Разработка состава и технологии получения биологических препаратов в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Золотарева Мария Сергеевна

• Золотарева Мария Сергеевна
• кандидат наук
• 2024

Оглавление диссертации кандидат наук Золотарева Мария Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Введение

1.2. Строение кожи

1.3. Типы микроигл

1.3.1. Твёрдые микроиглы

1.3.2. Микроиглы с покрытием

1.3.3. Полые микроиглы

1.3.4. Растворяющиеся микроиглы

1.3.5. Гидрогелевые микроиглы

1.3.6. Комбинированные микроиглы

1.4. Дизайн микроигл

1.5. Области применения микроигл

1.5.1. Вакцинация

1.5.2. Трансдермальная доставка лекарственных препаратов

1.5.3. Биосенсоры

1.6. Материалы для изготовления растворяющихся микроигл

1.6.1. Пуллулан

1.6.2. Поливиниловый спирт

1.7. Стабилизация белков в составе микроигл

1.8. Особенности технологии изготовления РМИ

1.8.1. Лазерная технология для изготовления мастер-форм

1.8.2. Стерилизация МИ

1.9. Методы анализа РМИ

1.10. Регуляторные требования к микроиглам

Краткие итоги обзора литературы

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1 Материалы

2.1.1. Объект исследования

2.1.2. Человеческий сывороточный альбумин

2.1.3. Вспомогательные вещества, используемые при разработке системы трансдермальной доставки на основе растворяющихся микроигл

2.1.4. Материалы для изготовления мастер-форм

2.1.5. Мастер-формы, полученные методом 3Э-печати

2.1.6. Вспомогательные вещества, используемые при проведении анализов

2.2 Оборудование

2.3 Методы

2.3.1. Определение угла смачивания и свободной поверхностной энергии материалов

2.3.1.1. Для материалов мастер-форм

2.3.1.2. Для составов микроигл

2.3.2. Получение мастер-форм

2.3.3. Оптическая микроскопия

2.3.3.1. Оптическая микроскопия профиля микрополостей мастер-форм

2.3.3.2. Оптическая микроскопия микроигл

2.3.4. Обработка мастер-форм после получения

2.3.5. Получение растворяющихся микроигл

2.3.5.1. Для оценки качества мастер-форм

2.3.5.2. Для разработки состава растворяющихся микроигл

2.3.5.3. Для разработки технологии получения растворяющихся микроигл с человеческим сывороточным альбумином

2.3.6. Получение полимерных пленок

2.3.7. Деформационно-прочностной анализ

2.3.7.1. Полимерных плёнок

2.3.7.2. Полимерных микроигл

2.3.8. Измерение рН

2.3.9. Приготовление буферного раствора рН 7,4

2.3.10. Время растворения

2.3.10.1. Полимерных плёнок

2.3.10.2. Полимерных микроигл

2.3.11. Реовискозиметрия

2.3.12. Рефрактометрия

2.3.13. Потеря в массе при высушивании

2.3.14. Рентгеновская порошковая дифрактометрия

2.3.15. ИК-Фурье спектроскопия с приставкой НПВО

2.3.16. Изучение стабильности ЧСА в составе РМИ

2.3.17. УФ-спектрофотометрия

2.3.18. Спектроскопия кругового дихроизма

2.3.19. Определение размера и распределения частиц методом лазерной дифракции

2.3.20. Электрофорез в полиакриламидном геле

2.3.21. Тест «Растворение»

2.3.22. Стерильность РМИ

ГЛАВА 3 РАЗРАБОТКА ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ МАСТЕР-ФОРМ ДЛЯ ИЗГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРЯЮЩИХСЯ МИКРОИГЛ

3.1. Выбор материала для лазерной технологии изготовления мастер-формы

3.2. Лазерная технология для изготовления мастер-форм

Выводы к главе

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ПОЛУЧЕНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ В ВИДЕ МЕДИЦИНСКОЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ БИОДЕГРАДИРУЕМОЙ СИСТЕМЫ С ПОЛИМЕРНЫМИ МИКРОИГЛАМИ

4.1. Выбор состава РМИ

4.1.1. Получение и анализ пленок

4.1.2. Получение и анализ РМИ

4.2. Разработка технологии получения РМИ

4.2.1. Режим заполнения МФ

4.2.2. Режим сушки РМИ

4.2.3. Описание технологии получения биологического препарата в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами

4.3. Контроль качества РМИ

4.4. Изучение стабильности ЧСА в составе РМИ

Выводы к главе

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Патент РФ №2787449 Способ получения микрополостей для изготовления микроигл

Приложение 2. Патент РФ №2787450 Способ получения микрополостей для изготовления микроигл

Приложение 3. Раздел по растворяющимся микроиглам к ОФС.1.4.1.0038 «Системы терапевтические»

Приложение 4. Лабораторный регламент получения мастер-форм для изготовления микроигл

Приложение 5. Лабораторный регламент получения биологических препаратов в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами

Приложение 6. Акт внедрения в учебный процесс ФГБОУ ВО «РТУ МИРЭА»

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

FDA - управлению по контролю за продуктами и лекарствами США

ICH - The International Conference on Harmonization

SB - Stratum basale

SC - Stratum corneum

SG - Stratum granulosum

SL - Stratum lucidum

SS - Stratum spinosum

АПК - антигенпрезентирующие клетки

АФИ - активный фармацевтический ингредиент

БП - биологический препарат

БСА - бычий сывороточный альбумин

ВКИ - внутрикожная инъекция

ВМИ - внутримышечная инъекция

ГК - гиалуроновая кислота

ГФ РФ - Государственная фармакопея Российской Федерации ДВ - действующее вещество

ДСК - дифференциальная сканирующая калориметрия

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ИК-облучение - инфракрасное облучение

КИ - клинические испытания

КМИ - комбинированные микроиглы

КМЦ - карбоксиметилцеллюлоза

ККТ - критические контрольные точки

ЛП - лекарственный препарат

ЛС - лекарственное средство

ЛФ - лекарственная форма

МИ - микроиглы

МП - микрополости

МФ - мастер форма МЧ - микрочастицы

МЭМС - микроэлектромеханические системы

НЧ - наночастицы

ОФС - общая фармакопейная статья

П - пуллулан

ПВС - поливиниловый спирт

ПВП - поливинилпирролидон

ПМК - полимолочная кислота

ПК - поликарбонат

ПКИ - подкожная инъекция

ПКЛ - поликапролактон

ПС - полистирол

ПЭГ - полиэтиленгликоль

РС - роговой слой

РМИ - растворяющиеся микроиглы

СД - степень деацетилирования

ТД - трансдермальный

ТДД - трансдермальная доставка

ТДП - трансдермальный пластырь

ТМИ - твёрдые микроиглы

ФС - фармакопейная статья

ЧСА - человеческий сывороточный альбумин

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии получения биологических препаратов в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами»

Актуальность темы исследования

Биологические лекарственные препараты (БП) широко используются для профилактики. диагностики и лечения инфекционных, аллергических, аутоиммунных и опухолевых заболеваний. Чаще всего БП представляют собой индивидуальные белки и белковые комплексы и традиционно используются в виде инъекционных препаратов, в частности для подкожного и внутрикожного введения. Пластыри с растворяющимися микроиглами (РМИ) являются новым подходом к увеличению проницаемости кожи: проходя через роговой слой кожи, они осуществляют доставку БП в эпидермис и дерму, растворяясь в межклеточной жидкости. РМИ обеспечивают местную или системную доставку БП, при этом согласно исследованиям, являются перспективной альтернативой инъекционному пути введения, за счет того, что могут обеспечивать безболезненное введение, пролонгированное высвобождение действующего вещества (ДВ), сопоставимы по фармакокинетике с подкожными инъекциями, не оставляют эпидемиологически опасных острых отходов класса Б и не могут использоваться повторно. Кроме того, возможна стабилизация белков внутри полимерной матрицы РМИ при хранении вне условий холодовой цепи, что делает их экономически более выгодной лекарственной формой по сравнению с инъекционными препаратами, для которых, помимо этого, требуется больше места для хранения и применение обученным персоналом. Также системы доставки на основе РМИ имеют потенциал для использования в вакцинации за счет доставки вакцины непосредственно к антигенпрезентирующим клеткам кожи и снижения необходимой дозы вакцины, повышения защиты потребителей.

Таким образом, разработка биологических препаратов в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами является актуальной задачей и позволит минимизировать проблемы, связанные с транспортировкой и хранением биологических препаратов, а также обеспечит привлекательный для потребителей способ введения.

Степень разработанности темы исследования

В отечественной практике разработкой системы доставки на основе растворяющихся микроигл занимается научная группа Звездина В.Н. совместно с научной группой РгашпЙ7 М.К, которые разработали и запатентовали медицинское изделие в виде трансдермального пластыря с растворяющимися микроиглами для использования в косметологии и медицине. Кроме того, следует отметить научную группу Макринского К.И., которая запатентовала способ изготовления подобной системы доставки для отсроченной гемостимуляции онкологических больных Изучением стабильности белковых препаратов в составе растворяющихся микроигл в процессе их получения и при хранении и разработкой технологии получения таких микроигл в отечественной практике не занимались. В мире ведутся разработки подобных систем, а также завершены 1 и 2 фаза клинических испытаний по оценке их безопасности, иммуногенности и эффективности, в частности для использования РМИ в вакцинации от вирусов гриппа, краснухи, кори, для доставки доксорубицина.

Цель работы - разработка состава и технологии получения биологических препаратов в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами.

Задачи:

1. Разработать технологию изготовления мастер-форм со сквозными микрополостями для изготовления растворяющихся микроигл и выбрать оптимальный материал для изготовления мастер-формы.

2. Разработать оптимальный состав растворяющихся полимерных микроигл для доставки белковых препаратов.

3. Разработать технологию получения биологических препаратов в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами.

4. Разработать методики анализа и контроля качества биологических препаратов в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами.

5. Изучить возможность стабилизации биологических препаратов белковой природы в составе растворяющихся полимерных микроигл при хранении на примере человеческого сывороточного альбумина.

6. Разработать раздел по растворяющимся микроиглам к ОФС «Системы терапевтические», лабораторные регламенты получения мастер-форм для изготовления микроигл и биологических препаратов в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами и типовой проект спецификации для разработанной лекарственной формы.

Научная новизна

1. Разработана новая лазерная технология получения мастер-формы со сквозными коническими микрополостями. Новизна изобретения подтверждается патентами № 2787449 от 09.01.2023 и № 2787450 от 09.01.2023.

2. Подобран состав полимерных растворяющихся микроигл из смеси пуллулана и поливинилового спирта, который позволяет получить микроиглы, обладающие необходимой механической прочностью (не менее 0,032 Н/МИ) и временем растворения (не более 2-х минут in vitro), и обеспечивает глубину проникновения достаточную для доставки биопрепарата в слой дермы. Разработаны методы анализа для системы доставки на основе полимерных растворяющихся микроигл.

3. Впервые исследованы физико-химические свойства системы доставки на основе полимерных растворяющихся микроигл из пуллулана и поливинилового спирта.

4. Впервые проведено изучение влияния состава материала формы на получаемые растворяющиеся полимерные микроиглы.

5. Предложена технология получения биологических препаратов в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами, которая позволяет получать воспроизводимые массивы микроигл заданной геометрии, сохраняя структуру белков внутри полимерной матрицы в производственном процессе.

6. Определены показатели качества для стандартизации разработанной системы доставки и впервые предложен раздел по растворяющимся микроиглам к

ОФС «Системы терапевтические» и проект спецификации для биологических препаратов в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами.

7. Впервые изучена стабильность биологического препарата на примере человеческого сывороточного альбумина в составе полимерных растворяющихся микроигл из пуллулана и поливинилового спирта. Выбранный состав способен обеспечивать сохранение стабильности белков при хранении вне условий холодовой цепи (25±2°С) в течение 2-х лет, что доказывает перспективы его использования для разработки биопрепаратов в виде систем доставки с полимерными микроиглами.

Теоретическая и практическая значимость работы

1. Были разработаны состав и методы контроля качества системы доставки биологических препаратов на основе полимерных растворяющихся микроигл, впервые предложен раздел по растворяющимся микроиглам к ОФС.1.4.1.0038 «Системы терапевтические» и проект спецификации.

2. Разработана пригодная для дальнейшего масштабирования лабораторная технология получения мастер-форм и биологических препаратов в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами. Новизна лазерной технологии подтверждается патентами на изобретение «Способ получения микрополостей для изготовления микроигл» (№ 2787449 от 09.01.2023 и №2 2787450 от 09.01.2023). Лабораторные регламенты получения мастер-форм для изготовления микроигл и биологических препаратов в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами апробированы в АО «Институт фармацевтических технологий».

3. Изучена стабильность человеческого сывороточного альбумина, как модельного биологического препарата, в составе полимерных растворяющихся микроигл. Разработанный состав в дальнейшем может использоваться для разработки биопрепаратов в виде систем медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами, что позволит снизить затраты, связанные с необходимостью обеспечивать холодовую цепь в процессе транспортировки и хранения.

4. Основные положения диссертационной работы внедрены в учебный процесс кафедры Биотехнологии и промышленной фармации Института тонких химических технологий имени М.В. Ломоносова ФГБОУ ВО МИРЭА - Российский технологический университет (акт внедрения от 05.09.23).

Методология и методы исследования

Методологическую основу исследования составили научные труды в области разработки состава и технологии получения систем доставки на основе растворяющихся микроигл отечественных и зарубежных ученых, а также полученные экспериментальные данные. В работе были применены методы анализа, включенные в Государственную Фармакопею РФ XIV и XV изданий.

