РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ АППЛИКАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНАЛЬНЫХ ТРЕЩИН тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.01, кандидат наук Лазар Симон

• Лазар Симон
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Лазар Симон

Оглавление

Введение

Глава 1 .Обзор литературы

1.1. Этиология и патогенез анальной трещины

1.2. Методы лечения анальных трещин

1.3. Лекарственные средства, применяемые в России

для лечения анальных трещин

1.4. Изосорбида динитрит как активная фармацевтическая

субстанция и её применение в современной медицине

1.5. Значение использования мягких лекарственных

форм при лечении анальных трещин

Выводы по главе 1

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Материалы исследования

2.1.1. Активная фармацевтическая субстанция

- изосорбида динитрат

2.1.2 Вспомогательные вещества

2.2. Методы исследования

2.2.1 Методики количественного определения ИДН

в разработанных лекарственных формах

2.2.1.1. Методика количественного определения ИДН

в геле - ЯМР 1Н

2.2.1.1.1. Валидация методики количественного определения

- ЯМР 1Н

2.2.1.2 Методика количественного определения

ИДН в геле- ВЭЖХ

2.2.1.3. Методика количественного определения ИДН

в креме - ЯМР 1Н

2.2.1.3.1. Валидация методики количественного определения

ИДН в креме - ЯМР 1Н

2.3. Определение физико-химических и структурно-

механических свойств мягких лекарственных форм

2.4. Микробиологическое исследование лекарственных форм

2.5. Изучение стабильности лекарственных форм

2.6. Изучение биологических свойств геля и крема ИДН

2.6.1. Исследование биологической безвредности

на отсутствие местно-раздражающего действия

2.6.2. Изучение специфической активности заживляющего

действия лекарственных форм

Выводы по главе 2

Глава 3. Разработка состава и технологии геля ИДН

3.1. Разработка состава геля ИДН

3.1.1. Обоснование выбора концентрации активной

фармацевтической субстанции (ИДН) в геле

3.1.2. Изучение растворимости ИДН

3.1.3. Обоснование выбора вспомогательных

компонентов геля

3.2. Разработка технологии геля ИДН

3.3. Стандартизация и изучение стабильности геля ИДН

3.4. Изучение биологических свойств геля ИДН

Выводы по главе 3

Глава 4 Разработка состава и технологии крема ИДН

4.1. Изучение растворимости ИДН в маслах

4.2. Обоснование состава крема ИДН

4.3 Разработка технологии крема ИДН

4.4. Стандартизация и изучение стабильности крема ИДН

4.5 Биофармацевтическое сравнительное изучение

аппликационных форм ИДН

Выводы по главе 4

Общие выводы

Заключение

Практические рекомендации

Перспективы дальнейшей разработки темы

Перечень условных обозначений

Список используемой литературы

Приложения

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ АППЛИКАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНАЛЬНЫХ ТРЕЩИН»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. В фармацевтической практике сохраняется тенденция разработки новых лекарственных препаратов для терапии социально значимых заболеваний за счёт расширения области применения некоторых известных активных фармацевтических субстанций.

Анальная трещина (АТ) - одно из часто встречаемых заболеваний человека. Распространённость данной патологии колеблется в пределах 11-15% среди всех больных колопроктологического профиля, а заболеваемость составляет 20-23 случая на 1000 взрослого населения (Г.И. Воробьев, 2006 г.) При этом более 50% больных находятся в трудоспособном возрасте, что определяет социально-экономическую значимость проблемы (В. Л. Ривкин, 2001).

В качестве фармакотерапии "первой линии" во многих центрах колопроктологии чаще всего избирают донаторы оксида азота. Так, нитраты (нитроглицерин, изосорбида динитрат и др.) обладают двойным эффектом, способствующим заживлению анальных трещин, непосредственно снижая тонус внутрианального сфинктера (ВнАС) и улучшая анодермальный кровоток благодаря вазодилатации (Н. Н. Крылов,2008.). В Государственном реестре лекарственных средств РФ, практически нет лекарственных средств для колопроктологии, терапевтический эффект которых был бы направлен на снижение тонуса ВнАС. При этом препараты на основе изосорбида динитрат (ИДН) для местного лечения АТ отсутствуют вовсе.

Степень разработанности темы исследования: Лечению анальных трещин разными способами посвящены многие научные работы (Е.Е. Жарков, 2009; А. А. Хадыева, 2011). Основной акцент в комплексной терапии делается на симптоматическую коррекцию с использованием репарантов и стероидных противовоспалительных средств. Принимая во внимание тот факт, что ключевую роль в образовании АТ играет спазм сфинктера, а в литературе описывается положительный опыт использования нитроглицериновой мази (Г.И. Воробьев, 2006, Н. Н. Крылов, 2008). В связи с этим, представляется возможным

применение по аналогии и других существующих донаторов оксида азота, таких как изосорбида динитрат (Songuna, 2003; Sanju Dhawan, 2007; Kirkil, 2012). Вместе с этим, до настоящего времени данные о разработке состава и технологии мягких лекарственных форм с ИДН для лечения АТ в литературе не приводятся. Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования явилась разработка составов и технологии двух лекарственных форм геля и крема, содержащих 0,5% изосорбида динитрата для местного лечения АТ. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1) изучить растворимость ИДН для введения в состав лекарственных форм в растворенном виде;

2) обосновать составы и разработать технологии геля и крема ИДН, с целью воздействия на различные фазы течения АТ;

3) разработать методики стандартизации геля и крема ИДН;

4) исследовать стабильность предлагаемых лекарственных форм в условиях естественного хранения для обоснования их срока годности;

5) установить биологическую безвредность и специфическую активность лекарственных форм с ИДН;

6) разработать проекты нормативной документации на предлагаемые лекарственные формы;

7) подать заявки в Роспатент на составы предлагаемых лекарственных форм. Научная новизна. Впервые обоснованы оригинальные составы двух аппликационных лекарственных форм геля и крема с ИДН для местного лечения анальных трещин на основании подбора систем растворителей, обеспечивающих присутствие ИДН в лекарственных формах в растворенном виде, а также на основании подбора основ, показавших оптимальную вязкость при аппликации. Разработаны оригинальные технологии получения лекарственных препаратов, получены 2 патента РФ на изобретение: № 2538079 «Композиция для лечения анальных трещин» и № 2595799 «Композиция для лечения анальных трещин в форме крема». Для стандартизации качества новых препаратов разработаны

современные методики качественного и количественного определения ИДН в обеих лекарственных формах.

Теоретическая и практическая значимость. В работе обоснован подход к получению аппликационных мягких лекарственных форм с содержанием ИДН в растворенном виде для местного лечения анальных трещин. Проведённые исследования позволили предложить оптимальные технологии получения геля и крема с ИДН в оригинальной системе растворителей. Практическая значимость данного исследования заключается в:

• Разработке состава ИДН геля 0,5%, (проект НД «ИДН, гель 0,5%»);

• Разработке технологии ИДН геля 0,5%, лабораторный регламент апробирован на опытно-производственном участке лаборатории технологии Центра коллективного пользования (научно-образовательного центра) Российского университета дружбы народов ЦКП (НОЦ) РУДН, акт наработки от 10.03.2016г;

• Разработке состава ИДН крема 0,5% (проект НД «ИДН, крем 0,5%»);

• Разработке технологии ИДН крема 0,5%, лабораторный регламент апробирован на опытно-производственном участке лаборатории технологии ЦКП (НОЦ) РУДН, акт наработки от10.03.2016г.

Основные положения, выносимые на защиту:

- результаты исследований по обоснованию и разработке составов и технологий получения геля с ИДН и крема с ИДН;

- результаты проведения комплексных исследований по разработке методов стандартизации и контроля качества разработанных лекарственных форм;

- результаты изучения структурно-механических, реологических и биофармацевтических свойств разработанных лекарственных форм;

- результаты изучения стабильности геля ИДН и крема ИДН, в условиях естественного хранения для обоснования их срока годности.

- результаты изучения биологической безвредности и специфической активности разработанных лекарственных форм на лабораторных животных.

Методология и методы исследования. В основе методологии исследования лежит многофакторный подход к разработке аппликационных мягких лекарственных форм, предусматривающий изучение растворимости действующего вещества в физиологически приемлемых растворителях, подбор оптимальной мазевой основы по параметрам вязкости и фармацевтической доступности действующего вещества, а также изучение стабильности лекарственных препаратов. В диссертационной работе применялись следующие методы исследований: технологические; биофармацевтические; физико-химические; микроскопические; микробиологические; доклинические и математико-статистические. Достоверность научных положений и выводов. Для проведения экспериментов использовались современные методики исследования и оборудования. Данные, полученные автором, достоверны, обработаны с применением методов современной статистики. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертационной работе, обоснованы, достоверны и корректно вытекают из полученных автором данных. Статистическую обработку результатов исследования проводили с применением программы «Microsoft office Excel».

