Разработка новых методов синтеза аминопроизводных адамантана, замещённых в положение 2 или 5 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 02.00.03, кандидат наук Танкабекян, Назели Арсеновна

• Танкабекян, Назели Арсеновна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Танкабекян, Назели Арсеновна

Содержание

стр

Введение

1. Литературный обзор

1.1. Реакции адамантанона-2, приводящие к образованию азотсодержащих 8 соединений

1.2 Реакции адамантанона-2, приводящие к образованию галогенсодержащих 14 соединений

1.3 Реакции адамантанона-2, приводящие к образованию кислородсодержащих

соединений

1.4 Реакции адамантангона-2, приводящие к образованию серосодержащих соединений

1.5 Реакции адамантанона-2, приводящие к образованию кремнийсодержащих соединений

1.6 Адамантанон-2 в реакциях с СН-кислотами 2 8 1.7. Реакции адамантанона-2, приводящие к получению дегидроадамантанов

1.8 Основные направления практического использования углеводородов ряда 30 адамантана и их производных

2. Обсуждение результатов 3

2.1 Синтез 5-КДЧ-(диалкил)аминоадаманшн-2-онов 3

2.2. Синтез 2-амино-2-цианоадамантана и его производных 3

2.2.1 Реакции циангидрина адамантанона-2 с аминами и гидразинами

2.2.2 Реакции иминов адамантанона-2 с ацетонциангидрином

2.3 Разработка одностадийного метода синтеза 2-амино-2-цианоадамантанов 5

2.4 Переаминирование 2-амино-2-цианоадаманганов первичными и вторичными аминами

2.5 Синтез 2-адамантилсодержащих аминов на основе производных 2-амино-2-цианоадамантана 5 5 2.5.1 Реакции восстановления производных 2-амино-2-цианоадамантана 5

2.5.2 Реакции 2-алкиламино(диалкиламино)-2-цианоадамантанов с реактивами Гриньяра

2.5.3 Реакции адамантанона-2 с азотсодержащими метиленактивными соединениями 64 2.6 Сравнительная оценка вероятной фармакологической активности синтезированных аминосодержащих производных адамантана 6 8 3. Экспериментальная часть

3.1 Исходные реагенты и растворители

3.2 Методики получения новых соединений на основе адамантанона-2

3.2.1 Синтез 5-М,К-(диащсил)аминоадамантан-2-онов

3.2.2 Реакции циангидрина адамангона-2 с аминами и гидразинами

3.2.3 Реакции восстановления производных 2-амино-2-цианоадамантана

3.2.4 Реакции адамантанонциангидрина с реактивами Гриньяра

3.2.5 Реакции адамантанона-2 с азотсодержащими метиленактивными соединениями 91 Выводы 95 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка новых методов синтеза аминопроизводных адамантана, замещённых в положение 2 или 5»

Введение

Актуальность темы. Интерес к производным адамантана обусловлен

1 I" \ ' »< , * 1 и к ,, < ' ( " <

их большой практической ценностью. Широкий ряд производных адамантана показал положительный результат на различные виды биологической активности. Многие производные адамантана, в частности, азотсодержащие производные обладают фармакологической активностью и используются в качестве противовирусных лекарственных препаратов, которые включены в реестр Минздрава РФ и производятся под различными торговыми названиями: «ремантадин», «мидантан», «адапромин» и др.

В то же время существует много синтетических сложностей, связанных с введением в молекулы веществ адамантильной группы. Традиционные методы введения в молекулы веществ адамантильного радикала состоят или в непосредственном алкилировании субстратов адамантаном или его галогензамещенными в сильнокислых средах в условиях генерирования адамантильного катиона, или связано с многостадийностью синтеза и низким выходом целевых соединений.

Среди производных адамантана важное место занимают адамантилсодержащие аминопроизводные, замещённые в положение 2 адамантильной группы, в первую очередь представляющие интерес как синтоны для получения биологически-активных веществ.

В связи с этим приоритетным является поиск высокоселективных методов синтеза адамантилсодержащих аминопроизводных на основе адамантанона-2, непосредственно ведущих к получению практически ценных веществ.

Цель работы состоит в разработке новых эффективных методов синтеза аминопроизводных адамантана, замещенных в положение 2 или 5.

Для достижения цели работы предстояло решить следующие задачи:

1. Исследовать реакции 5-бромадамантан-2-она со вторичными аминами.

2. Разработать способы получения 2-амино-2-цианоадамантана и его производных, изучить реакции их восстановления с целью получения 2-

реактивами Гриньяра.

3. Изучить реакции кротоновой конденсации адамантанона-2 с нитрилами алифатических карбоновых кислот, Ы-фенилпиразолидоном и 24. Изучить реакции восстановления 2-адамантилиденацетонитрила и его производных с целью разработки метода получения замещённых 2-(2-амино)этиладамантанов.

Научная новизна. В результате выполненных исследований получены следующие научные результаты:

• Впервые обнаружена возможность получения производных 2-амино-2-цианоадамантана одностадийным методом из адамантанона-2, ацетонциангидрина и соответствующих аминов. Показано, что селективность реакции обусловлена протеканием ранее неизвестного взаимодействия адамантанона-2 с аминонитрилами, приводящего к образованию производных 2-амино-2-цианоадамантана.

• Впервые осуществлена реакция переаминирования 2-амино-2-цианоадамантана первичными и вторичными аминами.

• Обнаружено, что направленность реакции восстановления 2-амино-2-цианоадамантана и его производных алюмогидридом лития зависит от строения исходных аминонитрилов.

• Установлено, что реакции 2-алкиламино(диалкиламино)-2-цианоадамантанов с реактивами Гриньяра протекают с образованием производных 2-алкил(арил)-2-аминоадамантана вследствие реакции обмена цианогруппы на алкильную (арильную) группу.

Практическая ценность. Разработаны эффективные малостадийные

методы синтеза 5-К,М-(диалкил)аминоадамантан-2-онов, производных 2-

амино-2-цианоадамантана, адамантилсодержащих ненасыщенных нитрилов,

позволяющие получать целевые продукты с высоким выходом в

5

относительно мягких условиях. Показано, что дальнейшие превращения указанных веществ приводят к получению новых 2-аминопроизводных адамантана.

У многих синтезированных соединений прогнозируется высокая противовирусная, антиневротическая, антиникотиновая,

антипаркинсоническая, ноотропная активность.

Апробация работы. Основные разделы работы обсуждались на Международной научно-технической конференции «Наукоемкие химические технологии-2012», Всероссийской конференции по химической технологии с международным участием XT'12, Международной научно-практической конференции «Фундаментальная наука и технологии - перспективные разработки» (2013г.), Международной научно-практической конференции «Наука и образование ХХ1в.» (2013г.), на 47(2010 г.), 48(2012 г.), 49(2013 г.) межвузовских научно-практических конференциях ВолгГТУ.

Публикация результатов. По теме диссертации опубликовано 15 работ, из них 8 научных статей в журналах, включенных в перечень российских рецензируемых научных журналов и изданий для опубликования основных научных результатов диссертаций, 6 тезисов научных докладов. По результатам исследования получен 1 патент РФ. В базе данных Scopus зарегистрировано 5 публикаций.