При проведении исследования использованы нижеперечисленные методы:

• Физические и физико-химические методы: потеря в массе при высушивании, ротационная вискозиметрия, определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции, оптическая микроскопия, УФ-видимая спектрофотометрия, спектроскопия кругового дихроизма, ИК-Фурье спектроскопия НПВО, рентгеновская порошковая дифрактометрия, электрофорез в полиакриламидном геле, механические испытания на сжатие, метод лежащей капли (по модели ОВРК);

• Фармакопейные методы анализа лекарственных форм.

Степень достоверности и апробация диссертации

Достоверность результатов достигается использованием современного сертифицированного оборудования: анализатор размера частиц, спектрофотометр, спектрополяриметр, ротационный вискозиметр, тензиометр, ИК-Фурье спектрометр с приставкой НПВО, рентгеновский дифрактометр, а также использованием современных методов физического и физико-химического анализа. Полученные результаты статистически обработаны, что позволяет установить их воспроизводимость, правильность и считать их достоверными. Основные результаты исследования представлены и обсуждены на 10 международных и всероссийских конференциях, наиболее значимыми из которых являются Всероссийская научно-практической конференция «Медицинская весна - 2022» (Москва, 2022), Национальная научно-техническая конференция с

международным участием «Перспективные материалы и технологии» («ПМТ-2023») (Москва, 2023), Всероссийская конференция с международным участием «Современные проблемы науки о полимерах» (Санкт-Петербург, 2023), II Саммит разработчиков лекарственных препаратов «Сириус.Биотех» (ФТ Сириус, 2024).

Личный вклад автора

Автор непосредственно участвовал в определении направления исследования, формулировании цели и постановке задач диссертации. Диссертант самостоятельно проводил подбор и анализ научной и научно-технической литературы, получал, обрабатывал и анализировал результаты экспериментов и формулировал научные выводы по работе. Также автор принимал участие в разработке раздела по растворяющимся микроиглам к ОФС.1.4.1.0038 «Системы терапевтические», проекта спецификации и лабораторных регламентов получения мастер-форм и биологических препаратов в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами и написании научных публикаций по результатам проведенных исследований. Автор выражает благодарность научной группе Кондратенко В.С. за помощь в разработке новой лазерной технологии получения мастер-формы.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 3.4.1. Промышленная фармация и технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта специальности «Промышленная фармация и технология получения лекарств».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 2 работы в научном издании, рекомендованном ВАК при Минобрнауки России для публикации материалов диссертационных исследований, а также 2 патента на изобретение Российской Федерации.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук

Диссертационная работа выполнена в соответствии со Стратегией научно -технологического развития Российской Федерации, Федеральной целевой программой «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности РФ на период до 2020 года и дальнейшую перспективу», в то же время работа учитывает задачи «Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2030 года».

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 164 страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц и 57 рисунков. Состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части - главы 2-4, заключения, списка литературы и приложений. Список литературы содержит 256 источников, из них 251 иностранных.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Введение

Согласно оценкам, количество биологических препаратов (БП) на фармацевтическом рынке экспоненциально растет с каждым годом [1]. Данная группа лекарственных препаратов (ЛП) широко используется в медицине для профилактики, диагностики и лечения инфекционных, аллергических, аутоиммунных и опухолевых заболеваний. БП преимущественно представляют собой индивидуальные белки и белковые комплексы и к их недостаткам относится большая молекулярная масса и размер, а также гидрофильные свойства, что затрудняет их прохождение через биологические мембраны [1]. Кроме того, данные молекулы являются нестабильными, значительно теряя биологическую активность при воздействии влаги, повышенной температуры или протеолитических ферментов, а также они быстро разрушаются в ходе метаболизма при введении в организм человека, что приводит к необходимости повторного введения и, связанных с этим, неудобствам. Термолабильность БП и их низкая стабильность приводят к трудностям при разработке готовых лекарственных форм для данных препаратов [2].

Для БП за счет их физико-химических свойств возможны несколько способов введения, например, внутривенный, трансдермальный, назальный, ректальный и трансокулярный [1]. Среди них, парентеральное введение (внутривенно, внутримышечно, подкожно) является самым эффективным, так как при экономической целесообразности позволяет осуществлять быструю доставку БП и обеспечивать их биодоступность [1]. Тем не менее, парентеральный путь введения не лишен недостатков, к которым относится болезненность процедуры, повреждение покрова кожи, риск инфекций, образование потенциально опасных острых отходов, необходимость использования обученным медицинским персоналом [1]. При этом сами БП необходимо хранить и транспортировать в условиях холодовой цепи, чтобы избежать потери биологической активности.

Для того, чтобы избежать недостатков инъекционных ЛП, при разработке БП, возможно рассмотреть трансдермальные системы доставки. Трансдермальная

доставка (ТДД) - не парентеральный путь введения, который подразумевает ряд преимуществ, включая постепенное высвобождение, безболезненность применения, простоту использования и отсутствие эффекта первого прохождения в ходе метаболизма ЛС в печени [3]. Трансдермальные пластыри (ТДП) - это дозированные ЛФ, которые обеспечивают доставку терапевтических молекул через роговой слой кожи в системный кровоток. В настоящее время они используются, например, для доставки гормонов, опиоидов, анестетиков с небольшой молекулярной массой. Главным критерием для успешного прохождения ЛП через роговой слой кожи является высокая липофильность и небольшая молекулярная масса (менее 500 Да) [1], в противном случае пассивная доставка такой молекулы с помощью ТДП невозможна.

ТД путь введения обладает следующими преимуществами:

- снижает риск возникновения побочных эффектов (активный компонент лекарства достигает кровотока, минуя желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) и первое прохождение через печень);

- повышает эффективность применения препаратов с коротким периодом полураспада в результате их пролонгированного поступления в организм, что также позволяет уменьшить частоту приема и снизить стоимость лечения;

- ведет к снижению суточных и курсовых доз в результате уменьшения метаболизма лекарственного средства при прохождении через печень;

- дает возможность строго контролировать общую концентрацию действующего вещества в организме пациента и его скорость подачи, исключает потери, сопряженные с метаболизмом в ЖКТ и печени;

- позволяет безболезненно и удобно применять препараты самостоятельно в домашних условиях (в отличие от инъекций и внутривенного введения, осуществляемых с помощью медперсонала). Пациенты могут быть разного возраста - от грудничков до людей старшего поколения. Поэтому актуальна разработка ЛФ не только удобных для применения, но и не вызывающих психологического дискомфорта [4].

ТДД лекарств имеет также несколько ограничений:

- возможность появления раздражений кожи;

- замедленный старт начала действия лекарства по сравнению с инъекционными формами;

- возможность использования ТДП для небольшого процента ЛП;

- подходит только для сильнодействующих ЛП.

1.2. Строение кожи

Кожа представляет собой многослойный и многофункциональный орган, состоящий из трёх основных слоёв: эпидермиса, дермы и подкожной жировой клетчатки (гиподерма) (рис. 1.1) [5]. Среди функций кожи можно выделить поддержание водного баланса и гомеостаза внутренней среды, терморегуляция, предотвращение от попадания микроорганизмов и антигенов и иммунный ответ на них, задержка УФ-лучей, нивелирование действия окислительного стресса. Перечисленные барьерные функции объединены в понятие эпидермальный барьер и в основном обеспечиваются самым верхним слоем кожи - роговым [6]. Помимо верхнего рогового слоя (РС) (Stratum corneum - SC) в структуре эпидермиса также выделяют еще 4 по мере приближения к дерме: блестящий слой (Stratum lucidum -SL), зернистый слой (Stratum granulosum - SG), шиповатый слой (Stratum spinosum - SS) и базальный слой (SB - Stratum basale).

Верхний слой кожи состоит из ороговевших, обезвоженных и уплотненных слоев мертвых удлиненных клеток - корнеоцитов. Они богаты волокнами кератина и сшиты между собой корнеодесмосомами, а вокруг плотно окружены липидным слоем, содержащем холестерин, жирные кислоты и церамиды Толщина этого слоя составляет в среднем 10 мкм, что соответствует примерно 15-20 клеткам. Следует отметить, что именно эта прочная структура из корнеоцитов, окруженных липидным слоем, является основным барьером для проникновения микроорганизмов и различных веществ.

Клетки внутри РС физиологически неактивны и постоянно выводятся и заменяются за счет внешней миграции клеток из тканей, лежащих под ним. Затем жизнеспособный эпидермис состоит из кератиноцитов и иммунокомпетентных

клеток. Дерма обеспечивает эпидермис коллагеновыми волокнами, а также содержит волосяные фолликулы, нервные окончания, потовые и сальные железы, гладкую мускулатуру, плотную сеть капиллярных кровеносных и лимфатических сосудов, в которых циркулируют дендритные клетки кожи, моноциты, полиморфноядерные лимфоциты и тучные клетки. Лимфатические сосуды дренируют дерму к лимфатическим узлам-сателлитам, в то время как фибробласты являются наиболее распространенным типом клеток.

Дерма обладает богатым кровоснабжением, простирающимся в пределах 0,2 мм от поверхности кожи и получаемым из артериальной и венозной систем в подкожной клетчатке. Это кровоснабжение состоит из микроскопических сосудов и не распространяется вглубь эпидермиса. Таким образом, ЛС, достигающее дермы через эпидермальный барьер, будет быстро всасываться в системный кровоток, что является ключевым преимуществом использования МИ для обхода барьера проникновения ЛС, создаваемого РС кожи [7].

Для преодоления барьерных функций кожи уже существует ряд подходов, основанных на физическом и химическом воздействии на основное препятствие -РС кожи. Химические усилители проникновения воздействуют непосредственно на корнеоциты или межклеточные липиды (рис. 1.2). При этом либо образуются бреши в липидном слое кожи, которые открывают пути для диффузии ЛС, либо нарушается высоко упорядоченная липидная структура РС, происходит его

Рисунок 1.1. Схематическое изображение слоёв кожи [5]

псевдоожижение [8]. К таким веществам относятся, например, многоатомные спирты, сульфоксиды, пирролидоны, эфирные масла, терпены и терпеноиды, мочевина [1,8]. Химические усилители проникновения подходят только для доставки сравнительно небольших молекул и их использование для ТДД биомолекул не распространено [9].

Рисунок 1.2. Механизмы действия химических усилителей ТД переноса ЛС [3]

Для физического нарушения барьерных свойств кожи используют обработку ультразвуком, ионофорез, электропорацию и безыгольные инъекции [3] (рис. 1.3). Механизмы действия данных методов разнятся, но в целом, все они направлены на изменение структуры РС кожи с целью создания в нем достаточно больших каналов для проникновения ЛС. Однако повышение проницаемости кожи часто основано на повреждении её верхних слоёв, что значительно увеличивает риск проникновения патогенов и перекрестного заражения, что нежелательно, например, при массовой вакцинации.

Поиск недорогого и надежного способа ТДД без повреждения нервных клеток и с минимальным риском микробной контаминации привел к созданию МИ [2]. МИ - твердые или полые иглы длинной около 50-900 мкм и с внешним диаметром не более 300 мкм. МИ могут быть составной частью ТДП [10]. Такие системы могут осуществлять доставку различных активных фармацевтических ингредиентов (АФИ), биомолекул и вакцин: МИ пронзают РС кожи и доставляют ЛС в кровоток

через образующиеся микроканалы [11]. МИ являются самым эффективным средством ТДД по сравнению с другими ранее описанными методами. В настоящее время ряд доклинических и клинических исследований (КИ) показали, что МИ могут использоваться для трансдермальной доставки олигонуклеотидов, десмопрессина, ДНК, вакцин, инсулина, человеческого гормона роста [12]. Также МИ исследуют как средство для отбора образцов крови [13], мониторинга состояния [14], доставки лекарств через склеру [15], систему для проведения трансфекции [16] и в качестве биосенсоров [17].

Лазерная абляция

Сонофорез

Рисунок 1.3. Физические усилители трансдермального переноса ЛС [3] 1.3. Типы микроигл

МИ в целом можно разделить на пять типов в зависимости от механизма введения АФИ: твёрдые, покрытые оболочкой, полые, растворяющиеся и гидрогелевые микроиглы [18], у каждого из которых есть свои преимущества и недостатки (табл. 1.1, рис. 1.4).

Таблица 1.1. Типы микроигл [18]

Тип Твёрдые С покрытием Полые Растворяющиеся Гидрогелевые

Внешний вид

ттт ▼ТТ 77 ! ТТТ Ш

Материал игл Керамика, металл, не растворимые в воде полимеры Керамика, металл, не растворимые в воде полимеры Керамика, металл, не растворимые в воде полимеры Водорастворимые и биосовместимые полимеры Набухающие в воде биосовместимые полимеры

Преимущества Высокая прочность микроигл Простота в использовании Высокая прочность микроигл Возможность стабилизации белковых препаратов в составе покрытия Высокая прочность микроигл Контроль скорости потока ЛВ Возможность введения больших доз ЛВ Удобство применения Отсутствие острых отходов Возможность стабилизации белковых препаратов в полимерной матрице Удобство применения Отсутствие острых отходов Пролонгированное действие Возможность использования для диагностики

Недостатки 2-х этапный процесс использования Низкая эффективность Опасные отходы Небольшая дозировка лекарственного вещества Низкая эффективность Опасные отходы Небольшая дозировка лекарственного вещества Опасные отходы Возможность закупорки микроотверстий при продолжительном введении ЛВ Трудно контролировать количество ЛВ Низкая прочность микроигл Невозможность масштабирования технологии получения Небольшая дозировка лекарственного вещества Трудно контролировать количество ЛВ Низкая прочность микроигл Невозможность масштабирования технологии получения Небольшая дозировка лекарственного вещества

Рисунок 1.4. Принцип действия различных типов микроигл [19]

Рисунок 1.5. Распределение зарубежных и российских патентов, опубликованных в период с 2012 по 2024 гг, по типу МИ, согласно базам данных ФИПС и Google Patent [20-22]

Анализ зарубежных и российских патентов показывает, что на данный момент самыми распространенными типами МИ являются твердые, полые и растворяющиеся (рис. 1.5) [20-22]. При этом в отличие от других типов, растворяющиеся МИ изготовлены из водорастворимых материалов. Когда МИ вводят в кожу, они растворяются в ней, высвобождая АФИ. Данный вид МИ обладает такими преимуществами, как удобство использования потребителем, отсутствие потенциально опасных острых отходов и возможность введения относительно высоких (по сравнению с покрытыми МИ) доз ЛС [23]. Однако в них трудно контролировать количество введенного ЛС и существуют трудности с масштабированием технологии их получения. Также к их преимуществам относится сравнимо меньший объем при хранении (не более 1 см3, что значительно меньше объема ампулы и упакованного шприца с иглой для инъекции [24,25]), а также возможность хранения вне условий холодовой цепи, что облегчает их хранение и транспортировку и позволяет значительно снизить финансовые затраты в этой области.

