Разработка состава и технологии суппозиториев с ?-каротином микробиологическим и эфирным маслом монарды тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Науменко, Елена Николаевна

• Науменко, Елена Николаевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Науменко, Елена Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Распространенность проктологических заболеваний.

Проблемы их лечения

1.2. Анализ номенклатуры отечественного рынка лекарственных форм для местного лечения проктологических

заболеваний

1.3. Физико-химические свойства и биологическая роль анестезина

1.4. Методы идентификации и количественного определения анестезина

1.5. Физико-химические свойства и биологическая роль

/?-каротина микробиологического

1.6. Методы идентификации и количественного определения /?-каротина микробиологического

1.7. Действие эфирных масел на организм человека

1.8. Результаты современных исследований по применению

растений рода Мопагёа Ь. в научной медицине

1.9. Методы идентификации и количественного определения

эфирных масел

Выводы

Экпериментальная часть

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Физические и физико-химические методы

2.2.2. Валидация методики ГХ для определения подлинности и количественного содержания эфирного масла

монарды дудчатой в суппозиториях

2.2.3. Биофармацевтические методы

2.2.4. Микробиологические методы

2.2.5. Фармакологические методы

2.3. Дизайн исследования

Глава 3. Технологические и биофармацевтические исследования

по разработке состава и технологии суппозиториев

с биологически активными веществами

3.1. Оценка качества эфирного масла монарды дудчатой

3.2. Скрининговые исследования антимикробных и противовоспалительных свойств эфирного масла

монарды дудчатой

3.3. Разработка состава суппозиториев с биологически

активными веществами

3.4 . Разработка состава суппозиториев с биологически активными

веществами в сочетании с местным анестетиком

3.5. Обоснование и разработка технологии производства

суппозиториев «Монавитол»

3.5.1. Определение температурного режима ведения процесса получения суппозиториев «Монавитол»

3.5.2. Описание технологического процесса изготовления суппозиториев «Монавитол»

Выводы

Глава 4. Стандартизация и разработка норм качества

суппозиториев с биологически активными веществами

4.1. Оценка качества суппозиториев «Монавитол»

4.2. Валидация методики ГХ определения подлинности и количественного содержания ЭМ монарды

в препарате «Монавитол»

4.3. Изучение микробиологической чистоты суппозиториев

4.4. Изучение стабильности суппозиториев в процессе хранения

Выводы

Заключение

Список сокращений

Список литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии суппозиториев с ?-каротином микробиологическим и эфирным маслом монарды»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Одной из важных проблем современной медицины является диагностика, лечение и профилактика проктологических заболеваний. В последнее время заболевания прямой кишки, в частности, проктит, проктосигмоидит, геморрой, получают все большее распространение и не имеют тенденции к снижению. Причиной этого являются сидячий, малоподвижный образ жизни, нерациональное питание, вредные привычки, такие как злоупотребление алкоголем, стрессы (Л. К. Овчинников, 2009; А. С. Логинов и др., 2000).

Согласно статистическим данным при скрининге проктологические заболевания выявляются у каждого четвертого здорового взрослого человека, при этом количество мужчин и женщин, страдающих этими заболеваниями, примерно одинаково. Сочетание двух и более заболеваний наблюдается примерно у 1/3 пациентов. Среди клинически манифестирующих проктологических заболеваний первые четыре места занимают геморрой (43%), проктит и проктосигмоидит (17%), аналытя трещина (10%) и опухоли толстой кишки, в основном рак прямой кишки (9,2%) (Л. А. Соловьева, 2003; В. Л. Ривкин, 2001).

В настоящее время среди методов лечения в проктологии преобладают хирургические, однако многие формы проктита, проктосигмоидита и геморроя нуждаются в консервативной медикаментозной терапии. Комплексная терапия гормональными (кортикостероиды, производные 5-аминосалициловой кислоты) и антибактериальными ЛС (ампициллин, цефалоспорины и тетрациклины) улучшает общее состояние больных, способствует снижению воспалительных процессов в кишечнике. Но наблюдаемые результаты лечения вышеперечисленными группами ЛС непродолжительны, а появление стойкой ремиссии - редкость (Н. С. Беля-лова, 2005; Л. К. Овчинников, 2009). Поэтому поиск и разработка новых безопасных и эффективных фармакотерапевтических средств - актуальная задача.

Одним из основных вопросов разработки состава и технологии JIC является выбор ЛФ. Для местного воздействия на очаг воспаления применяются водные извлечения лекарственных растений, растворы антисептических средств, мази, тампоны. При этом ведущая роль в фармакотерапии проктологических заболеваний принадлежит суппозиториям. Безусловно, суппозитории как лекарственная форма обладают рядом ценных и очевидных преимуществ. Кроме того, ректальный способ введения очень удобен и безопасен для гериатрических больных и для детей. Введение лекарственных веществ непосредственно per rectum, безусловно, благоприятно влияет на воспалительные процессы, позволяет облегчить местные боли, ускорить заживление разрывов и трещин (Н. Г. Козлова, 2005).

При этом все большее внимание привлекают препараты растительного происхождения как наиболее безопасные и органичные для человеческого организма.

На фармацевтическом рынке России наблюдается ограниченный ассортимент суппозиториев отечественного производства, в состав которых входят средства растительного происхождения. К ним относятся масло семян тыквы, облепи-ховое масло, измельченная масса хлорофиллсодержащих водорослей, экстракт красавки. Поэтому исследования, касающиеся поиска БАВ, обоснования и создания на их основе суппозиториев, предназначенных для лечения данного класса заболеваний в клинических и амбулаторных условиях, являются актуальными.

Перспективными для профилактики и лечения проктологических заболеваний лекарственными веществами являются /J-каротин микробиологический, обладающий ранозаживляющим, противовоспалительным, иммуномодулирующим действием, а также эфирное масло монарды дудчатой, которое проявляет противогрибковые, противовоспалительные и иммуномодулиругощие свойства.

Учитывая тот факт, что клиническая картина большинства проктологических заболеваний сопровождается такими симптомами, как жжение, зуд, болевые ощущения, использование ЛС группы «местные анестетики» в разработке ЛП для консервативного лечения проктологических заболеваний не теряет своей значимости.

Степень разработанности темы исследования. Лечение большинства проктологических заболеваний начинается с консервативных мер: диеты, приема слабительных средств, применения ректальных ЛФ, в состав которых входят ЛС различных фармакологических групп (местные анестетики, антисептические средства и др.). Среди ЛС растительного происхождения наиболее известными являются красавки экстракт, ихтиол, облепиховое масло.

Однако исследований в отношении создания ректальных суппозиториев с эфирными маслами не проводилось и соответствующих технологических решений не принималось, в связи с чем новым направлением развития темы является разработка дизайна исследования, связанного со стандартизацией эфирного масла монарды дудчатой, выбором оптимального состава ректальных суппозиториев, разработкой технологий производства, анализа лекарственной формы и оценкой ее стабильности. Полученные результаты представлены в настоящей работе.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования является разработка состава, технологии и стандартизация новой ЛФ (суппозиториев), содержащей комплекс биологически активных веществ в сочетании с местным анестетиком для консервативного лечения проктологических заболеваний.

Для достижения данной цели были поставлены следующие задачи:

1. Провести оценку качества эфирного масла монарды дудчатой, в том числе исследования, подтверждающие его антимикробную и противовоспалительную активность.

2. Теоретически и экспериментально обосновать и разработать состав, технологию изготовления суппозиториев с БАВ: /?-каротином микробиологическим и эфирным маслом монарды дудчатой.

3. Теоретически и экспериментально обосновать и разработать состав, технологию изготовления суппозиториев с БАВ (/^-каротином микробиологическим и эфирным маслом монарды дудчатой) в сочетании с местным анестетиком.

4. Разработать технологическую схему производства предлагаемых суппозиториев.

5. Разработать методики контроля качества предлагаемых суппозиториев для стандартизации ЛФ.

6. Провести валидацию аналитических методик идентификации и количественного содержания эфирного масла монарды дудчатой в разработанной ЛФ.

. 7. Провести оценку качества, исследовать стабильность разработанных суппозиториев в процессе хранения.

8. Разработать проект ФСП на эфирное масло монарды дудчатой, проект ФСП на суппозитории.

Научная новизна исследования. На основании выполненных исследований проведена стандартизация эфирного масла монарды дудчатой, а также подтверждены его широкое антимикробное действие и противовоспалительная активность.

