Разработка состава и технологии лиофилизированных лекарственных форм на основе гексаметилендиамида бис-N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Тишков Сергей Валерьевич

• Тишков Сергей Валерьевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Тишков Сергей Валерьевич

Введение

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фармакотерапия нейродегенеративных заболеваний и церебральной ишемии

1.2 Фармакокинетическое и фармакодинамическое действие ГК-2

1.3 Лиофилизированные лекарственные формы

1.4 Особенности технологии лиофилизации

1.5 Таблетки-лиофилизат

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Физико-химические свойства субстанции ГК-2

2.2 Вспомогательные вещества, применяемые при разработке состава и технологии

лиофилизированных лекарственных форм ГК-2

2.2 Методы исследований

2.2.1 Методы определения физико-химических и технологических параметров фармацевтической субстанции ГК-2

2.2.2 Методы определения физико-химических и технологических параметров

лиофилизатов для приготовления растворов для внутривенных инъекций

2.2.3. Методы оценки таблеток-лиофилизатов

2.3. Описание процессов лиофилизации

2.3.1 Описание процесса получения лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для внутривенных инъекций

2.3.2 Описание процесса получения таблетки-лиофилизата ГК-2

2.4 Математические модели для оптимизации состава и технологических режимов лиофилизированных лекарственных форм

2.4.1 Моделирование для оптимизации этапа замораживания

2.4.2 Моделирование для оптимизации вторичной сушки

2.4.3 Обобщённая функция желательности Харрингтона

2.4.4 Дисперсионный анализ

ГЛАВА 3. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ ЛИОФИЛИЗАТА ГК-2 ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ВНУТРИВЕННЫХ ИНЪЕКЦИЙ

3.1 Программа исследований по разработке лиофилизированных лекарственных форм ГК-2

3.2 Результаты исследования физико-химических и технологических характеристик субстанции ГК-2

3.3 Разработка состава и технологии лиофилизата ГК-2 для приготовления растворов для внутривенных инъекций

3.4 Обоснование выбора вспомогательных веществ с помощью математических моделей

3.4.1 Метод дисперсионного анализа

3.4.2 Оптимизация состава лиофилизата ГК-2 обобщённой функцией желательности Харрингтона

3.5 Оптимизация процесса замораживания и выбор конфигурации флакона в разработке технологии лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для внутривенных инъекций

3.6 Использование стадии термоциклирования в оптимизации процесса замораживания при изготовлении лиофилизата ГК-2 для получения раствора для внутривенных инъекций

3.7 Оптимизация процесса вторичной сушки и применение математического моделирования в технологии получения лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для внутривенных инъекций

3.8 Подбор оптимальных мембранных фильтров для стерилизующей фильтрации модельных растворов ГК-2

3.9 Подбор совместимого растворителя и изучение стабильности регидратируемого

раствора при создании лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для инъекций

3.10 Оценка качества лиофилизата ГК-2 для приготовления растворов для внутривенных инъекций

3.11 Технологическая схема получения лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для

внутривенных инъекций

Выводы по главе

ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ

ТАБЛЕТКИ-ЛИОФИЛИЗАТА ГК-2

4.1. Разработка состава и технологии таблетки-лиофилизата ГК-2

4.2. Оптимизация состава таблеток - лиофилизатов ГК-2 с применением дисперсионного анализа

4.3. Оптимизация состава таблеток-лиофилизатов ГК-2 методом Харрингтона

4.4. Оптимизация процессов замораживания и выбор конфигурации ячеек блистеров для разработки технологии таблетки-лиофилизата ГК-2

4.5 Оптимизация процесса вторичной сушки в технологии получения таблетки-лиофилизата ГК-2

4.6 Оценка качества таблетки - лиофилизата ГК-2

4.7 Технологические стадии получения таблеток-лиофилизатов ГК-2

Выводы по главе

Перечень сокращений и условных обозначений

Список литературы

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Приложение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка состава и технологии лиофилизированных лекарственных форм на основе гексаметилендиамида бис-N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина»

Введение

Актуальность темы исследования. Увеличение числа пациентов, страдающих от острых проявлений церебральной ишемии (инсультов и постинсультных состояний), а также от нейродегенеративных заболеваний (НДЗ) таких, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и т.д., представляет собой одну из наиболее серьёзных проблем XXI века. Такого рода заболевания стабильно занимают высокие позиции в структуре смертности и инвалидизации трудоспособного населения, что делает особенно актуальным направления медицины и фармацевтической технологии, обеспечивающие разработку и внедрение наиболее эффективных нейропротекторных лекарственных средств (ЛС).

Относительно новым и перспективным путём совершенствования лекарственной терапии данных заболеваний является применение ЛС на основе фактора роста нервов (NGF). NGF - эндогенный нейропротектор, который представляет собой потенциально эффективное средство в фармакотерапии ишемии мозга. Однако применение нативного NGF вызывает затруднения в связи с неудовлетворительными фармакокинетическими свойствами, ограниченной способностью проникать через гематоэнцефалический барьер и плейотропностью.

В ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» в отделе химии лекарственных средств под руководством член-корр. РАН, профессора, д.б.н. Т. А. Гудашевой синтезирован низкoмолeкулярный дитептидный миметик 4-й тетли NGF -гексаметилендиамид бис-(Ы-моносукцинил-Ь-глутамил-Ь-лизин), получивший рабочий шифр ГК-2. Полученная фармацевтическая субстанция (ФС) как и NGF вызывает фосфорилирование специфических рецепторов TrkA и Akt-киназ, вовлеченных в реализацию нейропротективных эффектов. Кроме того, на модели ишемического инсульта у крыс, вызванного обратимой окклюзией среднемозговой артерии, выявлена его нейропротективная активность, соответствующая результатам, полученным ранее in vitro.

С учётом фармакологической активности, пептидной природы, гидролитической неустойчивости и термолабильности ФС, ГК-2 представляется рациональным создание лиофилизированных лекарственных форм (ЛФ). Для внутрибольничного применения при НДЗ, инсультах и постинсультных состояниях целесообразным является разработка лиофилизата для приготовления раствора для внутривенных инъекций, а для амбулаторного применения ЛС при постинсультных состояниях и НДЗ разработка таблетки-лиофилизата.

Степень разработанности темы исследования. Анализ ассортимента отечественных нейропротекторных средств показал отсутствие лекарственных препаратов

(ЛП), содержащих КОБ или его производные. До представленных исследований не проводилась разработка ЛФ с ФС ГК-2.

Несмотря на значительное количество проводимых исследований в области создания лиофилизированных ЛФ, отсутствовала общая концепция научно-методических подходов к разработке лиофилизатов для приготовления растворов для внутривенных инъекций содержащих пептидные ФС. Не использовались методы математического планирования (МП) и математического моделирования (ММ) для подбора составов лиофилизированных ЛФ и оптимизации технологии лиофилизации. В отечественных исследованиях также не применялись такие подходы, как создание таблеток-лиофилизатов для нейропротекторной терапии с целью стабилизации ФС и обеспечения наиболее удобной ЛФ для гериатрии и пациентов с дисфагией. В связи с вышеизложенным определены цели и задачи исследования.

Цель и задачи исследования. Цель диссертационного исследования состоит в экспериментально и теоретически обоснованной разработке составов и технологий лиофилизированных ЛФ с использованием оригинальной ФС гексаметилендиамид бис-(К-моносукцинил-Ь-глутамил-Ь-лизин) с рабочим шифром ГК-2.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

• Изучить физико-химические и технологические характеристики фармацевтической субстанции ГК-2;

• Подобрать вспомогательные вещества для лиофилизатов ГК-2 для приготовления растворов для внутривенных инъекций и таблеток-лиофилизатов ГК-2, обосновать их выбор на основании экспериментальных данных с использованием методик математического планирования и математического моделирования;

• Разработать состав лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для внутривенных инъекций и технологию его получения;

• Разработать лабораторный и опытно-промышленный регламент на получение лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для внутривенных инъекций;

• Осуществить фармацевтическую разработку и трансфер технологии производства лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для внутривенных инъекций из лаборатории готовых лекарственных форм ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» в научно-производственное отделение по внедрению лекарственных средств ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»;

• Разработать состав таблетки-лиофилизата ГК-2 и технологию ее получения;

• Разработать лабораторный регламент на получение таблетки-лиофилизата ГК-2.