1.3.1. Твёрдые микроиглы

Первое упоминание твёрдых МИ (ТМИ) как средства для предварительной обработки кожи датируется 1971 г [4]. ТМИ проникают в слой эпидермиса, образуя в нём микроканалы (рис.1.4). Затем сверху наклеивают обычный ТДП с ЛС либо наносят ЛС в виде раствора или мази на обработанную МИ поверхность. В результате ЛС проникает в организм через предварительно образованные микроиглами каналы. Преимуществом и одновременно ограничением данного способа введения является то, что образованные каналы естественным образом закупориваются после удаления ТМИ. С одной стороны, это является барьером для попадания инфекции и различных нежелательных веществ извне, с другой стороны - это снижает эффективность доставки ЛС: как только микроканалы закупорятся -ЛС перестанет проникать через РС кожи. Согласно исследованиям, полное восстановление кожи после обработки МИ занимает от 4 до 24 ч и зависит от характеристик кожи у конкретного человека, а также от геометрии самих МИ [26]. ТМИ изготавливают методами лазерной резки (рис. 1.6. а) [27-29] и лазерной

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Золотарева Мария Сергеевна, 2024 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Nguyen, H.X. Microneedle-Mediated Transdermal Delivery of Biopharmaceuticals / H.X. Nguyen, C.N. Nguyen // Pharmaceutics. - 2023. - V. 15, I. 1.

- Art. 277.

2. Liu, T. Recent Advances in Microneedles-Mediated Transdermal Delivery of Protein and Peptide Drugs / T. Liu, M. Chen, J. Fu, Y. Sun, C. Lu, G. Quan, X. Pan, C. Wu // Acta Pharm. Sin. B. - 2021. - V. 11. - P. 2326-2343.

3. Anselmo A.C. Non-invasive delivery strategies for biologics / A.C. Anselmo, Y. Gokarn, S. Mitragotri // Nature reviews | drug discovery. - 2019. - V. 18. - P. 19-40.

4. Prausnitz M.R. Transdermal drug delivery / M.R. Prausnitz, R. Langer // Nat. Biotechnol. - 2008. - V. 26. - Р. 1261-1268.

5. Hao, Y. Microneedles-Based Transdermal Drug Delivery Systems: A Review / Y. Hao, W. Li, X. Zhou, F. Yang, Z. Qian // Journal of Biomedical Nanotechnology. - 2017.

- V. 13, I. 12. - P. 1581-1597.

6. Rosso, J.D. Understanding the Epidermal Barrier in Healthy and Compromised Skin: Clinically Relevant Information for the Dermatology Practitioner: Proceedings of an Expert Panel Roundtable Meeting / J.D. Rosso, J. Zeichner, A. Alexis, D. Cohen, D. Berson // J Clin Aesthet Dermatol. - 2016. - V. 9, I. 4. - P. 2-8.

7. Donnelly, R.F. Microneedle-based drug delivery systems: microfabrication, drug delivery, and safety / R.F. Donnelly, T.R. Raj Singh, A.D. Woolfson // Drug Delivery. -2010. - V. 17, I. 4. - P. 187-207.

8. Alkilani, A.Z. Transdermal drug delivery: innovative pharmaceutical developments based on disruption of the barrier properties of the stratum corneum / A.Z. Alkilani, M.T.C. Mccrudden, R.F. Donnelly // Pharmaceutics. - 2015. - V. 7, I. 4. - Р. 438-470.

9. Williams, A. C. Penetration enhancers / A.C. Williams, B.W. Barry // Adv. Drug Delivery Rev. - 2012. - V. 64. - P. 128-137.

10. Lim, J. Design rules for a tunable merged-tip microneedle / J. Lim, D. Tahk, J. Yu, D/H/ Min, N.L. Jeon, // Microsyst Nanoeng. - 2018. - V. 4. - Art. 10.

11. Faraji Rad, Z. An overview of microneedle applications, materials, and fabrication methods / Z. Faraji Rad, P.D. Prewett, G.J. Davies, // Beilstein journal of nanotechnology.

- 2021. - V. 12. - P. 1034-1046.

12. Donnelly, R.F. Microneedles for drug and vaccine delivery and patient monitoring / R.F. Donnelly, D. Douroumis // Drug Deliv. Trans. Res. - 2015. - V. 5. - P. 311-312.

13. Lee, K. Drawing lithography: three-dimensional fabrication of an ultrahigh-aspect-ratio microneedle / K. Lee, H.C. Lee, D.S. Lee, // Adv. Mater. - 2010. - V. 22. - P. 483486.

14. Xiang, Z. Ultra-thin flexible polyimide neural probe embedded in a dissolvable maltose-coated microneedle / Z. Xiang, S.C. Yen, N. Xue, // J. Micromech. Microeng. -2014. - V. 24.

15. Jiang, J. Intrascleral drug delivery to the eye using hollow microneedles / J. Jiang, J.S. Moore, H.F. Edelhauser // Pharm. Res. - 2009. - V. 26. - P. 395-403.

16. Zhang, D. Potential of microneedle-assisted micro-particle delivery by gene guns: a review / D. Zhang, D.B. Das, C.D. Rielly // Drug Deliv. - 2014. - V. 21. - P. 571-587.

17. Ventrelli, L. Microneedles for transdermal biosensing: current picture and future direction / L. Ventrelli, L. Marsilio Strambini, G. Barillaro // Adv. Healthc. Mater. - 2015.

- V. 4, I. 17. - P. 2606-2640.

18. Sully, R.E. Nanomedicines and microneedles: a guide to their analysis and application / R.E. Sully, C.J. Moore, H. Garelick, E. Loizidou, A.G. Podoleanu, V. Gubala // Analytical Methods. - 2021. - V. 13. - P. 3326-3347.

19. Rzhevskiy, A.S. Microneedles as the technique of drug delivery enhancement in diverse organs and tissues / A.S. Rzhevskiy, T.R.R. Singh, R.F. Donnelly, Y.G. Anissimov // J Control Release. - 2018. - V. 28, I. 270. - P. 184-202.

20. Queiroz, M. L. B. Microneedles as an alternative technology for transdermal drug delivery systems: a patent review / M.L.B. Queiroz, S. Shanmugam, L.N.S. Santos, C.de A. Campos, A.M. Santos, M.S. Batista, A.A. de Souza Araujo, M.R. Serafini // Expert Opinion on Therapeutic Patents. - 2020. - V. 30, I. 6. - P. 433-452.

21. Dalvi, M. Panorama of dissolving microneedles for transdermal drug delivery / M. Dalvi, P. Kharat, P. Thakor, V. Bhavana, S.B. Singh, N.K. Mehra // Life Sci. - 2021. -V. 284. - Art. 119877.

22. Ingrole, R.S.J. Trends of microneedle technology in the scientific literature, patents, clinical trials and internet activity / R.S.J. Ingrole, E. Azizoglu, M. Dul, J.C. Birchall, H.S. Gill, M.R. Prausnitz // Biomaterials. - 2021. - V. 267. - Art. 120491.

23. Yu, X. The Progress in the Application of Dissolving Microneedles in Biomedicine / X. Yu, J. Zhao, D. Fan // Polymers. - 2023. - V. 15, I. 20. - Art. 4059.

24. van der Maaden, K. Microneedle technologies for (trans)dermal drug and vaccine delivery / K. van der Maaden, W. Jiskoot, J. Bouwstra // J Control Release. - 2012. - V. 20, I. 161(2). - P. 645-55.

25. Kim, Y.C. Microneedles for drug and vaccine delivery / Y.C. Kim, J.H. Park, M.R. Prausnitz // Adv Drug Deliv Rev. - 2012. - V. 64, I. 14. - P. 1547-68.

26. Sartawi, Z. Dissolving microneedles: Applications and growing therapeutic potential / Z. Sartawi, C. Blackshields, W. Faisal // J Control Release. - 2022. - I. 348. -P. 186-205.

27. Li, J. Fabrication of a Ti porous microneedle array by metal injection molding for transdermal drug delivery / J. Li, B. Liu, Y. Zhou, Z. Chen, L. Jiang, W. Yuan, L. Liang // PLoS One. - 2017. - V. 12, I. 2. - e0172043.

28. Hara, Y. Fabrication of stainless steel microneedle with laser-cut sharp tip and its penetration and blood sampling performance / Y. Hara, M. Yamada, C. Tatsukawa, T. Takahashi, M. Suzuki, S. Aoyagi // Int. J. Autom. Technol. - 2016. - V. 10. - P. 950957.

29. Gupta, J. Kinetics of skin resealing after insertion of microneedles in human subjects / J. Gupta, H.S. Gill, S.N. Andrews, M.R. Prausnitz // J Control Release. - 2011. - V. 154, I. 2. - P. 148-55.

30. Aldawood, F.K. Investigating Laser Ablation Process Parameters for the Fabrication of Customized Microneedle Arrays for Therapeutic Applications / F.K. Aldawood, A. Andar, S. Desai // Pharmaceutics. - 2024. - V. 16, I.7. - Art. 885.

31. Panda, B.K. Thermo-mechanical modeling and validation of stress field during laser powder bed fusion of AlSi10Mg built part. / B.K. Panda, S. Sahoo // Results Phys.

- 2019. - V. 12. - P. 1372-1381.

32. Zhang, S. Selection of micro-fabrication techniques on stainless steel sheet for skin friction / S. Zhang, X. Zeng, D.T.A. Matthews, A. Igartua, E. Rodriguez-Vidal, J. Contreras Fortes, V. Saenz de Viteri, F. Pagano, B. Wadman, E.D. Wiklund, et al. // Friction. - 2016. - V. 4. - P. 89-104.

33. Yan, X.X. Fabrication and testing analysis of tapered silicon microneedles for drug delivery applications / X.X. Yan, J.Q. Liu, S.D. Jiang, B. Yang, C.S. Yang // Microelectron. Eng. - 2013. - V. 111, I. 33.

34. Juster, H. A review on microfabrication of thermoplastic polymer-based microneedle arrays / H. Juster, B. van der Aar, H. de Brouwer // Polym. Eng. Sci. - 2019.

- V. 59. - P. 877-890.

35. Li, J. Fabrication of a Ti porous microneedle array by metal injection molding for transdermal drug delivery / J. Li, B. Liu, Y. Zhou, Z. Chen, L. Jiang, W. Yuan, L. Liang // PLoS ONE. - 2017. - V.12. - Art. e0172043.

36. Tucak, A. Microneedles: Characteristics, Materials, Production Methods and Commercial Development / A. Tucak, M. Sirbubalo, L. Hindija, O. Rahic, J. Hadziabdic, K. Muhamedagic, A. Cekic, E. Vranic // Micromachines. - 2020. - V. 11, I. 11. - Art. 961.

37. Choo, S. Fabricating High-Resolution and High-Dimensional Microneedle Mold through the Resolution Improvement of Stereolithography 3D Printing / S. Choo, S. Jin, J. Jung // Pharmaceutics. - 2022. - V. 14, I. 4. - Art. 766.

38. Xenikakis, I. Fabrication and finite element analysis of stereolithographic 3D printed microneedles for transdermal delivery of model dyes across human skin in vitro / I. Xenikakis, M. Tzimtzimis, K. Tsongas, D. Andreadis, E. Demiri, D. Tzetzis, D.G. Fatouros // Eur J Pharm Sci. - 2019. - V. 1, I. 137. - Art. 104976.

39. Luangveera, W. Fabrication and characterization of novel microneedles made of a polystyrene solution / W. Luangveera, S. Jiruedee, W. Mama, M. Chiaranairungroj, A.

Pimpin, T. Palaga, W. Srituravanich // J Mech Behav Biomed Mater. - 2015. - V. 50. -P. 77-81.

40. Oh, J.H. Influence of the delivery systems using a microneedle array on the permeation of a hydrophilic molecule, calcein / J.H. Oh, H.H. Park, K.Y. Do, M. Han, D.H. Hyun, C.G. Kim, C.H. Kim, S.S. Lee, S.J. Hwang, S.C. Shin, C.W. Cho // Eur J Pharm Biopharm. - 2008. - V. 69, I. 3. - P. 1040-5.

41. Xu, B.; Zhu, D.; Yin, D.; Jin, Q.; Gao, S.; Zhao, J. Pyramid-Shaped Tips Based Polymer Microneedles for Transdermal Drug or Nanoparticle Delivery. In Proceedings of the 2007 7th IEEE Conference on Nanotechnology (IEEE NANO), Hong Kong, China, 2-5 August 2007; pp. 287-29.

42. Li, Q.Y. A solid polymer microneedle patch pretreatment enhances the permeation of drug molecules into the skin / Q.Y. Li, J.N. Zhang, B.Z. Chen, Q.L. Wang, X.D. Guo // RSC Adv. - 2017. - V. 7. - P. 15408-15415.

43. Hamed, R. Recent Advances in Microneedling-Assisted Cosmetic Applications / R. Hamed, B.J. Abu Nahia, A.Z. Alkilani, Y. Al-Adhami, R. Obaidat // Cosmetics. -2024. - V. 11, I. 2. - No51.