1. РЕАКЦИИ АДАМАНТАНОНА-2

И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ С ИУКЛЕОФИЛЬНЫМИ И

^ * ' ) г » * * 4 < * ЭЛЕКТРОФЙЛЬНЫМИ РЕАГЕНТАМИ

(Обзор научной и патентной литературы)

Химия адамантана зародилась в 1933 г. в результате работы чешских ученых С. Ланды и В. Махачека, выделивших это каркасное соединение из нефти. Это открытие послужило началом исследований в новой области органической химии - химии полиэдрановых углеводородов.

Исследования каркасных углеводородов существенно расширили представления об этих уникальных соединениях, создали условия для целенаправленного синтеза каркасных соединений с заданными свойствами. К настоящему времени производные адамантана заняли место в арсенале химических реагентов, полупродуктов для полимеров, лекарственных препаратов и в других областях.

Однако известно, что адамантан, являющийся представителем циклических насыщенных углеводородов, обладает известной устойчивостью к химическим превращениям по сравнению с другими трициклическими углеводородами. В связи с этим вопросом функционализации адамантана посвящено значительное количество работ, в которых показаны пути введения в молекулу реакционноспособных группировок. Показано, что он является ценным веществом, используемым для синтеза различных производных на его основе, применяемых для синтеза как биологически активных веществ, так и высокомолекулярных соединений с высокой гидролитической и термической устойчивостью [1-6].

В связи с наличием большого количества публикаций по перечисленным направлениям функционализации адамантана, в настоящей работе обобщены сообщения (после выхода в 1989 г. обзора Е. И. Багрия [5]) о синтезе новых соединений, содержащих 2-адамантильный радикал, в

частности аминокарбоновых кислот, а также различных аминопроизводных, обладающих ценными химическими и медико-биологическими свойствами с целью дальнейшего их использования как в медицине, так и в полимерной промышленности.

1.1 Реакции адамантанона-2, приводящие к образованию азотсодержащих соединений 2-Аминоадамантан и его ^замещенные производные могут быть получены по реакции Лейкарта-Валлаха взаимодействием адамантанона-2 с соответствующим формамидом или вторичным амином в растворе муравьиной кислоты при 150-200°С [7]:

О

НССЖКК' НСООН

N141'

нсоон р^/

Я, Я', выход: Н, Н, 74%; Ме, Н, 96%; Ви, Н, 73%; СН2СН2ОН, Н, 81%; РЬСН2, Н, 52%; СН(Ме)СН2Р11, Н, 87%; РЬ, Н, 68,5%; у-пиридил, Н, 65%; Ме, Ме, 81%; СН2СН2ОН, Ме, 79%; СН(Ме)СН(ОН)Р11, Ме, 79%; (СН2)5, (СН2)5, 81%; (СН2)20(СН2)2, (СН2)20(СН2)2, 79%.

При этом установлено, что соединения, содержащие во втором положении амино- или замещенную аминогруппу, например, Ы-метил-2-аминоадамантан, Ы,1\[-диметил-2-аминоадамантан и их соли обладают ценными противовирусными свойствами [8], как и вещества, образуемые при дальнейших превращениях с участием ангидридов кислот (Я = РЬ, а-фурил) и изотиоцианатов (Я = изо-Рг, СН2СН=СН2, РЬ, РЬСН2):

NHCSNHR

ш,

/V

/^.МНСОСНСНЯ ЯСН=СНСОС1 Г'

-НС1

Исходным реагентом для синтеза 2-аминоадамантана может служить 2-иминоадамантан, получаемый с выходом 72% барботажем высушенного над щелочью аммиака через кипящий раствор адамантанона-2 [9]:

N11-

Е120*ВР3; РЬМе ¿^^7

Взаимодействие адамантанона-2 в присутствии оксида фосфора (V) с эфирным раствором галогенамина в течение 24 часов приводит к 14-галогенадамантанимину [10]:

О

/V

МН2На1

р2О5

ИНа!

/V

Адамантаноноксим получается в результате реакции адамантанона-2 с гидроксиламином при 111°С в течение 5 часов [11]:

О

ын2он

кон

А/

Бекмановская перегруппировка адамантаноноксима с участием 2-4-

кратного избытка тионилхлорида в качестве промотора при 0°С приводит к 23 8

азатрицикло[4.3.1.1 ' ]ундекан-5-ону с 84%-ным выходом:

^ч^КОН

80С12

*13о

+ 2НС1+

Побочный бицикло[3.3.1]нон-6-ен-3-карбонитрил отделен от основного продукта перекристаллизацией. [12]

В работе [13] сообщается о синтезе 2-аминоадамантана взаимодействием адамантанона-2 с изопропилатом титана в присутствии аммиака, в качестве растворителя используется этанол. Реакцию проводят в течение 6 часов, при температуре 25°С. Выход продукта составляет 93 %.

-О ^ ^Но

Р<7

Описан также синтез 2-аминоадамантана с выходом 93 % конденсацией адамантанона-2 с формамидом и соляной кислотой в течение 8 часов.

В литературе также имеются данные о реакции адамантанона-2 с метоксиаминогидрохлоридом при комнатной температуре в течение 1-2 часов, с выходом 2-метоксииминоадамантана 95 %. Также реакцию проводят в среде метанола с добавлением к смеси пиридина при комнатной температуре в течение 48 часов, при этом выход продукта снижается до 89% [14-15].

СИ,

чг

-КН2:С1

Широкие исследования проводились по получению 2-адамантилкарбонитрилов, интересных с точки зрения изучения их фармакологической активности. Так, в работе [16] изучен способ получения 2-цианоадамантана на основе адамантанона-2 в присутствии трет-бутилата натрия в диметиловом эфире этиленгликоля в течение 1 часа при 20-40 °С. Выход 2-цианоадамантана составляет 98 %.

л + с"л XVя* ^ ^

В литературе также имеются сведения о проведении данной реакции в среде азота в присутствии этанола при комнатной температуре в течение 30 минут, с выходом продукта 88% [17].

В работах [18-19] сообщается о синтезе карбонитрилов взаимодействием адамантанона-2 с цианидами калия или натрия и морфолином или этил 2-аминопропионатом в среде ДМСО в течение 48 часов, при Т=20°С, с выходами, соответственно, 2-морфолино-2-цианоадамантана и 2-циано-этоксикарбонил-(2-аминоэтил)адамантана 40 и 67%.

р<7

н

+ ксы + [ 1 о

N О

н

Р<7

+ ЫаСЫ +

ин- нсь

N О N11------

О

О

Возможно получение 2-бензиламино-2-цианоадамантана при комнатной температуре с выходом 67% в присутствии бензиламина и триметилсилилцианида.

Н3С сн3

^ 'СН3 N

N42

Иммунодепрессивную активность проявляют бис-(Ы-2-адамантил)пи-перазиды алифатических дикарбоновых кислот, получаемые по реакции гидрохлорида 2-1М-пиперазино-адамантана с дихлорангидридом янтарной кислоты в присутствии триэтиламина [20]:

"МН*НС1 ^/^К-С-СН2СН2С—N V

.О ^

'¿У

А/

+ С1С Г .о >

СН2СН2С^ -4ЕЬ1\Г*НС1

О

\\ о

При этом Ы-(2-адамантил)-пиперазин - основной реагент для их производства, - может быть получен при участии 2-аминоадамантана и фенилового эфира ТМ-дихлорэтиламиносульфокислоты с выходом 92% [21]:

^ШОзРИ

Г"/"Ч"С1СН2СН2 2Ыа2СОз

+ ^Ш03Р11

С1СН2СН2

А/

-2НС1

и

Известен способ получения 2,2-ди(пиррол-2-ил)адамантана взаимодействием адамантанона-2 с пирролом в среде тетрагидрофурана в течение 1,5 часов, при Т=20 °С. Выход продукта составляет 29 % [22].