Впервые на основании комплекса проведенных технологических, физико-химических, биофармацевтических исследований обоснованы и разработаны состав и технологическая схема стабильных суппозиториев с БАВ (у0-каротином микробиологическим и эфирным маслом монарды дудчатой), а также суппозиториев с БАВ в сочетании с местным анестетиком. Проведены реологические исследования предложенных суппозиториев.

Разработаны методы контроля качества суппозиториев с рабочим названием «Монавитол», проведена валидация аналитических методик идентификации и количественного содержания эфирного масла монарды дудчатой в разработанной ЛФ. Определены основные показатели качества разработанных суппозиториев, условия и срок хранения.

Теоретическая значимость заключается в изучении масштабов распространенности проктологических заболеваний, структурировании известного ассортимента ректальных ЛФ с БАВ, формулировании их достоинств и недостатков, обосновании целесообразности использования БАВ: /?-каротина микробиологического и эфирного масла монарды дудчатой, в разработке состава и технологии ректальных суппозиториев.

Практическая значимость заключается в разработке методов контроля ка-

чества эфирного масла монарды дудчатой, состава и технологии ректальных суппозиториев с комплексом БАВ (/?-каротином микробиологическим и эфирным маслом монарды дудчатой). На основании проведенных фармакотехнологических исследований предложена технологическая схема производства разработанной ЛФ в заводских условиях, даны рекомендации по проведению основных этапов технологического процесса.

Разработаны и утверждены проекты ФСП на эфирное масло монарды дудчатой и суппозитории с комплексом БАВ в сочетании с местным анестетиком, а также акт внедрения на предприятии ООО «Медлинфарм» (г. Москва).

Фрагменты технологических и аналитических исследований внедрены в ла-бораторно-практический курс дисциплины «Фармацевтическая технология» на фармацевтическом факультете ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет», в лекционный материал учебного процесса кафедры технологии лекарств ГБОУ ВПО «Пятигорская ГФА Мин-здравсоцразвития России» (дисциплина «Фармацевтическая технология», модуль «Промышленное производство»), а также в лабораторно-практический курс дисциплины «Фармацевтическая технология» ГБОУ ВПО «Курский государственный медицинский университет Минздрава России».

Методология и ¡методы исследования. В диссертационном исследовании, которое является многоплановым, методологический подход базируется на выполнении комплекса теоретических, технологических, биофармацевтических, химических и физико-химических исследований, обеспечивающих получение современных качественных, эффективных и безопасных лекарственных средств. Дизайн исследования отражает структуру и последовательность выполнения всех этапов диссертационной работы.

Положения, выносимые на защиту:

- результаты оценки качества эфирного масла монарды дудчатой, включая исследования его антимикробной и противовоспалительной активности;

- результаты технологических и биофармацевтических исследований с целью выбора вспомогательных веществ для суппозиториев;

- результаты разработки технологического процесса производства суппозиториев с БАВ (/^-каротином микробиологическим и эфирным маслом монарды дудчатой), а также их сочетание с местным анестетиком - анестезином;

- методики контроля качества разработанных суппозиториев;

- результаты валидации аналитических методик идентификации и количественного содержания эфирного масла монарды дудчатой в разработанной ЛФ;

- нормы качества разработанных суппозиториев.

Стенень достоверности и апробация результатов. Достоверность результатов подтверждена комплексным подходом к экпериментальной части диссертационного исследования, тщательностью и многократным повтором проведенного эксперимента.

Все полученные результаты статистически обработаны с использованием компьютерной программы Excel и сопоставлены с литературными данными.

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены в рамках Международной научно-практической конференции «Ботанические сады в XXI веке: сохранение биоразнообразия, стратегия развития и инновационные решения», посвященной 10-летию образования Ботанического сада Белгородского государственного университета (г. Белгород, апрель 2009 г.), 66-й научно-практической конференции Пятигорской государственной фармацевтической академии (г. Пятигорск, январь 2011 г.), 68-й научно-практической конференции Пятигорской государственной фармацевтической академии (г. Пятигорск, январь 2013 г.).

Публикации но работе. По материалам диссертационных исследований опубликовано 13 работ, в том числе 8 в изданиях, рекомендованных ВАК. Получено техническое решение, защищенное в режиме ноу-хау.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена на базе ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» в рамках научного направления «Разработка методологических подходов к анализу природных и синтетических биологически активных соединений в объектах различного про-

исхождения. Изучение фармакологических аспектов использования данных биологически активных соединений», утвержденного в 2006 году.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из 4 глав, заключения, списка литературы и приложений. Работа содержит 28 таблиц, 17 рисунков. Список литературы включает 173 источника, их них 69 - на иностранных языках.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Распространенность проктологических заболеваний.

Проблемы их лечения

Проктологические заболевания представляют собой серьезную медико-социальную проблему вследствие неуклонного роста заболеваемости, особенно среди молодого, трудоспособного населения, а также из-за развития серьезных осложнений, приводящих к ранней инвалидизации [49].

Основными причинами возниконовения проктологических проблем являются неправильное питание, малоподвижный образ жизни, запоры, беременность и роды, стрессы, врожденные аномалии развития, травмы. Они ведут к появлению воспалительных процессов в кишечнике, нарушению его моторной функции и микрофлоры, травматизации слизистой оболочки, расширению вен дистального отдела кишечника [9].

По оценке ученых, среди населения России распространенность проктологических заболеваний в среднем составляет от 25 до 30%, причем наиболее клинически манифестируемыми являются геморрой (43%), проктит и проктосигмои-дит (17%), анальная трещина (10%), а также опухоли толстой кишки, в том числе рак прямой кишки (9,2%) [72, 81].

Первоначальная клиническая картина проктологических заболеваний не всегда четко выражена. В большинстве случаев отмечается период бессимптомного течения, затем появляются признаки «кишечного расстройства»: учащенный стул или запоры, вздутие кишечника, зуд и жжение в области анального отверстия. Со временем эти явления становятся более выраженными, приобретают постоянный характер. Отмечаются повышение температуры тела, острые спастические боли в кишечнике, развивается тяжелый понос или запор, сопровождающийся слизистыми выделениями и кровью. Наблюдаются общая интоксикация и обезвоживание организма [68].

В настоящее время среди методов лечения в проктологии преобладают хирургические, однако многие формы проктита, проктосигмоидита и геморроя нуждаются в консервативной медикаментозной терапии [5, 109].

Основными принципами рациональной медикаментозной терапии являются угнетение и ликвидация патогенных возбудителей, снижение воспалительной реакции, общая дезинтоксикация организма, стимуляция иммунной системы и повышение резистентности организма [43].

Для лечения проктологических заболеваний основными группами JIC являются производные 5-аминосалициловой кислоты, антибиотики, гормональные средства. Среди производных 5-аминосалициловой кислоты наиболее эффективными являются сульфасалазин, олсалазин, салазопирин, салазопиридазин и сала-зодиметоксин (два последних имеют пролонгированное действие). Терапия таких заболеваний, как болезнь Крона (легкая и средняя формы), неспецифический язвенный колит и др., данной группой лекарственных средств примерно в 90% случаев дает положительный результат [93, 163]. Помимо производных 5-аминосалициловой кислоты широко применяются антибиотики группы пеницил-линов, тетрациклинов, цефалоспорины [67, 70].

Терапия гормональными средствами (гидрокортизоном, преднизолоном, метилпреднизолоном и др.) применяется при обострениях, а также при тяжелых формах заболеваний. Гормональные препараты назначают в виде клизм, перо-рально и парентерально. Согласно литературным данным, комплексная терапия гормонами и антибиотиками в большинстве случаев улучшает общее состояние пациентов, снижает воспалительные явления в кишечнике. Однако, достигнутые результаты непродолжительны, а появление стойкой ремиссии - редкость [70, 108, 147].

1.2. Анализ номенклатуры отечественного рынка лекарственных форм для местного лечения проктологических заболеваний

Контент-анализ официальных источников информации о зарегистрированных ЛС позволил выявить полное количество зарегистрированных препаратов, применяемых в качестве местных противовоспалительных ЛС для лечения проктологических заболеваний (за исключением производных 5-аминосалициловой кислоты и гормональных ЛС). Общий ассортимент зарегистрированных в России Л С данной группы включает в себя 30 препаратов 24-х торговых наименований. Среди них доля отечественных ЛС составляет 79,2% (19 наименований), остальные 20,8% (5 наименований) - ЛС зарубежного производства [46, 102]. На рисунке 1 представлена структура ассортимента противоспалительных проктологических ЛС по видам лекарственных форм.