Научная новизна исследования. С использованием прямой оптической

микроскопии и оптической микроскопии в поляризованном свете установлены морфология, кристалличность ФС ГК-2. При помощи лазерной дифракции света измерено распределение частиц ФС по размерам. Определены технологические характеристики ФС ГК-2, растворимость, прозрачность, цветность. Впервые обоснованы и подобраны модельные составы лиофилизатов для приготовления растворов для внутривенных инъекций и таблеток-лиофилизатов на основе ГК-2 с помощью методов МП (дисперсионный анализ и функция желательности Харрингтона). Оптимизирована технология лиофилизации с применением ММ технологических режимов на основе изучения морфологии кристаллической структуры замороженных лиофилизатов и измерения производительности, подобраны флаконы и блистеры, имеющие наиболее подходящую конфигурацию и объём. На основании полученных данных впервые разработаны составы лиофилизатов для приготовления растворов для внутривенных инъекций и таблетки-лиофилизата с использованием оригинальной отечественной ФС ГК-2, соответствующие всем требованиям ГФ XIV.

На разработанную ЛФ лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для внутривенных инъекций зарегистрирован и выдан патент РФ № 2678203 «Фармацевтическая композиция нейропротекторного действия для парентерального применения на основе гексаметиленамида бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) в лиофилизированной лекарственной форме», в государственном информационном фонде неопубликованных документов зарегистрирован как результат интеллектуальной деятельности (ноу хау) №AAAA-Г 19-619090990023-6 «Способ получения фармацевтической композиции нейропротекторного действия для перорального применения на основе гексаметилендиамид бис-(N-моносукцинил-L-глутамил-L-лизина) в виде таблетки, диспергируемой в полости рта». Дата постановки на учёт: 09.09.2019

Теоретическая и практическая значимость работы, внедрение результатов

исследования

Теоретическая значимость работы заключается в:

• обобщении данных литературы по технологии лиофилизации пептидных ФС, моделированию и оптимизации этапов лиофилизации, а также проведению подбора состава и технологии лиофилизации для пептидных ФС;

• систематизации подходов к разработке лиофилизатов ГК-2 для приготовления растворов для внутривенных инъекций с целью их стабилизации во время технологического процесса;

• структурировании принципов разработки составов таблеток-лиофилизатов ГК-2 и оптимизации технологических этапов процесса замораживания и вторичной сушки;

• выявлении и группировке методов оптимизации технологических этапов процессов замораживания лиофилизатов ГК-2 для приготовления растворов для внутривенных инъекций и таблеток-лиофилизатов ГК-2.

Практическая значимость работы:

На основании проведённых исследований разработаны:

• состав и технология лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для внутривенных инъекций (проект НД, лабораторный регламент «ГК-2, лиофилизат для приготовления раствора для инъекционного введения, 1мг» ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» от 05.09.16; апробирован при наработке партии лиофилизатов для проведения доклинических исследований в рамках выполнения ГК № 14.N08.12.0051 «Доклинические исследования лекарственного средства, обладающего при системном введении свойствами фактора роста нервов, для лечения острого и хронического нарушений мозгового кровообращения», относящегося к федеральной целевой программе (ФЦП) «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу»);

• отчёт о трансфере технологии производства лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для внутривенных инъекций из лаборатории готовых лекарственных форм ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» в научно-производственное отделение по внедрению лекарственных средств ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» от 12.11.17 на основании, которого разработан опытно-промышленный регламент «ГК-2, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенных инъекций, 1 мг» от 15.05.17;

• отчёт о фармацевтической разработке состава, технологии получения и аналитических методик контроля качества препарата «ГК-2 лиофилизата для приготовления раствора для инъекционного введения, 1мг» от 19.10.17 выполненный в соответствии с требованиями ICH Q8 (R2) Pharmaceutical Development.

• состав и технология таблетки-лиофилизата ГК-2 (проект НД, лабораторный регламент «Таблетки-лиофилизат ГК-2, 5 мг» ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» от 14.04.19);

Методология и методы исследования

Методологическую основу исследования составили работы зарубежных и отечественных исследователей в области фармацевтической технологии, в частности в вопросах лиофилизации пептидных ФС, ММ технологических стадий процесса и МП эксперимента. В диссертационной работе использованы физико-химические, технологические и статистические методы исследования. Применены методы МП для проведения и оценки результатов экспериментов: функция обобщенной желательности Харрингтона, дисперсионный анализ, методы ММ для оптимизации стадии десорбции и замораживания. Изучение технологических и физико-химических характеристик ФС, лиофилизатов для приготовления растворов для внутривенных инъекций и таблеток-лиофилизатов осуществляли в соответствии требованиям ГФ XIV.

Степень достоверности и апробация полученных результатов

Достоверность результатов диссертационной работы подтверждена использованием современных технологических, физико-химических методов исследования и непосредственно получением воспроизводимых, однозначных результатов в достаточном объёме для решения поставленных задач. Результаты анализа статистически обработаны с использованием методов МП: дисперсионного анализа, функции желательности Харрингтона, уравнения сопротивления массопереносу влаги, моделирования десорбции, построения 3D-графиков зависимостей.

Полученные результаты исследований доложены и апробированы на Международной научно-практической конференции «Тенденции развития современного естествознания и технических наук» (Россия, г. Белгород 30 октября 2017 г.); XXV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Россия, г. Москва, 09-12 апреля 2018 г.); V съезде фармакологов России «Научные основы поиска и создания новых лекарств» (Россия, Ярославль, 14-18 мая 2018 г); XXXVI Международной научной конференции «Современные концепции научных исследований» (Россия, г. Москва, 31 февраля 2018 г.); 7-ой Международной научно-практической телеконференции «Фармацевтический кластер как интеграция науки, образования и производства» (Россия, г. Белгород 17 октября 2018 г); III Научно-практической конференции «Международная интеграция в сфере химической и фармацевтической промышленности» (Москва, 21-22 декабря 2019 г.); XXVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», (Россия, г. Москва, 08-11 апреля 2019 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. результаты изучения технологических и физико-химических свойств ФС ГК-2;

2. результаты исследований по разработке состава и оптимизированной технологии производства лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для внутривенных инъекций 1,0 мг, с помощью методов МП (дисперсионного анализа, обобщённой функции желательности Харрингтона) и ММ;

3. осуществление трансфера технологии производства лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для внутривенных инъекций из лаборатории готовых лекарственных форм ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» в научно-производственное отделение по внедрению лекарственных средств ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова»;

4. результаты исследований по разработке состава и оптимизированной технологии получения таблетки-лиофилизата ГК-2 5,0 мг с помощью методов МП и ММ.

Связь исследования с проблемным планом фармацевтических наук.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» в рамках ФЦП «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности Российской Федерации на период до 2020 года и дальнейшую перспективу» по государственному контракту N214.N08.12.0051 на выполнение прикладных научных исследований и экспериментальных разработок, а также по теме «Анализ биофармацевтических детерминант фармакодинамической активности» (номер государственной регистрации АААА-А19-119093090039-2).

Личный вклад автора заключается в непосредственном участии в выполнении всех этапов исследования от постановки задач до публикации результатов и их обсуждения. Диссертантом проведены исследования физико-химических и технологических характеристик ФС ГК-2, лиофилизатов для приготовления растворов для внутривенных инъекций, таблеток-лиофилизатов, изучены технологические характеристики модельных составов; произведена обработка экспериментальных данных с применением МП и ММ; обоснованы составы лиофилизированных ЛФ ГК-2 и разработаны ЛФ и технология их получения.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Диссертация соответствует паспорту специальности 14.04.01 - технология получения лекарств, а именно пункту 3 (разработка технологий получения субстанций и готовых лекарственных форм) и пункту 4 (исследования по изучению особенностей технологии получения готовых лекарственных форм из различных видов субстанций, сырья и ВВ).