Известно, что данную реакцию можно провести с фторуксусной кислотой в течение 1,5 часов при 20°С с выходом продукта 76 % [23].

Циклические азотсодержащие 2-замещенные адамантаны синтезируют, главным образом, на основе адамантанона-2. В частности, при действии на него гидроксиламиносульфокислоты и аммиака в метиловом спирте образуется адамантан-2-спиро-3'-диазиридин, превращающийся при окислении хромовым ангидридом в адамантан-2-спиро-3'-диазирин, пиролиз которого при 320°С приводит к 2,4-дегидроадамантану [24]:

-О

Л/

ЫН20803Н, ЫН3 СН3ОН *

н

СгО

Удобный способ синтеза вторичных и третичных адамантилсо держащих аминов предложен в работе [25]. Реакция адамантанона-2 с аминами проводится в толуоле в присутствии формиата аммония с азеотропной отгонкой воды. Продукты данной модификации реакции Лейкарта-Валлаха получаются с высоким выходом в относительно мягких условиях.

Р^У

Аналогичная реакция ранее проводилась в типичных условиях: при кипячении смеси адамантанона-2, амина и муравьиной кислоты при 160-180°С в течение 5-6 часов [26]. Реакция адамантанона-2 с 4-аминомасляной

12

кислотой в условиях реакции Лейкарта-В аллаха приводит к циклическому производному — ]ЧГ-2-адамантилпирролидону [26].

О

Ещё одним вариантом синтеза производных 2-аминоадамантана является реакция адамантанона-2 с гомологами анилина и муравьиной кислотой в толуоле при аккуратном нагревании в течение 48 часов. Выход продуктов 50-54% [27].

При взаимодействии адамантанона-2 с алкилазидами в присутствии тетрахлорида титана в среде метиленхлорида происходит расширение цикла адамантана с образованием производного азагомоадамантана [28].

£Г< —

Осуществлен синтез адамантилсодержащего аминоэтанола по двухстадийному маршруту: на первой стадии адамантанон-2 реагирует с триметилсилилцианидом в присутствии иодида цинка с образованием циангидрина, который на второй стадии вводится во взаимодействие с алюмогидридом лития в тетрагидрофуране [29], в результате чего восстанавливается нитрильная группа и образуется аминоспирт.

С целью получения биологически активных 2-замещённых производных адамантана авторами работы [30] проведён синтез 2-гидрокси-2-(3-пирролидин-2-он)-адамантана по реакции адамантанона-2 с литиированным производным М-триметилсилил-2-пирролидона при Т = 7080 °С.

.0

он

1МН

Осуществлена реакция Михаэля между адамантаноном-2, нитрометаном и тиофенолом. Взаимодействие проводилось в кипящем бензоле в присутствии пиперидина в качестве катализатора в течение 36 часов [31].

Описано образование азот- и серосодержащих спирогетероциклов адамантанового ряда при одностадийной конденсации адамантанона-2 с 2-тиопропионовой кислотой в среде кипящего бензола в присутствии ацетата аммония в качестве катализатора [32].

Реакция адамантанона-2 с производными 2-бромпиридином и н-бутиллитием в тетрагидрофуране при -550С приводит к образованию 2-(2-гидрокси)адамантил-2-пиридину и его гомологам [33].

1.2 Реакции адамантанона-2, приводящие к образованию галогенсодержащих соединений

Бромирование адамантанона-2 бромом в присутствии бромида алюминия и третбутилбромида при 20°С приводит к 1-бром-4-адамантанону с выходом 72-89% [34]:

Вг

О

Л/

Вг2 А1Вг3 ^ВиВг

О

Реакцией адамантанона-2 с хлоргидратом гидроксиламина и бромистоводородной кислотой при 100-150°С концентрацией 20-65% за 0,5-2 часа получают смесь изомеров 4-бромадамантанона-2 с выходом 55,8% [35]:

]МН2ОН*НС1

НВг

Вг

Аналогичным способом возможно хлорирование и йодирование адамантанона-2 при замене бромоводорода соответственно на соляную и йодоводородную кислоты.

Пять изомерных монобромадамантанонов, разделенных посредством тонкослойной хроматографии, получают по реакции адамантанона-2 с бромирующими агентами (бромтрихлорметан, М-бромсуцинимид или дибромметан) в присутствии ди-трет-бутилпероксида в потоке азота при температуре 100-110°С [3 6].

Интересно, что 2,2-дибромадамантан используют для синтеза адамантилиденадамантана [37]:

Вг

,0

/V

Вг2 А1Вг3 1-ВиВг

Ъп, Си

¿4 ¿V ¿V

о

В свою очередь взаимодействие адамантилиденадамантана с фенилселенхлоридом приводит к 3,3-дихлорспиро(адамантан-2,2-гомоадамантану), при гидролизе которого с участием серной кислоты образуется спир(адамантан(2,2)гомоадамантанон-3 [38]:

/V А/

2PhSeQ СН2С12> 20°С

н2о

H2S04

При ультрафиолетовом облучении адамантанона-2 в растворе ЧХУ получают смесь продуктов: 5-хлорадамантанон-2, 2,2-дихлорадамантан и гексахлорэтан за счет гомолитического распада ЧХУ на трихлорметильный радикал и атом хлора:

ЧС1

Р^/

По реакции адамантанона-2 с комплексом титан-магний-дихлорметан при 0°С в системе тетрагидрофуран-четыреххлористый углерод образуется 2-адамантилидендихлорметан с 92%-ным выходом [39]:

Tin. ГН.Г1.

'Mg, TiCl4, СН2С12 THF-CCI4, о°с

¿V

Фторпроизводные адамантана образуются при действии четырехфтористой серы в автоклаве при 120-150°С в течение 10-15 часов с выходами 96% и 93% [40]:

$

ЭК,

А/

120°С

SFj

'А/

HF 150°С

F F

1.3 Реакции адамантанона-2, приводящие к образованию кислородсодержащих соединений

Окислением адамантанона-2 оксидом хрома (VI) при 20°С получают 5-гидроксиадамантанон-2 [41]:

ОН

Другим способом его синтеза является реакция адамантанона-2 с 98-100%-ной азотной кислотой:

, НООС. .СООН

+

ноос

ж

Одновременно с выходом 15 % образуется цис-циклогексан-1,3,5-три-карбоновая кислота, структура которой подтверждена спектральными данными. Вероятно, этот процесс идет через промежуточное образование 2-оксогомо-адамантан-3-она с последующим окислением его сначала до бицикло[3.3.1]-нонан-3-он-7-карбоновой кислоты, а затем до цис-циклогексан-1,3,5-трикарбоновой кислоты. [42]

5-Гидроксиадамантанон-2 способен вступать в различные превращения, приводящие, в частности, к аминоспиртам, способным применяться как хеморецепторы [43]:

