Разработка системы датчиков для микробиореакторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Ангарита Лорес Карлос Эдуардо

• Ангарита Лорес Карлос Эдуардо
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Ангарита Лорес Карлос Эдуардо

Оглавление

Введение

Глава 1. Микробиореакторы: области применения и структура

1.1. Общие сведения о микробиореакторах

1.2. Области применения и примеры реализации микробиореакторов

1.3. Компоненты микробиореакторов

1.4. Материалы для микробиореакторов

1.5. Классификация микробиореакторов

1.6. Общая структура разрабатываемого микробиореактора 27 Глава 2. Разработка транспортной системы микробиореактора

2.1. Автоматический дозатор для микробиореактора

2.2. Смесительный каскад микрофлюидного чипа с топологией диаграммы Вороного

2.3. Методика и результаты испытания эффективности смесительного каскада

2.4. Система детектирования ультразвука при активном перемешивании

Глава 3. Разработка системы оптоволоконных датчиков для

микробиореактора

3.1. Фотоприемник для оптоволоконных датчиков

3.2. Способ формирования микрозазора многомодового оптоволокна

3.3. Потери света в микрозазоре многомодового оптоволокна

3.4. Оптоволоконный датчик рН

3.5. Конструкция оптоволоконного датчика давления

3.6. Способ локального формирования ПДМС-мембран в ПММА-матрице

3.7. Система калибровки оптоволоконного датчика давления

Глава 4. Разработка электрохимического биосенсора для

микробиореактора

4.1. Используемые материалы и методика подготовки образцов

4.2. Исследование поверхности фермента после иммобилизации

4.3. Вольтамперометрия электрохимических биосенсоров 107 Заключение 111 Список литературы

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка системы датчиков для микробиореакторов»

Актуальность темы

Микробиореакторы - одно из перспективных направлений лабораторий-на-кристалле. Достижения современной микро- и наносистемной техники позволяют реализовать компактные устройства для культивирования полезных микроорганизмов в максимально благоприятных для них условиях, а также для испытания влияния новых лекарств на колонии болезнетворных микроорганизмов. Для этого используется система миниатюрных сенсоров, которые отслеживают изменения уровня рН, температуры, давления, концентрации различных веществ.

Одно из отличий микробиореакторов по сравнению с обычными макроскопическими биореакторами, которые используются в производственных биотехнологических и фармакологических процессах, это их ориентированность на исследовательские задачи. С использованием микробиореакторов возможно решение как задач по оптимизации условий роста микроорганизмов, которые могут быть затем использованы на производстве, так и задачи по совершенствованию лекарственных препаратов. Возможность одновременного проведения большого количества экспериментов, а также максимальный контроль за состоянием микроорганизмов делают микробиореакторы незаменимыми в ряде исследовательских задач биотехнологов. При этом важным фактором является стоимость микробиореакторов. Являясь, в сущности, одноразовыми расходными материалами, они должны использовать в своем производстве преимущественно недорогие массово доступные материалы и технологии. В качестве материалов предпочтение обычно отдается полимерам, а среди технологий обработки - лазерной микрообработке.

Другой важной задачей в проектировании микробиореакторов является оптимизация транспортной системы, доставляющей питательные вещества и обеспечивающей отвод продуктов жизнедеятельности. Из -за малых размеров транспортных каналов в них реализуется ламинарное течение, не обеспечивающее требуемую эффективность смешивания жидкостей. Кроме

того, малые объемы транспортных каналов ставят задачу прецизионной подачи веществ.

Несмотря на бурное развитие индустрии микробиореакторов в последнее десятилетие, на данный момент они либо производятся массово, но при этом являются чрезвычайно специфическими (как правило, это микробиореакторы медицинского применения), либо являются достаточно универсальными для исследовательских целей, но при этом имеют высокую стоимость и сложность изготовления. Исследовательский характер задач, в которых применяются универсальные микробиореакторы, требует непрерывной доработки и модификации элементной базы. Поэтому для максимально быстрого решения возникающих исследовательских задач предпочтение должно отдаваться конструктивно-технологическим решениям, которые требуют для изготовления микробиореакторов только лабораторно-доступное оборудование, даже при необходимости введения дополнительных операций, требующих ручной сборки.

Таким образом, на данный момент актуальной является разработка технологических, конструктивных и схемотехнических основ элементной базы универсальных микробиореакторов, ориентированных на использование массово-доступных технологий производства. Такая элементная база должна включать систему датчиков для контроля состояния внутренней среды микробиореакторов, например, электрохимический сенсор чувствительный к специфическим ферментам, сенсор рН и сенсор давления, а также систему управления для прецизионной подачи и смешивания питательных сред микробиореактора.

Целью работы является разработка универсальной элементной базы микробиореакторов, ориентированной на использование массово-доступных технологий производства. Для достижение указанной цели решались следующие задачи:

1. Анализ конструктивно-технологических требований к разрабатываемой электронной компонентной базе, обеспечивающих ее применимость в исследовательских микробиореакторах широкой сферы применения.

2. Разработка, изготовление и испытание микрофлюидной системы макета микробиореактора, включающей систему управления подачей рабочих жидкостей, смешивающие каскады с пассивным и ультразвуковым смешиванием, а также управляющее программное обеспечение.

3. Разработка, изготовление и испытание экспериментального образца высокочувствительного фотодатчика с управляющим программным обеспечением для использования в составе оптоволоконных сенсоров.

4. Разработка, изготовление и испытания экспериментального образца оптоволоконного сенсора рН, регистрирующего изменение рН в широком диапазоне значений.

5. Разработка, изготовление и испытание экспериментального образца оптоволоконного сенсора давления для контроля избыточного давления в транспортной системе микробиореактора.

6. Разработка экспериментального образца электрохимического биосенсора, чувствительного к белковым соединениям, участвующим в биотехнологических процессах.

Научная новизна работы

В результате проведенных исследований и разработок получены следующие научные и технические результаты:

1. Впервые установлено, что обеспечивается эффективное пассивное смешивание жидкостей при малых значениях чисел Рейнольдса в случае использования смесительного каскада с топологией (геометрией) диаграммы Вороного.

2. Впервые показано, что оценка эффективности смесительных каскадов микробиореакторов может производиться на основе анализа микрофотографий окрашенных реагентов на выходе смесительного каскада с помощью метрики цветовой разности С1ЕБЕ2000.

3. Разработана модель численного расчета отклика оптоволоконного сенсора рН в зависимости от используемого индикатора, источника света и фотоприемника, позволяющая оптимизировать выбор элементной базы датчика.

4. Впервые исследована возможность применения разработанного способа локального формирования мембран на основе полидиметилсилоксана (ПДМС) в составе датчика давления в канале микробиореактора.

5. Впервые показано, что при иммобилизации трипсина на поверхности слюды сохраняется каталитическая активность трипсина, которая может быть использована при разработке биосенсоров, чувствительных к казеину.

6. Установлено, что при иммобилизации трипсина формируется однородная пленка, обеспечивающая высокую степень воспроизводимости отклика электрохимических биосенсоров, тогда как при иммобилизации фицина формируются фрактальные агрегаты, снижающие воспроизводимость отклика сенсора.

Реализация результатов работы, практическая значимость

1. Разработана и реализована система управления для прецизионной подачи жидкостей в микробиореактор. На программное обеспечение получено свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ №2 2019617479.

2. Разработан способ формирования микрозазора оптоволокна для изготовления оптоволоконных датчиков в составе микробиореакторов на основе пластин из полиметилметакрилата (ПММА).

3. Разработан способ локального формирования ПДМС-мембран в составе микробиореакторов на основе ПММА-пластин.