Публикации материалов исследования. По материалам диссертации опубликовано 24 научные работы, из них 15 в журналах, рекомендуемых ВАК

Минобрнауки России, 3 статьи в журналах, входящих в реферативную базу Scopus, 1 монография, 1 патент РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, экспериментальной части (объекты и методы исследования, результаты исследований), выводов, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 42 таблицами, 53 рисунками, 4 схемами и 8 приложениями. Библиографический указатель включает 134 источника, из них 89 на иностранных языках.

Во введении представлена актуальность темы исследования, степень разработанности темы исследования, цель и задачи исследования, научная новизна исследования, теоретическая и практическая значимость работы, методология и методы исследования, степень достоверности и апробация полученных результатов, основные положения, выносимые на защиту, связь задач исследования с проблемных планом фармацевтических наук, личный вклад автора в проведенное исследование и получение научных результатов, соответствие диссертации паспорту научной специальности, публикации материалов исследования, объем и структура диссертации.

Первая глава посвящена обзору и анализу литературных источников как отечественных, так и зарубежных. Рассмотрены основные технологические особенности получения лиофилизатов и таблеток-лиофилизатов. Исходя из данных по фармакологической активности фармацевтической субстанции (ФС) ГК-2, нами сделано предположение о необходимости разработки двух ЛФ в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутривенных инъекций, применяемых при терапии острых проявлений церебральной ишемии и в виде таблетки-лиофилизата для продолжительной терапии НДЗ.

Во второй главе представлены описание объектов исследования, а именно ФС ГК-2 и ВВ, используемых в диссертационной работе; методик определения физико-химических и технологических параметров субстанции, ВВ, лиофилизатов и таблеток-лиофилизатов; методик оценки качества лиофилизированных ЛФ, а также методы МП и оптимизации состава и технологических стадий получения готовых ЛФ.

В третьей главе отображены результаты по изучению ФС ГК-2, ее физико-химических и технологических свойств. Представлены результаты экспериментальных исследований лиофилилизата ГК-2 для приготовления раствора для внутривенных инъекций, а также результаты оптимизации технологических режимов лиофилизации с применением методов ММ технологического процесса.

В четвертой главе представлены результаты экспериментальных исследований по разработке таблеток-лиофилизатов ГК-2 и оптимизации режимов лиофилизации при создании ЛФ, а также результаты оптимизации технологических режимов лиофилизации с применением методов ММ процесса.

В приложении приведены лабораторный и опытно-промышленный регламенты, отчёт о фармацевтической разработке на лиофилизат ГК-2 для приготовления растворая для внутривенных инъекций.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Фармакотерапия нейродегенеративных заболеваний и церебральной

ишемии

В настоящее время довольно большой процент населения развитых стран страдает от острых проявлений церебральной ишемии (инсультов и постинсультных состояний), а также от нейродегенеративных заболеваний таких, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и тд. Церебральная ишемия отмечается увеличением частоты инсультов и нарушений мозгового кровообращения. Так от инсульта в мире каждый год погибают 4,7 млн человек, а в большинстве стран мира инсульт занимает 2-е и 3-е места среди причин смертности, а от НДЗ во всём мире страдает более 45 миллионов человек преимущественно пожилого возраста [7, 10, 13, 84].

НДЗ - это гетерогенная группа заболеваний нервной системы, характеризующаяся прогрессирующей гибелью нейронов мозга, носит хронический и фатальный характер. БА, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз - широко распространённые НДЗ с наиболее тяжёлыми последствиями. В зависимости от нозологии НДЗ имеют различные когнитивные и/или двигательные нарушения, обусловленные специфическими областями головного или спинного мозга, в которых происходит гибель нейронов. От представленных особенностей также зависит продолжительность жизни пациента - после постановки диагноза, например, при болезни Альцгеймера смерть наступает в среднем через 8 лет, а при боковом амиотрофическом склерозе - через 5 лет [6, 9, 21, 54, 71].

Основная причина НДЗ - гибель нейронов - происходит в результате действия патогенетических факторов различной природы, например, накопление токсических белковых веществ, митохондриальная дисфункция, окислительный стресс, нарушения внутриклеточного кальциевого баланса и др. В настоящее время фармация не располагает зарегистрированными эффективными ЛС для лечения НДЗ, поскольку большая часть применяемых ЛП имеет симптоматическое действие и не влияет на этиологию процесса [8].

Представленные заболевания развиваются в течение продолжительного времени вплоть до десяти лет и, несомненно, представляют собой большую медико-социальную проблему, однако наиболее опасные заболевания, сопровождающиеся гибелью нейронов и потребностью в нейропротекторной терапии, связаны с различными видами церебральной ишемии [15, 26, 79, 83].

Именно церебральная ишемия является самой распространенной причиной нарушений функций мозга. Глобальная церебральная ишемия имеет наиболее серьёзные последствия и развивается в результате остановки сердца, грубых нарушений сердечного

ритма, выраженной системной артериальной гипотензии. Однако глобальная ишемия мозга встречается реже, чем фокальная (локальная) церебральная ишемия, развивающаяся по причине нарушений мозгового кровообращения в отдельном сосудистом бассейне (при ишемическом инсульте или транзиторной ишемической атаке).

На основании механизма формирования острой недостаточности мозгового кровообращения можно сформировать четыре основные группы патогенетических факторов: изменения морфологии сосудов, отвечающих за кровоснабжение головного мозга; общее расстройство гемодинамики; отклонения от физиологических норм по физико-химическим показателям; особенности церебрального метаболизма, связанные с индивидуальными и возрастными характеристиками пациента, обуславливающими различные реакции на локальное ограничение мозгового кровотока [9, 75, 63, 66].

Таким образом, церебральная ишемия представляет собой метаболический этап в развитии ишемического инсульта, в котором прослеживаются реакции мозговой ткани на повреждения или изменения окружающей среды, в том числе нарушения обеспечивающих жизнедеятельность мозга сосудистых систем.

Все вышеперечисленные заболевания имеют широкое распространение и, по прогнозам, увеличивающийся охват популяции, поэтому одной из наиболее важных задач современной фармации является увеличение количества нейропротекторных ЛС для лечения проявлений церебральной ишемии и НДЗ.

Нейропротекторы. Нейротрофины

Особое значение в предотвращении, предупреждении и последующей терапии нейродегенеративных заболеваний и церебральной ишемии занимает нейропротекция, поскольку при нейропротекторной терапии имеется возможность, как купировать острые проявления энергетического дефицита нейронов, так и поддерживать восстановление нервной ткани после перенесённого инсульта или по мере прогрессирования НДЗ.

Нейропротекторы - общее название групп веществ, способных оказывать защитный эффект на нервные клетки от различных патогенных факторов, путём уменьшения или устранения патофизиологических и биохимических нарушений в нервной ткани [4, 6, 87, 14].

По фармакологическому действию они относятся к ноотропным препаратам, поскольку в определении ноотропных препаратов упоминаются вещества «повышающие устойчивость мозга к повреждающим факторам». Однако относительно недавно начали выделять подгруппу нейропротекторов - ЛП, оказывающих стабилизирующее, защитное действие на клетки неровной ткани при неблагоприятных условиях.

Нейропротекторы оказывают адаптирующее, протекторное действие, улучшают взаимодействие структур мозга при воздействии негативных факторов, в том числе при инсульте. В целом данная группа веществ снижает возможность развития тяжёлых и необратимых повреждений нейронов. Особенное значение нейропротекторные ЛП имеют в терапии ишемического инсульта и гипертонических кризов с нарушением мозгового кровообращения, а также во время и после проведения тяжёлых операций в связи с профилактикой стрессорных факторов, действующих на организм.

