Разработка новых средств диагностики и профилактики ортопоксвирусных инфекций человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.02, кандидат наук Максютов, Ринат Амирович

• Максютов, Ринат Амирович
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Максютов, Ринат Амирович

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Основная часть

1. Обзор литературы

1.1. Диагностика ортопоксвирусных инфекций человека

1.1.1. Классические методы родоспецифичной и видоспецифичной диагностики ортопоксвирусных инфекций человека

1.1.2. Молекулярно-диагностические методы в видоспецифичной диагностике ортопоксвирусных инфекций человека

1.1.2.1. Полимеразная цепная реакция

1.1.2.2. Полиморфизм длин рестрикционных фрагментов

1.1.2.3. Олигонуклеотидные микрочипы

1.1.2.4. ПЦР в реальном времени

1.1.2.5. Секвенирование

1.1.3. Заключение

1.2. Противооспенные вакцины

1.2.1. Первые противооспенные вакцинные препараты: источники

и способы получения

1.2.2. К вопросу о происхождении вируса осповакцины

1.2.3. Противооспенные вакцины первого поколения: иммуногенность и реактогенность

1.2.4. Противооспенные вакцины второго поколения

1.2.4.1. Гетерогенность препаратов противооспенных вакцин первого поколения

1.2.4.2. Выбор клоновых вариантов для противооспенных вакцин второго поколения

1.2.5. Противооспенные вакцины третьего поколения

1.2.6. Противооспенные вакцины четвертого поколения

1.2.7. Субъединичные противооспенные вакцины

1.2.8. Заключение

2. Материалы и методы

2.1. Материалы

2.2. Методы

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

3. Разработка методов индикации и дифференциации патогенных для человека ортопоксвирусов

3.1. Разработка метода детекции и дифференциации вирусов натуральной оспы и оспы обезьян с одновременной дифференциацией от вируса ветряной оспы на основе ПЦР в реальном времени в мультиплексном формате

3.1.1. Дизайн олигонуклеотидных праймеров и флуоресцентно-меченых гибридизационных зондов

3.1.2. Конструирование внутреннего контрольного образца

3.1.3. Конструирование положительных контрольных образцов

3.1.4. Оптимизация параметров метода МПЦР в реальном времени

3.1.5. Определение основных аналитических и диагностических характеристик разработанного метода

3.1.6. Апробация разработанного метода на клинических образцах

3.2. Разработка методов родо- и видоспецифичной детекции ортопоксвирусов, патогенных для человека, на основе ПЦР в реальном времени в мультиплексном формате

3.2.1. Разработка метода видоспецифичной детекции ортопоксвирусов, патогенных для человека, на основе ПЦР в реальном времени в мультиплексном формате

3.2.2. Поиск подходов к видоспецифичной детекции вируса оспы коров с помощью ПЦР в реальном времени

3.2.3. Оптимизация метода видоспецифичной детекции

ортопоксвирусов, патогенных для человека, на основе ПЦР в реальном времени в мультиплексном формате

3.3. Регистрация набора реагентов для амплификации ДНК вирусов натуральной оспы, оспы обезьян, оспы коров, осповакцины с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени «Вектор-МПЦРРВ-Оспа»

3.4. Мониторинг поксвирусных инфекций

4. Разработка и изучение противооспенных вакцин

4.1. Создание и изучение свойств высокоаттенуированного штамма вируса осповакцины с направленным нарушением шести индивидуальных генов вирулентности

4.1.1. Создание высокоаттенуированного штамма VACA5 вируса осповакцины с направленным нарушением пяти индивидуальных генов вирулентности

4.1.2. Изучение биологических свойств высокоаттенуированного штамма VACA5 вируса осповакцины

4.1.3. Создание и изучение биологических свойств высокоаттенуированного и высокоиммуногенного штамма VACA6 вируса осповакцины с направленным нарушением шести индивидуальных генов вирулентности

4.1.4. Анализ полной нуклеотидной последовательности генома вируса осповакцины штамм VACA6

4.2. Аттестация вакцинного и производственного штаммов VACA6 вируса осповакцины

4.2.1. Наработка вакцинного и производственного штаммов VACA6 вируса осповакцины

4.2.2. Изучение стабильности вакцинного и производственного штаммов VACA6 вируса осповакцины

4.2.3. Изучение подлинности вакцинного и производственного штаммов VACA6 вируса осповакцины

4.2.4. Изучение термостабильности вакцинного и производственного штаммов УЛСА6 вируса осповакцины

4.2.5. Оценка специфической активности вакцинного и производственного штаммов УЛСА6 вируса осповакцины

4.2.6. Изучение нейровирулентности вакцинного штамма УЛСА6 вируса осповакцины

4.2.7. Изучение остаточной вирулентности вакцинного штамма УЛСА6 вируса осповакцины

4.2.8. Изучение воспалительно-некротической активности вакцинного и производственного штаммов УЛСА6 вируса осповакцины

4.2.9. Изучение аномальной токсичности вакцинного и производственного штаммов УЛСА6 вируса осповакцины

4.2.10. Изучение стерильности вакцинного и производственного штаммов УЛСА6 вируса осповакцины

4.2.11. Исследование на отсутствие контаминации микоплазмами вакцинного и производственного штаммов УЛСА6 вируса осповакцины

4.2.12. Исследование пирогенности вакцинного и производственного штаммов УЛСА6 вируса осповакцины

4.2.13. Изучение стабильности при хранении вакцинного и производственного штаммов УЛСА6 вируса осповакцины

Заключение

Выводы

Список сокращений и условных обозначений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка новых средств диагностики и профилактики ортопоксвирусных инфекций человека»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования. На протяжении истории человечества натуральная оспа занимала одно из первых мест среди всех инфекционных заболеваний из-за своей опустошительности, высокой смертности и инвалидизации переболевших. В 1980 г. на 33-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения, учитывая тяжелые поствакцинальные осложнения при использовании классической живой вакцины и подтверждение ликвидации оспы, повсеместную рутинную вакцинацию против данной инфекции было рекомендовано прекратить. Как следствие, к настоящему времени человеческая популяция практически не имеет коллективного противооспенного иммунитета и является беззащитной не только перед возможным инфицированием другими близкородственными ортопоксвирусами (ОПВ, OPV), такими как вирус оспы обезьян (ВОО, MPXV) или оспы коров (ВОК, CPXV), природным резервуаром которых являются мелкие грызуны, но и перед заражением вирусом натуральной оспы (ВНО, VARV) в результате теракта, возникновения вируса в природе путем эволюции зоонозных ортопоксвирусов или при нарушении «случайных» захоронений во время археологических раскопок или промышленного освоения в районах вечной мерзлоты [Shchelkunov, 2011, 2013].

В последние годы отмечается увеличение числа зарегистрированных случаев заболевания людей оспой коров [Campe et al., 2009; Carletti et al., 2009; Ninove et al., 2009; Ducournau et al., 2013; Hobi et al., 2015; Kinnunen et al., 2015], вакцино-подобным заболеванием [Zafar et al., 2007; Silva-Fernandes et al., 2009; Trindade et al., 2009; Bhanuprakash et al., 2010; Singh et al., 2012; Riyesh et al., 2014] и оспой обезьян [Levine et al., 2007; Parker et al., 2007; Rimoin et al., 2007; Rimoin et al., 2010; Nolen et al., 2015, 2016].

Опыт кампании по ликвидации оспы показывает, что эффективная система мониторинга случаев оспы, быстрые и тщательные действия по ограничению распространения инфекции могут прервать цепь передачи и остановить вспышки оспы в течение короткого времени. Поэтому своевременная надежная

видоспецифичная диагностика и вакцинопрофилактика являются наиболее важными элементами противоэпидемических мероприятий и эффективными инструментами сдерживания возрастающей угрозы ортопоксвирусных инфекций человека. Использование традиционной противооспенной вакцины для массовой вакцинации в настоящее время недопустимо по причине относительно большого числа тяжелых поствакцинальных осложнений, что, в том числе, объясняется возросшим в последние годы количеством категорий людей с супрессивным иммунитетом.

Все это определяет актуальность и необходимость разработки быстрых и надежных методов детекции и дифференциации патогенных для человека ортопоксвирусов и безопасных и эффективных противооспенных вакцин.

Степень ее разработанности. В настоящее время для лабораторной детекции ортопоксвирусов применяют несколько молекулярно-диагностических подходов. Недостатками методов на основе классической ПЦР и ПЦР-ПДРФ анализа являются низкая специфичность, необходимый этап электрофоретического разделения продуктов реакции и, как следствие, высокий риск контаминации и продолжительное время, необходимое для получения результата. Методы детекции ортопоксвирусов на основе ПЦР в реальном времени и олигонуклеотидных микрочипов характеризуются быстротой получения результата, высокой чувствительностью, специфичностью и возможностью проведения анализа в мультиплексном формате. При этом олигонуклеотидные микрочипы не лишены таких недостатков как риск контаминации за счет этапа гибридизации ПЦР-продукта со специфичными олигонуклеотидами и необходимость дорогостоящего оборудования, что ограничивает возможность их применения в клинических лабораториях и полевых условиях. Не имеющий данных недостатков метод на основе ПЦР в реальном времени широко применяется для разработки средств родо- и видоспецифичной детекции ортопоксвирусов. Однако накопленные современные данные по геномным последовательностям, выявившие изменения в видоспецифичных районах ортопоксвирусов и высокую внутривидовую

гетерогенность ВОК, показывают необходимость оптимизации существующих и/или разработки новых методов, что актуально при оценке эпидемической значимости исследуемого штамма ортопоксвируса. Кроме того, существующие в настоящее время методы на основе ПЦР в реальном времени не позволяют проводить одновременную дифференциацию всех патогенных для человека ортопоксвирусов. Данную задачу можно решить, используя ПЦР в реальном времени в мультиплексном и/или мультилокусном форматах. Такой подход позволяет в одной пробирке одновременно определить все патогенные для человека ортопоксвирусы и дифференцировать от возбудителей других экзантемных заболеваний, таких как ветряная оспа, которая представляла собой наиболее частую причину ошибочной диагностики во время борьбы с завозными вспышками натуральной оспы в прошлом и оспы обезьян сегодня [1е7ек & а!., 1988; Мас№И вГ а1., 2009].

В настоящее время в мире используют противооспенные вакцины первых трех поколений, имеющие свои преимущества и недостатки. Использование классической живой вакцины первого поколения, получаемой размножением вируса на коже телят, или вакцины второго поколения, продуцируемой на культурах клеток млекопитающих или развивающихся куриных эмбрионах (РКЭ), для массовой вакцинации в настоящее время недопустимо из-за значительного увеличения в последние десятилетия частоты встречаемости иммунодефицитных состояний в человеческой популяции. Аттенуированные нереплицирующиеся противооспенные вакцины третьего поколения, создаваемые в процессе множественных пассажей вируса осповакцины (ВОВ, УЛСУ) на культуре клеток гетерологичного хозяина, индуцируют более низкий противооспенный иммунитет в сравнении с классической вакциной [Бепдег & а!., 1988]. Наиболее перспективным подходом является получение противооспенной вакцины четвертого поколения путем направленного нарушения генов ВОВ, контролирующих защитные реакции организма против вирусной инфекции, не затрагивая гены, контролирующие размножение вируса.

Цели и задачи. Целью настоящего исследования являлась разработка современных средств видоспецифичной диагностики и безопасной и эффективной профилактики ортопоксвирусных инфекций человека. Исследование проводили по двум основным направлениям. Первое направление включало в себя разработку методов видоспецифичной детекции ортопоксвирусов на основе ПЦР в реальном времени и применение их при изучении клинических образцов в рамках работы Сотрудничающего центра Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по диагностике ортопоксвирусных инфекций и музея штаммов и ДНК вируса оспы. Вторым направлением работы являлось создание высокоаттенуированного штамма вируса осповакцины, изучение его специфической активности и безвредности для получения профилактической вакцины против ортопоксвирусных инфекций человека.

Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

1. Разработать комплекс методов детекции и дифференциации эпидемически значимых высокопатогенных для человека вирусов натуральной оспы и оспы обезьян с одновременной дифференциацией от вирусов оспы коров, осповакцины и ветряной оспы, на основе ПЦР в реальном времени в мультиплексном формате;

2. Создать высокоаттенуированный штамм вируса осповакцины с направленным нарушением индивидуальных генов вирулентности и исследовать его свойства;

3. Получить и провести аттестацию вакцинного и производственного штаммов высокоаттенуированного варианта вируса осповакцины.

Научная новизна, теоретическая и практическая значимость работы: 1. Впервые разработан метод видоспецифичной детекции вирусов натуральной оспы, оспы обезьян, оспы коров и осповакцины на основе ПЦР в реальном времени в мультиплексном формате. На основе разработанного метода зарегистрировано медицинское изделие Набор реагентов «Вектор-МПЦРРВ-Оспа» (регистрационное удостоверение №РЗН 2016/3685).

2. Впервые разработан метод детекции и дифференциации вирусов натуральной оспы и оспы обезьян с одновременной дифференциацией от вируса ветряной оспы на основе ПЦР в реальном времени в мультиплексном формате. Метод может быть использован в странах Африки, эндемичных по оспе обезьян, для которых ошибочная диагностика оспы обезьян и ветряной оспы является значительной проблемой национального здравоохранения.

3. Впервые реализован комплексный подход к видоспецифичной детекции вируса оспы коров на основе мультиплексного и мультилокусного ПЦР в реальном времени, учитывающий все актуальные данные по геномам ортопоксвирусов и проверенный на ДНК 47 штаммов ВОК.

4. Впервые с 1991 г. исследован случай заболевания человека оспой коров в Российской Федерации. Определена полная нуклеотидная последовательность генома выделенного штамма Kostroma/2015 ВОК (ОепБапк: КУ369926). Показана генетическая близость ВОК штамм Kostroma/2015 к двум штаммам GRI-90 и Fmland_2000_MAN, выделенных ранее на территории СССР и Финляндии, соответственно, и принадлежность к группе «вакцино-подобных» ВОК.

