс во вторичной профилактике инсультов (основные результаты исследования PROGRESS) / Ж.Д. Кобалава, В.С Моисеев // Клинич. фармакология и терапия 2001. - Т. 10,|№ 4 - С.39 - 42.

35. Королев A.A. Показания к реабилитации больных с цереброваскулярным ишеми-ческим инсультом и этапы ее проведения / A.A. Королев, Г.А Суслова // Фундаментальные исследования. 2009. - № 3 - С. 122 - 122

36. Кузнецов А.Н. Антитромбоцитарные средства для вторичной профилактики ишемического инсульта: от монотерапии к комбинированному лечению / А.Н. Кузнецов // Фарматека 2005. - №17 - С. 20 - 24.

37. Кузнецов А.Н. Коррекция артериального давления в остром периоде инсульта / А.Н Кузнецов // Болезни сердца и сосудов 2006. - Т. 1, № 3 - С. 14-16.

38. Кузнецов А.П. Обоснование состава и стандартизация ректальных лекарственных препаратов, содержащих диклофенак и глюкозамина гидрохлорид: автореф. дис. . канд. фармац. наук: 15.00.02 / Кузнецов Алексей Петрович. Пятигорск, 2005. -24 с.

39. Курантил 25 нормативный документ. № 42-12836-03 - М., 2003. - 4 с.

40. Курилова О.О. Разработка составов, технологии и исследования суппозиториев с анаприлином: автореф. дис. канд. фарм. наук: 15.00.01 / Курилова Оксана Олеговна. Курск, 2000. - 22 с.

41. Кэш Д. Сахарный диабет и сердечнососудистые заболевания / Д Кэш // Между-нар. мед. журн. 2002. — № 6 — С. 517 - 520.

42. Лекарственные препараты в форме суппозиториев / Н.Г. Козлова и др. // Технология и стандартизация лекарств: сб. науч. тр. ГНЦЛС / под ред. В.П. Георгиевского, Ф.А. Конева. Харьков, 2000. - Т.2 - С. 415 - 444.

43. Лечебная тактика при остром венозном тромбозе. Современные подходы / М. Черкашин и др. // Врач 2009. - №5 -С.25-28.

44. Лея Ю.Я. Оценка результатов клинических анализов крови и мочи: справочное пособие./ Ю.Я Лея // МЕД пресс информ - 2002. - 192с.

45. Лутай М.И. Медикаментозное лечение стабильной стенокардии Методические рекомендации рабочей группе с проблемами атеросклероза и хронических форм ИБС / М.И. Лутай, А.Ф. Лисенко // Здоровье Украины. Киев, 2008. - 62 с.

46. Макарова Н.В. Статистика в Excel / H.B. Макарова, В.Я. Трофимец. М.: Финансы и статистика, - 2002. - 368 с.

47. Марченко Л. Г. Технология мягких лекарственных форм: учеб. пособие / Марченко Л.Г., Русак A.B., Смехова И.Е. СПб: Спец Лит, 2004. - С. 102 - 103.

48. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2 т. / М.Д. Машковский 14-е изд. перераб. и доп. - М.: Новая волна, 2008. - Т. 2. - С. 39 - 84

49. Медведев И.Н. Тромбоцитарная активность у здоровых детей младшего школьного возраста / И.Н. Медведев, Г.Г. Карпова // Фундаментальные исследования. -2011. -№ 6-С. 122- 125

50. Михайлова И.Е. Ацетилсалициловая кислота: сфера клинического применения и доказательства эффективности. / И.Е. Михайлова, Н.Б. Перепеч // Рос. мед. журн. 2007. - №15(22) - С. 1602 - 1608.

51. Молохова Е.И. Разработка и биофармацевтическая оценка суппозиториев с гиа-луронидазой / Е.И. Молохова, Г.М. Сафонова, Е.Б. Кулакова // Фармация. 2002. -Т. 51, №4.-С. 22-24.

52. Новые перспективы применения дипиридамола в лечении ИБС / Ю.И Бузиашви-ли. и др. // Рос. кардиол. журн. 2004. - Т.№3 - С. 67 - 71.