Апробация результатов исследования. Основные положения диссертационной работы доложены на Первой Научно-практической Конференции аспирантов и молодых ученых «Молодые учёные и фармация XXI века» (Москва, 2013); VI Международной Научно-практической Конференции молодых учёных "Science4health 2015"( Москва, 2015); V Юбилейной Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием "Молодая фармация - потенциал будущего" (Санкт-Петербург, 2015); Апробация результатов исследования проведена на межкафедральных коллоквиумах ФГАОУ ВО РУДН - 17 ноября 2015 г.

Личный вклад автора. Автору принадлежит основная роль в выборе направления исследования, получении экспериментальных данных, интерпретации и обобщении полученных результатов. Во всех работах,

выполненных в соавторстве, автору принадлежит решающая роль в постановке задачи, проведении эксперимента, анализе полученных результатов. Вклад автора является определяющим в получении результатов исследования, оценке их научной и практической значимости.

Внедрение результатов исследования. Представленный в работе материал внедрён в учебный процесс кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии, ФГАОУ ВО РУДН. (Акт от 17.03. 2016 г).

Состав и технология получения лекарственного препарата «ИДН, гель 0,5%» внедрены в ЦКП (НОЦ) РУДН (Акт внедрения от 10.03.2016г).

Состав и технология получения лекарственного препарата «ИДН, крем 0,5%» внедрены в ЦКП (НОЦ) РУДН (Акт внедрения от 10.03.2016г). Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 -технология получения лекарств. Полученные результаты соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 3,4,7 паспорта специальности -технология получения лекарств.

Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтической науки.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научной работы медицинского института ФГАОУ ВО РУДН.

Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 133 страницах машинописного текста. Состоит из оглавления, введения, обзора литературы (1 глава), экспериментальной части, включающей главы 2, 3, 4, общих выводов, библиографии и приложений. В работе приведены 31 рисунка, 25 таблиц. Список цитируемой литературы включает в себя 167 источников, из них 95 на иностранном языке.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 6 работ из них: 4 в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертаций на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук, и 2 патента на изобретение РФ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Этиология и патогенез анальных трещин

Анальная трещина (АТ) - это спонтанно возникающая рана (язва) на поверхности прямой кишки в области перехода анодермы в слизистую заднепроходного канала [15,39,96].

АТ является одним из самых распространённых заболеваний прямой кишки. По разным научным данным, она составляет среди больных колопроктологического профиля 11-15%, и на 1000 человек взрослого населения это заболевание имеет 20-23 случая [15,50,75, 150]. Анальные трещины классифицируются:

1) по течению заболевания на:

• острые

• хронические;

2) по локализации на:

• передние анальные трещины;

• боковые анальные трещины;

• Задние анальные трещины.

3) по состоянию внутрианального сфинктера на:

• анальные трещины со спазмом внутрианального сфинктера;

• анальные трещины без спазма внутрианального сфинктера [17, 31, 39, 67, 153].

Острая анальная трещина (ОАТ) имеет щелевидную форму с гладкими, ровными краями, мышечная ткань внутрианального сфинктера является ее дном. Для острой анальной трещины типичны следующие симптомы:

• боль, которая может быть во время и после дефекации;

• кровотечение (в основном во время дефекации). Кровотечение при острой анальной трещине не является обязательным симптомом, но частым. Интенсивность кровотечения может быть разной, что зависит от

глубины и места локализации трещины по сравнению с геморроидальными валиками;

• спазм внутрианального сфинктера [20, 41, 69, 107].

Хроническая анальная трещина (ХАТ) появляется при отсутствии или неадекватном лечении острой трещины. В этом случае края и дно трещины покрываются грануляциями с фибринозным налетом, уплотняются и происходят трофические изменения, где идет перефокальное разрастание соединительной ткани. Анальные «сторожевые» бугорки (участки избыточной ткани) появляются в области внутреннего и наружного края трещины. На фоне нарушения кровоснабжения в зоне образования трещины и прогрессирования перефокального склероза тканей, затрудняется эпителизация этого дефекта, что ведёт к образованию незаживающей раны (язвы) и выраженной боли при воздействии на эту зону [39].

По различным данным многих авторов передняя анальная трещина встречается почти - у 11% больных, задняя примерно у 85%, сочетание задней и передней - у 5% и крайне редко встречается боковая трещина - у 0,4-3% [8, 17, 27, 62].

Вопросу этиологии анальных трещин посвящёны многие научные работы. В них рассматриваются многочисленные причины, среди которых рассматриваются сосудистые нарушения; нейромышечные изменения анального сфинктера; механическое повреждение слизистой оболочки анального канала; изменения перианального эпителия (паракератоз) [143, 161, 162].

Ряд авторов придерживаются теории нейрогенных расстройств, на фоне которых происходит спазм внутреннего и наружного анальных сфинктеров, что приводит к образованию анальных трещин [67, 95, 142].

По мнению некоторых авторов, патогенез анальных трещин состоит из следующих этапов: повреждение анального канала, которое приводит к обнажению нервных окончаний в ране, и в дальнейшем к спазму ВнАС, в итоге нарушается кровообращение в этой области и, как следствие, затрудняется заживление тканей [123, 126].

Кроме того считается, что причиной возникновения АТ является механическое повреждение слизистой оболочки анального канала [7]. При запорах, длительное растяжение анального канала часто приводит к травматическому повреждению задней стенки канала, в основном у мужчин. В этой части канала имеются анатомические предпосылки к образованию трещин. Так как, здесь находятся самые глубокие дистальные части заднепроходных пазух, и тут же сходятся сухожильные окончания мышц сфинктера, так же на 6 и 12 часах имеется слабое кровоснабжение, особенно сзади, все это может приводить к травме слизистой оболочки при дефекации [33, 67].

Анальные трещины встречаются при родовых потугах, так же при воспалительных заболеваниях толстой кишки на фоне диареи (неспецифический язвенный колит, болезнь Крона). Многие авторы указывают на частое сочетание геморроя с анальными трещинами [21, 44]. Такое явление объясняется с позиций теории сосудистых нарушений в образовании анальных трещин [142].

В некоторых работах указывается на связь между родами и образованием анальных трещин. У женщин передняя часть анального канала, где сходятся влагалище, вульва и фиброзный центр промежности, является слабым местом. Вместе с этим, до сих пор нет чёткого мнения относительно возникновения анальных трещин при родах, и достоверных данных об их встречаемости и рекомендаций по профилактике АТ и их лечению [51].

Lund J.N. считает [144], что патогенез АТ до конца не выявлен, однако спазм внутреннего анального сфинктера наиболее часто выявляется при этом заболевании.

1.2. Методы лечения анальных трещин

К настоящему времени лечение АТ заключается в необходимости воздействия на все патогенетические факторы формирования трещин [132].

Задачи лечения при острых анальных трещинах сводятся к следующему:

1) купирование болевого синдрома до появления регулярного стула, т.е. необходимо добиться безболезненной дефекации;

2) создание надёжного грануляционного барьера в ране до появления регулярного стула;

3) предупреждение запоров.

Профилактика хронических трещин заключается в раннем выявлении и лечении острых трещин, когда они, по существу, представляют собой чистую рану и имеются хорошие условия для их эпителизации [39].

Методы лечения делятся на консервативные, медикаментозные, оперативные и комплексные [15, 31, 39].

Консервативный метод. Редкий стул (реже 3 раза в неделю) комковатым, плотным калом способствует появлению ОАТ и ее переход в ХАТ, Консервативные меры направлены на устранение запоров и включают: назначение правильной диеты богатой клетчаткой и растительными волокнами; исключение кислых, солёных блюд и спиртных напиток; назначение слабительных препаратов, так же клизм; гигиенические мероприятия. Этот комплекс должен быть продолжен даже после ликвидации запоров.

Соблюдение диеты и применение слабительных средств играют большую роль в процессе заживления ОАТ, хотя удовлетворительные результаты наблюдаются почти только у 50% больных, но при ХАТ, эти меры далеко не эффективны [39, 77].

Медикаментозная терапия. Для снижения тонуса ВнАС принимают разнообразные лекарственные препараты. Чаще всего применяют донаторы оксида азота (нитраты), блокаторы кальциевых каналов и инъекции ботулотоксина. Методы "медикаментозной сфинктеротомии" известны с 90-х годов 20 века [15, 16, 31, 67, 82, 83, 89].