Среди нейропротекторных препаратов в современной фармакологии выделяют перспективную группу нейтрофинов, являющихся эндогенными веществами, регулирующими многие процессы в организме человека, в том числе рост и жизнеспособность нейронов [10, 12, 24, 33].

Нейротрофин ы

Нейротрофины. - семейство регуляторных белков нервной ткани, которые синтезируются нейронами, а также клетками микроглии и глии, и способствуют пролиферации, дифференцировке и поддержанию жизнеспособности и функционирования периферических и центральных нейронов.

Нейротрофины - эндогенные полипептиды, которые являются посредниками в контроле основных функций здорового и повреждённого мозга. Среди них особенно важное значение имеет фактор роста нервов (NGF).

Фактор роста нервов - пептид, регулирующий созревание и выживание развивающихся нейронов в периферической нервной системе (ПНС) и центральной нервной системе (ЦНС). Динамически регулируемая экспрессия NGF и его рецепторов во всей взрослой жизни предполагает множество функций для передачи сигналов NGF, многие из которых плохо изучены. Экспрессия рецептора NGF и самого NGF может быть повышена во время реакции на повреждение как в ПНС, так и в ЦНС, а возрастающее количество данных свидетельствует о том, что среди других ролей эндогенная сигнализация NGF через нейроны и ненейрональные клетки обеспечивает нейропротекторные функции и облегчает нейрональное восстановление [11, 17].

Клеточные ответы на NGF вызываются связыванием и активацией его рецепторов ТгкА и p75NTR. В настоящее время сигнализация NGF признана широкой, динамически регулируемой и зависимой от типа клеток, на которые действует пептидный фактор. Многочисленные внутриклеточные сигнальные каскады инициируются активацией рецептора NGF, и есть данные о сближении и прямом взаимодействии между сигналами NGF и сигналами, вызванными другими молекулами. Это обуславливает многочисленные побочные эффекты, проявляющиеся у нативной молекулы NGF: гипералгезию,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Тишков Сергей Валерьевич, 2020 год

Список литературы

1. Адлер, Ю.П. Планирование эксперимента при поиске оптимальных условий / Ю.П. Адлер, Е.В. Марков, Ю.В. Грановский. - Москва: Наука, 1976. - 279 с.

2. Алексеев, А. А. Разработка технологии получения лиофилизата гетеромерного пептида для приготовления раствора для инъекции / А.А. Алексеев, Л.А. Павлова, В.Л. Королев //Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2015. - №. 12. - С. 72-79.

3. Аршинова, О.Ю. Вспомогательные вещества в технологии лиофилизации лекарственных препаратов [Текст]. / О.Ю. Аршинова О. Ю., Н.А. Оборотова, Е.В. Санарова // Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2013. - №. 2. - С. 20-25.

4. Беликов, В.Г. Применение математического планирования и обработка результатов эксперимента в фармации / В.Г. Беликов, В.Д. Пономарев, Н.И. Коковкин-Щербак // М.: Медицина. - 1973. - 232 с.

5. Блынская, Е. В. Дисперсионный анализ и выбор вспомогательных веществ при разработке состава таблеток с цереброваскулярной активностью / Е.В. Блынская, А.С. Михеева, К.В. Алексеев//Фармация. - 2015. - №. 2. - С. 40-42.

6. Блынская, Е. В. Математическое моделирование этапа замораживания в технологии лиофилизированых лекарственых форм / Е.В. Блынская, С.В. Тишков, К.В. Алексеев [и др.].// Российский биотерапевтический журнал. 2018. Т. 17. №. 2. С. 15-21

7. Блынская, Е. В. Математические модели процесса сублимации и оптимизация режимов лиофилизации / Е.В. Блынская, С.В. Тишков, К.В. Алексеев [и др.]. //Российский биотерапевтический журнал. - 2018. - Т. 17. - №. 3. - С. 20-29.

8. Блынская, Е. В. Оптимизация этапа досушивания в технологии получения лиофилизированных таблеток ГК-2 / Е. В.Блынская, С. В. Тишков, К. В. Алексеев, [и др.]. //Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2019. Т. 24 №. 2. С. 64-71.

9. Блынская, Е. В. Разработка состава и технологии таблеток-лиофилизатов ГК-2 / Е. В.Блынская, С. В. Тишков, К. В. Алексеев [и др.]. //Вопросы обеспечения качества лекарственных средств. 2019. Т. 25 №. 3. С. 18-25.

10. Блынская, Е. В. Особенности фармацевтической разработки лиофилизата ГК-2 для парентерального применения / Е.В. Блынская, С.В. Тишков, К.В. Алексеев [и др.]. //Российский биотерапевтический журнал. - 2018. - Т. 17. - №. 4. - С. 81-90.

11. Блынская, Е. В. Создание лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для инъекций с применением полиолов. / Е.В. Блынская, С.В. Тишков, К.В. Алексеев [и др.]. //Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. - Т. 2 - №23 - С. 26-31.

12. Блынская, Е. В.. Стадия термоциклирования в оптимизации процессов замораживания в технологии получения лиофилизированного препарата / Е.В. Блынская,

С.В. Тишков, К.В. Алексеев [и др.]. //Российский биотерапевтический журнал. - 2019. - Т. 18. - №. 1. - С. 87-94.

13. Блынская, Е. В. Применение дисперсионного анализа с целью подбора вспомогательных веществ для получения лиофилизированных таблеток ГК-2 / Е.В. Блынская, С.В. Тишков, К.В. Алексеев [и др.]. // Вестник ВГУ, серия: Химия. Биология. Фармация. - 2019. - № 1 - С. 117-126

14. Блынская, Е.В. Технологические подходы к совершенствованию процесса лиофилизации белковых и пептидных лекарственных препаратов/ Е.В. Блынская, С.В. Тишков, К.В. Алексеев // Российский биотерапевтический журнал. - 2017. - № 1. - С. 6-11.

15. Блынская, Е.В. Вспомогательные вещества в технологии лиофилизации пептидов и белков / Е.В. Блынская, С.В. Тишков, К.В. Алексеев [и др.]. //Фармация. - 2017. - Т. 66. -№. 1. - С. 14-18.

16. Блынская, Е.В. Создание лиофилизата ГК-2 для приготовления раствора для инъекций с применением полиолов / Е.В. Блынская, С.В. Тишков, К.В. Алексеев [и др.].// Разработка и регистрация лекарственных средств. - 2018. - №.2. - С. 20-25.

17. Блынская, Е.В. Применение полиэтиленгликоля в технологии лиофилизации для приготовления раствора для инъекций на основе субстанции ГК-2 / Е.В. Блынская, С.В. Тишков, К.В. Алексеев [и др.]. // Фармация. - 2018. - № 6 - С. 24-29

18. Вересткова, О.Л. Оценка влияния вспомогательных веществ на безопасность фармацевтических средств // Фарматека. -2002. - №4. - С.21-22.

19. Государственная фармакопея Российской Федерации XIV издание / «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», М.: 2018. — 1449 с.

20. Губин, М.М. Упаковка лекарственных препаратов: требования и конструктивные особенности // Фармация. - 2009. - №2. - С.28-32.

21. Гудашева Т. А., Антипова Т. А., Середенин С. Б. Новые низкомолекулярные миметики фактора роста нервов //Доклады академии наук. - Федеральное государственное унитарное предприятие Академический научно-издательский, производственно-полиграфический и книгораспространительский центр Наука, 2010. - Т. 434. - №. 4. - С. 549-552.

22. Гудашева, Т. А. Стратегия создания дипептидных лекарств [Текст]. //Вестник Российской академии медицинских наук. - 2011. - №. 7. - С. 8-16.

23. Гудашева, Т. А. Стратегия создания дипептидных нейропсихотропных лекарственных препаратов [Текст]. / Т. А. Гудашева, А. П. Сколдинов //Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2003. - Т. 66. - №. 2. - С. 15-19.

24. Гулякин, И.Д. Создание лекарственного препарата на основе гликозидного производного индолокарбазола [Текст].: дис. канд. фарм. наук: 14.00.01 / Гулякин Илья Дмитриевич - М., 2017. - 136 с.