5. Впервые показано, что инактивация в геноме вируса осповакцины пяти генов вирулентности, кодирующих гемагглютинин, у-интерферонсвязывающий белок, тимидинкиназу, комплементсвязывающий белок и Вс1-2-подобный ингибитор апоптоза, не влияет на репродуктивные свойства ВОВ на культурах клеток млекопитающих, приводит к значительному снижению реактогенности и нейровирулентности, не оказывая влияние на иммуногенные и протективные свойства ВОВ. Дополнительная инактивация шестого гена вирулентности, продукт которого ингибирует презентацию антигенов главным комплексом гистосовместимости класса II, приводит к усилению иммуногенных и протективных свойств рекомбинантного ВОВ. Показана высокая генетическая стабильность штаммов ВОВ с нарушением от одного до шести генов вирулентности при длительной пассажной истории на

культуре клеток CV-1 при использовании методики временной доминантной селекции.

6. Наработаны, аттестованы и заложены на хранение вакцинный и производственный штаммы VACA6 ВОВ, которые в дальнейшем будут использованы для производства безопасной и эффективной противооспенной вакцины четвертого поколения.

Методология и методы исследования. При поиске видоспецифичных районов и дизайне олигонуклеотидных праймеров и флуоресцентно -меченых гибридизационных зондов применяли пакет специализированных компьютерных программ. Для определения полных нуклеотидных последовательностей генома ортопоксвирусов применяли технологии секвенирования следующего поколения (NGS) на платформе Illumina с биоинформационным анализом результатов секвенирования и последующим филогенетическим анализом полученных данных. Рекомбинантные варианты вирусов осповакцины получали с помощью методики временной доминантной селекции. В работе также были применены стандартные вирусологические, молекулярно-биологические, иммунологические, электронно-микроскопические и статистические методы исследования.

Положения, выносимые на защиту: 1. Комплекс методов позволяет детектировать и дифференцировать эпидемически значимые высокопатогенные для человека вирусы натуральной оспы и оспы обезьян с одновременной дифференциацией от вирусов оспы коров, осповакцины и ветряной оспы, на основе ПЦР в реальном времени в мультиплексном формате:

• Медицинское изделие «Набор реагентов для амплификации ДНК вирусов натуральной оспы, оспы обезьян, оспы коров, осповакцины с гибридизационно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени «Вектор-МПЦРРВ-Оспа» (регистрационное удостоверение №РЗН 2016/3685);

• Комплексный подход к видоспецифичной детекции вируса оспы коров на основе мультиплексного ПЦР в реальном времени для

одновременной мультилокусной детекции на основе трех независимых генов-мишеней ВОК, родоспецифичной детекции и видоспецифичной детекции вируса эктромелии; • Метод на основе ПЦР в реальном времени в мультиплексном формате, позволяющий детектировать и дифференцировать вирусы натуральной оспы и оспы обезьян с одновременной дифференциацией от вируса ветряной оспы.

2. Штамм Ков1гота/2015 вируса оспы коров, выделенный от человека в Российской Федерации, генетически близок к двум штаммам ОМ-90 и Б1п1апё_2000_МЛК, выделенных ранее на территории СССР и Финляндии, и относится к группе «вакцино-подобных» ВОК.

3. Высокоаттенуированный штамм УЛСА6 ВОВ с нарушением шести генов вирулентности, кодирующих гемагглютинин (Л56Я), у-интерферонсвязывающий белок (Б8Я), тимидинкиназу (^Я), комплементсвязывающий белок (С3Ь), Бс1-2-подобный ингибитор апоптоза (ШЬ) и ингибитор презентации антигенов главным комплексом гистосовместимости класса II (Л35Я), со сниженной реактогенностью и нейровирулентностью по сравнению со штаммом Л-ИВП вируса осповакцины, способен вызывать формирование высокого уровня вируснейтрализующих антител и обеспечивать протективный иммунитет.

4. Вакцинный и производственный штаммы высокоаттенуированного варианта УЛСА6 ВОВ с делецией шести генов вирулентности могут быть использованы для производства противооспенной вакцины четвертого поколения для проведения доклинических и клинических исследований. Степень достоверности и апробация результатов. Все исследования

выполнены с использованием современных технологий и методов на современном сертифицированном оборудовании с применением высококачественных материалов и реактивов. Результаты исследований обработаны с использованием стандартных статистических методов.

Результаты работы были представлены на 12 международных и 5 российских конференциях и конгрессах: Всероссийская конференция с международным участием «Актуальные проблемы природной очаговости болезней» (Омск, 2009); II Ежегодный Всероссийский Конгресс по инфекционным болезням (Москва, 2010); XVIII International Poxvirus, Asfivirus, and Iridovirus Symposium (Sedona, Arizona, USA, 2010); Medical Biodefense Conference 2011 (Munich, Germany, 2011); XIX International Poxvirus, Asfarvirus, and Iridovirus Conference (Salamanca, Spain, 2012); WHO Advisory Committee on Variola Virus Research, Fourteenth Meeting (Geneva, Switzerland, 2012); 7th International Meeting on Replicating Oncolytic Virus Therapeutics (Quebec City, Canada, 2013); Научно-практическая конференция «Диагностика и профилактика инфекционных болезней» (Новосибирск, 2013); Medical Biodefense Conference 2013 (Munich, Germany, 2013); 15th International Congress of Immunology (Milan, Italy, 2013); Международная конференция «Инновационное развитие науки в обеспечении биологической безопасности» (Гвардейский, Казахстан, 2014); XX International Poxvirus, Asfarvirus, and Iridovirus Conference (Victoria, Canada, 2014); WHO Advisory Committee on Variola Virus Research, Sixteenth Meeting (Geneva, Switzerland, 2014); I Международная конференция молодых ученых: биотехнологов, молекулярных биологов и вирусологов (Кольцово, 2014); 15th Medical Biodefense Conference (Munich, Germany, 2016); XXI International Poxvirus, Asfarvirus, and Iridovirus Conference (Le Bischenberg, France, 2016); Научно-практическая конференция «Диагностика и профилактика инфекционных болезней на современном этапе» (Новосибирск, 2016).

По теме диссертационной работы опубликовано 46 работ, включая 16 статей опубликованных в журналах списка, рекомендованного ВАК, из которых 12 статей опубликованы в журналах, индексируемых в базах данных Web of Science и Scopus, 27 тезисов в сборниках конференций, 1 монографию, 2 патента Российской Федерации.

Личный вклад автора. Поиск и компьютерный анализ нуклеотидных последовательностей видоспецифичных районов геномов вирусов натуральной

оспы, оспы обезьян, оспы коров, осповакцины и ветряной оспы выполнен автором при участии Е.В. Гавриловой. Разработка метода детекции и дифференциации вирусов натуральной оспы и оспы обезьян с одновременной дифференциацией от вируса ветряной оспы на основе ПЦР в реальном времени в мультиплексном формате выполнено автором лично. Разработка метода видоспецифичной детекции вирусов натуральной оспы, оспы обезьян, оспы коров и осповакцины на основе ПЦР в реальном времени в мультиплексном формате выполнено автором при участии Д.Н. Щербакова. Разработка и реализация комплексного подхода к видоспецифичной детекции вируса оспы коров на основе мультиплексного и мультилокусного ПЦР в реальном времени выполнена автором лично. Регистрация медицинского изделия Набор реагентов «Вектор-МПЦРРВ-Оспа» выполнено автором при участии М.П. Богрянцевой. Определение полных нуклеотидных последовательностей генома 2 штаммов ВОК, 4 штаммов ВНО и 7 штаммов ВОВ с помощью технологии секвенирования следующего поколения (NGS) на платформе Illumina выполнено автором при участии Т.В. Трегубчак. Биоинформационный анализ результатов секвенирования и последующий филогенетический анализ полученных данных выполнено автором при участии А.Н. Швалова и М.Р. Кабилова. Создание рекомбинантного штамма VACA5 ВОВ выполнено автором при участии И.В. Колосовой, С.Н. Якубицкого, И.Н. Бабкиной, П.Ф. Сафронова. Создание рекомбинантного штамма VACA6 ВОВ, характеризация, изучение иммуногенных свойств и протективной эффективности рекомбинантных штаммов VACA5 и VACA6 ВОВ выполнено автором при участии И.В. Колосовой, С.Н. Якубицкого. Наработка и аттестация вакцинного и производственного штаммов VACA6 ВОВ выполнено автором при участии И.В. Колосовой, С.Н. Якубицкого, Т.В. Трегубчак, М.П. Богрянцевой, Е.А. Нечаевой, О.С. Таранова.

Благодарности. Автор искренне благодарен своему научному консультанту д.б.н., профессору С.Н. Щелкунову за помощь, советы и направления в организации и проведении работ, представленных в диссертации. Автор искренне признателен и благодарен всем сотрудникам ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор»

Роспотребнадзора, внесшим свой вклад в проведение настоящего исследования: к.б.н. Е.В. Гавриловой, Т.В. Трегубчак, к.б.н. И.В. Колосовой, С.Н. Якубицкому, к.б.н. Д.Н. Щербакову, к.ф.-м.н. А.Н. Швалову, к.б.н. М.П. Богрянцевой, к.м.н. Е.А. Нечаевой, к.б.н. А.Е. Лемза, О.С. Таранову, к.б.н. И.Н. Бабкиной, к.б.н. В.А. Терновому, к.б.н. С.А. Бодневу, к.б.н. П.Ф. Сафронову.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа построена по монографическому типу, включает введение, обзор литературы, материалы и методы, результаты и обсуждение (2 главы), выводы, список сокращений и условных обозначений, список литературы. Работа изложена на 288 страницах, включая 29 таблиц и 56 рисунков, 286 библиографических ссылки, в том числе 259 зарубежных источников. Нумерация таблиц и рисунков приводится отдельно для каждой главы.

ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Диагностика ортопоксвирусных инфекций человека

Род Orthopoxvirus семейства Poxviridae широко известен двумя представителями - вирусом натуральной оспы, возбудителем одного из наиболее опасных вирусных инфекционных заболеваний человека, и вирусом осповакцины, с помощью которого глобальная кампания по ликвидации натуральной оспы увенчалась успехом. В состав рода также входят такие патогенные для человека зоонозные ортопоксвирусы, как вирусы оспы обезьян и оспы коров, и другие непатогенные для человека вирусы оспы верблюдов (ВОВр, CMLV), оспы мышей (вирус эктромелии, ВЭ, ECTV), оспы енотов (RCNV), оспы полевок (VPXV), оспы скунсов (SPXV) и татера поксвирус (TATV) [International Committee on Taxonomy of Viruses - www.ictvonline.org/virustaxonomy.asp].

В результате отказа от вакцинации против натуральной оспы более 35 лет назад в человеческой популяции с каждым годом становится все меньше людей со специфическим иммунитетом против данного заболевания. Это делает человечество беззащитным не только перед возможным инфицированием ВНО, но и другими близкородственными ВОО и ВОК, природным резервуаром которых являются мелкие грызуны [Shchelkunov, 2013]. Многочисленные вспышки заболевания оспой обезьян были зарегистрированы в Демократической Республике Конго в 2001-2004 гг. [Learned et al., 2005; Rimoin et al., 2007] и в 2013 г. [Nolen et al., 2015, 2016], в США в 2003 г. [Stephenson, 2003], в Судане в 2005 г. [Damon et al., 2006; Formenty et al., 2010]. Наблюдается обострение эпидемической ситуации в экваториальной Африке с увеличением смертности среди людей в среднем до 9,8 % и возможностью последовательной передачи ВОО среди пациентов (до 6 пассажей) [Learned et al., 2005; Shchelkunov et al., 2005b; McCollum and Damon, 2014].

Вспышки заболевания оспой коров с определенной периодичностью регистрируются в различных странах Европы: в Италии в 2007 г. [Carletti et al., 2009]; в Германии в 2007 г. [Kurth et al., 2008], 2008 г. [Becker et al., 2009; Herder et al., 2011], 2009 г. [Campe et al., 2009] и 2012 г. [Hobi et al., 2015; Fassbender et al., 2016]; во Франции в 2009 г. [Ninove et al., 2009] и 2011 г. [Elsendoorn et al., 2011; Ducournau et al., 2013]; в Финляндии в 2009 г. [Kinnunen et al., 2015].

В последние годы, помимо ВОО и ВОК, отмечается увеличение числа зарегистрированных случаев заболевания людей, вызванных вакцино-подобным вирусом [Zafar et al., 2007; Silva-Fernandes et al., 2009; Trindade et al., 2009; Bhanuprakash et al., 2010].

Распространение данных вирусов в человеческой популяции, на фоне отсутствия противооспенного иммунитета, может за счет эволюции привести к появлению более вирулентных вариантов, включая возникновение ВНО-подобного вируса. Возможности современной синтетической биологии и возрастающая угроза биотерроризма дополнительно обостряют эпидемическую ситуацию с катастрофическими последствиями.

Также следует указать о необходимости точной дифференциальной диагностики от других экзантемных вирусных инфекций, таких как ветряная оспа, корь, скарлатина, особенно в продромальный период заболевания. В данный период заболевания имеют сходные признаки сыпи, и показатели для постановки диагноза не фиксированы. В практике искоренения натуральной оспы 20-го века наиболее часто ошибочно диагностируемым агентом являлся вирус ветряной оспы (ВВО, VZV). Учитывая необходимость проведения масштабной противоэпидемической работы в случае даже единичного выявления ВНО, дифференциальный диагноз от ВВО приобретает особую важность. В первую очередь это связано с тем, что натуральная оспа является высококонтагиозным заболеванием с летальностью от 5 до 40 %.

Своевременная видоспецифичная дифференциация является начальным и наиболее важным элементом в сложной последовательности противоэпидемических мероприятий по борьбе с ортопоксвирусными

инфекциями. С учетом того, что оспа относится к высококонтагиозным болезням, становится очевидной необходимость разработки быстрых и надежных методов идентификации и дифференциации возбудителя ортопоксвирусных инфекций человека.