4. Разработан способ иммобилизации трипсина на поверхность электрода электрохимического сенсора, обеспечивающий формирование однородной пленки.

5. С использованием разработанных методов изготовлены и испытаны экспериментальные образцы датчиков рН, датчиков давления, электрохимических биосенсоров.

6. Предложенные при разработке элементной базы микробиореакторов конструктивно-технологические и схемотехнические решения ориентированы на использование массово-доступных технологий и имеют перспективу практического применения в составе широкого класса микробиореакторов.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Использование смесительного каскада с топологией (геометрией) диаграммы Вороного позволяет обеспечить смешивание в ламинарном режиме с многократным расщеплением потоков при значениях числа Рейнольдса от 10 и эффективности смешения выше 80%.

2. Использование синего светодиода GaN/SiC с максимумом спектральной характеристики ~ 430 нм и ультразеленого АЮа1пР с максимумом спектральной характеристики ~ 575 нм обеспечивает максимальную чувствительность оптоволоконного датчика pH в интервале от 4 до 9 при использовании фенолового красного в качестве индикатора.

3. Использование трипсина в качестве рабочего фермента электрохимического биосенсора позволяет детектировать казеин в диапазоне концентраций (10-6 - 10-3) М/л.

4. Разработанная конструкция оптоволоконного датчика давления обеспечивает точность не хуже 2 гПа в диапазоне измеряемых давлений (10301100) гПа.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных результатов обеспечивается тем, что они получены с использованием современного серийного оборудования, воспроизводимостью результатов и непротиворечивостью литературным данным.

Основные результаты настоящей работы докладывались и обсуждались на следующих конференциях: 22-я международная конференция "Математика. Компьютер. Образование" (Пущино, 2015); 24-я международная конференция "Математика. Компьютер. Образование" (Пущино, 2017); 24-я Международная научно-техническая конференция «Радиолокация, навигация, связь» (Воронеж, 2018); национальный молодёжный научный симпозиум «Фундаментальные и прикладные исследования молодых ученых в области получения композитных материалов нового поколения» (Воронеж, 2018); международный молодежный научный форум «Л0М0Н0С0В-2021» (Москва, 2021).

Личный вклад автора состоит в постановке и организации экспериментов, обработке и анализе полученных результатов. Постановка цели и задач, согласование и корректировка исследований, составление выводов выполнялись автором совместно с научным руководителем. Основные результаты исследований, изложенные в работе, получены автором лично, или при его непосредственном участии. Обсуждение полученных результатов и подготовка публикаций проводилась совместно с научным руководителем.

Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, включая 1 статью в журнале, индексируемом реферативной базой данных Scopus, 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ, 1 свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ, 10 работ в прочих журналах и сборниках трудов конференций.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, четырех глав и заключения. Объем диссертации составляет 128 страниц, включая 85 рисунков, 3 таблицы и список литературы, который содержит 145 наименований.

ГЛАВА 1. МИКРОБИОРЕАКТОРЫ: ОБЛАСТИ ПРИМЕНЕНИЯ И

СТРУКТУРА

Микробиореакторы (МБР) относятся к числу наиболее динамично развивающихся устройств микросистемной техники. Предназначенные для культивирования микроорганизмов, они находят применение в широком спектре задач биотехнологии, фармакологии, медицины, экологии и ряда других отраслей. Внедрение микробиореакторов в целый ряд производств определяется уровнем развития технологий микросистемной техники, который определяет тот набор датчиков и актюаторов, который управляет процессом жизнедеятельности микроорганизмов в микробиореакторах.

1.1. Общие сведения о микробиореакторах

Очевидно, что без микроорганизмов и их последовательного преобразования жизнь на Земле была бы невозможна, т. к. цикл преобразования элементов требует микробной трансформации. Также следует иметь в виду, что в одном только человеческом организме насчитывается более 108 миллиардов микроорганизмов, среди которых присутствуют бактерии, вирусы и грибки. Микроорганизмы, найденные на нашей планете, являются самым большим биомом, и невозможно рассматривать многие процессы, происходящие на её поверхности, игнорируя микроорганизмы. В то же время, наше тело состоит из более, чем 200 типов клеток, о полноте взаимодействий которых мы не имеем представления.

Подсчитано, что 99% микроорганизмов нельзя выращивать в лабораторных условиях, это делает необходимым создание новых микробиореакторов, эмулирующих среды, в которых растут микроорганизмы, и при этом необходимо знать процессы и взаимодействия между различными микробами. Понимание этого может привести к совершенствованию производственных процессов, разработке новых лекарственных средств и новых микробиологических продуктов.

Появление микро- и нанотехнологий привело к бурному развитию микробиореакторов, в которых осуществляются различные химические процессы с участием микроорганизмов, культивирование клеток и развитие тканей.

Рис.1.1. Хронология развития микрофлюидных ячеек микробиореакторов [1]

Микробиореактор (МБР) представляет собой систему, который имеет характерные размеры транспортных систем порядка десятков или сотен микрон

и обладает способностью эмулировать среду, в которой происходит биологическая активность [1-10]. С помощью МБР можно анализировать жизнеспособность, взаимодействия и химические процессы в микроорганизмах и клетках - рис. 1.1.

Опыты культивирования микроорганизмов и клеток распространялись в геометрической прогрессии начиная с первых экспериментов, проведенных в конце XVII века и до сегодняшнего дня. К настоящему моменту они привели к значительным результатам, таким как производство вакцин, новых лекарственных средств и реконструкция тканей. МБР также сыграли важную роль в этих достижениях.

В настоящее время ЖБР являются важным инструментом в развитии исследований во многих областях, таких как сельское хозяйство, продовольствие, химия, медицина, экология, геология, информатика, углеводороды, вооружение и т.д.

МБР имеют множество преимуществ по отношению к биореакторам больших размеров, т.к. потребляют меньшее количество реагентов при реализации процессов и могут с большей эффективностью эмулировать среду, в которой растут клетки и микроорганизмы. МБР также помогают экономить время и деньги на дезинфекцию, поскольку являются в основном одноразовыми системами, которые предотвращают загрязнение при проведении эксперимента и являются «настраиваемыми системами».

Преимуществом МБР также является то, что они могут реализовывать различные биологические процессы, воспроизводя требуемые условия окружающей среды, что позволяет ускорить ход эксперимента. МБР также имеют преимущества с точки зрения снижения затрат благодаря отказу от проведения экспериментов на живых существах при тестирования новых лекарственных средств, которые должны быть сертифицированы как безвредные для человека.

1.2. Области применения и примеры реализации микробиореакторов

Культивирование клеток и микробов существенно изменялось на протяжении XX века [9-38]. Примерно с 1951 года начался процесс миниатюризации биореакторов, в период с 1994 по 2005 год они начали включать контроль рН, концентрации кислорода и других параметров. Таким образом, мы наблюдаем достижение больших успехов в миниатюризации и управлении объемами культур менее чем один миллилитр, а также в управлении капельными системами.

Как известно, клетки и микроорганизмы подвержены влиянию окружающей среды. Эксперименты in vitro, сделанные в специальных сосудах, не способны воспроизводить все параметры окружающей среды. Поэтому появились работы с микрофлюидными системами, которые пытаются эмулировать среду, в которой живут микроорганизмы и клетки. К числу пионеров в данной области можно отнести, например, Уолтера и Такаяму [15,16].

Моделирование среды, в которой микроорганизмы могут расти, является сложной задачей, так как количество различных факторов, которые необходимо учитывать для каждого микроорганизма, или для их групп, чрезвычайно велико. Поэтому есть исследователи, которые полностью посвятили себя проблеме эмуляции окружающей среды.