13,3%

□ суппозитории □ масла ймази □ крема

Рисунок 1 - Структура ассортимента противовоспалительных проктологических ЛС по видам лекарственных форм

Как видно, в фармакотерапии проктологических заболеваний ведущая роль принадлежит суппозиториям. Доля данной группы ЛФ составляет 76,7% (23 ЛП) от общего числа ЛФ.

Среди способов введения ЛС ректальный имеет ряд преимуществ, а именно: быстрое всасывание лекарственного вещества за счет его попадания непосредст-

венно в кровоток, минуя желудочно-кишечный тракт и печень. Это также дает возможность назначения препаратов, инактивирующихся ферментами желудочно-кишечного тракта или подвергающихся интенсивному пресистемному метаболизму, минимизирует побочные эффекты, позволяет применять JIC как для местного, так и для общего воздействия на организм. Простота и безболезненность введения лекарственных средств делает их удобными для использования в педиатрии, гериатрии и психиатрической практике. Кроме того, ректальный способ введения не требует специального инструментария, производится без нарушения целостности кожных покровов, а соответственно, безопасен в плане инфицирования вирусами иммунодефицита человека, гепатита и др.

Немаловажным является и тот факт, что локализация JIC непосредственно per rectum позволяет ускорить регенерацию слизистой, уменьшить воспалительные явления и болевые ощущения, что очень важно при комплексной терапии проктологических заболеваний [40, 47, 158].

При изучении состава суппозиториев отечественного производства отмечается ограниченный ассортимент тех из них, в состав которых входят вещества растительного происхождения (таблица 1).

Таблица 1 - Ассортимент ректальных суппозиториев на основе БАВ

растительного происхождения

Наименование ЛП Активный компонент

1 «Тыквеол» Р N002321/02 Масло семян тыквы — 500 мг

2 «Олестезин» Р N001104/01-2002 Облепихового масла концентрат — 0,33 г

3 «Облепиховое масло» Р N000270/01 Облепихового масла концентрат — 0,5 г

4 «Альгинатол» Р N001060/01 Натрия алгинат (полисахарид растительного происхождения, получаемый из бурых морских водорослей) - 250 мг

5 «Анузол» Р N003492/01 «Бстиол» Р N003145/01 \ «Красавки экстракт» Р N000580/02 Экстракт красавки густой — 20 мг Экстракт красавки густой — 15 мг Экстракт красавки густой — 15 мг

Как видно из таблицы 1, отечественной промышленность производятся суппозитории «Тыквеол», содержащие масло семян тыквы. На основе облепихо-вого масла производятся суппозитории «Олестезин», «Облепиховое масло». На основе экстракта красавки - «Анузол», «Бетиол», «Красавки экстракт». Эффективным лекарственным средством при лечении заболеваний прямой кишки являются суппозитории «Альгиналон», в состав которых входят полисахариды растительного происхождения. Однако такой ограниченный ассортимент не удовлетворяет потребностей населения Российской Федерации.

Анализ основ, применяемых в отечественном производстве суппозиториев проктологнческого назначения, свидетельствует об ограниченном ассортименте. Так, в 66,7% ЛП основой является витепсол (12 наименований ЛП), полиэтиле-ноксидная основа используется для производства 3 наименований суппозиториев («Анестезол», «Красавки экстракт», «Олестезин») (16,7%), основой для суппозиториев с маслами «Тыквеол», «Облепиховое масло» является масло какао (11,1%). Твердый жир применяется лишь при производстве суппозиториев «Проктозан» (5,5%) [54, 94].

Ректальные мази, представленные на отечественном фармацевтическом рынке «Проктозан», «Ультрапрокт», «Релиф», «Релиф Адванс» и крем «Прокто-гливенол», составляют в структуре ЛС местного применения 13,3% и 3,3% соответственно и используются с целыо воздействия на локальные процессы в прямой кишке. Мази как лекарственная форма, безусловно, обладают рядом преимуществ: они просты в изготовлении, имеют достаточно дешевую основу. Однако при применении ректальных мазей нередко ЛС не достигают пораженного участка аноректальной области, также возникают трудности при нанесении этих ЛФ на необходимый участок и удержании их на определенном месте. Кроме того, для применения данных ЛФ необходимо наличие медицинского персонала, специальных приборов, имеются сложности при дозировании, влияет температурный фактор. Из-за выше перечисленных недостатков ректальные мази и крема не получили массового распространения в медицинской практике [94].

В настоящее время в проктологии широко применяются аэрозоли («Сало-

фальк», «Гипозоль»), Они содержат в своем составе анестетики, кортикостерои-ды, антисептики, нестероидные противовоспалительные средства. Однако данная лекарственная форма также недостаточно удобна для самостоятельного применения [94].

Для местного воздействия на очаг воспаления применяются теплые сидячие ванны с растворами антисептических средств (фурациллина, калия перманганата), с настоем ромашки, компрессы с мазью Вишневского и ихтиолом. В качестве лекарственных веществ в микроклизмах используют водные настои ромашки, календулы, шалфея или пустырника, колларгол, а также масла облепиховое, подсолнечное, семян тыквы, рыбий жир. Безусловно, эффективность микроклизм хорошо известна и не нуждается в доказательствах, однако приготовление настоев, способ введения недостаточно комфортен для пациента. Кроме того, микроклизмы как ЛФ часто потенцируют раздражение слизистой оболочки кишечника [69, 168].

1.3. Физико-химические свойства и биологическая роль анестезина

Анестезин по химической структуре является этиловым эфиром п-аминобензойной кислоты (рисунок 2).

со-сн,-сн,

Рисунок 2 - Структурная формула анестезина

Анестезин представляет собой белый кристаллический порошок с молекулярной массой 165,19, без запаха, слабогорького вкуса; вызывает на языке чувст-

во онемения. Очень мало растворим в воде, растворяется в жирных маслах, легко растворяется в спирте, хлороформе, эфире, рКа=2,5. Температура плавления 89-91,5°С [21].

Анестезин является одним из первых синтетических соединений, применяемых в качестве местноанестезирующих средств. Несмотря на более чем 100-летнее существование (синтезирован в 1890 г.), его применение в медицине не теряет своей актуальности [54].

Анестезин относится к группе поверхностно-активных местноанестезирующих средств. Механизм действия анестезина связан с уменьшением проницаемости клеточной мембраны для ионов Иа , вытеснением ионов Са из рецепторов, расположенных на внутренней поверхности мембраны, а также с блокированием возникновения и проведения нервных импульсов. При местном и перо-ральном применении абсорбция минимальна. При нанесении на слизистые оболочки действие развивается в течение 1 мин. и продолжается 15-20 мин. [94].

В связи с трудной растворимостью в воде препарат не применяют парентерально. Однако широкое применение анестезин нашел в наружных ЛФ (мазях, линиментах, присыпках) для лечения и профилактики дерматологических заболеваний, сопровождающихся зудом, а также для обезболивания раневой и язвенной поверхности. Аэрозоль «Ампровизоль», одним из активных компонентов которого является анестезин, применяется для местного обезболивания, как противовоспалительное и охлаждающее средство при солнечных и термических ожогах I и II степеней. Анестезин входит в состав таблетированных ЛФ «Белластезин» и «Па-вестезин», применяемых при гастралгиях, спазмах желудка и кишечника [46, 54].

При заболеваниях прямой кишки (трещины, зуд, геморрой) назначают суппозитории, содержащие 0,05-0,1 г анестезина, 5-20% масляные растворы применяют для анестезии слизистых оболочек. Обычно анестезин и его ЛП хорошо переносятся и не вызывают зависимости [43, 94].

1.4. Методы идентификации и количественного определения анестезина

Так как анестезин является зарегистрированным ЛС, то его анализ проводится в соответствии с разработанной нормативной документацией (ФС 42-302400).

Подлинность анестезина, согласно ФС (42-3024-00), а также НД США, устанавливают по идентичности ИК-спектра препарата в области от 4000 до 400см"1 и прилагаемых к ФС рисунков спектра СО анестезина. УФ-спектр щелочного раствора препарата в хлороформе в области от 230 до 350 нм имеет максимум поглощения при 281 нм и минимум поглощения при 238 нм [19, 172].

Для установления подлинности анестезина также рекомендуется выполнять серию аналитических реакций, например реакцию образования азокрасителя. Данная реакция является общей для соединений, имеющих первичную ароматическую аминогруппу, и сопровождается появлением вишнево-красного окрашивания. Анестезин, реагируя с п-диметиламннобензальдегидом в присутствии концентрированной серной кислоты, образует основание Шиффа желтого цвета. Являясь сложным эфиром, анестезин взаимодействует с гидроксиламином в щелочной среде с образованием гидроксамовой кислоты, при добавлении к которой раствора хлорида железа (III) появляется красно-бурое окрашивание [8, 19].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Науменко, Елена Николаевна, 2015 год

Список литературы

1. Акимов, Ю. А. Действие эфирных масел на патогенную микрофлору органов дыхания / Ю. А. Акимов // Основные направления научных исследований по интенсификации эфирномасличного производства : тез. докл. всесо-юз. науч.-техн. совещ. (IV симпоз. по эфиромасличным растениям и маслам) (Симферополь, 1-4 окт. 1985 г.) : в 2 ч. - Симферополь, 1985. - Ч. 2. - С. 4142.

