Разработка системы контроля качества лекарственных средств, произведенных с использованием автоматизированной микрофлюидной системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.04.02, кандидат наук Никифорова Марина Владимировна

• Никифорова Марина Владимировна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Никифорова Марина Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Применение микрофлюидных систем (технологий) в химических и биологических анализах

1.2 Микрофлюидные микрореакторы и микросмесители

1.3 Микросмесители: классификация, особенности конструирования и применение

1.4 Особенности технологии производства лекарственных препаратов, содержащие сверхмалые дозы активных веществ

1.5 Методы контроля качества лекарственных препаратов

1.6 Заключение

ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Методика контроля качества приготовления последовательных разбавлений модельного вещества азорубина в водных растворах методом УВЭЖХ

2.2 Методика контроля качества приготовления последовательных разбавлений иммуноглобулина G человека методом УВЭЖХ в водных растворах этилового спирта

2.3. Автоматизированная методика приготовления последовательных разбавлений активной фармацевтической субстанции с помощью микрофлюидной системы

2.4 Методика контроля качества РА форм антител к ИФН гамма методом малоуглового светорассеяния лазерного света

2.5 Методика исследования in vitro противовирусной активности раствора РА форм антител к ИФН гамма, произведенного с использованием разработанной автоматизированной микрофлюидной системы

2.6 Методы статистической обработки

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1 Результаты валидации методики количественного определения азорубина методом УВЭЖХ

3.2 Результаты валидации методики количественного определения IgG человека методом УВЭЖХ

3.3. Результаты валидации процесса приготовления растворов азорубина

и IgG с помощью разработанной микрофлидной системы

3.4. Результаты измерений методикой контроля качества РА форм антител к ИФН гамма методом малоуглового светорассеяния лазерного света

3.5. Результаты исследования in vitro противовирусной активности раствора РА форм антител к ИФН гамма человека, произведенного с использованием автоматизированной микрофлюидной системы

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка системы контроля качества лекарственных средств, произведенных с использованием автоматизированной микрофлюидной системы»

Актуальность темы исследования.

Производство современных лекарственных субстанций и готовых лекарственных форм в большинстве случаев является сложным, многостадийным и трудоемким процессом. Одним из перспективных направлений в автоматизации и совершенствовании технологических и аналитических процедур является использование микрофлюидных систем, создание которых было спровоцировано успехами в супрамолекулярной химии и в микро- и нанотехнологиях. Микрофлюидные системы позволяют точно управлять потоками жидкостей, которые ограничены геометрией каналов малых размеров (миллиметровых и субмиллиметровых масштабов) [1]. В микрореакторах достигается интенсификация необходимых процессов с помощью различных конструктивных особенностей микрофлюидных каналов, позволяющих увеличить площади поверхности между смешиваемыми жидкостями и уменьшить диффузионный путь. Важно, что проточные микрореакторы представляют собой закрытые системы, в которых проще достичь стандартизованных условий приготовления растворов, чем в обычных реакторах.

Вышесказанное делает незаменимой данную технологию для производства препаратов, содержащих малые (несколько микрограммов) и сверхмалые (фемтограммы и даже меньше) концентрации веществ. Интерес к эффектам подобных препаратов неуклонно растет, так как они способны вызвать выраженные клинические эффекты, имея при этом высокий профиль безопасности. К подобным препаратам можно отнести лекарственные средства, содержащие сверхвысокие разведения антител к различным биологически-активным молекулам - так называемые «релиз-активные» (РА) препараты [2, 3]. Данные препараты хорошо зарекомендовали себя для лечения широкого спектра заболеваний: инфекционных, метаболических и психоэмоциональных расстройств и т.д. Их эффективность и безопасность доказана в многочисленных доклинических и клинических рандомизированных исследованиях [4-14]. Препараты зарегистрированы в Российском государственном реестре лекарственных средств

(ЛС) с 2000 года (например, P N003362/01, ЛСР-007362/10, ЛСР-006927/10), а также зарегистрированы в странах ближнего и дальнего зарубежья. В основе их производства лежит процесс многократного последовательного разбавления аффинно очищенных антител к определенным антигенам (поэтапного снижения их концентрации растворителем) с интенсивным перемешиванием каждого раствора. Процесс многократного последовательного разбавления активной субстанции является многостадийным. Одним из подходов к автоматизации данного процесса может быть использование микрофлюидных систем для автоматического приготовления разбавленных растворов активных субстанций и их эффективного перемешивания в изогнутых микроканалах микрореакторов (так называемых микросмесителях), в которых создаются турбулентные потоки, вихри различного размера: от крупных до очень маленьких.

Согласно Правилам организации производства и контроля качества ЛС ^МР) все производственные процедуры получения ЛС должны быть валидированы, то есть для каждого технологического процесса получено подтверждение, что он (в пределах установленных параметров) позволяет стабильно производить лекарственный препарат, соответствующий установленным спецификациям и характеристикам качества. Валидация процесса получения лекарственного препарата возможна только при проведении измерений аналитическими методиками, разработанных и валидированных с учетом специфики анализируемого вещества. Одним из основных фармакопейных методов количественного определения АФИ является метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Метод ВЭЖХ зарекомендовал себя как один из самых точных, специфичных, чувствительных и достаточно быстрых. При использовании тонкодисперсных сорбентов (размером менее 2 мкм) в ВЭЖХ были достигнуты еще более высокие показатели эффективности и скорости разделения некоторых веществ. Такой режим работы ВЭЖХ получил название ультра-ВЭЖХ (УВЭЖХ). Данный метод используется в контроле качества ЛС и может быть применен для валидации методики автоматизированного приготовления последовательного уменьшения концентрации активных веществ.

Предполагается, что в растворах РА форм антител образуются супрамолекулярные детерминанты (дисперсные системы), которые стабильны во времени и могут обуславливать биологическую активность (фармакологические эффекты) данных растворов. Ранее были разработаны методики, позволяющие обнаружить наличие РА форм антител в исследуемых образцах, регистрируя их функциональную активность: это метод иммуноферментного анализа (ИФА) [15, 16] и метод пьезокварцевых иммуносенсоров [17], однако остается актуальным разработка новых физико-химических методик для исследования сверхвысоких разведений веществ. В связи с вышеописанным актуальным вопросом является не только создание нового подхода (новой методики) для автоматизации приготовления последовательных разбавлений активных субстанций, но и разработка системы контроля качества ЛС, произведенных по разработанной автоматизированной методике.

Степень разработанности темы исследования.

В настоящее время работы многих исследователей [18-25] посвящены различным разработкам микрофлюидных систем для автоматизации и совершенствования технологических и аналитических процедур. Интерес к изучению микрофлюидных систем растет с каждым годом: за 2016 год опубликовано 3064 научных статей, в 2017 году - 3200 публикаций, в 2018 году -3235 (информация из базы данных MEDLINE, состояние на январь 2019 г.). С помощью микрореакторов можно эффективно перемешивать различные жидкости за счет образования турбулентных потоков, вихрей от крупных до очень маленьких. Известно, что вихри малого размера (колмогоровские вихри) получают энергию в результате последовательного дробления крупных вихрей, диссипатируют (рассеивают) энергию тепловому движению. По теории профессора физической химии, лауреата Нобелевской премии по химии Пригожина И.Р. диссипативные структуры не только поддерживают себя в далеком от равновесия устойчивом состоянии, но могут даже развиваться и когда поток энергии и материи, пронизывающий их, нарастает, они могут пройти через новые

состояния неустойчивости и трансформироваться в новые структуры повышенной сложности [26, 27].

В исследованиях [28, 29] было показано, что в водных растворах сверхвысоких разведений различных биологически активных веществ присутствуют водные наноструктуры, которые могут характеризовать "особые" свойства и биологическую активность таких растворов. Кроме того, в литературе [30-35] описано наличие гигантских гетерофазных кластеров воды (субмиллиметровых плотностных неоднородностей) в водных растворах высокоразбавленных веществ. Эти данные позволили предположить, что методы детекции аналогичных структур могут быть использованы для контроля качества при приготовлении РА препаратов [29].

Цель исследования.

Разработать систему получения и контроля качества лекарственных средств, произведенных с использованием автоматизированной микрофлюидной системы.

Задачи исследования:

1. Разработка автоматизированной микрофлюидной системы приготовления последовательных разбавлений активной фармацевтической субстанции.

2. Разработка и валидация методики контроля качества приготовления с помощью автоматизированной микрофлюидной системы последовательных разбавлений модельного вещества азорубина (метод УВЭЖХ).

3. Разработка и валидация методики контроля качества приготовления с помощью автоматизированной микрофлюидной системы последовательных разбавлений модельного вещества иммуноглобулина G человека (метод УВЭЖХ).

4. Разработка методики контроля качества релиз-активных форм антител к интерферону гамма человека, приготовленных с использованием автоматизированной микрофлюидной системы, методом малоуглового светорассеяния лазерного света.

5. Исследование фармакологической активности раствора активной фармацевтической субстанции, произведенного с использованием разработанной автоматизированной микрофлюидной системы.

Научная новизна.