Одной из важных областей применения микробиореакторов является экология почв. Ученые пытаются эмулировать химически сложные растительные среды почв, но в этой области существуют большие проблемы. Некоторые из них, это неоднородность, трудности изучения взаимодействий между почвенными микроорганизмами, отсутствие оптического доступа и трудность эмуляции почв. Микрофлюиды могут помочь эмулировать среду в почвах и позволяют эмулировать микроскопические среды, в которых поверхностное натяжение, капиллярные силы, адгезия и вязкое сопротивление являются фундаментальными аспектами для отражения почвенных условий, поскольку они имеют тенденцию образовывать характерные тонкие пленки, которые изучаются в микрофлюидных

системах и которые являются основополагающими в развитии микроорганизмов - рис. 1.2. Один из интересных аспектов применения микробиореакторов в данной области приведен в работе [17].

С Manipulating microbial interactions

Рис. 1.2. Аспекты применения микробиореакторов в почвоведении [17]

Наряду с изучением почв важной проблемой с точки зрения экологии является проблема загрязнения водных ресурсов планеты. На данный момент существуют работы, использующие микрофлюидные чипы для исследования планктона [23], а также для контроля степени загрязнения водных ресурсов тяжелыми металлами [27]. Так, на рис.1.3 приведен микробиореактор, позволяющий оценить подвижность морских микроводорослей и рассчитать на основе полученной оценки степень загрязнения тяжелыми металлами.

Еще одна важная область, в которой полезны микробиореакторы - системы высокопроизводительного скрининга [18]. Высокопроизводительный скрининг -это роботизированное определение биологической активности множества разнообразных соединений и выявление среди них соединений-лидеров с наилучшими характеристиками в больших сериях однотипных молекул. На рис. 1.4 приведен пример реактора для такой системы. Здесь на пористую основу

оксида алюминия с порами 20 нм наносится питательный гидрогель, далее по технологии фотолитографии изготавливают сетку с лунками размером 20 * 20 мкм, покрытую тонким листом платины. Затем происходит депонирование микроорганизмов в каждую из лунок [18].

Reservoir

Рис. 1.3. Микрофлюидный чип для оценки токсичных тяжелых металлов на основе измерения подвижности морских микроводорослей [2 7].

Другое перспективное направление использование микробиореакторов -микробные топливные элементы. Так, в работе [19] представлен лабораторный биореактор, изготовленный методом 3D-печати, который реализует биохимический энергетический каскад на основе двух видов микроорганизмов рис. 1.5. В данном биореакторе раздельно культивировались эвглены -одноклеточные организмы, содержащие хлоропласты и способные к фотосинтезу - и дрожжи, продуцирующие углекислый газ, питающий эвглен. Исследования показали, что такая система способна эффективно производить кислород.

Рис. 1.4. Сечение и SEM-изображение чипа для высокопроизводительного

скрининга [1 8]

Рис. 1.5. Каскадный микробиореактор, производящий кислород [19]

Наряду с простейшими организмами микробиореакторы могут быть использованы для выращивания сложных организмов. Так, в работе [21] был разработан микробиореактор, существенно повышающий эффективность работы с эмбрионами рыбки данио-рерио - рис. 1.6. Данный вид рыб используется биологами в качестве модельного объекта (подобно лабораторным мышам), поэтому возможность их быстрого культивирования и одновременной работы с большим количеством эмбрионов - чрезвычайно перспективна.

Рис. 1.6. Рост эмбриона рыбки данио-рерио в микробиореакторе [21]

Примеры использования микробиореакторов можно продолжать - на данный момент микрофлюидные чипы находят все новые и новые применения.

1.3. Компоненты микробиореакторов

Рассмотрим основные компоненты, входящие в состав существующих конструкций микробиореакторов [39-57].

1) Транспортная система микробиореакторов. Обычно состоит из каналов (сечением десятки-сотни мкм), камер роста микроорганизмов (диаметром сотни мкм), и систем смешивания - микромиксеров. Задача смешивания питательных и вспомогательных компонентов (например, биосовместимых индикаторов, позволяющих определять уровень pH среды) представляется наиболее сложной из-за ламинарного характера течения жидкостей в каналах малого диаметра. Основные существующие решения - использование каналов сложной формы, в том числе, фрактальной (рис.1.7) и применение активных смесителей, использующих, например, мешалки с магнитными актюаторами (рис.1.8) или ультразвуковые источники (рис.1.9) [50,51].

Рис.1.7. Сложная форма пассивных микромиксеров [39,40]

Рис.1.8. Микробиореактор с активным микромиксером, использующим

магнитный актюатор [39]

Рис.1.9. Устройство для ультразвукового смешивания в микрофлюидных

системах [50]

2) Система сенсоров. Система сенсоров должна, с одной стороны, с достаточной степенью точности контролировать такие важные для роста микроорганизмов параметры как температура (рис.1.10), уровень рН и уровень насыщенности кислородом (рис.1.11), а также давление (1.12). С другой стороны, конструкция сенсоров должна максимально легко интегрироваться в одноразовые блоки микробиореакторов и не содержать дорогостоящих компонентов. С этой точки зрения максимально перспективными представляются оптоволоконные сенсоры. Принцип их действия - изменения в прохождении света через среду с контролируемым параметром. Так, для

контроля pH в среду могут добавляться индикаторы, цвет которых определяется уровнем pH, для контроля давления могут использоваться мембраны, деформация которых под действием давления изменяет долю проходящего света.

Рис.1.10. Контроль температуры в микробиореакторе

Рис. 1.11. Контроль уровня pH в микрофлюидном чипе

Рис.1.12. Датчик давления для микробиореактора [54]

3) Система ультразвукового воздействия. Ультразвуковые источники в микробиореакторах используют не только для реализации активных микросмесителей. Как показал ряд работ [42-49], воздействие ультразвука (как с частотами в районе 20-100 кГц, так и в районе 1-5 МГц) может оказывать значительное влияние на скорость роста различных микроорганизмов (как ускоряя его, так и замедляя). При этом задействуются различные механизмы - от лучшей транспортировки питательных веществ в условиях усиления перемешивания до деформации микроорганизмов. Ультразвуковые излучатели либо встраивают в конструкцию микробиореактора (обычно при частотах более 1 МГц), либо используют внешние дискретные источники (обычно при частотах в десятки кГц) -рис.1.13. Как правило, помимо ультразвукового излучателя используется система регистрации ультразвука для контроля за работой системы ультразвукового воздействия.

Рис.1.13. Микробиореактор с ультразвуковой системой для изучения реакции клеток на ультразвуковую стимуляцию [43]

4) Пузырьковые ловушки и система клапанов для контроля давления. В процессе ввода жидкостей в транспортную систему микробиореакторов, смешения жидкостей с применением ультразвука, а также из-за выделения продуктов жизнедеятельности микроорганизмов в транспортной системе и камерах роста могут образовываться пузырьки газа, а также области повышенного давления [52,53], которые могут препятствовать нормальному росту микроорганизмов. Для борьбы с ними применяют специальные ловушки и системы клапанов - рис. 1.14.

Рис.1.14. Пузырьковая ловушка для микробиореактора [53]

1.4. Материалы для микробиореакторов

Одно из условий, которое следует учитывать при производстве МБР - это биосовместимость материалов, используемых в производстве, с организмами и клетками, которые являются объектом исследования, во избежание какого-либо влияния на данные организмы.

Другое условие, которое необходимо учитывать при выборе материала - это возможность производства исходного материала в больших масштабах для того, чтобы иметь возможность осуществлять его дальнейшее производство эффективно и с низкими затратами.