-£> ^ ЛОН

ЫН2ОН

нсоын2

он

(СН3)2КСН0 |

нсоон

К(СН3)2

сн2о

ысно

он

он

или к кислотам [44]:

| Ag20, Вг2 о

ОН

h2so4 нсоон соон

3,8\

Немаловажен и синтез трицикло(4,3,1,0 ' )деканона-4 с выходом 54% из 5-гидроксиадамантанона-2, тетраацетата свинца и йода в бензоле при 60°С с обработкой образующегося при этом 7-йодметилбицикло(3,3,1)нонанона-3 основной окисью алюминия [45]:

.0

1 .РЬ(ОАС)4 12

/f7 2-А1А

но

Отдельный интерес представляют 2-гидроксилкарбил-2-адамантил-акрилаты - мономеры полимерной химии, получающиеся по реакции адамантанона-2 с металлоорганическими или алкиллитиевыми соединениями и акрильными производными в присутствии аминов при -7(К20 °С [46]:

А/

MeMgHal

R

X)H CH2=C(R1)C(0)0Hal

А/

,R

Х)-С-С=СН2

II О

R = гидрокарбил, Rj = Н, Alk.

Так, 2-^-2-адамантил-5-норбонен-2-карбоксилат (R = Ме, Et) -результат взаимодействия 2-гидроксилкарбил-2-адамантилакрилата с циклопентадиеном, - применяется как пламегаситель:

я

н

А/

Ч)-С-С=СН2

\\ о

чо-с

\\ о

\

К аналогичному типу реакций относится синтез 2-арилпроизводных адамантана, где в качестве Я выступает арил (фенил, п-толил, а-нафтил) [47]:

Аг1л

.Аг Х)Н

А/

Для получения 2-адамантилсодержащих метакрилатов, используемых в качестве мономеров для получения полимерных нитей, применяемых в оптоволоконной технике, использована реакция Гриньяра между адамантаноном-2 и метилмагнийиодидом, приводящая к 2-метил-2-гидроксиадамантану. Далее полученный третичный спирт вводится во взаимодействие с хлорангидридом метакриловой кислоты в присутствии оснований, образуя целевой метакрилат [48].

С1. ^

'¿^ х

Конденсацией адамантанона-2 с фенолом или о-крезолом в присутствии катализатора - соляной кислоты и н-бутилмеркаптана при температуре, не выше 100°С, получают соединения адамантанового ряда, содержащие во втором положении два арильных заместителя [49]:

О

АгОН, НС1 С4Н98Н

А/

1

1

-Я]

"он

Я1 — Н, СН3, С1; Я2 ~~ Н, С1. Среди кислородсодержащих производных адамантана известны трехчленные гетероциклы - оксираны. Одним из них является

адамантилспирооксиран - продукт реакции адамантанона-2 с диметилсульфоксонийметилидом, генерируемым in situ действием едкого натра или трет-бутилата калия на триметилсульфоксониййодид, выход которого составляет 96% [50]:

о

Me3SOJ, NaOH, t-BuOK

МеСОМе, i-PrOH

Замещенные оксираны образуются в результате реакции адамантанона-

1 л

2 с анионами ЯС(Я )С1, производимыми при действии литий-производных МеСН(Е1)1л или Е1;2Мл и гидроксида натрия на соединения Я СН(Я )С1:

О

R'CH(R")C1, NaOH /^f MeCH(Et)Li, Et2NLi

R', R" соответственно: Me3Si, Me; MesSi, H; бензотиазол-2-ил, H; 2-метоксипирролидин-1 -илсульфокси, H. Примечательно, что в случае, когда R' = СОО-СдНд-трет, а R" = Н, возможно получение 2-адамантанкарбоновой кислоты с 71%-ным выходом с участием оксида хрома (III) [51]:

а

/V

н

"COO-C^H^-t ^ 80°С

сно

Сг203

соон

А/

А/

Синтез оксетановых производных осуществляют взаимодействием адамантанона-2 с метиловыми эфирами алкилуксусной кислоты в присутствии (Ме2СН)2№л при -78°С или с дилитиевыми производными состава (РЬО)2СН(Ы)СОО_Ы+:

q RCH2COOMe, (Me2CH)2NLi

О-

А/

TGF, -78°С (PhO)2C(Li)COOLi

-78°С

-R

-О

А/

Известен способ получения ß-лактонов по следующей схеме:

1^^-СООН ЬБА

Циклоалкановая карбоновая кислота в растворе литийдиизопропиламина в тетрагидрофуране переходит в соответствующую а-литийзамещённую соль. При добавлении кетона образуется промежуточная Р-гидроксикислота, которая затем циклизуется в р-лактон с 82%-ным выходом, способный декарбоксилироваться под воздействием температуры с превращением в олефин.

Непредельный адамантансодержащий лактон с 24%-ным выходом синтезируется по реакции Реформатского [52]:

£>

СН2=С(СН2Вг)СОСЖ

ду

гп, ТСР

снп

Интересной реакцией является взаимодействие а-метилен-Р-лактона с реагентом Лоуиссона, применяющегося в органических синтезах для превращения карбонильной группы в тиокарбонильную, состоящее из раскрытия четырехчленного цикла и последующего образования нового, содержащего атом серы [53]:

С*?

Окисление адамантанона-2 30%-ной перекисью водорода на катализаторе, диоксиде селена, приводит к лактону - 4-оксагомоадамантанону-5, а после обработки последнего 96%-ной серной кислотой - к 4-гидроксиадамантанону-2 [54]:

Н2801

он

Касательно окислительной фрагментации адамантанона-2 установлено, что он при взаимодействии с надтрифторуксусной кислотой не фрагментируется в отличие от спиртов, а даёт исключительно лактон -продукт реакции Байера-Виллигера [55]:

О

СБзСОООН

¿V

о

О

Известен способ получения данного лактона по реакции Шмидта (взаимодействие адамантанона-2 с азидом натрия в метансульфокислоте), приводящей вместо ожидаемого 2-аза-3-оксотрицикло[4.3.1.14'7]ундекана к 4-метилсульфоксиадамантанону с выходом 90%. Данный продукт переводят в бицикло[3.3.1]нон-2-ен-7-карбоновую кислоту действием карбоната натрия с 85%-ным выходом, далее превращаемую в целевой лактон с выходом 90% [56]:

СН38020Н

¿V

N33003

о

он

о

А/

ОБОгСНз

Под воздействием оксида хрома в уксусной кислоте или в ее ангидриде на адамантанон-2 с 54%-ным выходом получается адамантандион-2,4 [57]:

ДУ

О

Сг203 АсОН

.0

¿4

С теми же реагентами, но в других условиях: 6-кратный избыток безводного окислителя, при 20°С, - образуются: адамантандион-2,6 и 5-Х-адамантанон-2 (X = ОН, ОСОСН3) [58]:

Конденсацией адамантандиона-2,6 с аминоспиртом К2С(КН2)СН2ОН получают оксазолидин (Я=Ме, выход: 64%), который окислением м-хлор-надбензойной кислотой можно перевести в соответствующую Ы-окись [59]:

К2С(1МН2)СН2ОН

^ С1РИСОООП II

На основе адамантандиона-2,6 последовательной схемой превращений добиваются получения симметричного бисгомоадамантандиена [6]:

О

1.(С2Н5)2А1СН

//

он

СН2КН2

нио

2.ЫАЬН4 0- но' СН2>Ш2

Изучен синтез 2-феноксиметиленадамантана, проявляющего антивирусные свойства в присутствии ацетальдегида. Выявлены закономерности зависимости выхода продукта от полярности растворителя и температуры. С повышением температуры и полярности растворителя выход продукта снижается [60].