44. Sadeqi, A. Hard polymeric porous microneedles on stretchable substrate for transdermal drug delivery / A. Sadeqi, G. Kiaee, W. Zeng, et al. // Sci Rep. - 2022. - V. 12. - Art. 1853.

45. Bao, L. Recent advances in porous microneedles: materials, fabrication, and transdermal applications / L. Bao, J. Park, G. Bonfante, B. Kim // Drug Deliv Transl Res. - 2022. - V. 12, I. 2. - P. 395-414.

46. Vora, L.K. Microneedle array systems for long-acting drug delivery / L.K. Vora, K. Moffatt, I.A. Tekko, A.J. Paredes, F. Volpe-Zanutto, D. Mishra, K. Peng, R.R.S. Thakur // European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. - 2021. - V. 159. -P. 44-76.

47. Shakya, A.K. Microneedles coated with peanut allergen enable desensitization of peanut sensitized mice / A.K. Shakya, R.S.J. Ingrole, G. Joshi, M.J. Uddin, S. Anvari, C.M. Davis, H.S. Gill // J Control Release. - 2019. - V. 314. - P. 38-47.

48. Haj-Ahmad, R. Microneedle coating techniques for transdermal drug delivery / R. Haj-Ahmad, K. Hashim, A. M. Sohail, R. Manoochehr, H. Amjad, W. Susannah, X. Li, M. W. Chang, Z. Ahmad // Pharmaceutics. - 2015. - V. 7. - Art. 486.

49. Vassilieva, E.V. Improved immunogenicity of individual influenza vaccine components delivered with a novel dissolving microneedle patch stable at room temperature / E.V. Vassilieva, H. Kalluri, D. McAllister, M.T. Taherbhai, E.S. Esser, W.P. Pewin, J.A. Pulit-Penaloza, M.R. Prausnitz, R.W. Compans, I. Skountzou // Drug Deliv Transl Res. - 2015. - V. 5, I. 4. - P. 360-71.

50. Kim, Y.C. Stability kinetics of influenza vaccine coated onto microneedles during drying and storage / Y.C. Kim, F.S. Quan, R.W. Compans, S.M. Kang, M.R. Prausnitz // Pharm Res. - 2011. - V. 28, I. 1. -P. 135-44.

51. Turvey, M.E. Microneedle-based intradermal delivery of stabilized dengue virus / M.E. Turvey, D.S.S.M. Uppu, A.R. Mohamed Sharif, K. Bidet, S. Alonso, E.E. Ooi, P.T. Hammond // Bioeng Transl Med. - 2019. - V. 4, I. 2. - Art. e10127.

52. Chen, Y. Fabrication of coated polymer microneedles for transdermal drug delivery / Y. Chen, B.Z. Chen, Q.L. Wang, X. Jin, X.D. Guo // J Control Release. - 2017. - V. 10, I. 265. - P. 14-21.

53. Zhao, X. Formulation of hydrophobic peptides for skin delivery via coated microneedles / X. Zhao, S.A. Coulman, S.J. Hanna, F.S. Wong, C.M. Dayan, J.C. Birchall // J Control Release. -2017. - V. 10, I. 265. - P. 2-13.

54. Chen, X. Improving the reach of vaccines to low-resource regions, with a needle-free vaccine delivery device and long-term thermostabilization / X. Chen, G.J. Fernando, M.L. Crichton, C. Flaim, S.R. Yukiko, E.J. Fairmaid, H.J. Corbett, C.A. Primiero, A.B. Ansaldo, I.H. Frazer, L.E. Brown, M.A. Kendall // J Control Release. -2011. - V. 152, I. 3. - P. 349-55.

55. Cormier, M. Transdermal delivery of desmopressin using a coated microneedle array patch system / M. Cormier, B. Johnson, M. Ameri, K. Nyam, L. Libiran, D.D. Zhang, P. Daddona // J Control Release. -2004. - V. 97, I. 3. - P. 503-11.

56. Sedky, M. A new rapid-release SMA-activated micropump with incorporated microneedle arrays and polymeric nanoparticles for optimized transdermal drug delivery

/ M. Sedky, A. Ali, M. Abdel-Mottaleb, et al. // Sensors Actuators B Chem. - 2024. -V. 408, I. 12.

57. Cárcamo-Martínez, Á. Hollow microneedles: A perspective in biomedical applications / Á. Cárcamo-Martínez, B. Mallon, J. Domínguez-Robles, L.K. Vora, Q.K. Anjani, R.F. Donnelly // Int J Pharm. - 2021. - V. 15, I. 599. - Art. 120455.

58. Xiang, Z. Development of vertical SU-8 microneedles for transdermal drug delivery by double drawing lithography technology / Z. Xiang, H. Wang, A. Pant, G. Pastorin, C. Lee // Biomicrofluidics. - 2013. - V. 7, I. 6. - Art. 66501.

59. Ajay, A.P. Fabrication of monolithic SU-8 microneedle arrays having different needle geometries using a simplified process / A.P. Ajay, A. DasGupta, D. Chatterjee // Int J Adv Manuf Technol. - 2021. - V. 114. - P. 3615-3626.

60. Traverso, G. Microneedles for drug delivery via the gastrointestinal tract / G. Traverso, C.M. Schoellhammer, A. Schroeder, R. Maa, G.Y. Lauwers, B.E. Polat, D.G. Anderson, D. Blankschtein, R. Langer // J Pharm Sci. - 2015. - V. 104, I. 2. - P. 362-7.

61. Li, A.D.R. Mosquito proboscis-inspired needle insertion to reduce tissue deformation and organ displacement / A.D.R. Li, K.B. Putra, L. Chen, J.S. Montgomery, A. Shih // Sci. Rep. - 2020. - V. 10. - P. 1-14.

62. Moore, L.E. Trends in drug- and vaccine-based dissolvable microneedle materials and methods of fabrication / L.E. Moore, S. Vucen, A.C. Moore // Eur J Pharm Biopharm. - 2022. - V. 173. - P. 54-72.

63. Lau, S. Multilayered pyramidal dissolving microneedle patches with flexible pedestals for improving effective drug delivery / S. Lau, J. Fei, H. Liu, W. Chen, R. Liu // J Control Release. - 2017. - V. 10, I. 265. - P. 113-119.

64. Chu, L.Y. Fabrication of dissolving polymer microneedles for controlled drug encapsulation and delivery: Bubble and pedestal microneedle designs / L.Y. Chu, S.O. Choi, M.R. Prausnitz // J Pharm Sci. - 2010. - V. 99, I. 10. - P. 4228-38.

65. Vora, L.K. Novel bilayer dissolving microneedle arrays with concentrated PLGA nano-microparticles for targeted intradermal delivery: Proof of concept / L.K. Vora, R.F. Donnelly, E. Larrañeta, P. González-Vázquez, R.R.S. Thakur, P.R. Vavia // J Control Release. - 2017. - V. 10, I. 265. - P. 93-101.

66. Wang, Q.L. Microneedles with Controlled Bubble Sizes and Drug Distributions for Efficient Transdermal Drug Delivery / Q.L. Wang, D.D. Zhu, X.B. Liu, B.Z. Chen, X.D. Guo // Sci Rep. - 2016. - V. 8, I. 6. - Art. 38755.

67. Donnelly, R.F. Hydrogel-Forming Microneedle Arrays for Enhanced Transdermal Drug Delivery / R.F. Donnelly, T.R. Singh, M.J. Garland, K. Migalska, R. Majithiya,

C.M. McCrudden, P.L. Kole, T.M. Mahmood, H.O. McCarthy, A.D. Woolfson // Adv Funct Mater. - 2012. - V. 22, I. 23. - P. 4879-4890.

68. Migdadi, E.M. Hydrogel-forming microneedles enhance transdermal delivery of metformin hydrochloride / E.M. Migdadi, A.J. Courtenay, I.A. Tekko, M.T.C. McCrudden, M.C. Kearney, E. McAlister, H.O. McCarthy, R.F. Donnelly // J Control Release. - 2018. - V. 10, I. 285. - P. 142-151.

69. Ryall, C. Chitosan-based microneedle arrays for dermal delivery of Centella asiatica / C. Ryall, S. Chen, S. Duarah, J. Wen // Int J Pharm. - 2022. -V. 5, I. 627. - Art. 122221.

70. Yang, S. A scalable fabrication process of polymer microneedles / S. Yang, Y. Feng, L. Zhang, N. Chen, W. Yuan, T. Jin // Int J Nanomedicine. - 2012. - V. 7. - P. 1415-22.

71. He, R. A Hydrogel Microneedle Patch for Point-of-Care Testing Based on Skin Interstitial Fluid / R. He, Y. Niu, Z. Li, A. Li, H. Yang, F. Xu, F. Li // Adv Healthc Mater. - 2020. - V. 9, I. 4. - No. e1901201.

72. Yin, Z. Swellable silk fibroin microneedles for transdermal drug delivery / Z. Yin,

D. Kuang, S. Wang, Z. Zheng, V.K. Yadavalli, S. Lu // Int J Biol Macromol. - 2018. -V. 106. - P. 48-56.

73. Tan, G. Glucose-Responsive Silk Fibroin Microneedles for Transdermal Delivery of Insulin / G. Tan, F. Jiang, T. Jia, Z. Qi, T. Xing, S.C. Kundu, S. Lu // Biomimetics (Basel). - 2023. - V. 8, I. 1. - Art. 50.

74. Yu, M. Systematic Comparisons of Dissolving and Swelling Hyaluronic Acid Microneedles in Transdermal Drug Delivery / M. Yu, Z. Lu, Y. Shi, Y. Du, X. Chen, M. Kong // Int. J. Biol. Macromol. - 2021. - V. 191. - P. 783-791.

75. Qiao, Y. A Sample and Detection Microneedle Patch for Psoriasis MicroRNA Biomarker Analysis in Interstitial Fluid / Y. Qiao, J. Du, R. Ge, H. Lu, C. Wu, J. Li, S. Yang, S. Zada, H. Dong, X. Zhang // Anal Chem. - 2022. -V. 94, I. 14. - P. 5538-5545.

76. Tran, B.Q. Proteomic Characterization of Dermal Interstitial Fluid Extracted Using a Novel Microneedle-Assisted Technique / B.Q. Tran, P.R. Miller, R.M. Taylor, G. Boyd, P.M. Mach, C.N. Rosenzweig, J.T. Baca, R. Polsky, T. Glaros // J Proteome Res. - 2018. - V. 17, I. 1. - P. 479-485.

77. Donnelly, R.F. Hydrogel-forming microneedles prepared from "super swelling" polymers combined with lyophilised wafers for transdermal drug delivery / R.F. Donnelly, M.T. McCrudden, A. Zaid Alkilani, E. Larraneta, E. McAlister, A.J. Courtenay, M.C. Kearney, T.R. Singh, H.O. McCarthy, V.L. Kett, E. Caffarel-Salvador, S. Al-Zahrani, A.D. Woolfson // PLoS One. - 2014. - V. 9, I. 10. - Art. e111547.

78. Lee, K.J. A practical guide to the development of microneedle systems - In clinical trials or on the market / K.J. Lee, S.S. Jeong, D.H. Roh, D.Y. Kim, H-K. Choi, E.H. Lee // International Journal of Pharmaceutics. - 2020. - V. 573. - Art. 118968.

79. Chen, M-C. Implantable polymeric microneedles with phototriggerable properties as a patient-controlled transdermal analgesia system / M-C. Chen, H-A. Chan, M-H Ling, L-C. Su // J. Mater. Chem. B. - 2017. - V. 5, I. 3. - P. 496-503.

80. Chen, M.C. Fully embeddable chitosan microneedles as a sustained release depot for intradermal vaccination / M.C. Chen, S.F. Huang, K.Y. Lai, M.H. Ling // Biomaterials. - 2013. - V. 34, I. 12. - P. 3077-86.

81. Zhu, D.D. Rapidly separating microneedles for transdermal drug delivery / D.D. Zhu, Q.L. Wang, X.B. Liu, X.D. Guo // Acta Biomater. - 2016. - V. 1, I. 41. - P. 312-9.

82. Chen, M.C. Enhancing immunogenicity of antigens through sustained intradermal delivery using chitosan microneedles with a patch-dissolvable design / M.C. Chen, K.Y. Lai, M.H. Ling, C.W. Lin // Acta Biomater. - 2018. - V. 66. - P. 66-75.

83. Choi, I.J. Insertion-responsive microneedles for rapid intradermal delivery of canine influenza vaccine / I.J. Choi, A. Kang, M.H. Ahn, H. Jun, S.K. Baek, J.H. Park, W. Na, S.O. Choi // J Control Release. - 2018. - V. 286. - P. 460-466.

84. Chen, M.C. Poly-y-glutamic acid microneedles with a supporting structure design as a potential tool for transdermal delivery of insulin / M.C. Chen, M.H. Ling, S.J. Kusuma // Acta Biomater. - 2015. - V. 24. - P. 106-16.

85. Johnson, A.R. Single-Step Fabrication of Computationally Designed Microneedles by Continuous Liquid Interface Production / A.R. Johnson, C.L. Caudill, J.R. Tumbleston, C.J. Bloomquist, K.A. Moga, A. Ermoshkin, et al. // PLoS ONE. - 2016. -V. 11, I. 9. - Art. e0162518.

86. Davis, S.P. Insertion of microneedles into the skin: measurement and prediction of insertion force and needle fracture force / S.P. Davis, B.J. Landis, Z.H. Adams, M.G. Allen, M.R. Prausnitz // J Biomech. - 2004. - V. 37. - P. 1155-1163.

87. Park, J.H. Analysis of the mechanical failure of polymer microneedles by axial force / J.H. Park, M.R. Prausnitz // J Korean Phys Soc. - 2010. - V. 56. - P. 1223-1227.