Начиная с первой культуры клеток в стеклянных контейнерах до настоящего времени производство лабораторий-на-чипе начало развиваться быстрее благодаря открытию полимеров. Наиболее часто используемым в данных процессах является PDMS (полидиметилсилоксан) благодаря своей доступности и легкости прототипирования. Однако, есть и другие, такие как PS (полистирол), РС (поликарбонат), РР (полипропилен), PU (полиуретан), SEBS (етирол-этилен-бутилен-етирол) которые имеют свои преимущества и недостатки, поэтому необходимо предварительно анализировать различные характеристики каждого материала для производства отдельных МБР [58-67].

На рис. 1.15 показаны наиболее часто используемые материалы при изготовлении лабораторий на кристалле.

Другие характеристики материалов, такие как: химическая стойкость, оптические свойства, температурная стабильность, прочность и стоимость производства являются факторами, которые необходимо учитывать при выборе материала для использования. В табл.1.1 мы суммируем некоторые из общих характеристик материалов, которые наиболее часто используются в производстве МБР.

Материалами, которые наиболее часто используются для изготовления МБР, в настоящее время являются эластомеры и пластмассы. Среди эластомеров необходимо упомянуть PDMS, являющийся прозрачным, эластичным,

проницаемым газами и, кроме прочих своих характеристик, гарантирующим высокую плотность интеграции.

Difficult

Пи me r of device/ tobe produced per year

Рис.1. 15. Взаимосвязь сложности обработки и применяемостью материалов

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ангарита Лорес Карлос Эдуардо, 2022 год

Список литературы

1. Hanaa M. Review of microfluidic microbioreactor technology for high-throughput submerged microbiological cultivation / M. Hanaa, A. ElMekawy, T. Stakenborg // Biomicrofluidics. - 2013. - Vol. 7. - P. 1-14.

2. Hegab H.M. Review of microfluidic microbioreactor technology for high-throughput submerged microbiological cultivation / H.M. Hegab, A. Elmekawy, T. Stakenborg // Biomicrofluidics. - 2013. - Vol. 7. - P. 021502.

3. Гнеденков П. Одноразовые микробиореакторы как высокопроизводительная альтернатива традиционным системам культивирования / П. Гнеденков // Фармацевтическая отрасль. - 2016. - Т. 57, N.4. - С. 48-50.

4. Cagnin S. Overview of Micro- and Nano-Technology Tools for Stem Cell Applications: Micropatterned and Microelectronic Devices / S. Cagnin, E. Cimetta, C. Guiducci // Sensors. - 2012. - Vol. 12. - P. 15947-15982.

5. Евстрапов А.А. Микрофлюидные чипы для биологических и медицинских исследований / А.А. Евстрапов // Российский химический журнал. - 2011. -Т.2. - С. 99-110.

6. Зимина Т. М. Микросистемная техника и проблемы биомедицинского анализа. Часть 1 / Т. М. Зимина, В.В. Лучинин, Е.В. Крапивина, А.С. Ресин // Нано- и микросистемная техника. - 2000. - Т.2. - P. 37-42.

7. Родченкова В. Микрофлюидные чипы - конструктор для разработчика. Решения компании Dolomite / В. Родченкова, И. Шахнович // Аналитика. -2017. - Т.3. - P.60-69.

8. Singh B.K. Exploring microbial diversity for biotechnology: the way forward // Trends in Biotechnology. - 2010. - Vol. 28. - P. 111-116.

9. Prado R. C. Microbioreactors as engineering tools for bioprocess development / R.C. Prado, E.R. Borges // Brazilian Journal of Chemical Engineering. - 2018. -Vol. 35. - P.1163-1182.

10. Mandenius C.-F. Conceptual Design of Micro-Bioreactors and Organ-on-Chips for Studies of Cell Cultures / C.-F. Mandenius // Bioengineering. - 2018. - Vol. 5. - P.1-22.

11. Beebe D. The Science and Applications of Cell Biology in Microsystems / D. Beebe, A. Folch // Lab on a Chip. - 2005. Vol. 5. - P. 10-11.

12. Freshney R. I. Culture of Animal Cells / R. I. Freshney. - New Jersey: Wiley-Liss, 1994. - 486 p.

13. Szita N. Development of a multiplexed microbioreactor system for high-throughput bioprocessing / N. Szita, P. Boccazzi, Z. Zhang [et al.] // Lab on a Chip. - 2005. - Vol. 5. - P. 819-826.

14. Hermann R. Characterization of Gas-Liquid Mass Transfer Phenomena in Microtiter Plates / R. Hermann, M. Lehmann, J. Buchs // Biotechnology and bioengineering. - 2003. - Vol. 81. - P.178-186.

15. Walker G. M. Insect Cell Culture in Microfluidic Channels / G. M. Walker, M. S. Ozers, D. J. Beebe // Biomed. Microdevices. - 2002. - Vol. 4. - P. 161-166.

16. Takayama S. Patterning cells and their environments using multiple laminar fluid flows in capillary networks / S. Takayama, J. C. McDonald, E. Ostuni [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1999. - Vol. 96. - P. 5545.

17. Aleklett K. Build your own soil: exploring microfluidics to create microbial habitat structures / K. Aleklett, E. T. Kiers, P. Ohlsson [et al.] // The ISME Journal. -2018. - Vol. 12. - P. 312-319.

18. Ingham C. J. The micro-Petri dish, a million-well growth chip for the culture and high-throughput screening of microorganisms / C. J. Ingham, A. Sprenkels, J. Bomer [et al.] // PNAS. - 2007. - Vol. 104. - P.18217-18222.

19. Podwin A. 3D printed lab-on-a-chip bio-reactor for the biochemical energy cascade of microorganisms / A. Podwin, J. A. Dziuban// Journal of Micromechanics and Microengineering. - 2017. - Vol. 27. - P. 2-11.

20. Kim J.J. Large-scale patterning of living colloids for dynamic studies of neutrophil-microbe interactions / J. J. Kim, E. Reategui, A. Hopke [et al.] // Lab on a Chip. - 2018. - Vol.18. - P. 1514-1520.

21. Wielhouwer E.M. Zebrafish embryo development in a microfluidic flow-through system / E. M. Wielhouwer, S. Ali, A. Al-Afandi // Lab on a Chip. - 2011. - Vol. 11. - P. 1815-1824.

22. Barkal L.J. Microbial Metabolomics in Open Microscale Platforms / L. J. Barkal, A. B. Theberge, C.-J. Guo // Nature Communications. - 2016. - Vol. 7. - P.1-11.

23. Mohammed J. S. Micro- and nanotechnologies in plankton research / J. S. Mohammed // Prog. Oceanogr. - 2015. - Vol. 134. - P. 451-473.

24. Suh Y. K. A Review on mixing in microfluidics/Y. K. Suh, S. Kang // Micromachines. - 2010. - Vol.1. - P. 82-111.

25. Schapper D. Development of a single-use microbioreactor for cultivation of microorganisms /D. Schapper, S. M. Stocks, N. Szita, A. Eliasson Lantz, K. V. Gernaey // Chemical Engineering Journal. -2010. - Vol. 160. - P. 891-898.

26. Au S. Integrated microbioreactor for culture and analysis of bacteria, algae and yeast / S. Au, S.C. Shih, A. Wheeler // Biomedical Microdevices. - Vol. 13. - P. 41-50.

27. Guoxia Z. Microalgal motility measurement microfluidic chip for toxicity assessment of heavy metals / Z. Guoxia, W. Yunhua, Q. Jianhua // Analytical and Bioanalytical Chemistry. - 2012. - Vol. 404. - P. 3061-3069.

28. Park S.A Microfluidic concentrator array for quantitative predation assays of predatory microbes / S. Park, D. Kim, R.J. Mitchell, T. Kim // Lab on a Chip. -2011. - Vol. 11. - P.2916-2923.