Впервые разработана методика автоматизированного приготовления последовательных разбавлений активной субстанции с помощью микрофлюидной системы (Заявка на изобретение RU 2019131465 от 07.10.2019). Разработаны и валидированы две методики количественного определения модельных веществ в водных и водно-спиртовых растворах этих веществ, приготовленных с помощью автоматизированной микрофлюидной системы при последовательном разбавлении. Впервые разработана методика контроля качества РА форм антител к интерферону (ИФН) гамма методом малоуглового рассеяния лазерного света. Впервые показано, что РА формы антител к ИФН гамма, приготовленные на автоматизированной микрофлюидной системе, обладают биологической (противовирусной) активностью.

Теоретическая и практическая значимость работы.

Разработана методика автоматизированного многостадийного снижения концентрации активной субстанции для получения РА форм антител к ИФН гамма с использованием микрофлюидной системы. Для разработки и подтверждения валидности автоматизированной методики разработаны и валидированы УВЭЖХ-методики для количественного определения модельных веществ: азорубина и 1§0.

Внедрение результатов исследования.

Разработанная автоматизированная методика приготовления последовательных разбавлений активной фармацевтической субстанции с помощью микрофлюидной системы и УВЭЖХ методики количественного определения азорубина и IgG внедрены в практическую деятельность научно-исследовательской лаборатории ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ» (г. Москва, справка о внедрении от 18.12.2018), а также автоматизированная методика приготовления с помощью микрофлюидной системы внедрена в

исследовательскую лабораторию филиала ООО «НПФ «МАТЕРИА МЕДИКА ХОЛДИНГ» (г. Челябинск, справка о внедрении от 25.12.2018).

Методология и методы исследования.

Согласно поставленным задачам выбраны общепринятые современные методические подходы, а именно: метод количественного определения с помощью УВЭЖХ (с диодно-матричным и флуориметрическим детекторами) активных веществ в различных растворах (в водных и водно-спиртовых) с учётом их физико-химических свойств и подбора подходящих условий проведения анализа, метод малоуглового рассеяния лазерного света (Low-Angle Laser Light Scattering, LALLS) для определения распределения частиц по размеру, а также МТТ-тест в культуре клеток (скрининговый метод измерения выживаемости клеток) и метод твердофазного ИФА для оценки противовирусной активности исследуемых образцов в культуре клеток. Статистическая обработка результатов, полученных в ходе экспериментальной работы проводилась с использованием средств языка R, другие расчеты были выполнены с использованием программы Microsoft Office Excel.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Разработана автоматизированная микрофлюидная система приготовления последовательных разбавлений активной фармацевтической субстанции (АФС).

2. Разработана и валидирована УВЭЖХ-методика, применяемая для контроля качества приготовления с помощью автоматизированной микрофлюидной системы последовательных разбавлений водой модельного вещества азорубина.

3. Разработана и валидирована УВЭЖХ-методика, применяемая для контроля качества приготовления с помощью автоматизированной микрофлюидной системы последовательных разбавлений водно-спиртовыми растворами модельного вещества IgG человека.

4. Успешно проведена валидация разработанной автоматизированной микрофлюидной системы с использованием валидированных УВЭЖХ-методик.

5. Разработана методика контроля качества РА форм антител к ИФН гамма, приготовленных с использованием автоматизированной микрофлюидной системы и нанесенных на лактозу моногидрат, методом малоуглового светорассеяния лазерного света.

6. Разработанная автоматизированная микрофлюидная система позволяет приготовить растворы активной фармацевтической субстанции, обладающие биологической (противовирусной) активностью.

Степень достоверности и апробация результатов.

Высокая степень достоверности полученных результатов подтверждается достаточным объемом экспериментального материала с использованием современных методов анализа. Оборудование, использованное в работе, было поверено и сертифицировано. Достоверность научных положений и выводов обеспечена валидацией аналитических методик, проведена статистическая обработка полученных результатов.

Основные положения диссертационной работы представлены и обсуждены на 2-ой Московской международной конференции «Иммунофизиология. Естественный аутоиммунитет в норме и патологии» (Москва, 2008), на следующих международных научных конференциях: «World Immune regulation meeting» (Швейцария, 2011), «Global Biotechnology Congress» (Бостон, США, 2015), «Eleventh Annual Conference on the Physics, Chemistry and Biology of Water» (София, Болгария, 2016), на XXIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2016), на VII Всероссийской научной конференции студентов и аспирантов с международным участием «Молодая фармация - потенциал будущего» (Санкт-Петербург, 2017), на научном семинаре «Аналитические методы в фармации. Дзета-потенциал. Практическое значение и методы определения» (Москва, 2017).

Личный вклад автора.

Основные экспериментальные результаты, представленные в диссертации, получены самим автором или при его непосредственном участии. Вклад автора является определяющим на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях, докладах и внедрения в практику. Автором выполнены разработка автоматизированной технологии многократного снижения концентрации активной субстанции, исследования по разработке и валидации методик количественного определения азорубина и IgG, проведены анализы исследуемых образцов методом малоуглового рассеяния лазерного света (LALLS), МТТ-тестом в культуре клеток и методом твердофазного ИФА, статистическая обработка результатов анализа, а также их обобщение и формулирование выводов.

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 13 печатных работ, из них 3 - в журналах, входящих в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК Минобрнауки РФ (включая одну публикацию в журнале, входящего в перечень журналов согласно приказу ректора РУДН («ректорский список») и 3 - в зарубежных рецензируемых журналах, входящих в международные базы данных: Web of Science, Scopus, PubMed и другие.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Применение микрофлюидных систем (технологий) в химических и

биологических анализах.

Одним из перспективных направлений в автоматизации и совершенствовании технологических и аналитических процедур является использование микрофлюидных систем. Микрофлюидные системы позволяют точно управлять потоками жидкостей, которые ограничены геометрией каналов малых размеров (миллиметровых и субмиллиметровых масштабов) [1].

На концептуальном уровне идея микрофлюидики заключается в том, что жидкости можно подвергать точным манипуляциям при помощи миниатюрных приборов, созданных впервые в полупроводниковой промышленности и впоследствии нашедшими применение в области микроэлектромеханических систем (MEMS - micro-electromechanical systems) [18]. В химии, биологии и медицине такие системы называются миниатюризованные системы полного анализа (miniaturized total analysis systems - ^TASs) или технология лаборатории-на-чипе (lab-on-a-chip - LoC) [36]. LoC - это устройство, которое объединяет одну или несколько лабораторных функций в единую комплексную систему (так называемый «чип», соответственно «лабораторию-на-чипе») размером всего лишь от нескольких миллиметров до нескольких квадратных сантиметров и успешно выполняет автоматизацию и высокопроизводительный скрининг одной или нескольких целей.

Основными причинами активации исследователей в направлении микрофлюидных систем стали успехи в совершенствовании и миниатюризации устройств для капиллярного электрофореза, новые разработки в микроэлектронике, необходимость проведения множества микроанализов (ДНК, белковых молекул и др.) в молекулярной биологии, а также новые экспресс-анализаторы по определению химических и биологических угроз для военных [37]. Интеграция многих аналитических компонентов и их дублирование (многоканальные системы) на одном микрофлюидном чипе дает возможность

реализовать сверхэффективные, быстрые и суперпроизводительные анализы и создавать анализаторы карманных размеров.

В мировой практике перспективными направлениями в разработке и применении микрофлюидных систем в химических и биологических анализах согласно последним публикациям являются: экспресс-анализы ДНК, РНК (изучение генетических мутаций и полиморфизмов и др.) [38-43], анализ белков крови (изучение влияния лекарственных средств и окружающей среды на организм человека и др.) [44- 46], анализ клеток [47- 49], биосенсорные системы [50-54].

Микрофлюидные устройства используются в биологических исследованиях для достижения следующих целей: оптимизированного комплексного анализа, значительного снижения объема образца, сокращения стоимости реагентов и увеличения объема информации при использовании ценных образцов, увеличения масштабируемости для скрининга и обработки серий образцов, аналогичных многолуночным планшетам, обеспечения повышенного контроля исследователем и прогнозируемости пространственно-временной динамики клеточной микросреды [55].

За последнее десятилетие прогресс в разработке биомиметических моделей культур in vitro с использованием микротехнологий обусловил растущий интерес к созданию объединенной культуры и нескольких моделей органов, которые часто называют микрофизиологическими системами или устройствами «организм-на-чипе» [56]. Микрофлюидные системы, разработанные для изучения биологии клеток и проведения различных биологических анализов привлекают значительное внимание и играют важную роль в развитии новых подходов в исследованиях клеточной биологии, нейробиологии, фармакологии и тканевой инженерии [5769].

С помощью микрофлюидных систем появилась возможность в одном устройстве объединить несколько клеточных моделей, похожих по своим функциям с определенной тканью или органом человека. Этот упрощенный подход позволяет исследователям определить, как молекулярные события в пределах отдельной клетки взаимосвязаны с поведением тканей, органов и в конечном итоге

целого организма. Современные иммунологические исследования, исследования рака и стволовых клеток уже не будут полными без исследований биологии отдельной клетки, которые достаточно успешно развиваются с помощью микрофлюидных технологий. Кроме того, микрофлюидные системы предлагают несколько ключевых преимуществ для изучения отдельных клеток, включая упрощенную автоматизацию, параллелизацию и восстановление реагентов [70].