2. Антибактериальное и противогрибковое действие экстракта Монарды дудчатой / А. Ф. Прокопчук [и др.] // Фитонциды: роль в биогеоценозах, значение для медицины : материалы VIII совещ. (Киев, 16-18 окт. 1979 г.) / АН УССР, Ин-т микробиологии и вирусологии ; отв. ред. Б. Е. Айзенман. -Киев, 1981.-С. 126-129.

3. Антимикробные и ранозаживляющие свойства комбинации этанольных экстрактов и эфирных масел лекарственных растений / А. К. Кулатаева [и др.] // Раст. ресурсы. - 2006. - Т. 42, № 2. - С. 102-109.

4. Ахапкина, И. Г. Питательные среды как искусственная среда роста и развития микроорганизмов / И. Г. Ахапкина, Л. П. Блинкова // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2001. - № 6. - С. 99-104.

5. Бабюк, И. А. К вопросу о принципах и методах лечения больных хроническим простатитом / И. А. Бабюк, А. М. Толстопятов // Журн. дерматологии и венерологии. - 2000. - № 2. - С. 89-92.

6. Банах, Р. Определение химического состава флавоноидов 6 видов растений рода Monarda и изучение их биологической активности : автореф. дис. ... канд. фарм. наук : 15.00.02 / Р. Банах ; 1-й Моск. мед. ин-т. - М., 1988. - 23 с.

7. Безуглая, Е. П. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев / Е. П. Безуглая, А. Г. Фадейкина// Фармаком. - 1999. -№ 1. - С. 26-29.

8. Беликов, В. Г. Фармацевтическая химия. В 2 ч. : учебное пособие / В. Г. Беликов. - М.: МЕДпресс-информ, 2007 — 624 с.

9. Белялова, Н. С. Факторы риска и профилактика рака. Ч. 1 / Н. С. Беляло-ва, Ф. И. Белялов // Клинич. медицина. - 2005. - № 11. - С. 17-21.

10. Биофармация: учебник для студентов вузов / А. И. Тихонов [и др.]. -Харьков: Золотые страницы, 2003. - 240 с.

11. Богутский, Б. В. Исследования распределения эфирного масла Монарды в организме экспериментальных животных / Б. В. Богутский, В. В. Николаевский // Труды ВНИИ эфирно-масличных культур. - Симферополь, 1978. -Т. 11.-С. 83-87.

12. Быков, В. А. Некоторые особенности и перспективы использования растений для улучшения среды обитания в помещениях / В. А. Быков, JI. Н. Зай-ко, А. Н. Цицилин // Лекарственное растениеводство : сб. науч. тр., посвящ. 70-летию Всерос. НИИ лекарств, и аромат, растений. - М., 2000. - С. 155-159.

13. Влияние эфирного масла Монарды дудчатой на живые клетки in vitro / Б. В. Богутский [и др.] // Фитонциды: роль в биогеоценозах, значение для медицины : материалы VIII совещ. (Киев, 16-18 окт. 1979 г.) / отв. ред. Б. Е. Ай-зенман. - Киев, 1981. - С. 87-90.

14. Войткевич, С. А. Эфирные масла для парфюмерии и ароматерапии / С. А. Войткевич. - М. : Пищ. промыш., 2001. - 153 с.

15. Воронина, Е. П. Новые ароматические растения для Нечерноземья / Е. П. Воронина, Ю. Н. Горбунов, Е. О. Горбунова. - М. : Наука, 2001. - 172 с. : ил.

16. Вощинина, Н. А. Химико-токсикологическое исследование производных п-аминобензойной кислоты: анестезина, новокаина, новокаинамида : авто-реф. дис. ... канд. фарм. наук : 15.00.02 / Н. А. Вощинина ; Курск, гос. мед. ун-т. - Курск, 2000. - 22 с.

17. Вспомогательные вещества, применяемые в технологии суппозиториев / Н. С. Михеева, В. Ф. Охотникова, М. А. Джавахян [и др.] // Вопр. биол., мед. и фармацевт, химии. - 2013. - № 9. - С. 16-19.

18. ГОСТ 8285 - 91. Жиры животные топленые. Правила приемки и методы испытания. -М.: Стандартинформ, 2005. - 12 с.

19. Государственная фармакопея Российской Федерации : сб. / М-во здравоохранения и соц. развития РФ [и др.]. - 12-е изд. - М. : Науч. Центр экспертизы средств мед. применения, 2007. -Ч. 1. - 696 с.

20. Государственная фармакопея Союза Советских Социалистических Республик : в 2 вып. / М-во здравоохранения СССР. - М. : Медицина, 1987-1990. - Вып. 2 : Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье. - М., 1990.-397 с.

21. Государственная фармакопея Союза Советских Социалистических Республик / М-во здравоохранения СССР. - 10-е изд. - М. : Медицина, 1968. -1078 с. : ил.

22. Дем'яненко, В. Г. Вивчення ф1зико-х1м1чних 1 реолопчних властивостей супозитор1'1'в з лтофшьним екстрактом шипшини / В. Г. Дем'яненко, Самер Жехжах, Д. В. Дем'яненко // Вюник фармацн. - 2006. - № 3 (47). - С. 18-21.

23. Дементьева, Н. Н. Влияние природы неподвижной жидкой фазы на газо-хроматографический анализ некоторых алкалоидов барбитуратов и анестезирующих препаратов / Н. Н. Дементьева // Современные методы анализа фармацевтических препаратов. - М., 1988. - С. 67-76. - (Научные труды / НИИ фармации; т. 26).

24. Дементьева, Н. Н. Применение метода газо-жидкостной хроматографии для изучения качества новокаиновой и анестезиновой мазей при хранении / Н. Н. Дементьева, М. И. Кулешова // Труды Всесоюзного научно-исследовательского института фармации / ВНИИ фармации, Всесоюз. конъ-юнкт.-информ. бюро. - 1977. - Т. 14. - С. 144-148.

25. Демина, Н. Б. Биофармация - путь к созданию инновационных лекарственных средств / Н. Б. Демина // Разработка и регистрация лекарств, средств.-2013.-№ 1.-С. 8-13.

26. Демьяненко, В. Г. Разработка технологии липофильной фракции из плодов шиповника и ее фитохимическое исследование / В. Г. Дем'яненко, Самер Жехжах, Д. В. Дем'яненко // Материалы 6-го Национального сьезда фармацев-

тов Украины (Харьков, 28-30 сент. 2005 г.) / Нац. фарм. ун-т. - Харьков, 2005. -С. 697. — _ ______

27. Дмитр1евський, Д. I. Розробка складу та дослщження вагшальних супо-зиторй'в з глюкор1бшом / Д. I. Дмгщмевський, G. О. Передер1й, JT. М. Малош-тан // Bíchhk фармацй'. - 2005. - № 3 (43). - С. 24-27.

28. Еременко, А. Е. Вещества растительного происхождения как средства коррекции иммунного обмена / А. Е. Еременко, М. И. Говорун // Фитонциды. Бактериальные болезни растений : тез. докл. совещ. (Ужгород, окт. 1985 г.) : в 2 ч. / отв. ред. В. В. Смирнов. - Киев, 1985. -Ч. 1.-С. 123-124.

29. Еремин, Ю. Н. Перспективные продукты питания с бета-каротином / Ю. Н. Еремин, В. В. Зырянов // Пищевая пром-сть. - 1996. - № 6. - С. 26-27.

30. Замуренко, В. А. Исследование компонентного состава эфирного масла Monarda fistulosa / В. А. Замуренко, Н. А. Клюев, Б. В. Бочаров // Химия природ. соединений. - 1989. - № 5. - С. 646-649

31. Зенкевич, И. Г. Некоторые особенности количественного анализа компонентов эфирных масел в высокоэффективной жидкостной хроматографии / И. Г. Зенкевич, В. М. Косман, К. Г. Ткаченко // Раст. ресурсы. - 1999. - Т. 35, вып. 1.-С. 128-137.