29. Siegal G. Regulated and heritable division control in single bacterial cells / G. Siegal, S. Crosson // Biophysical Journal. - 2011. - Vol. 95. - P. 2063-2072.

30. Cai J. Culture and motion analysis of diatom Bacillaria paradoxa on a microfluidic platform / J. Cai, M. Chen, Y. Wang, J. Pan, A. Li, D. Zhang// Current Microbiology. - 2013. - Vol.67. - P 652-658.

31. Li Z. Microbial electricity generation via microfluidic flow control / Z. Li, Y. Zhang, P.R. LeDuc, K.B. Gregory // Biotechnology and Bioengineering. - 2011. - Vol. 108. - P. 2061-2069.

32. Holcomb R. Culturing and investigation of stress-induced lipid accumulation in microalgae using a microfluidic device / R. Holcomb, L. Mason, K. Reardon [et al.] // Analytical and Bioanalytical Chemistry. - 2011. - Vol. 400. - P 245-253.

33. Kim H.S. A droplet microfluidics platform for rapid microalgal growth and oil production analysis / H.S. Kim, A.R. Guzman, H.R. Thapa, T.P. Devarenne, A. Han// Biotechnologic and Bioengineering. - 2016. - Vol.113. - P.1691-1701.

34. Kim H.S. High-throughput droplet microfluidics screening platform for selecting fast-growing and high lipid-producing microalgae from a mutant library / H. S. Kim, S.-C. Hsu, S.-I Han [et al.] // Plant Direct. - 2017. - Vol.1. - P.1-13.

35. Kim H.S. Microfluidic systems for microalgal biotechnology: A review / H.S. Kim, T.P. Devarenne, A. Han // Algal Research. - 2018. - Vol. 30. - P.149-161.

36. Kim H.S. A microfluidic photobioreactor array demonstrating high-throughput screening for microalgal oil production / H.S. Kim, T.L. Weiss, H.R. Thapa, T.P. Devarenne, A. Han // Lab on a Chip. - 2014. - Vol. 14. - P 1415-1425.

37. Schapper D. Application of microbioreactors in fermentation process development: A review / D. Schapper, M.N. Alam, N. Szita // Analytical and Bioanalytical Chemistry. - 2009. - Vol. 395. - P. 679-695.

38. Dahm R. Learning from small fry: the zebrafish as a genetic model organism for aquaculture fish species / R. Dahm, R Geisler // Marine Biotechnology. - 2006. -Vol. 8. - P. 329-345.

39. Cai G. Review on micromixers / G. Cai, L. Xue. H, Zhang // Micromachines. -2017. - Vol. 8. - P. 274-301.

40. Bahadorimehr A. A. Static micromixer inspired from fractal-like natural flow system / A.Bahadorimehr, M. Damghanianb, B.Y. Majlisc // Advanced Materials Research. - 2011. - Vol. 254. - P. 25-28.

41. Guo J. Soft pneumatic grippers embedded with stretchable electroadhesion / J. Guo, K. Elgeneidy, C. Xiang, N. Lohse, L. Justham, J. Rossiter // Smart Materials and Structures. - 2018. - Vol.27. - P.055006.

42. Rivas D.F. Synergy of microfluidics and ultrasound / D.F. Rivas, S. Kuhn // Topics in Current Chemistry. - 2016. - Vol. 374, № 5. - P.1-30.

43. Subramanian A. Ultrasonic bioreactor as a platform for studying cellular response / A. Subramanian, J.A. Turner, G. Budhiraja, S.G. Thakurta, N.P. Whitney, S.S. Nudurupati // Tissue engineering: Part C. - 2013. - Vol. 19, № 3. - P.244-255.

44. Jelenc J. Low-frequency ultrasound in vitro: changes of cell morphology / J. Jelenc, J. Jelenc, D. Miklavcic, A.M. Lebar // Journal of the Laser and Health Academy. - 2013. - № 1. - P. 58-60.

45. Pitt W.G. Ultrasound increases the rate of bacterial cell growth / W.G. Pitt, S.A. Ross // Biotechnol. Prog. - 2003. -Vol.19. - P. 1038-1044.

46. Ojha K.S. Integrated phenotypic-genotypic approach to understand the influence of ultrasound on metabolic response of Lactobacillus sakei / K.S. Ojha, C.M. Burgess, G. Duffy, J.P. Kerry, B.K. Tiwari // PLOS ONE. - 2018. - Vol. 13, № 1. - P.1-20.

47. Wordon B.A. Comparative real-time analysis of Saccharomyces cerevisiae cell viability, injury and death induced by ultrasound (20 kHz) and heat for the application of hurdle technology / B.A.Wordon, B. Mortimer, L.D. McMaster // Food Research International. - 2012. - Vol.47. - P. 134-139.

48. Tamai Yu. Investigation of the Effect of Ultrasound on Cell Growth / Yu. Tamai, K. Taguchi // Applied Mechanics and Materials. - 2017. - Vol.870. - P. 447-452.

49. Chuanyun D. Low ultrasonic stimulates fermentation of riboflavin producing strain Ecemothecium ashbyii / D. Chuanyun, W. Bochu, D. Chuanren, A. Sakanishi // Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. - 2003. - Vol.30. - P. 37-41.

50. Yang Z. Ultrasonic micromixer for microfluidic systems / Y. Zheng, S. Matsumoto, H. Goto, M. Matsumoto, R. Maeda // Sensors and Actuators A. -2001. - Vol.93. - P. 266-272.

51. Kim N. An Acoustic Micromixer Using Low-Powered Voice Coil Actuation / N. Kim, W.X. Chan, S.H. Ng, Y.-J. Yoon // Journal of Microelectromechanical Systems. - 2018. - Vol.27, №2. - P. 171-178.

52. Lochovsky C. Bubbles no more: in-plane trapping and removal of bubbles in microfluidic devices / C. Lochovsky, S. Yasotharanab, A. Gunther // Lab on a Chip. - 2012. - Vol.12. - P.595-601.

53. Zheng W. A simple PDMS-based microfluidic channel design that removes bubbles for long-term on-chip culture of mammalian cells / W. Zheng, Z. Wang, W. Zhang, X. Jiang // Lab on a Chip. - 2010. - Vol.10. - P.2906-2910.

54. Hoera C. A chip-integrated optical microfluidic pressure sensor / C. Hoera, A. Kiontke, M. Pahl, D. Belder // Sensors and Actuators B: Chemical. - 2018. -V.255, №2. - P.2407-2415.

55. Gurkan U.A. Miniaturized Lensless Imaging Systems for Cell and Microorganism Visualization in Point-of-Care Testing / U. A. Gurkan, S. Moon, H. Geckil [et al.] // Biotechnology Journal. - 2011. - Vol. 6. - P. 138-149.

56. Yoo S.M. Optical Biosensors for the Detection of Pathogenic Microorganisms / S.M. Yoo, S.Y. Lee // Trends in Biotechnology. - 2015. - Vol. 34. - P. 7-25.

57. Matos Pires N.M. Recent Developments in Optical Detection Technologies in Lab-on-a-Chip Devices for Biosensing Applications / N.M. Matos Pires, T. Dong, U. Hanke, N. Hoivik // Sensors. - 2014. - Vol. 14. - P.15458-15479.

58. Berthier E. Engineers are from PDMS-land, Biologists are from Polystyrenia / E. Berthier, E. W. Young, D. Beebe // Lab on a Chip. - 2012. - Vol. 12. - P. 12241237.

59. Domansky K. Clear castable polyurethane elastomer for fabrication of microfluidic devices / K. Domansky, D. C. Leslie, J. McKinney [et al.] // Lab on a Chip. - 2013. - Vol. 13. - P 3956-3964.