Анализ клеток или других растворов химических веществ представляет собой многостадийный процесс, часто сложный и трудоемкий, в связи с этим автоматизация направлена на совершенствование процедур анализа для обеспечения улучшения правильности и воспроизводимости результатов исследований. Jackson J.M. и соавторы разработали с помощью микрофлюидной системы высокочувствительную методику по определению опухолевых клеток (клеток лейкемии) в периферийной крови пациентов (больного лейкемией) [71]. Микрофлюидный анализ позволил выделить и идентифицировать по фенотипу клетки лейкемии, циркулирующие в периферической крови пациента. Полученные результаты согласовывались с результатами, полученными традиционными методами анализа, а также обнаружение рецидива происходило раньше. В данном исследовании микрофлюидный анализ продемонстрировал способность отслеживать реакцию на терапию минимально инвазивным способом. Анализ также может быть использован для обеспечения возможности детального контроля течения рака у конкретного пациента, особенно при мониторинге его реакции на исходные режимы химиотерапии, а также для долгосрочного мониторинга рецидива заболевания [71].

Kadi-Liis Saar и соавторами (2016) был разработан автоматизированный ex situ анализ по определению агрегированного инсулина (быка), который был по нескольким показателям эффективнее, чем ex situ анализ, проведенный традиционным ручным способом, и позволил детектировать агрегацию инсулина каждую минуту в течение 10 часов, что ранее не представлялось возможным в ex situ анализе, проводимым вручную [72].

В исследовании Reza Riahi и соавторов (2016) был разработан автоматизированный микрофлюидный иммуносенсор для детектирования трансферина, выделяющегося из клеток печени, и показана корреляция с методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) по определению трансферина, но чувствительность разработанного иммуносенсора была на два порядка больше чувствительности ИФА (для разработанного метода предел обнаружения составил 0,03 нг/мл, а для ИФА предел обнаружения составил 0,2 нг/мл) [48].

Отличительные особенности данного подхода, например, в его способности обрабатывать очень малое количество и объемы проб в быстрых анализах (минуты или секунды), совмещение интеграции/мультиплексности и высокопроизводительного анализа, автоматизация, малая занимаемая площадь, стоимость, одноразовое применение и портативность, способствовали укреплению роли микрофлюидных устройств в диагностике [73].

1.2 Микрофлюидные микрореакторы и микросмесители

Микрофлюидные системы дают возможность влиять на молекулы и их взаимодействие в пространстве и времени с помощью своих физических параметров (конструкции, размеров, материалов и др.) и различных характеристик жидкостей (плотности, давления, вязкости и др.) в микрофлюидных каналах.

В микрофлюидике использован принцип: чем меньше расстояние между взаимодействующими компонентами, тем лучше происходит взаимодействие, диффузия. Диаметры каналов в микрофлюидных чипах составляют от нескольких мкм до несколько сотен микрометров. Микрофлюидные устройства, действительно, нельзя назвать просто миниатюрные версии их макросистемных аналогов, так как физические характеристики, такие как отношение площади поверхности к объему, поверхностное натяжение и диффузия, сложно масштабировать линейно от больших до малых устройств [74]. Преобладающие на данном уровне жидкостные явления существенно отличаются от явлений, имеющих преимущественное влияние для крупного масштаба.

Химическая реакция представляет собой процесс на молекулярном уровне и только эффективность смешения в молекулярном масштабе может повлиять на ее ход. Теория микросмешения связана с теми особенностями смешивания, которые вызывают достижение однородности на молекулярном уровне, то есть при уменьшении размеров несмешанных капель жидкости при измельчении и конечного смешивания с помощью молекулярной диффузии [74, 75].

С помощью микрофлюидных реакторов (чипов) возможно достичь больших площадей межфазных поверхностей и малого пути диффузии, что позволяет провести быстрые химические реакции. Микрореакторная технология является одним из мощных и перспективных методов интенсификации процессов [76, 77]. Реакции, проводимые в жидкостях, классифицируются на различные типы, такие как реакции лабораторного анализа, синтеза, ферментативные, межфазного катализа и полимеризации [78-80].

Микрофлюидные устройства, применяемые в настоящее время в научных исследованиях и медицине, представлены широким спектром различных модификаций. В зависимости от того, какие необходимо провести процедуры с анализируемой пробой зависит дизайн микрофлюидной системы [81].

Микрофлюидные чипы состоят из системы связанных каналов, реакторов, сосудов, фильтров, дозаторов, датчиков и прочих функциональных элементов. На микрофлюидном чипе осуществляются все манипуляции с малыми количествами пробы и реагентов, включая разделение получаемого продукта на компоненты. На заключительных стадиях осуществляется детектирование компонентов пробы и, при необходимости, сбор компонентов.

В настоящее время для изготовления микрофлюидных чипов используют большой спектр материалов: стекло [82-85], бумага [54, 83-88], полидиметилсилоксан (Ро^теШуЫ1охапе, PDMS) и различные термопласты [89-92]. Микрофлюидные устройства, позволяющие быстро и эффективно перемешать две или более жидкости, называют микросмесителями или микромиксерами [78]. Их конструкции обеспечивают тесное взаимодействие между молекулами реагентов в ходе химических реакций. В зависимости от формы

микроканала микромиксеры бывают с Т- и Y-образными каналами ввода, капельные микромиксеры, микромиксеры хаотической адвекции, микромиксеры, позволяющие разделять потоки на множество слоев, и другие. Микромиксеры эффективно контактируют с несколькими потоками и быстро достигают единого хорошо смешанного потока [93]. Правильная конструкция микромиксера может играть неотъемлемую роль в определении общей производительности микрохимической системы [94]. В микромиксерах по сравнению с миксерами обычных размеров происходит увеличение отношения поверхности к объёму в 100 и более раз, что приводит к высокой эффективности перемешивания и теплопередачи (имеет большое значение для стабильного протекания реакций с необходимым нагреванием или охлаждением реакционной смеси). В химических реакторах микросмешивание может изменить свойства получаемого продукта и, следовательно, качество продукта. Микромиксеры могут также работать, как автономные устройства, применяемые для контроля и ускорения процесса смешивания в более сложных миниатюризованных системах полного анализа.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Никифорова Марина Владимировна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Kuznetsov I. A. Microfluidics : theory and applications. Nova Science Publishers: New York, 2010.

2. Эпштейн О. И. Сверхмалые дозы (история одного исследования). М.: Издательство РАМН, 2008. 336 с.

3. Эпштейн О. И. Феномен релиз-активности и гипотеза "пространственного" гомеостаза // Успехи физиологических наук. 2013. Т. 44, № 3. С. 54-76.

4. Castagne V., Lemaire M., Kheyfets I. A., Dugina J. L., Sergeeva S. A., Epstein O. I. Antibodies to S100 proteins have anxiolytic-like activity at ultra-low doses in the adult rat // Journal of Pharmacy and Pharmacology. 2008. № 60. Р. 309-316.

5. Chu X., Agmo A. Sexual incentive motivation in old male rats: The effects of sildenafil and a compound (Impaza) stimulating endothelial NO synthase // Pharmacology Biochemistry and Behavior. 2008. V. 89, № 2. Р. 209-217.

6. Kheyfets I. A., Bugaeva L. I., Vorob'eva T. M., Dugina J. L., Lebedeva S. A., Petrov V. I., Sergeeva S. A., Epstein O. I. Experimental Study of the Effects of Dietressa, a New Weight-Reducing Drug // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2012. V. 152, № 3. Р. 321-324.

7. Nicoll J., Gorbunov E. A., Tarasov S. A., Epstein O. I. Subetta Treatment Increases Adiponectin Secretion by Mature Human Adipocytes In Vitro // International Journal of Endocrinology. 2013. V. 2013. P. 1-4.

8. Bailbe D., Philippe E., Gorbunov E., Tarasov S., Epstein O. Portha B. The Novel Oral Drug Subetta Exerts an Antidiabetic Effect in the Diabetic Goto-Kakizaki Rat: Comparison with Rosiglitazone // Journal of Diabetes Research. 2013. V. 13, № 1. P. 1-9.

9. Авалуева Е. Б., Адашева Т. В., Бабаева А. Р., Бурдина Е. Г., Киреева Н. В., Ленская Л. Г., Осадчук М. А., Пахомова И. Г., Попова Л. И., Ткаченко Е. И., Успенский Ю. П., Шварц Ю. Г., Мысливец А. А., Андрианова Е. Н. Эффективность и безопасность применения Колофорта при синдроме раздраженного кишечника: итоги многоцентрового двойного слепого

плацебо-контролируемого рандомизированного клинического исследования // Гастроэнтерология. 2014. № 1. С. 36-43.

10. Tarasov S. A., Kachanova M. V., Gorbunov E. A., Zabolotneva J. A., Ertuzun I. A., Belopolskaya M. V., Borodavkina M. V., Dugina J. L., Epstein O. I. Anaferon, released-active from of antibodies to interferon-gamma, as an effective medicine for treatment and prophylaxis of a wide spectrum of infections // Clinical Research and Trials. 2016. V. 2, № 5. P. 229-232.