1.1.1. Классические методы родоспецифичной и видоспецифичной диагностики

ортопоксвирусных инфекций человека

К традиционным методам детекции ортопоксвирусов относятся электронная микроскопия содержимого кожных поражений и мазков глотки, обнаружение ортопоксвирусных антигенов в клинических образцах с помощью соответствующих тест-систем на основе иммуноферментного анализа (ИФА), методе флуоресцирующих антител (МФА), реакции микропреципитации в агаре (РМПА) и реакции торможения гемагглютинации (РТГА), выявление антител к ортопоксвирусам в сыворотке крови с помощью соответствующих ИФА тест-систем, кроме того проводят выделение возбудителя на куриных эмбрионах или на культуре клеток для подтверждения диагноза и всесторонней характеризации клинического образца [Мацеевич и др., 1996; 8ЬсЬе1кипоу & а1., 2005Ь]. С помощью данных методов удается выявить только родоспецифичные антигены ортопоксвирусов или антитела к ним без возможности видовой дифференциации, а чувствительность данных методов не всегда достаточна для надежного анализа клинического материала. При этом с учетом этапов подготовки и проведения анализа для получения достоверного результата данными методами требуется до 24 ч. Из основных недостатков можно выделить нецелесообразность применения МФА для исследования клинического материала от больного в стадии пустул по причине наличия аутофлуоресценции элементов белой крови, а также зависимость ложноотрицательного результата РМПА и РТГА от качества материала кожных поражений и срока болезни [Мацеевич и др., 1996].

Для подтверждения диагноза и дополнительной характеризации изолята проводят последующее выделение возбудителя на куриных эмбрионах или на

культуре клеток, требующее от 3 до 6 сут, а предусмотренное при отрицательном результате проведение 2-го пассажа дополнительно удваивает время исследования. При этом определение морфологии оспин на хорионаллантоисной оболочке РКЭ является надежным вирусологическим методом видоспецифичной диагностики ортопоксвирусных инфекций.

Поскольку все традиционные диагностические исследования включают работу с инфекционным материалом, последующее совершенствование средств и методов дифференциальной диагностики ортопоксвирусных инфекций вели в направлении максимального отказа от использования инфекционного материала (только этап выделения вирусной ДНК) и уменьшения сроков исследования для идентификации возбудителя. Наибольшее развитие получили диагностические методы, основанные на полимеразной цепной реакции (ПЦР).

1.1.2. Молекулярно-диагностические методы в видоспецифичной диагностике

ортопоксвирусных инфекций человека

1.1.2.1. Полимеразная цепная реакция

Использование метода ПЦР значительно расширило возможности выявления многих инфекционных заболеваний. Высокая чувствительность и специфичность, возможность работы, практически, со всеми клиническими образцами и пробами окружающей среды, относительная быстрота выполнения анализа (6-8 ч с учетом стадии электрофореза) значительно расширили использование ПЦР при дифференциальной диагностике инфекционных заболеваний, позволяя надежно идентифицировать и охарактеризовать патогенный микроорганизм в клиническом образце.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Максютов, Ринат Амирович, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ашмарин И.П., Воробьев А.А. Статистические методы в микробиологических исследованиях. - Л.: Гос. изд. мед. лит., 1962. - 186 с.

2. Бабкин И.В., Петров Н.А., Каблова Г.В., Петров В.С., Щелкунов С.Н., Сандахчиев Л.С. Изучение вариабельности генов A27L и A56R ортопоксвирусов // Докл РАН. - 1997. - Т. 357. - С. 117-122.

3. Бароян О.В., Серенко А.Ф. Вспышка оспы в Москве в 1959-1960 гг // Журн микробиол. - 1961. - № 4. - С. 72-79.

4. Бачинский А.Г. Структура и помехоустойчивость генетического кода // Журн общей биол. - 1976. - Т. 37. - С. 163-173.

5. Болдырев Г.Е., Шатров И.И., Брайнина Р.А., Юлаев С.Н. О противоэпидемических мероприятиях по ликвидации очага натуральной оспы // Журн микробиол. - 1962. - № 2. - С. 116-119.

6. Волькенштейн М. Общая биофизика - М.: Наука, 1978. - 590 с.

7. Гаврилова Е.В., Бабкин И.В., Щелкунов С.Н. Мультиплексный ПЦР-анализ для видоспецифичной экспресс идентификации ортопоксвирусов // Мол ген, микробиол, вирусол. - 2003. - №. 1. - С. 45-51.

8. Европейская фармакопея 7.0, 2010.

9. Костина Е.В., Гаврилова Е.В., Рябинин В.А., Щелкунов С.Н., Синяков А.Н. Методы ПЦР в реальном времени для идентификации патогенных для человека вирусов натуральной оспы и оспы обезьян // Вопр вирусол. - 2009. - N 6. - С. 28-33.

10. Максютов Р.А., Бабкина И.Н., Нестеров А.Е., Щелкунов С.Н. Создание кандидатной ДНК-вакцины против ортопоксвирусных инфекций человека // Биотехнология. - 2006. - № 4. - С. 23-30.

11. Максютов Р.А., Щелкунов С.Н. Оптимизация ДНК-вакцины против ортопоксвирусных инфекций человека на основе гена F8L вируса натуральной оспы // Российский Иммунологический Журнал. - 2010. - Т. 4. -№ 1. - С. 25-32.

12. Максютов Р.А., Щелкунов С.Н. Сравнение протективных свойств противооспенной ДНК-вакцины на основе гена A30L вируса натуральной оспы и его варианта с измененным кодоновым составом // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. - 2011. - № 2. - С. 30-34.

13. Маниатис Т., Фритч Э., Сэмбрук Дж. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование. - М: Мир, 1984. - 480 с.

14. Маренникова С.С., Щелкунов С.Н. Патогенные для человека ортопоксвирусы. - М.: KMK Scientific Press Ltd, 1998. - 386 c.

15. Мацеевич Г.Р., Радюк С.Н., Рыжов К.А., Анджапаридзе О.Г. Эволюция методов лабораторной диагностики ортопоксвирусных инфекций // Вопр вирусол. - 1996. - Т. 41. - С. 195-197.

16. Миронов А.Н., Бунатян Н.Д., Васильев А.Н., Верстакова О.Л., Журавлева М.В., Лепахин В.К., Коробов Н.В., Меркулов В.А., Орехов С.Н., Сакаева И.В., Утешев Д.Б., Яворский А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. - М.: Гриф и К, 2012а. - 944 с.

17. Миронов А.Н., Меркулов В.А., Бунатян Н.Д., Бондарев В.П., Борисевич И.В., Журавлева М.В., Мовсесянц А.А., Медуницын Н.В., Горбунов М.А., Озерецковский Н.А., Супотницкий М.В. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств (иммунобиологические лекарственные препараты). - М.: Гриф и К, 2012б. - 536 с.

18. Михеев М.В., Лапа С.А., Щелкунов С.Н., Чикова А.К., Михайлович В.М., Соболев А.Ю., Бабкин И.В., Грядунов Д.А., Булавкина М.А., Гуськов А.А., Сокунова Е.Б., Кочнева Г.В., Блинов В.М., Сандахчиев Л.С., Заседателев А.С., Мирзабеков А.Д. Видовая идентификация ортопоксвирусов на олигонуклеотидных микрочипах // Вопр вирусол. - 2003. - Т. 48. - С. 4-9.

19. Непомнящих Т. С., Щелкунов С. Н. Иммуномодулирующие белки поксвирусов как новые средства иммунокорректирующей терапии // Молек биол. - 2008. - Т. 42. - С. 904-912.

20. ОФС. 1.2.4.0004.15 «Аномальная токсичность».

21. Приказ Минздрава РФ № 267 от 19.06.2003. «Правила лабораторной практики в Российской Федерации».

22. Приказ Министерства высшего и среднего специального образования СССР № 742 от 13.11.1984. «Об утверждении Правил проведения работ с использованием экспериментальных животных».

23. РД 42-28-8-89. Доклинические испытания новых медицинских иммунобиологических препаратов. Основные положения. М., 1989.

24. Сафронов П.Ф. Секвенирование и анализ организации генома вируса оспы коров штамм GRI-90: дис. канд. биол. наук.: 03.00.03. - Кольцово, 2004. - 179 с.

25. Скарнович М.О., Радаева И.Ф., Вдовиченко Г.В., Нечаева Е.А., Сергеев А.А., Петрищенко В.А., Плясунов И.В., Шишкина Л.Н., Терновой В.А., Сметанникова М.А. Агафонов А.П., Сергеев А.Н. Культура клеток 4647 для производства рекомбинантной бивакцины против натуральной оспы и гепатита В // Вопр вирусол. - 2007. - Т. 52. - С. 37-40.

26. Хлябич Г.Н., Сумароков А.А, Каринская Г.А., Школьник Р.Я. и др. Сравнительное изучение оспенных вакцин из штаммов Б-51, ЭМ-63, Л-ИВП в условиях контролируемого эпидемиологического опыта. Сообщение II. Характеристика иммуногенности оспенных вакцин // Ж микробиол, эпидемиол, иммунобиол. - 1978. - № 9. - С. 37-42.

27. Хлябич Г.Н., Сумароков А.А, Озерецковский Н.А., Каринская Г.А. и др. Сравнительное изучение оспенных вакцин из штаммов Б-51, ЭМ-63, Л-ИВП в условиях контролируемого эпидемиологического опыта. Сообщение I. Характеристика реактогенности оспенных вакцин // Ж микробиол, эпидемиол, иммунобиол. - 1978. - № 8. - С. 20-26.

28. Agrawal S., Gupta S., Agrawal A. Vaccinia virus proteins activate human dendritic cells to induce T cell responses in vitro // Vaccine. - 2009. - V. 27. - P. 88-92.

29. Aitichou M., Javorschi S., Ibrahim M.S. Two-color multiplex assay for the identification of orthopox viruses with real-time LUX-PCR // Mol Cell Probes. -2005. - V. 19. - P. 323-328.

30. Aitichou M., Saleh S., Kyusung P., Huggins J., O'Guinn M., Jährling P., Ibrahim S. Dual-probe real-time PCR assay for detection of variola or other orthopoxviruses with dried reagents // J Virol Methods. - 2008. - V. 153. - P. 190-195.

31. Alcami A., Saraiva M. Chemokine binding proteins encoded by pathogens // Adv Exp Med Biol. - 2009. - V. 666. - P. 167- 179.

32. Aldaz-Carroll L., Whitbeck J.C., Ponce de Leon M., Lou H., Hirao L., Isaacs S.N., Moss B., Eisenberg R.J., Cohen G.H. Epitope-mapping studies define two major neutralization sites on the vaccinia virus extracellular enveloped virus glycoprotein B5R // J Virol. - 2005. - V. 79. - P. 6260-6271.

33. Aldaz-Carroll L., Xiao Y., Whitbeck J.C., de Leon M.P., Lou H., Kim M., Yu J., Reinherz E.L., Isaacs S.N., Eisenberg R.J., Cohen G.H. Major neutralizing sites on vaccinia virus glycoprotein B5 are exposed differently on variola virus ortholog B6 // J Virol. - 2007. - V. 81. - P. 8131-8139.

34. Antoine G., Scheiflinger F., Dorner F., Falkner F.G. The complete genomic sequence of the modified vaccinia Ankara strain: comparison with other orthopoxviruses // Virology. - 1998. - V. 244. - P. 365-396.

35. Asbach B., Kliche A., Köstler J., Perdiguero B., Esteban M., Jacobs B.L., Montefiori D.C., LaBranche C.C., Yates N.L., Tomaras G.D., Ferrari G., Foulds K.E., Roederer M., Landucci G., Forthal D.N., Seaman M.S., Hawkins N., Self S.G., Sato A., Gottardo R., Phogat S., Tartaglia J., Barnett S.W., Burke B., Cristillo A.D., Weiss D.E., Francis J., Galmin L., Ding S., Heeney J.L., Pantaleo G., Wagner R. Potential To Streamline Heterologous DNA Prime and NYVAC/Protein Boost HIV Vaccine Regimens in Rhesus Macaques by Employing Improved Antigens // J Virol. - 2016. - V. 90. - P. 4133-4149.

36. Bartlett N., Symons J.A., Tscharke D.C., Smith G.L. The vaccinia virus N1L protein is an intracellular homodimer that promotes virulence // J Gen Virol. -2002. - V. 83. - P. 1965-1976.

37. Baxby D. An unauthorized contemporary reprinting of Jenner's paper on the cuckoo // J Hist Med Allied Sci. - V. 1981. - V. 36. - P. 218-219.

38. Baxby D. Is cowpox misnamed? A review of 10 human cases // Br Med J. - 1977. - V. 1. - P. 1379-1381.

39. Becker C., Kurth A., Hessler F., Kramp H., Gokel M., Hoffmann R., Kuczka A., Nitsche A. Cowpox virus infection in pet rat owners: not always immediately recognized // Dtsch Arztebl Int. - 2009. - V. 106. - P. 329-334.

40. Bell E., Shamim M., Whitbeck J.C., Sfyroera G., Lambris J.D., Isaacs S.N. Antibodies against the extracellular enveloped virus B5R protein are mainly responsible for the EEV neutralizing capacity of vaccinia immune globulin // Virology. - 2004. - V. 325. - P. 425-431.

41. Belyakov I.M., Earl P., Dzutsev A., Kuznetsov V.A., Lemon M., Wyatt L.S., Snyder J.T., Ahlers J.D., Franchini G., Moss B., Berzofsky J.A. Shared modes of protection against poxvirus infection by attenuated and conventional smallpox vaccine viruses // Proc Nat Acad Sci USA. - 2003. - V. 100. - P. 9458-9463.