60. Borysiak M. D. Low-Cost Styrene-Ethylene/Butylene-Styrene Microdevices for Electrokinetic Applications / M. D. Borysiak, E. Yuferova, J. D. Posner // Analytical chemistry. - 2013. - Vol. 85. - P. 11700-11704.

61. Borysiak M. D. Simple replica micromolding of biocompatible styrenic elastomers / M. D. Borysiak [et al.] // Lab on a Chip. - 2013. - Vol. 13. - P. 2773-2784.

62. Guillemette M. D. Rapid isothermal substrate microfabrication of a biocompatible thermoplastic elastomer for cellular contact guidance / M.D. Guillemette, E. Roy, F.A. Auger, T. Veres // Acta biomaterialia. - 2011. Vol. 7. - P. 2492-2498.

63. Davis J. M. Basic Cell Culture: A Practical Approach / J. M. Davis. - USA: Oxford University Press, 2002. - 416 p.

64. Tsao C.-W., Polymer Microfluidics: Simple, Low-Cost Fabrication Process Bridging Academic Lab Research to Commercialized Production / C.-W. Tsao // Micromachines. - 2016. - Vol. 7. - P. 1-11.

65. Nielsen J.B. Microfluidics: Innovations in Materials and Their Fabrication and Functionalization / J.B. Nielsen, R.L. Hanson, H.M. Almughamsi // Anal. Chem. - 2020. - Vol. 92. - P.150-168.

66. Raj M K., Chakraborty S. PDMS microfluidics: A mini review / K. Raj M, S. Chakraborty // Journal of Applied Polymer Science. - 2020. - Vol. 137. - P. 48958.

67. Matos Pires N.M. Microfluidic biosensor array with integrated poly(2,7-carbazole),fullerene-based photodiodes for rapid multiplexed detection of pathogens / N.M. Matos Pires, T. Dong // Sensors. - 2013. - Vol. 13. - P. 1589815911.

68. Ангарита Лорес К. Э. Конструкция микробиореактора / К. Э. Ангарита Лорес, Е. В. Богатиков, Е. Н. Бормонтов // Твердотельная электроника, микроэлектроника и наноэлектроника: межвузовский сборник научных трудов. - Воронеж, 2020. - Вып. 19. - С. 82-86.

69. Neff S.B. Flow rate, syringe size and architecture are critical to start-up performance of syringe pumps / S.B. Neff, T.A. Neff, S. Gerber, M.M. Weiss // European Journal of Anesthesiology. - 2007. - Vol. 24 - P. 602-608.

70. Li Z. Syringe-pump-induced fluctuation in all-aqueous microfluidic system -implications for flow rate accuracy / Z. Li, S.Y. Mak, A. Sauret, H.C. Shum // Lab on a Chip. - 2014. - Vol. 14. - P.744-749.

71. Jafarzadeh M. Design and construction of an automatic syringe injection pump / M. Jafarzadeh, F. Farokhi // Pacific Science Review A. - 2016. - Vol. 18. - P. 132137.

72. Ангарита Лорес К.Э. PumpHandling : свидетельство о государственной регистрации программ для ЭВМ № 2019617479 / К. Э. Ангарита Лорес ; Правообладатель Воронежский государственный университет; Москва,

2019. - (заявка № 2019611864, дата поступления 26.02.2019 г., дата регистрации 10.06.2019 г., Бюл. № 6).

73. Ангарита Лорес К. Э. Автоматический дозатор для микробиореактора / К. Э. Ангарита Лорес, К. А. Калинина, Е. В. Богатиков // Твердотельная электроника, микроэлектроника и наноэлектроника: межвузовский сборник научных трудов. - Воронеж, 2018. - Вып. 17. - С. 93-95.

74. Dennai B. Micromixer: Alternative passive solution with injection amplificatory system /B. Dennai, R. Khelfaoui, A. Bentaleb, A. Maazouzi // Proceedings of the 9th International Conference on Nanochannels, Microchannels and Minichannels. - 2011.

75. Fortune S. A sweepline algorithm for Voronoi Diagrams / S. Fortune // Algorithmica. - 1987. - Vol. 2. - P. 153-174.

76. Рудяк В.Я. Моделирование течений в микромиксерах /В.Я. Рудяк, А.В. Минаков, А.А. Гаврилов, А.А. Дектерев // Теплофизика и аэромеханика. -2010. - Т. 17. - С. 601-612.

77. Erwig M. The Graph Voronoi Diagram with Applications / M. Erwig // Networks. - 2000. - Vol. 36. - P. 156-163.

78. Edelsbrunner H. Voronoi Diagrams and Arrangements / H. Edelsbrunner, R. Seidel // Discrete & Computational Geometry. - 1986. - Vol. 1. - P. 25-44.

79. Ангарита Лорес К.Э. Смесительный каскад микрофлюидного чипа с топологией Вороного / К. Э. Ангарита Лорес, Е. В. Богатиков, Е.Н. Бормонтов // Нано- и микросистемная техника. - 2019. - Т. 21, № 9. - С. 534539.

80. Sharma G. The CIEDE2000 color-difference formula: implementation notes, supplementary test data, and mathematical observations / G. Sharma, W. Wu, E. N. Dalal // Color Research and Application. - 2005. - Vol. 30. - P. 21-30.

81. Chai D. A Bayesian approach to skin color classification in YCbCr color space / D. Chai D., A. Bouzerdoum // 2000 TENCON Proceedings. - 2000. - Vol. 2- P. 421-424.

82. Kaushik D. Shadow Detection and Removal Based on YCbCr Color Space / D. Kaushik, H.S. Ashraful // Smart Computing Review. - 2014. - Vol. 4. - P.23-33.

83. Богатиков Е.В. Устройство обнаружения и цифровой обработки ультразвуковых сигналов / Е. В. Богатиков, А. Н. Шебанов, К. Э. Ангарита Лорес // Научно-технические ведомости Санкт-Петербургского политехнического университета. Информатика. Телекоммуникации. Управление. - Санкт-Петербург, 2019. - Т. 12, № 3. - С. 25-36.

84. SiSonic Surface Mount MEMS Microphones [электронный ресурс] URL: https://www.knowles.com/subdepartment/dpt-microphones/subdpt-sisonic-surface-mount-mems (дата обращения 10.07.2019).

85. Grigor'ev D.M. Finite Element Simulation of Frequency Response of MEMS-Microphone / D.M. Grigor'ev, I.V. Godovitsyn, V.V. Amelichev, S.S. Generalov // Russian Microelectronics. - 2018. - Vol. 47, № 3. - P. 211-216.

86. Сысоева С. МЭМС-микрофоны / C. Сысоева // Компоненты и технологии. -2010. - Т.108, № 7. - С. 72-78.

87. Karpis O. FFT on ARM-based low-power microcontrollers / O. Karpis // International Journal of Engineering Research and Development. - 2013. - Vol. 6, № 9. - P. 67-72.

88. Roscoe A. Measurement of 40 power system harmonics in real-time on an economical ARM Cortex-M3 platform / A. Roscoe, T. Sklaschus, G. Oldroyd, S.M. Blair, G. Burt // Electronics Letters. - 2013. - Vol. 49. - P. 1475-1476.

89. Zhmud V.A. Application of ultrasonic sensor for measuring distances in robotics / V.A. Zhmud, N.O. Kondratiev, K.A. Kuznetsov, V.G. Trubin, L.V. Dimitrov // Journal of Physics: Conference Series. - 2018. - Vol. 1015. - P. 032189.

90. Мамонов А.С. Устройство регистрации пульсового сигнала / А.С. Мамонов, Е.В. Богатиков, Я.А. Туровский, А.Н Шебанов // Радиолокация, навигация, связь: Сборник трудов XXIV Международной научно-технической конференции. - 2018. - Vol 5. - P. 289-294.