11. Rafalsky V., Averyanov A., Bart B., Minina E., Putilovskiy M., Andrianova E., Epstein O. Efficacy and safety of Ergoferon versus oseltamivir in adult outpatients with seasonal influenza virus infection: a multicenter, open-label, randomized trial // International Journal of Infectious Diseases. 2016. V. 51. P. 47-55.

12. Skarnovich M. A., Emelyanova A. G., Petrova N. V., Borshcheva A. A., Gorbunov E. A., Mazurkov O. Y., Skarnovich M. O., Tarasov S. A., Shishkina L. N., Epstein O. I. Activity of ergoferon against lethal influenza A (H3N2) virus infection in mice // Antiviral Therapy. 2017. V. 22, № 4. P. 345-351.

13. Kardash E. V., Ertuzun I. A., Khakimova G. R., Kolyadin A. N., Tarasov S. A., Wagner S., Andriambeloson E., Ivashkin V. T., Epstein O. I. Dose-Response Effect of Antibodies to S100 Protein and Cannabinoid Receptor Type 1 in Released-Active Form in the Light-Dark Test in Mice // Dose Response. 2018. V. 16, № 2. P.1559325818779752.

14. Mkrtumyan A., Romantsova T., Vorobiev S., Volkova A., Vorokhobina N., Tarasov S., Putilovskiy M., Andrianova E., Epstein O. Efficacy and safety of Subetta add-on therapy in type 1 diabetes mellitus: The results of a multicenter, double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial // Diabetes Reseserch and Clinical Practice. 2018. V. 142. P. 1-9.

15. Gavrilova E. S., Bobrovnik S. A., Sherriff G., Myslivets A. A., Tarasov S. A., Epstein O. I. Novel Approach to Activity Evaluation for Release-Active Forms of Anti-Interferon-Gamma Antibodies Based on Enzyme-Linked Immunoassay // Plos One. 2014. V.9, № 5.

16. Pschenitza M., Gavrilova E. S., Tarasov S. A., Knopp D., Niessner R., Epstein O. I. Application of a heterogeneous immunoassay for the quality control testing of release-active forms of diclofenac // International Immunopharmacology. 2014. V. 21, № 1. P. 225-230.

17. Don E., Farafonova O., Pokhil S., Barykina D., Nikiforova M., Shulga D., Borshcheva A., Tarasov S., Ermolaeva T., Epstein O. Use of Piezoelectric Immunosensors for Detection of Interferon-Gamma Interaction with Specific Antibodies in the Presence of Released-Active Forms of Antibodies to Interferon-Gamma // Sensors. 2016. V. 16, № 1.

18. Sackmann E. K., Fulton A. L., Beebe D. J. The present and future role of microfluidics in biomedical research // Nature. 2014. V. 507, № 7491. P. 181-9.

19. Boyd-Moss M., Baratchi S., Di Venere M., Khoshmanesh K. Self-contained microfluidic systems: a review // Lab Chip. 2016. V. 16, № 17. P. 3177-3192.

20. Samiei E., Tabrizian M., Hoorfar M. A review of digital microfluidics as portable platforms for lab-on a-chip applications // Lab Chip. 2016. V. 16, № 13. P. 23762396.

21. Mou L., Jiang X. Materials for Microfluidic Immunoassays: A Review // Advanced Healthcare Materials. 2017. V. 6, Iss. 15. P. 1601403

22. Yanez-Sedeno P., Campuzano S., Pingarron J. M. Multiplexed Electrochemical Immunosensors for Clinical Biomarkers // Sensors (Basel). 2017. V. 17, Iss. 5. E965

23. Aziz A. U. R., Geng C., Fu M., Yu X., Qin K., Liu B. The Role of Microfluidics for Organ on Chip Simulations // Bioengineering (Basel). 2017. V. 4, Iss. 2. P. 39

24. Mancera-Andrade E. I., Parsaeimehr A., Arevalo-Gallegos A., Ascencio-Favela G., Parra Saldivar R. Microfluidics technology for drug delivery: A review // Frontiers in Bioscience (Elite Edition). 2018. № 10. P. 74-91.

25. Kimura H., Sakai Y., Fujii T. Organ/body-on-a-chip based on microfluidic technology for drug discovery // Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 2018. V. 33, № 1. P. 43-48.

26. Николис Г., Пригожин И. Самоорганизация в неравновесных системах. М.: Мир, 1979. 512 c.

27. Ванаг В. К. Диссипативные структуры в распределительно-диффузионных системах. М.: Регулярная и хаотическая динамика, 2008. 300 c.

28. Коновалов А. И., Рыжкина И. С. Образование наноассоциатов - ключ к пониманию физико-химических и биологических свойств высокоразбавленных водных растворов // Известия Академии наук. Серия химическая. 2014. № 1. С. 1-14.

29. Рыжкина И. С., Киселева Ю. В., Мишина О. А., Муртазина Л. И., Литвинов А. И., Кадиров М. К., Коновалов А. И. Самоорганизация и свойства разбавленных водных растворов бромида цетилтриметиламмония в интервале физиологически важных температур // Известия Академии наук. Серия химическая. 2015. № 3. С. 579-589.

30. Бурлакова Е. Б., Конрадов А. А., Мальцева Е. Л. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ // Химическая физика. 2003. Т. 22, № 2. С. 21-40.

31. Сыроешкин А. В., Смирнов А. Н., Гончарук В. В., Успенская Е. В., Николаев Г. М., Попов П. И., Кармазина Т. В., Самсони-Тодоров А. О., Лапшин В. Б. Вода как гетерогенная структура // Исследовано в России. 2006. № 9, С. 843854.

32. Choi T. H., Jordan K. D. Application of the SCC-DFTB Method to H+(H2O)6, H+(H2O)21, and H+(H2O)22 // Journal of Physical Chemistry B. 2010. V. 114, № 20. P. 6932-6936.

33. Лаптев Б. И., Сидоренко Г. Н., Горленко Н. П., Кульченко А. К., Саркисов Ю. С., Антошкин Л. В. Оценка структуры воды и водных растворов хлорида натрия с использованием диэлектрометрии и резонансного метода // Вестник томского государственного архитектурно-строительного университета. 2013. Т. 2, № 39. С. 235-244.

34. Ho M.-W. Large Supramolecular Water Clusters Caught on Camera - A Review // WATER. 2014. № 6. P. 1-12.

35. Bell I. R., Muralidharan S., Schwartz G. E. Nanoparticle Characterization of Traditional Homeopathically-Manufactured Silver (Argentum Metallicum) Medicines and Placebo Controls // Journal of Nanomedicine & Nanotechnology. 2015. V. 6, Iss. 4. 1000311

36. Reyes D. R., Iossifidis D., Auroux P. A., Manz A. Micro total analysis systems. 1. Introduction, theory, and technology // Analytical Chemistry. 2002. V. 74, № 12. P. 2623-2636.

37. Ong S. E., Zhang S., Du H., Fu Y. Fundamental principles and applications of microfluidic systems // Frontiers in Bioscience. 2008. № 13. P. 2757-2773.

38. Dong L., Meng Y., Sui Z., Wang J., Wu L., Fu B. Comparison of four digital PCR platforms for accurate quantification of DNA copy number of a certified plasmid DNA reference material // Scientific Reports. 2015. V. 5, № 13174.

39. Te S. H., Chen E. Y., Gin K. Y. Comparison of Quantitative PCR and Droplet Digital PCR Multiplex Assays for Two Genera of Bloom-Forming Cyanobacteria, Cylindrospermopsis and Microcystis // Appliedand Environmental Microbiology. 2015. V. 81, № 15. P. 5203-5211.

40. Yeh E. C., Fu C. C. Hu L., Thakur R., Feng J., Lee L. P. Self-powered integrated microfluidic point-of-care low-cost enabling (SIMPLE) chip // Science Advances. 2017. V. 3, № 3. e1501645.

41. Butcher R., Houghton J., Derrick T., Ramadhani A., Herrera B., Last A. R., Massae P. A., Burton M. J., Holland M. J., Roberts C. H. Reduced-cost Chlamydia trachomatis-specific multiplex real-time PCR diagnostic assay evaluated for ocular swabs and use by trachoma research programmes // Journal of Microbiological Methods. 2017. V. 139. P. 95-102.

42. Dave V. P., Ngo T. A., Pernestig A. K., Tilevik D., Kant K., Nguyen T., Wolff A., Bang D. D. MicroRNA amplification and detection technologies: opportunities and challenges for point of care diagnostics // Laboratory Investigation. 2019. V. 99, № 4. P. 452-469.

43. Kim C. J., Park J., Sunkara V., Kim T. H., Lee Y., Lee K., Kim M. H., Cho Y. K. Fully automated, on-site isolation of cfDNA from whole blood for cancer therapy monitoring // Lab Chip. 2018. V. 18, № 9. P. 1320-1329.

44. Cui F., Rhee M., Singh A., Tripathi A. Microfluidic Sample Preparation for Medical Diagnostics // Annual Review of Biomedical Engineering. 2015. V. 17. P. 267-286.