42. Berhanu A., Wilson R.L., Kirkwood-Watts D.L., King D.S., Warren T.K., Lund S.A., Brown L.L., Krupkin A.K., Vandermay E., Weimers W., Honeychurch K.M., Grosenbach D.W., Jones K.F., Hruby D.E. Vaccination of BALB/c mice with Escherichia coli-expressed vaccinia virus proteins A27L, B5R, and D8L protects mice from lethal vaccinia virus challenge // J Virol. - 2008. - V. 82. - P. 35173529.

43. Bhanuprakash V., Venkatesan G., Balamurugan V., Hosamani M., Yogisharadhya R., Gandhale P., Reddy K.V., Damle A.S., Kher H.N., Chandel B.S., Chauhan H.C., Singh R.K. Zoonotic infections of buffalopox in India // Zoonoses Public Health. - 2010. - V. 57. - P. e149-155.

44. Biagini P., Thèves C., Balaresque P., Géraut A., Cannet C., Keyser C., Nikolaeva D., Gérard P., Duchesne S., Orlando L., Willerslev E., Alekseev A.N., de Micco P., Ludes B., Crubézy E. Variola virus in a 300-year-old Siberian mummy // N Engl J Med. - 2012. - V. 367. - P. 2057-2059.

45. Billings B., Smith S.A., Zhang Z., Lahiri D.K., Kotwal G.J. Lack of N1L gene expression results in a significant decrease of vaccinia virus replication in mouse brain // Ann N Y Acad Sci. - 2004. - V. 1030. - P. 297-302.

46. Bissa M., Pacchioni S.M., Zanotto C., De Giuli Morghen C., Illiano E., Granucci F., Zanoni I., Broggi A., Radaelli A. Systemically administered DNA and fowlpox recombinants expressing four vaccinia virus genes although immunogenic do not protect mice against the highly pathogenic IHD-J vaccinia strain // Virus Res. -2013. - V. 178. - P. 374-382.

47. Blanchard T.J., Alcami A., Andrea P., Smith G.L. Modified vaccinia virus Ankara undergoes limited replication in human cells and lacks several immunomodulatory proteins: implications for use as a human vaccine // J Gen Virol. - 1998. - V. 79. -P.1159-1167.

48. Blasco R., Sisler J.R , Moss B. Dissociation of progeny vaccinia virus from the cell membrane is regulated by a viral envelope glycoprotein: effect of a point mutation in the lectin homology domain of the A34R gene // J Virol. - 1993. - V. 67. - P. 3319-3325.

49. Breslauer K.J., Frank R., Blöcker H., Marky L.A. Predicting DNA duplex stability from the base sequence // Proc Natl Acad Sci USA. - 1986. - V. 83. - P. 37463750.

50. Buller R.M., Chakrabarti S., Cooper J.A., Twardzik D.R., Moss B. Deletion of the vaccinia virus growth factor gene reduces virus virulence // J Virol. - 1988. - V. 62. - P. 866-874.

51. Buller R.M., Smith G.L., Cremer K., Notkins A.L., Moss B. Decreased virulence of recombinant vaccinia virus expression vectors is associated with a thymidine kinase-negative phenotype // Nature. - 1985. - V. 317. - P. 813-815.

52. Campe H., Zimmermann P., Glos K., Bayer M., Bergemann H., Dreweck C., Graf P., Weber B.K., Meyer H., Büttner M., Busch U., Sing A. Cowpox virus transmission from pet rats to humans, Germany // Emerg Infect Dis. - 2009. - V. 15. - P. 777-780.

53. Carletti F., Bordi L., Castilletti C., Di Caro A., Falasca L., Gioia C. Cat-to-human orthopoxvirus transmission northeastern Italy // Emerg Infect Dis. - 2009. - V. 15. - P. 499-500.

54. Carroll D.S., Emerson G.L , Li Y., Sammons S., Olson V., Frace M., Nakazawa Y., Czerny C.P., Tryland M., Kolodziejek J., Nowotny N., Olsen-Rasmussen M., Khristova M., Govil D., Karem K., Damon I.K., Meyer H. Chasing Jenner's vaccine: revisiting cowpox virus classification // PLoS One. - 2011. - V. 6. - P. e23086.

55. Chakrabarti S., Sisler J.R., Moss B. Compact, synthetic, vaccinia virus early/late promoter for protein expression // Biotechniques. - 1997. - V. 23. - P. 1094-1097.

56. Chung C.S., Hsiao J.C., Chang Y.S., Chang W. A27L protein mediates vaccinia virus interaction with cell surface heparan sulfate. // J Virol. - 1998. - V. 72. - P. 1577-1585.

57. Dabrowski P.W., Radonic A., Kurth A., Nitsche A. Genome-wide comparison of cowpox viruses reveals a new clade related to Variola virus // PLoS One. - 2013. -V. 8. - P. e79953.

58. Dai K., Liu Y., Liu M., Xu J., Huang W., Huang X., Liu L., Wan Y., Hao Y., Shao Y. Pathogenicity and immunogenicity of recombinant Tiantan Vaccinia Virus with deleted C12L and A53R genes // Vaccine. - 2008. - V.26. - P. 5062-5071.

59. Damaso C.R., Reis S.A., Jesus D.M., Lima P.S., Moussatche N. A PCR-based assay for detection of emerging vaccinia-like viruses isolated in Brazil // Diagn Microbiol Infect Dis. - 2007. - V. 57. - P. 39-46.

60. Damon I.K., Davidson W.B., Hughes C.M., Olson V.A., Smith S.K., Holman R.C., Frey S.E., Newman F., Belshe R.B., Yan L., Karem K. Evaluation of smallpox vaccines using variola neutralization // J Gen Virol. - 2009. - V. 90. - P. 19621966.

61. Damon I.K., Roth C.E., Chowdhary V. Discovery of monkeypox in Sudan // N Engl J Med. - 2006. - V. 355. - P. 962-963.

62. Danon Y.L., Sutter G. Use of the LC16m8 Smallpox Vaccine in Immunocompromised Individuals Is Still Too Risky // Clin Vaccine Immunol. -2015. - V. 22. - P. 604.

63. Davies D.H., McCausland M.M., Valdez C., Huynh D., Hernandez J.E., Mu Y., Hirst S., Villarreal L., Felgner P.L., Crotty S. Vaccinia virus H3L envelope protein

is a major target of neutralizing antibodies in humans and elicits protection against lethal challenge in mice // J Virol. - 2005. - V. 79. - P. 11724-22733.

64. Demkowicz W.E., Maa J.S., Esteban M. Identification and characterization of vaccinia virus genes encoding proteins that are highly antigenic in animals and are immunodominant in vaccinated humans // J Virol. - 1992. - V. 66. - P. 386-398.

65. Denes B., Gridley D.S., Fodor N., Takatsy Z., Timiryasova T.M., Fodor I. Attenuation of a vaccine strain of vaccinia virus via inactivation of interferon viroceptor // J Gene Med. - 2006. - V. 8. - P. 814-823.

66. Denzler K.L., Babas T., Rippeon A., Huynh T., Fukushima N., Rhodes L., Silvera P.M., Jacobs B.L. Attenuated NYCBH vaccinia virus deleted for the E3L gene confers partial protection against lethal monkeypox virus disease in cynomolgus macaques // Vaccine. - 2011. - V. 29. - P. 9684-9690.

67. Denzler K.L., Rice A.D., MacNeill A.L., Fukushima N., Lindsey S.F., Wallace G., Burrage A.M., Smith A.J., Manning B.R., Swetnam D.M., Gray S.A., Moyer R.W., Jacobs B.L. The NYCBH vaccinia virus deleted for the innate immune evasion gene, E3L, protects rabbits against lethal challenge by rabbitpox virus // Vaccine. - 2011. - V. 29. - P. 7659-7669.

68. Denzler K.L., Schriewer J., Parker S., Werner C., Hartzler H., Hembrador E., Huynh T., Holechek S., Buller R.M., Jacobs B.L. The attenuated NYCBH vaccinia virus deleted for the immune evasion gene, E3L, completely protects mice against heterologous challenge with ectromelia virus // Vaccine. - 2011. - V. 29. - P. 9691-9696.

69. Drexler I., Heller K., Wahren B., Erfle V., Sutter G. Highly attenuated modified vaccinia virus Ankara replicates in baby hamster kidney cells, a potential host for virus propagation, but not in various human transformed and primary cells // J Gen Virol. - 1998. - V. 79. - P. 347-352.

70. Ducournau C., Ferrier-Rembert A., Ferraris O., Joffre A., Favier A.L., Flusin O., Van Cauteren D., Kecir K., Auburtin B., Vedy S., Bessaud M., Peyrefitte C.N. Concomitant human infections with 2 cowpox virus strains in related cases, France, 2011 // Emerg Infect Dis. - 2013. - V. 19. - P. 1996-1999.

71. Duraffour S., Mertens B., Meyer H., van den Oord J.J., Mitera T., Matthys P., Snoeck R., Andrei G. Emergence of cowpox: study of the virulence of clinical strains and evaluation of antivirals // PLoS One. - 2013. - V. 8. - e55808.

72. Earl P.L., Americo J.L., Wyatt L.S., Eller L.A., Whitbeck J.C., Cohen G.H., Eisenberg R.J., Hartmann C.J., Jackson D.L., Kulesh D.A., Martinez M.J., Miller

D.M., Mucker E.M., Shamblin J.D., Zwiers S.H., Huggins J.W., Jahrling P.B., Moss B. Immunogenicity of a highly attenuated MVA smallpox vaccine and protection against monkeypox // Nature. - 2004. - V. 428. - P. 182-185.

73. Edgar R.C. MUSCLE: multiple sequence alignment with high accuracy and high throughput // Nucleic Acids Res. - 2004. - V. 32. - P. 1792-1797.

74. Elsendoorn A., Agius G., Le Moal G., Aajaji F., Favier A.L., Wierzbicka-Hainault

E., Beraud G., Flusin O., Crance J.M., Roblot F. Severe ear chondritis due to cowpox virus transmitted by a pet rat // J Infect. - 2011. - V. 63. - P. 391-393.

75. Ennis F.A., Cruz J., Demkowicz W.E. , Rothman A.L., McClain D.J. Primary induction of human CD8+ cytotoxic T lymphocytes and interferon-gamma-producing T cells after smallpox vaccination // J Infect Dis. - 2002. - V. 185. - P. 1657-1659.

76. Esposito J.J., Sammons S.A., Frace A.M., Osborne J.D., Olsen-Rasmussen M., Zhang M., Govil D., Damon I.K., Kline R., Laker M., Li Y., Smith G.L., Meyer H., Leduc J.W., Wohlhueter R.M. Genome sequence diversity and clues to the evolution of variola (smallpox) virus // Science. - 2006. - V. 313. - P. 807-812.

77. Espy M.J., Cockerill F.R., Meyer R.F., Bowen M.D., Poland G.A., Hadfield T.L., Smith T.F. Detection of smallpox virus DNA by LightCycler PCR // J Clin Microbiol. - 2002. - V. 40. - P. 1985-1988.

78. Eto A., Saito T., Yokote H., Kurane I., Kanatani Y. Recent advances in the study of live attenuated cell-cultured smallpox vaccine LC16m8 // Vaccine. - 2015. - V. 33. - P. 6106-6111.

79. Falkner F.G., Moss B. Transient dominant selection of recombinant vaccinia viruses // J Virol. - 1990. - V. 64. - P. 3108-3111.

80. Fassbender P., Zange S., Ibrahim S., Zoeller G., Herbstreit F., Meyer H. Generalized Cowpox Virus Infection in a Patient with HIV, Germany, 2012 // Emerg Infect Dis. - 2016. - V. 22. - P. 553-555.

81. Fedele C.G., Negredo A., Molero F., Sanchez-Seco M.P., Tenorio A. Use of Internally Controlled Real-Time Genome Amplification for Detection of Variola Virus and Other Orthopoxviruses Infecting Humans // J Clin Microbiol. - 2006. -V. 44. - P. 4464-4470.

82. Fenner F. Risks and benefits of vaccinia vaccine use in the worldwide smallpox eradication campaign // Res Virol. - 1989. - V. 140. - P. 465-466.

83. Fenner F., Henderson D.A., Arita I., Jezek Z., Ladnyi I.D. Smallpox and its eradication. - World Health Organization: Geneva, 1988. - 1460 p.

84. Ferrier-Rembert A., Drillien R., Meignier B., Garin D., Crance J.M. Safety, immunogenicity and protective efficacy in mice of a new cell-cultured Lister smallpox vaccine candidate // Vaccine. - 2007. - V. 25. - P. 8290-8297.

85. Fitzgibbon J.E., Sagripanti J.L. Simultaneous identification of orthopoxviruses and alphaviruses by oligonucleotide macroarray with special emphasis on detection of variola and Venezuelan equine encephalitis viruses // J Virol Methods. - 2006. -V. 131. - P. 160-167.

86. Flexner C., Hugin A., Moss B. Prevention of vaccinia virus infection in immunodeficient mice by vector-directed IL-2 expression // Nature. - 1987. - V. 330. - P. 259-262.

87. Fogg C., Lustig S., Whitbeck J.C., Eisenberg R.J., Cohen G.H., Moss B. Protective immunity to vaccinia virus induced by vaccination with multiple recombinant outer membrane proteins of intracellular and extracellular virions // J Virol. -2004. - V. 78. - P. 10230-10237.

88. Fogg C.N., Americo J.L., Earl P.L., Resch W., Aldaz-Carroll L., Eisenberg R.J., Cohen G.H., Moss B. Disparity between levels of in vitro neutralization of vaccinia virus by antibody to the A27 protein and protection of mice against intranasal challenge // J Virol. - 2008. - V. 82. - P. 8022-8029.

89. Formenty P., Muntasir M.O., Damon I., Chowdhary V., Opoka M.L., Monimart

C., Mutasim E.M., Manuguerra J.C., Davidson W.B., Karem K.L., Cabeza J., Wang S., Malik M.R., Durand T., Khalid A., Rioton T., Kuong-Ruay A., Babiker A.A., Karsani M.E., Abdalla M.S. Human monkeypox outbreak caused by novel virus belonging to Congo Basin clade, Sudan, 2005 // Emerg Infect Dis. - 2010. -V. 16. - P. 1539-1545.