91. Nazififard M. Experimental analysis of a novel and low-cost pin photodiode dosimetry system for diagnostic radiology / M. Nazififard, K.Y. Suh, A. Mahmoudieh // Review of Scientific Instruments. - 2016. - Vol. 87. - P.073502.

92. Bonefacic I. Two-color temperature measurement method using BPW34 PIN photodiodes / I. Bonefacic, P. Blecich // Engineering Review. - 2015. - Vol. 35. - P. 259-266.

93. Фотоприемник для оптоволоконного датчика pH / К. Э. Ангарита Лорес, К. А. Калинина, Е. В. Богатиков, Е. Н. Бормонтов // Твердотельная электроника, микроэлектроника и наноэлектроника: межвузовский сборник научных трудов. - Воронеж, 2019. - Вып. 18. - С. 146-150.

94. Woyessa G. Zeonex-PMMA microstructured polymer optical FBGs for simultaneous humidity and temperature sensor / G. Woyessa, J.K.M. Pedersen, A. Fasano, K. Nielsen, C. Markos, H. K. Rasmussen, O. Bang // Optics Letters. -2017. - Vol. 42. - P. 1161-1164.

95. Bremer K. Pressure, temperature and refractive index determination of fluids using a single fibre optic point sensor / K.Bremer, T. Reinsch, G. Leen, B.Roth, S. Lochmann, E. Lewis // Sensors and Actuators A: Physical. - 2017. - Vol. 256. -P. 84-88.

96. Xiangge H. Multi-event waveform-retrieved distributed optical fiber acoustic sensor using dual-pulse heterodyne phase-sensitive OTD /H. Xiangge, X. Shangran, L. Fei, C. Shan, G. Lijuan, Z. Xiaoping, M. Zhang //Optics Letters. -2017. - Vol. 42. - P. 442-445.

97. Xiang H. Research on CO2 Laser Micromachining PMMA Microchannel / H. Xiang // Advanced Materials Research. - 2011. - V.271-273. - P.74-78.

98. Салимгареева В.Н. Термическая деструкция и стабилизация полиметилметакрилата / В.Н. Салимгареева, С.В. Колесов // Известия высших учебных заведений. Химия и химическая технология. - 2007. - Т.50, №7. - С.3-11.

99. Moreira Gabriel E.F. Fast and Versatile Fabrication of PMMA Microchip Electrophoretic Devices by Laser Engraving / E.F. Moreira Gabriel, W.K. Tomazelli Coltro, C.D. Garcia // Electrophoresis. - 2014. - Vol. 35. - P.1-16.

100. Scott S.M. Fabrication Methods for Microfluidic Devices: An Overview / S.M. Scott, Z. Ali // Micromachines. - 2021. - Vol.319, №12. - p.38.

101. Reichenbach I.G. Micromachining of PMMA-manufacturing of burr-free structures with single-edge ultra-small micro end mills / I.G. Reichenbach, M. Bohley, F.J.P. Sousa, J.C. Aurich // The International Journal of Advanced Manufacturing Technology. - 2018. - Vol. 96. - P.3665-3677.

102. Korkmaz E. Micromilling of Poly(methyl methacrylate, PMMA) using Single Crystal Diamond Tools / E. Korkmaz, R. Onler, O.B. Ozdoganlar // Procedia Manufacturing. - 2017. - Vol.10. - P.683-693.

103. Chen X. Surface roughness study on microchannels of co2 laser fabricating pmma-based microfluidic chip / X. Chen, T. Li, B. Fu // Surface Review and Letters. -2017. - Vol. 24. - P. 1750017.

104. Pfleging W. Laser patterning and welding of transparent polymers for microfluidic device fabrication / W. Pfleging, O. Baldus // Proceedings of SPIE. - 2006. - Vol. 6107. - P.610705.

105. Cheng J.-Y. Direct-write laser micromachining and universal surface modification of PMMA for device development / J.-Y. Cheng, C.-W. Wei, K.-H. Hsu, T.-H. Young // Sensors and Actuators B. - 2004. - Vol. 99. - P.186-196.

106. Ангарита Лорес К. Э. Потери света в микрозазоре многомодового оптоволокна / К. Э. Ангарита Лорес, Е. Н. Бормонтов // Радиолокация, навигация, связь : 24-я Международная научно-техническая конференция, г. Воронеж, 17-19 апр. 2018 г. - Воронеж, 2018. - Т. 5. - С. 251-256.

107. Essiambre R.J. Capacity Limits of Optical Fiber Networks /R.J. Essiambre, G. Kramer, P.J. Winzer, G.J. Foschini, B. Goebel// Journal of Lightwave Technology. - 2010. - Vol. 28. - P. 662-701.

108. Velazquez Gonzaleza J. S. Simultaneous measurement of refractive index and temperature using a SPR-based fiber optic sensor / J. S. Velazquez Gonzaleza, D.

Monzón Hernándeza, D. Moreno Fernández, F. Martínez Piñón, I. Hernández Romanoc // Sensors and Actuators B: Chemical. - 2017. - Vol. 242. - P. 912-920.

109. Gotor R. Optical pH sensor covering the range from pH 0-14 compatible with mobile-device readout and based on a set of rationally designed indicator dyes / R.Gotor, P. Ashokkumar, M. Hecht, K. Keil, K. Rurack // Anal. Chem. - 2017. -Vol.89. - P. 8437-8444.

110. Bhardwaj V. No-core fiber-based highly sensitive optical fiber pH sensor / V. Bhardwaj, K.P. Akhilesh, K.S. Vinod // J. of Biomedical Optics. - 2017. - Vol 22.

- P.057001.

111. Tou Z. Q. A fiber-optic pH sensor based on polyelectrolyte multilayers embedded with gold nanoparticles / Z.Q. Tou, C.C. Chan, S. Leong // Meas. Sci. Technol. -2014. - Vol. 25. - P. 075102.

112. Wright L.G. Multimode Nonlinear Fiber Optics: Massively Parallel Numerical Solver, Tutorial and Outlook / L.G. Wright, Z.M. Ziegler, P.M. Lushnikov [et al.] // IEEE Journal of Selected Topics in Quantum Electronics. - 2018. - Vol. 24.

- P. 1-16.

113. Zhang Z. Microchemostat - microbial continuous culture in a polymer-based, instrumented microbioreactor / Z. Zhang, P. Boccazzi, H.-G. Choi, G. Perozziello, A.J. Sinskey, K.F. Jensen // Lab on a Chip. - 2006. - Vol. 6. - P. 906-913.

114. Magnusson E.B. Real-time optical pH measurement in a standard microfluidic cell culture system / E.B. Magnusson, S. Halldorsson, R.M.T. Fleming, K. Leosson // Biomedical Optics Express. - 2013. - Vol. 4. - P. 1749-1758.

115. Wang H. Multi-wavelength spectrophotometric determination of pH using phenol red-doped sol-gel film sensors / E. Wang, B. Liu, Z. Li, L. Yang // Spectroscopy Letters. - 2017. - Vol. 50. - P. 307-315.

116. Higashino N. LED-CT Scan for pH Distribution on a Cross-Section of Cell Culture Medium / N. Higashino, T. Takayama, H. Ito [et al.] // Sensors. - 2018. - Vol.18.

- P.1-12.

117. Gu B. Low-cost high-performance fiber-optic pH sensor based on thin-core fiber modal interferometer / B. Gu, M.-J. Yin, A.P. Zhang [et al.] // Optics Express. -2009. - Vol. 17. - P.22296-22302.