45. Raju S. P., Chu X. Rapid Low-Cost Microfluidic Detection in Point of Care Diagnostics // Journal of Medical Systems. 2018. V. 42, № 10. P. 184.

46. Pandey C. M., Augustine S., Kumar S., Nara S., Srivastava S., Malhotra B. D. Microfluidics Based Point-of-Care Diagnostics // Biotechnology Journal. 2018. V. 13, №1.

47. Hou H. W., Petchakup C., Tay H. M., Tam Z. Y., Dalan R., Chew D. E., Li K. H., Boehm B. O. Rapid and label-free microfluidic neutrophil purification and phenotyping in diabetes mellitus // Scientific Reports. 2016. V. 6, № 29410.

48. Riahi R., Shaegh S. A., Ghaderi M., Zhang Y. S., Shin S. R., Aleman J., Massa S., Kim D., Dokmeci M. R., Khademhosseini A. Automated microfluidic platform of bead-based electrochemical immunosensor integrated with bioreactor for continual monitoring of cell secreted biomarkers // Scientific Reports. 2016. V. 6, № 24598.

49. Bithi S. S., Vanapalli S. A. Microfluidic cell isolation technology for drug testing of single tumor cells and their clusters // Scientific Reports. 2017. V. 7, № 41707.

50. Jia X., Dong S., Wang E. Engineering the bioelectrochemical interface using functional nanomaterials and microchip technique toward sensitive and portable electrochemical biosensors // Biosensors and Bioelectronics. 2016. V. 76. P. 8090.

51. Min X., Fu D., Zhang J., Zeng J., Weng Z., Chen W., Zhang S., Zhang D., Ge S., Xia N. An automated microfluidic chemiluminescence immunoassay platform for quantitative detection of biomarkers // Biomedical Microdevices. 2018. V. 20, № 4. P. 91

52. Rana A., Zhang Y., Esfandiari L. Advancements in microfluidic technologies for isolation and early detection of circulating cancer-related biomarkers // Analyst. 2018. V. 143, № 13. P. 2971-2991.

53. Orozco J., Villa E., Manes C. L., Medlin L. K., Guillebault D. Electrochemical RNA genosensors for toxic algal species: enhancing selectivity and sensitivity // Talanta. 2016. V. 161. P. 560-566.

54. Zhao C., Liu X. A portable paper-based microfluidic platform for multiplexed electrochemical detection of human immunodeficiency virus and hepatitis C virus antibodies in serum // Biomicrofluidics. 2016. V. 10, № 2. 024119.

55. Medlin L. K., Orozco J. Molecular Techniques for the Detection of Organisms in Aquatic Environments, with Emphasis on Harmful Algal Bloom Species // Sensors (Basel). 2017. V. 17, № 5. E1184

56. Abaci H. E., Shuler M. L. Human-on-a-chip design strategies and principles for physiologically based pharmacokinetics/pharmacodynamics modeling // Integrative Biology (Camb). 2015. V. 7, № 4. P. 383-391.

57. Psaltis D., Quake S. R., Yang C. Developing optofluidic technology through the fusion of microfluidics and optics // Nature. 2006. V. 442, № 7101. P. 381-386.

58. Craighead H. Future lab-on-a-chip technologies for interrogating individual molecules // Nature. 2006. V. 442, № 7101. P. 387-393.

59. DeMello A. J. Control and detection of chemical reactions in microfluidic systems // Nature. 2006. V. 442, № 7101. P. 394-402.

60. El-Ali J., Sorger P. K., Jensen K. F. Cells on chips // Nature. 2006. V. 442, № 7101. P. 403-411.

61. Yager P., Edwards T., Fu E., Helton K., Nelson K., Tam M. R., Weigl B. H. Microfluidic diagnostic technologies for global public health // Nature. 2006. V. 442, № 7101. P. 412-418.

62. 62. Huh D., Gu W., Kamotani Y., Grotberg J. B., Takayama S. Microfluidics for flow cytometric analysis of cells and particles // Physiological Measurement. 2005. V. 26, №3. P. R73-R98.

63. 63. Toner M., Irimia D. Blood-on-a-chip // Annual Review of Biomedical Engineering. 2005. V. 7. P. 77-103.

64. Andersson H., Van den Berg A. Microfabrication and microfluidics for tissue engineering: state of the art and future opportunities // Lab Chip. 2004. V. 4, № 2. P. 98-103.

65. Erickson D., Li D. Q. Integrated microfluidic devices // Analytica Chimica Acta. 2004. V. 507, № 1. P. 11-26.

66. Vilkner T., Janasek D., Manz A. Micro total analysis systems. Recent developments // Analytical Chemistry. 2004. V. 76, № 12. P. 3373-3385.

67. Andersson H., Van den Berg A. Microfluidic devices for cellomics: a review. Sensors and actuators. B: Chemical. 2003. V. 92, № 3. P. 315-325.

68. Ozkan M., Wang M., Ozkan C., Flynn R., Birkbeck A., Esener S. Optical Manipulation of Objects and Biological Cells in Microfluidic Devices // Biomedical Microdevices. 2003. V. 5, № 1. P. 61-67.

69. Park T. H., Shuler M. L. Integration of cell culture and microfabrication technology // Biotechnology Progress. 2003. V. 19, № 2. P. 243-253.

70. Hosic S., Murthy S. K., Koppes A. N. Microfluidic Sample Preparation for Single Cell Analysis // Analytical Chemistry. 2016. V. 88, № 1. P. 354-380.

71. Jackson J. M., Taylor J. B., Witek M. A., Hunsucker S. A., Waugh J. P., Fedoriw Y., Shea T. C., Soper S. A., Armistead P. M. Microfluidics for the detection of minimal residual disease in acute myeloid leukemia patients using circulating leukemic cells selected from blood // Analyst. 2016. V. 141, № 2. P. 640-651.

72. Saar K. L., Yates E. V., Muller T., Saunier, S., Dobson C. M., Knowles T. P. J. Automated Ex Situ Assays of Amyloid Formation on a Microfluidic Platform // Biophysical Journal. 2016. V. 110, Iss. 3. P. 555-560.

73. Lazar I. M. Microfluidic devices in diagnostics: what does the future hold? // Bioanalysis. 2015. V. 7, № 20. P. 2677-2680.

74. Capretto L., Cheng W., Hill M., Zhang X. Micromixing within microfluidic devices // Topics in Current Chemistry. 2011. V. 304. P. 27-68.

75. Baldyga J., Pohorecki R. Turbulent micromixing in chemical reactors - a review // The Chemical Engineering Journal and the Biochemical Engineering Journal. 1995. V. 58, Iss. 2. P. 183-195.

76. Chin P., Barney W. S., Pindzola B. A. Microstructured reactors as tools for the intensification of pharmaceutical reactions and processes // Current Opinion in Drug Discovery & Development. 2009. V. 12, №6. P. 848-861.

77. Hessel V., Löb P., Krtschil U., Löwe H. Microstructured reactors for development and production in pharmaceutical and fine chemistry // Ernst Schering Foundation Symposium Proceedings. 2006. V. 3. P. 205-240.

78. Kashid M. N., Kiwi-Minsker L. Microstructured Reactors for Multiphase Reactions: State of the Art // Industrial & Engineering Chemistry Research. 2009. V. 48, № 14. P. 6465-6485.

79. Jähnisch K., Hessel V., Löwe H., Baerns M. Chemistry in microstructured reactors // Angewandte Chemie International Edition. 2004. V. 43, Iss. 4. P. 406-446.

80. Illg T., Löb P., Hessel V. Flow chemistry using milli- and microstructured reactors-from conventional to novel process windows // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2010. V. 18, Iss. 11. P. 3707-3719.

81. Novotny J., Foret F. Fluid manipulation on the micro-scale: Basics of fluid behavior in microfluidics // Journal of Separation Science. 2017. V. 40, Iss. 1. P. 383-394.

82. Costantini F., Tiggelaar R. M., Salvio R., Nardecchia M., Schlautmann S., Manetti

C., Gardeniers H. J. G. E., De Cesare G., Caputo D., Nascetti A. An All-Glass Microfluidic Network with Integrated Amorphous Silicon Photosensors for on-Chip Monitoring of Enzymatic Biochemical Assay // Biosensors (Basel). 2017. V. 7, Iss. 4. P. 58

83. Wang T., Chen J., Zhou T., Song L. Fabricating Microstructures on Glass for Microfluidic Chips by Glass Molding Process // Micromachines (Basel). 2018. V. 9, Iss. 6. E269

84. Buehler S. M., Stubbe M., Bonk S. M., Nissen M., Titipornpun K., Klinkenberg E.

D., Baumann W., Gimsa J. Cell Monitoring and Manipulation Systems (CMMSs)

based on Glass Cell-Culture Chips (GC3s) // Micromachines (Basel). 2016. V. 7, Iss. 7. E106.

85. Zhang M., Yang Z., Tang M., Wang D., Wang H., Yan S., Wei D., Cui H. L. Terahertz Spectroscopic Signatures of Microcystin Aptamer Solution Probed with a Microfluidic Chip // Sensors (Basel). 2019. V. 19, Iss. 3. P 534.