32. Иващенко, Н. В. Анализ эфирного масла гипотензивного сбора методом ГЖХ / Н. В. Иващенко, И. А. Самылина // Современные аспекты изучения лекарственных растений : сб. ст. / под ред. И. А. Самылиной [и др.]. - М., 1995. - С. 121-125. - (Научные труды / НИИ фармации ; т. 34).

33. Изучение биодоступности фармакодинамики различных форм синтетического бета-каротина на добровольцах / JI. М. Якушина [и др.] // Вопр. мед. химии. - 1995. - Т. 41, № 4. - С. 36-41.

34. Использование растительных ароматических веществ для коррекции ферментативных процессов / В. В. Николаевский [и др.] // Основные направления научных исследований по интенсификации эфиромасличного производства : тез. докл. V всесоюз. симп. (Кишинев, 17-19 сент. 1990 г.) - Симферополь, 1990.-С. 193-194.

35. Исследования в области создания суппозиторных основ и новой номенклатуры суппозиториев различной направленности действия / Н. Г. Козлова [и др.] // Фармаком. - 1994. -№ 2/3. - С. 15-21.

36. Карнаухов, В. Н. Биологические функции каротиноидов / В. Н. Карнаухов ; АН СССР, Ин-т биол. физики. - М. : Наука, 1988. - 240 с. - (Теорет. и приклад, биофизика).

37. Карпова, Л. К. Фотоколориметрическое определение анестезина / Л. К. Карпова // Некоторые вопросы фармации : тр. 1 -го Моск. мед. ин-та. -М'., 1968.-С. 267-269

38. Ключников, С. О. Витамин А или бета-каротин - незаменимые микро-нутриенты / С. О. Ключников, Е. С. Гнетнева // Практика педиатра. - 2007. -№ 5. - С. 39-42.

39. Козлова, Н. Г. Некоторые особенности создания лекарственных средств в форме суппозиториев / Н. Г. Козлова, Е. Е. Замараева, Л. И. Драник // Фармация. - 1992. - № 6. - С. 80-83.

40. Кондратьева, И. А. Требования фармакопей к ректальным суппозиториям / И. А. Кондратьева, И. Е. Смехова // Фармация. - 2012. - № 1. - С.54-56.

41. Крецу, Л. Г. Биологически активные вещества из дикорастущих растений / Л. Г. Крецу, М. В. Бодруг // Ботанические исследования / АН МССР, Ботан. сад. - Кишинев, 1992. - Вып. 11. - С. 64-69.

42. Крутенко, Е. Г. Монарда - ценное растение / Е. Г. Крутенко, Н. Е. Зелен-гур // Охрана природы Адыгеи : [сб. ст.] / Всерос. о-во охраны природы, Адыг. обл. совет ; [науч. ред. М. П. Мальцев]. - Майкоп, 1987. - Вып. 3. -С. 59-61.

43. Кукес, В. Г. Клиническая фармакология / В. Г. Кукес. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 944 с.

44. Кулиев, К. М. Использование эфиромасличных растений и эфирных масел для фитопрофилактики / К. М. Кулиев, С. С. Мишурова, 3. А. Мамедов // Основные направления научных исследований по интенсификации эфиро-масличного производства. - Симферополь, 1990. - С. 178-179.

45. Лайпанов, А. X. Применение высокоэффективной жидкостной хроматографии в анализе лекарственных средств, содержащих местные анестетики /

A. X. Лайпанов, В. Э. Сланский // Фармация. - 1991. - Т. 40, № 1. - С. 28-31.

46. Лекарственные препараты в России : справ. Видаль. - 14-е изд. - М. : АстраФармСервис, 2008. - 1676 с.: ил.

47. Лекарственные препараты в форме суппозиториев / Н. Г. Козлова [и др.] // .Технология и стандартизация лекарств : сб. науч. тр. ГНЦЛС / под ред.

B. П. Георгиевского, Ф. А. Конева. - Харьков, 2000. - Т. 2. - С. 415-444.

48. Литвин, А. А. Применение гидроксамовой реакции для количественного определения анестезина / А. А. Литвин, Д. М. Попов, С. В. Чернова // Хим.-фарм. журн. - 1982. - Т. 16, № 3. - С. 374-377.

49. Логинов, А. С. Болезни кишечника : рук. для врачей / А. С. Логинов,

A. И. Парфенов. - М., 2000. - 630 с.: ил.

50. Лядова, Е. В. Разработка технологии получения и исследование химического состава твердых липофильных фракций из плодов растений семейства Сельдерейные : автореф. дне. ... канд. фарм. наук : 14.04.01; 14.04.02 / Е.

B. Лядова. - М., 2010. - 22 с.

51. Ляпунов, Н. А. Методология фармацевтической разработки лекарственных препаратов в Украине / Н. А. Ляпунов, Е. П. Безуглая // Фармация. -2013.-№7.-С. 44-49.

52. Макарчук, Н. М. Антимикробное действие фитонцидов и их влияние на общую реактивность организма / Н. М. Макарчук, Я. С. Лещинская, А. Ф. Лебедева // Актуальные вопросы курортной фитотерапии : крат. тез. докл. краев, науч.-практ. конф. / отв. ред. И. И. Лысенко. - Пятигорск, 1985. -

C. 66-67.

53. Марченко, Л. Г. Технология мягких лекарственных форм : учеб. пособие / Л. Г. Марченко, А. В. Русак, И. Е. Смехова. - СПб. : СпецЛит, 2004. -174 с.

54. Машковский, М. Д. Лекарственные средства / М. Д. Машковский. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М. : Новая волна, 2007. - 1206 с.

55. Медико-биологические аспекты каротиноидов / А. В. Сергеев [и др.] // Вопр. мед. химии. - 1992. - Т. 38, № 6. - С. 8-12.

56. Методы анализа эфирных масел / В. А. Замуренко [и др.] // Изв. Тими-ряз. сельскохоз. акад. - 1985. - № 6. - С. 169-172.

57. Методы биохимического исследования растений / под ред. А. И. Ермакова. - 3-е изд., перераб. и доп. - JI.: Агропромиздат, 1987. - 430 с.

58. Муравьев, И. А. Технология лекарств / И. А. Муравьев. -3-е. изд., перераб. и доп. - М.: Медицина, 1980. - Т. 2. - С. 538-566.

59. Муравьева, И. А. Физико-химические свойства и биологически активные вещества препарата «Каротин микробиологический в масле» / И. А. Муравьева, Г. И. Ковальская // Фармация. - 1988. - № 3. - С. 32-35.

60. Надлежащая производственная практика лекарственных средств. Активные фармацевтические ингредиенты. Готовые лекарственные средства. Руководства по качеству. Рекомендации PIC/S / под ред. Н. А. Ляпунова [и др.]. -Киев : МОРИОН, 2001.-472 с.

61. Неграш, А. К. Развитие устойчивости у золотистого стафилококка к антибиотикам растительного происхождения и свойства устойчивых вариантов / А. К. Неграш // Фитонциды, их роль в биогеоценозах, значение для медицины. - Киев, 1981. - С. 260-262.

62. Никитина, Т. И. Разработка иммуномодулирующего сбора из лекарственного растительного сырья / Т. И. Никитина, Н. В. Кудашкина, Л, В. Шуклина // Физиолого-биохимические аспекты изучения лекарственных растений : материалы междунар. совещ., посвящ. памяти В. Г. Минаевой (Новосибирск, 15-18 апр. 1998 г.) - Новосибирск, 1998.-С. 140-141.

63. Николаевский, В. В. Ароматерапия : справочник / В. В. Николаевский. -М.: Медицина, 2000. - 336 с.: ил.

64. Николаевский, В. В. Внутриболышчная заболеваемость и растительные ароматические биорегуляторы (РАБ) / В. В. Николаевский // Селекция, экология, технологии возделывания и переработки нетрадиционных растений : материалы V междунар. науч.-производств, конф., посвящ. творч. наследию

3 ! 1 ! ,48! 11 .-14* Я.-Ю • Л ** и». «

Л. П. Симиренко (Алушта, 9-14 сснт. 1996 г.). - Симферополь, 1996. - С. 283284.

65. Николаевский, В. В. Действие эфирного масла Монарды на показатели клеточного и гуморального иммунитета / В. В. Николаевский, В. Н. Александров, В. М. Резванов // Эфирные масла и их использование в здравоохранении и народном хозяйстве : материалы конф. (Ялта, дек. 1988 г.) - Ялта, 1988. -С. 14-15.