о

В патенте [61] изучено получение 2-гидрокси-2-п-фтортолиладамантана взаимодействием адамантанона-2 с 4-фтор-бензилмагнийбромидом в среде тетрагидрофурана в течение 16 часов, при Т=0-20 °С. Выход продукта 93%.

+ мв

Вг

В работе [62] описано получение олефинов из адамантанона-2 по

реакции Виттига. Конденсацию адамантанона-2 с диметил 1-(3-трет-бутил-дифенилсилилоксифенил)-1 -(2-гидрокси)метилфосфанатом осуществляют в среде инертных растворителей (эфир, ТГФ), в течение 6 часов, при Т= -7820°, с выходом продукта 67%. В качестве катализатора используется тетрахлорид титана. Продукт применяется в качестве исходного реагента для получения других производных адамантана.

/

+

о.

о

/

о" %

о

о—

р<?

Наиболее известным способом получения 2-адамантилди(этанол-2-ил)амина является взаимодействие адамантанона-2 с диэтаноламином в кислой среде, с выходом продукта 77% [63].

.ОН

^ .—'

+ НО^/^

н

-ОН

нсоон

он

1.4 Реакции адамантаитона-2, приводящие к образованию серосодержащих соединений

Адамантанон-2 легко переводится в серосодержащие соединения под воздействием двухкратного избытка сульфида фосфора (V) с возможным последующим восстановлением или сероводорода в присутствии соляной кислоты и этилового спирта при -55°С [64]:

Ров

2й5

О

/V

ЫаВН/.

БН Н

О ^ &&

N

2Н28, НС1

25°С

БН ОС2Н5

С2Н5ОН,

Известен способ получения адамантантиона-2 взаимодействием адамантанона-2 с реагентом Лоуссона в среде тетрагидрофурана при

24

температуре 37°С с выходом 85% с возможностью последовательной реакции при добавлении СОС13 при перемешивании с образованием серосодержащего лактона с выходом 87% [65]:

Аг

^ Я—р'

Аг I

СЭС13

8—Р

I

—8

/

¿V

Термолиз 2,2-диметокси-5,5-диметилоксазола при 110°С в среде бензола, содержащего адамантантион-2, приводит к трехчленному тирану с 92%-ным выходом [66]:

МеО 0Ме

+

■р^ 110оС

ОМе

N

О

РШ

ОМе

Пятичленный гетериладамантан с двумя атомами серы, адамантилсиро-1,3-дитиазин, - результат реакции адамантанона-2 с 1,2-димеркаптоэтаном в присутствии катализатора монтмориллонита [5]:

Н8СН2СН28Н

Л/

Изучено получение 4-метилсульфокси-2-оксоадамантана в мягких условиях с выходом продукта 67% [67].

.о

он^^о

о^Чэ

Известна реакция получения 2-гидрокси-2-(тиен-2-ил)адамантана с использованием инертных растворителей при Т=0°С [68] .

он

Изучено получение бис-2,2-фенилтиоадамантана при комнатной

25

темпертуре в течение 10-15 минут взаимодействием адамантанона-2 с тиофенолом. Выход продукта 75% [68].

БН-

При реакции трифторуксусного ангидрида с комплексом диметилсульфида с трехфтористым бромом образуется реагент, позволяющий перфторацилировать непредельные углеводороды, как например, метиленадамантан в среде абсолютного хлористого метилена при -60^-0°С с дальнейшей обработкой водным раствором соды [69]:

СН,

¿V

1.(СР3С0)20, 8Ме2,ВР3 2.ОН"

,СНСОСР3

Фактически происходит замещение протона в молекуле олефина на перфторацильную группу. Затем трифторацетилметиленадамантан вступает в реакцию с гидросульфидом аммония с образованием в качестве основного продукта СР3-содержащего спиро(адамантан-2,2'-тиетан)-4-ола [70]:

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Танкабекян, Назели Арсеновна, 2013 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Швейхгеймер, М.-Г. А. Производные адамантана, содержащие в узловых положениях гетероциклические заместители. Синтез и свойства /

I I

М.-Г. А. Швейхгеймер // Успехи химии. - 1996. - Т. 65, № 7. - С. 603-647.

2. Adamantane: Consequences of the Diamondoid Structure / Raymond C. Fort, Paul von R. Schleyer // - Chem. Rev. - 1964. - Vol. 64 (3). - P. 277-300.

3. Морозов, И. С. Фармакология адамантанов / И. С. Морозов, В. И. Петров, С. А. Сергеева. - Волгоград : Волгогр. мед. академия, 2001. - 320 с.

4. Физер, JI. Реагенты для органического синтеза / JI. Физер, М. Физер. - М. : Мир, 1971.-720 с.

5. Багрий, Е. И. Адамантаны / Е. П. Багрий. - М. : Наука, 1989. - 268 с.

6. Teager, D. S. Oxidation of 2,4-didehidroadamantane / D S. Teager, R. K. Murray Jr. // The Journal of Organic Chemistry. - 1993. - Vol. 58, № 20. - P. 5548-5550.

7. Синтез 2-аминоадамантана и его N-замещенных производных / JI. H. Лаврова [и др.] // Журнал органической химии. - 1993. - Т. 10, № 58. - С. 761-765.

8. Пат. 3532748 США, МПК С07С87/40. 2-Adamantanamines / George W Smith - 1970.

9. Исаев, С. Д. Синтез 2-иминоадамантана / С. Д. Исаев, Е. Ф. Новоселов // Вестник Киевского политехнического института. Сер. Химическое машиностроение и технология. - 1978. - № 15. - С. 11-13.

10. Исаев, С. Д. Синтез N-галогенкетиминов ряда адамантана / С. Д. Исаев, Е. Ф. Новоселов // Вестник Киевского политехнического института. Сер. Химическое машиностроение и технология. - 1979. - № 16. - С. 12-15.

11. Лантвоев, В. И. Определение констант диссоциации 2-замещенных адамантанов / В. И. Лантвоев // Журнал органической химии - 1976. - Т. 12, № 12.-С. 2516-2518 с.

12. Kovacic, P. Beckmann rearrangement of adamantanone oxime / P. Kovacic, K. W. Field , T. A. Wnuk // J. Chem. Eng. Data. - 1971. - Vol. 16, № 2.-P. 141-142.

' ' i

13. Miriyala, Br. Chemoselective reductive alkylation of ammonia with carbonyl compounds: synthesis of primary and symmetrical secondary amines / Sukanta Plakhotik, Sukanta Bhattacharyya, John S. Williamson // Tetrahedron. -2004.-Vol. 60.-№7.-P. 1463-1471.

14. Pat. W02007/138435. Harish N Dorwal, Vinod Kumar Sharma, Srinivas Valavala, Gyan Chand Yadav . - 2007.

15. Pat. US6486199. - (Bl) - (2002). Jonathan L. Vennerstrom, Yuxiang Dong, Jacques Chollet, Hugues Matile - English.

16. Discovery and Metabolic Stabilization of Potent and Selective 2-Amino-jV-(adamant-2-yl)Acetamide 11 (3-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitors / J.J. Rohde [ and others ] // Journal of Medicinal Chemistry. - 2007. - Vol. 50, № 1. - P. 149-152.