90. Franke A., Kershaw O., Jenckel M., König L., Beer M., Hoffmann B., Hoffmann

D. Fatal Cowpox Virus Infection in an Aborted Foal // Vector Borne Zoonotic Dis.

- 2016. - V. 16. - P. 431-433.

91. Frey S.E., Newman F.K., Cruz J., Shelton W.B., Tennant J.M., Polach T., Rothman A.L., Kennedy J.S., Wolff M., Belshe R.B., Ennis F.A. Dose-related effects of smallpox vaccine // N Engl J Med. - 2002. - V. 346. - P. 1275-1280.

92. Frey S.E., Newman F.K., Kennedy J.S., Ennis F., Abate G., Hoft D.F., Monath T.P. Comparison of the safety and immunogenicity of ACAM1000, ACAM2000 and Dryvax in healthy vaccinia-naive adults // Vaccine. - 2009. - V. 10. - P. 16371644.

93. Galmiche M.C., Goenaga J., Wittek R., Rindisbacher L. Neutralizing and protective antibodies directed against vaccinia virus envelope antigens // Virology.

- 1999. - V. 254. - P. 71-80.

94. Garcel A., Crance J.M., Drillien R., Garin D., Favier A.L. Genomic sequence of a clonal isolate of the vaccinia virus Lister strain employed for smallpox vaccination in France and its comparison to other orthopoxviruses // J Gen Virol. - 2007. - V. 88. - P. 1906-1916.

95. Giavedoni L.D., Jones L., Gardner M.B., Gibson H.L., Ng C.T., Barr P.J., Yilma T. Vaccinia virus recombinants expressing chimeric proteins of human immunodeficiency virus and gamma interferon are attenuated for nude mice // Proc Natl Acad Sci USA. - 1992. - V. 89. - P. 3409-3413.

96. Goebel S.J., Johnson G.P., Perkus M.E., Davis S.W., Winslow J.P., Paoletti E. The complete DNA sequence of vaccinia virus // Virology. - 1990. - V. 179. - P. 247266.

97. Golden J.W., Josleyn M., Mucker E.M., Hung C.F., Loudon P.T., Wu T.C., Hooper J.W. Side-by-side comparison of gene-based smallpox vaccine with MVA in nonhuman primates // PLoS One. - 2012. - V. 7. - P. e42353.

98. Golden J.W., Zaitseva M., Kapnick S., Fisher R.W., Mikolajczyk M.G., Ballantyne J., Golding H., Hooper J.W. Polyclonal antibody cocktails generated using DNA vaccine technology protect in murine models oforthopoxvirus disease // Virol J. -2011. - V.8. - P. 441.

99. Grantham R. Amino acid difference formula to help explain protein evolution // Science. - 1974. - V. 185. - P. 862-864.

100. Greenberg R.N., Hay C.M., Stapleton J.T., Marbury T.C., Wagner E., Kreitmeir E., Röesch S., von Krempelhuber A., Young P., Nichols R., Meyer T.P, Schmidt D., Weigl J., Virgin G., Arndtz-Wiedemann N., Chaplin P. A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Trial Investigating the Safety and Immunogenicity of Modified Vaccinia Ankara Smallpox Vaccine (MVA-BN®) in 56-80-Year-0ld Subjects // PLoS One. - 2016. - V. 11. - P. e0157335.

101. Guindon S., Dufayard J.F., Lefort V., Anisimova M., Hordijk W., Gascuel O. New algorithms and methods to estimate maximum-likelihood phylogenies: assessing the performance of PhyML 3.0 // Syst Biol. - 2010. - V. 59. - P. 307-321.

102. Gurt I., Abdalrhman I., Katz E. Pathogenicity and immunogenicity in mice of vaccinia viruses mutated in the viral envelope proteins A33R and B5R // Antiviral Res. - 2006. - V. 69. - P. 158-164.

103. Hatcher E.L., Hendrickson R.C., Lefkowitz E.J. Identification of nucleotide-level changes impacting gene content and genome evolution in orthopoxviruses // J Virol. - 2014. - V. 88. - P. 13651-13668.

104. Hekker A.C., Bos J.M., Rai N.K., Keja J., Cuboni G., Emmet B., Djalins J. Largescale use of freeze-dried smallpox vaccine prepared in primary ultures of rabbit kidney cells // Bull World Health Organ. - 1976. - V. 54. - P. 279-284.

105. Hendrickson R.C., Wang C., Hatcher E.L., Lefkowitz E.J. Orthopoxvirus genome evolution: The role of gene loss // Viruses. - 2010. - V. 2. - P. 1933-1967.

106. Heraud J.M., Edghill-Smith Y., Ayala V., Kalisz I., Parrino J., Kalyanaraman V.S., Manischewitz J., King L.R., Hryniewicz A., Trindade C.J., Hassett M., Tsai W.P., Venzon D., Nalca A., Vaccari M., Silvera P., Bray M., Graham B.S., Golding H., Hooper J.W., Franchini G. Subunit recombinant vaccine protects against monkeypox // J Immunol. - 2006. - V. 177. - P. 2552-2564.

107. Herder V., Wohlsein P., Grunwald D., Janssen H., Meyer H., Kaysser P., Baumgärtner W., Beineke A. Poxvirus infection in a cat with presumptive human transmission // Vet Dermatol. - 2011. - V. 22. - P. 220-224.

108. Herrlich A., Mayr A., Mahnel H., Munz E. Experimental studies on transformation of the variola virus into the vaccinia virus // Arch Gesamte Virusforsch. - 1963. -V. 12. - P. 579-599.

109. Hirao L.A., Draghia-Akli R., Prigge J.T., Yang M., Satishchandran A., Wu L., Hammarlund E., Khan A.S., Babas T., Rhodes L., Silvera P., Slifka M., Sardesai N.Y.,Weiner D.B. Multivalent smallpox DNA vaccine delivered by intradermal electroporation drives protective immunity in nonhuman primates against lethal monkeypox challenge // J Infect Dis. - 2011. - V. 203. - P. 95-102.

110. Hirayama M. Smallpox vaccination in Japan // In The vaccination theory and practice / Edited by H. Fukumi. - Tokyo: International Medical Foundation of Japan, 1975.

111. Hobi S., Mueller R.S., Hill M., Nitsche A., Löscher T., Guggemos W., Ständer S., Rjosk-Dendorfer D., Wollenberg A. Neurogenic inflammation and colliquative lymphadenitis with persistent orthopox virus DNA detection in a human case of cowpox virus infection transmitted by a domestic cat // Br J Dermatol. - 2015. - V. 173. - P. 535-539.

112. Hooper J.W., Custer D.M., Schmaljohn C.S., Schmaljohn A.L. DNA vaccination with vaccinia virus L1R and A33R genes protects mice against a lethal poxvirus challenge // Virology. - 2000. - V. 266. - P. 329-339.

113. Hooper J.W., Custer D.M., Thompson E. Four-gene-combination DNA vaccine protects mice against a lethal vaccinia virus challenge and elicits appropriate

antibody responses in nonhuman primates // Virology. - 2003. - V. 306. - P. 181195.

114. Hooper J.W., Thompson E., Wilhelmsen C., Zimmerman M., Ichou M.A., Steffen S.E., Schmaljohn C.S., Schmaljohn A.L., Jahrling P.B. Smallpox DNA vaccine protects nonhuman primates against lethal monkeypox // J Virol. - 2004. - V. 78. -P. 4433-4443.

115. Hsiao J.C., Chung C.S., Chang W. Cell surface proteoglycans are necessary for A27L protein-mediated cell fusion: identification of the N-terminal region of A27L protein as the glycosaminoglycan-binding domain // J Virol. - 1998. - V. 72. - P. 8374-8379.

116. Hsiao J.C., Chung C.S., Chang W. Vaccinia virus envelope D8L protein binds to cell surface chondroitin sulfate and mediates the adsorption of intracellular mature virions to cells // J Virol. - 1999. - V. 73. - P. 8750-8761.

117. Huemer H.P., Hönlinger B., Höpfl R. A simple restriction fragment PCR approach for discrimination of humanpathogenic Old World animal Orthopoxvirus species // Can J Microbiol. - 2008. - V. 54. - P. 159-162.

118. Ibrahim M.S., Esposito J.J., Jahrling P.B., Lofts R. S. The potential of 5' nuclease PCR for detecting a single-base polymorphism in orthopoxvirus // Mol Cell Probes. - 1997. - V. 11. - P. 143-147.

119. Ibrahim M.S., Kulesh D.A., Saleh S.S., Damon I.K., Esposito J.J., Schmaljohn A.L., Jahrling P.B. Real-time PCR assay to detect smallpox virus // J Clin Microbiol. - 2003. - V. 41. - P. 3835-3839.

120. Ibrahim M.S., Lofts R.S., Jahrling P.B., Henchal E.A., Weedn V.W., Northrup M.A., Belgrader P. Real-time microchip PCR for detecting single-base differences in viral and human DNA // Anal Chem. - 1998. - V. 70. - P. 2013-2017.

121. International Committee on Taxonomy of Viruses -www.ictvonline.org/virustaxonomy.asp.

122. Isaacs S.N., Kotwal G.J., Moss B. Vaccinia virus complement-control protein prevents antibody-dependent complement-enhanced neutralization of infectivity

and contributes to virulence // Proc Natl Acad Sci USA. - 1992. - V. 89. - P. 628632.

123. Jackson S.S., Ilyinskii P., Philippon V., Gritz L., Yafal A.G., Zinnack K., Beaudry K.R., Manson K.H., Lifton M.A., Kuroda M.J., Letvin N.L., Mazzara G.P., Panicali D.L. Role of genes that modulate host immune responses in the immunogenicity and pathogenicity of vaccinia virus // J Virol. - 2005. - V. 79. -P. 6554-6559.

124. Jacobs B.L., Langland J.O., Kibler K.V., Denzler K.L., White S.D., Holechek S.A., Wong S., Huynh T., Baskin C.R. Vaccinia virus vaccines: past, present and future // Antiviral Res. - 2009. - V. 84. - P. 1-13.

125. Jacobs N., Bartlett N.W., Clark R.H., Smith G.L. Vaccinia virus lacking the Bcl-2-like protein N1 induces a stronger natural killer cell response to infection // J Gen Virol. - 2008. - V. 89. - P. 2877-2881.

126. Jentarra G.M., Heck M.C., Youn J.W., Kibler K., Langland J.O., Baskin C.R., Ananieva O., Chang Y., Jacobs B.L. Vaccinia viruses with mutations in the E3L gene as potential replication-competent, attenuated vaccines: scarification vaccination // Vaccine. - 2008. - V. 26. - P. 2860-2872.

127. Jezek Z., Szczeniowski M., Paluku K.M., Mutombo M., Grab B. Human monkeypox: confusion with chickenpox // Acta Trop. - 1988. - V. 45. - P. 297307.

128. Johnson B.F., Kanatani Y., Fujii T., Saito T., Yokote H., Smith G.L. Serological responses in humans to the smallpox vaccine LC16m8 // J Gen Virol. - 2011. - V. 92. - P. 2405-2410.

129. Jones D.I., McGee C.E., Sample C.J., Sempowski G.D., Pickup D.J., Staats H.F. Modified Vaccinia Ankara Virus Vaccination Provides Long-Term Protection against Nasal Rabbitpox Virus Challenge // Clin Vaccine Immunol. - 2016. - V. 23. - P. 648-651.

130. Jones-Trower A., Garcia A., Meseda C.A., He Y., Weiss C., Kumar A., Weir J.P., Merchlinsky M. Identification and preliminary characterization of vaccinia virus

(Dryvax) antigens recognized by vaccinia immune globulin // Virology. - 2005. -V. 343. - P. 128-140.

131. Kan S., Wang Y., Sun L., Jia P., Qi Y., Su J., Liu L., Yang G., Liu L., Wang Z., Wang J., Liu G., Jin N., Li X., Ding Z. Attenuation of vaccinia Tian Tan strain by removal of viral TC7L-TK2L and TA35R genes // PLoS One. - 2012. - V. 7. - P. e31979.

132. Katoh K., Misawa K., Kuma K., Miyata T. MAFFT: a novel method for rapid multiple sequence alignment based on fast Fourier transform // Nucleic Acids Res.

- 2002. - V. 30. - P. 3059-3066.

133. Kempe C.H., Fulginiti V., Minamitani M., Shinefield H. Smallpox vaccination of eczema patients with a strain of attenuated live vaccinia (CVI-78) // Pediatrics. -1968. - V. 42. - P. 980-985.

134. Kemper A.R., Davis M.M., Freed G.L. Expected adverse events in a mass smallpox vaccination campaign // Eff Clin Pract - 2002. - V. 5. - P. 84-90.

135. Kennedy J.S., Frey S.E., Yan L., Rothman A.L., Cruz J., Newman F.K., Orphin L., Belshe R.B., Ennis F.A. Induction of human T cell-mediated immune responses after primary and secondary smallpox vaccination // J Infect Dis. - 2004. - V. 190.

- P. 1286-1294.

136. Kennedy R.B., Ovsyannikova I.G., Jacobson R.M., Poland G.A. The immunology of smallpox vaccines // Curr Opin Immunol. - 2009. - V. 21. - P. 314-320.

137. Kidokoro M., Tashiro M., Shida H. Genetically stable and fully effective smallpox vaccine strain constructed from highly attenuated vacciniaLC16m8 // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - V. 102. - P. 4152-4157.

138. Kinnunen P.M., Holopainen J.M., Hemmila H., Piiparinen H., Sironen T., Kivela T., Virtanen J., Niemimaa J., Nikkari S., Jarvinen A., Vapalahti O. Severe Ocular Cowpox in a Human, Finland // Emerg Infect Dis. - 2015. - V. 21. - P. 22612263.

139. Kirn D. Replicating oncolytic viruses: an overview // Expert Opin Investig Drugs.

- 1996. - V. 5. - P. 753-762.