66. Николаевский, В. В. Коррекция вторичных иммунодефицитов растительными ароматическими биорегуляторами (РАБ) / В. В. Николаевский, А. Е. Еременко, М. И. Говорун // Селекция, экология, технологии возделывания и переработки нетрадиционных растений : материалы V междунар. науч.-производств. конф., посвящ. творч. наследию Л. П. Симиренко (Алушта, 9-14 сент. 1996 г.). - Симферополь, 1996. - С. 287-289.

61. Овчинников, Л. К. Геморрой и принципы его лечения / Л. К. Овчинников, Е. А. Овчинникова // Рос. аптеки. - 2009. - № 8. - С. 20-25.

68. Патологическая физиология : учеб. для студентов мед. вузов / под ред. Н. Н. Зайко, Ю. В. Быця. - 3-е изд., перераб. и доп. - Киев : Логос, 1996. -647 с.

69. Простатиты и аденома предстательной железы: диагностика, комплексное лечение и профилактика с использованием фитотерапии / В. В. Россихин [и др.] ; под ред. И. А. Егорова. - Харьков, 2004. - 120 с.

70. Простатопротекторы : справочник / под ред. С. М. Дроговоз ; Нац. фарм. ун-т. - Харьков : Плеяда, 2005. - 184 с.

71. Ривкин, В. Л. Актуальные вопросы колопроктологии / В. Л. Ривкин, С. В. Ремизов. - Самара, 2003. - С. 22-23.

72. Ривкин, В. Л. Руководство по колопроктологии / В. Л. Ривкин, А. С. Бронштейн, С. Н. Файн. - М.: Медпрактика, 2001. - 300 с.

73. Руководство по валидации методик анализа лекарственных средств : метод. рекомендации. Ч. 1 / под ред. Н. В. Юргеля [и др.] // Руководство для предприятий фармацевтической промышленности [Электронный ресурс] :

метод, рекомендации : ч. I-III. - М., 2007. - С. 5-92. - Режим доступа:

http://www.google.ru/url?sa^&rct=j&q=&esrc=s&frm=l&source=web&cd=l&ve d=0CCcQFjAA&url=http%3A%2F%2Ffcpfarma.ru%2FAttachment.aspx%3FId% 3D228&ei=r9NkUuquKevV4vvS0YDACQ&usg=AFQjCNEoBH4T2rDyoV_tRPL 8TCyVbauw&bvm=bv.54934254,d.bGE&cad=rjt, свободный.

74. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ : учеб. пособие для системы послевуз. проф. образования врачей - 2-е изд., перераб. и доп. - М. : Медицина, 2005. - 826 с.

75. Рынок эмульгаторов для пищевой промышленности в 2008-2011 годах [Электронный ресурс] / Исследовательская компания Abercade. - Режим доступа: 295 http://w\v\v.abercade.ru/research/reports/7667.html, свободный.

76. Свиденко, Л. И. Интродукщя Monarda fistulosa L. в Херсонськш област1 / Л. И. Свиденко // Вюник Львiвcкoгo университету. Сер. Бюлопчна. - 2004. -Вип. 36.-С. 319-324.

77. Сергеев, А. В. Создание лечебно-профилактических средств на основе каротиноидов / А. В. Сергеев // Вопр. мед. химии. - 1992. - Т. 38, № 6. - С. 45.

78. Сергеева, Т. И. Ингибирующее влияние отечественного синтетического бета-каротина и аскорбиновой кислоты на эндогенный канцерогенез мышей / Т. И. Сергеева [и др.] // Вопр. мед. химии. - 1992. - Т. 38, № 6. - С. 12-14.

79. Сланский, В. Э. Использование высокоэффективной жидкостной хроматографии в контроле качества местноанестезирующих лекарственных средств : автореф. дис. ... канд. фарм. наук : 15.00.02 / В. Э. Сланский. - М., 1994.-25 с.

80. Современные биофармацевтические аспекты вспомогательных веществ / А: И. Тенцова [и др.] // Фармация. - 2012. - № 7. _ с. 3-6.

81. Соловьева, Л. А. Простатиты: диагностика, лечение / Л. А. Соловьева // Рус. мед. журн. - 2003. - Т. 11, № 5. - С. 21-24.

82. Состав и бактерицидные свойства эфирного масла Монарды дудчатой / Б. В. Богутский [и др.] // Труды ВНИИ эфирно-масличных культур. Т. 14. Се-

лекция, технология возделывания и переработки эфироносов. - Симферополь, 1982.-С. 15-21. ~

83. Состояние и перспективы создания суппозиторных лекарственных форм в секторе суппозиторных лекарственных форм ГП ГНЦЛС / Н. Г. Козлова [и др.] // Фармаком. - 2005. - № 2/3. - С. 25-30.

84. Средообразующие фитотехнологии XXI века / В. А. Быков [и др.] // Не-традиц. с.-х., лекарств, и декоратив. растения. - 2003. - № 1. - С. 74-87.

85. Стандартизованная процедура валидации методик количественного анализа лекарственных средств методом стандарта / А. И. Гризодуб [и др.] // Фармаком. - 2004. - № 3. - С. 3-17.

86. Сур, С. В. Методы выделения, идентификации и определения терпено-вых соединений / С. В. Сур // Хим.-фарм. журн. - 1990. - Т. 24, № 5. - С. 4250.

87. Танасиенко, Ф. С. Эфирные масла : содержание и состав в растениях / Ф. С. Танасиенко. - Киев : Наук, думка, 1995. - 264 с.

88. Технология лекарственных форм : учеб. для студентов фармац. ин-тов и фармац. фак. мед. ин-тов : в 2 т. / под ред. Т. С. Кондратьевой. - М. : Медицина, 1991.-Т. 1-2.

89. Фармацевтическая химия / под ред. А. П. Арзамасцева. - 2-е изд. испр. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 640 с.

90. Фирсова, А. В. Виды рода Монарда в условиях интродукции / А. В. Фирсова // Роль ботанических садов в сохранении биоразнообразия : материалы междунар. конф. «Сохранение и воспроизводство растительного компонента биоразнообразия», посвящ. 75-летию Ботан. сада Рост. гос. ун-та (Ростов-на-Дону, 28-30 мая 2002 г.) - Ростов н/Д, 2002. - С. 63-64.

91. Фотометрическое определение анестезина, стрептоцида и сульфацил натрия в лекарственных формах / П. И. Ивахиенко [и др.] // Фармация. - 1981. -№2. -С. 58-61.

92. Фрик, Л. П. Основной гидролиз новокаина и анестезина в присутствии ПАВ / Л. П. Фрик, Е. В. Рикунова // Фармация. - 1984. - № 2. - С. 33-36.

93. Халиф, И. Л. Использование салицилатов в лечении неспецифического "язвенного колита / ИТлГХалифТ/ Лечащий врач. - 2000. - № 5. - С. 52-54.

94. Харкевич, Д. А. Фармакология : учеб. для вузов / Д. А. Харкевич. - 8-е изд., перераб., доп. и испр. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 736 с.

95. Химический анализ лекарственных растений : учеб. пособие / под ред. Н. И. Гринкевич, Л. Н. Сафронович. - М, 1983. - С. 130.

96. Хлыпенко, Л. А. Рост и развитие растений рода Монарда в условиях Южного берега Крыма / Л. А. Хлыпенко, В. Д. Работягов, Б. А. Виноградов // Вивчення онтогенезу рослин природних 1 культурних флор у боташчних закладах 1 дендропарках Свразп : матер1али 12 м1жнар. наук. конф. / НАН Укра'ши; 1н-т юптинно!' бюлоги та генетичноТ шженер!'1 ; вщп. ред. Й. Й. Скура. - Полтава, 2000. - С. 242-243, 342-344.

97. Цагарейшвили, Г. В. Биофармацевтические, фармацевтические и технологические аспекты создания мягких лекарственных форм: Ректальные препараты / Г. В. Цагарейшвили, В. А. Головкин, Т. А. Грошовый. - Тбилиси, 1987.-263 с.

98. Чечета, О. В. Методика определения каротиноидов методом хроматографии в тонком слое сорбента / О. В. Чечета, Е. Ф. Сафронова, А. И. Слив-кип // Сорбц. и хроматогр. процессы. - 2008. - Т. 8, вып. 2. - С. 320-326.

99. Читао, С. И. Монарда - новое эфиромасличное и лекарственное растение / С. И. Читао, Е. Г. Крутенко // Бюл. ботанич. сада им. И. С. Косенко. - Краснодар, 1998. - № 8. - С. 104-105.

100. Шеламова, С. А. Научно-практические аспекты технологии модификации растительных масел для жировых продуктов с функциональными свойствами : автореф. дис. ... д-ра техн. наук : 05.18.06 / С. А. Шеламова. - М., 2012.-50 с.