86. Rodriguez N. M., Wong W. S., Liu L., Dewar R., Klapperich C. M. A fully integrated paperfluidic molecular diagnostic chip for the extraction, amplification, and detection of nucleic acids from clinical samples // Lab Chip. 2016. V. 16, №2 4. P. 753-763.

87. Sher M., Zhuang R., Demirci U., Asghar W. Paper-based analytical devices for clinical diagnosis: recent advances in the fabrication techniques and sensing mechanisms // Expert Review of Molecular Diagnostics. 2017. V. 17, Iss. 4, P. 351366.

88. Campbell J. M., Balhoff J. B., Landwehr G. M., Rahman S. M., Vaithiyanathan M., Melvin A. T. Microfluidic and Paper-Based Devices for Disease Detection and Diagnostic Research // International Journal of Molecular Sciences. 2018. V. 19, № 9. P. 2731.

89. Muck A., Wang J., Jacobs M., Chen G., Chatrathi M. P., Jurka V., Vyborny Z., Spillman S. D., Sridharan G., Schöning M. J. Fabrication of poly(methyl methacrylate) microfluidic chips by atmospheric molding // Analytical Chemistry. 2004. V. 76, № 8. P. 2290-2297.

90. Liu K., Fan Z. H. Thermoplastic microfluidic devices and their applications in protein and DNA analysis // Analyst. 2011. V. 136, № 7. P. 1288-1297.

91. Pawell R. S., Inglis D. W., Barber T. J., Taylor R. A. Manufacturing and wetting low-cost microfluidic cell separation devices // Biomicrofluidics. 2013. V. 7, № 5. P. 56501.

92. Tsao C. W. Polymer Microfluidics: Simple, Low-Cost Fabrication Process Bridging Academic Lab Research to Commercialized Production // Micromachines (Basel). 2016. V. 7, Iss. 12. E225

93. Zhang J., Wang K., Teixeira A. R., Jensen K. F., Luo G. Design and Scaling Up of Microchemical Systems: A Review // Annual Review of Chemical and Biomolecular Engineering. 2017. № 8. Р. 285-305.

94. Bourne J. R. Mixing and the Selectivity of Chemical Reactions // Organic Process Research & Development. 2003. V. 7, № 4. Р. 471-508.

95. Nguyen N.-T., Wu Z. Micromixers - a review. J. // Journal of Micromechanics and Microengineering. 2005. V. 15, Iss. 2. R1-R16.

96. Мелешко В. В. Краснопольская Т. С. Смешивание вязких жидкостей // Нелинейная динамика. 2005. Т. 1, № 1. С. 69-109.

97. Ottino J. M. The kinematics of mixing : stretching, chaos, and transport. Cambridge University Press: 1989.

98. Jeong G. S., Chung S., Kim C. B., Lee S. H. Applications of micromixing technology // Analyst. 2010. V. 135, № 3. Р. 460-473.

99. Farshchian B., Amirsadeghi A., Choi J., Park D. S., Kim N., Park S. 3D nanomolding and fluid mixing in micromixers with micro-patterned microchannel walls // Nano Converg. 2017. V. 4. P. 4.

100. Rafeie M., Welleweerd M., Hassanzadeh-Barforoushi A., Asadnia M., Olthuis W., Ebrahimi Warkiani M. An easily fabricated three-dimensional threaded lemniscate-shaped micromixer for a wide range of flow rates // Biomicrofluidics. 2017. V. 11, № 1. Р. 014108.

101. Nguyen N.-T. Micromixers: Fundamentals, Design and Fabrication. 2nd ed.; Elsevier: Oxford, UK, 2011; 368 p.

102. Lee C. Y., Chang C. L., Wang Y. N., Fu L. M. Microfluidic mixing: a review // International Journal of Molecular Sciences. 2011. V. 12, № 5. Р. 3263-3287.

103. Clark J., Kaufman M., Fodor P. S. Mixing Enhancement in Serpentine Micromixers with a Non-Rectangular Cross-Section // Micromachines. 2018. V. 9, № 3. Р. 107.

104. Gobby D., Angeli P., Gavriilidis A. Mixing characteristics of T-type microfluidic mixers // Journal of Micromechanics and Microengineering. 2001. V. 11, Iss. 2. Р. 126-132.

105. Wong S., Bryant P., Ward M., Wharton C. Investigation of mixing in a cross-shaped micromixer with static mixing elements for reaction kinetics studies // Sensors and Actuators B: Chemical. 2003. V. 95, Iss. 1. P. 414-424.

106. Wong S., Ward M., Wharton C. Micro T-mixer as a rapid mixing micromixer // Sensors and Actuators B: Chemical. 2004. V. 100, Iss. 3. P. 359-379.

107. Hoffmann M., Raebiger N., Schlueter M., Blazy S., Bothe D., Stemich C., Warnecke A. Experimental and numerical investigations of T-shaped micromixers. In Preprints - 11th European Conference on Mixing : 637th event of the European Federation of Chemical Engineering, Fuck Druck: Bamberg, Germany. 2003. P. 269-276.

108. Stroock A. D., Dertinger S. K., Ajdari A., Mezic I., Stone H. A., Whitesides G. M. Chaotic mixer for microchannels // Science 2002. V. 295, Iss. 5555, P. 647-651.

109. Kee S. P., Gavriilidis A. Design and characterisation of the staggered herringbone mixer // The Chemical Engineering Journal. 2008. V. 142, № 1. P. 109-121.

110. Fodor P. S., Kaufman M. Time Evolution of Mixing in the Staggered Herringbone Microchannel // Modern Physics Letters B. 2011. V. 25, № 12.

111. Alam A., Afzal A., Kim K.-Y. Mixing performance of a planar micromixer with circular obstructions in a curved microchannel // Chemical Engineering Research and Design. 2014. V. 92, №3. P. 423-434.

112. Kim D. S., Lee S. W., Kwon T. H., Lee S. S. A barrier embedded chaotic micromixer // Journal of Micromechanics and Microengineering. 2004. V. 14, Iss. 6. P. 798-805.

113. Scherr T., Quitadamo C., Tesvich P., Park D. S. W., Tiersch T., Hayes D., Choi J. W., Nandakumar K., Monroe W. T. A Planar Microfluidic Mixer Based on Logarithmic Spirals // Journal of Micromechanics and Microengineering. 2012. V. 22, № 5. P. 055019.

114. Chen X., Li T. A novel design for passive misscromixers based on topology optimization method // Biomed Microdevices 2016, V. 18, № 4, P. 57.

115. Soleymani A., Kolehmainen E., Turunen I. Numerical and experimental investigations of liquid mixing in T-type micromixers // Chemical Engineering Journal. 2008. V. 135. S219-S228.

116. Jiang F., Drese K. S., Hardt S., Kupper M., Schonfeld F. Helical flows and chaotic mixing in curved micro channels // AIChE Journal. 2004. V. 50, № 9. Р. 22972305.

117. Schonfeld F., Hardt S. Simulation of helical flows in microchannels // AIChE Journal. 2004. V. 50, № 4. Р. 771-778.

118. Mengeaud V., Josserand J., Girault H. H. Mixing Processes in a Zigzag MicroChannel: Finite Element Simulations and Optical Study // Analytical Chemistry. 2002. V. 74, № 16. Р. 4279-4286.

119. Sudarsan A. P., Ugaz V. M. Multivortex micromixing // Proceedings of the National Academy of Sciences. 2006. V. 103, № 19. Р. 7228-7233.

120. Alam A., Kim K.-Y. Analysis of mixing in a curved microchannel with rectangular grooves // Chemical Engineering Journal. 2012. V. 181-182. Р. 708-716.

121. Cook K. J., Fan Y., Hassan I. Mixing Evaluation of a Passive Scaled-Up Serpentine Micromixer With Slanted Grooves // Journal of Fluids Engineering. 2013. V. 135, № 8. 081102.

122. Javaid M. U., Cheema T. A., Park C. W. Analysis of Passive Mixing in a Serpentine Microchannel with Sinusoidal Side Walls // Micromachines (Basel). 2017. V. 9, Iss. 1. Р. 8

123. Hossain S., Kim K.-Y. Mixing Performance of a Serpentine Micromixer with Non-Aligned Inputs // Micromachines. 2015. V. 6, № 7. Р. 842-854.

124. Хайбуллина З. Р., Собиржанова Ч. К. Некоторые аспекты действия сверхмалых доз антиоксидантов при экспериментальной гипоксии плода // Вестник Новосибирского государственного педагогического университета. 2014. Т. 1, № 17. С. 211-221.

125. Жерновков В.Е., Богданова Н.Г., Пальмина Н.П. Структурные изменения в мембранах эндоплазматического ретикулума при действии сверхмалых доз

тиролиберина in vitro // Биологические мембраны. 2005. Т. 22, № 5. С. 388-395.

126. Zhernovkov V.E., Pal'mina N.P. The effect of ultra small doses of thyroliberin on structural changes of biological membranes in vitro // The journal of the European College of Neuropsychopharmacology. 2005. V. 15, № 2. Р. S194

127. Белов В.В., Мальцева Е.Л., Пальмина Н.П. Модификация структуры плазматических мембран печени под действием а-токоферола in vitro // Биофизика. 2011. Т. 56, № 2. С. 372-380.