Сосудорасширяющая способность донаторов оксида азота (нитроглицерина, изосорбида динитрата и др.) связано с тем, что при метаболизме этих веществ под влиянием тиоловых ферментов образуется оксид азота (NO), идентичный эндотелиальному релаксирующему фактору. Оксид азот активирует гуанилатциклазу; затем образуется цГМФ, который стимулирует протеинкиназу G, которая в свою очередь способствует образованию фосфоламбана (белок в

мембране саркоплазматического ретикулума). При этом активность

фосфоламбана уменьшается и снижается его угнетающее влияние на Са2+ -

2+

АТФазу мембраны саркоплазмотического ретикулума. Са - АТФазу способствует переходу ионов кальция из цитоплазмы в саркоплазмотический ретикулум; уровень ионов кальция в цитоплазме уменьшается. расслабление гладких мышц сосудов наступает при снижении концентрации Са2+ в цитоплазме, сосуды расширяются, так как уменьшается стимулирующее влияние комплекса Са2+ - кальмодулин на киназу легких цепей миозина. На рисунке 1.1.предствален механизм действия изосорбида динитрата. Кроме того, цГМФ активирует К+ -каналы, что ведёт к гиперполяризации клеточной мембраны, препятствует открытию потенциал-зависимых Са2+ - каналов и сокращению гладкомышечных волокон [17,61,89,67,97,110].

Изосорбида динитрат -> NO ^ NO-SH (нитрозотиолы)

Рисунок 1.1. Механизм действия нитратов (изосорбид динитрат).

Донаторы NO действуют путём релаксации внутреннего анального сфинктера. В 1990 году (L'Hopital) и его коллеги, в ходе научного исследования показали, что спазм анального сфинктера у пациентов уменьшился на 50% в течение короткого промежутка времени после сублингвального введения нитроглицерина, но при этом наблюдались побочные эффекты, как головная боль, ортостатическая гипотензия, головокружение и тахикардия [135].

Для уменьшения побочных эффектов, которые появляются при внутреннем применении нитроглицерина, во многих странах начали использовать мазь нитроглицериновую, в разных концентрациях, путём аппликации на анальный канал 2-3 раз/день на срок 4-8 недель. Результаты лечения зависят от длительности лечения и частоты нанесения мази. Почти у 50-60% больных заживление наблюдается в течение 1-2 месяцев [16, 17, 39, 135, 137].

Под руководством академика Г.И. Воробьева в Государственном научном центре колопроктологии была изучена сравнительная эффективность мази нитроглицериновой в лечении АТ с интервалом концентрации от 0,2 до 0,5%. Результаты данного исследования показали, что мазь с концентрацией 0,4% эффективнее чем мази с концентрациями 0,2 и 0,3% и меньше вызывает нежелательные эффекты чем 0,5%-ая мазь. Рекомендуют применение ее 2 раза в день, в течение 8 недель [16, 17, 39].

За рубежом с целью лечения анальных трещин проводились исследования с применением другого представителя группы донаторов NO - изосорбида динитрита [109, 111, 130, 164, 165].

Группа учёных из Нидерландов (Songuna H. Boutkana J.B., Leiden University Medical Center The Netherlands), рекомендовали местное применение ИДН в качестве средства первого выбора для лечения анальных трещин. Их исследование проводилось с участием 100 пациентов, у которых впервые были выявлены анальные трещины. Использование 1% ИДН мази (основа: вазелин, парафин, ланолин и вода), показало, что в течение 8 недель, у 93 пациентов было полное заживление трещины, а у остальных 7 пациентов не было никакого заживления. Из этих 93 пациентов, 13 пациентов имели рецидивы в течение

первого года наблюдения, 7 из них были вылечены повторно с использованием 1% ИДН мази, а остальным 6 понадобилось хирургическое вмешательство [165].

Результаты другого исследования, проводимого другими учёными из Нидерландов (W. R Schouten, J. W Briel, M. 0. Boerma), так же доказали высокую эффективность местного применения 1% мази ИДН (основа: ланолин, вазелиновое масло, вазелин) при лечении анальных трещин [163].

Для лечения АТ используют также блокаторы кальциевых каналов (дилтиазем, нифедипин и др.), которые способствуют снижению тонус ВнАС. Для получения необходимого клинического эффекта часто назначают таблетки нифедипина по 40 мг один раз в день или по 20 мг 2 раза в день. Обычно курс лечения длится в течение 8 недель. Заживление анальных трещин замечается у 40-60% пациентов. Но при этом могут быть побочные эффекты, например, почти у 30% больных наблюдается головная боль, а у 60% больных покраснение кожи. Почти отсутствие системных побочных эффектов наблюдается при местном применении препаратов данной группы ("Дилтиазем", 2% гель). Заживление АТ при местном терапии гелем дилтиазема наблюдается у60-70% больных [17, 32, 39, 83, 91, 92, 105].

Применение ботулотоксина (БТ) для лечения АТ даёт удовлетворительные результаты. Ботулотоксин является нейротоксином, выделяемым Cl. botulinum, который вызывает подавление выделения ацетилхолина на уровне пресинаптических нервных окончаний холинэргических нейронов посредством рецептор-обусловленного эндоцитоза.

После блокады синаптической передачи ботулотоксином тонус мышц снижается, развивается их атрофия. Поврежденные нервные окончания не дегенерируют, но блокада выделения ацетилхолина остается необратимой. Функция нейромышечной передачи может восстановиться только после прорастания новых нервных окончаний и формирования новых синаптических контактов. На это уходит в среднем 2-3 месяца.

Инъекции БТ, как правило, хорошо переносятся больными. После инъекции токсин распространяется в мышцах и других тканях. При этом степень

воздействия препарата на мышцы снижается по мере увеличения расстояния от места введения. Системные эффекты (общая слабость), обусловленные попаданием препарата в кровь, редки. Тем не менее БТ не следует применять у больных миастенией и получавших аминогликозиды [39, 89, 97, 100, 101, 102].

Разные исследования проводились с целью сравнения эффектов БТ и ИДН при лечении АТ. В одном исследовании (S. Festen и др., 2009), было доказано преимущество ИДН перед БТ при лечении анальных трещин. Результаты показали, что заживление трещин наблюдалось у 14 из 37 пациентов, которые использовали БТ; а при использовании ИДН, заживление было у 21 из 36 пациентов [111].

Но результаты другого исследования (Berkel A.E.M., 2014) показали преимущество БТ перед ИДН, где в течение 9 недель, полное заживление трещин отмечалось у 18 из 27 пациентов в группе БТ и у 11 из 33 пациентов в группе ИДН [89].

Медикаментозное лечение показывает высокую эффективность нитратов, блокаторов кальциевых каналов и БТ при лечении АТ.

Хирургическое лечение анальной трещины включает различные методы хирургической релаксации внутреннего сфинктера прямой кишки. На данный момент известно более 30 различных способов проведения оперативного вмешательства при анальных трещинах. Все они обладают определенным набором как положительных, так и отрицательных качеств [8, 13, 25, 31, 44].

1.3. Лекарственные средства, применяемые в России для лечения анальных

трещин

В Государственном реестре лекарственных средств РФ [24], существуют около 55 лекарственных препаратов (ЛП) для лечения анальных трещин, эти препараты относятся к разным фармакологическим группам в различных лекарственных формах, в таблице 1.1, приведены перечень и характеристика некоторых из этих препаратов.

Таблица 1.1.

Препараты используемые для лечения анальных трещин

№ п/п Наименование препарата и производитель Фармакологи ческая группа Действующие вещества Лекарственная форма, вспомогательные вещества (в/в)

1) Анестезол, (Россия, ОАО Нижфарм) Противовоспа лительные. Бензокаин, Висмута субгаллат, Цинка оксид, Левоментол суппозитории ректальные, в/в: полиэтиленоксидная основа.

2) Анузол, (Россия, ОАО Нижфарм) Противовоспа лительные Белладонны листьев экстракт, трибромфенолята висмута и висмута оксида комплекс, цинка сульфат. суппозитории ректальные, в/в: основа для получения суппозитория

3) Анестезол, (Россия, ОАО Нижфарм) Противовоспа лительные Бензокаин, Висмута субгаллат, Цинка оксид, Левоментол. суппозитории ректальные, в/в: полиэтиленоксид 1500 ;полиэтиленоксид 400.

4) Релиф® Ультра, (Россия, АО «Байер») Противогемор роидальные гидрокортизона ацетат, цинка сульфата моногидрат. Суппозитории для ректального применения. в/в: метилпарагидрокси-бензоат;пропилпарагидро ксибензоат; какао бобов масло;кальция-гидрофосфат безводный; магния стеарат

5) Натальсид, (Россия, ОАО Нижфарм) Регенеранты и репаранты: натрия альгинат, Суппозитории ректальные, в/в: жир твёрдый.