101. Ших, Е. В. Клинико-фармакологическое обоснование применения ви-таминов-антиоксидантов в комплексной терапии заболеваний молочной железы / Е. В. Ших // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. -Т. 7, №2.-С. 99-104.

102. Энциклопедия лекарств : ежегод. сб. / гл. ред. Г. JT. Вышковский. - М. : РЛС, 2007. - 1487 с. - (Регистр лекарственных средств России ; вып. 15).

103. Эфирные масла - аромат здоровья : древний и соврем, опыт профилактики и лечения заболеваний эфирными маслами / С. С. Солдатченко, Г. Ф. Кащенко, А. В. Пидаев. - Симферополь : Таврща, 2001. - 174 с.

104. Ярных, Т. Г. Изучение ассортимента суппозиторных основ (обзор) / Т. Г. Ярных, Е. В. Толочко, В. Н. Чушенко // Хим.-фармацевт. журн. - 2010. - Т. 44,№ 10.-С. 21-26.

105. Ansel, Н. С. Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems / H. C. Ansel, N. G. Popovich, L. V. Allen. - 6th ed. - Baltimor, Philadelphia: Williams and Wilkins, 1995. - 497 p.

106. A randomized, placebo-controlled trial of the health effects of antioxidant vitamins and minerals / Serge Hercberg [et al.] // Arch. Intern. Med. - 2004. - Vol. 164.-P. 2335-2342.

107. Albanes, D. Vitamin supplements and cancer prevention: where do randomized controlled trials stand / Demetrius Albanes // J. Natl Cancer Inst. - 2009. -Vol. 101, N l.-P. 2-4.

108. Alfuzosin treatment for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, pilot study / A. Mehic [et al.] / Urology. - 2003. - Vol. 62, N 3. - P. 425-429.

109. Alpha-blockers and bioflavonoids in men with chronic nonbacterial prostatitis / M. Lu [et al.] // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2004. - Vol. 25, N 2. -P. 169-172.

110. An Antiinflammatory Galactolipid from Rose Hip (Rosa canina) that Inhibits Chemotaxis of Human Peripheral Blood Neutrophils in Vitro / E. Larsen [et al.] // J. Nat. Prod. - 2003. - Vol. 66, N 7. - P. 994-995.

111. An investigation into the use of aromatherapy in intrapartum midwifery practice / E. E. Burns [et al.] // J. Altern. Complement. Med. - 2000. - Vol. 6, N 2. -P. 141-147.

112. Applications of high-speed counter-current chromatography for the sépara-lion and isolation of natural products / N. Fischer [et al.] // J. Chrom. - 1991. -Vol. 538, N 1. - P. 193-202.

113. Bayrak, A. Composition of essential oils from Turkish Salvia species / A. Bayrak, A. Akgul // Phytochemistry. - 1987. - Vol. 26, N 3. - P. 846-847.

114. Ben-amotz, A. Case study: dunaliella natural - p-carotene biotechnology in large scale oblong open raceways / A. Ben-amotz // Algae and Human Affairs in the 2lst Century : 8th international conf. on Applied Algology (Montecatini Terme (Italy), 26 sept.-l oct. 1999) : abstracts. - Montecatini Terme, 1999. - P. 130.

115. Benedich, A. Carotenoids and the immune response / A. Benedich // J. Nutr.

- 1989. - Vol. 119, N l.-P. 112-115.

116. Bermond, P. Caroténoïdes : une classe nutritionnelle / P. Bermond, L. Santamaria // Cahiers de Nutrition et de Diététique. - 1990. - Vol. 25, N 4. - P. 240-245.

117. Bertram, J. S. Carotenoids and gene regulation. / J. S. Bertram // Nutr. Rev.

- 1999.-Vol. 57, N6.-P. 182-191.

118. Beta-carotene prevents ozone-induced proinflammatory markers in murine skin / G. Valacchi [et al.] // Toxicol. Ind. Health. - 2009. - Vol. 25. - P. 241-247.

119. Biological activities of natural and synthetic carotenoids: induction of gap junctional communication and singlet oxygen quenching / W. Stahl [et al.] // Carcinogenesis. - 1997. - Vol. 18, N 1. - P. 89-92.

120. Bishop, G. M. Zinc stimulates the production of toxic reactive oxygen species (ROS) and inhibits glutathione reductase in astrocytes / G. M. Bishop, Ri Dringen, S. R. Robinson // Free Radie. Biol. Med. - 2007 - Vol. 42, N 8. -P. 1222-1230.

121. Chalcat, J. C. Study of clones of Salvia officinalis L. yields and chemical composition of essential oil / J. C. Chalcat, A. Michet, B. Pasquier // Flavour and fragrance J. - 1998. - Vol. 13, N 1. - P. 68-70.

122. Collicutt, L. M. «Marshalls Delight» Monarda / L. M. Collicutt // HortScience. - 1989. - Vol. 24, N 3. - P. 525.

__XnJJLMJ^i .Ji

123. Collicutt, L. M. «Petite Delight» monarda / L. M. Collicutt, C. G. Davidson // HortScience. - 19997- Vol. 34, N 1. - P. 149-150

124. Combined use of supercritical fluid extraction, micellar electrokinetic chromatography, and reverse phase high performance liquid chromatography for the analysis of antioxidants from rosemary (Rosmarinus officinalis L.) / E. Ibanez [et al.] // J. Agric. Food Chem. - 2000. - Vol. 48, N 9. - P. 4060-4065.

125. Comparative study of the essential oils from Rosmarinus from Algeria and R. officinalis L. from other countries / N. Arnold [et al.] // J. Essent. Oil Res. - 1997. -Vol. 9, N2.-P. 167-175.

126. Cooper, D. A. Carotenoids in health and disease: recent scientific evaluations, research recommendations and the consumer / D. A. Cooper // J. Nutr. -2004. - Vol. 134. - P. 221S-224S.

127. Craig, P. W. De nouveaux coloris de monardes / P. W. Craig // Quebec. Vert.

- 1995. - Vol. 17, N 12. - P. 27-28.

128. Cresswell, J. E. How and why do nectar-foraging bumblebees initiate movements between inflorescences of wild bergamot Monarda fistulosa (Lamiaceae) / J. E. Cresswell // Oecologia. - 1990. - Vol. 82, N 4. - P. 450-460.

129. Davidson, C. G. «Petite Wonder» Monarda / C. G. Davidson // HortScience.

- 2002. - Vol. 37, is. 1. - P. 235-236.

130. Development of an aromatherapy service at a Cancer Centre / S. M. Kite [et al.]//Palliat. Med. - 1998. -Vol. 12, N3.-P. 171-180.

131. Effects of beta-carotene supplementation on lipid peroxidation in humans / J. P. Allard [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 1994. - Vol. 59, N 4. - P. 884-890.

132. European pharmacopoeia. - 7th ed. suppl. 7.0- Strasbourg : European Department for the Quality of Medicines, 2010. - Vol. 1. - P. 1207.

133. Excipients for pharmaceuticals [Electronic resource]. - Режим доступа: http://www.sasoltechdata.com/marketingbroshures/Excipients_Pharmaceuticals.pd f.

134. Gannedahloand, E.-L. Coxibs and the reporting of adverse reactions / E.-LTGannedahloan"drQrYrYüe^//=Medical Products Agency. - 2000. - N 11. -P. 74-77.

135. Goodman, G. E. Retinol, Vitamins, and Cancer Prevention: 25 Years of Learning and Relearning / G. E. Goodman, D. S. Alberts, F. L. Meyskens // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, N 34. - P. 5495-5496.

136. Hercberg, S. The history of P-carotene and cancers: from observational to intervention studies. What lessons can be drawn for future research on polyphenols / S. Hercberg//Am. J. Clin. Nutr. - 2005.-Vol. 81 (suppl). - P. 218S-222S.

137. High dietary antioxidant intakes are associated with decreased chromosome translocation frequency in airline pilots / L. C. Yong [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. -2009. - Vol. 90, N 5. - P. 1402-1410.

138. Ilidrissi, A. Etude chimique comparative de quelques populations de lavandula dentata L du Maroc / A. Ilidrissi, M. Berrada // 1er colloque international sur les plantes aromatiques et medicinales du Maroc (Rabat, 15-17 May 1984) / Centre National de Coordination et de Planification de la Recherche Scientifique et Technique. - Rabat, 1985. - P. 220.

139. In vitro permeation through porcine buccal mucosa of Salvia desoleana Atzei & Picci essential oil from topical formulations / G. C. Ceschel [et al.] // Int. J. Pharm.-2000.-Vol. 195, N 1/2.-P. 171-177.