25. Гусев Е. И., Скворцова В. И. Ишемия головного мозга. - М. : Медицина, 2001.

26. Дмитриева, М.В. Липосомальная лекарственная форма Борхлорина [Текст]. / М.В. Дмитриева, Н.А. Оборотова, О.Л. Орлова [и др.]. // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13. - № 1. - С. 31-36.

27. Евтушенко И. С. Ноотропы и нейропротекторы в современной клинической нейрофармакологии //Международный неврологический журнал. - 2013. - №. 3 (57).

28. Екушева Е. В. Современные подходы к нейропротективной терапии при ишемическом инсульте //Поликлиника. - 2015. - №. 3. - С. 53-56.

29. Ершов, Н.М. Дисперсионный анализ данных наблюдений с помощью пакета анализа приложения Excel. // Днепропетровск. - 2009. - 72 с.

30. Зазнобина, Н.И. Оценка экологической обстановки в крупном промышленном центре с помощью обобщенной функции желательности (на примере города Нижнего Новогорода) / Н.И. Зазнобина // Вестник Нижегород. ун-та им. Н.И. Лобачевского. - 2007. - № 2. - С. 115-118.

31. Комментарий к Руководству Европейского Союза по надлежащей практике производства лекарственных средств для человека и применения в ветеринарии / Под ред. Быковского С.Н., проф, д.х.н. Василенко И.А., Максимов С.В. - М.: Изд-во Перо. - 2014. -488 с., ил.

32. Крайнева, В.А. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 ограничивает проявления геморрагического инсульта у крыс [Текст]. / В.А. Крайнева, Т.А. Гудашева, С.О. Котельникова, Т.А. Антипова, С.Б. Середенин //Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2012. Т. 154. №. 11. С. 598-601

33. Мурзалиев, А. М. К вопросу о классификации нейропротекторов А. М. Мурзалиев, С. Г. Шлейфер //Вестник Кыргызско-Российского славянского университета. -2004. - Т. 4. - №. 4. - С. 101-103.

34. Нежута, А. А. Теоретические и практические основы технологии сублимационного высушивания биопрепаратов / А. А. Нежута //Курск: Изд-во Курской государственной сельскохозяйственной академии. - 2002.

35. Нежута, А.А. Разработка научно-обоснованных режимов сублимационной сушки биопрепаратов / А.А. Нежута, Е.С. Сервис //Биотехнология. - 2001. - №. 6. - С. 59.

36. Оборотова, Н.А. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии [Текст]. / Н.А. Оборотова, А.Ю. Барышников // Успехи современной биологии. - 2009. - № 5. - С. 464.

37. Оборотова, Н.А. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор) [Текст]. // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т.35. - № 4. -С. 32-38.

38. Островская, Р. У. и др. Низкомолекулярный миметик NGF корригирует когнитивный дефицит и депрессивные проявления при экспериментальном диабете //Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2017. - Т. 9. - №. 2 (32).

39. Поварнина П. Ю. и др. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 восстанавливает нарушенные когнитивные функции в крысиных моделях болезни Альцгеймера //Acta Naturae (русскоязычная версия). - 2013. - Т. 5. - №. 3 (48).

40. Поварнина П. Ю., Гудашева Т. А., Середенин С. Б. Димерные дипептидные миметики 3-й и 4-й петель фактора роста нервов активны на модели ишемического инсульта //Фармакокинетика и фармакодинамика. - 2016. - №. 3.

41. Поварнина, П.Ю. Оригинальный дипептидный миметик фактора роста нервов ГК-2 восстанавливает нарушенные когнитивные функции в крысиных моделях болезни Альцгеймера [Текст]. / П.Ю. Поварнина, О.Н. Воронцова, Т.А. Гудашева, Р.У. Островская, С.Б. Середенин //Acta Naturae (русскоязычная версия). 2013. Т. 5. №. 3 С. 48-52.

42. Середенин, С. Б. Создание фармакологически активной малой молекулы, обладающей свойствами фактора роста нервов/С.Б. Середенин, Т.А. Гудашева //Журнал неврологии и психиатрии им. СС Корсакова. - 2015. - Т. 115. - №. 6. - С. 63-70.

43. Тихонова, Н.В. Дисперсионный анализ в подборе вспомогательных веществ для таблеток «дилепта» / Н.В. Тихонова, К.В. Алексеев, Е.В. Блынская // Фармация. - 2011.-№8. - С. 11-14.

44. Угрюмов М. В. Нейродегенеративные заболевания: от генома до целостного организма //М.: Научный мир. - 2014. - Т. 1. - С. 580.

45. Ahmed, I. S. Formulation of a fast-dissolving ketoprofen tablet using freeze-drying in blisters technique [Текст]. / I.S. Ahmed, M.M. Nafadi, F.A. Fatahalla //Drug development and industrial pharmacy. 2006. Т. 32. №. 4. С. 437-442.

46. Ahmed, I. S. Development and optimization of lyophilized orally disintegrating tablets using factorial design / I. S. Ahmed, R. N. Shamma, R. A. Shoukri //Pharmaceutical development and technology. - 2013. - Т. 18. - №. 4. - С. 935-943.

47. Allison, S. D. Optimization of storage stability of lyophilized actin using combinations of disaccharides and dextran / S. D. Allison, M. C. Manning, T. W. Randolph [et al.].//Journal of pharmaceutical sciences. - 2000. - Т. 89. - №. 2. - С. 199-214.

48. Almukainzi, M. Orally disintegrating dosage forms / M. Almukainzi, G. L. B.Araujo, R. Lobenberg //Journal of Pharmaceutical Investigation. - 2019. - Т. 49. - №. 2. - С. 229-243.

49. Amelian A. Taste-masking assessment of orally disintegrating tablets and lyophilisates with cetirizine dihydrochloride mi crop articles / A. Amelian, K. Wasilewska , M. Wesoly [et al.].//Saudi pharmaceutical journal. - 2017. - Т. 25. - №. 8. - С. 1144-1150.

50. Banga, A. K. Therapeutic peptides and proteins: Formulation, Processing, and Delivery Systems [Текст]. / 3rd ed. Atlanta: CRC Press, 2015:139-67.

51. Barresi, A. A. Monitoring of the primary drying of a lyophilization process in vials [Текст]. /A. A. Barresi [et al.]. //Chemical Engineering and Processing: Process Intensification. -2009. - Т. 48. - №. 1. - С. 408-423.

52. Bhatnagar, B. S. Protein stability during freezing: separation of stresses and mechanisms of protein stabilization / B. S. Bhatnagar, R. H. Bogner, M. J. Pikal //Pharmaceutical development and technology. - 2007. - Т. 12. - №. 5. - С. 505-523.

53. Bhirud, R. R. Role of freeze drying technology in the development of orally disintegrating films / R. R. Bhirud, S. A. Katti //Asian Journal of Pharmacy and Pharmacology. -2018. - Т. 4. - №. 6. - С. 731-738.

54. British Pharmacopoeia, London (2004)

55. British Pharmacopoeia, London (2009)

56. Caillet, A. Characterization of ice cream structure by direct optical microscopy. Influence of freezing parameters [Текст]. / A. Caillet, C. Cogné, J. Andrieu [et al.]. // LWT-Food Science and Technology. 2003. Т. 36. №. 8. С. 743-749.

57. Calissano, P. Does the term 'trophic'actually mean anti-amyloidogenic? The case of NGF //Cell death and differentiation. - 2010. - Т. 17. - №. 7. - С. 1126.

58. Carpenter J. F., Chang B. S., Garzon- Rodriguez W., Randolph T. W. Rational design of stable lyophilized protein formulations: theory and practice. Rational design of stable protein formulations. Pharm Biotechnol 2002:109-33.

59. Carpenter, J. F. Rational design of stable lyophilized protein formulations: theory and practice/ J. F. Carpenter, B. S. Chang, W. Garzon-Rodriguez [et al]. //Rational design of stable protein formulations. - Springer, Boston, MA, 2002. - С. 109-133.