88. Olatunji, O. Influence of array interspacing on the force required for successful microneedle skin penetration: theoretical and practical approaches / O. Olatunji, D.B. Das, M.J. Garland, L. Belaid, R.F. Donnelly // J Pharm Sci. - 2013. - V. 102. - P. 12091021.

89. Gill, H.S. Effect of microneedle design on pain in human subjects / H.S. Gill, D.D. Denson, B.A. Burris, M.R. Prausnitz // Clin J Pain. - 2008. - V. 24. - P. 585-594.

90. Kochhar, J.S. Effect of microneedle geometry and supporting substrate on microneedle array penetration into the skin / J.S. Kochhar, T.C. Quek, W.J. Soon, J. Choi, S. Zou, L. Kang // J Pharm Sci. - 2013. - V. 11. - P. 4100-4108.

91. Zhang X. Claw-inspired microneedle patches with liquid metal encapsulation for accelerating incisional wound healing / X. Zhang, G. Chen, L. Sun, F. Ye, X. Shen, Y. Zhao // Chem. Eng. J. - 2021. - V. 406. - Art. 126741.

92. Makvandi, P. Engineering Microneedle Patches for Improved Penetration: Analysis, Skin Models and Factors Affecting Needle Insertion / P. Makvandi, M. Kirkby, A.R.J. Hutton, et al. // Nano-Micro Lett. - 2021. - V.13, I. 1. - Art. 93.

93. Jeong, H.-R. Considerations in the use of microneedles: pain, convenience, anxiety and safety / H.-R. Jeong, H.-S. Lee, I.-J. Choi, J.-H. Park // Journal of Drug Targeting. -2016. - V. 25, I. 1. - P. 29-40.

94. Fakhraei Lahiji, S. Tissue Interlocking Dissolving Microneedles for Accurate and Efficient Transdermal Delivery of Biomolecules / S. Fakhraei Lahiji, Y. Kim, G. Kang, et al. // Sci Rep. - 2019. - V. 9. - Art. 7886.

95. Li, A.D.R. Mosquito proboscis-inspired needle insertion to reduce tissue deformation and organ displacement / A.D.R. Li, K.B. Putra, L. Chen, J.S. Montgomery, A. Shih // Sci. Rep. - 2020. - V. 10. - P. 1-14.

96. Chen, Z. Additive manufacturing of honeybee-inspired microneedle for easy skin insertion and difficult removal / Z. Chen, Y. Lin, W. Lee, L. Ren, B. Liu, L. Liang, Z. Wang, L. Jiang // CS Appl. Mater. Interfaces. - 2018. - V. 10. - P. 29338-29346.

97. Han, D. 4D printing of a bioinspired microneedle array with backward-facing barbs for enhanced tissue adhesion / D. Han, R.S. Morde, S. Mariani, A.A. La Mattina, E. Vignali, C. Yang, G. Barillaro, H. Lee // Adv. Funct. Mater. - 2020. - V. 30. - V. 1909197.

98. Loizidou, E.Z. Evaluation of geometrical effects of microneedles on skin penetration by CT scan and finite element analysis / E.Z. Loizidou, N.T. Inoue, J. Ashton-Barnett, D.A. Barrow, C.J. Allender // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2016. - V. 107. - P. 1-6.

99. Li, Y. Dissolving microneedle arrays with optimized needle geometry for transcutaneous immunization / Y. Li, X. Hu, Z. Dong, Y. Chen, W. Zhao et al. // Eur. J. Pharm. Sci. - 2020. - V. 151. - Art. 105361.

100. Jung, J.H. Microneedle for transdermal drug delivery: current trends and fabrication / J.H. Jung, S.G. Jin // J. Pharm. Investig. - 2021. - V. 51. - P. 503-517.

101. Kusamori, K. Development of a drug-coated microneedle array and its application for transdermal delivery of interferon alpha / K. Kusamori, H. Katsumi, R. Sakai, R. Hayashi, Y. Hirai, Y. Tanaka, K. Hitomi, Y. Quan, F. Kamiyama, K. Yamada // Biofabrication - 2016. - V. 8. - Art. 015006.

102. Feng, Y-X. Microneedles: An Emerging Vaccine Delivery Tool and a Prospective Solution to the Challenges of SARS-CoV-2 Mass Vaccination / Y-X. Feng, H. Hu, Y-Y. Wong, X. Yao, M-L. He // Pharmaceutics. - 2023. - V. 15, I. 5. - Art. 1349.

103. Barati, M. Protein-based microneedles for biomedical applications: A systematic review / M. Barati, S. Hashemi, M. Sayed Tabatabaei, N. Zarei Chamgordani, S.M. Mortazavi, H.R. Moghimi // Biomed Microdevices. - 2024. - V. 26, I. 2. - Art. 19.

104. Mansoor, I. Microneedle-Based Vaccine Delivery: Review of an Emerging Technology / I. Mansoor, H.A. Eassa, K.H.A. Mohammed, M.A. Abd El-Fattah, M.H. Abdo, E. Rashad, H.A. Eassa, A. Saleh, O.M. Amin, M.I. Nounou, O. Ghoneim // AAPS PharmSciTech. - 2022. - V. 23, I. 4. - Art. 103.

105. Zhang, J. Microneedle-enabled therapeutics delivery and biosensing in clinical trials / J. Zhang, H. Li, L. Albakr, Y. Zhang, A. Lu, W. Chen, T. Shao, L. Zhu, H. Yuan, G. Yang, N.J. Wheate, L. Kang, C. Wu // J Control Release. - 2023. - V. 360.

- P. 687-704.

106. Leone, M. Dissolving Microneedle Patches for Dermal Vaccination / M. Leone, J. Mönkäre, J.A. Bouwstra, et al. // Pharm Res. - 2017. - V. 34. - P. 2223-2240.

107. Menon, I. Microneedles: a new generation vaccine delivery system / I. Menon, P. Bagwe, K.B. Gomes, L. Bajaj, R. Gala, M.N. Uddin, et al. // Micromachines.

- 2021. - V. 12, I. 4. - Art. 435.

108. . Mistilis, M.J. Long-term stability of infuenza vaccine in a dissolving microneedle patch / M.J. Mistilis, J.C. Joyce, E.S. Esser, I. Skountzou, R.W. Compans, A.S. Bommarius, et al. // Drug Deliv Transl Res. - 2017. - V. 7, I. 2. - P. 195-205.

109. Edens, C. A microneedle patch containing measles vaccine is immunogenic in non-human primates / C. Edens, M.L. Collins, J.L. Goodson, P.A. Rota, M.R. Prausnitz // Vaccine. - 2015. - V. 33. - P. 4712-4718.

110. Frew, P.M. Acceptability of an inactivated influenza vaccine delivered by microneedle patch: Results from a phase I clinical trial of safety, reactogenicity, and immunogenicity / P.M. Frew, M.B. Paine, N. Rouphael, J. Schamel, Y. Chung, M.J. Mulligan, M.R. Prausnitz // Vaccine. - 2020. - V. 38. - P. 7175-7181.

111. Rodgers, A.M. Design and characterisation of a dissolving microneedle patch for intradermal vaccination with heat-inactivated bacteria: A proof of concept study / A.M. Rodgers, M.T.C. McCrudden, E.M. Vincente-Perez, A.V. Dubois, R.J. Ingram, E.

Larraneta, A. Kissenpfennig, R.F. Donnelly // Int. J. Pharm. - 2018. - V. 549. - P. 8795.

112. Chen, Y.-C. Development of Yersinia pestis F1 antigen-loaded liposome vaccine against plague using microneedles as a delivery system / Y-C. Chen, S-J. Chen, H-F. Cheng, M-K. Yeh // J. Drug Deliv. Sci. Technol. - 2020. - V. 55. - Art. 101443.

113. Wang, Y. Skin vaccination with dissolvable microneedle patches incorporating influenza neuraminidase and flagellin protein nanoparticles induces broad immune protection against multiple influenza viruses / Y. Wang, S. Li, C. Dong, Y. Ma, Y. Song, W. Zhu, J. Kim, L. Deng, T.L. Denning, S.M. Kang, et al. // ACS Appl. Bio. Mater. - 2021. - V. 4. - P. 4953-4961.

114. Zhu, D.D. Dissolvable Microneedle Formulation of Bordetella pertussis Subunit Vaccine: Translational Development and Immunological Evaluation in Mice / D.D. Zhu, X.L. Wang, X.P. Zhang, J.J. Ma, L. Kong, M.M. Zhang, X.D. Guo, C.A. Wang // ACS Appl. Bio. Mater. - 2019. - V. 2. - P. 5053-5061.

115. de Groot, A.M. Nanoporous Microneedle Arrays Effectively Induce Antibody Responses against Diphtheria and Tetanus Toxoid / A.M. de Groot, A.C.M. Platteel, N. Kuijt, P.J.S. van Kooten, P.J. Vos, A. Sijts, K. van der Maaden // Front. Immunol. - 2017. - V. 8. - Art. 1789.

116. McMillan, C.L. Complete protection by a single-dose skin patch-delivered SARS-CoV-2 spike vaccine / C.L. McMillan, J.J. Choo, A. Idris, A. Supramaniam, N. Modhiran, A.A. Amarilla, A. Isaacs, S.T. Cheung, B. Liang, H. Bielefeldt-Ohmann, et al. // Sci. Adv. - 2021. - V. 7. - Art. eabj8065.

117. Cole, G. Dissolving microneedles for DNA vaccination: Improving functionality via polymer characterization and RALA complexation / G. Cole, J. McCaffrey, A.A. Ali, J.W. McBride, C.M. McCrudden, E.M. Vincente-Perez, R.F. Donnelly, H.O. McCarthy // Hum. Vaccines Immunother. - 2017. - V. 13. - P. 50-62.

118. Liao, J.F. Self-Assembly DNA Polyplex Vaccine inside Dissolving Microneedles for High-Potency Intradermal Vaccination / J.F. Liao, J.C. Lee, C.K. Lin, K.C. Wei, P.Y. Chen, H.W. Yang // Theranostics. - 2017. - V. 7. - P. 2593-2605.

119. Koh, K.J. Formulation, characterization and evaluation of mRNA-loaded dissolvable polymeric microneedles (RNApatch) / K.J. Koh, Y. Liu, S.H. Lim, X.J. Loh, L. Kang, C.Y. Lim, K.K.L. Phua // Sci. Rep. - 2018. - V. 8. - Art. 11842.

120. Golombek, S. Intradermal Delivery of Synthetic mRNA Using Hollow Microneedles for Efficient and Rapid Production of Exogenous Proteins in Skin / S. Golombek, M. Pilz, H. Steinle, E. Kochba, Y. Levin, D. Lunter, C. Schlensak, H.P. Wendel, M. Avci-Adali // Mol. Ther. Nucleic Acids. - 2018. - V. 11. - P. 382-392.

121. Ray, S. Dissolving Microneedle Delivery of a Prophylactic HPV Vaccine / S. Ray, D.M. Wirth, O.A. Ortega-Rivera, N.F. Steinmetz, J.K. Pokorski // Biomacromolecules. - 2022. - V. 23. - P. 903-912.

122. Guo, Q. Enhanced cancer immunotherapy by microneedle patch-assisted delivery of HBc VLPs based cancer vaccine / Q. Guo, C. Wang, Q. Zhang, K. Cheng, W. Shan, X. Wang, J. Yang, Y. Wang, L. Ren // Appl. Mater. Today. -2021. - V. 24. - Art. 110.

123. Gui, Z. Dissolving microneedles integrated with liquid crystals facilitate transdermal delivery of sinomenine hydrochloride / Z. Gui, X. Wu, S. Wang, Y. Cao, J. Wan, Q. Shan, Z. Yang, J. Zhang, S. Gui // J. Pharm. Sci. -2017. - V.106, I. 12. - P. 3548-3555.

124. Gao, Y. Transdermal delivery of therapeutics through dissolvable gelatin/sucrose films coated on PEGDA microneedle arrays with improved skin permeability / Y. Gao, M. Hou, R. Yang, L. Zhang, Z. Xu, Y. Kang, P. Xue // J. Mater. Chem. B. - 2019. - V. 7, I. 47. - P. 7515-7524.

125. Yang, L. Actively separated microneedle patch for sustained-release of growth hormone to treat growth hormone deficiency / L. Yang, Q. Liu, X. Wang, N. Gao, X. Li, H. Chen, L. Mei, X. Zeng // Acta Pharm. Sin. B. - 2023. - V. 13. - P. 344-358.

126. Li, W. Core-shell microneedle patch for six-month controlled-release contraceptive delivery / W. Li, J.Y. Chen, R.N. Terry, J. Tang, A. Romanyuk, S.P. Schwendeman, M.R. Prausnitz // J Control Release. - 2022. - V. 347. - P. 489-499.

127. Esmaeili, J. Employing hydrogels in tissue engineering approaches to boost conventional cancer-based research and therapies / J. Esmaeili, A. Barati, J. Ai, V.T. Nooshabadi, Z. Mirzaei // RSC Adv. - 2021. - V. 11. - P. 10646-10669.

128. Moreira, A.F. Poly (vinyl alcohol)/chitosan layer-by-layer microneedles for cancer chemo-photothermal therapy / A.F. Moreira, C.F. Rodrigues, T.A. Jacinto, S.P. Miguel, E.C. Costa, I.J. Correia // Int. J. Pharm. - 2020. - V. 576. - P. 118907-118907.

129. Ahmed, K.S. Derma roller (R) microneedles-mediated transdermal delivery of doxorubicin and celecoxib co-loaded liposomes for enhancing the anticancer effect / K.S. Ahmed, X. Shan, J. Mao, L. Qiu, J. Chen // Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol. - 2019. - V. 99. - P. 1448-1458.