17. Pat. Франция, МПКА61К31/5415; C07D275/06 . Pierre fabre medicament / Perez M.; Lamothe M.; Junquero D.; RivalL Yv.; W02010/100139/ -2010. (Al)

18. Adamantyl tenocyclidines-adjuvant therapy in poisoning with organophosphorus compounds and carbamates / Danko Skare [ and others ] // Archives of Toxicology. - 2002. - Vol. 76. - P. 173-175.

19. Mlinaric-Majerski, K. Preparation of Novel 2-Aminoadamantyl- and 4-Amino-protoadamantyl-carbonitriles / Mlinaric-Majerski K, Kaseli M., Skare D.// Tetrahedron. - 1992. -Vol. 24, №5 - P. 501-508.

20. A. c. 696019 СССР, МПК С07Д295/18. Bhc{N[1 или 2 адамантил]-пиперазиды} алифатических дикарбоновых кислот / Н. В. Климова, JI. Н. Лаврова, М. И. Шмарьян, И. Е. Ковалёв, Л.И. Дуракова, А. П. Сколдинов; науч.-исслед. ин-т фармакологии АМН СССР. - 1979.

21. А. с. 326863 СССР, МПК С07Д241/04. Способ получения N[1 или 2 адамантил]пиперазина / Н. В. Климова, М. И. Шмарьян, А. П. Арендарук А. П. Сколдинов; науч.-исслед. ин-т фармакологии АМН СССР. - 1970.

: ' ' "22. Patent.W02008114067 C07D 207/335 Basaric N., Renic M., Majerski К. R., Boskovic Institute. - (2008).

23. Anion recognition through hydrogen bonding by adamantane-dipyrromethane receptors / Marija Aleskovic [ and others ] // Tetrahedron. - 2010. -Vol. 66, № 9. — P. 1689-1698.

24. Синтез и химические реакции адамантан-2-спиро-3'-диазирина / С. Д. Исаев [и др.] // Журнал органической химии. - 1973. - Т. 9, № 4. - С. 724-728.

25. Direct Leuckart-type reductive amination of aldehydes and ketones: a facile one-pot protocol for the preparation of secondary and tertiary amines / Danielle O'Connor, Ashley Lauria, Steven P. Bondi, Shahrokh Saba // Tetrahedron Letters.-2011.-Vol. 52, no. l.-P. 129-132.

26. N-adamantyl derivatives of pyrrolidone and their biological activity / L. N. Lavrova, Yu. A. Shalyminova, N. V. Klimova, N. G. Artsimovich // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1982. - Vol.16, no. 10. - P. 757-760. ; Химико-фармацевтический журнал; Т. 16; Вып. 10; 1982; p. 1197 - 1201.

27. Patent US5731340; A61K 31/40; Eric Bignon , Jean-Pierre Bras, Paul de Cointet, Pierre Despeyroux, Daniel Frehel, Danielle Gully, Jean-Pierre Maffrand; (1998); (Al) English

28. TiC14-mediated reactions of alkyl azides with cyclic ketones/ Aube J, Milligan Gr. L., Mossman Cr. J.// Journal of Organic Chemistry. - 1992- Vol. 57; no. 6.-P. 1635- 1637.

29. Patent W02009/57827; (2009); (Al).

30. Novel 3-(2-Adamantyl)pyrrolidines with potent activity against influenza A virus—identification of aminoadamantane derivatives bearing two pharmacophoric amine groups/ G. Stamatiou, A. Kolocouris, N. Kolocouris, G.

Fytas, G. В Foscolos, J. Neyts, E. De Clercq // Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters.-2001.-Vol. 11; no. 16.-. 2137-2142.

31. An Improved and Easy Method for the Preparation of 2,2-Disubstituted 1-Nitroalkenes / Lin, Wen-Wei; Jang, Yeong-Jiunn; Wang, Yeh; Liu, Ju-Tsung; Hu, Shin-Ru; Wang, Lian-Yong; Yao, Ching-Fa // Journal of Organic Chemistry. 2001. - Vol. 66, no. 6. - 1984-1991.

32. 4-Tiazolidinones with cyclic substituents in the 2 position / L. N. Lavrova, L. N. Kurkovskaya, V. G. Yashunskii // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 1994. - Vol. 30; n. 7 - P. 859-862. Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii; nb. 7; (1994); p. 991 — 994

33. Conformational Studies by Dynamic NMR. ЮОД Enantiomerization Process of Stereolabile Atropisomers in Pyridine-Substituted Adamantane Derivatives / Daniele Casarini, Carmine Coluccini, Lodovico Lunazzi, Andrea Mazzanti, Romina Rompietti // Journal of Organic Chemistry. -2004. - Vol. 69; no. 17.-5746-5748.

34. Cline, H. The improved synthesis 1-bromo-4-adamantanone / H. Cline, R. Viartalla // Synthetic communications. - 1979. - Vol. 9. № 9. - P. 825830.

35. A. c. 184230 ЧССР, МПК C07C23/18. Бромирование адамантан-2-она / Триска Дж. - 1980.

36. Tabushi, I. Substituent effect of the carbonyl group on free-radical substitution. Bromination of adamantanone_/ I. Tabushi, Y. Aoyama, Z. Yoshida // Journal of the American Chemical Society. - 1971. - Vol. 93, № 8. - P. 20772078.

37. Synthesis of Adamantylideneadamantane / H. W. Geluk [ and others ] // Synthesis. - 1970. - № 12. - P. 652-653.

38. Garrat, D. G. Реакция бензоселенхлорида с адамантилиденадамантаном / D. G. Garrat // Tetrahedron. - 1978. - № 22. - P. 1915-1917.

39. Novel Ambiphilic Dichlorocarbenoid Equivalent in Alkene Cyclopropanation and Carbonyl Olefination / Ch-T Chien [and others ] // The

Journal of Organic Chemistry - 2006. - № 71. - P. 4324-4327.

* >

40. Фторпроизводные адамантана. III. Фторирование кетонов адамантанового ряда четырехфтористой серой / А. М. Александров [и др.] // Журнал органической химии. - 1977. - Т. 13, № 8. - С. 1629-1634.

41. Srivastava, S. 5-Hydroxyadamantan-2-one / Srivastava, S., le Noble, W., Synth. Commun. Vol. 14. N 1, 1984.- P. 65-68.

42. Новая реакция окислительной фрагментации в ряду адамантана / А. К. Ширяев [и др.] // Сборник тезисов докладов VII научно-практической конференции ВолгГТУ. - Волгоград, 1995. - С. 125.

43. Некоторые аминоспирты ряда адамантана и их производные / JI. Н. Лаврова [и др.] // Журнал органической химии. - 1976. - Т. 12, № 11. - С. 2369-2372.

44. Лантвоев, В. И. Синтез 4-замещенных адамантил-1-карбоновых кислот / В. И. Лантвоев // Журнал органической химии. - 1976. - Т. 12, № 11. -С 2361-2368.