60. Chakraborty, R. Modeling and simulation of parametric sensitivity in primary freeze-drying of foodstuffs / R. Chakraborty, A. K. Saha, P. Bhattacharya //Separation and Purification Technology. - 2006. - Т. 49. - №. 3. - С. 258-263.

61. Chang, B.S. Freeze-drying process development for protein pharmaceuticals [Текст]. / B.S. Chang, S.Y. Patro //Lyophilization of biopharmaceuticals. - American Association of Pharmaceutical Scientists, Arlington, 2004. - С. 113-138.

62. Chang, L. L. Mechanism of protein stabilization by sugars during freeze-drying and storage: Native structure preservation, specific interaction, and/or immobilization in a glassy matrix? [Текст]. / L.L. Chang [et al.]. //Journal of pharmaceutical sciences. - 2005. - Т. 94. -№. 7. - С. 1427-1444.

63. Chauhan, V. Fast dissolving tablets: a promising approach for drug delivery / V.Chauhan, K. Kumar, D. Teotia //Universal Journal of Pharmaceutical Research. - 2017.

64. Chen, T. Literature review: supplemented phase diagram of the trehalose-water binary mixture / T. Chen, A. Fowler, M. Toner //Cryobiology. - 2000. - Т. 40. - №. 3. - С. 277-282.

65. Corveleyn, S. Formulation and production of rapidly disintegrating tablets by lyophilisation using hydrochlorothiazide as a model drug / S. Corveleyn, J. P. Remon //International Journal of Pharmaceutics. - 1997. - Т. 152. - №. 2. - С. 215-225.

66. Corveleyn S. Formulation of a lyophilized dry emulsion tablet for the delivery of poorly soluble drugs / S. Corveleyn, J. P. Remon //International journal of pharmaceutics. - 1998. - Т. 166. - №. 1. - С. 65-74.

67. Craig, D. Q. M. The relevance of the amorphous state to pharmaceutical dosage forms: glassy drugs and freeze dried systems / D. Q. M. Craig, P. G. Royall, V. L. Kett [et al.].//International journal of pharmaceutics. - 1999. - Т. 179. - №. 2. - С. 179-207.

68. Daraoui, N. Model predictive control during the primary drying stage of lyophilisation / N. Daraoui, P. Dufour, H. Hammouri [et al.].//Control Engineering Practice. - 2010. - Т. 18. - №. 5. - С. 483-494.

69. Dave, V. Formulation design and optimization of novel fast dissolving tablet of chlorpheniramine maleate by using lyophilization techniques / V. Dave, R. B. Yadav, R. Ahuja [et al.]. //Bulletin of Faculty of Pharmacy, Cairo University. - 2017. - Т. 55. - №. 1. - С. 31-39.

70. Dobetti, L. Fast-melting tablets: Developments and technologies //Pharmaceutical technology. - 2001. - С. 44-44.

71. European Pharmacopoeia, the sixth edition. Supplement 6.5, Council of Rurope, Strasbourg (2009).

72. European Pharmacopoeia, the third edition. Supplement, Council of Europe. Strasbourg (2001)

73. Fang, R. Protein Internal Dynamics Associated With Pre-System Glass Transition Temperature Endothermic Events: Investigation of Insulin and Human Growth Hormone by Solid

State Hydrogen/Deuterium Exchange / R. Fang, P. J. Grobelny, R. H. Bogner [et al.]. //Journal of pharmaceutical sciences. - 2016. - Т. 105. - №. 11. - С. 3290-3295.

74. Fissore, D. On the Design of a Fuzzy Logic-Based Control System for Freeze-Drying Processes //Journal of pharmaceutical sciences. - 2016. - Т. 105. - №. 12. - С. 3562-3572.

75. Fissore, D. Advanced approach to build the design space for the primary drying of a pharmaceutical freeze-drying process / D. Fissore, R. Pisano, A. A. Barresi //Journal of pharmaceutical sciences. - 2011. - Т. 100. - №. 11. -С. 4922-4933.

76. Fissore, D. Monitoring of the secondary drying in freeze-drying of pharmaceuticals // D. Fissore, R. Pisano, A. A. Barresi //Journal of pharmaceutical sciences. - 2011. - Т. 100. - №. 2. -С. 732-742.

77. Fitzpatrick, S. Understanding the physical stability of freeze dried dosage forms from the glass transition temperature of the amorphous components / S. Fitzpatrick, R. Saklatvala //Journal of pharmaceutical sciences. - 2003. - Т. 92. - №. 12. - С. 2495-2501.

78. Fu, Y. Orally fast disintegrating tablets: developments, technologies, taste-masking and clinical studies / Y. Fu, S. Yang, S. H. Jeong et al.//Critical Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems. - 2004. - Т. 21. - №. 6.

79. Ganesh N. S., Deshpande K. B. Orodispersible tablets: an overview of formulation and technology //India: International Journal of Pharma and Bio Sciences. Hal. - 2011. - С. 728-729.

80. Gelfo, F. Brain and serum levels of nerve growth factor in a rat model of Alzheimer's disease/ F. Gelfo //Journal of Alzheimer's Disease. - 2011. - Т. 25. - №. 2. - С. 213-217.

81. Goel, H. Orally disintegrating systems: innovations in formulation and technology //Recent patents on drug delivery & formulation. 2008. Т. 2. №. 3. С. 258-274.

82. Gohel, M. Formulation design and optimization of mouth dissolve tablets of nimesulide using vacuum drying technique / M. Gohel, M. Patel, A. Amin [et al.]. //AAPs PharmSciTech. -2004. - Т. 5. - №. 3. - С. 10-15.

83. Griebenow, K. Lyophilization-induced reversible changes in the secondary structure of proteins / K. Griebenow, A. M. Klibanov //Proceedings of the National Academy of Sciences. -1995. - Т. 92. - №. 24. - С. 10969-10976.

84. Gugulothu D. et al. Freeze drying: exploring potential in development of orodispersible tablets of sumatriptan succinate //Drug development and industrial pharmacy. - 2015. - Т. 41. -№. 3. - С. 398-405.

85. Gugulothu, D. Freeze drying: exploring potential in development of orodispersible tablets of sumatriptan succinate /D. Gugulothu, P. Desai, P. Pandharipande [et al.].//Drug development and industrial pharmacy. - 2015. - Т. 41. - №. 3. - С. 398-405.

86. Gulsun, T. Development and evaluation of terbutaline sulfate orally disintegrating tablets by direct compression and freeze drying methods/ T. Gulsun, Y. A. Cayli, N. Izat et al. //Journal of Drug Delivery Science and Technology. - 2018. - Т. 46. - С. 251-258.

87. Hackl, E.Application of Texture Analysis Technique in Formulation Development of Lyophilized Orally Disintegrating Tablets Containing Mannitol, Polyvinylpyrrolidone and Amino Acids / E. Hackl, I. Ermolina //AAPS PharmSciTech. - 2019. - Т. 20. - №. 2. - С. 71.

88. Hancock, B. C. The relationship between the glass transition temperature and the water content of amorphous pharmaceutical solids / B. C. Hancock, G. Zografi //Pharmaceutical research. - 1994. - Т. 11. - №. 4. - С. 471-477.

89. Hawe, A. Impact of freezing procedure and annealing on the physico-chemical properties and the formation of mannitol hydrate in mannitol-sucrose-NaCl formulations / A. Hawe, W. FrieB //European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics. - 2006. - Т. 64. - №. 3. - С. 316-325.

90. Hottot, A. Freeze drying of pharmaceuticals in vials: Influence of freezing protocol and sample configuration on ice morphology and freeze-dried cake texture / A. Hottot, S. Vessot, J. Andrieu // Chemical Engineering and Processing: Process Intensification. 2007. Т. 46. №. 7. С. 666-674.