140. Kochneva G., Kolosova I., Maksyutova T., Ryabchikova E., Shchelkunov S. Effects of deletions of kelch-like genes on cowpox virus biological properties // Archives of Virology. - 2005. - V. 150. - P. 1857-1870.

141. Kochneva G.V., Urmanov I.H., Ryabchikova E.I., Streltsov V.V., Serpinsky O.I. Fine mechanisms of ectromelia virus thimidine kinase-negative mutants avirulence // Virus research. - 1994. - V. 34. - P. 49-61.

142. Kondas A.V., Olson V.A., Li Y., Abel J., Laker M., Rose L., Wilkins K., Turner J., Kline R., Damon I.K. Variola virus-specific diagnostic assays: characterization, sensitivity, and specificity // J Clin Microbiol. - 2015. - V. 53. - P. 1406-1410.

143. Kotwal G.J., Isaacs S.N., McKenzie R., Frank M.M., Moss B. Inhibition of the complement cascade by the major secretory protein of vaccinia virus // Science. -1990. - V. 250. - V. 827-830.

144. Kretzschmar M., Wallinga J., Teunis P., Xing S., Mikolajczyk R. Frequency of adverse events after vaccination with different vaccinia strains // PLoS Med. -2006. - V. 3. - P. e272.

145. Kulesh D.A., Baker R.O., Loveless B.M., Norwood D., Zwiers S.H., Mucker E., Hartmann C., Herrera R., Miller D., Christensen D., Wasieloski L.P., Huggins J., Jahrling P.B. Smallpox and pan-orthopox virus detection by real-time 3'-minor groove binder TaqMan assays on the Roche LightCycler and the Cepheid Smart Cycler platforms // J Clin Microbiol. - 2004a. - V. 42. - P. 601-609.

146. Kulesh D.A., Loveless B.M., Norwood D., Garrison J., Whitehouse C.A., Hartmann C., Mucker E., Miller D., Wasieloski L.P., Huggins J., Huhn G., Miser L.L., Imig C., Martinez M., Larsen T., Rossi C.A., Ludwig G.V. Monkeypox virus detection in rodents using real-time 3'-minor groove binder TaqMan assays on the Roche LightCycler // Lab Invest. - 2004b. - V. 84. - P. 1200-1208.

147. Kumar S., Stecher G., Tamura K. MEGA7: Molecular Evolutionary Genetics Analysis version 7.0 for bigger datasets // Molecular Biology and Evolution. -2016. - V. 33. - P. 1870-1874.

148. Kurth A., Wibbelt G., Gerber H.P., Petschaelis A., Pauli G., Nitsche A. Rat-to-elephant-to-human transmission of cowpox virus // Emerg Infect Dis. - 2008. - V. 14. - P. 670-671.

149. Laassri M., Chizhikov V., Mikheev M., Shchelkunov S., Chumakov K. Detection and discrimination of orthopoxviruses using microarrays of immobilized oligonucleotides // J Virol Methods. - 2003. - V. 112. - P. 67-78.

150. Lai C.F., Gong S.C., Esteban M. The purified 14-kilodalton envelope protein of vaccinia virus produced in Escherichia coli induces virus immunity in animals // J Virol. - 1991. - V. 65. - P. 5631-5635.

151. Lane J.M., Ruben F.L., Neff J.M., Millar J.D. Complications of smallpox vaccination, 1968: results of ten statewide surveys // J Infect Dis. - 1970. - V. 122. - P. 303-309.

152. Lapa S., Mikheev M., Shchelkunov S., Mikhailovich V., Sobolev A., Blinov V., Babkin I., Guskov A., Sokunova, Zasedatelev A., Sandakhchiev L., Mirzabekov A. Species identification of orthopoxviruses on oligonucleotide microchip // J Clin Microbiol. - 2002. - V. 40. - P. 753-757.

153. Learned L.A., Reynolds M.G., Wassa Wassa D., Li Y., Olson V.A., Karem K., Stempora L.L., Braden Z.H., Kline R., Likos A., Libama F., Moudzeo H., Bolanda J.D., Tarangonia P., Boumandoki P., Formenty P., Harvey J.M., Damon I.K. Extended interhuman transmission of monkeypox in a hospital community in the republic of the Congo, 2003 // Am J Trop Med Hyg. - 2005. - V. 73. - P. 428-434.

154. Lee M.S., Roos J.M., McGuigan L.C., Smith K.A., Cormier N., Cohen L.K., Roberts B.E., Payne L.G. Molecular attenuation of vaccinia virus: mutant generation and animal characterization // J Virol. - 1992. - V. 66. - P. 2617-2630.

155. Legrand F.A., Verardi P.H., Chan K.S., Peng Y., Jones L.A., Yilma T.D. Vaccinia viruses with a serpin gene deletion and expressing IFN-gamma induce potent immune responses without detectable replication in vivo // Proc Natl Acad Sci USA. - 2005. - V. 102. - P. 2940-2945.

156. Legrand F.A., Verardi P.H., Jones L.A., Chan K.S., Peng Y., Yilma T.D. Induction of potent humoral and cell-mediated immune responses by attenuated vaccinia virus vectors with deleted serpin genes // J Virol. - 2004. - V. 78. - P. 2770-2779.

157. Levine R.S., Peterson A.T., Yorita K.L., Carroll D., Damon I.K., Reynolds M.G. Ecological niche and geographic distribution of human monkeypox in Africa // PLoS One. - 2007. - V. 2. - P. 176.

158. Li H., Durbin R. Fast and accurate short read alignment with Burrows-Wheeler transform // Bioinformatics. - 2009. - V. 25. - P. 1754-1760.

159. Li H., Handsaker B., Wysoker A., Fennell T., Ruan J., Homer N., Marth G., Abecasis G., Durbin R. The Sequence Alignment/Map format and SAMtools // Bioinformatics. - 2009. - V. 25. - P. 2078-2079.

160. Li Y., Olson V.A., Laue T., Laker M.T., Damona I.K. Detection of monkeypox virus with real-time PCR assays // J Clin Virol. - 2006. - V. 36. - P. 194-203.

161. Li Y., Ropp S.L., Zhao H., Damon I.K., Esposito J.J. Orthopoxvirus pan-genomic DNA assay // J Virol Methods. - 2007. - V. 141. - P. 154-165.

162. Li Y., Zhao H., Wilkins K., Hughes C., Damon I.K. Real-time PCR assays for the specific detection of monkeypox virus West African and Congo Basin strain DNA // J Virol Methods. - 2010. - V. 169. - P. 223-227.

163. Li Z., Rubin S.A., Taff R.E., Merchlinsky M., Ye Z., Carbone K.M. Mouse neurotoxicity test for vaccinia-based smallpox vaccines // Vaccine. - 2004. - V. 22. - P. 1486-1493.

164. Lin C.L., Chung C.S., Heine H.G., Chang W. Vaccinia virus envelope H3L protein binds to cell surface heparan sulfate and is important for intracellular mature virion morphogenesis and virus infection in vitro and in vivo // J Virol. - 2000. - V. 74. -P. 3353-3365.

165. Liu Z., Wang S., Zhang Q., Tian M., Hou J., Wang R., Liu C., Ji X., Liu Y., Shao Y. Deletion of C7L and K1L genes leads to significantly decreased virulence of recombinant vaccinia virusTianTan // PLoS One. - 2013. - V. 8. - P. e68115.

166. Loparev V.N., Massung R.F., Esposito J.J., Meyer H. Detection and differentiation of old world orthopoxviruses: restriction fragment length polymorphism of the crmB gene region // J Clin Microbiol. - 2001. - V. 39. - P. 94-100.

167. Loveless B.M., Mucker E.M., Hartmann C., Craw P.D., Huggins J., Kulesh D.A. Differentiation of Variola major and Variola minor variants by MGB-Eclipse probe melt curves and genotyping analysis // Mol Cell Probes. - 2009. - V. 23. -P. 166-170.

168. Lustig S., Fogg C., Whitbeck J.C., Eisenberg R.J., Cohen G.H., Moss B. Combinations of polyclonal or monoclonal antibodies to proteins of the outer membranes of the two infectious forms of vaccinia virus protect mice against a lethal respiratory challenge // J Virol. - 2005. - V. 79. - P. 13454-13462.

169. MacNeil A., Reynolds M.G., Carroll D.S., Karem K., Braden Z., Lash R., Moundeli A., Mombouli J.V., Jumaan A.O., Schmid D.S., Damon I.K. Monkeypox or varicella? Lessons from a rash outbreak investigation in the Republic of the Congo // Am J Trop Med Hyg. - 2009. - V. 80. - P. 503-507.

170. Maksyutov A.Z., Bachinskii A.G., Bazhan S.I., Ryzhikov E.A., Maksyutov Z.A. Exclusion of HIV epitopes shared with human proteins is prerequisite for designing safer AIDS vaccines // J Clin Virol. - 2004. - V. 31. - P. S26-S38.

171. Maksyutov R.A., Gavrilova E.V., Kochneva G.V., Shchelkunov S.N. Immunogenicity and protective efficacy of a polyvalent DNA vaccine against human orthopoxvirus infections based on smallpox virus genes // Journal of Vaccines. - 2013. - http://dx.doi.org/10.1155/2013/618324.

172. Maluquer de Motes C., Cooray S., Ren H., Almeida G.M., McGourty K., Bahar M.W., Stuart D.I., Grimes J.M., Graham S.C., Smith G.L. Inhibition of apoptosis and NF-kB activation by vaccinia protein N1 occur via distinct binding surfaces and make different contributions to virulence // PLoS Pathog. - 2011. - V. 7. - P. e1002430.

173. Marennikova S.S. Evaluation of vaccine strains by their behavior in vaccinated animals and possible implications of the revealed features for smallpox vaccination

practice // The International Symposium on Smallpox Vaccine. Bilthoven, The Netherlands, October 11-13, 1972.

174. Marennikova S.S., Chimishkyan K.L., Maltseva N.N., Shelukhina E.M., Fedorov V.V. Characteristics of virus strains for production of smallpox vaccines // Proceedings of the symposium on smallpox. Zagreb, Yugoslavia, September 2-3, 1969.

175. Marennikova S.S., Gashnikov P.V., Zhukova O.A., Riabchikova E.I.,Strel'tsov V.V., Riazankina O.I., Chekunova E.V., Ianova N.N., Shchelkunov S.N. The biotype and genetic characterization of isolate of cowpox virus having caused infection in a child // Zh Mikrobiol Epidemiol Immunobiol. - 1996. - V. 4. - P. 610.

176. Mavian C., Lopez-Bueno A., Alcami A. Genome Sequence of WAU86/88-1, a New Variant of Vaccinia Virus Lister Strain from Poland // Genome Announc. -2014. - V. 2. - P. e01086-01013.

177. McCollum A.M., Damon I.K. Human monkeypox // Clin Infect Dis. - 2014. - V. 58. - P. 260-267.

178. McCurdy L.H., Larkin B.D., Martin J.E., Graham B.S. Modified vaccinia Ankara: Potential as an alternative smallpox vaccine // Clin Infect Dis. - 2004. - V. 38. - P. 1749-1753.

179. McKenna A., Hanna M., Banks E., Sivachenko A., Cibulskis K., Kernytsky A., Garimella K., Altshuler D., Gabriel S., Daly M., DePristo M.A. The Genome Analysis Toolkit: a MapReduce framework for analyzing next-generation DNA sequencing data // Genome Res. - 2010. - V. 20. - P. 1297-1303.

180. Meyer H., Pfeffer M., Rziha H.J. Sequence alterations within and downstream of the A-type inclusion protein genes allow differentiation of Orthopoxvirus species by polymerase chain reaction // J Gen Virol. - 1994. - V. 75. - P. 1975-1981.

181. Meyer H., Ropp S.L., Esposito J.J. Gene for A-type inclusion body protein is useful for a polymerase chain reaction assay to differentiate orthopoxviruses // J Virol Methods. - 1997. - V. 64. - P. 217-221.

182. Meyer H., Schay C., Mahnel H., Pfeffer M. Characterization of orthopoxviruses isolated from man and animals in Germany // Arch Virol. - 1999. - V. 144. - P. 491-501.

183. Meyer H., Sutter G., Mayr A. Mapping of deletions in the genome of the highly attenuated vaccinia virus MVA and their influence on virulence // J Gen Virol. -1991. - V. 72. - P. 1031-1038.

184. Meyer H., Totmenin A., Gavrilova E., Shchelkunov S. Variola and camelpox virus-specific sequences are part of a single large open reading frame identified in two German cowpox virus strains // Virus Res. - 2005. - V. 108. - P. 39-43.

185. Midgley C.M., Putz M.M., Weber J.N., Smith G.L. Vaccinia virus strain NYVAC induces substantially lower and qualitatively different human antibody responses compared with strains Lister and Dryvax // J Gen Virol. - 2008. - V. 89. - P. 2992-2997.

186. Miller C.G., Shchelkunov S.N., Kotwal G.J. The cowpox virus-encoded homolog of the vaccinia virus complement control protein is an inflammation modulatory protein // Virology. - 1997. - V. 229. - P. 126-133.

187. Monath T.P., Caldwell J.R., Mundt W., Fusco J., Johnson C.S., Buller M., Liu J., Gardner B., Downing G., Blum P.S., Kemp T., Nichols R., Weltzin R. ACAM2000 clonal Vero cell culture vaccinia virus (New York City Board of Health strain)—a second-generation smallpox vaccine for biological defense // Int J Infect Dis. -2004. - V. 8. - P. 31-44.

188. Morikawa S., Sakiyama T., Hasegawa H., Saijo M., Maeda A., Kurane I., Maeno G., Kimura J., Hirama C., Yoshida T., Asahi-Ozaki Y., Sata T., Kurata T., Kojima A. An attenuated LC16m8 smallpox vaccine: Analysis of full-genome sequence and induction of immune protection // J Virol. - 2005. - V. 79. - P. 11873-11891.