118. Gruber P. Integration and application of optical chemical sensors in microbioreactors / P. Gruber, M.P.C. Marques, N. Szita, T. Mayr // Lab on a Chip.

- 2017. - Vol. 17. - P. 2693-2712.

119. Lee S.T. A sensitive fibre optic pH sensor using multiple sol-gel coatings / S.T. Lee, J. Gin, V.P.N. Nampoori [et al.] // Journal of Optics A: Pure and Applied Optics. - 2001. - Vol. 3. - P. 355-359.

120. Nguyen T.H. Intrinsic Fiber Optic pH Sensor for Measurement of pH Values in the Range of 0.5 - 6 / T.H. Nguyen, T. Venugopalan, T. Sun, K.T.V. Grattan // IEEE Sensors Journal. - 2016. - Vol. 16. - P.881-887.

121. Rovati L. Construction and evaluation of a disposable pH sensor based on a large core plastic optical fiber / L. Rovati, P. Fabbri, L. Ferrari, F. Pilati // Review of Scientific Instruments. - 2011. - Vol. 82. - P.023106.

122. Angarita Lores C.E. Оптоволоконный датчик pH для микробиореакторов / C. E. Angarita Lores, Е. В. Богатиков, Е.Н. Бормонтов // Письма в Журнал технической физики. - 2019. - Т. 46, вып. 3. - С. 42-45.

123. Hanna Y. Tactile sensing for dexterous in-hand manipulation in robotics - A review / Y. Hanna, B. Mehdi, A. Kaspar // Sensors and Actuators. - 2011. -Vol.167. - P. 171-187.

124. Zhao H. Optoelectronically innervated soft prosthetic hand via stretchable optical waveguides / H. Zhao, K. O'Brien, S. Li, R.F. Shepherd // Science Robotics. -2016. - Vol. 1. - P. 1-10.

125. Eatony W.P. Micromachined pressure sensors: review and recent developments / W. P. Eatony, J. H. Smith // Smart Materials and Structures. - 1997. - Vol.6. - P. 530-539.

126. Ashruf C.M.A. Thin flexible pressure sensors / C.M.A. Ashruf // Sensor Review.

- 2002. - Vol. 22. - P. 322 - 327.

127. Bao R. Flexible and Controllable Piezo-Phototronic Pressure Mapping Sensor Matrix by ZnO NW/p-Polymer LED Array / R. Bao, C. Wang, L. Dong [et al.] // Advanced Functional Materials. - 2015. - Vol.25. - P.2884-2891.

128. Larson C. Highly stretchable electroluminescent skin for optical signaling and tactile sensing / C. Larson, B. Peele, S. Li, S. Robinson, M. Totaro, L. Beccai, B. Mazzolai, R. Shepherd// Science. - 2016. - Vol. 351. - P 1071-1074.

129. Tiwana M.I. A review of tactile sensing technologies with applications in biomedical engineering / M.I. Tiwana, S.J. Redmond, N.H. Lovell // Sensors and Actuators. - 2012. - Vol. 179. - P 17- 31.

130. Ravinder S.D. Tactile Sensing - From Humans to Humanoids / S.D. Ravinder // IEEE Transactions on Robotics. - 2010. - Vol. 26. - P.1-20.

131. Tegin J. Tactile sensing in intelligent robotic manipulation - a review / J. Tegin, J. Wikander // Industrial Robot. - 2005. - Vol. 32. - P.64-70.

132. Оптоволоконный датчик давления для микробиореактора / К. Э. Ангарита Лорес, А. Н. Гавриленко, Е. В. Богатиков, Е. Н. Бормонтов // Твердотельная электроника, микроэлектроника и наноэлектроника: межвузовский сборник научных трудов. - Воронеж, 2019. - Вып. 18. - С. 142-145.

133. Ангарита Лорес К.Э. Оптоволоконный датчик давления для микрофлюидных систем / К. Э. Ангарита Лорес // ЛОМОНОСОВ -2021 : материалы Международного молодежного научного форума. - Москва, 2021. - Секция 34: Физика, подсекция 4: Биофизика.

134. Xu N. Dual-labelled immunoassay with goldmag nanoparticles and quantum dots for quantification of casein in milk / N. Xu, Ya. Wang, L. Pan, X. Wei, Yu. Wang // Food and Agricultural Immunology. - 2017. - Vol. 28. - P. 1105-1115.

135. Ashley J. Synthesis of molecularly imprinted polymer nanoparticles for a-casein detection using surface plasmon resonance as a milk allergen sensor / J. Ashley, Y. Shukor, R. D'Aurelio [et al.] // ACS Sensors. - 2018. - Vol. 3. - P. 418-424.

136. Kaner J. Performance and Stability of Historic Casein Formaldehyde / J. Kaner, F. Ioras, J. Ratnasingam // Journal of Plastics History. - 2017. - Vol. 2. - P. 1-18.

137. Bier M. C. Investigation of eco-friendly casein fibre production methods / M. C. Bier, S. Kohn, A. Stierand [et al.] // IOP Conf. Ser.: Mater. Sci. Eng. - 2017. -Vol. 254. - P. 1-4.

138. Khafallah I. Extraction and characterization of certain food allergen proteins of animal origin / I. Khafallah, A. Boutebba, T.J. Ali. // Journal of Chemical and Pharmaceutical Research. - 2015. - Vol. 7. - P. 926-930.

139. Ruettimann K.W. Casein micelles: structure, properties and enzymatic coagulation / K.W. Ruettimann, M.R. Ladisch // Enzyme Microb. Technol. - 1987.

- Vol. 9. -P.578-579.

140. Farrell J.H.M. Natural variation in casein composition of milk / J.H.M. Farrell, E. L. Malin, E.M. Brown, P.X. Qi // Current Opinion in Colloid & Interface Science.

- 2006. - Vol.11. - P. 135-147.

141. Parekh M. Microbioreactor for lower cost and faster optimisation of protein production / M. Parekh, A. Ali, Z. Ali [et al.] // Analyst. - 2020. - Vol. 145. - P. 6148-6161.

142. Ангарита Лорес К.Э. Получение, морфология и электрохимические свойства гибридных материалов трипсин - углеродные нанотрубки / К.Э. Ангарита Лорес, И. И. Долгих // Конденсированные среды и межфазные границы. -2018. - Т. 20, № 2. - С. 312-317.

143. Ангарита Лорес К.Э. Биосенсор на основе гибридного материала белок-УНТ / К. Э. Ангарита Лорес, И. И. Долгих // Фундаментальные и прикладные исследования молодых ученых в области получения композитных материалов нового поколения: материалы национального молодёжного научного симпозиума. - Воронеж, 2018. - С. 82-86.

144. Долгих И.И. Моделирование четвертичной структуры глюкоамилазы с помощью компьютерного моделирования / И.И. Долгих, К.Э. Ангарита Лорес, Т.А. Ковалева, О.М. Кожокина, Л.А. Битюцкая // Математика. Компьютер. Образование: тезисы 22-й международной школы-конференции "Биофизика сложных систем. Анализ экспериментальных

данных и моделирование процессов", Пущино, 26-31 января 2015 г. — Москва-Ижевск, 2015. - Вып. 22. - С. 37. 145. Долгих И.И. Регуляция активности фермента с помощью допирования ультракороткими углеродными нанотрубками / И.И. Долгих, К.Э. Ангарита Лорес, Л.А. Битюцкая, М.Г. Холявка, В.А. Королева // Математика. Компьютер. Образование: 24-я международная конференция, симпозиум с международным участием "Биофизика сложных систем. Молекулярное моделирование. Системная биология. Процессы самоорганизации", Пущино, 23-28 января 2017 г.: тезисы. - Москва-Ижевск, 2017. - Вып. 24. - С. 140.