91. Jadhav, T. R. Review on Lyophilization Technique / T. R. Jadhav, R. S. Moon //World J. Pharm. Pharm. Sci. - 2015. - Т. 4. - №. 5. - С. 1906-1928.

92. Jorgensen, L. Recent trends in stabilising peptides and proteins in pharmaceutical formulation-considerations in the choice of excipients/ L. Jorgensen, S. Hostrup, E. H. Moeller [et al.] //Expert opinion on drug delivery. - 2009. - Т. 6. - №. 11. - С. 1219-1230.

93. Kant Tiwari, S. Peptide therapeutics in neurodegenerative disorders / Kant S. Tiwari, K R. Chaturvedi //Current medicinal chemistry. - 2014. - Т. 21. - №. 23. - С. 2610-2631.

94. Kett, V. L. An investigation into the subambient behavior of aqueous mannitol solutions using differential scanning calorimetry, cold stage microscopy, and X-ray diffractometry / V. L. Kett, S. Fitzpatrick, , B. Cooper [et al.]. //Journal of pharmaceutical sciences. - 2003. - Т. 92. -№. 9. - С. 1919-1929.

95. Khanna, K. Fast dissolving tablets-A novel approach / K. Khanna, G. Xavier, S. K. Joshi [et al.]. //International Journal of Pharmaceutical Research & Allied Sciences. - 2016. - Т. 5. -№. 2. - С. 311-322.

96. Kim, A. I. The physical state of mannitol after freeze-drying: effects of mannitol concentration, freezing rate, and a noncrystallizing cosolute/ A. I. Kim, M. J. Akers, S. L. Nail //Journal of pharmaceutical sciences. - 1998. - Т. 87. - №. 8. - С. 931-935.

97. Liao, Y. H. Investigation of the stabilisation of freeze-dried lysozyme and the physical properties of the formulations / Y. H. Liao, M. B. Brown, G. P. Martin //European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics. - 2004. - Т. 58. - №. 1. - С. 15-24.

98. Liew, K. B. Investigation on the effect of polymer and starch on the tablet properties of lyophilized orally disintegrating tablet / K. B. Liew , K. K. Peh //Archives of pharmacal research. - 2015. - С. 1-10.

99. Liu J. Physical characterization of pharmaceutical formulations in frozen and freeze-dried solid states: techniques and applications in freeze-drying development //Pharmaceutical development and technology. - 2006. - Т. 11. - №. 1. - С. 3-28.

100. Manyikana, M. A review of formulation techniques that impact the disintegration and mechanical properties of oradispersible drug delivery technologies/ M. Manyikana, Y. E.Choonara, L. K. Tomar, et al. //Pharmaceutical development and technology. - 2016. - Т. 21. -№. 3. - С. 354-366.

101. Nakagawa, K. Influence of controlled nucleation by ultrasounds on ice morphology of frozen formulations for pharmaceutical proteins freeze-drying K. Nakagawa, A. Hottot, S. Vessot et al. //Chemical Engineering and Processing: Process Intensification. - 2006. - Т. 45. - №. 9. -С. 783-791.

102. Nakagawa, K. Modeling of freezing step during freeze-drying of drugs in vials / K. Nakagawa, A. Hottot, S. Vessot [et al.]. //AIChE Journal. - 2007. - Т. 53. - №. 5. - С. 13621372.

103. Narasimhan, B. Mathematical models describing polymer dissolution: consequences for drug delivery / B. Narasimhan // Adv. Drug Deliv. Rev. - 2001. -№48. - P.195-210.

104. Nederpelt, I. Kinetic Profile of Neuropeptide-Receptor Interactions //Trends in neurosciences. - 2016. - Т. 39. - №. 12. - С. 830-839.

105. O'Brien, F. J. Influence of freezing rate on pore structure in freeze-dried collagen-GAG scaffolds / F. J. O'Brien, B. A. Harley, I. V. Yannas [et al.]. //Biomaterials. - 2004. - Т. 25. - №. 6. - С. 1077-1086.

106. Overcashier D. E., Patapoff T. W., Hsu C. C. Lyophilization of protein formulations in vials: Investigation of the relationship between resistance to vapor flow during primary drying and small-scale product collapse/ D. E. Overcashier, T. W. Patapoff, C. C. Hsu //Journal of pharmaceutical sciences. - 1999. - Т. 88. - №. 7. - С. 688-695.

107. Parkash, V. Fast disintegrating tablets: Opportunity in drug delivery system / V. Parkash, S. Maan, S. K. Y. Deepika [et al.]. //Journal of advanced pharmaceutical technology & research. - 2011. - Т. 2. - №. 4. - С. 223.

108. Pikal M. J. Freeze-drying process development and scale-up: scale-up of edge vial versus center vial heat transfer coefficients, Kv / M. J. Pikal, R. Bogner, V. Mudhivarthi [et al.]. //Journal of pharmaceutical sciences. - 2016. - T. 105. - №. 11. - C. 3333-3343.

109. Pikal-Cleland, K. A. Effect of glycine on pH changes and protein stability during freeze-thawing in phosphate buffer systems/ K. A. Pikal-Cleland, J. L. Cleland , T. J. Anchordoquy [et al.] //Journal of pharmaceutical sciences. - 2002. - T. 91. - №. 9. - C. 19691979.

110. Pisano, R. Quality by design in the secondary drying step of a freeze-drying process / R. Pisano, D. Fissore, A. A. Barresi //Drying technology. - 2012. - T. 30. - №. 11-12. - C. 13071316.

111. Pyne A., Chatterjee K., Suryanarayanan R. Solute crystallization in mannitol-glycine systems—implications on protein stabilization in freeze-dried formulations / A. Pyne, K. Chatterjee, R. Suryanarayanan //Journal of pharmaceutical sciences. - 2003. - T. 92. - №. 11. -C. 2272-2283.

112. Roy I., Gupta M. N. Freeze-drying of proteins: Some emerging concerns //Biotechnology and applied biochemistry. - 2004. - T. 39. - №. 2. - C. 165-177.

113. Sadikoglu, H. Mathematical modelling of the primary and secondary drying stages of bulk solution freeze-drying in trays: Parameter estimation and model discrimination by comparison of theoretical results with experimental data / H. Sadikoglu, A. I. Liapis //Drying Technology. - 1997. - T. 15. - №. 3-4. - C. 791-810.

114. Schneid, S. C. Optimization of the secondary drying step in freeze drying using TDLAS technology/ S. C. Schneid, H. Gieseler , W. J. Kessler [et al.] //Aaps Pharmscitech. - 2011. - T. 12. - №. 1. - C. 379-387.

115. Searles, J. A. Annealing to optimize the primary drying rate, reduce freezing induced drying rate heterogeneity, and determine T(g)' in pharmaceutical lyophilization. / J. A. Searles, J. F. Carpenter, T. W. Randolph // J Pharm Sci 2001; 90(7): 872-87. PMID: 11458336.

116. Searles J. A. Annealing to optimize the primary drying rate, reduce freezing-induced drying rate heterogeneity, and determine Tg' in pharmaceutical lyophilization / J. A. Searles, J. F. Carpenter, T. W. Randolph //Journal of pharmaceutical sciences. - 2001. - T. 90. - №. 7. - C. 872-887.

117. Serp, D. Low-temperature electron microscopy for the study of polysaccharide ultrastructures in hydrogels. II. Effect of temperature on the structure of Ca2+-alginate beads / D. Serp, M. Mueller, Stockar von U [et al.] // Biotechnology and bioengineering. 2002. T. 79. №. 3. C. 253-259.

118. Shoukri, R. A. In vitro and in vivo evaluation of nimesulide lyophilized orally disintegrating tablets / R. A. Shoukri, I. S. Ahmed, R. N. Shamma //European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics. 2009. Т. 73. №. 1. С. 162-171.

119. Shukla, D. Mouth dissolving tablets I: An overview of formulation technology /D. Shukla, S. Chakraborty, S. Singh [et al.] //Scientia Pharmaceutica. - 2009. - Т. 77. - №. 2. - С. 309-326.