6) Облепиховое масло, (Республика Молдова, ООО Фармаприм). Регенеранты и репаранты: Облепиховое масло суппозитории ректальные. в/в: бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, кремния диоксид коллоидный безводный,

полусинтетические глицериды (Суппоцир ВМ).

7) Олестезин, (Россия ЗАО Алтайвитамины) Противо- геморроидаль ные концентрат масла облепихового, этазол-натрий, анестезин; суппозитории ректальные, в/в: полиэтилендиоксид, твин, вода очищенная.

8) Альгинат, (Россия, ОАО Нижфарм). Гемостатичес кие натрия альгинат суппозитории ректальные основа: витепсол.

9) Форлакс, (Франция, Ипсен Фарма) Слабительные Макрогол порошок для приёма внутрь

10) Мукофальк, ( Германия, Лозан Фарма) Слабительные порошок оболочек семян подорожника овального, гранулы апельсиновые порошок для приготовления суспензии для приема внутрь

11) Сенаде, (Индия, Ципла Лтд.). Слабительные Сеннозиды А и В. Таблетки для приема внутрь

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Лазар Симон, 2017 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамович Р.А., Ковалева С.А., Горяинов С.В., Калабин Г.А. Экспресс-анализ суппозиториев методом количественной спектроскопии ЯМР 1Н // Антибиотики и химиотерапия. — 2012. — Т. 57. — № 5—6. — С. 3—6.

2. Алексеев К.В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов: Автореф. дис... докт. фармац. наук. - М., 1993. - 59 с.

3. Алексеев К.В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов: Автореф. дис. докт. фармац. наук. - М., 1993. - 59 с.

4. Алексеев, К. В., Кедик С. А., Блынская Е. В., Фармацевтическая технология. Твёрдые лекарственные формы: учебное пособие. Под ред. Кедика С. А. М.: 2011. - 662 с.

5. Алюшин М.Т. //Роль новых вспомогательных веществ в совершенствовании технологии мягких лекарственных форм \\ Фармация - 1980. - т.29.-№1-с.51-52.

6. Амбулаторное лечение пациентов с хронической анальной трещиной на фоне проктита и дисбиоза толстой кишки / Е. А. Малева, Н. М. Грекова, Л. Ф. Телешева, Е. Н. Кандалова // Известия высших учебных заведений. Уральский регион. - 2012. - № 1. - С. 154-161.

7. Аминев, А.М. Руководство по проктологии. / А.М. Аминев. -Куйбышев, 1965.517 с.

8. Багдасарян С.Л. Хирургическое лечение анальной трещины с пневмодивульсией анального сфинктера. М., 2010, 89с.

9. Багдасарян, С. Л. Модифицированный способ хирургического лечения хронической анальной трещины в амбулаторных условиях / С. Л. Багдасарян //

Амбулаторная хирургия. Стационарзамещающие технологии. 2009. № 3-4. С. 16.

10.Бейли Н. Статистические методы в биологии. М., «Мир», 1963, 271 стр.

11. Биохимические методы исследования в клинике. Справочник. (Под ред. акад. АМН СССР А.А. Покровского). М., «Медицина», 1969, 256 стр.

12. Благодарный Л. А. Выбор метода лечения анальной трещины // Русский медицинский журнал. - 2002. - Т. 10. № 28. - С. 1327-1329.

13. Благодарный, Л. А. Применение радиоволновой хирургии при лечении неопухолевых заболеваний анального канала и прямой кишки у больных пожилого и старческого возраста / Л. А. Благодарный, А. М. Кузьминов, И. А. Абдулаев // Колопроктология. 2003. № 3(5). С. 13-17.

14.Быков В.А. Фармацевтическая технология. Экстемпоральное изготовление лекарств: учебное пособие / В.А. Быков, С.Н. Суслина, О.А. Сёмкина, М.А. Джавахян; Российский университет дружбы народов. - Воронеж: Издательско-полиграфический центр Воронежского государственного университета, 2011. -684 с.

15. Воробьев Г. И. Основы колопроктологии. - Ростов-на-Дону, 2006. - С. 414.

16. Воробьев, В. В. Стационарзамещающая медицинская помощь в хирургии / В. В. Воробьев // Амбулаторная хирургия. Стационарозамещающие технологии. М., 2009. № 3-4. С. 6-8.

17. Воробьев, Г.И. Амбулаторные хирургические вмешательства у больных с проктологическими заболеваниями / Г.И. Воробьев,А.Д. Турутин, В.Г. Зайцев // Хирургия. - 2001. - № 1. - С.74-79. 26

18.Врублевский В.А., Милитарев Ю.М. Распространенность болезней прямой и ободочной кишок у взрослого населения Москвы. Проблемы проктологии (выпуск 4). М., 1983, с. 6-10.

19. Гайнутдинов, Ф.М. Хирургическая тактика и восстанови тельное лечение при сочетании геморроя с трещиной анального канала: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - Пермь, 1991. - 17 с. 33

20. Гацура В.В. Методы первичного фармакологического исследования биологически активных веществ. М., «Медицина», 1974, 143 стр.

21.Головкин В.А., В.В.Гладышев, О.В. Дуева и др. Совершенствование состава и технологии мягких лекарственных форм с помощью полимерных вспомогательных веществ // Синтетические и биологические полимеры в фармации: Сб. научных трудов ВНИИФ. - 1990.-т.ХХУШ. - с.70-75.

22. Горяинов С.В., Суслина С.Н., Вандышев В.В., Калабин Г.А. и др. Сравнительное исследова- ние образцов масла семян А^аша spinоsа, полученных разными способами, методами ЯМР 1 Н спектроскопии и масс-спектрометрии // Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. — 2013. — № 4. — С. 10—15.

23. Государственная фармакопея Российской Федерации 13 изд. в 3-х томах. М., 2015.

24. Государственный Реестр лекарственных средств. 2013. //Электронный ресурс Шр^гЬ.говттгёгау.га^йв.аврх.

25. Грекова Н. М., Е. А. Малева, В. Н. Бордуновский, Ю. В. Лебедева. Роль селективной деконтаминации в комбинированном лечении хронической анальной трещины / // Вестник хирургии им. И. И. Грекова. - 2011. - Т. 170, № 5. - С. 67-71.

26. Грецкий В.М., Цагарейшвили Г.В. Носители лекарственных веществ в мазях — Тбилиси, 1979.

27. Грошилин В. С. Комплексное лечение анальных трещин (клиник-анатомо-экспериментальные исследования): Автореферат дис... д-ра мед. наук. -Ростов-на-Дону, 2010. - 43 с.

28. Грошилин В. С., Черкасов М. Ф. Опыт комплексного лечения анальных трещин // Вестник хир. гастроэнтерологии. - 2008. - № 4. - С. 127.

29.Грошилин, В.С. Модернизированная методика сфинктеро томии в профилактике' рецидивов и инконтиненции после иссечения анальных трещин / В.С. Грошилин, М.Ф. Черкасов//Военно-

медицинский журнал. - 2010. - Том 331. - № 2. - С. 68-69. ,45...

30. Джапаридзе Б. В. Роль профилометрии в диагностике и лечении хронической анальной трещины: Автореф дис... канд. мед. наук. - Санкт-Петербург, 2005. -24 с.

31. Жарков, Е.Е. Комплексное лечение хронической анальной трещины: Автореф. дис.... канд. мед. наук. - Москва, 2009. - 22 с.

32. Жиляев Е.В. Нитраты в лечении стабильной стенокардии: новые горизонты// сошШит mеdiсum 2010. № 1.- С.14-18

33. Земсков, А.М. Клиническая иммунология. / А.М. Земсков, В.М. Земсков, А.В. Караулов - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 320 с.

34. Ивлев В.А., Прокопьев А.С., Калабин Г.А. Количественная спектроскопия ямр в идентификации и контроле качества лекарственных препаратов и растительных биологически активных композиций// Вестник РУДН, серия Экология и безопасность жизнедеятельности, 2015, № 1.- С. 5-11.

35. Калабин Г.А., Горяинов С.В., Ивлев В.А. и др. Идентификация и количественное определение лекарственных субстанций в суппозиториях комбинацией методов спектроскопии ЯМР 1 Н и десорбционной масс-спектрометрии // Известия Академии наук. Серия химическая. — 2014. — № 8. — С. 1848—1855.

36. Калабин Г.А., Каницкая Л.В., Кушнарев Д.Ф. Количественная спектроскопия ЯМР природного органического сырья и продуктов его переработки. — М.: Химия, 2000.

37. Кигель Г. Б., Харабаджахьян Я.В. Показатели биологической нормы для лабораторных животных. Ростов-на-Дону, 1978, 95 стр.