189. Mossman K., Upton C., Buller R.M., McFadden G. Species specificity of ectromelia virus and vaccinia virus interferon-gamma binding proteins // Virology. - 1995. - V. 208. - P. 762-769.

190. Murphy F.A., Osburn B.I. Adventitious agents and smallpox vaccine in strategic national stockpile // Emerg Infect Dis. - 2005. - V. 11. - P. 1086-1089.

191. Neubauer H., Pfeffer M., Meyer H. Specific detection of mousepox virus by polymerase chain reaction // Lab Anim. - 1997. - V. 31. - P. 201-205.

192. Neubauer H., Reischl U., Ropp S., Esposito J.J., Wolf H., Meyer H. Specific detection of monkeypox virus by polymerase chain reaction // J Virol Methods. -1998. - V. 74. - P. 201-207.

193. Ninove L., Domart Y., Vervel C., Voinot C., Salez N., Raoult D., Meyer H., Capek I., Zandotti C., Charrel R.N. Cowpox virus transmission from pet rats to humans, France // Emerg Infect Dis. - 2009. - V. 15. - P. 781-784.

194. Nitsche A., Ellerbrok H., Pauli G. Detection of orthopoxvirus DNA by real-time PCR and identification of variola virus DNA by melting analysis // J Clin Microbiol. - 2004. - V. 42. - P. 1207-1213.

195. Nitsche A., Steger B., Ellerbrok H., Pauli G. Detection of vaccinia virus DNA on the LightCycler by fluorescence melting curve analysis // J Virol Methods. - 2005. - V. 126. - P. 187-195.

196. Nolen L.D., Osadebe L., Katomba J., Likofata J., Mukadi D., Monroe B., Doty J., Hughes C.M, Kabamba J., Malekani J., Bomponda P.L., Lokota J.I., Balilo M.P., Likafi T., Lushima R.S., Ilunga B.K., Nkawa F., Pukuta E., Karhemere S., Tamfum J.J., Nguete B., Wemakoy E.O., McCollum A.M., Reynolds M G. Extended Human-to-Human Transmission during a Monkeypox Outbreak in the Democratic Republic of the Congo // Emerg Infect Dis. - 2016. - V. 22. - P. 10141021.

197. Nolen L.D., Osadebe L., Katomba J., Likofata J., Mukadi D., Monroe B., Doty J., Kalemba L., Malekani J., Kabamba J., Bomponda P.L., Lokota J.I., Balilo M.P., Likafi T., Lushima R.S., Tamfum J.J., Okitolonda E.W., McCollum A.M., Reynolds M.G. Introduction of Monkeypox into a Community and Household: Risk Factors and Zoonotic Reservoirs in the Democratic Republic of the Congo // Am J Trop Med Hyg. - 2015. - V. 93. - P. 410-415.

198. Ober B.T., Brühl P., Schmidt M., Wieser V., Gritschenberger W., Coulibaly S., Savidis-Dacho H., Gerencer M., Falkner F.G. Immunogenicity and safety of

defective vaccinia virus lister: comparison with modified vaccinia virus Ankara // J Virol. - 2002. - V. 76. - P. 7713-7723.

199. Okonechnikov K., Golosova O., Fursov M., UGENE team. Unipro UGENE: a unified bioinformatics toolkit // Bioinformatics. - 2012. - V. 28. - P. 1166-1167.

200. Olson V.A., Laue T., Laker M.T., Babkin I.V., Drosten C., Shchelkunov S.N., Niedrig M., Damon I.K., Meyer H. Real-time PCR system for detection of orthopoxviruses and simultaneous identification of smallpox virus // J Clin Microbiol. - 2004. - V. 42. - P. 1940-1946.

201. Osborne J.D., Da Silva M., Frace A.M., Sammons S.A., Olsen-Rasmussen M., Upton C., Buller R.M., Chen N., Feng Z., Roper R.L., Liu J., Pougatcheva S., Chen W., Wohlhueter R.M., Esposito J.J. Genomic differences of Vaccinia virus clones from Dryvax smallpox vaccine: the Dryvax-like ACAM2000 and the mouse neurovirulent Clone-3 // Vaccine. - 2007. - V. 25. - P. 8807-8832.

202. Overton E.T., Stapleton J., Frank I., Hassler S., Goepfert P.A., Barker D., Wagner E., von Krempelhuber A., Virgin G., Meyer T.P., Müller J., Bädeker N., Grünert R., Young P., Rösch S., Maclennan J., Arndtz-Wiedemann N., Chaplin P. Safety and Immunogenicity of Modified Vaccinia Ankara-Bavarian Nordic Smallpox Vaccine in Vaccinia-Naive and Experienced Human Immunodeficiency Virus-Infected Individuals: An Open-Label, Controlled Clinical Phase II Trial // Open Forum Infect Dis. - 2015. - V. 2. - ofv040.

203. Pajer P., Dresler J., Kabickova H., Vitezslav K., Veleminsky P., Klimentova J., Stulik J., Pejchal J., Elleder D., Benes V., Meyer H., Dundr P., Hubalek M., Pisa L. Variola Virus in Historical Samples from the National Museum of Prague // Medical Biodefense Conference. Munich, Germany, October 22-25, 2013.

204. Panning M., Asper M., Kramme S., Schmitz H., Drosten C. Rapid detection and differentiation of human pathogenic orthopox viruses by a fluorescence resonance energy transfer real-time PCR assay // Clin Chem. - 2004. - V. 50. - P. 702-708.

205. Parker S., Nuara A., Buller R.M., Schultz D.A. Human monkeypox: an emerging zoonotic disease // Future Microbiol. - 2007. - V. 2. - P. 17-34.

206. Perera L.P., Waldmann T.A., Mosca J.D., Baldwin N., Berzofsky J.A., Oh S.K. Development of smallpox vaccine candidates with integratedinterleukin-15 that demonstrate superior immunogenicity, efficacy, and safety in mice // J Virol. -2007. - V. 81. - P. 8774-8783.

207. Perkus M.E., Goebel S.J., Davis S.W., Johnson G.P., Limbach K., Norton E.K., Paoletti E. Vaccinia virus host range genes // Virology. - 1990. - V. 179. - P. 276286.

208. Poland G.A., Grabenstein J.D., Neff J.M. The US smallpox vaccination program: a review of a large modern era smallpox vaccination implementation program // Vaccine. - 2005. - V. 23. - P. 2078-2081.

209. Pulford D. J., Meyer H., Ulaeto D. Orthologs of the vaccinia A13L and A36R virion membrane protein genes display diversity in species of the genus Orthopoxvirus // Arch Virol. - 2002. - V. 147. - P. 995-1015.

210. Pulford D.J., Gates A., Bridge S.H., Robinson J.H., Ulaeto D. Differential efficacy of vaccinia virus envelope proteins administered by DNA immunisation in protection of BALB/c mice from a lethal intranasal poxvirus challenge // Vaccine. - 2004. - V. 22. - P. 3358-3366.

211. Putkuri N., Piiparinen H., Vaheri A., Vapalahti O. Detection of human orthopoxviruses infections and differentiation of smallpox virus with real-time PCR // J Med Virol. - 2009. - V. 81. - P. 146-152.

212. Pütz M.M., Midgley C.M., Law M., Smith G.L. Quantification of antibody responses against multiple antigens of the two infectious forms of vaccinia virus provides a benchmark for smallpox vaccination // Nat Med. - 2006. - V. 12. - P. 1310-1315.

213. Qin L., Liang M., Evans D.H. Genomic analysis of vaccinia virus strain TianTan provides new insights into the evolution and evolutionary relationships between Orthopoxviruses // Virology. - 2013. - V. 442. - P. 59-66.

214. Qin L., Upton C., Hazes B., Evans D.H. Genomic analysis of the vaccinia virus strain variants found in Dryvax vaccine // J Virol. - 2011. - V. 85. - P. 1304913060.

215. Qin L.; Favis N.; Famulski J.; Evans D.H. Evolution of and evolutionary relationships between extant vaccinia virus strains // J Virol. - 2015. - V. 89. - P. 1809-1824.

216. Ramirez J.C., Tapia E., Esteban M. Administration to mice of a monoclonal antibody that neutralizes the intracellular mature virus form of vaccinia virus limits virus replication efficiently under prophylactic and therapeutic conditions // J Gen Virol. - 2002. - V. 83. - P. 1059-1067.

217. Ravanello M.P., Hruby D.E. Characterization of the vaccinia virus L1R myristylprotein as a component of the intracellular virion envelope // J Gen Virol. - 1994. - V. 75. - P. 1479-1483.

218. Rehm K.E., Connor R.F., Jones G.J., Yimbu K., Roper R.L. Vaccinia virus A35R inhibits MHC class II antigen presentation // Virology. - 2010. -V. 397. - P. 176186.

219. Rehm K.E., Connor R.F., Jones G.J.B., Yimbu K., Mannie M.D., Roper R.L. Vaccinia virus decreases major histocompatibility complex (MHC) class II antigen presentation, T-cell priming, and peptide association with MHC class II // Immunology. - 2009. - V. 128. - P. 381-392.

220. Rehm K.E., Roper R.L. Deletion of the A35 gene from Modified Vaccinia Virus Ankara increases immunogenicity and isotype switching // Vaccine. - 2011. - V. 29. - P. 3276-3283.

221. Riedel S. Edward Jenner and the history of smallpox and vaccination // Proc (Bayl Univ Med Cent). - 2005. - V. 18. - P. 21-25.

222. Rimoin A.W., Kisalu N., Kebela-Ilunga B., Mukaba T., Wright L.L., Formenty P., Wolfe N.D., Shongo R.L., Tshioko F., Okitolonda E., Muyembe J.J., Ryder R.W., Meyer H. Endemic human monkeypox, Democratic Republic of Congo, 20012004 // Emerg Infect Dis. - 2007. - V. 13. - P. 934-937.

223. Rimoin A.W., Mulembakani P.M., Johnston S.C., Lloyd Smith J.O., Kisalu N.K., Kinkela T.L., Blumberg S., Thomassen H.A., Pike B.L., Fair J.N., Wolfe N.D., Shongo R.L., Graham B.S., Formenty P., Okitolonda E., Hensley L.E., Meyer H., Wright L.L., Muyembe J.J. Major increase in human monkeypox incidence 30

years after smallpox vaccination campaigns cease in the Democratic Republic of Congo // Proc Natl Acad Sci USA. - 2010. -V. 107. - P. 16262-16267.

224. Riyesh T., Karuppusamy S., Bera B.C., Barua S., Virmani N., Yadav S., Vaid R.K., Anand T., Bansal M., Malik P., Pahuja I., Singh R.K. Laboratory-acquired buffalopox virus infection, India // Emerg Infect Dis. - 2014. - V. 20. - P. 324326.

225. Robinson J.T., Thorvaldsdottir H., Winckler W., Guttman M., Lander E.S., Getz G., Mesirov J.P. Integrative genomics viewer // Nat Biotechnol. - 2011. - V. 29. -P. 24-26.

226. Rodriguez J.F., Paez E., Esteban M. A 14,000-Mr envelope protein of vaccinia virus is involved in cell fusion and forms covalently linked trimers // J Virol. -1987. - V. 61. -P. 395-404.

227. Roper R.L., Wolffe E.J., Weisberg A., Moss B. The envelope protein encoded by the A33R gene is required for formation of actin-containing microvilli and efficient cell-to-cell spread of vaccinia virus // J Virol. - 1998. - V. 72. - P. 4192-4204.

228. Ropp S.L., Jin Q.I., Knight J.C., Massung R.F., Esposito J.J. Polymerase chain reaction strategy for identification and differentiation of smallpox and other ortopoxviruses // J Clin Microbiol. - 1995. - V. 33. - P. 2069-2076.

229. Ryabinin V.A., Shundrin L.A., Kostina E.B., Laassri M., Chizhikov V., Shchelkunov S.N., Chumakov K., Sinyakov A.N. Microarray assay for detection and discrimination of Orthopoxvirus species // J Med Virol. - 2006. - V. 78. - P. 1325-1340.

230. Sahu A., Isaacs S.N., Soulika A.M., Lambris J.D. Interaction of vaccinia virus complement control protein with human complement proteins: factor I-mediated degradation of C3b to iC3b1 inactivates the alternative complement pathway // J Immunol. - 1998. - V. 160. - P. 5596-5604.

231. Saijo M., Ami Y., Suzaki Y., Nagata N., Iwata N., Hasegawa H., Ogata M., Fukushi S., Mizutani T., Iizuka I., Sakai K., Sata T., Kurata T., Kurane I., Morikawa S. Diagnosis and assessment of monkeypox virus (MPXV) infection by

quantitative PCR assay: differentiation of congo basin and west African MPXV strains // Jpn J Infect Dis. - 2008. - V. 61. - P. 140-142.

232. Sakhatskyy P., Wang S., Chou T.H., Lu S. Immunogenicity and protection efficacy of monovalent and polyvalent poxvirus vaccines that include the D8 antigen // Virology. - 2006. - V. 355. - P. 164-174.

233. Sanchez-Sampedro L., Perdiguero B., Mejias-Perez E., Garcia-Arriaza J., Di Pilato M., Esteban M. The evolution of poxvirus vaccines // Viruses. - 2015. - V. 7. - P. 1726-1803.

234. Sanderson C.M., Frischknecht F., Way M., Hollinshead M., Smith G.L. Roles of vaccinia virus EEV-specific proteins in intracellular actin tail formation and low pH-induced cell-cell fusion // J Gen Virol. - 1998. - V. 79. - P. 1415-1425.

235. Scaramozzino N., Ferrier-Rembert A., Favier A., Rothlisberger C., Richard S., Crance J., Meyer H., Garin D. Real-time PCR to identify variola virus or other human pathogenic orthopox viruses // Clin Chem. - 2007. - V. 53. - P. 606-613.

236. Schmidt M., Roth K.W., Meyer H., Seifried E., Hourfar M.K. Nucleic acid test screening of blood donors for orthopoxviruses can potentially prevent dispersion of viral agents in case of bioterrorism // Transfusion. - 2005. - V. 45. - P. 399-403.