128. Barygina V., Becatti M., Lotti T., Moretti S., Taddei N., Fiorillo C. Treatment with low-dose cytokines reduces oxidative-mediated injury in perilesional keratinocytes from vitiligo skin // Journal of Dermatological Science. 2015. V. 79, № 2. P. 163 -170.

129. Илюшин Б. Б. Моделирование процессов переноса в турбулентных течениях - учебное пособие. Новосибирск, 1999. 13 с.

130. Пригожин И., Кондепуди Д. Современная термодинамика. От тепловых двигателей до диссипативных структур. М.: Мир, 2002. 461 с.

131. Konovalov A. I., Ryzhkina I. S. Formation of nanoassociates as a key to understanding of physicochemical and biological properties of highly dilute aqueous solutions // Russian Chemical Bulletin. 2014. V. 63, № 1, Р. 1-14.

132. Ryzhkina I. S., Murtazina L. I., Kiseleva Y. V., Konovalov A. I. Self-organization and physicochemical properties of aqueous solutions of the antibodies to interferon gamma at ultrahigh dilution // Doklady Physical Chemistry. 2015. V. 462, № 1. Р. 110-114.

133. Андреев С. Н., Кочиев Д. Г., Шафеев Г. А., Щербаков И. А., Светогидравлический эффект Прохорова-Аскарьяна-Шипуло // Природа. 2016. №6. С. 21-30.

134. Liu S., Kawagoe Y., Makino Y., Oshita S. Effects of nanobubbles on the physicochemical properties of water: The basis for peculiar properties of water containing nanobubbles // Chemical Engineering Science. 2013. № 93. Р. 250-256.

135. Takahashi M. Zeta potential of microbubbles in aqueous solutions: electrical properties of the gas-water interface // Journal of Physical Chemistry B. 2005. V. 109, № 46. P. 21858-21864.

136. Bunkin N. F., Suyazow N. V., Shkirin A.V., Ignat'ev P. S., Indukaev K. V. Study of Nanostructure of Highly Purified Water by Measuring Scattering Matrix Elements of Laser Radiation // Physics of Wave Phenomena. 2008. V. 16, № 4. P. 243-260.

137. Bunkin N. F., Shkirin A. V., Ignatiev P. S., Chaikov L. L., Burkhanov I. S., Starosvetskij A. V. Nanobubble clusters of dissolved gas in aqueous solutions of electrolyte. I. Experimental proof // Journal of Chemical Physics. 2012. V. 137, Iss. 5. 054706.

138. Bunkin N. F., Indukaev K. V., Ignatev P. S. Spontaneous self-organization of microbubbles in a liquid // Journal of Experimental and Theoretical Physics. 2007. V. 104, № 3. P. 486-498.

139. Hara K., Suzuki T., Yamamoto F. Image analysis applied to study on frictional-drag reduction by electrolytic microbubbles in a turbulent channel flow // Experiments in Fluids. 2011. V. 50, № 3. P. 715-727.

140. Ohgaki K., Khanh N. Q., Joden Y., Tsuji A., Nakagawa T. Physicochemical approach to nanobubble solutions // Chemical Engineering Science 2010. V. 65, № 3. P. 1296-1300.

141. Ushikubo F. Y., Furukawa T., Nakagawa R., Enari M., Makino, Y., Kawagoe Y., Shiina T., Oshita S. Evidence of the existence and the stability of nano-bubbles in water // Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 2010. V. 361, Iss. 1-3. P. 31-37.

142. Vashisth A., Nagarajan S. Characterization of water distribution and activities of enzymes during germination in magnetically-exposed maize (Zea mays L) seeds // Indian Journal of Biochemistry and Biophysics. 2010. V. 47, № 5. P. 311-318.

143. Weijs J. H., Seddon J.R.T., Lohse D. Diffusive Shielding Stabilizes Bulk Nanobubble Clusters // ChemPhysChem. 2013. V. 13, № 8. P. 2197-2204.

144. Zimmerman W. B., Tesar V., Bandulasena H. C. H. Towards energy efficient nanobubble generation with fluidic oscillation // Current Opinion in Colloid & Interface Science. 2011. V. 16, № 4. P. 350-356.

145. Klein S. D., Wurtenberger S., Wolf U., Baumgartner S., Tournier A. Physicochemical Investigations of Homeopathic Preparations: A Systematic Review and Bibliometric Analysis-Part 1 // Journal of Alternative and Complementary Medicine. 2018. V. 24, № 5. P. 409-421.

146. Elia V., Napoli E., Niccoli M., Nonatelli L., Ramaglia A., Ventimiglia E. New physico-chemical properties of extremely diluted aqueous solutions: A calorimetric and conductivity study at 25°C // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 2004. V. 78, № 1. P. 85-96.

147. Elia V., Marrari L. A., Napoli E. Aqueous nanostructures in water induced by electromagnetic fields emitted by EDS: A conductometric study of fullerene and carbon nanotube EDS // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 2012. V. 107, № 2. P. 843-851.

148. Becker-Witt C., Weisshuhn T. E., Ludtke R., Willich S. N. Quality assessment of physical research in homeopathy // Journal of Alternative and Complementary Medicine. 2003. V. 9, № 1. P. 113-132.

149. Sukul A., Sarkar P., Sinhababu S. P., Sukul N. C. Altered solution structure of alcoholic medium of potentized Nux vomica underlies its antialcoholic effect // British homeopathic journal. 2000. V. 89, № 2. P. 73-77.

150. Sukul N. C., Ghosh S., Sinhababu S. P., Sukul A. Strychnos nux-vomica extract and its ultra-high dilution reduce voluntary ethanol intake in rats // Journal of Alternative and Complementary Medicine. 2001. V. 7, № 2. P. 187-193.

151. Demangeat J.-L. NMR water proton relaxation in unheated and heated ultrahigh aqueous dilutions of histamine: Evidence for an air-dependent supramolecular organization of water // Journal of Molecular Liquids. 2009. V. 144, Iss. 1-2. P. 3239.

152. Demangeat J. L. Nanosized solvent superstructures in ultramolecular aqueous dilutions: twenty years' research using water proton NMR relaxation // Homeopathy. 2013. V. 102, № 2. Р. 87-105.

153. Miyazaki M., Fujii A., Ebata T., Mikami N. Infrared spectroscopic evidence for protonated water clusters forming nanoscale cages // Science. 2004. V. 304, № 5674. Р. 1134-1137.

154. Zwier T. S. The structure of protonated water clusters // Science. 2004. V. 304, № 5674. Р. 1119-1120.

155. Shin J.-W., Hammer N. I., Diken E. G., Johnson M. A., Walters R. S., Jaeger T. D., Duncan M. A., Christie R. A., Jordan K. D. Infrared Signature of Structures Associated with the H+(H2O)n (n = 6 to 27) Clusters // Science 2004. V. 304, № 5674. Р. 1137-1140.

156. Зенин С. В., Тяглов Б. В. Гидрофобная модель струк туры ассоциатов молекул воды // Журнал физической химии. 1994. Т. 68, № 4. С. 636-642.

157. Лобышев В. И. Вода как сенсор слабых воздействий физической и химической природы // Российский химический журнал. 2007. Т. 51, № 1. С. 107-113.

158. Marchettini N., Del Giudice E., Voeikov V., Tiezzi E. Water: A medium where dissipative structures are produced by a coherent dynamics // Journal of Theoretical Biology. 2010. V. 265, № 4. Р. 511-516.

159. Гончарук В. В., Лапшин В. Б., Бурдейная Т. Н., Плетнева Т. В., Чернопятко А. С., Aтаманенко И. Д., Ульянцев А. С., Успенская Е. В., Самсони-Тодоров А. О., Таранов В. В., Николаев Г. М., Кавицкая А. А., Романюкина И. Ю., Приходько Р. В., Орехова Е. А., Яременко В. А., Котельчук А. С., Сыроешкин А. В. Физико-химические свойства и биологическая активность воды, обедненной по тяжелым изотопам // Химия и технология воды. 2011. Т. 33, № 1. С. 15-25.

160. Chikramane P. S., Suresh A. K., Bellare J. R., Kane S. G. Extreme homeopathic dilutions retain starting materials: A nanoparticulate perspective // Homeopathy. 2010. V. 99, № 4. Р. 231-242.

161. Elia V., Ausanio G., Gentile F. S., Germano R., Napoli E., Niccoli M. Experimental evidence of stable water nanostructures in extremely dilute solutions, at standard pressure and temperature // Homeopathy. 2014. V. 103, №1. P. 44-50.

162. Konovalov A. I., Ryzhkina I. S. Highly diluted aqueous solutions: Formation of nano-sized molecular assemblies (nanoassociates) // Geochemistry International. 2014. V. 52, № 13. P. 1207-1226.

163. Rajendran E. S. Field Emission Scanning Electron Microscopic (FESEM) and Energy Dispersive Spectroscopic (EDS) Studies of Centesimal Scale Potencies of the Homeopathic Drug Lycopodium clavatum // American Journal of Homoeopathic Medicine. 2015. V. 108, № 1. P. 9-18.