38. Коплатадзе, А.М. Лечение острых анальных трещин / А.М. Коплатадзе, Ю.А. Бондарев // Вестник хирургии им. Грекова. - 1990.-Т. 144.-№1. - С. 110-112.

39. Крылов Н. Н. Хроническая анальная трещина // Вестник хирургической гастроэнтерологии. - 2008. - № 1. - С. 5-11.

40. Кудрякова Э.А., Молдавер Б.Л., Марченко Л.Г., Цветкова Ю.А. // Исследование возможности получения гелей нового отечественного редкосшитого акрилового полимера «Ареспол» // Фармация на современном этапе - проблемы и достижения, 2000,-ч.1 -с.207-217.

41. Майский В.В. Элементарная фармакология - М.: "Фарма Диалог", 2009. - 544 с.

42. Маль, СВ. Анальная трещина как проявление синдрома пор тальной гипертензии / СВ. Маль, С.Н. Безкровный, М.В. Байгушева // Актуальные вопросы хирургии. Сборник научно-практических работ.2010.- №8. - С. 142 -144.

43. Международная классификация болезней 10-го пересмотра. МКБ-10. Доступен с: www.10mkb.ru

44. Нечай, И. А. Современные технологии в лечении хронического геморроя / И. А. Нечай, Д. Ю. Гончаров // Амбулаторная хирургия. Стационарзамещающие технологии. 2007. № 2. С. 58-62.

45. Папазова Н.А. Разработка составов и технологии геля клотримазола и геля кетоконазола: дис. на соиск. учен. степ. к.фарм.н. (15.00.01)/ Н.А. Папазова. -СПб., 2004.

46. Пилько Е.К. Исследование стабильности лекарственных препаратов и пути ее повышения. // Автореф. Дис. ... д.ф.н. Москва, 1992. - 58 с.

47. Полетов Н.Н. Выбор метода оперативного лечения больных хроническими трещинами заднего прохода: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 1985. - 168 с.

48. Правила проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов, МЗ МП РФ, М.: 1996, 9 стр.

49. Прозоровский В.Б., Прозоровская М., Демченко В.М. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки — Фармакол. и токсикол., 1978, № 4, стр. 497-502.

50. Ривкин В. Л., Бронштейн А. С., Файн С. Н. Руководство по колопроктологии. - Москва, 2004. - 488 с.

51. Ривкин, В. Л. Руководство по колопроктологии / В. Л. Ривкин, А. С. Бронштейн, С. Н. Файн. М.: Изд-во «Медпрактика», 2001. 300 с.

52.Рогожкина Е. А., И. А. Лазарев, В. С. Грошилин, В. Г. Заика. Пути улучшения результатов комплексного лечения хронических анальных трещин, Кубанский научный медицинский вестник № 1 (136) 2013с. 142-147

53. Руководящие методические материалы по экспериментальному и клиническому изучению новых лекарственных средств (Официальное издание). Части 1, 3. Фармакологический комитет. М., 1975, 1981.

54. Рязанов, Н. В. Трансанальная дезартеризация геморроидальных узлов как способ лечения при геморроидальной болезни в амбулаторной практике / Н. В. Рязанов, Н. Н. Лебедев, С. И. Воротницкий // Амбулаторная хирургия. Стационарзамещающие технологии. 2009. № 3-4. С. 159.

55. Сапожкова М.Б Разработка комплексных лекарственных препаратов для лечения хронической венозной недостаточности Дис. ...к.ф.н. (14.04.01) / Сапожкова М.Б . - Москва, 2012. - 185 с. -

56. Сапожкова М.Б., Калмыкова Т.П., Суслина С.Н. Исследования по разработке технологии получения противоварикозного геля // Химико-фармацевтический журнал. - М. - 2012. - №5. - С. 193-195.

57. Семкина О.А. Разработка состава и технологии мягких лекарственных форм эвкалимина: Дис. .к.ф.н. (15.00.01) / О.А. Сёмкина. - Москва, 2005. - 192 с. -81

58. Семкина, О.А. Фитопрепарат антимикробного и противовоспалительного действия эвкалимин. /О.А.Семкина, Т.А. Сокольская, И.И. Краснюк, В.Ф. Охотникова, Н.М. Крутикова, С.А. Вичканова //Хим.-фарм. журнал. - 2006. -Т.40. - №8. - С 52-56.

59. Суслина С.Н. Разработка составов и технологии мазей и геля с маслом Витон для лечения воспалительных и аллергических заболеваний кожи: Дис. .к.ф.н. (5.00.01) / С.Н. Суслина. - Москва, 2000. - 186 с.

60. Тенцова А.И., Грецкий В.М. Современные аспекты исследования и

производства мазей. - М. : Медицина.- 1980. - 192 с.

61. Терещенко С. Н. Нитраты в лечении ибс: вчера и сегодня// Рациональная фармакотерапия в кардиологии / 2005-1. С. 19-25

62. Тимербулатов, В.М. Сочетанные заболевания анального ка нала / В.М. Тимербулатов, Ф.М. Гайнутдинов, И.Л. Шенбергер //Вестник хирургии. - 1991.-№ 7.-С. 99-101.

63. Титов А.Ю., Жарков Е.Е., Варданян А.В., Рыбаков Е.Г. Дифференциально-диагностические критерии эрозивно-язвенных поражений анального канала и перианальной кожи. Колопроктология. 2012;3:3-10.

64. Туйчиев, М.А. Комплексное лечение острой анальной тре щины / М.А. Туйчиев, И.Н. Мадалиев // Актуальные проблемы коло -проктологии: Мат. конф. Ниж. Новгород, 1995. - С. 298-300.

65. Федоров, В. Д. Клиническая оперативная колопроктология: рук. для врачей / В. Д. Федоров. М.: ГНЦ проктологии, 1994. 432 с.

66. Хадыева А. А., Гайнутдинов Ф. М., Гумерова Г. Т., Хадыев Р. Ф. Дифференцированный способ лечения больных с анальной трещиной // Материалы второго съезда колопроктологов стран СНГ, третьего съезда колопроктологов Украины с участием стран Центральной и Восточной Европы. - Одесса, 2011. - С. 139-140.

67. Хадыева, А. А. Усовершенствование методов лечения больных с анальной трещиной : дисс.... канд. мед. наук. / А. А. Хадыева; БГМУ -Уфа, 2011.

68.Ходжанепесов, К. Лечение анальных трещин методом лазерной фотокоагуляци: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Ашхабад, 1989.-18 с.

69. Шахрай С. В. Оценка эффективности амбулаторного лечения хронической анальной трещины / С. В. Шахрай, М. Ю. Гаин // Медицинский журнал. - 2011. - № 1. - С. 110-113.

70. Шахрай, С. В. Анальная экзема в практике амбулаторного хирурга. // Актуальные вопросы хирургии: материалы XXV пленума Правления Ассоциации белорусских хирургов и Республиканской науч. -практ. конф. / С.

В. Шахрай. Борисов, 2008. С. 339-340.

71. Шелыгин Ю.А., Подмаренкова Л.Ф., Полетов Н.Н., Жарков Е.Е. Возможности медикаментозной релаксации внутреннего сфинтера у больных с хронической анальной трещиной, Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, № 2, XV том, 2009, с. 87

72. Эктов В.Н. Лечение анальных трещин боковой подкожной сфинктеротомией: Дис. ... канд. мед. наук. - М., 1984. - 157 с.

73. Abcarian H. Surgical correction of chronic anal fissure: results of lateral internal sphincterotomy vs. fissurectomy-midline sphincterotomy. Dis Colon Rectum. 1980;23:31-36.

74. Abcarian H., Lakshmanan S., Read D.R. The role of internal sphincter in chronic anal fissures. Dis. Colon Rectum. - 1982. - Vol.25. - P. 525-528.

75. Abcarion H. Anorectal disease: Analisis of treatment// The Americal J. of Gastroenterology. - 1999. -Vol. 89, №8. -P. 182-190.

76. Agaoglu N, Cengiz S, Arslan MK, Turkyilmaz S. Oral nifedipine in the treatment of chronic anal fissure. Dig Surg. 2003;20:452- 456.

77. Altomare D.F., Rinaldi M., Milito G. Glyceryltrinitrate for chronic anal fissure - healing or headache. Dis. Colon. Rectum. - 2000. - Vol2(43).-P. 174-181.

78. Ansaloni L., Bernabe' A., Ghetti R., Riccardi R., Tranchino R.M., Gardini G. Oral lacidipine in the treatment of anal fissure. Tech Coloproctol. 2002;6:79-82.

79. Antropoli C, Perrotti P., Rubino M., et al. Nifedipine for local use in conservative treatment of anal fissures: preliminary results of a multicenter study. Dis Colon Rectum. 1999;42:1011-1015.