53. Норма в медицинской практике. Справоч. пособие М.: МЕДпресс, 2002. - 144 с.

54. Обоснование технологии и результаты анализа двухслойных суппозиториев, содержащих фенкарол и эуфиллин / Г.В. Алфимова и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, -2004.-Вып. 59.- 142 с.

55. Орлова Т.В. Биофармацевтическое исследование суппозиториев с ортофеном / Т.В. Орлова, Т.А. Панкрушева, А.В. Нестерова // Всерос. съезд фармац. работников: материал Сочи, 2005. - С. 119-120.

56. Орлова Т.В. Разработка состава и технологии комбинированных суппозиториев, содержащих парацетамол / Т.В. Орлова // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2004. - Вып. 59. -С. 105 - 106.

57. Остроумова О.Д. Применение ацетилсалициловой кислоты для профилактики инсульта // Consilium Medicum 2009. - №11(2) - С. 16-22.

58. Пальмоядровое масло ГОСТ 14922-77

59. Панкрушева Т.А. Разработка новых лекарственных препаратов с офлоксацином / Т.А. Панкрушева, Е.А. Рудько, М.С. Чекмарева // Всерос. съезд фармац. Работников: материалы. Сочи, 2005. - С. 120-121.

60. Парафин фармакоп. ст. № 42-2689-96 - М., 2000 - 5с.

61. Парахонский А.П. Эффективность оптимальных фиксированных комбинаций лекарственных препаратов / А.П. Парахонский // Фундаментальные исследования -2009. -№ 4-С. 55 -56

62. Парфенов В.А. Одиннадцатое Европейское совещание по артериальной гипертонии / В.А Парфенов // Неврологич. журн.- 2001. № 6 - С. 60 - 1.

63. Парфенов, В.А. Вторичная профилактика ишемического инсульта: перспективы и реальность /В.А. Парфенов, С. Вербицкая // Врач 2002. -№ 12 — С. 39 — 41.

64. Пат. 2002/0031559 A1 US, Int. CI. А61К 35/78. Herbal suppositories / K.C. Liang, L. Lianh (US). № 09/974452; appl. 09.10.2001; publ. 14.03.2002, Бюл. №112. - 9c.

65. Пат. 2004/ 0265344 A1 US, Int. CI. A61K 9/02. Aloe suppositories / E. Zolotariov, Z. Zolotariov (US). № 20030691518; appl. 24.10.2003; publ. 30.12.2004, Бюл. № 145. -5c.

66. Пат. 2202835 Российская Федерация, МКИ 7 G 09В23/28 B01D71/00. Способ получения моделей биологических мембран / Н.Ш. Кайшева, С.В. Москаленко (РФ). №2001121388 /14; заявл. 30.07.01; опубл. 20.04.03, Бюл. №11.- 12с.

67. Подчерняева Н. Тромбоз в педиатрической практике / Н. Подчерняева // Врач -2006.- №9 С.20-23.

68. Покровская Е.В. Новые антитромбоцитарные препараты / Е.В. Покровская // Кардиология: по материалам XIX конгресса Между нар. общества по тромбозам и гемостазу 2004. - №3 - С. 70 - 75.

69. Полиэтиленгликоль-1500 фармакоп. ст. № 42-1885-96 - М. 2001 - 5с

70. Полиэтиленгликоль-400 фармакоп. ст. № 42-1242-96 - М., 2001 - 4с.

71. Применение дипиридамола (курантила) для вторичной профилактики инсульта /Л.В. Стаховскаяи и др. // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова-2000.-Т.4, № 100 С.28-31

72. Применение дипиридамола (Курантила) для коррекции стрессиндуцированных нарушений интерфероногенеза и профилактики инфекционных заболеваний / И.Д. Суркина и др. // Клинич. фармакология и терапия 2000. - № 9(2) - С.39 -43.

73. Приходько В.Ю. Место ацетилсалициловой кислоты в терапевтической практике / В.Ю. Приходько // Здоровье Украины 2009. - Т.З - С. 5 - 6.

74. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации. Первый доклад Научного общества по изучению артериальной гипертонии (ДАГ1). // Кардиология 2000,- № 11 - С. 65 - 96.

75. Разработка твердых эмульсионных композиций и суппозиториев на их основе / Ю.Т. Демченко и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С. 97 - 102.

76. Разработка технологии суппозиториев с амоксиклавом и дротаверина гидрохлоридом / Л.А. Мичник и др. // Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2007. - Вып. 62. - С. 183 -185.

77. Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. 3-е изд. пере-раб. и доп. - М.: РЛС - 2001. - 386с. 5

78. Рекомендации Европейского кардиологического общества по применению анти-тромбоцитарных средств у пациентов с атеросклеротическими сердечнососудистыми заболеваниями //. Фарматека 2004. - № 8(86) - С. 15 - 8.

79. Реконструктивная хирургия сосудов мозга при церебральной ишемии / Н.В. Добжанский и др. // Нервные болезни. 2004. - Т.2 - С. 13 - 21.

80. Рудько Е.А. Разработка составов и технологии лекарственных препаратов с оф-локсацином для лечения инфекционных урогенитальных и кожных заболеваний: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01 / Рудько Елена Александровна. -Курск, 2006. 22 с.

81. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко и др. М.: Медицина, 2000. - С. 18-22.

82. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Арзамасцев Е.В. и др. М., 2005. - С. 41 - 54.

83. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / В.П. Фисенко и др. М.: Медицина, 2000. - С.220 - 221.

84. Саградян Г.В. Исследования по разработке ректальных лекарственных форм с аминалоном / Г.В. Саградян // Актуальные проблемы фармации: сб. ст. межрегион. науч. конф. Владикавказ: СОГУ, 2007. - С. 68 - 69.

85. Саенко А.Ю. Разработка состава, технологические исследования и стандартизация ректальных противотуберкулезных лекарственных препаратов: автореф. дис. канд. фармац. наук: 15.00.01 / Саенко Анна Юрьевна. Пятигорск, 2003. - 24с.

86. Сернов JT.H. Элементы экспериментальной фармакологии / JI.H. Сернов, В.В. Га-цура М., 2000. - 352 с.

87. Скворцова В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы / В.И Скворцова // Неврологический журн.- 2001.- N3 С. 4 - 9.

88. Слепушкин А.Н. Клиническое применение дипиридамола (Курантила) для профилактики острых респираторных заболеваний /А.Н. Слепушкин, Г.И Федорова. // Клинич. фармакология и терапия 2000. - № 9(1) - С. 39 - 41.

89. Создание и исследование суппозиториев «Эраконд» / A.B. Джангирянц и др. // Фармация. -2001.-Т.50, №5-С. 12-13.

90. Справочник Видаль: Лекарственные препараты в России. 4-е издание М.: Аст-раФармСервис - 2002. - С.68 - 69, С.345, - 346, С.61 - 62, 507, С.499.

91. Сравнительный анализ действия дипиридамола и комплекса дипирида-мол+аспирин при вторичной профилактике инсульта / Л.В. Стаховска и др. // ИНСУЛЬТ 2001. - № 1 - С. 115 - 117.

92. Стаховская Jl.В., Вторичная профилактика ишемического инсульта / Л.В. Ста-ховская, В.И. Скворцова, И.Е Чазова // Consilium Medicum 2003. - № 8 - 20 с.

93. Суркина И.Д. Интерферон индуцирующие эффекты дипиридамола: противовирусные и регуляторные/ И.Д. Суркина // Терапевт, арх. - 2000. - № 8 - С. 65 - 72.

94. Суслина З.А. Лечение ишемического инсульта / З.А. Суслина // Лечение нервных болезней 2000. - Т.1, N1- С.З - 7.v

95. Суслина З.А. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения: диагностика и лечение / З.А. Суслина, Н.В. Верещагин, М.А. Пирадов // Consilium Medicum 2001. - №3 (5) - С.218 - 21.