140. Increase in Community-Acquired Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus at a Naval Medical Center / A. J. Kallen [et al.] // Infect. Contr. Hosp. Epidemiol. - 2000. - Vol. 21, N 3. - P. 223-226.

141. Inouye, S. Volatile composition and vapour activity against Trichophyton mentagrophytes of 36 aromatic herbs cultivated in Chichibu district in Japan / S. Inouye, K. Uchida, S. Abe // International Journal of Aromatherapy. - 2006. -Vol. 16, N3/4.-P. 159-168.

142. Intakes of Fruit, Vegetables, and Carotenoids and Renal Cell Cancer Risk: A Pooled Analysis of 13 Prospective Studies / Jung Eun Lee [et al.] // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. -2009. - Vol. 18.-P. 1730-1739.

143. Jyonouchi, H. Effect of carotenoids on in vitro immunoglobulin production by human peripheral blood mononuclear cells: astaxanthin, a carotenoid without vitamin A activity, enhances in vitro immunoglobulin production in response to a T-dependent stimulant and antigen / H. Jyonouchi, S. Sun, M. Gross // Nutr. Cancer. - 1995. - Vol. 23, N2.-P. 171-183.

144. Keith, R. L. Chemoprevention of Lung Cancer / R. L. Keith // Proceedings Am. Thorac. Soc. - 2009. - Vol. 6. - P. 187-193.

145. Kosova, V. Przyczynek do ocenu Lawendy wychodowanej w czechoslowacji i mozliwosc popravienia jej jakosci / V. Kosova, M. Chladek // Acta Pol. Pharm.- 1996.-Vol. 17, N4.-P. 307-318.

146. Lee, E. C. Quenching Mechanism of p-Carotene on the Chlorophyll Sensitized Photooxidation of Soybean Oil / E. C. Lee, D. B. Min // J. Food Sci. - 1988. -Vol. 53,N6.-P. 1894-1895.

147. Lipid peroxidation and plasma antioxidant micronutrients in Crohn disease / B. E. Wendland [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2001. - Vol. 74. - P. 259-264.

148. Lis-Balchin, M. A Study of the Changes in the Bioactivity of Essential Oils Used Singly and as Mixtures in Aromatherapy / M. Lis-Balchin, S. Deans, S. Hart // J. Altern. Complement. Med. - 1997. - Vol. 3, N 3. - P. 249-256.

149. Margarit, M. V. Thermal and rheological study of lipophilic ethosuximide suppositories / M. V. Margarit, J. D. Caballero // Eur. J. Pharm. Sci. - 2003. - N 19.-P. 123-128.

150. Mayne, S. T. Antioxidant Nutrients and Chronic Disease: Use of Biomarkers of Exposure and Oxidative Stress Status in Epidemiologic Research / S. T. Mayne // J. Nutr. - 2003. - Vol. 133, suppl. : Biomarkers of Nutritional Exposure and Nutritional Status. - P. 933S-940S.

151. Mehta, B. J. Mutants of carotene production in Blakeslea trispora / B. J. Me-hta, E. Cerda-Olmedo // Appl. Microbiol. Biotechnol. - 1994. - Vol. 42, N 6. -P. 836-838.

152. Modulation of the Effect of Prenatal PAH Exposure on PAH-DNA Adducts in Cord Blood by Plasma Antioxidants / E. A. Kelvin [et al.] // Cancer. Epidemiol.

Biomarkers Prev. - 2009. - Vol. 18, N 8. - P. 2262-2268.

153. Nadeem, A. Oxidant - antioxidant imbalance in asthma: scientific evidence, epidemiological data and possible therapeutic options : Review / A. Nadeem, A. Masood, N. Siddiqui // Ther. Adv. Respir. Dis. - 2008. - Vol. 2. - P. 215-235.

154. Olson, J. A. Provitamin A Function of Carotenoids: The Conversion of P-Carotene into Vitamin A / J. A. Olson // J. Nutr. - 1989. - Vol. 119, N 1. - P. 105108.

155. Opinion of the scientific committee on food on fi-carotene from Blakeslea trispora [Electronic resource] : adopted on 22 June 2000, and corrected on 7 September 2000 : SCF/CS/ADD/COL 158 Final - correction / European commission, Health & Consumer Protection Directorate-General, Scientific Committee for Food. - Brussels (Belgium), 2000. - Режим доступа: http://ec.europa.eu/food/fs/sc/scf/out60_en.pdf.

156. Paiva, S. A. Beta-carotene and other carotenoids as antioxidants / S. A. Paiva, R. M. Russell // J. Am. Coll. Nutr. - 1999. - Vol. 18. - P. 426-433.

157. Rectal and Vaginal Pharmaceuticals [Electronic resource] / www.gattefosse.com. - Режим доступа: http://www.gattefosse.com/en/applications/7administration-route.rectal-vaginal

158. Rectal drug administration: clinical pharmacokinetic consideration / A. G. De Boer, F. Moolenaar, J. de Leede, D. D. Breimer // Clinical Pharmacokinetics. -1982.-N7.-P. 285-311.

159. Plasma levels of carotenoids, retinol and tocopherol and the risk of gastric cancer in Japan: a nested case-control study / C. Persson [et al.] // Carcinogenesis. - 2008. - N 29. - P. 1042-1048.

160. Proceedings of the International Symposium on Natural Antioxidants: molecular mechanisms and health effects / eds.: L. Packer, M. G. Traber, W. Xin. -Champaign, 111.: AOCS Press, 1996. - 705 p. : ill. - (Symposium was held during June 20-24, 1995 in Beijing, China).

161. Qualitative and quantitative analysis of the essential oil of Salvia officinalis LTfrom MoroccoV M. Holeman [et al.] // Boletim da Sociedade Broteriana. - 1984. -Vol. 7, N57.-P. 61-67.

162. Qualitative and quantitative determination of sesquiterpenoids in Achillea species by reversed-phase high-performance liquid chromatography, mass-spectrometry and thin-layer chromatography / S. Glasl [et al.] // J. Chromatogr. B. Biomed. Sci. Appl. - 1999. - Vol. 729, N 1/2. - P. 361-368.

163. Schaeffer, A. Chronic prostatitis / A. Schaeffer, J. Stern // Clin. Evid. - 2003. -N 10. - P. 994-1002.

164. Schmidt, K. Antioxidant vitamins and beta-carotene: effects on immunocompetence / K. Schmidt //Am. J. Clin. Nutr. - 1991. - Vol. 53. - P. 383S-385S.

165. Seitz, P. Mit Pflanzen gegen den Smog. Bessere Luftqualitat durch Innenraumbegrunung / P. Seitz // Gartenamt. - 1995. - Bd. 44, N 1. - S. 51-54.

166. Selected antioxidants and risk of hormone receptor-defined invasive breast cancers among postmenopausal women in the Women's Health Initiative Observational Study trial / Yan Cui [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2008. - Vol. 87. -P. 1009-1018.

167. Selective in vivo anti-inflammatory action of the galactolipid monogalactosyldiacylglycerol / A. Bruno [et al.] // Eur. J. Pharmacol. - 2005. -Vol. 524,N 1/3.-P. 159-168.

168. Steenkamp, V. Phytomedicines for the prostate / V. Steenkamp // Fitoterapia. - 2003. - Vol. 74, N 6. - P. 545-552.

169. Study of Rosmarinus officinalis L. essential oil yield and composition as a function of the plant life cycle / C. Boutekedjiret [et al.] // J. Essent. Oil Res. -1999. - Vol. 11, N 2. - P. 238-240.

170. The association between oxidative stress and pregnancy-related symptoms of illness among vitamin A-deficient women / Ting-Yuan David Cheng [et al.] // FASEB J. - 2009. - Vol. 23. - 215.1.

171. The Effects of a Standardized Herbal Remedy Made from a Subtype of Rosa canina in Patients with Osteoarthritis: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial / O. Warholm [et al.] // Curr. Ther. Res. - 2003. - Vol. 64,N 1.-P. 21-31.

172. The United States pharmacopoeia 24 - The national formulary 19 : official from January 1, 2000. - 24th ed. - Rockville, Md. : United States Pharmacopeial Convention, Inc., 2000. - 569 p.: ill.

173. Validation of analytical procedures: text and methodology [Electronic resourse] : ICH Topic Q 2 (Rl). Step 5 : Note for guidance on validation of analytical procedures: text and methodology (CPMP/ICH/381/95), June 1995 / European Medicines Agency. - London, 2006. - Mode of access: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/200 9/09/WC500002662.pdf.