80. Arroyo A., Perez F., Serrano P., Candela F., Calpena R Long-term results of botulinum toxin for the treatment of chronic anal fissure: prospective clinical and manometric study. Int J Colorectal Dis. 2005;20:267-271.

81. Arroyo A., Perez F., Serrano P., et al. Open versus closed lateral internal sphincterotomy performed as an outpatient procedure under local anesthesia for

chronic anal fissure: prospective randomized study of clinical and manometric long-term results. J Am Coll Surg. 2004;199:361-367.

82. Arroyo A., Perez F., Serrano P., et al. Surgical versus chemical (botulinum toxin) sphincterotomy for chronic anal fissure: long-term results of a prospective randomized clinical and manometric study. Am J Surg. 2005;189:429-434.

83. Arthur J.D., Makin C.A., El-Sayed T.Y., Walsh C.J. A pilot comparative study of fissurectomy/diltiazem and fissurectomy/botulinum toxin in the treatment of chronic anal fissure. Tech Coloproctol. 2008;12(4):331-6

84. Ayantunde A.A., Debrah S.A. Current concepts in anal fissures. World J. Surg. - 2006. - Vol. 30. - P. 46-60.

85. Bacher H., Mischinger Hi., Werkgartner G., et al. Local nitroglycerin for treatment of anal fissures: an alternative to lateral sphincterotomy? Dis Colon Rectum. 1997;40:840-845.

86. Bailey H.R., Beck D.E., Billingham R.P. et al. A study to determine the nitroglycerin ointment dose and dosing interval that best promote the healing of chronic anal fissures. Dis. Colon Rectum. - 2002. - Vol. 45. - P. 1192-1199

87. Baraza W., Boereboom C., Shorthouse A., et al. The long-term efficacy of fissurectomy and botulinum toxin injection for chronic anal fissure in females. Dis Colon Rectum. 2008;51:236- 243.

88. Beckonert O., Keun H.C., Ebbels T.M., etc. Nat. Protoc. 2 — 2007 — pp. 2692— 2703.

89. Berkel A.E.M. Isosorbide dinitrate ointment versus botulinum toxin A (Dysport®) as primary treatment for chronic anal fissure: a randomized multicentre study. Colorectal Disease Volume 16, 10 October 2014 P 360-366

90. Bhardwaj R., Parker M.C.. Modern perspectives in the treatment of chronic anal fissures. Ann R Coll Surg Engl 2007;89:472-478

91. Bielecki K., Kolodziejczak M. A prospective randomized trial of diltiazem and glyceryl trinitrate ointment in the treatment of chronic anal fissure. Colorectal Dis.

2003;5:256 -257.

92. Boeker EB, Kruijer MJ, Verbeek PC. Treatment of chronic anal fissures: diltiazem or isosorbide dinitrate as first choice? Ned Tijdschr Geneeskd 2011;155:A2594.

93. Boulous P.B., Araujo J.G. Adequate internal sphincterotomy for chronic anal fissure: subcutaneous or open technique? Br J Surg. 1984;71:360 -362.

94. Braun J., Raguse T. Pathophysiologic role of the internal anal sphincter in chronic anal fissure. Z Gastroenterol. 1985;10(23):565-572.

95. Breen E, Bleday R. Anal fissure: Clinical manifestations, diagnosis, prevention. In: Weiser M, Friedman LS, editors. UpToDate Waltham, MA: UpToDate; 2012.

96. Brisinda G, Albanese A, Cadeddu F, Bentivoglio AR, Mabisombi A, Marniga G, et al. Botulinum neurotoxin to treat chronic anal fissure: results of a randomized "Botox vs. Dysport" controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2004 Mar 15;19(6):695-701.

97. Brisinda G, Cadeddu F, Brandara F, Marniga G, Maria G. Randomized clinical trial comparing botulinum toxin injections with 0.2 per cent nitroglycerin ointment for chronic anal fissure. Br J Surg 2007 Feb;94(2): 162- 167.

98. Brisinda G, Maria G, Bentivoglio AR, Cassetta E, Gui D, Albanese A. A comparison of injections of botulinum toxin and topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure. N Engl J Med 1999 Jul 8;341(2):65-69.

99. Brisinda G., Cadeddu F., Brandara F., Marniga G., Maria G. Randomized clinical trial comparing botulinum toxin injections with 0,2 per cent nitroglycerin ointment for chronic anal fissure. Br J Surg. 2007;94:162-167.

100. Brisinda G., Cadeddu F., Brandara F., Marniga G., Vanella S., Nigro C et al. Botulinum toxin for recurrent anal fissure following lateral in ternal sphincterotomy. Br. J. Surg. - 2008. - Vol. 95. - P. 74-78.

101. Brisinda G., Maria G., Bentivoglio A.R, Cassetta E., Gui D., Albanese A. A comparison of injections of botulinum toxin and topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure [published correction appears in N Engl J Med. 1999;341: 624. N Engl J Med. 1999;341:65- 69.

102. Brisinda G., Maria G., Sganga G., Bentivoglio A.R, Albanese A., Castagneto M. Effectiveness of higher doses of botulinum toxin to induce healing in patients with chronic anal fissures. Surgery. 2002;131:179 -184.

103. Carapeti E. A. Double blind randomaized controlled trial of effect of metronidazole on pain after day-case haemorrhoidectomy / E. A Carapeti, M. A. Kamm, P. J. McDonald, R. K. S. Phillips // Lancet. - 1998. - № 351. - P. 169-72.

104. Carapeti E.A., Kamm M.A., McDonald P.J. Randomised controlled trial shows that glyceryl trinitrate heals anal fissure, higher doses are not more effective, and there is a high recurrence rate. Gut. - 1999. - Vol.44. - P. 727-730.

105. Carapeti E.A., Kamm M.A., Phillips R.K. Topical diltiazem and bethanechol decrease anal sphincter pressure and heal anal fissures without side effects. Dis Colon Rectum. 2000;43:1359-1362.

106. Charlotte Simmler, Jose G. Napolitano, James B McAlpine, etc. Universal quantitative NMR analysis of complex natural samples // Current Opinion in Biotechnology 25 — 2014 — pp. 51—59.

107. Coen M., Holmes E., Lindon J.C., Nicholson J.K. Chem. Res. Toxicol. 21 — 2008 — pp. 9—27.

108. Collins E. E., Lund J. N. A review of chronic anal fissure management // Tech Coloproctol. - 2007. - Vol. 11, №3. - P. 209-23.

109. Cuneyt Kirkil, Erhan Aygen, Yavuz Selim , The efficiency of various doses of topical isosorbide dinitrate in the treatment of chronic anal fissure and the long-term results: Aprospective,randomized and controlled clinical trial// Turk J Gastroenterol 2012; 23 (1): 28-32 doi: 10.4318/tjg.2012.0363

110. De Nardi P, Ortolano E, Radaelli G, Staudacher C. Comparison of glycerine trinitrate and botulinum toxin-a for the treatment of chronic anal fissure: long-term results. Dis Colon Rectum 2006 Apr;49(4):427-432.

111. Festen S. Blinded randomized clinical trial of botulinum toxin versus isosorbide dinitrate ointment for treatment of anal fissure/ S. Festen, S. S. Gisbertz, F. van Schaagen// British Journal of Surgery 2009; 96: 1393-1399.

112. Fruehauf H, Fried M, Wegmueller B, Bauerfeind P, Thumshirn M. Efficacy and safety of botulinum toxin a injection compared with topical nitroglycerin ointment for the treatment of chronic anal fissure: a prospective randomized study. Am J Gastroenterol 2006 Sep;101(9):2107-2112.

113. Graziano A, Svidler Lopez L, Lencinas S, Masciangioli G, Gualdrini U, Bisisio O. Long-term results of topical nitroglycerin in the treatment of chronic anal fissures are disappointing. Tech Coloproctol 2001 Dec;5(3):143- 147.

114. Hananel N, Gordon PH. Re-examination of clinical manifestations and response to therapy of fissure-in-ano. Dis Colon Rectum 1997 Feb;40(2):229-233.

115. Hasegawa H., Radley S., Morton D.G. et al. Audit of topical glyceryl trinitrate for treatment of fis-sure-in-ano Fnn.R.Coll.Surg.Engl. - 2001. - Vol. 88. - P.220-221.

116. Hashmi F, Siddiqui FG. Diltiazem (2%) versus glyceryl trinitrate cream (0.2%) in the management of chronic anal fissure. J Coll Physicians Surg Pak 2009 Dec;19(12):750-753.