96. Танашян М.М. Применение курантила при хроническом цереброваскулярном заболевании / М.М. Танашян, М.А. Домашенко // Атмосфера. Нервные болезни -2005. -№3-С.8-11.

97. Твердый жир фармакоп. ст. № 42-1117-86 - М., 2000 - 4с.

98. Терещенко С.Н. Антитромботическая терапия как основа профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Фокус на ацетилсалициловую кислоту/ С.Н. Терещенко, Н.А. Джаиани // Трудный пациент 2008. - №11(6) - С.5 - 10.

99. Тодосийчук В.В. Влияние дипиридамола на феномен ишемического преконди-ционирования у больных ишемической болезнью сердца при проведении парных велоэргометрий / В.В. Тосийчук, В.А. Кузнецов // Кардиология 2005. - № 9 -С.23-5.

100. Тютюнник В.Л. Профилактика и лечение плацентарной недостаточности инфекционного генеза / В.Л Тютюнник // Рус. Мед. журн. 2005. - №13(17) - С.З5 - 9.

101. Федорова Е.П. Технология суппозиториев с экстрактом эхинацеи / Е.П. Федорова, Ю.О. Денисенко, А.С. Саушкина // Разработка, исследование и маркетинг новойvфармацевтической продукции: сб. науч. тр. Пятигорск, 2005. - Вып. 60. - С.158 - 159.

102. Хапий И.Х. Влияние дипиридамола на функциональное состояние миокарда левого желудочка и содержание сосудистых факторов роста у больных со стабильной стенокардией, автореф. дис. канд. мед. наук: 14 00 - 28 / И.Х Хапий - М., 2003.-22с.

103. Харкевич Д.А. Фармакология / Харкевич Д.А. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 2000 -454 с.

104. Чучин М.Ю. Церебральный синус-тромбоз в детском возрасте / М.Ю. Чучин // Педиатрия 2005. - №2 - С.63 - 70.

105. Шилов A.M. Вторичная профилактика инфаркта миокарда / A.M. Шилов // Трудный пациент 2006. - № 8 - С.60 - 64. |

106. A systematic review and meta-analysis on the hazards of discontinuing or not adhering to aspirin among 50 279 patients at risk for coronary artery disease / G.G. Biondi-Zoccai et al. // Eur. Heart. J. 2006. - Vol. 27 - P.2667 - 2674.

107. Adjunctive intracoronary dipyridamole in the interventions treatment of small coronary arterits: a prospectively randomized trial / U.E.Heidland et al. // Am. Heart J. 2000. -Vol. 139.-P.1039- 1045.

108. Analysis of risk of bleeding complications after different doses of aspirin in 192,036 patients enrolled in 31 randomized controlled trials./ V.L. Serebruany et al. // Am. J. Cardiol. -2005. Vol. 95 -P.1218 -1222

109. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients // Br. Med. J. 2002. -Vol. 324 - P. 71 - 86.

110. Antithrombotic Trialists'(ATT) Collaboration Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials // Lancet 2009. - Vol. 373 - P. 1849 - 1860

111. Aspirin dose for the prevention of cardiovascular disease: a systematic review / C.L Campbell et al. // J. Med. Assoc. 2007. - Vol. 297, № 18 - P. 2018 - 2024.

112. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events in women and men: a sex-specific meta-analysis of randomized controlled trials / J.S. Berger et al. // J. Med. Assoc 2006. - Vol. 295, № 3 - P.306 - 313.

113. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial / Halkes P.H. et al. // Lancet 2006. - Vol. 367 - P.1665 - 73.

114. Aspirin Therapy in Diabetes — American Diabetes Association // Diabetes Care 20021. Vol. 25. —P.8-9.

115. Awtry E.H. Aspirin /. E.H Awtry, J. Loscalzo // Circulation 2000. - Vol. 101 -P.1206 -1218.

116. Cardiac safety in the European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2) / H.C Diener et al. // Int. J. Clin. Pract. 2001. - Vol. 55 № 3 - P. 162 - 3.

117. Collaborative meta-analysis of randomized trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. // Antithrombotic Tria-lists Collaboration, BMJ. 2002. - Vol. 324. - P.71 - 86.