130. Singh, P. Transdermal delivery for gene therapy / P. Singh, I. Muhammad, N.E. Nelson, K.T.M. Tran, T. Vinikoor, M.T. Chorsi, E. D'Orio, T.D. Nguyen // Drug Deliv. Transl. Res. - 2022. - V. 12. - P. 2613-2633.

131. Xu, Q. Rapidly dissolving microneedle patch for synergistic gene and photothermal therapy of subcutaneous tumor / Q. Xu, X. Li, P. Zhang, Y. Wang // J. Mater. Chem. B. - 2020. - V. 8. - P. 4331-4339.

132. Tan, G. Glucose-Responsive Silk Fibroin Microneedles for Transdermal Delivery of Insulin / G. Tan, F. Jiang, T. Jia, Z. Qi, T. Xing, S.C. Kundu, S. Lu // Biomimetics (Basel). - 2023. - V. 8, I. 1. - Art. 50.

133. Qiu, Y. Novel lyophilized hydrogel patches for convenient and effective administration of microneedle-mediated insulin delivery / Y. Qiu, G. Qin, S. Zhang, Y. Wu, B. Xu, Y. Gao // Int. J. Pharm. - 2012. - V. 437. - P. 51-56.

134. Wong, W.F. Recent Advancement of Medical Patch for Transdermal Drug Delivery / W.F. Wong, K.P. Ang, G. Sethi, C.Y. Looi // Medicina. - 2023. - V. 59. - Art. 778.

135. Fitri, A.M.N. Polymeric hydrogel forming microneedle-mediated transdermal delivery of sildenafil citrate from direct-compressed tablet reservoir for potential improvement of pulmonary hypertension therapy / A.M.N. Fitri, D. Elim, M.A.S. Mahfud, N.A.F. Sultan, M.D. Saputra, N. Afika, R.A. Friandini, N.J.N. Djide, A.D. Permana // Int. J. Pharm. - 2023. - V. 631. - Art. 122549.

136. González-Vázquez, P. Transdermal delivery of gentamicin using dissolving microneedle arrays for potential treatment of neonatal sepsis / P. González-Vázquez, E. Larrañeta, M.T.C. McCrudden, C. Jarrahian, A. Rein-Weston, M. Quintanar-Solares, D. Zehrung, H. McCarthy, A.J. Courtenay, R.F. Donnelly // J Control Release. - 2017. - V. 10, I. 265. - P. 30-40.

137. Zhao, L. Hydrogel-forming microarray patch mediated transdermal delivery of tetracycline hydrochloride / L. Zhao, L.K. Vora, S.A. Kelly, L. Li, E. Larraneta, H.O. McCarthy, R.F. Donnelly // J. Control. Release. - 2023. - V. 356. - P. 196-204.

138. Ramadon, D. Development, Evaluation, and Pharmacokinetic Assessment of Polymeric Microarray Patches for Transdermal Delivery of Vancomycin Hydrochloride / D. Ramadon, A.D. Permana, A.J. Courtenay, M.T.C. McCrudden, I.A. Tekko, E. McAlister, Q.K. Anjani, E. Utomo, H.O. McCarthy, R.F. Donnelly // Mol. Pharm. - 2020.

- V. 17. - P. 3353-3368.

139. Alex, M. State-of-All-the-Art and Prospective Hydrogel-Based Transdermal Drug Delivery Systems / M. Alex, N.M. Alsawaftah, G.A. Husseini // Applied Sciences.

- 2024. - V. 14, I. 7. - Art. 2926.

140. D'souza, A. Peptide hydrogel with self-healing and redox-responsive properties / A. D'souza, L.R. Marshall, J. Yoon, A. Kulesha, D.I.U. Edirisinghe, S. Chandrasekaran, P. Rathee, R. Prabhakar, O.V. Makhlynets // Nano Converg. - 2022. -V. 9. - P. 1-8.

141. Liang, Y. Dual-Dynamic-Bond Cross-Linked Antibacterial Adhesive Hydrogel Sealants with On-Demand Removability for Post-Wound-Closure and Infected Wound Healing / Y. Liang, Z. Li, Y. Huang, R. Yu, B. Guo // ACS Nano. - 2021. - V. 15. - P. 7078-7093.

142. Jacob, S. Emerging Role of Hydrogels in Drug Delivery Systems, Tissue Engineering and Wound Management / S. Jacob, A.B. Nair, J. Shah, N. Sreeharsha, S. Gupta, P. Shinu // Pharmaceutics. - 2021. - V. 13. - Art. 357.

143. Kim, K.B. Mussel-inspired enzyme immobilization and dual real-time compensation algorithms for durable and accurate continuous glucose monitoring / K.B.

Kim, H. Choi, H.J. Jung, Y.J. Oh, C.H. Cho, J.H. Min, S. Yoon, J. Kim, S.J. Cho, H.J. Cha // Biosens. Bioelectron. - 2019. - V. 143, I. 7. - Art. 111622.

144. Bollella, P. Minimally invasive glucose monitoring using a highly porous gold microneedles-based biosensor: characterization and application in artificial interstitial fluid / P. Bollella, S. Sharma, A.E.G. Cass, F. Tasca, R. Antiochia // Catalysts. - 2019. - V. 9, I. 7. - Art. 14.

145. Luo, X. Closed-loop diabetes minipatch based on a biosensor and an electroosmotic pump on hollow biodegradable microneedles / X. Luo, Q. Yu, Y. Liu, W. Gai, L. Ye, L. Yang, Y. Cui // Acs. Sens. - 2022. - V. 7, I. 5. - P. 1347-1360.

146. Bollella, P. Microneedle-based biosensor for minimally-invasive lactate detection / P. Bollella, S. Sharma, A.E.G. Cass, R. Antiochia // Biosens. Bioelectron. -2019. - V. 123. - P. 152-159.

147. Mohan, A.M.V. Continuous minimally-invasive alcohol monitoring using microneedle sensor arrays / A.M.V. Mohan, J.R. Windmiller, R.K. Mishra, J. Wang // Biosens. Bioelectron. - 2017. - V. 91. - P. 574-579.

148. Rawson, T.M. Towards a minimally invasive device for beta-lactam monitoring in humans / T.M. Rawson, S. Sharma, P. Georgiou, A. Holmes, A. Cass, D. O'Hare // Electrochem. Commun. - 2017. - V. 82. - P. 1-5.

149. Windmiller, J.R. Bicomponent Microneedle Array Biosensor for Minimally-Invasive Glutamate Monitoring / J.R. Windmiller, G. Valdes-Ramirez, N. Zhou, M. Zhou, P.R. Miller, C. Jin, S.M. Brozik, R. Polsky, E. Katz, R. Narayan, J. Wang // Electroanalysis. - 2011. - V. 23, I. 10. - P. 2302-2309.

150. Yang, B. Engineered microneedles for interstitial fluid cell-free DNA capture and sensing using iontophoretic dual-extraction wearable patch / B. Yang, X. Fang, J. Kong // Adv. Func. Mater. - 2020. - V. 30, I. 24. - Art. 2000591.

151. Paul, R. Extraction of Plant DNA by Microneedle Patch for Rapid Detection of Plant Diseases / R. Paul, A.C. Saville, J.C. Hansel, Y. Ye, C. Ball, A. Williams, X. Chang, G. Chen, Z. Gu, J.B. Ristaino, Q. Wei // ACS Nano. - 2019. - V. 13, I. 6. - Art. 6540-6549.

152. Paul, R. Integrated microneedle-smartphone nucleic acid amplification platform for in-field diagnosis of plant diseases / R. Paul, E. Ostermann, Y. Chen, A.C. Saville, Y. Yang, Z. Gu, A.E. Whitfield, J.B. Ristaino, Q. Wei // Biosens Bioelectron. -2021. - V. 187. - Art. 113312.

153. N. ElBeheiry and R. S. Balog, "Technologies Driving the Shift to Smart Farming: A Review," in IEEE Sensors Journal, vol. 23, no. 3, pp. 1752-1769, 1 Feb.1, 2023.

154. Wang, Q.L. Dissolvable layered microneedles with core-shell structures for transdermal drug delivery / Q.L. Wang, X.P. Zhang, B.Z. Chen, X.D. Guo // Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol. Appl. - 2018. - V. 1, I. 83. - P. 143-147.

155. Yang, H. Enhanced transdermal lymphatic delivery of doxorubicin via hyaluronic acid based transfersomes/microneedle complex for tumor metastasis therapy / H. Yang, X. Wu, Z. Zhou, X. Chen, M. Kong // Int. J. Biol. Macromol. - 2019. - V. 15, I. 125. - P. 9-16.

156. Kim, E. Microneedle array delivered recombinant coronavirus vaccines: Immunogenicity and rapid translational development / E. Kim, G. Erdos, S. Huang, T.W. Kenniston, S.C. Balmert, C.D. Carey, V.S. Raj, M.W. Epperly, W.B. Klimstra, B.L. Haagmans, E. Korkmaz, L.D. Jr. Falo, A. Gambotto // EBioMedicine. - 2020. - V. 55. -12 p.

157. Lee, J.W. Dissolving microneedles for transdermal drug delivery / J.W. Lee, J.H. Park, M.R. Prausnitz // Biomaterials. - 2008. - V. 29. I. 13. - P. 2113-24.

158. Bachy, V. Langerin negative dendritic cells promote potent CD8+ T-cell priming by skin delivery of live adenovirus vaccine microneedle arrays / V. Bachy, C. Hervouet, P.D. Becker, et al. // Proc Nat Acad Sci USA. - 2013. - V. 110. I. 8. - P. 30416.

159. Lin, S. Novel strategy for immunomodulation: Dissolving microneedle array encapsulating thymopentin fabricated by modified two-step molding technology / S. Lin, B. Cai, G. Quan, T. Peng, G. Yao, C. Zhu, Q. Wu, H. Ran, X. Pan, C. Wu // Eur J Pharm Biopharm. - 2018. - V. 122. - P. 104-112.

160. Lee, K. Dissolving microneedles for transdermal drug administration prepared by stepwise controlled drawing of maltose / K. Lee, C.Y. Lee, H. Jung // Biomaterials. - 2011. - V. 32, I. 11. - P. 3134-40.

161. Vora, L.K. Pullulan-based dissolving microneedle arrays for enhanced transdermal delivery of small and large biomolecules / L.K. Vora, A.J. Courtenay, I.A. Tekko, E. Larraneta, R.F. Donnelly // Int. J. Biol. Macromol. - 2020. - V. 1, I. 146. - P. 290-298.

162. Fonseca, D.F.S. Pullulan microneedle patches for the efficient transdermal administration of insulin envisioning diabetes treatment / D.F.S. Fonseca, P.C. Costa, I.F. Almeida, P. Dias-Pereira, I. Correia-Sa, V. Bastos, H. Oliveira, M. Duarte-Araujo, M. Morato, C. Vilela, A.J.D. Silvestre, C.S.R. Freire // Carbohydr Polym. - 2020. -V. 241.

- Art. 116314.

163. Younas, A. A chitosan/fucoidan nanoparticle-loaded pullulan microneedle patch for differential drug release to promote wound healing / A. Younas, Z. Dong, Z. Hou, M. Asad, M. Li, N. Zhang // Carbohydr. Polym. - 2023. - V. 306. - Art. 120593.

164. Tian, Y. Intradermal Administration of Influenza Vaccine with Trehalose and Pullulan-Based Dissolving Microneedle Arrays / Y. Tian, J. Lee, K. van der Maaden, Y. Bhide, J.J. de Vries-Idema, R. Akkerman, C. O'Mahony, W. Jiskoot, H.W. Frijlink, A.L.W. Huckriede, W.L.J. Hinrichs, J.A. Bouwstra, M. Beukema // J Pharm Sci. - 2022.

- V. 111, I. 4. - P. 1070-1080.

165. Kimoto, T. Safety studies of a novel starch, pullulan: chronic toxicity in rats and bacterial mutagenicity / T. Kimoto, T. Shibuya, S. Shiobara // Food Chem Toxicol. -1997. - V. 35. I. 3-4. - P. 323-9.

166. Singh, R.S. Pullulan in biomedical research and development - A review / R.S. Singh, N. Kaur, M. Hassan, J.F. Kennedy // Int J Biol Macromol. - 2021. - V. 1, I. 166. - P. 694-706.

167. Wolf, B.W. Pullulan Is a Slowly Digested Carbohydrate in Humans / B.W. Wolf, K.A. Garleb, Y.S. Choe, P.M. Humphrey, K.C. Maki // The Journal of Nutrition. -2003. - V. 133, I. 4. - P. 1051-1055.

168. Oh, N.G. Fabrication of a PVA-Based Hydrogel Microneedle Patch / N.G. Oh, S.Y. Hwang, Y.H. Na // ACS Omega. - 2022. - V. 7, I. 29. - P. 25179-25185.

169. Teixeira, M.A. Poly(Vinyl Alcohol)-Based Nanofibrous Electrospun Scaffolds for Tissue Engineering Applications / M.A. Teixeira, M.T.P. Amorim, H.P. Felgueiras // Polymers. - 2020. - V. 12, I. 1. - Art. 7.

170. DeMerlis, C.C. Review of the oral toxicity of polyvinyl alcohol (PVA) / C.C. DeMerlis, D.R. Schoneker // Food Chem Toxicol. - 2003. - V. 41, I. 3. - P. 319-26.

171. Polyvinyl alcohol: Revival of a long lost polymer [Электронный ресурс]/ https://www.bioprocessonline.com/doc/polyvinyl-alcohol-revival-of-a-long-lost-polymer-0001 (дата обращения 12.09.2021)

172. Kaneo, Y. Pharmacokinetics and biodisposition of poly(vinyl alcohol) in rats and mice / Y. Kaneo, S. Hashihama, A. Kakinoki, T. Tanaka, T. Nakano, Y. Ikeda // Drug Metab Pharmacokinet. - 2005. - V. 20, I. 6. - P. 435-42.