237. Shchelkunov S.N. An increasing danger of zoonotic orthopoxvirus infections // PLoS Pathog. - 2013. - V. 9. - P. e1003756.

238. Shchelkunov S.N. Emergence and reemergence of smallpox: the need in development of a new generation smallpox vaccine // Vaccine. - 2011. - V. 29. -P. 49-53.

239. Shchelkunov S.N. Orthopoxvirus genes that mediate disease virulence and host tropism // Adv Virol. - 2012. - V. 2012. - P. 1-17. - Article ID 524743.

240. Shchelkunov S.N., Gavrilova E.V., Babkin I.V. Multiplex PCR detection and species differentiation of orthopoxviruses pathogenic to humans // Molecular and Cellular Probes. - 2005a. - V. 19. - P. 1-8.

241. Shchelkunov S.N., Marennikova S.S., Moyer R.W. Orthopoxviruses pathogenic for humans. - New York: Springer Science + Business Media Inc., 2005b. - P. 425.

242. Shchelkunov S.N., Safronov P.F., Totmenin A.V., Petrov N.A., Ryazankina O.I., Gutorov V.V., Kotwal G.J. The genomic sequence analysis of the left and right species-specific terminal region of a cowpox virus strain reveals unique sequences and a cluster of intact ORFs for immunomodulatory and host range proteis // Virology. - 1998. - V. 243. - P. 432-460.

243. Shchelkunov S.N., Totmenin A.V., Safronov P.F., Mikheev M.V., Gutorov V.V., Ryazankina O.I., Petrov N.A., Babkin I.V., Uvarova E.A., Sandakhchiev L.S., Sisler J.R., Esposito J.J., Damon I.K., Jahrling P.B., Moss B. Analysis of the monkeypox virus genome // Virology. - 2002. - V. 297. - P. 172-194.

244. Shida H., Hinuma Y., Hatanaka M., Morita M., Kidokoro M., Suzuki K., Maruyama T., Takahashi-Nishimaki F., Sugimoto M., Kitamura R. Effects and virulences of recombinant vaccinia viruses derived from attenuated strains that express the human T-cell leukemia virus type I envelope gene // J Virol. - 1988. -V. 62. - P. 4474-4480.

245. Shvalov A.N., Sivolobova G.F., Kuligina E.V., Kochneva G.V. Complete Genome Sequence of Vaccini a Virus Strain L-IVP // Genome Announc. - 2016. - V. 12. -e00372-16.

246. Silva-Fernandes A.T., Travassos C.E., Ferreira J.M., Abrahao J.S., Rocha E.S., Viana-Ferreira F., dos Santos J.R., Bonjardim C.A., Ferreira P.C., Kroon E.G. Natural human infections with Vaccinia virus during bovine vaccinia outbreaks // J Clin Virol. - 2009. - V. 44. - P. 308-313.

247. Singh R.K., Balamurugan V., Bhanuprakash V., Venkatesan G., Hosamani M. Emergence and reemergence of vaccinia-like viruses: global scenario and perspectives // Indian J Virol. - 2012. - V. 23. - P. 1-11.

248. Smith G.L., Benfield C.T., Maluquer de Motes C., Mazzon M., Ember S.W., Ferguson B.J., Sumner R.P. Vaccinia virus immune evasion: Mechanisms, virulence and immunogenicity // J Gen Virol. - 2013. - V. 94. - P. 2367-2392.

249. Sneath P.H.A. Relations between chemical structure and biological activity in peptides // J Theoret Biol. - 1966. - V. 12. - P. 157-195.

250. Sonnenburg F., Perona P., Darsow U., Ring J., von Krempelhuber A., Vollmar J., Roesch S., Baedeker N., Kollaritsch H., Chaplin P. Safety and immunogenicity of modified vaccinia Ankara as a smallpox vaccine in people with atopic dermatitis // Vaccine. - 2014. - V. 32. - P. 5696-5702.

251. Spohr de Faundez I., Niemialtowski M., Malicka E., Malicki K., Gierynska M., Popis A. Electron microscopy, plaque assay and preliminary serological characterization of three ectromelia virusstrains isolated in Poland in the period 1986-1988 // Arch Virol. - 1990. - V. 114. - P. 285-291.

252. Springer Y.P., Hsu C., Cooper M., Li Y., Werle Z., Olson L., Castrodale L., Wilkins K., Gao J., Patel N., Olson V., McCollum A., McLaughlin J. Alaska Resident Infected with a Novel Species of Orthopoxvirus - Alaska, 2015. 65th Annual Epidemic Intelligence Service (EIS) Conference. Atlanta, USA, May 2-5, 2016.

253. Stephenson J. Monkeypox outbreak a reminder of emerging infections vulnerabilities // J Am Med Assoc. - 2003. - V. 290. - P. 23-24.

254. Studdert M.J. Experimental vaccinia virus infection of horses // Aust Vet J. - 1989. - V. 66. - P. 157-159.

255. Sulaiman I.M., Sammons S.A., Wohlhueter R.M. Smallpox virus resequencing GeneChips can also rapidly ascertain species status for some zoonotic non-variola orthopoxviruses // J Clin Microbiol. - 2008. - V. 46. - P. 1507-1509.

256. Sulaiman I.M., Tang K., Osborne J., Sammons S., Wohlhueter R.M. GeneChip resequencing of the smallpox virus genome can identify novel strains: a biodefense application // J Clin Microbiol. - 2007. - V. 45. - P. 358-363.

257. Tamura K, Dudley J, Nei M, Kumar S. MEGA4: Molecular Evolutionary Genetics Analysis (MEGA) software version 4.0 // Mol Biol Evol. - 2007. - V. 24. - P. 1596-1599.

258. Tamura K., Nei M. Estimation of the number of nucleotide substitutions in the control region of mitochondrial DNA in humans and chimpanzees // Mol Biol Evol. - 1993. - V. 10. - P. 512-526.

259. Tang H., Wyckoff G.J., Lu J., Wu C-I. A universal evolutionary index for amino acid changes // Mol Biol Evol. - 2004. - V. 21. - P. 1548-1556.

260. Tartaglia J., Cox W.I., Pincus S., Paoletti E. Safety and immunogenicity of recombinants based on the genetically-engineered vaccinia strain, NYVAC // Dev Biol Stand. - 1994. - V. 82. - P. 125-129.

261. Taylor G., Stott E.J., Wertz G., Ball A. Comparison of the virulence of wild-type thymidine kinase (tk)-deficient and tk+ phenotypes of vaccinia virus recombinants after intranasal inoculation of mice // J Gen Virol. - 1991. - V. 72. - P. 125-130.

262. Theves C., Biagini P., Crubezy E. The rediscovery of smallpox // Clin Microbiol Infect. - 2014. - V. 20. - P. 210-218.

263. Trindade G.H., Li Y., Olson V.A., Emerson G., Regnery R.L., Fonseca F.G., Kroon E.G., Damon I. Real-time PCR assay to identify variants of Vaccinia virus: implications for the diagnosis of bovine vaccinia in Brazil // J Virol Methods. -2008. - V. 152. - P. 63-71.

264. Trindade G.S., Guedes M.I., Drumond B.P., Mota B.E.F., Abrahao J.S., Lobato Z.I.P. Zoonotic vaccinia virus: clinical and immunological characteristics in a naturally infected patient // Clin Infect Diseases. - 2009. - V. 48. - P. 37-40.

265. Tulman E.R., Delhon G., Afonso C.L., Lu Z., Zsak L., Sandybaev N.T., Kerembekova U.Z., Zaitsev V.L., Kutish G.F., Rock D.L. Genome of horsepox virus // J Virol. - 2006. - V. 80. - P. 9244-9258.

266. Verardi P.H., Jones L.A., Aziz F.H., Ahmad S., Yilma T.D. Vaccinia virus vectors with an inactivated gamma interferon receptor homolog gene (B8R) are attenuated In vivo without a concomitant reduction in immunogenicity // J Virol. - 2001. - V. 75. - P. 11-18.

267. Verardi P.H., Legrand F.A., Chan K.S., Peng Y., Jones L.A., Yilma T.D. IL-18 expression results in a recombinant vaccinia virus that is highly attenuated and immunogenic // J Interferon Cytokine Res. - 2014. - V. 34. - P. 169-178.

268. Vijaysri S., Jentarra G., Heck M.C., Mercer A.A., McInnes C.J., Jacobs B.L. Vaccinia viruses with mutations in the E3L gene as potential replication-

competent, attenuated vaccines: intra-nasal vaccination // Vaccine. - 2008. - V. 26.

- P. 664-676.

269. Virus Taxonomy: The Classification and Nomenclature of Viruses. The Seventh Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses. VII Report of the ICTV. - In: Regenmortel M.H.V., Fauquet C.M., Bishop D.H.L., Carstens E.B., Estes M.K., Lemon S.M., Maniloff J., Mayo M.A., McGeoch D.J., Pringle C.R., Wickner R.B. (eds). - San Diego: Academic Press. - 2000.

270. Vliegen I., Yang G., Hruby D., Jordan R., Neyts J. Deletion of the vaccinia virus F13L gene results in a highly attenuated virus that mounts a protective immune response against subsequent vaccinia virus challenge // Antiviral Res. - 2012. - V. 93. - P. 160-166.

271. Volz A., Sutter G. Modified Vaccinia Virus Ankara: History, Value in Basic Research, and Current Perspectives for Vaccine Development // Adv Virus Res. -2017. - V. 97. - P. 187-243.

272. Vora N.M., Li Y., Geleishvili M., Emerson G.L., Khmaladze E., Maghlakelidze G., Navdarashvili A., Zakhashvili K., Kokhreidze M., Endeladze M., Mokverashvili G., Satheshkumar P.S., Gallardo-Romero N., Goldsmith C.S., Metcalfe M.G., Damon I., Maes E.F., Reynolds M.G., Morgan J., Carroll D.S. Human infection with a zoonotic orthopoxvirus in the country of Georgia // N Engl J Med. - 2015. - V. 372. - P. 1223-1230.

273. Wang Y., Kan S., Du S., Qi Y., Wang J., Liu L., Ji H., He D., Wu N., Li C., Chi B., Li X., Jin N. Characterization of an attenuated TE3L-deficient vaccinia virus Tian Tan strain // Antiviral Res. - 2012. - V. 96. - P. 324-332.

274. Weltzin R., Liu J., Pugachev K.V., Myers G.A., Coughlin B., Blum P.S., Nichols R., Johnson C., Cruz J., Kennedy J.S., Ennis F.A., Monath T.P. Clonal vaccinia virus grown in cell culture as a new smallpox vaccine // Nat Med. - 2003. - V. 9. -P. 1125-1130.

275. Wiser I., Balicer R.D., Cohen D. An update on smallpox vaccine candidates and their role in bioterrorism related vaccination strategies // Vaccine. - 2007. - V. 25.

- P. 976-984.

276. Wokatsch R. Vaccinia virus // In Strains of Human Viruses / Edited by M. Majer & S. Plotkin. - Basel: S. Karger, 1972. - P. 241-257.

277. Wolffe E.J., Isaacs S.N., Moss B. Deletion of the vaccinia virus B5R gene encoding a 42-kilodalton membrane glycoprotein inhibits extracellular virus envelope formation and dissemination // J Virol. - 1993. - V. 67. - P. 4732-4741.

278. Wolffe E.J., Vijaya S., Moss B. A myristylated membrane protein encoded by the vaccinia virus L1R open reading frame is the target of potent neutralizing monoclonal antibodies // Virology. - 1995. - V. 211. - P. 53-63.

279. Xiao Y., Aldaz-Carroll L., Ortiz A.M., Whitbeck J.C., Alexander E., Lou H., Davis H.L., Braciale T.J., Eisenberg R.J., Cohen G.H., Isaacs S.N. A protein-based smallpox vaccine protects mice from vaccinia and ectromelia virus challenges when given as a prime and single boost // Vaccine. - 2007. - V. 25. - P. 12141224.

280. Yokote H., Shinmura Y., Kanehara T., Maruno S., Kuranaga M., Matsui H., Hashizume S.. Vaccinia virus strain LC16m8 defective in the B5R gene keeps strong protection comparable to its parental strain Lister in immunodeficient mice // Vaccine. - 2015. - V. 33. - P. 6112-6119.

281. Zafar A., Swanepoel R., Hewson R., Nizam M., Ahmed A., Husain A., Grobbelaar A., Bewley K., Mioulet V., Dowsett B., Easterbrook L., Hasan R. Nosocomial buffalopoxvirus infection, Karachi Pakistan // Emerg Infect Dis. - 2007. - V. 13. -P. 902-904.

282. Zhang C.X., Sauder C., Malik T., Rubin S.A. A mouse-based assay for the pre-clinical neurovirulence assessment of vaccinia virus-based smallpox vaccines // Biologicals. - 2010. - V. 38. - P. 278-283.

283. Zhang J. Rates of conservative and radical nonsynonymous nucleotide substitutions in mammalian nuclear genes // J Mol Evol. - 2000. - V. 50. - P. 5668.

284. Zhang Q., Tian M., Feng Y., Zhao K., Xu J., Liu Y., Shao Y. Genomic sequence and virulence of clonal isolates of vaccinia virus Tiantan, the Chinese smallpox vaccinestrain // PLoS One. - 2013. - V. 8. - P. e60557.

285. Zhu W., Fang Q., Zhuang K.,Wang H., Yu W., Zhou J., Liu L., Tien P., Zhang L., Chen Z. The attenuation of vaccinia Tian Tan strain by the removal of the viral M1L-K2L genes // J Virol Methods. - 2007. - V. 144. - P. 17-26.

286. Zitzmann-Roth E.M., von Sonnenburg F., de la Motte S., Arndtz-Wiedemann N., von Krempelhuber A., Uebler N., Vollmar J., Virgin G., Chaplin P. Cardiac safety of Modified Vaccinia Ankara for vaccination against smallpox in a young, healthy study population // PLoS One. - 2015. - V. 10. - P. e0122653.