118. Croce K. Intertwining of thrombosis and in flammation in atherosclerosis / Croce K., P. Libby // Curr. Opin. Hematol. 2007. - Vol. 14 - P.55 - 61.

119. De Schryver E.L.L.M., Algra A., van Gijn J. Cochrane review: dipyridamole for preventing major vascular events in patients with vascular disease. Stroke 2003. - Vol. 34- P.2072 2080.

120. Does enteric-coated aspirin result in a lower incidence of gastrointestinal complications compared to normal aspirin? / J.Walker et al. // Interact. Cardio.Vasc. Thorac. Surg. -2007. Vol. 6-P.519-522.

121. Effects of enteric-coated, low-dose aspirin on parameters of platelet function / A. Van Hecken et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. 2002. - Vol. 16, № 9 - P. 1683 - 1688.

122. Harmankaya O. Effect of acetylsalicylic acid and dipyridamole in primary membrano-proliferative glomerulonephritis type / O. Harmankaya //.Int. Uro.l Nephrol. 2001. -Vol. 33, № 3 - P.583 - 7.1 130

123. Inflammation, obesity, stress and coronary heart disease: is interleukin-6 the link / J.S Yudkin et al. // Atherosclerosis 2000. - Vol. 148 - P. 209 - 214.

124. Investigation of gastric and duodenal mucosal defects caused by low-dose aspirin in patients with ischemic heart disease / Nema H. et al. // J. Clin. Gastroenterol 2009. -Vol. 43,№2-P.130- 132.

125. Laine L. Review article: gastrointestinal bleeding with low-dose aspirin— what's the risk? / L Laine // Aliment. Pharmacol. Ther. 2006. - Vol. 24, № 6 - P. 897 - 908.

126. Lenz T.L. Aggrenox: a fixeddose combination of aspirin and dipyridamole / T.L. Lenz, D.E. Hilleman. // Ann Pharmacother 2000. - Vol. 34, № 11 - p. 1283 - 90.

127. Lombardi F Coronary angiogenesis: dipyridamole is back on the stage? / F. Lombardi, R. Rambaldi//Eur. Heart. J. 2001. - Vol. 22, № 14 - P. 1151 - 1153.

128. Mosca L. Aspirin chemoprevention: one size does not fit all / L. Mosca // Circulation -2008. Vol. 117 - P.2844 - 2846. !

129. Myers R. I. The variability of platelet response to aspirin and clopidogrel: revisiting the Caprie, Cure, Credo, and Match trials / R. I. Myers // Proc. (Bayl Univ Med Cent). -2005. Oct.-Vol. 18, №4-P. 331 336.

130. Oral lowdose dipyridamole protects from intravenous high dose dipyridamole induced ischemia. A stress echocardiographic study / F. Guideri et al. // Int J. Cardiol 2002. -Vol. 83, № 3 - P.209 - 215.

131. Patrono C. Aspirin: promise and resistance in the new millennium Arterioscler / C. Patrono, B. Rocca // Thromb. Vase. Biol. 2008. - Vol. 28 - P.25 - 32.

132. Sacco R.L. Efficacy of aspirin plus extendedrelease dipyridamole in preventing recurrent stroke in high risk populations / R.L. Sacco, J.Sivenius, H.C Diener. // Arch Neurol 2005. - Vol. 62, № 3 - P.403 - 408.

133. The ESPRIT Study Group. Aspirin plus dipyridamole versus aspirin alone after cerebral ischaemia of arterial origin (ESPRIT): randomised controlled trial // Lancet 2006.1. Vol. 367 P.1665 - 1673.

134. Toriiner M. Aspirin and gastrointestinal toxicity / M. Toriiner // Anadolu Kardiyol. Derg. 2007. - Vol. 7, № 2 - P.27 - 30.

135. Weisman S.M. Evaluation of the benefits and risks of low-dose aspirin in the secondary prevention of cardiovascular and cerebrovascular events / S.M. Weisman, D.Y. Graham // Arch. Intern. Med. 2002. - Vol. 162 -P.2197 -2202