173. Kawai, F. Biochemistry of microbial polyvinyl alcohol degradation / F. Kawai, X. Hu // Appl Microbiol Biotechnol. - 2009. - V. 84, I. 2. - P. 227-37.

174. Kaneo, Y. Pharmacokinetics and Biodisposition of Poly(vinyl alcohol) in Rats and Mice / Y. Kaneo, S. Hashihama, A. Kakinoki, T.Tanaka, T. Nakano, Y. Ikeda // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. - 2005. - V. 20, I. 6, Pages 435-442.

175. Paradossi, G. Poly(vinyl alcohol) as versatile biomaterial for potential biomedical applications / G. Paradossi, F. Cavalieri, E. Chiessi, et al. // Journal of Materials Science: Materials in Medicine. - 2003. - V.14, I. 8. - P. 687-691.

176. Nguyen, H. X. Poly (vinyl alcohol) microneedles: Fabrication, characterization, and application for transdermal drug delivery of doxorubicin / H. X. Nguyen, B. D. Bozorg, Y. Kim, A. Wieber, G. Birk, D. Lubda, A.K. Banga // Eur J Pharm Biopharm. - 2018. - V. 129. - P. 88-103.

177. Klijn, M.E. Apparent protein cloud point temperature determination using a low volume high-throughput cryogenic device in combination with automated imaging / M.E. Klijn, A.K. Wöll, J. Hubbuch // Bioprocess Biosyst Eng. - 2020. - V. 43, I. 3. - P. 439-456.

178. Wang, W. Protein aggregation-pathways and influencing factors / W. Wang, S. Nema, D. Teagarden // Int J Pharm. - 2010. - V. 390, I. 2. - P. 89-99.

179. Goldberg, D.S. Formulation development of therapeutic monoclonal antibodies using high-throughput fluorescence and static light scattering techniques: role of conformational and colloidal stability / D.S. Goldberg, S.M. Bishop, A.U. Shah, H.A. Sathish // J Pharm Sci. - 2011. - V. 100, I. 4. - P. 1306-15.

180. Rodgers, A.M. Technology update: dissolvable microneedle patches for vaccine delivery / A.M. Rodgers, A.S. Cordeiro, R.F. Donnelly // Med Devices (Auckl). - 2019. - V. 12. - P. 379-398.

181. Littauer, E.Q. Stable incorporation of GMCSF into dissolvable microneedle patch improves skin vaccination against influenza / E.Q. Littauer, L.K. Mills, N. Brock, et al. // J Control Release. - 2018. - V. 276. - P. 1-16.

182. Mistilis, M.J. Development of a thermostable microneedle patch for influenza vaccination / M.J. Mistilis, A.S. Bommarius, M.R. Prausnitz // J Pharm Sci. -2015. - V. 104, I. 2. - P. 740-9.

183. Zhu, W. A boosting skin vaccination with dissolving microneedle patch encapsulating M2e vaccine broadens the protective efficacy of conventional influenza vaccines / W. Zhu, W. Pewin, C. Wang, et al. // J Control Release. - 2017. - V. 261. - P. 1-9.

184. Kolluru, C. Development of a thermostable microneedle patch for polio vaccination / C. Kolluru, Y. Gomaa, M.R. Prausnitz // Drug Deliv Transl Res. - 2019. -V. 9, I. 1. - P. 192-203.

185. Poirier, D. Hepatitis B surface antigen incorporated in dissolvable microneedle array patch is antigenic and thermostable / D. Poirier, F. Renaud, V. Dewar, et al. // Biomaterials. - 2017. - V. 145. - P. 256-265.

186. Zhu, Z. Transcutaneous immunization via rapidly dissolvable microneedles protects against hand-foot-and-mouth disease caused by enterovirus 71 / Z. Zhu, X. Ye, Z. Ku, et al. // J Control Release. - 2016. - V. 243. - P. 291-302.

187. Pattani, A. Microneedle mediated intradermal delivery of adjuvanted recombinant HIV-1 CN54gp140 effectively primes mucosal boost inoculations / A.

Pattani, P.F. McKay, M.J. Garland, et al. // J Control Release. - 2012. - V. 162, I. 3. - P. 529-537.

188. Yan, Q. Enhancement of Ag85B DNA vaccine immunogenicity against tuberculosis by dissolving microneedles in mice / Q. Yan, Z.Z. Cheng, H. Liu, et al. // Vaccine. - 2018. - V. 36, I. 30. - P. 4471-4476.

189. Esser, E.S. Tetanus vaccination with a dissolving microneedle patch confers protective immune responses in pregnancy / E.S. Esser, A.A. Romanyuk, E.V. Vassilieva, et al. // J Control Release. - 2016. - V. 236. - P. 47-56.

190. Matsuo, K. Transcutaneous immunization using a dissolving microneedle array protects against tetanus, diphtheria, malaria, and influenza / K. Matsuo, S. Hirobe, Y. Yokota, et al. // J Control Release. - 2012. - V. 160, I. 3. - P. 495-501.

191. Koenitz, L. Stress factors affecting protein stability during the fabrication and storage of dissolvable microneedles / L. Koenitz, A. Crean, S. Vucen // RPS Pharmacy and Pharmacology Reports. - 2024. - V. 3, I. 3. - Art. rqae018.

192. Chu, L.Y. Enhanced Stability of Inactivated Influenza Vaccine Encapsulated in Dissolving Microneedle Patches / L.Y. Chu, L. Ye, K. Dong, R.W. Compans, C. Yang, M.R. Prausnitz // Pharm Res. - 2016. - V. 33, I. 4. - P. 868-78.

193. Korkmaz, E. Therapeutic intradermal delivery of tumor necrosis factor-alpha antibodies using tip-loaded dissolvable microneedle arrays / E. Korkmaz, E.E. Friedrich, M.H. Ramadan, G. Erdos, A. R. Mathers, O. Burak Ozdoganlar, N. R. Washburn, L. D. Falo Jr. // Acta Biomater. - 2015. - V. 24. - P. 96-105.

194. Lutton, R. E. A novel scalable manufacturing process for the production of hydrogel-forming microneedle arrays / R. E. Lutton, E. Larraneta, M. C. Kearney, P. Boyd, A. D. Woolfson, R. F. Donnelly // International journal of pharmaceutics. - 2015.

- V. 494, I. 1. - P. 417-429.

195. Chen, H. A novel scalable fabrication process for the production of dissolving microneedle arrays / H. Chen, B. Wu, M. Zhang, P. Yang, B. Yang, W. Qin, Q. Wang, X. Wen, M. Chen, G. Quan, X. Pan, C Wu // Drug Deliv. Transl. Res. - 2019.

- V. 9. - P. 240-248.

196. Wang, Q. Investigation on fabrication process of dissolving microneedle arrays to improve effective needle drug distribution / Q. Wang, G. Yao, P. Dong, Z. Gong,

G. Li, K. Zhang, C. Wu // Eur J Pharm Sci. - 2015. - V. 66. - P. 148-56.

197. Anbazhagan, G. Design, analysis and fabrication of solid polymer microneedle patch using CO2 laser and polymer molding / G. Anbazhagan, S.B. Suseela, R. Sankararajan // Drug Deliv. Transl. Res. - 2023. - V.13. - P. 1813-1827

198. Wang, Q.L. A fabrication method of microneedle molds with controlled microstructures / Q.L. Wang, D.D. Zhu, Y. Chen, X.D. Guo // Mater Sci Eng C Mater Biol Appl. - 2016. - V. 65. - P. 135-42.

199. Aoyagi, S. Laser fabrication of high aspect ratio thin holes on biodegradable polymer and its application to a microneedle / S. Aoyagi, H. Izumi, Y. Isono, M. Fukuda,

H. Ogawa // Sens Actuators A Phys. - 2007. - V. 139. - P. 293-302.

200. Nejad, H. Low-cost and cleanroom-free fabrication of microneedles / H. Nejad, A. Sadeqi, G. Kiaee, et al. // Microsyst Nanoeng - 2018. - V. 4. - Art. 17073.

201. Luo, X. Microneedles: materials, fabrication, and biomedical applications / X. Luo, L. Yang, Y. Cui // Biomed Microdevices. - 2023. - V. 25, I. 3. - Art. 20.

202. Sadeqi, A. Cost-effective fabrication of chitosan microneedles for transdermal drug delivery / A. Sadeqi, H.R. Nejad, G. Kiaee, S. Sonkusale, // Conf. Proc. Annu. Int. Conf. IEEE. Eng. Med. Biol. Soc. - 2018. - P. 5737-5740.

203. Donnelly, R.F. Design, Optimization and Characterisation of Polymeric Microneedle Arrays Prepared by a Novel Laser-Based Micromoulding Technique / R.F. Donnelly, R. Majithiya, T.R.R. Singh, et al. // Pharm Res. - 2011. - V.28. - P. 41-57.

204. Bodurov, I. Surface properties of PMMA films with different molecular weights / I. Bodurov, I. Vlaeva, T. Yovcheva, V. Dragostinova, S. Sainov // Bulgarian Chemical Communications. - 2013. - V. 45, I. B. - P. 77-80.

205. Subedi, D.P. Surface modification of polymers by 50 Hz dielectric barrier discharge (DBD) plasma produced in air at 40 Torr / D.P. Subedi, R.P. Guragain, U.M. Joshi // Fundamental Plasma Physics. - V. 10. - Art. 100058.

206. Ali, U. A Review of the Properties and Applications of Poly (Methyl Methacrylate) (PMMA) / U. Ali, K. J. Karim Bt. A., N. A. Buang //Polymer Reviews. -2015. - V. 55, I. 4. - P. 678-705.

207. Yan, C. PETG: Applications in Modern Medicine Author links open overlay panel / C. Yan, C. Kleiner, A. Tabigue, V. Shah, G. Sacks, D. Shah, V. DeStefano // Engineered Regeneration. - 2024. - V. 5, I. 1. - P. 45-55.

208. Pospichal, R. Laser ablation of polyethylene terephthalate non-woven fabrics / R. Pospichal, G. Liedl // International Journal of Engineering. - 2014 - V. 12. -P. 63

209. Nguyen, H.X. Microneedle-Mediated Transdermal Delivery of Biopharmaceuticals / H.X. Nguyen, C.N. Nguyen //Pharmaceutics. - 2023. - V. 15, I. 1. - Art. 277.

210. Cai, B. Bioceramic microneedles with flexible and self-swelling substrate / B. Cai, W. Xia, S. Bredenberg, H. Li, H. Engqvist // Eur J Pharm Biopharm. - 2015. -V.94. - P. 404-10.

211. McCrudden, M.T. Considerations in the sterile manufacture of polymeric microneedle arrays / M.T. McCrudden, A.Z. Alkilani, A.J. Courtenay, C.M. McCrudden, B. McCloskey, C. Walker, N. Alshraiedeh, R.E. Lutton, B.F. Gilmore, A.D. Woolfson, R.F. Donnelly // Drug Deliv Transl Res. - 2015. - V.5, I. 1. - P. 3-14

212. Demir, Y. K. Characterization of Polymeric Microneedle Arrays for Transdermal Drug Delivery / Y. K. Demir, Z. Akan, and O. Kerimoglu // PLoS One. -2013. - V. 8, I. 10. - P. 1-9.

213. Yan, G. Evaluation needle length and density of microneedle arrays in the pretreatment of skin for transdermal drug delivery / G. Yan, K. S. Warner, J. Zhang, S. Sharma, and B. K. Gale // Int. J. Pharm. - 2010. - V. 391, I. 1-2. - P. 7-12.

214. Brogden, N. K. Diclofenac delays micropore closure following microneedle treatment in human subjects / N. K. Brogden, M. Milewski, P. Ghosh, L. Hardi, L. J. Crofford, and A. L. Stinchcomb // J. Control. Release. - 2012. - V. 163. - P. 220-229.

215. Kalluri, H. Characterization of microchannels created by metal microneedles: formation and closure / H. Kalluri, C. S. Kolli, and A. K. Banga // AAPS J. - 2011. - V. 13, I. 3. - P. 473-481.

216. Chu, L. Y. Separable arrowhead microneedles / L. Y. Chu, M. R. Prausnitz // J. Control. Release. - 2001. - V. 149, I. 3. - P. 242-249.

217. Bhatnagar, S. Dissolvable microneedle patch containing doxorubicin and docetaxel is effective in 4T1 xenografted breast cancer mouse model / S. Bhatnagar, N.G. Bankar, M.V. Kulkarni, V.V.K. Venuganti // Int J Pharm. - 2019. - V. 556. - P. 263-275.

218. Dawud, H. Rapidly Dissolving Microneedles for the Delivery of Steroid-Loaded Nanoparticles Intended for the Treatment of Inflammatory Skin Diseases / H. Dawud, A. Abu Ammar // Pharmaceutics. - 2023. - V.15, I.2. - Art. 526.

219. Abramson, A. A luminal unfolding microneedle injector for oral delivery of macromolecules / A. Abramson, E. Caffarel-Salvador, V. Soares, D. Minahan, R.Y. Tian, X. Lu, D. Dellal, Y. Gao, S. Kim, J. Wainer, J. Collins, S. Tamang, A. Hayward, T. Yoshitake, H.C. Lee, J. Fujimoto, J. Fels, M.R. Frederiksen, U. Rahbek, N. Roxhed, R. Langer, G. Traverso // Nat Med. - 2019. - V.25, I. 10. - P. 1512-1518.

220. Nagra, U. Feasibility of Enhancing Skin Permeability of Acyclovir through Sterile Topical Lyophilized Wafer on Self-Dissolving Microneedle-Treated Skin / U. Nagra, K. Barkat, M.U. Ashraf, M. Shabbir // Dose Response. - 2022. - V. 20, I. 2.