120. Siow, C. R. S. Application of freeze-drying in the development of oral drug delivery systems / C. R. S. Siow, Wan Sia Heng P., L. W. Chan //Expert opinion on drug delivery. - 2016. - Т. 13. - №. 11. - С. 1595-1608.

121. Sofroniew, M. V. Nerve growth factor signaling, neuroprotection, and neural repair / M. V. Sofroniew, C. L. Howe, W. C. Mobley //Annual review of neuroscience. - 2001. - Т. 24. - №. 1. - С. 1217-1281.

122. Stark, B. Long-term stability of sterically stabilized liposomes by freezing and freeze-drying: Effects of cryoprotectants on structure / B. Stark, G. Pabst, R. Prassl //European journal of pharmaceutical sciences. - 2010. - Т. 41. - №. 3-4. - С. 546-555.

123. Startzel P. The Application of Amino Acids in Freeze Dried Protein Formulations //PDA journal of pharmaceutical science and technology. - 2016.

124. Sznitowska, M. The physical characteristics of lyophilized tablets containing a model drug in different chemical forms and concentrations / M. Sznitowska, M. Placzek, M. Klunder //Acta Pol Pharm. - 2005. - Т. 62. - №. 1. - С. 25-29.

125. Tang X. C. Design of freeze-drying processes for pharmaceuticals: practical advice / X. C. Tang, M. J. Pikal //Pharmaceutical research. - 2004. - Т. 21. - №. 2. - С. 191-200.

126. Thakur, R. R. An unlimited scope for novel formulations as orally disintegrating systems: Present and future prospects / R. R. Thakur, M. Kashi //J Appl Pharm Sci. - 2011. - Т. 1. - №. 1. - С. 13-9.

127. Velardi, S. A. Development of simplified models for the freeze-drying process and investigation of the optimal operating conditions / S. A. Velardi, A. A. Barresi //Chemical Engineering Research and Design. - 2008. - Т. 86. - №. 1. - С. 9-22.

128. Venkata, R. R. S. Comparison of lyophilization and compression technique of risperidone oral disintegrating tablets / R. R. S. Venkata, D. Sathyanarayana, R. Manavalan [et al.].//Der Pharm Chem. - 2010. - Т. 2. - С. 172-184.

129. Webb, S. D. Effects of annealing lyophilized and spray-lyophilized formulations of recombinant human interferon-y / S. D. Webb, J. L. Cleland, J. F. Carpenter [et al.] //Journal of pharmaceutical sciences. - 2003. - Т. 92. - №. 4. - С. 715-729.

130. Wu S. L. The formation and mechanism of multimerization in a freeze-dried peptide / S. L. Wu, D. Leung, L. Tretyakov et al. //International journal of pharmaceutics. - 2000. - Т. 200. -№. 1. - С. 1-16.

131. Yacasi, G. R. R. Influence of freeze-drying and y-irradiation in preclinical studies of flurbiprofen polymeric nanoparticles for ocular delivery using d-(+)-trehalose and polyethylene glycol / G. R. R. Yacasi, M. L. G. Lopez, M. E. Garcia [et al.] //International journal of nanomedicine. - 2016. - Т. 11. - С. 4093.

132. Yoshinari, T. Moisture induced polymorphic transition of mannitol and its morphological transformation / T. Yoshinari, R. T. Forbes, P. York [et al.] //International journal of pharmaceutics. - 2002. - Т. 247. - №. 1-2. - С. 69-77.

133. Yu L. Amorphous pharmaceutical solids: preparation, characterization and stabilization //Advanced drug delivery reviews. - 2001. - Т. 48. - №. 1. - С. 27-42.

134. Yu L., Milton N., Groleau E. G. et al. Existence of a mannitol hydrate during freeze-drying and practical implications / L. Yu, N. Milton, E. G. Groleau [et al.] //Journal of pharmaceutical sciences. - 1999. - Т. 88. - №. 2. - С. 196-198.

Федеральное агентство научных организаций ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ «НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИИ

ИМЕНИ В.В.ЗАКУСОВА» {ФГБНУ «НИИ ФАРМАКОЛОГИИ ИМЕНИ В.В.ЗАКУСОВА»)

Отчет о фармацевтической разработке состава, технологии получения и аналитических методик контроля качества препарата «ГК-2 лиофилизата для приготовления раствора для инъекционного введения, 1мг» Государственный контракт от « 19 » октября 2015 г. № 14.N08.12.005I

«Доклинические исследования лекарственного средства, обладающег о при системном введении свойствами фактора роста нервов, для лечения острого и хронического нарушений мозгового кровообращения»

М.н.с.

Руководитель проекта,

д.б.н., профессор, член-корр. РАН

Составители:

Заведующий лабораторией Готовых лекарственных форм

Научный руководитель

ФГБНУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусоаа) Д.м-н, профессор, академик РАН

да

Москва 2017

Федеральное агентство научных организаций ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ НАУЧНОЕ

УЧРЕЖДЕНИЕ

«НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ФАРМАКОЛОГИИ ИМЕНИ В.В. ЗАКУСОВА» (ФГБНУ «НИИ ФАРМАКОЛОГИИ ИМЕНИ В.В. ЗАКУСОВА»)

ОТЧЁТ О ТРАНСФЕРЕ ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА ЛИОФИЛИЗАТА ГК-2 ДЛЯ ПРИГОТОВЛЕНИЯ РАСТВОРА ДЛЯ ИНЪЕКЦИОННОГО ВВЕДЕНИЯД мг

Государственный контракт от «19» октября 2015 г. № 14.N08.12.0051

«Доклинические исследования лекарственного средства, обладющего при системном введении свойствами фактора роста нервов, для лечения острого и хронического нарушений мозгового кровообращения»

Передающая сторона:

Принимающая сторона:

Научно-производственное отделение по внедрению лекарственных средств ОТО ФГБНУ «ПИИ фармакологии имени В.В. Закусова»

Лаборатория готовых лекарственных фармакологии имени В.В. Закусова» Зав. лаборатории, к.фарм,н.

Зав. отделением, к.х.н.

Н.И. Авдюнина

МОСКВА 2017

Форма направления сведений о созданном результате интеллектуальной деятельности

Номер государственного учета РИД Дата постановки на государственный Номер государственного учета НИОКГР

учет

АААА-Г19-6 19090990023-0

09/09/2019

Нетданных

Наименование РИД

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ НЕЙРОПРОТЕКТОРНОГО ДЕЙСТВИЯ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ НА ОСНОВЕ ГЕКСАМЕТИЛЕНДИАМИД БИС-{Н-МОНОСУКЦИНИЛ-1- ГЛУТАМИЛ-1_-Л И ЗИНА) В ВИДЕ ТА5ЛЕТКИ, ДИСПЕРГИРУЕМОЙ В ПОЛОСТИ РТА

Предполагаемый тип результата Предполагаемое закрепление прев Ключевые слова

09. Секрет производства (ноу хау)

Заказчик и Исполнитель совместно

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ТАБЛЕТКИ

Реферат (краткие сведения о РИД)

Г

ПРЕДСТАВЛЕН СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ

И□

Возможные направления (способы) использования

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

и

Количество опытньк образцов, при создании которых использован РИД

Предоставление дополнительных материалов

Авторы

N5 СНИЛС ФИО Вклад в работу

1 Нет данных Алексеев Константин Викторович руководитель

2 Нет данных Блы некая Ей гения Виктсэройна ответственный исполнитель

3 Нетданных Минаев Сергей Викторович руководитель

4 Нет данных Тишков Сергей Валерьевич исполнитель

Сведения об Исполнителе

ОКОПФ Категория Исполнителя Наименование организации Сокращённое наименование организации Учредитель(ведо м ственная принадлежность) ОГРН

751 Ю-Федеральные 1 осуди рственные бюджетные учреждения научная организация Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.Л. Закусова11 ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова" 1322600-Министерство науки и высшего образования Российской Федерации 1027739381179