117. Henry M.M., Swash M. Coloproctology and the Pelvic Floor. - OxfordA Butterworths. 1992. - 460 p.

118. Iswariah H., Stephens J., Rieger N., et al. Randomized prospective controlled trial of lateral internal sphincterotomy versus injection of botulinum toxin for the treatment of idiopathic fissure in ano. ANZ J Surg. 2005;75:553-555.

119. Jensen S.L. Diet and other risk factors for fissure-in-ano. Prospective case control study. Dis Colon Rectum. 1988;31(10):770-3.

120. Jensen S.L. Treatment of first episodes of acute anal fissure: prospective randomised study of lignocaine ointment versus hydrocortisone ointment or warm sitz baths plus bran. BMJ. 1986;292:1167-1169.

121. Jensen S.L., Lund F., Nielsen O.V., Tange G. Lateral subcutaneous sphincterotomy versus anal dilatation in the treatment of fissure in ano in outpatients: a prospective randomized study. BMJ. 1984;289:528 -530.

122. John D., Parker M.D., and John O., Parker M.D. Nitrate Therapy for Stable Angina Pectoris // N Engl J Med 1998; 338:520-531.

123. Jonas M., Neal K.R, Abercrombie J.F., Scholefield J.H. A randomized trial of oral vs. topical diltiazem for chronic anal fissures. Dis Colon Rectum. 2001;44:1074 -1078.

124. Jones O.M., Ramalingam T., Merrie A., et al. Randomized clinical trial of botulinum toxin plus glyceryl trinitrate vs. botulinum toxin alone for medically resistant chronic anal fissure: overall poor healing rates. Dis Colon Rectum. 2006;49:1574 -1580.

125. Jones OM, Moore JA, Brading AF, Mortensen NJ. Botulinum toxin injection inhibits myogenic tone and sympathetic nerve function in the porcine internal anal sphincter. Colorectal Dis 2003 Nov;5(6):552-557.

126. Jost W.H. One hundred cases of anal fissure treated with botulinum toxin: early and long-term results. Dis Colon Rectum. 1997; 40:1029 -1032.

127. Kalantar J. S., Howell S., Talley N. J. Prevalence of faecal incontinence and associated risk factors. An underdiagnosed problem in the Australian community? // The medical journal of australia. - 2002. - Vol. 176. - P. 4-57.

128. Katsinelos P., Papaziogas B., Koutelidakis I., et al. Topical 0.5% nifedipine vs. lateral internal sphincterotomy for the treatment of chronic anal fissure: long term follow-up. Int J Colorectal Dis. 2006;21:179 -183.

129. Kennedy M.L., Sowter S., Nguyen H., Lubowski D.Z. Glyceryl trinitrate ointment for the treatment of chronic anal fissure: results of a placebo-controlled trial and long-term follow-up. Dis Colon Rectum. 1999;42:1000 -1006.

130. Kirkil C. The efficiency of various doses of topical isosorbide dinitrate in the treatment of chronic anal fissure and the long-term results: A prospective, randomized and controlled clinical trial. Turk J Gastroenterol 2012; 23 (1). P. 28-32

131. Klosterhalfen B., Vogel P., Rixen H., Mittermayer C. Topography of the inferior rectal artery: a possible cause of chronic, primary anal fissure. Dis Colon Rectum. 1989;1(32):43-52.

132. Knight J.S., Birks M., Farouk R. Topical diltiazem ointment in the treatment of chronic anal fissure. Br J Surg. 2001;88:553-556.

133. Kocher H.M., Steward M., Leather A.J., Cullen P.T. Randomized clinical trial assessing the side-effects of glyceryl trinitrate and diltiazem hydrochloride in the treatment of chronic anal fissure. Br J Surg. 2002;89:413- 417.

134. Kortbeek J.B., Langevin J.M., Khoo R.E., et al. Chronic fissure-inano: a randomized study comparing open and subcutaneous lateral internal sphincterotomy. Dis Colon Rectum. 1992;35:835- 837.

135. L'Hopital F, Michelland 0, Lunaud B, Bommelaere G. Constipation et hypertonie du sphincter interne de l'anus: reponse sphincterienne a l'administration sub-linguale de 0-40 mg de Natispray. Gastroentefrol Clin Biol 1990; 14: 268

136. Libertiny G., Knight J.S., Farouk R. Randomised trial of topical 0.2% glyceryl trinitrate and lateral internal sphincterotomy for the treatment of patients with chronic anal fissure: long-term follow-up. Eur J Surg. 2002;168:418-421.

137. Lindsey I, Jones OM, Cunningham C, George BD, Mortensen NJ. Botulinum toxin as second-line therapy for chronic anal fissure failing 0.2 percent glyceryl trinitrate. Dis Colon Rectum 2003 Mar;46(3):361-366.

138. Lindsey I, Jones OM, Cunningham C, Mortensen NJ. Chronic anal fissure. Br J Surg 2004 Mar;91(3):270-279.

139. Lindsey I., Cunningham C., Jones O.M., et al. Fissurectomy-botulinum toxin: a novel sphincter-sparing procedure for medically resistant chronic anal fissure, Dis Colon Rectum. 2004;47:1947- 1952.

140. Lindsey I., Jones O.M., Cunningham C., George B.D., Mortensen N.J. Botulinum toxin as second-line therapy for chronic anal fissure failing 0.2 percent glyceryl trinitrate. Dis Colon Rectum. 2003;46:361-366.

141. Loder P.B., Kamm M.A. , Nicholls B.J. Reversible chemical sphincterotomy by local aplication of glyceryl trinitrate Brit. J. Surg. - 1994. - Vol. 81. - P. 1386-1389.

142. Lund J.N., Scholefield J.H. A randomised, prospective, doubleblind, placebo-controlled trial of glyceryl trinitrate ointment in treatment of anal fissure. Lancet. - 1997. -Vol. 9044(349). -P. 11-14.

143. Lund J.N., Scholefield J.H. Aetiology and treatment of anal fis

sure. Br. J. Surg. - 1996. - Vol. 83. - P. 35A4.

144. Lund J.N., Scholefield J.H. Internal sphincter spasm in anal fis sure. Br. J. Surg. - 1997. -Vol. 12(84). - P. 1723-1724.

145. Maria G, Brisinda G, Bentivoglio AR, Cassetta E, Gui D, Albanese A. Botulinum toxin injections in the internal anal sphincter for the treatment of chronic anal fissure: long-term results after two different dosage regimens. Ann Surg 1998 Nov;228(5):664-669.

146. Maria G, Brisinda G, Bentivoglio AR, Cassetta E, Gui D, Albanese A. Influence of botulinum toxin site of injections on healing rate in patients with chronic anal fissure. Am J Surg 2000 Jan;179(1):46-50.

147. McCallion K, Gardiner KR. Progress in the understanding and treatment of chronic anal fissure. Postgrad Med J 2001 Dec;77(914):753-758.

148. Needleman P., Johnson E.M.Jr. Mechanism of tolerance development to organic nitrates. J Pharmacol Exp Ther 1973;184:709- 715.

149. Nelson RL, Thomas K, Morgan J, Jones A. Non surgical therapy for anal fissure. Cochrane Database Syst Rev 2012 Feb 15;2:CD003431.

150. Nyam D.C., Pemberton J.H. Long-term results of lateral inter nal sphincterotomy for chronic anal fissure with particular reference to in cidence of fecal incontinence. Dis. Colon. Rectum. - 1999. -Vol. 10(42). -P. 1306-1310.

151. Parker J.D, Parker J.O. Effect of therapy with an angiotensin-converting enzyme inhibitor on hemodenamic and counterregulatory responses during continuous therapy with nitroglycerin // J Am Coll Cardiol 1993;21:1445-1453.

152. Parker J.D., Farrell B., Fenton T,Cohanim M, Parker J.O. Counterregulatore responses to continuous and intermittent therapy with nitriglycerin. Circulation 1991;84:2336-2345

153. Ram E. Internal anal sphincter functions following lateral internal sphincterotomy for anal fissure. A long-term manometric study /, D. Alper, G.Y.Stein, Z.Bramnik, Z. Dreznik // Ann. Surg. - 2005. - № 242. - P. 208-211.

154. Richard CS, Gregoire R, Plewes EA, Silverman R, Burul C, Buie D, et al. Internal sphincterotomy is superior to topical nitroglycerin in the treatment of chronic anal fissure: results of a randomized, controlled trial by the Canadian Colorectal Surgical Trials Group. Dis Colon Rectum 2000 Aug;43(8):1048-57; discussion 1057-8.

155. Sajid MS, Rimple J, Cheek E, Baig MK. The efficacy of diltiazem and glyceryltrinitrate for the medical management of chronic anal fissure: a meta-analysis. Int J Colorectal Dis 2008 Jan;23(1):1-6.