221. Larraneta, E. A facile system to evaluate in vitro drug release from dissolving microneedle arrays / E. Larraneta, S. Stewart, S.J. Fallows, L.L. Birkhäuer, M.T. McCrudden, A.D. Woolfson, R.F. Donnelly // Int J Pharm. -2016. - V. 497, I. 1-2. - P. 62-9.

222. Thakur, R.R. Rapidly dissolving polymeric microneedles for minimally invasive intraocular drug delivery/ R.R. Thakur, I.A. Tekko, F. Al-Shammari, A.A. Ali, H. McCarthy, R.F. Donnelly // Drug Deliv Transl Res. - 2016. - V. 6, I. 6. - P. 800-815.

223. Martin, C.J. Low temperature fabrication of biodegradable sugar glass microneedles for transdermal drug delivery applications / C.J. Martin, C.J. Allender, K.R. Brain, A. Morrissey, J.C. Birchall // J Control Release. - 2012. - V.158, I. 1. - P. 93-101.

224. Chen, Y. Multifunctional Graphene-Oxide-Reinforced Dissolvable Polymeric Microneedles for Transdermal Drug Delivery / Y. Chen, Y. Yang, Y. Xian, P. Singh, J. Feng, S. Cui, A. Carrier, K. Oakes, T. Luan, X. Zhang // ACS Appl Mater Interfaces. - 2020. - V. 12, I. 1. - P. 352-360.

225. Brambilla, D. Microneedles for the Noninvasive Structural and Functional Assessment of Dermal Lymphatic Vessels / D. Brambilla, S.T. Proulx, P. Marschalkova, M. Detmar, J.C. Leroux // Small. - 2016. - V. 12, I. 8. - P. 1053-61.

226. Dong, L.Y. Au nanocagestrengthened dissolving microneedles for chemo-photothermal combined therapy of superficial skin tumors / L.Y. Dong, Y. Li, Z. Li, N. Xu, P. Liu et al. // ACS Appl. Mater. Interfaces. - 2018. - V. 10. - P. 9247-9256

227. Li, W. Rapidly separable microneedle patch for the sustained release of a contraceptive / W. Li, R.N. Terry, J. Tang, M.R. Feng, S.P. Schwendeman et al. // Nat. Biomed. Eng. - 2019. - V. 3, I. 3. - P. 220-229.

228. Todo, H. Transdermal permeation of drugs in various animal species. // Pharmaceutics. - 2017. - V. 9, I. 3. - Art. 33.

229. Wei, J.C.J. Allometric scaling of skin thickness, elasticity, viscoelasticity to mass for micro-medical device translation: from mice, rats, rabbits, pigs to humans. / J.C.J. Wei, G.A. Edwards, D.J. Martin, H. Huang, M.L. Crichton et al. // Sci. Rep. -2017. - V. 7. - Art. 15885.

230. Larraneta, E. A proposed model membrane and test method for microneedle insertion studies. / E. Larraneta, J. Moore, E.M. Vicente-Perez, P. Gonzalez-Vazquez, R. Lutton et al. // Int. J. Pharm. - 2014. - V. 472. - P. 65-73.

231. Permana, A.D. Bacterially sensitive nanoparticle-based dissolving microneedles of doxycycline for enhanced treatment of bacterial biofilm skin infection: A proof of concept study / A.D. Permana, M. Mir, E. Utomo, R.F. Donnelly, // Int. J. Pharm. - 2020. - V. 2. - Art. 100047.

232. Permana, A.D. Dissolving microneedle-mediated dermal delivery of itraconazole nanocrystals for improved treatment of cutaneous candidiasis / A.D. Permana, A.J. Paredes, F. Volpe-Zanutto, Q.K. Anjani, E. Utomo et al. // Eur. J. Pharm. Biopharm. - 2020. - V.154. - P. 50-61.

233. Fonseca, D.F.S. Swellable gelatin methacryloyl microneedles for extraction of interstitial skin fluid toward minimally invasive monitoring of urea / D.F.S. Fonseca, P.C. Costa, I.F. Almeida, P. Dias-Pereira, I. Correia-Sa et al., // Macromol. Biosci. - 2020. - V. 20. - Art. 2000195.

234. Regulatory Considerations for Microneedling Products Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff Document issued on November 10, 2020 [Электронный ресурс] / https://www.fda.gov/media/107708/download (дата обращения 15.05.2022).

235. ISO 11608-1:2022 Системы инъекционные на основе игл медицинского назначения. Требования и методы испытаний. Часть 1. Инъекционные системы на основе игл [Электронный ресурс] / https://www.gostinfo.ru/catalog/Details/?id=6896232 (дата обращения 15.05.2022).

236. Combination Product Definition Combination Product Types [Электронный ресурс] / https://www.fda.gov/combination-products/about-combination-products/combination-product-definition-combination-product-types (дата обращения 15.05.2022).

237. Lutton, R.E.M. Microneedle Characterisation: The Need for Universal Acceptance Criteria and GMP Specifications When Moving towards Commercialisation / R.E.M. Lutton, J. Moore, E. Larraneta, S. Ligett, A.D. Woolfson, R.F. Donnelly // Drug Deliv. Transl. Res. - 2015. - V. 5. - P. 313-331.

238. Государственная фармакопея Российской Федерации XV издания [Электронный ресурс]/ https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-15/ (дата обращения 03.09.2023).

239. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издания [Электронный ресурс]/ https://pharmacopoeia.regmed.ru/pharmacopoeia/izdanie-14/ (дата обращения 20.09.2021).

240. Crystal structure of human serum albumin [Электронный ресурс] / https://www.rcsb.org/structure/1ao6 (дата обращения: 25.03.2022).

241. Teekamp, N. Addition of Pullulan to Trehalose Glasses Improves the Stability of P-Galactosidase at High Moisture Conditions / N. Teekamp, Y. Tian, J.C.

Visser, P. Olinga, H.W. Frijlink, H.J. Woerdenbag, W.L.J. Hinrichs // Carbohydr Polym. - 2017. - V. 176. - P. 374-380.

242. Ingole, S. A. Temperature dependent Broadband dielectric relaxation study of Aqueous Polyvinylpyrrolidone (PVP K-15, K-30 & K-90) using a TDR / S. A. Ingole, A. Kumbharkhane // Physics and Chemistry of Liquids. - 2020. - V. 59, I. 5. - P. 806816.

243. Yang, H. Study on ageing characteristics and evaluation methods of RTV silicone rubber in high humidity area / H. Yang, R. Wen, H. Zhao, M. Guo, L. Zhang, Y. Chen // PLoS One. - 2021. - V. 16, I. 6. - Art. e0251092.

244. Farooq, W.A. Role of Purging Gases in the Analysis of Polycarbonate With Laser-Induced Breakdown Spectroscopy. / W.A. Farooq, W. Tawfik, Z.A. Alahmed, et al. // J Russ Laser Res. - 2014. - V. 35. - P. 252-262.

245. Frizzo, J. A. Construction of a plastomer for the analysis of polypropylene fluidity under different temperatures and use of additives Technium Romanian / J. A. Frizzo, R. Alessandro, A. S. Petrick, R. Geremias // Journal of Applied Sciences and Technology. - 2020. - V. 2, I. 7. - P. 1-7.

246. Gul, F.B. Synthesis of Poly (methyl methacrylate) with Borax Decahydrate Addition for Energy Applications / F.B. Gul, N. Baydogan // ICSEEC: Sustainable Energy and Energy Calculations. - Turkish-German University. - 2020. - p. 21.

247. Balamurugan, Dr. G. An Experimental Study on Plastic Paver Tiles / Dr. G. Balamurugan, I. M. Rafi // Environmental Science, Engineering, Materials Science. -2021.

248. Pignataro, M.F. Evaluation of peptide/protein self-assembly and aggregation by spectroscopic methods / M.F. Pignataro, M.G. Herrera, V.I. Dodero // Molecules. -2020. - V. 25, I. 20. - Art. 4854.

249. Lin, J.J. Stability of human serum albumin during bioprocessing: denaturation and aggregation during processing of albumin paste / J.J. Lin, J.D. Meyer, J.F. Carpenter, M.C. Mannin // Pharm Res. - 2000. - V. 17, I. 4. - P. 391-6.

250. Патент РФ №2787450, 09.01.2023 г. Золотарева М.С. и др. Способ получения микрополостей для изготовления микроигл // Патент России №2787450. 2023.

251. Патент РФ №2787449, 09.01.2023 г. Золотарева М.С. и др. Способ получения микрополостей для изготовления микроигл // Патент России №2787449. 2023.

252. Guettari, M. A Model to Study the Behavior of a Polar Polymer in the Mixture of Polar Solvents / M. Guettari, & A. Gharbi, // Journal of Macromolecular Science, Part B. - 2010. - V. 49, I. 3. - P. 592-601.

253. Couti, N. Polyvinyl Alcohol, a Versatile Excipient for Pharmaceutical 3D Printing / N. Couti, A. Porfire, R. Iovanov, A.G. Crisan, S. Iurian, T. Casian, I. Tomuta // Polymers (Basel). - 2024. - V. 16, I. 4. - P. 517.

254. Islam, M.S. Effect of pullulan/poly(vinyl alcohol) blend system on the montmorillonite structure with property characterization of electrospun pullulan/poly(vinyl alcohol)/montmorillonite nanofibers / M.S Islam, J.H. Yeum, A.K. Das // J Colloid Interface Sci. - 2012. - V. 368, I. 1. - P. 273-81.

255. Li, S. Method To Determine Protein Concentration in the Protein-Nanoparticle Conjugates Aqueous Solution Using Circular Dichroism Spectroscopy / S. Li, Z. Peng, R.M. Leblanc // Anal Chem. - 2015. - V. 87, I. 13. - P. 6455-9.

256. Usoltsev, D. Systematic FTIR Spectroscopy Study of the Secondary Structure Changes in Human Serum Albumin under Various Denaturation Conditions / D. Usoltsev, V. Sitnikova, A. Kajava, M. Uspenskaya // Biomolecules. - 2019. - V. 9, I. 8. - P. 359.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение 1. Патент РФ №2787449 Способ получения микрополостей для изготовления микроигл.

Приложение 2. Патент РФ №2787450 Способ получения микрополостей для изготовления микроигл.

Приложение 3. Раздел по растворяющимся микроиглам к ОФС.1.4.1.0038 «Системы терапевтические».

Приложение 4. Лабораторный регламент получения мастер-форм для изготовления микроигл

Приложение 5. Лабораторный регламент получения биологических препаратов в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами.

Приложение 6. Акт внедрения в учебный процесс ФГБОУ ВО «РТУ МИРЭА».

Приложение 1. Патент РФ №2787449 Способ получения микрополостей для изготовления микроигл

Приложение 2. Патент РФ №2787450 Способ получения микрополостей для изготовления микроигл

Приложение 3. Раздел по растворяющимся микроиглам к ОФС.1.4.1.0038 «Системы терапевтические»

Медицинская терапевтическая биодеградируемая система в виде полимерных микроигл - система, предназначенная для трансдермального введения и высвобождения действующего вещества.

Испытания

Системы терапевтические должны соответствовать общим требованиям ОФС «Лекарственные формы» и выдерживать следующие испытания, характерные для данной лекарственной формы.

Описание. Систему доставки на основе микроигл характеризуют, отмечая внешний вид (форму и размер пластыря, форму микроигл, количество микроигл в массиве, габаритные размеры микроигл), органолептические (цвет) и другие свойства в соответствии с требованиями ФС.

Потеря в массе при высушивании. Определение проводят в соответствии с ОФС «Потеря в массе при высушивании» и нормативными требованиями, указанными в ФС. Потеря в массе при высушивании не должна превышать 10%.

Растворение. Испытание проводят в соответствии с методикой и нормативными требованиями, указанными в фармакопейной статье. Определяют количество действующего вещества, которое должно высвободиться из системы терапевтической в среду растворения за определённый промежуток времени.

Однородность дозирования. Испытание проводят, если указано в фармакопейной статье, в соответствии с ОФС «Однородность дозирования». Методику и нормативные требования приводят в фармакопейной статье.

Прочность. Испытание проводят в соответствии с методикой и нормативными требованиями, указанными в фармакопейной статье.

Стерильность. Испытания проводят в соответствии с ОФС «Стерильность».

Приложение 4. Лабораторный регламент получения мастер-форм

для изготовления микроигл

Москва. 2023

Приложение 5. Лабораторный регламент получения биологических препаратов в виде медицинской терапевтической биодеградируемой системы с полимерными микроиглами

Приложение 6. Акт внедрения в учебный процесс ФГБОУ ВО «РТУ МИРЭА»

АКТ

внедрения в учебный процесс результатов диссертационной работы Золотаревой Марии Сергеевны на тему «Разработка состава и технологии получения медицинской терапевтической биодеградируемой системы в виде полимерных микроигл для доставки белковых препаратов»

Золотаревой М.С. были разработаны состав и технология получения медицинской терапевтической биодеградируемой системы в виде полимерных микроигл для доставки белковых препаратов, разработаны методики контроля качества данной лекарственной формы, исследована стабильность человеческого сывороточного альбумина в составе растворяющихся микроигл при хранении вне условий холодовой цепи. Результаты представлены в диссертационной работе.

Настоящий акт подтверждает, что основные результаты исследования используются в учебном процессе кафедры биотехнологии и промышленной фармации ФГБОУ ВО «МИРЭА - Российский технологический университет» направления 19.04.01. «Биотехнология» в дисциплинах «Химия и технология фитопрепаратов. Технология ГЛФ» и «Фармацевтическая разработка»».

Заведующий кафедрой биотехнологии и промышленной фармации Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «МИРЭА - Российский технологический университет», доктор технических наук, профессор

Подпись Кедика С.А. заверяю Первый проректор ФГБОУ ВО

«МИРЭА Российский технологичЬск1^нйЯв1|М^>У|.:^|| д.х.н., профессор Прокопов Н.И.