45. Rearrangement of bridgehead alcohols to polycyclic ketones by fragmentation-cyclization: 4-protoadamantanone (tricyclo-[4.3.1.0^,8] decane-4-one) / Z. Majerski, Z. Hamersak //Organic Syntheses, Coll. Vol. 6, p.958 (1988); Vol. 59, p.147 (1979).

46. Получение 2-гидроксилкарбил-2-адамантил-акрилатов / M. Ю. Скоморохов [и др.] // Журнал органической химии. - 2003. - Т. 39, № 9. - С. 1942-1948.

47. Синтез 2-арилпроизводных адамантана / Н. Н. Схиртладзе [и др.] // Известия АН Грузинской ССР. Сер. Химия. - 1981. - Т. 7, № 1. - С. 122125.

48. Patent US2004/15008; Yamamoto Н.; Yamaguchi М.; Hirota Y.; (2004); (Al.

49. Пат. 477153 СССР, МПК С07с39/02. Способ получение 2,2бис(4-оксифенил)адамантана или его производных / Г. Ш. Папава, JI. А. Беридзе, Н. С. Гелашвили, П. Д. Цискаришвили, Н. А. Майсурадзе, H. Н. Схиртладзе;

< " Институт физич. и органич. химии им. П. Г. Меликишвили. - Б.И. 26. - 1972.

50. Farcasiu, D Synthesis of 2-Epoxymethyleneadamantane and Adamantane-2-carboxylic Acid / D. Farcasiu // Synthesis. - 1972. - № 11. - P. 615-616.

51. Krapcho, A. P. General synthetic route to cycloalkylidenecycloalkanes. Reactions of .alpha.-anions of cycloalkanecarboxylic acid salts with cycloalkanones / A. P. Krapcho, E. G. E. Jahngen Jr. // Journal of Organic Chemistry. - 1974. - Vol. 39, № 12. - P. 1650-1653.

52. Хасснер, А. Органические синтезы, основанные на именных реакциях и неименных реакциях / А. Хансер, С. Штамер. - Израиль : Пергамон, 1994. - 443 с.

53. Ozturk, Т. Use of Lawesson Reagent in Organic Syntheses / T.T. Ozturk, E. Ertas, O. Mert // Chemical Reviews . - 2007. - № 107. - P. 5210-5278.

54. Gilbert, E. E. Synthesis of adamantane-2,4-dione / E. E. Gilbert // Synthetic communications. - 1985. - Vol. 15, № 1. - P. 53-56.

55 Реакция окислительной фрагментации 2-производных адамантана / П. А. Красуцкий [и др.] // Сборник тезисов докладов VII научно-практической конференции ВолгГТУ. - Волгоград, 1995. - С. 70.

56. Sasaki, Т. Synthesis of adamantane derivatives. VIII. Novel substitution reaction of adamantanone. A simple synthesis of bicyclo[3.3.1]non-2-ene-7-carboxylic acid / T. Sasaki, Sh. Eguchi, T. Torn // Journal of The American Chemical Society. - 1969. - Vol. 91, № 12. - P. 3390-3391.

58. Bobek, M. M. A facile one-step synthesis of 2,4-adamantanedione / M. M. Bobek, U. H. Brinker // Synthetic Communications . - 1999. - T. 29, № 18. -P. 3221-3223.

59. Effect of Substituents, Solvent, and Temperature on the Reactivity of the Zwitterionic Peroxides Arising from the Photo-Oxygenation of 2101

(Methoxymethylidene)- and 2-(Phenoxymethylidene)adamantine / Jefford Charles [ and others ] // Acta. - 1984. - Vol. 67. - P. 2210-2211.

60. Patent W02008/24892 (A2). Cyclic 11-Beta hydroxysteroid dehydrogenase type I ingibitors / Pannone M., Karplus E., Darin Laird D., Xiao M. .-2008.

61. Roeschlaub, C. A. Use of the Wadsworth-Emmons reaction for preparing hindered vinyl ethers and related 1,2-dioxetanes / C.A. Roeschlaub, G. Peter // Journal of the Chemical Society. -2000. -№ 14. - P. 2243-2248.

62. Synthesis, complexing, and antidote properties of N'-(2-adamantyl)diethylenetriaminetetraacetic acid / L. N.Lavrova [ and others ] // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1988. - Vol. 22, № 1. - P. 42-47.

64. Greidanus, W. J. Adamantanethione and its reduction to 2-adamantanethiol / J. W. Greidanus, W. J. Schwalm // Canadian Journal of Chemistry. - 1969. - V. 47, № 19. - P. 3715-3716.

65. Malgorzata, D. The First 2,2-Dialkoxythiirane / D. Malgorzata , J.Warkentin // Organic letters. - 2001. - Vol. 3, № 16. - P. 2455-2456.

66. Sasaki, T. Synthesis of adamantane derivatives. XII. Schmidt reaction of adamantan-2-one / T. Sasaki // The Journal of Organic Chemistry. -1970. - Vol. 35, №12. -P. 4109-4114.

67. Stable carbocations. 244. Use of 2-thienyl, 2-furyl, 5-ethyl-2-furyl, and protonated 4-acetylphenyl substituents in carbon-13 NMR chemical shift correlations / G. A.Olah [ and others ] // The Journal of Organic Chemistry. - 1982. -Vol. 47, № 20. - P. 3903-3909.

68. Ong, B. S. A simple and efficient method thioacetal - and ketalization / B. S. Ong // Tetrahedron Letters. -1980. - Vol. 21, № 44. - P. 4225-4228.

69. Ненайденко, В. Г. Новый способ получения непредельных кетонов с перфторированной группой / В. Г. Ненайденко, Е. С. Баленкова // Сборник тезисов докладов VII научно-практической конференции ВГТУ. -Волгоград, 1995. - С. 29-30.

70. Синтез спиро(адамантан-2,2'-тиетан)-4-ола / А. В. Санин [и др.] //

Сборник тезисов докладов VII научно-практической конференции ВолгГТУ.

-Волгоград, 1995. - С. 63.

t , 1

71. Ненайденко, В. Г. Ацилирование метиленадамантана

борфторидом ß-тиометилпропионовой кислоты / В. Г. Ненайденко [и др.] // Сборник тезисов докладов VII научно-практической конференции ВолгГТУ. -Волгоград, 1995. - С. 31.

72. Ando, W. Chemistry of oxasilacyclopropane. 2. Formations of dioxasilacyclopentanes in the reaction of oxasilacyclopropane derivatives with adamantanone and norbornone / W. Ando, M Ikeno, A Sekiguch // Journal of the American Chemical Society. - 1978. - Vol. 100, № 11. - P. 3613-3614.

73. Новицкая, E. К. Синтез и некоторые превращения 2-адамантилиден- и 2-адамантилмалоновых эфиров / Е. К. Новицкая, Н. В. Смирнова, А. П. Сколдинов // Журнал органической химии. - 1976. - Т. 12, № 3. - С. 576-578.

74. Пат. 146000 ЧССР, МПК С07с51/00. Способ получения производных 2-адамантилиденмалоновой кислоты / Ю. Буркхарт, Ю. Вайс, С. Ланда. - 1972.

75. Burkhard, J. Über adamantan und dessen derivate XXIV. Derivate der adamantylidenmalonsäure / J. Burkhard, J. Vais and S. Landa // Collect. Czech. Chem. Commun. - 1973. - T. 38, № 4. - C. 1263-1267.