156. Sajid MS, Vijaynagar B, Desai M, Cheek E, Baig MK. Botulinum toxin vs glyceryltrinitrate for the medical management of chronic anal fissure: a meta-analysis. Colorectal Dis 2008 Jul;10(6):541-546. Accepted Article This article is protected by copyright. All rights reserved.

157. Samim M, Twigt B, Stoker L, Pronk A. Topical diltiazem cream versus botulinum toxin a for the treatment of chronic anal fissure: a double-blind randomized clinical trial. Ann Surg 2012 Jan;255(1):18-22.

158. Sanei B, Mahmoodieh M, Masoudpour H. Comparison of topical glyceryl trinitrate with diltiazem ointment for the treatment of chronic anal fissure: a randomized clinical trial. Acta Chir Belg 2009 Nov-Dec;109(6):727- 730.

159. Sanju Dhawan Sunny Chopra. Nonsurgical Approaches for the Treatment of Anal Fissures. The American Journal of Gastroenterology (2007) 102/ P. 1312-1321

160. Schouten W.R., Briel J.W, Auwerda J.J, de Graaf E.J. Ischae mic nature of anal fissure. Br. J. Surg. - 1996. - Vol. 83. - P. 63-65.

161. Schouten W.R., Briel J.W, Auwerda J.J. Anal fissure: new con cepts in pathogenesis and treatment. Scand. J. Gastroenterol. Suppl. - 1996. -Vol. 218.-P. 78-81.

162. Schouten WR, Briel JW, Auwerda JJ. Relationship between anal pressure and anodermal blood flow. The vascular pathogenesis of anal fissures. Dis Colon Rectum 1994 Jul;37(7):664-669.

163. Shrivastava UK, Jain BK, Kumar P, Saifee Y. A comparison of the effects of diltiazem and glyceryl trinitrate ointment in the treatment of chronic anal fissure: a randomized clinical trial. Surg Today 2007;37(6):482-485.

164. Songun I, Boutkan H, Delemarre JB, Breslau PJ. Effect of isosorbide dinitrate ointment on anal fissure. Dig Surg 2003;20(2):122-126.

165. Songuna I. Effect of Isosorbide Dinitrate Ointment on Anal Fissure/. Songuna I. Boutkana J.B.V.M. Delemarreb P.J.// Digestive Surgery 2003;20:122-126

166. Witte ME, Klaase JM. Botulinum toxin A injection in ISDN ointment-resistant chronic anal fissures. Dig Surg 2007;24(3):197-201.

167. Yiannakopoulou E. Botulinum toxin and anal fissure: efficacy and safety systematic review. Int J Colorectal Dis 2012 Jan;27(1):1-9. Accepted Article This article is protected by copyright. All rights reserved.

П Р И Л О Ж Е Н И Я

РОТОТШЖАЖ ФВДЮАЩШЩ

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего

профессионального образования РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ ИСПЫТАТЕЛЬНЫЙ ЦЕНТР

«ЦЕНТР КОЛЛЕКТИВНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ» (НАУЧНО-ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЦЕНТР) 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8/2 1Шп://\у>ууу.ccp.rudn.ru Тел./факс [phone], доб. 2096

ОТЧЕТ

об экспериментальном доклиническом изучении местнораздражающего и ранозаживляющего действия лекарственного препарата «ИДН гель 0,5%, для местного применения ».

Директор ЦКП (НОЦ)

г. Москва 2016 г.

РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ ИСПЫТАТЕЛЬНЫЙ ЦЕНТР

«ЦЕНТР КОЛЛЕКТИВНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ» (НАУЧНО-ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЦЕНТР) 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 8/2 ЬИр://уулууу.сср.П1(1п.Г11

Тел./факс [phone], доб. 2096

об экспериментальном доклиническом изучении местнораздражающего и ранозаживляющего действия лекарственного препарата «ИДН крем 0,5%, для местного применения ».

ОТЧЕТ

Директор ЦКП (НОЦ)

г. Москва

2016 г.

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

ЦЕНТР КОЛЛЕКТИВНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ (НАУЧНО-ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ ЦЕНТР)

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

Предмет внедрения: Состав и технология получения препарата «ИДН гель 0,5%, для местного применения ».

Кем предложен: к.фарм.н., доцентом кафедры Общей фармацевтической и биомедицинской технологии Медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российского университета дружбы народов Суслиной С.Н., аспирантом кафедры Общей фармацевтической и биомедицинской технологии Медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российского университета дружбы народов Лазаром Симоном

(Сирия).

Где и кем внедрено: учебно-производственный участок лаборатории промышленной фармацевтической технологии центра научных исследований и разработок ЦКП НОЦ. Производственная лицензия № 12149-ЛФ-П от 28.12.12 г. Цель внедрения: Расширение ассортимента лечебных препаратов для местного

лечения анальных трещин.

Результаты внедрения: Предложенный состав и технология производства препарата «ИДН гель 0,5%» апробированы в условиях учебно-производственного участка лаборатории промышленной фармацевтической технологии центра научных исследований и разработок ЦКП НОЦ. По результатам апробации производства утвержден опытно-промышленной регламент на производство препарата «ИДН гель 0,5%, для местного применения».

Эффективность внедрения: расширение ассортимента средств для лечения анальных трещин.

Директор НОЦРУДН .Абрамович 2016г.

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ

ЦЕНТР КОЛЛЕКТИВНОГО ПОЛЬЗОВАНИЯ (НАУЧНО-ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫЙ

ЦЕНТР)

Предмет внедрения: Состав и технология получения препарата «ИДН крем 0,5%, для местного применения ».

Кем предложен: к.фарм.н., доцентом кафедры Общей фармацевтической и биомедицинской технологии Медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российского университета дружбы народов Суслиной С.Н., аспирантом кафедры Общей фармацевтической и биомедицинской технологии Медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российского университета дружбы народов Лазаром Симоном (Сирия)

Где и кем внедрено: учебно-производственный участок лаборатории промышленной фармацевтической технологии центра научных исследований и разработок ЦКП НОЦ. Производственная лицензия № 12149-ЛФ-П от28.12Л2 г.

Цель внедрения: Расширение ассортимента лечебных препаратов для местного лечения анальных трещин.

Результаты внедрения: Предложенный состав и технология производства препарата «ИДН крем 0,5%» апробированы в условиях учебно-производственного участка лаборатории промышленной фармацевтической технологии центра научных исследований и разработок ЦКП НОЦ. По результатам апробации производства утвержден опытно-промышленной регламент на производство препарата «ИДН крем 0,5%, для местного применения».

Эффективность внедрения: расширение ассортимента средств для лечения анальных трещин.

АКТ ВНЕДРЕНИЯ

_р.А.Абрамович

Директор

:п ноц рудн

2016г.

акт

об использовании в учебном процессе

Технологии мазевых аппликационных лекарственных форм с неполярными активными фармацевтическими субстанциями (АФС).

Автор предложения: Лазар Симон, ассистент кафедры общей фармацевтической и биомедицинской технологии РУДН.

Источник предложения: опубликованный в печати фрагмент диссертационной работы на соискание учёной степени кандидата фармацевтических наук "РАЗРАБОТКА СОСТАВА И ТЕХНОЛОГИИ АППЛИКАЦИОННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АНАЛЬНЫХ ТРЕЩИН"

Объект внедрения: разработанная технология позволяет ввести изосорбид динитрат в состав мягких лекарственных форм в растворенном виде, и получить стабильные лекарственные формы.

1) Получение геля изосорбида динитрата( ИДИ) 0,5%

ИДН растворяют в системе ПЭГ-400:спирт этиловый, параллельно готовят дисперсию "РАП : вода", затем к готовой дисперсии РАП при постоянном перемешивании добавляют рассчитанное количество триэтаноламина для получения заданного значения рН среды (6.8), к полученному гелю РАП добавляют раствор ИДН. перемешивают до получения гомогенного геля.

2) Получение крема изосорбида динитрата( ИДН) 0,5%

ИДН растворяют в касторовом масле при нагревании до 40 "С .отдельно готовят раствор консервантов (нипагина и нипазола), готовят дисперсию "РАП : вода" к готовой дисперсии РАП при перемешивании добавляют триэтаноламин и эмульгатор, к полученной смеси геля и эмульгатора при перемешивании добавляют масляный раствор ИДН. гомогенизируют до получения однородного крема. Предложение используется на кафедре общей фармацевтической и биомедицинской технологии РУДН для обучения студентов 3-4-5 курсов специальности «Фармация» медицинского факультета в процессе изучения учебного модуля "Технология мягких лекарственных форм".

Зав. каф. Общей фармацевтической

и биомедицинской технологии РУДН. доцент, к.фарм.н.

Суслина С.И.