164. Demangeat J. L. NMR relaxation evidence for solute-induced nanosized superstructures in ultramolecular aqueous dilutions of silica-lactose // Journal of Molecular Liquids. 2010. V. 155, Iss. 2-3. P. 71-79.

165. Chikramane P. S., Kalita D., Suresh A. K., Kane S. G., Bellare J. R. Why extreme dilutions reach non-zero asymptotes: a nanoparticulate hypothesis based on froth flotation // Langmuir. 2012. V. 28, № 45. P. 15864-15875.

166. Stovbun S. V., Kiselev A. V., Zanin A. M., Kalinina T. S., Voronina T. A., Mikhailov A. I., Berlin A. A. Effects of Physicochemical Forms of Phenazepam and Panavir on Their Action at Ultra-Low Doses // Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2012. V. 153, № 4. P. 455-458.

167. Belon P., Elia V., Elia L., Montanino M., Napoli E., Niccoli M. Conductometric and calorimetric studies of the serially diluted and agitated solutions - On the combined anomalous effect of time and volume parameters // Journal of Thermal Analysis and Calorimetry. 2008. V. 93, № 2. P. 459-469.

168. Montagnier L., Aissa J., Ferris S., Montagnier J. L., Lavallee C. Electromagnetic Signals Are Produced by Aqueous Nanostructures Derived from Bacterial DNA Sequences // Interdisciplinary Sciences-Computational Life Sciences. 2009. V. 1, № 2. P. 81-90.

169. Lenger K., Bajpai R. P., Spielmann M. Identification of Unknown Homeopathic Remedies by Delayed Luminescence // Cell Biochemistry and Biophysics. 2014. V. 68, № 2. Р. 321-334.

170. Rey L. Thermoluminescence of ultra-high dilutions of lithium chloride and sodium chloride // Physica А: Statistical Mechanics and its Applications. 2003. V. 323. Р. 67-74.

171. Acbas G., Niessen K. A., Snell E. H., Markelz A. G. Optical measurements of longrange protein vibrations // Nature Communications. 2014. V. 5, № 3076.

172. Davidson R. M., Lauritzen A., Seneff S. Biological Water Dynamics and Entropy: A Biophysical Origin of Cancer and Other Diseases // Entropy. 2013. V. 15, № 9. Р. 3822-3876.

173. Chikramane P. S., Kalita D., Suresh A. K., Kane S. G., Bellare J. R. Why Extreme Dilutions Reach Non-zero Asymptotes: A Nanoparticulate Hypothesis Based on Froth Flotation // Langmuir. 2012. V. 28, № 45. Р. 15864-15875.

174. Батуашвили Т.А., Симутенко Л.В., Шадрин П.В., Неугодова Н.П. Современные подходы к определению биологической активности инсулина и его аналогов // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2019. Т. 9, № 2. С. 85-92.

175. Don E. S., Emelyanova A. G., Yakovleva N. N., Petrova N. V., Nikiforova M. V., Gorbunov E. A., Tarasov S. A., Morozov S. G., Epstein O. I. Dose-Dependent Antiviral Activity of Released-Active Form of Antibodies to Interferon-Gamma Against Influenza A/California/07/09( H1N1) in Murine Model // Journal of Medical Virology. 2017. V. 89, № 5. Р. 759-766.

176. Epstein O. The Spatial Homeostasis Hypothesis // Symmetry. 2018. V. 10, № 4. Р. 103

177. Gorbunov E. A., Nicoll J., Kachaeva E. V., Tarasov S. A., Epstein O. I. Subetta increases phosphorylation of insulin receptor p-subunit alone and in the presence of insulin // Nutrition & Diabetes. 2015. V. 5. Р. e169.

178. Tarasov S. A., Zarubaev V. V., Gorbunov E. A., Sergeeva S. A., Epstein O. I. Activity of ultra-low doses of antibodies to gamma-interferon against lethal

influenza A(H1N1)2009 virus infection in mice // Antiviral Research 2012. V. 93, № 2. Р. 219-224.

179. Petrova N. V., Emelyanova A. G., Gorbunov E. A., Edwards M. R., Walton R. P., Bartlett N. W., Aniscenko J., Gogsadze L., Bakhsoliani E., Khaitov M. R., Johnston S. L., Tarasov S. A., Epstein O. I. Efficacy of novel antibody-based drugs against rhinovirus infection: in vitro and in vivo results // Antiviral Research. 2017. V. 142. Р. 185-192.

180. Акопов А. Л., Александрова Е. Б., Илькович М. М., Петров Д. В., Трофимов В.И. Ренгалин - новый эффективный и безопасный препарат в лечении кашля. Результаты многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования у больных с острыми респираторными инфекциями // Антибиотики и химиотерапия. 2015. Т. 60, № 1-2. С. 19-26.

181. Геппе Н. А., Кондюрина Е. Г., Галустян А. Н., Пак Т. Е., Бальцерович Н. Б., Жиглинская О. В., Камаев А. В., Лазарева С. Г., Лалэко С. Л., Мельникова И. М., Михайлова Е. В., Перминова О. А., Сабитов А. У., Спиваковский Ю. М. Ренгалин - новый препарат для лечения кашля у детей. Промежуточные итоги многоцентрового сравнительного рандомизированного клинического исследования // Антибиотики и химиотерапия. 2014. Т. 59, № 5-6. С. 16-24.

182. Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание [Электронный ресурс]. - М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации. - 2018. - Режим доступа: http://femb.ru/femb/pharmacopea.php.

183. Сычев С.Н. Высокоэффективная жидкостная хроматография: учебное пособие для вузов. Орел: ОрелГТУ, 2010. 148 с.

184. Шаповалова Е.Н., Пирогов А.В. Хроматографические методы анализа. Методическое пособие для специального курса. М.: Издательство МГУ, 2007. 204 с.

185. Анфимова Е. В., Успенская Е. В., Плетенева Т. В., Сыроешкин А. В. Исследование кинетики растворимости лекарственных субстанций методом лазерной дифракции в водных растворах с различным изотопным составом

по водороду // Разработка и регистрация лекарственных средств. 2017. Т. 1, № 18. С. 150-155.

186. Storti F., Balsamo F. Particle size distributions by laser diffraction: sensitivity of granular matter strength to analytical operating procedures // Solid Earth. 2010. V. 1, № 1. Р. 25-48.

187. Fisher P., Aumann C., Chia K., O'Halloran N., Chandra S. Adequacy of laser diffraction for soil particle size analysis // PLoS One. 2017. V. 12, №2 5. e0176510.

188. Min-ji K., Ju-hee P., Hee-Jae S., Chan L. Establishment of an Analytical Method for Azorubine, an Undesignated Food Colorant in Korea // Journal of Food Hygiene and Safety. V.31, № 5. P.311-318.

189. Schellinger A. P., Carr P. W. Solubility of buffers in aqueous-organic eluents for reversed-phase liquid chromatography // LCGC North America. 2004. V. 22, № 6. Р. 544-548.

190. Dolan J. A Guide to HPLC and LC-MS Buffer Selection. Advanced Chromatography Technologies Ltd; 18 p.

191. Майер В. Р. Практическая высокоэффективная жидкостная хроматография. Издание 5-е. М.: ТЕХНОСФЕРА, 2017. 408 с. + 8 с. цв. вкл.

192. Галактионов В. Г. Иммунология: Учебник. М.: Издательство МГУ, 1998. 488 с.

193. Хаитов Р. М., Игнатьева Г. Л., Сидорович И. Г. Иммунология: Учебник.- М.: Медицина, 2000. - 432 с: ил (Учеб. лит. Для студ. медвузов).

194. David C. A Guide to the Analysis and Purification of Proteins and Peptides by Reversed-Phase HPLC [Электронный ресурс]. - Aberdeen: Advanced Chromatography Technologies Ltd., 60 р. - Режим доступа: https: //www.hplc.eu/Downloads/ACE_Guide_Peptides.pdf

195. Geometrical H/D Isotope Effect on Hydrogen Bonds in Charged Water Clusters. Tachikawa M., Shiga M. // J. Am. Chem. Soc. 2005. V.127, № 34. P.11908-11909.

196. Leneva I. A., Roberts N., Govorkova E. A., Goloubeva O. G., Webster R. G. The neuraminidase inhibitor GS4104 (oseltamivir phosphate) is efficacious against

A/Hong Kong/156/97 (H5N1) and A/Hong Kong/1074/99 (H9N2) influenza viruses // Antiviral Research. 2000. V. 48, № 2. P. 101-115.

197. Rimmelzwaan G. F., Baars M., Claas E. C., Osterhaus A. D. Comparison of RNA hybridization, hemagglutination assay, titration of infectious virus and immunofluorescence as methods for monitoring influenza virus replication in vitro // Journal of virological methods. 1998. V. 74, № 1. P. 57-66.

198. Leneva I. A., Burtseva E. I., Yatsyshina S. B., Fedyakina I. T., Kirillova E. S., Selkova E. P., Osipova E., Maleev V. V. Virus susceptibility and clinical effectiveness of anti-influenza drugs during the 2010-2011 influenza season in Russia // International Journal of Infectious Diseases. 2016. V. 43. P. 77-84.

ПРИЛОЖЕНИЕ