76. Пат. 145956 ЧССР, МПК C07c51/00. Способ получения а-(адамантил-2)-жирных кислот и их производных / Ю. Вайс. - 1972.

77. Синтез эфиров адамантилиденкарбоновых кислот / С. Д. Исаев [и др.] // Сборник тезисов докладов VII научно-практической конференции ВолгГТУ. - Волгоград, 1995. - С. 115.

78. Заявка 2051813 Великобритания, МПК С07С69/608. Адамантилиденсукцинатные эфиры / Г. Дж. Геллер. - 1981.

79. Gilbert, Е. Е. Synthesis 2,4-dehydroadamantane / Е. Е. Gilbert // Synthesis.- 1985.-Vol. 15, № l.-P. 1015-1017.

80. Murray, R. К. Synthesis of 8,9-Dehydro-2-adamantanone by the Oxa-di-7t-methane Photorearrangement of 2-Protoadamantenone / R. K. Murray, K. A. Babiak//Tetrahedron Lett..-1974.-№ 4.-C.319-322.

81. Murray, R. K. Syntheses 2-substituted 8,9-dehydroadamantanes / R. K. Murray Jr., K. A. Babiak // The Journal of Organic Chemistry. - 1975. - T. 40, № 8. - C. 1079-1083.

82. Murray, R. K. Wolff-Kishner reduction of 8,9-dehydro-2-adamantanone / R. K. Murray Jr., K. A. Babiak // The Journal of Organic Chemistry. - 1973. - Vol. 38, № 14. - P. 2556-2557.

83. Reaction of adamantanone, diamantanone, and their derivatives with thionyl chloride / J. Josef, B. Jiri, V. Ludek // Collekt. Czechosl. Chem. Commun. - 1987, - Vol 52, no 8. - P. 2028-2034.

84. Patent US5731340 . Jean-Pierre Bras, Paulde Cointet / Glycinamid derivatives processes for their preparation and medicines containing them. (1998); (Al).

85. Patent US4022845. Kosaku Hona; Nobuaki Shimizu; Konumu Kurisaki / Process for producing alkyl adamananes. (1997); (Al) .

86. Синтез адамантилбисфенолов. / Лерман Б. М., Арефьева 3. Я., Галин Ф. 3., Толстиков Г.А. // Известия АН СССР, Сер. Химическая. - 1974. -Т. 23. № 3. — С. 720-723.

87. А. с. №1018361 СССР, МКИ С07С 211/00, А61К31/13. Замещённые N-адамантиланилины, проявляющие психостимулирующую и антикаталептическую активность / Н. М. Зайцева, Н. В.Климова, Л. Н.Лаврова, И. С. Морозов. -1994.

88. Synthesis And Antiviral Activity of N-Substituted Aminoadamantanes / V. M. Plakhotnik, V. Yu. Kovtun, N. A. Leont'eva, I. G. Petrova. // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 1982. - Vol. 16. - P. 534-538.

89. Rohde, J. J. Sorensen and others. Discovery and Metabolic Stabilization of Potent and Selective 2-Amino-7V-(adamant-2-yl)Acetamide lip-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 Inhibitors / J. J. Rohde, M. A. Pliushchev // J. Med. Chem-

2007. - Vol 50. - P. 149-164.

90. Design and synthesis of bioactive adamantanaminoalcohols and adamantanamines / G. Zoidis, N. Kolocouris, J. M. Kelly, S. R. Prathalingam, L. Naesens, E. De Clercq // European Journal of Medicinal Chemistry - Vol. 45. - 2010. -P. 5022-5030.

91. Novel Lipophilic Acetohydroxamic Acid Derivatives Based on Conformationally Constrained Spiro Carbocyclic 2,6-Diketopiperazine Scaffolds with Potent Trypanocidal Activity / Ch. Fytas, G. Zoidis, N. Tzoutzas, M. C. Taylor, G. Fytas, J.M. Kelly//J. Med. Chem.-2011,-Vol. 54.-P. 5250-5254.

92. Conversion of Aldehydes and Ketones into Nitriles Containing an Additional Carbon Atom / D.M . Orere, С. B. Reese // J.C.S. Chem. Comm. -1972. - Vol. 280. - P. 280-281.

93. Armarego, W.L.F. The synthesis of 2,4-diazatetracyclo[7,3,1,17Л I,01'6]tetredecanes(Adamantano[l ,2-d]pyrimidines) / W.L.F. Armarego, P.G.Tucker // Aust. J. Chem. - 1979. - Vol. 32. - P. 18051817.

94. Гордон, А. Спутник химика / А. Гордон, P. Форд M : Мир, 1916. —

604 с.

95. The reaction of N-alkyl substituted a-aminoisobutyronitriles with carbonyl compounds / Yanovskaya L. A., Shachidayatov Ch.,. Prokofiev E . P, Andrianova G. M., Kucherov V. F. // Tetrahedron. - 1968. - Vol. 24. - P. 46774688.

96. Hydroxy nitriles of cyclic ketones / Bucherer H. Th., Barsh H. // J. Prakt. Chem-1934.-P. 151.

97. Шафран, Ю. M. Синтез и свойства а-аминонитрилов / Шафран Ю. М., Бакулев В. А., Мокрушин В. С. // Успехи химии. - 1989. - Т. 58, № 2. -С.250-274.

98. Uber die Reaktionen von Guanidin bzw. Harnstoff mit Aminonitrilen / Wendelin W., Kern W., Zmolnig I., Schramm H. // Monatsh. Chem. - 1981. - Vol. 112.-P. 1091-1098.

99. The Lipophilic Bullet Hits the Targets: Medicinal Chemistry of Adamantane Derivatives / L. Wanka, Kh. Iqbal, P. R. Schreiner // Chem. Rev. -2013. - Vol. 113. - P. 3516-3604.

100. Пат. 146000 ЧССР, МПК C07c51/00. Способ получения производных адамантилиденмалоновой кислоты / Буркхарт Ю., Вайс Ю., Ланда С. - 1972.-опубл 15.11.72. РЖ Химия. 1976.№1059П.

101. Adamantyl tenocyclidines—adjuvant therapy in poisoning with organophosphorus compounds and carbamates / Danko Skare, Bozica Radie, Ivan Jukic // Archives of Toxicology. - 2002. - Vol. 76. - P. 173-176.

102. A facile and effective synthesis of lipophilic 2,6-diketopiperazine analogues /Fitas C, Zoidis G. // Tetrahedron. - 2008. - Vol. 64. - P. 6749-4)754.

103. The lipophilic bullet hits the targets medicinal chemistry of adamantine derivatives / L. Wanka, K. Iqbal, P.R. Schrener // Chemical Reviews. - 2013. -Vol. 113. -P.3516-3604.

104. Khuong, M. О A fast N-substituted a-aminonitrile synthesis / M. O. Khuong // Synthetic Communications. - 1985. -Vol. 15. - P. 157-163.

105. M. Ю. Скоморохов, M. В. Леонова, А. К. Ширяев, Ю. Н. Климочкин // Журнал Органической Химии. - 2003. - Т. 39. № 9. - С. 14321433.

106. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии / Вейганд-Хильгетаг. - М. : Химия, 1968. - 944 с.

107. Химическая энциклопедия под ред. Кнунянц И.Л. в 5 Т. Изд : энциклопедия.- M : Химия. - 1982.